MX2011006434A - Derivados de arilciclopropilacetamida utiles como activadores de glucocinasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (A); y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diabetes. (Ver fórmula (A)).

Description

DERIVADOS DE ARILCICLOPROPILACETAMIDA UTILES COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA La diabetes es una enfermedad progresiva que afecta adversamente tanto la longevidad como la calidad de vida. Las terapias orales existentes, ya sea de manera individual o en combinación, no exhiben una eficacia de disminución de glucosa adecuada o sostenida en pacientes con diabetes. En consecuencia, existe una necesidad no satisfecha de terapias mejoradas para pacientes con diabetes.

Los activadores de glucocinasa (GKA) representan una clase de agentes de disminución de glucosa que primariamente actúan para disminuir la glucosa en sangre a través de las acciones moduladoras en las células-ß pancreáticas y el hígado. Un número de GKA sintética se ha descrito para el tratamiento de diabetes, por ejemplo aquellos descritos en WO 04/063179. Permanece una necesidad de GKA alternativa como una terapia para pacientes con diabetes .

Se ha mostrado que la glucocinasa (GK) es crítica para la medicación de sensibilidad de glucosa en neuronas. La activación de GK en el hipotálamo disminuye la respuesta contra-reguladora a hipoglicemia inducida por insulina. De este modo, la activación de GK en el cerebro con GKA puede producir un riesgo incrementado de hipoglicemia al disminuir la secreción de epinefrina, norepinefriña, y niveles de glucagón en niveles de glucosa bajos. Los compuestos de GKA con permeabilidad de la barrera sangre-cerebro limitada pueden tener un potencial más bajo para producir hipoglicemia severa .

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención activan glcoquinasa tanto in vitro como in vivo. Los compuestos de la presente invención han mostrado que exhiben potencia mejorada sobre las GKA existentes. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención exhiben una permeabilidad de la barrera sanguínea limitada.

La presente invención se refiere a compuestos que activan glucocinasa, composiciones farmacéuticas que los contienen como un ingrediente activo, métodos para el tratamiento de trastornos asociados con la disfunción de la glucocinasa, y a su uso para el tratamiento de diabetes, en particular diabetes tipo II.

La presente invención provee un compuesto de la fórmula : una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Un compuesto de la presente invención tiene dos estereoisómeros (*) y de este modo cuatro posibles estereoisómeros . Se pretende que cada estereoisómero y mezclas racémica o diastereomérica , ya sea puro o parcialmente puro, se incluyan dentro del alcance de la invención .

Un estereoisómero preferido de un compuesto de la presente invención tiene la fórmula estructural: La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención provee un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la terapia. La presente invención también provee un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de diabetes, en particular diabetes tipo II. En otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diabetes, en particular diabetes tipo II.

La presente invención provee un método para el tratamiento de diabetes, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano o animal en necesidad del mismo. La presente invención también provee un método para el tratamiento de diabetes tipo II, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del mismo, a un ser humano o animal en necesidad del mismo.

La presente invención provee una composición farmacéutica para usarse en la terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención provee una composición farmacéutica para usarse en diabetes, en particular la diabetes tipo II, que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como se usa aquí el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto de la presente invención que son sustancialmente no tóxicas a organismos vivientes. Dichas sales y metodología común para su preparación se conocen bien en la técnica. Ver, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); y J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977). Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es clorhidrato.

Los compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de rutas. Más preferiblemente, dichas composiciones son para la administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para su preparación se conocen bien en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A, Gennaro, et al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co . , 1995).

En un aspecto adicional de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias. Dichas sustancias activas incluyen por ejemplo metformina.

La administración en combinación incluye la administración simultánea, secuencial o separada.

Los nombres del compuesto para el siguiente ejemplo se generan usando AutoNom 2000.

Procedimientos generales Todas las reacciones sensibles al agua o al aire se conducen en solventes secos bajo una atmósfera inerte. Los espectros de masa (MS) se obtienen en un espectrómetro MSD Agilent 1100 que opera en el modo electro-rociado. Las rotaciones ópticas se obtienen en cloroformo en un polarímetro digital JASCO DIP-370 a 20°C con una linea de sodio D.

Ejemplo 1 [5- (2-pirrolidin-l-il-etilsulfanil ) -tiazol-2-il ] -amida del ácido (1R,2S) -2-ciclohexil-l- ( 4-ciclopropanosulfonil-fenil ) - ciclopropanocarboxilico Ester etílico del ácido ( 4-ciclopropanosulfonil fenil) -diazo-acético Una mezcla de éster etílico del ácido (4- ciclopropanosulfonil-fenil) -oxo-acético (250 g, 806 mmol) e hidrazida de p-toluenosulfonilo (187 g, 984 mmol) en 1.5 1 de etanol se agita a temperatura ambiente hasta que una solución amarillo ligero se obtiene. Entonces se añade ácido clorhídrico concentrado (20 mi, 233 mmol), y la mezcla resultante se caliente a reflujo durante 3.5 horas. Los volátiles se retiran para proveer un aceite amarillo ligero claro, que se disuelve en 1.5 1 de acetato de etilo. Esta solución entonces se lava con 1 1 de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por 1 1 de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases acuosas se retro-extraen con acetato de etilo (2 x 500 mi), y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, y se filtran. Esta solución hidrazona cruda (~ 2.1 1, se asume que contiene 363 g de intermedio hidrozona) se agita bien mientras se añade lentamente trietilamina (100 mi, 890 mmol). La solución resultante se deja reposar durante la noche, tiempo durante el cual parte del sólido precipita. La mezcla se diluye con acetato de etilo a un volumen de 3 1, produciendo una solución, que se lava con 1 1 de agua, seguido por dos porciones de 500 mi de agua combinada con solución acuosa saturada de cloruro de sodio como sea necesario para romper cualquier emulsión. La fase orgánica resultante entonces se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra para producir un sólido mojado, que se tritura con metil t-butil éter. La suspensión resultante se filtra para dar un sólido amarillo ligero, que se seca bajo vacío para producir 155 g del compuesto del título. El filtrado se concentra a un aceite, que se tritura como anteriormente se mencionó hasta que se obtenga un sólido de fluido libre. Este sólido se aisla por filtración y se seca para dar 10 g adicionales del compuesto del titulo.

LCMS (m/e) : 295 (M+H) .

B) Acido (IR, 2S) -2-Ciclohexil- clopropanosulfonil-fenil ) -ciclopropanocarboxilico A una solución de vinilciclohexano (300 mi, 2.72 mol) en 150 mi de diclorometano anhidro mantenido a 25-30°C bajo una atmósfera inerte se añade a una solución de aducto tetrakis [N-ftaloil- (R) -ter-leucinato] dirodio bis (etilacetato) (120 mg, 84 µp???) en vinilciclohexano (40 mi) a gotas, mientras las porciones de éster etílico del ácido (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -diazo-acético (169.40 g, 575.5 mmol) se añaden. Las velocidades de adición se ajustan para mantener una temperatura interna de 40°C. La adición se completa después de aproximadamente 1.5 horas, y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales a 30°C. Los volátiles entonces se remueven bajo vacío para producir éster etílico del ácido ( IR, 2S ) -2-ciclohexil-l- ( 4-ciclopropanosulfonil-fenil ) -ciclopropanocarboxílico crudo como un aceite viscoso pardo (218 g, 579 mmol) que se disuelve en 1.1 1 de metanol para dar una solución amarilla-parda, a la cual una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (500 mi, 2.5 mmol) se añade lentamente. La suspensión resultante entonces se agita a 50°C durante 1 hora, tiempo durante el cual se forma una solución. Se remueve metanol bajo vacío, y 1 1 de acetato de etilo se añade. La mezcla resultante se acidifica por la adición de aproximadamente 550 mi de ácido clorhídrico acuoso 5%, y las dos capas se separan Entonces la capa acuosa se extrae con dos porciones de 500 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con 500 mi de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el sólido amarillo pálido húmedo. Este material entonces se disuelve en 1 1 de metanol. Entonces se añade agua (1 1) a la solución agitada durante el curso de 1.5 horas. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se filtra. La almohadilla de filtro se lava con 1:1 metanol/agua, y se seca para producir el compuesto del título como cristales amarillo pálido (166 g) . La masa exacta MS calculada 349.14735; encontrada 349.14679 (Agilent 1100 LC-TOF usando ionización por electro-aspersión); [a]D20 = -31°.

El exceso enantiomérico del ácido se determina y es 97.7% por comparación de los integrales para los dos picos correspondientes a los enantiómeros según se separa por cromatografía quiral en una columna AD-H (150 mm) eluyendo a 35°C con etanol 10% en hexanos que contiene ácido trifluoroacético 0.05%.

C) 5- (2-Pirrolidin-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-ilamina Se añade tiirano (550 mi, 9.2 mol) a una mezcla de pirrolidina (543 mi, 6.57 mol) en 2.5 1 de dioxano anhidro bajo una atmósfera inerte. La temperatura se incrementa lentamente, y la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo cuando la temperatura interna alcanza los 54°C. Una vez que la temperatura ha caído a 45°C, el baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se calienta a 60°C. Después de 3 horas, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo vacío. El residuo entonces se destila a 6 mmHg, y una fracción en ebullición a 50°C se colecta para producir 2-pirrolidin-l-il-etanotiol como un aceite incoloro (643 g) .

S (m/e) : 132 ( +H) .

Se añade bicarbonato de sodio (1.232 kg, 14.7 mol) lentamente en porciones a una mezcla de bromhidrato de 5-bromo-tiazol-2-ilamina (1.53 kg, 5.87 mol) en 7.5 1 de isopropanol. Entonces se añade 2-pirrolidin-l-il-etanotiol (1.060 kg, 8.07 mol) durante 15 minutos, y las mezcla resultante se agita a 60°C durante 96 horas. La temperatura se incrementa a 70°C durante 1 hora, y entonces la mezcla se enfria a temperatura ambiente. La mayor parte del isopropanol se remueve bajo vacio, y el residuo se toma en 4 1 de una solución de isopropanol/cloroformo (1:9). Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 1), y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con tres porciones de 4 1 de una solución de isopropanol/cloroformo (1:9). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, y se concentran bajo vacio. El residuo resultante se tritura con 3 1 de dietiléter, y se filtra para proporcionar una primera porción del compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (410 g) . El filtrado se concentra a un sólido naranja, que se tritura con 21 de dietiléter, y se aisla como un sólido beige mediante filtración. Este sólido después se disuelve en 2 1 de metanol, y la solución se calienta a 45°C durante 30 minutos. En enfriamiento a temperatura ambiente, se forma un sólido. Este material se aisla mediante filtración, se tritura con dietil éter como anteriormente, y se seca bajo vacío para producir 310 g adicionales del compuesto del título.

MS (m/e) : 230 [M+H] .

D) [5- ( 2-pirrolidin-l-il-etilsulfañil ) -tiazol-2-il] -amida del ácido (IR, 2S) -2-ciclohexil-l- (4-ciclopropanosulfonil-fenil ) -ciclopropanocarboxílico Se añade cloruro de oxalilo (146.89 mi, 1.69 mol) alrededor de 15 minutos a una solución agitada de ácido (IR, 2S) -2-ciclohexil-l- (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -ciclopropanocarboxílico (295.00 g, 0.847 mol) en 10 1 de diclorometano anhidro bajo una atmósfera inerte. Después se añade dimetilformamida (654.61 µ?, 8.5 mmol) una vez, y la solución resultante se agita toda la noche. Los volátiles después se remueven bajo vacío a 40°C para producir un aceite, que se disuelve en 3 1 de diclorometano anhidro. Una atmósfera inerte se reestablece, y la solución se enfría a <5°C. Después se añade gota a gota trietilamina (177 mi, 1.27 mol) alrededor de 20 minutos, dejando una solución oscura. Se añade sulfato de sodio (120.25 g, 0.847 mol), seguido por 5-(2-pirrolidin-l-il-etilsulfanil ) -tiazol-2-ilamina (213.60 g, 0.931 mol). La temperatura interna se eleva a 20°C. La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos en el frío, y después se deja calentar a temperatura ambiente. Después de ser agitada toda la noche, la mezcla de reacción se vierte en 3 1 de agua. La mezcla resultante se agita algunos minutos, y después las dos capas se separan. La capa acuosa se extrae con 1 1 de diclorometano, y las soluciones de diclorometano se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo vacio a 40°C. El aceite resultante (556 g) se aplica a tapones de gel de sílice como una solución de diclorometano. La elución de los tapones con 1:12:7 de amoniaco 2M en metanol/metil t-butil éter/heptano, seguida por 1:19 de amoniaco 2 (en metanol ) /acetato de etilo produce una espuma color pardo (351 g) . La cristalización de 320 g de este material a partir de metil t-butil éter y heptano, produce el compuesto del título (279.4 g) como un sólido blancuzco después del secado durante 2 días a 45°C.

LCMS (m/e) : 560 (M+H) ; [a]20D = -44°.

Ensayo de glucocinasa La isoforma GK de islote de humano se expresa en E. coli como proteína de fusión (His ) 6-dirigida y se purifica con cromatografía de afinidad de quelato metálico, véase, por ejemplo Tiedge et al., Biochem. Biophys . Acta 1337, 175-190, 1997. Después de la purificación, la enzima de almacena en alícuotas en una concentración de 0.8 mg/ml en 25 mM de fosfato de sodio, 150 mM de cloruro de sodio, 100 mM de imidazol, 1 mM de ditiotreitol , 50% de glicerol a -80°C. El ensayo se realiza en placas de 96 pozos de fondo plano en un volumen de incubación final de 100 µ? . La mezcla de incubación consiste de 25 m de ácido 4- ( 2-hidroxietil ) -1-piperazinaetanosulfónico (HEPES) (pH 7.4), 50 mM de cloruro de potasio, 2.5 mM de cloruro de magnesio, 2 mM de ditiotreitol, 4 U/ml de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato a partir de Leuconostoc mesenteroides, 5 mM de ATP, 1 mM de NAD y una concentración establecida de glucosa. Los compuestos de prueba se disuelven en sulfóxido de dimetilo y después se añaden a la mezcla de reacción proporcionando la concentración de sulfóxido de dimetilo final de 10%. La reacción se inicia mediante la adición de 20 µ? de GK y se corre durante 20 minutos a 37°C. La cantidad de NADH formado se mide como un incremento en la absorbancia en 340 nm usando un lector de microplaca. Los valores de absorbancia se usan para cálculos de EC50.

La GK activada del ejemplo 1 con EC50 = 42+42 nM (n=5) en 10 mM de glucosa. También se incrementa la actividad de enzima en una manera dependiente de la concentración en concentraciones de glucosa inferiores.

Ensayo de glicólisis Células INS-1E de insulinoma de rata se mantienen a 37°C, 5% de C02, 95% de humedad en medio 1640 suplementado con 11 mM de glucosa, 5% de suero bovino fetal, 50 µ? de 2-mercaptoetanol, 1 mM de piruvato, 10 mM de HEPES y antibióticos. Antes del ensayo, las células se tripsinizan, se forman en pellas mediante centrifugación y se siembran en placas de ensayo de cultivo de tejido de 96 pozos en la densidad de 30,000 células/pozo. Las células se dejan unir y se encuban durante 48 horas a 37°C, 5% de C02. En el día del ensayo, las células se lavan con y se incuban en 200 µ? de regulador de pH de solución salina balanceada de Earle (EBSS) suplementada con 0.1% de albúmina de suero bovino (BSA) . Después de 30 minutos de incubación, el regulador de pH se remueve y 100 µ? de regulador de pH de EBSS que contiene 0.1% de BSA, 8 mM de glucosa y el compuesto se añaden a las células. Inmediatamente después, 20 µ? de reactivo de una solución acuosa CellTiter 96® se añade a las células y las células se incuban a 37°C por una hora adicional. Al final de la incubación la absorbancia en 490 nm se lee. Los valores de absorbancia se usan para cálculos de EC5o · El ejemplo 1 estimula el metabolismo de glucosa en células INS1-E de insulinoma de rata (EC50 media = 579 ± 139 nM, n=4 ) .

De esta manera, los compuestos de la presente invención se muestra que activan G in vitro.

Prueba de tolerancia de glucosa oral (OGTT) Ratas Wistar macho en un peso de 225-250 g, se mantienen en dieta regular y con ciclo y condiciones ligeras normales. Para el estudio, las ratas se ponen en ayunas toda la noche antes de que sus pesos exactos se midan, y están aleatoriamente en grupos de pesos similares (n= 4 por grupo) . El compuesto se suspende en una mezcla 1:1 de solutol/etanol en un sonicador de baño (10% de volumen total) . La suspensión obtenida después se diluye con 9 volúmenes de 10% de solución acuosa de solutol, y el compuesto se dosifica oralmente en 1, 3, 6, 10, 20 y 30 mg/kg oralmente. Se les proporciona a las ratas un bolo de glucosa oral de 2 g/kg 2 horas después de la administración del compuesto. Se colecta la sangre via sangrado de cola en 0, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos post administración de glucosa. La sangre colectada se coloca en tubos con ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) en volumen de 400 µ? por muestra, y las muestras se mantienen en hielo. El plasma se aisla y se almacena a -20°C hasta que las muestras se analizan para glucosa y exposición de compuesto. El área bajo la curva de glucosa de plasma (AUC de glucosa) se calcula para cada grupo y el porcentaje disminuye en la AUC de glucosa versus el grupo de control se usa como una medición de eficacia del compuesto para disminuir la glucosa de plasma.

El ejemplo 1 disminuye la glucosa de plasma en una manera dependiente de dosis en ambos niveles de glucosa tanto en ayunas como postprandial . Una disminución máxima de AUC de glucosa versus el grupo de control no tratado se observa con la dosis alta (30 mg/kg) y representa una disminución de 42%.

La interpolación de los datos muestra que una disminución de AUC de glucosa de 20% ocurre en una concentración de compuesto promedio de 99 ng/ml (179 nM) en plasma, correspondiente a una dosis de compuesto de 6.9 mg/kg.

De esta manera, los compuestos de la presente invención se muestra que activan GK in vivo.

Permeabilidad de barrera sangre-cerebro Una solución madre de compuesto se prepara en sulfóxido de dimetilo en 10 mM. Una solución de dosis después se prepara en 1 mM mediante la dilución de 100 µ? de la solución muestra con 900 µ? de propilenglicol . La dosis se administra como un bolo IV (2.2 ml/kg) vía la vena de cola en seis ratones CF-1 macho (aproximadamente 23 g) para una dosis objetivo de 2.17 µ????/kg. Ratones se matan sin dolor usando tanto C02 como dislocación cervical. Tres ratones se sacrifican 5 minutos post dosis y tres 60 minutos post dosis. Se colecta la sangre de cada animal via punción cardiaca, y se prepara plasma usando EDTA sódico, se transfiere en tubos con muestra de polipropileno y se congelan inmediatamente usando hielo seco. El cerebro completo se colecta de cada animal y se divide en el medio, cada mitad se transfiere en tubos con muestra de polipropileno e inmediatamente se congelan usando hielo seco. Las muestras de plasma se preparan para análisis mediante la precipitación de proteina usando dos partes de solvente de extracción (10% de tetrahidrofurano en acetonitrilo) para una parte de plasma y se mezclan con mezclador de vórtice. Para el tejido cerebral, se asume que 1 mg de tejido cerebral * 1 µ? de volumen y dos partes de solvente de extracción se añaden a una parte del tejido. La muestras se homogenizan inmediatamente usando un desmembrador celular ultrasónico. Se preparan estándares de calibración al aumentar las concentraciones conocidas de compuestos en plasma de ratón de banco y después se tratan como muestras de plasma. Todas las muestras se centrifugan a 6000 RCF durante 5 minutos. Una alícuota de sobrenadante de cada muestra se transfiere a una placa de 96 pozos de polipropileno y se sellan para análisis por LC-MS/MS.

Se efectúa MS/MS usando un espectrómetro de masa triple cuadrupolo Sciex API 4000 equipado con una fuente de aspersión iónica turbo. Se efectúa cromatografía líquida de alto desempeño usando una columna analítica Phenomenex Hyrdro RP (100 x 2.0 mm, 4µ) calentada a 50°C y se abre en una velocidad de flujo constante de 0.6 ml/minuto. Un gradiente de fase móvil se utiliza consistiendo de una fase móvil inicial de 60:40 de 5 mM de formato de amonio acuoso: 5 mM de formato de amonio en metanol con un tiempo de retención de 1 minuto seguido por un gradiente de 2 minutos lineal para 10:90 de 5 mM de formato de amonio acuoso: 5 mM de formato de amonio en metanol con un tiempo de retención final de 1 minuto. El efluente de columna se desvia como desperdicio de 0-2.8 minutos y después se dirige en el espectrómetro de masa de 2.8-4.0 minutos de MS/MS, las transiciones monitoreadas son 560/84. La cuantificación del compuesto en muestras de prueba se logra al comparar los valores del área pico para una ecuación cuadrática de peso 1/x2 derivada de las concentraciones nominales de los estándares de calibración y sus áreas pico respectivas. Los limites superiores e inferiores de la cuantificación se determinan por las recuperaciones calculadas nuevamente de estándares de calibración que exceden +/- 20% de teoría. Las concentraciones de tejido cerebral son corregidas para la contribución de plasma usando un factor de literatura de 16 µ? de plasma/gm de cerebro de ratón.

La permeabilidad de barrera sangre-cerebro in vivo del ejemplo 1 resulta en una relación cerebro/plasma media de 0.17 cinco minutos post dosis y un nivel de cerebro medio de 0.539 nmol/g en este tiempo.

Los compuestos de la presente invención se ha mostrado que tienen permeabilidad de barrera sangre-cerebro limitada y entonces proveen potencial limitado para hipoglicemia severa.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: o una mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la terapia.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de diabetes.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de diabetes tipo II.

7. Un método para el tratamiento de diabetes, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano o animal en necesidad del mismo.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7 para el tratamiento de diabetes tipo II.

9. Una composición farmacéutica para usarse en la terapia que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de diabetes que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 para usarse en el tratamiento de diabetes