MX2011005367A - Aril piperazinas y su uso como antagonistas alfa 2c. - Google Patents
Aril piperazinas y su uso como antagonistas alfa 2c.Info
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Abstract
Se describen compuestos de la fórmula (I), en donde X, Z, A, B, D, E, R1-R4 y m son como se definen en las reivindicaciones, que exhiben actividad de antagonistas alfa2C y son así útiles como antagonistas alfa2C.
Description
ARIL PIPERAZINAS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS ALFA 2C
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a aril piperazinas farmacológicamente activas, o sales 'farmacológicamente aceptables y ésteres de las mismas, asi como a composiciones farmacéuticas que comprenden estas y. su uso como antagonistas alfa 2C. Los compuestos de la invención se pueden usar en su forma etiquetada o. sin etiquetar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se conoce y acepta generalmente en la técnica que los compuestos que exhiben actividad alfa adrenérgica se pueden usar para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y afecciones del sistema periférico y el sistema nervioso central (CNS por sus siglas en inglés) .
Los receptores alfa adrenérgicos se pueden dividir en una base farmacológica en adrenoceptores alfal y alfa2, los cuales ambos pueden ser divididos adicionalmente en subtipos. Se han descubierto en humanos tres subtipos genéticamente codificados, es decir adrenoceptores alfa2A, alfa2B, y alfa2C. Un cuarto subtipo farmacológicamente definido, es decir adrenoceptor a.lfa2D, se conoce en algunos otros mamíferos y en roedores. Corresponde al adrenoceptor
genéticamente definido alfa2A.
Los subtipos de adrenoceptor alfa2 tienen distintas distribuciones de tejido y roles funcionales. Por ejemplo, mientras los adrenoceptores alfa2A se expresan ampliamente en varios tejidos, los adrenoceptores alfa2C se concentran en el CNS y parecen desempeñar un papel en la modulación del CNS especifico que media las respuestas de comportamiento y fisiológicas .
Algunos compuestos que no son específicos para ninguno de los subtipos alfa2 antes mencionados y algunos compuestos que son específicos para ciertos subtipos alfa2 se conocen en la técnica. Por ejemplo, el atipamezol descrito en EP 183 492 Al (compuesto XV en la página 13) es un antagonista alfa2 no específico. Los compuestos que son antagonistas selectivos para el subtipo alfa2C y son útiles para el tratamiento de la enfermedad mental, por ejemplo, trastorno mental inducido por tensión, se describen en US 5,902,807. Tales compuestos son, por ejemplo, MK-912 y BAM-1303. Los derivados de imidazol que tienen actividad de tipo agonista para adrenoceptores alfa2B o 2B/2C se describen en WO 99/28300. Los derivados de quinolína útiles como antagonistas alfa2 se describen en WO 01/64645 y WO 2004/067513. Los derivados de arilquinolicina útiles como antagonistas alfa2 se describen en WO .03/082866.
Con objeto de ser capaz de reducir el riesgo de eventos
adversos durante el tratamiento, sería deseable una selectividad aumentada del antagonistas alfa2. Por ejemplo, al uso de antagonistas alfa2 no selectivos se le atribuye efectos secundarios, tales como incrementos en la presión sanguínea, ritmo cardiaco, secreción salival, secreción gastrointestinal, y ansiedad. También sería deseable una potencia aumentada del antagonistas alfa2C, con objeto de ser capaz de reducir la dosis necesaria.
En cuanto a las aril piperazinas conocidas, la l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il)metil) -4- (2-metoxifenil ) piperazina se ha descrito en US 3,362,956. La 1-( croman-2-ilmetil ) -4-o-tolilpiperazina se ha descrito en Indían J. Chem. 20B (1981) 1063. Una fluorofenil piperazina se ha descrito, por ejemplo, en Eur: J. Med. Chem. 35 (2000) 663.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proporcionar antagonistas alfa2C adicionales que se puedan usar para el tratamiento de enfermedades o afecciones del sistema nervioso periférico o central en donde los antagonistas alfa2C se indican para ser útiles. En consecuencia, un objeto de la presente invención, es proporcionar compuestos adicionales para usarse como antagonistas alfa2C en el tratamiento de
mamíferos. Adicionalmente, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos actuales.
Los antagonistas alf 2 de la presente invención tienen una selectividad mejorada para el subtipo adrenoceptor alfa2C y/o una potencia aumentada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a antagonistas alfa2C nuevos que tienen la fórmula general I,
en donde
X es 0, S o CH2;
Z es -[CH2]n-;
A, B, D y E son independientemente C o N con la condición de que al menos tres de A, B, D y E sean C; Ri es H, halógeno, hidroxi, alquilo (CI-CÉ) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C5) alquilo (Ci-C6) , hidroxialcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alcoxi (Ci- C6) alquilo (Ci-C6) ,. alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (Rs -, (Rsh -alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) -, SH-alquilo (Ci-C6) ,
hidroxialquilo (Ci-C6) -S-alquilo (d-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) -S-alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Cx-C6) -S (Op) -alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (??-?ß) -S (Op) -alquilo (C1-C6) o furilo;
R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-Ce) o hidroxialquilo (C1-C6) ;
R3 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o fenilo;
R4 es halógeno, hidroxi, alquilo (C\-Ce) , alcoxi (Ci-C6) , CN o (R5)2N-;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo (Ci-C6) o alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) ;
m es 0, 1 o 2;
n es 1 o 2; y
p es 1 o 2 ,
en forma etiquetada o sin etiquetar, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, con la condición, que
a) Ri, R2 y R3 no son al mismo tiempo H;
b) cuando A es C y dos de Ri, R2 y R3 son H, entonces el tercero de Ri, R2 y R3 no es halógeno;
c) el compuesto no es l-( (2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il)metil) -4- (2-metoxifenil ) piperazina, 1- (croman-2-ilmetil) -4-o-tolilpiperazina o 1- ( (2, 3-dihidrobenzo [£>] [1, 4]dioxin-2-
il ) metil ) -4- ( 6-metil iridin-2-il) piperazina .
En un subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, X es 0.
En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, A, B, D y E son C.
En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, A es N; y B, D y E son C.
En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I, n es 1.
En un subgrupo posible adicional de los compuestos de la fórmula I , n es 2.
En otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula
I,
X es 0, S o CH2;
Z es -[CH2]n- A es C o N;
B, D y E son C;
Ri es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (??-?e) , alcoxi (d-C6) - (C=0) -, C , (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo;
R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci-
R3 es H, alquilo (Ci-Cg) o fenilo;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ;
m es 0; y
n es 1 o 2; por ejemplo
X es O;
Z es -[CH2]n-;
A es C o N;
B, D y E son C;
Ri es halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (d-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo ;
R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci- C6)
R3 es H, alquilo (Ci-Ce) o fenilo;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ;
m es 0; y
n es 1 o 2; tal como
X es O;
Z es -[CH2]n-;.
A, B, D y E son C;
Ri es alquilo (Ci-C&) hidroxialquilo (CI-CÉ) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-Ce) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Cj-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6), (R5)2N-(C=0)- o furilo;
R2 es H o halógeno;
R3 es H;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ;
m es 0 ; y
n es 1 o 2 ; o
X es 0;
Z es -[CH2]n-;
A es N;
B, D y E son C;
Ri es halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cs) alquilo (Ci-Ce) , haloalcoxi (d-C6) haloalcoxi (Ci'-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (d-C6) - (C=0) CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo;
R2 es H o halógeno;
R3 es H;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-Ce) ;
m es 0 ; y
n es 1 o 2 ; o
X es O;
Z es -[CH2]n-;
A es N;
B, D y E son C;
Ri es halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci- e) , hidroxialquilo (d-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C ) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Cx-Ce) - (C=0) CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo ;
R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci- C6) ;
R3 es H, alquilo (Ci-C6) o fenilo;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (G1-C6) ;
m es 0; y
n es 1; o
X es 0;
Z es -[CH2]n-;
A es N;
B, D y E son C;
Ri es halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (??-?ß) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi
(Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo;
R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci-c6) ;
R3 es H, alquilo (Ci-C6) o fenilo;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ;
m es 0; y
n es 2; o
X es O;
Z es -[CH2]n-;
A, B, D y E son C;
Ri es halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C3) , hidroxialquilo (Ci-C^) , alcoxi (Ci-Cg) alquilo (C\-Ce) , haloalcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) alquilo [C\-Ce) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo
R2 es H, halógeno, alquilo (d-C6) o hidroxialquilo (Ci~
C6) ;
R3 es H, alquilo (C1-C6) o fenilo;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ;
m es 0; y
n es 1 ; o
X es O;
Z es -[CH2]n-;
A, B, D y E son C;
Ri es halógeno, alquilo (Ci-Ce) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-Ctí) , haloalcoxi (Ci-C6j , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-Ce) , alcoxi • (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , ( 5) 2N- (C=0) - o furilo ;
R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci- C6) ;
R3 es H, alquilo (Ci-C3) o fenilo;
R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ;
m es 0 ; y
n es 2.
En aún otro subgrupo posible de los compuestos de la fórmula I, el compuesto es 2- (4- ((2, 3- dihidrobenzo [¿>] [1,4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il ) benzoato de metilo, (2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [¿>] [ 1 , 4 ] dioxin-2- il) metil) piperazin-l-il) fenil) metanol, l-((2,3- dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il) metil) -4- (2- (metoximetil ) fenil) piperazina, 2- (4- ( (2, 3- dihidrobenzo [£>] [1,4] dioxin-2-i1 ) metil ) piperazin-l- il ) benzonitrilo, (2-(4-( (2., 3-dihidrobenzo [ b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-
il)metil)pipera2in-l-il) fenil) metanamina , l-(2-(4-((2,3-dihidrobenzo [j ] [1,4] dioxin-2-il)metil) piperazin-1-i1 ) fenil) -N-metilmetanamina , 1- ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [£>] [l,4]dioxin-2-il)metil) -4- (2- (etoximetil) fenil) piperazina, 2-(2-(4-((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-1-il ) fenil ) propan-2-ol , 1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- (3- (metoximetil ) piridin-2-il) piperazina, ( S) - ( 2-(4-((7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2 -il) metil) -piperazin- l-il)piridin-3-il) metanol , (S)-(2-(4-((7-fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -piperazin-1-il) piridin-3-il) metanol-HCl, (S) -1- ( (7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-2-il)metil).-4 - (3- (metoximetil) piridin-2-il ) piperazina-HCl , ( S) -1- ( (2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil) -4- ( 3- ( (2-f luoroetoxi)metil) piridin-2-il) piperazina, l-(2,3-diclorofenil ) -4 - ( (2 , 3-dihidrobenzo [¿>] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) piperazina, (2- ( 4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) piperazin-1-i1 ) piridin-3-il ) metanol, (S) - (2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-1-il) piridin-3-il)metanol, (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [£>] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4 - ( 2- (metoximetil) fenil) piperazina, ' (R) -1- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) -4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina, (5) - (2- (4- ( (2,3-
dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) fenil ) metanol , ( S) -1- ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il)metil)-4-(3- (metoximetil ) piridin-2-il ) piperazina, ( 1- ( (2, 3-dihidrobenzo [j ] [1, 4] oxatiin-2-il ) metil ) -4- (2-(metoximetil) fenil) piperazina, 1- (croman-2-ilmetil ) -4- ( 2- (metoximetil ) fenil) piperazina, (2-(4-((2,3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il)-6-fluorofenil) metanol, (2- (4 - (.(2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 ,¦ 4 ] dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il)-3-fluorofenil) metanol , ( 2- ( 4-( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) -5-fluorofenil) metanol, (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) -4- (2-propilfenil) piperazina, (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [£>] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) -4- (2- (trifluorometoxi) fenil) piperazina, (S) -1- (bifenil-3-il) -4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [£>] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazina, ( S) - 1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- (2- (furan-2-il) fenil) piperazina, 2- (4- ( (2., 3-dihidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) benzoato de (S) -etilo, (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [¿>] [1, 4] dioxin-2-il)metil) -4-o-tolilpiperazina, (S) -1- ( (2, 3-dihidrobenzo [jb] [1, 4 ] dioxin-2-il) metil) -4-m-tolilpiperazina, (S)-(3-(4-((2, 3-dihidrobenzo [£>] [1,4] dioxin- 2-il) metil) piperazin-l-il)'-4-metilfenil)metanol, (S) - (3- (4-( (2, 3-dihidrobenzo [i?] [1,4 }dioxin-2-il) metil) pipera zin-1-
il) fenil)metanol, ( S) -2- (2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil) pipera zin-1-il) fenil) etanol, 2- ( 4- ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) -1 , 4-diazepan-l-il) benzoato de metilo, (2-(4-((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) -1 , 4-diazepan-l-il) fenil )metanol, 2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -1 , 4 -diazepan-l-il ) nicotinonitrilo, 2-(4-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil) -1 , 4-diazepan-l-il) nicotinamida, (2 - (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) metil) -1, 4-diazepan-l-il) piridin-3-il) metanol o (S)-(2-(4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] diox i ?-2-i 1 ) met il ) -1, 4 -diazepan-l-il )piridin-3-il) metano1.
Los términos empleados en la presente tienen el significado indicado a continuación. El término "al menos uno" empleado en los significados a continuación se refiere a uno o varios, tal com
o uno.
El término "hidroxi", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo OH.
El término "alquilo (Gi-C6)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbonos. Los ejemplos representativos de alquilo (Ci-C6) incluyen, pero no se
limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, y n-hexilo.
El término "alcoxi (Ci-Ce)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (CX-CÉ) , como se define en la presente, anexo a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (Ci-Ce) incluyen, pero no¦ se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, 2,2-dimetilpropoxi , 3-metilbutoxi , y n-hexoxi .
El término "halo" o "halógeno", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "hidroxialquilo {Ci-Ce) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular precursora a través un grupo alquilo (C1-C6) , como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo {Ci-Ce) incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2 , 2-dihidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo , 1-hidroxi- 1-metiletilo, y 1-hidroxi-l-metilpropilo .
El término "alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) ", como se emplea
en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo alcoxi (Ci-C6) , como se define en la presente, anexo a la porción molecular precursora a través un grupo alquilo (Ci-C6) , como se define en la presente. Cuando hay varios grupos alcoxi (Ci-Cg) , los grupos alcoxi (Ci-Ce) pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi ( x-Ce) alquilo {Ci-Ce) incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2 , 2-dimetoxietilo, l-metil-2-propoxietilo, 1-metoxi-l-metiletilo, y 4-metoxibutilo .
El término "hidroxialcoxi (Ci-C6) " , como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular precursora a través un grupo alcoxi (Ci-C6) , como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialcoxi (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, hidroximetoxi, dihidroximetoxi , 2-hidroxietoxi , 2-hidroxipropoxi, 3-hidroxipropoxi , 2-hidroxibutoxi , y 2-hidroxi-l-metiletoxi .
El término "alcoxi (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo alcoxi (Ci-C6) , como se define en la presente, anexo a la porción molecular precursora a través un grupo alcoxi (Ci-G6) , como se define en la presente. Los
grupos alcoxi (C1-C6) pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi (C1-C6) alcoxi (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxi , propoximetoxi , 2-metoxietoxi , 2-etoxietoxi, 2-butoxietoxi , 2,2-dimetoxietoxi , l-metil-2-propoxietoxi , 2-metoxipropoxi y 4-metoxibutoxi .
El término "haloalcoxi (Ci-C6) " , como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexo a la porción molecular precursora a través un grupo alcoxi (Ci-C6) , como se define en la presente. Cuando hay varios halógenos, los halógenos pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de haloalcoxi (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi , clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi , 2-bromoetoxi , 2, 2, 2-tricloroetoxi, 3-bromopropoxi, 2-cloropropoxi, y 4-clorobutoxi .
La expresión "compuestos de la invención" como se emplea en la presente se refiere a los compuestos de la fórmula I.
Las sales farmacológicamente aceptables, por ejemplo, sales de adición ácidas, con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos, se conocen en el campo de farmacéuticos. Los ejemplos representativos de. sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos,
metan sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, acetatos y oxalatos.
Los ásteres farmacéuticamente aceptables, cuando aplica, pueden prepararse por métodos conocidos usando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de farmacéuticos y que mantienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos no limitantes de estos ésteres incluyen ásteres de alcoholes alifáticos o aromáticos. Los ejemplos representativos de ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,, ésteres de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, y bencilo.
La invención incluye dentro de su alcance todos los isómeros geométricos posibles, por ejemplo, isómeros Z y E (isómeros cis y trans), de los compuestos asi como todos los isómeros ópticos posibles, por ejemplo, diaestereómeros y enantiómeros, de los compuestos. Adicionalmente, la invención incluye en su alcance tanto isómeros individuales como cualquiera de las mezclas de los mismos, por ejemplo, mezclas racémicas. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o pueden separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo a los métodos de separación convencionales. Para la separación de isómeros ópticos, por
ejemplo enantiómeros , de la mezcla de los mismos, pueden usarse métodos de resolución convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional.
La invención incluye además compuestos isotópicamente etiquetados de la fórmula I; por ejemplo un compuesto etiquetado con isótopo. de carbono de la fórmula I; tal como (S)-l- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- (3-( [1:LC] -metoximetil ) piridin-2-il ) piperazina .
Un compuesto isotópicamente o radio-etiquetado es un compuesto de la fórmula I, en donde uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un ' átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado típicamente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tal como 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123i, 125I y 36C1, o cualquier subconjunto de los mismos. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radio-etiquetados actuales dependerá de la aplicación específica de tal compuesto radio-etiquetado. Los isótopos que emiten positrones tales como 1:LC, 13N, 150, y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrón (PET) . (Textbook of drug design and discovery. 3ra edición,
Capítulo 8: Radiotracers : synthesis and use in imaging by C. Halldin and T. Hógberg.)
La PET es por mucho el único método que puede ofrecer información cuantitativa en el reconocimiento molecular (por ejemplo, enlace del receptor) in vivo en el hombre. Sin embargo, no hay trazadores disponibles para estudiar la ocupación del adrenoceptor alfa2C. Los compuestos etiquetados de la fórmula I se pueden usar como trazadores de PET selectivos del receptor alfa2C novedosos en humanos y animales; por ejemplo, pueden usarse los compuestos etiquetados con carbono 11 de la fórmula I como trazadores de PET selectivos del receptor alfa2C novedosos.
Los compuestos isotópicamente etiquetados de la invención pueden prepararse generalmente por los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos en la presente enseguida, al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado por un reactivo no isotópicamente etiquetado. Por ejemplo, los compuestos etiquetados con carbono-isótopo de la fórmula I pueden prepararse por metilación de un precursor apropiado, usando varios agentes de metilación etiquetados con UC diferentes. Los ejemplos representativos de agentes de metilación etiquetados con nC incluyen, pero no se limitan a, 11C-yodometano, nC-bromometano y C-metil triflato. Una persona
experta en la técnica también entenderá que el precursor apropiado contendría un grupo funcional reactivo apropiado, tal como hidroxi, tiol, carboxilo o amino.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por una variedad de rutas sintéticas análogamente o de acuerdo a los métodos conocidos en la literatura usando materiales de partida apropiados. Los materiales de partida usados en los procesos en la presente ya sea que están comercialmente disponibles o pueden prepararse por medio de rutas sintéticas conocidas en la literatura.
Los compuestos de la fórmula I se hacen generalmente de un ácido apropiado y un fragmento de aril piperazina. Por ejemplo, el sistema de anillo de benzodioxano que contiene materiales de partida son los compuestos de las fórmulas A y B:
(A) (B)
Un compuesto de partida es ácido 2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-carboxílico (fórmula A, R4 = H) , que está comercialmente disponible y también se resuelven fácilmente en sus enantiómeros como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 1639.
Los compuestos de la fórmula B, que poseen un grupo de
partida L (más apropiadamente un halógeno, mesilato o tosilato) y grupos R4 ' (como se define arriba) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Cuando R4 = H, los enantiómeros de la fórmula B se derivan fácilmente del enantiómero correspondiente de la fórmula A por medio de reducción e inserción de un grupo de partida deseado.
La otra mitad en la fórmula I, es decir aril piperazinas y homopiperazinas de la fórmula C, cuando no están comercialmente disponibles, pueden sintetizarse por alquilación de piperazina, en la mayoría de los casos protegida por N, con un aril haluro deficiente en electrón.
En la fórmula C, Z es como se define arriba y Ar es:
en donde A, B, D, E y R1-R3 son como se define arriba.
En general, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse análogamente o de conformidad con el siguiente esquema de reacción 1:
Esquema de reacción 1
en donde X, Z, Ar, R4 y m son como se definen arriba. Este método es especialmente apropiado para preparar los enantiómeros de la fórmula I, ya que los enantiómeros de la fórmula A están fácilmente disponibles.
Otra ruta para preparar los compuestos de la fórmula I es la alquilación directa de aril piperazinas C con benzodioxanos B como se muestra en el esquema de reacción 2:
Esquema de reacción 2
en donde L, R4/ m, Z y Ar son como se definen arriba.
Adicionalmente, el método común para construir aril piperazinas por medio de cerrado de anillo de bis (cloroetil ) aminas con anilinas (por ejemplo, Tetrahedron Lett. 46 (2005) 7921 y referencias citadas en la presente) se aplica a derivados de benzodioxano . Al hacer reaccionar el
compuesto D con anilinas sustituidas E se dan los compuestos de la fórmula I (esquema de reacción 3) :
Esquema de reacción 3
en donde Ri - R3 son como se definen arriba.
En algunos casos, comparado con el esquema de reacción 2, se emplea un orden de eventos ligeramente modificado. La (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il) (piperazin-l-il ) metanona comercial F se alquila con aril haluros G deficientes en electrón para proporcionar intermediarios H, que son transformables además a ciertos de los compuestos de la fórmula I (esquema de reacción 4) :
Esquema de reacción 4
en donde X es halógeno, E G es un grupo que retira el electrón (por ejemplo,. COOR, CHO etc.) y R2 y R3 se definen como arriba.
En la síntesis de homopiperazinas, se utilizan principalmente las rutas descritas en los esquemas de reacción 1 y 2.
Una persona experta en la técnica comprende que cualquier material de partida o intermediario en las reacciones descritas arriba pueden protegerse, si es necesario, en una manera conocida en la técnica. Cualquier funcionalidad protegida puede posteriormente desprotegerse en una manera conocida en la técnica.
Las rutas sintéticas descritas arriba están destinadas a ilustrar la preparación de los compuestos de la fórmula I y la preparación no está destinada a limitarse por esto, es decir, también hay otros métodos sintéticos posibles que están dentro del conocimiento general de una persona experta en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse, si se desea, en su sal farmacéuticamente aceptable o forma de éster usando los métodos conocidos en la técnica.
EJEMPLOS
La presente invención se explicará en más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos están destinados sólo para propósitos de ilustración y no limitan el alcance de la invención definida en las reivindicaciones.
Abreviaturas: ACN = acetonitrilo, DCM = diclorometano, DI PEA = N, N-diisopropiletilamina, DMF = N, N-dimetilformamida , EtOAc = acetato de etilo, IPA = isopropanol, LAH = hidruro de
litio aluminio, LC-MS = cromatografía líquida espectrometría de masa, TA = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, TLC = cromatografía de capa delgada.
Se realizó la . cromatografía de columna en gel de sílice 60 obtenido de Merck, o usando' un instrumento CombiFlash junto con columnas edisep ambos proporcionados por Teledyne ISCO. Se realizó el calentamiento por microondas usando un reactor de microondas Emrys Optimiser de Personal Chemistry o un reactor de microondas Initiator 2.0 de Biotage. Se confirmaron las estructuras de los productos por 1H RMN. Los espectros se midieron con un Instrumento Bruker Avance 400. Se realizaron análisis LC-MS usando espectómetro de masa de cuatro polos sencillo aters 2690 Alliance HPLC y Waters Micromass ZQ4000 usando ESI.
Preparación de materiales de partida
Se preparó el 2- (piperazin-l-il ) benzoato de metilo en dos etapas a partir de 1-bencilpiperazina y 2-fluorobenzoato de metilo siguiendo las líneas en O 03/009850.
Se preparó el 2- ( 1 , 4-diazepan-l-il ) nicotinato de metilo usando el método descrito en US 6,562,827.
Se resolvió el ácido (R) -2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-carboxílico a partir del racemato comercialmente disponible como se describe en Tetrahedron: Asymmetry 16 (2005) 1639.
Se preparó el (R) - ( 2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il)metil metansulfonato a partir de ácido (R)-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-carboxílico de acuerdo con Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3779.
Se preparó el cloruro de (R)-2,3- Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-c rbonilo en la manera estándar por reflujo del ácido (R) -2 , 3^-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxin-2-carboxilico con cloruro de tionilo en exceso en tolueno por 3 h. La evaporación hasta secarse da el cloruro ácido en alto rendimiento.
Se preparó ácido 2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] oxatin-2-carboxilico de 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] oxatin-2-carboxilato de etilo de acuerdo con J.MedChem. 27 (1984) 1535.
Preparación de intermediarios
Intermediario Al: 2- (4-bencilpiperazin-l-il) nicotinato de etilo
Se puso a reflujo una mezcla de 2-cloronicotinato de etilo (43.5 g, 234 mmol), 1-bencilpiperazina (39.8 mi, 234 mmol) y K2C03 (35.5 g, 257 mmol) en DMF (200 mi) por¦ 4 h. Después de enfriar hasta TA se vació la mezcla en agua con hielo (800 mi). Se extrajo la fase acuosa 3x con EtOAc y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera. El secado y evaporación da 75.5 g del compuesto del titulo.
XH RMN (CDCI3) : d 1.36. (t, 3H) , 2.54-2.57 (m, 4H) , 3.43-3.46 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 4.32 (q, 2H) , 6.69-6.72 (dd, 1H) , 7.34-7.36 (m, 5H) , 7.92-7.96 (dd, 1H) , 8.24-8.27 (dd, 1H) .
Intermediario A2 : (2- (4-Bencilpiperazin-l-il) piridin-3- il) metanol
Se disolvieron peletizados de LAH (9.3 g, 246 mmol) en THF seco (240 mi) a 45 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta TA se agregó 2- ( 4-bencilpiperazin-l- il) nicotinato de etilo (40 g, 123 mmol) en THF seco (300 mi). Se puso a reflujo la mezcla por 2 h 15 min. Se agregó lentamente KOH 4 M (61.5 mi) a la" mezcla de reacción caliente • y continuó la agitación por 20 min adicionales a 60 °C. Se filtró y lavó el precipitado con EtOAc y se evaporó el filtrado hasta secarse para dar 33.6 g del alcohol del titulo. 1H RMN (CDCI3) : d 2.62-2.65 (m, 4H) , 3.16-3.19 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.20-4.35 (br s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 6.97- 7.00 (dd, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H) , 7.53-7.55 (dd, 1H) , 8.26- 8.28 (dd, 1H) .
Intermediario A3 : l-Bencil-4- (3- (metoximetil) iridin-2- il) iperazina
Se calentó una dispersión de NaH (60 % en aceite, 14 g, 349 mmol) en THF seco (170 mi) hasta 60 °C bajo atmósfera de
nitrógeno. Se agregó ( 2- ( -Bencilpiperazin-l-il ) iridin-3-il)metanol (33 g, 116 mmol) en THF seco (170 mi) gota a gota la mezcla. Después de agitar por 3 h a 60 °C, se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se agregó yoduro de metilo (9.4 mi, 151 mmol) en THF seco (70 mi) . Se agitó además la mezcla por 1 h a TA y se enfrió de nuevo hasta 0 °C. Se agregó agua hasta que se detuvo el espumado y después de que se agregó más agua (300 mi) . Se extrajo el producto crudo con EtOAc y se evaporaron las capas orgánicas combinadas. Se agregó agua (300 mi) al residuo y se ajustó el pH hasta 1-2 con HC1 concentrado. Se agitó la mezcla a 40-50 °C por 1 h, después de lo cual se agregó, EtOAc y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica once con HC1 1 M (30 mi) . Se combinaron las fases acuosas ácidas, se ajustó él pH hasta 10 con NaOH 5 M seguido por extracción con EtOAc (3X). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, secaron y evaporaron para dar 26.6 g del compuesto del titulo.
XH RMN (CDC13) : d 2.59-2.62 (m, 4H) , 3.19-3.22 (m, 4H) , 3.40 (s, 3H) , 3.59 (s, 2H), 4.40 (s, 2H) , 6.90-6.93 (dd, 1H) , 7.26-7.37 (m, 5H) , 7.65-7.68 (dd, 1H) , 8.22-8.24 (dd, 1H) .
Intermediario A4 : 1- (3- (Metoximetil) piridin-2-il) iperazina
Bajo flujo de nitrógeno, se cargó un matraz de reacción de 1 litro con Pd/C al 10 % (5.26 g, 20 p-%) y MeOH. (400 mi).
Se agregaron . l-Bencil-4- (3- (metoximetil) piridin-2-il ) piperazina (26.3 g, 88 mmol) en MeOH (100 mi) y formiato de amonio (16.7 g, 265 mmol) a la mezcla, que se puso a reflujo entonces por 2 h 15 min. Durante este periodo se acumula paraformaldehido dentro del condensador. Se filtró completamente el catalizador de Pd a través de una almohadilla de celite, que- se lavó con DCM. Se evaporaron los filtrados combinados y se agregaron salmuera y DCM al residuo. Se separó la fase orgánica, lavó con NaHC03 saturado, secó y evaporó hasta secarse para proporcionar 16.5 g de la piperazina del titulo. XH RMN (CDC13) : d 3.03-3.05 (m, 4H) , 3.14-3.17 (ra, 4H) , 3.42 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 6.92-6.95 (dd, 1H), 7.68-7.70 (dd, 1H) , 8.23-8.25 (dd, 1H) .
Intermediario A5 : 2- (piperazin-l-il) nicotinato de etilo
Como arriba, una mezcla de 2- ( 4-bencilpiperazin-l-il ) nicotinato de etilo (14.97 g, 46.0 mmol), formiato de amonio (6.38 g, 101 mmol) y Pd/C al 10 % (3 g, 46.0 mmol) en metanol (150 mi) se puso a reflujo por 2 h. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de Celite. Se concentró el filtrado in vacuo para proporcionar 10.25 g del compuesto del titulo.
XH RMN (CDC13) : d 1.39 (t, 3H) , 2.95-2.99 (m, 4H) , 3.35-3.40 (m, 4H), 4.36 (q, 2H) , 6.72- 6.74 (m, 1H) , 7.94-7.99 (m, 1H) ,
8.26-8.30 (m, 1H) .
Intermediario A6 : l-Bencil-4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina
Como en la preparación del Intermediario A3, se trató ( 2- ( 4 -bencilpiperazin-l-il ) fenil ) metanol (30 g, 0.106 mol) con NaH (60 % en aceite, 13 g, 0.325 mol) en THF seco (365 mi) a 60 °C por 4 h. Se enfrió entonces la mezcla hasta 10 °C y se agregó Mel (8.6 mi, 1.3 eq) ' en THF (96 mi). Después de agitar a 20-22 °C por 1 h,- se enfrió la mezcla hasta 10 °C y se agregó agua gota a gota hasta que cesó la efervescencia. Se agregó entonces más agua (600 mi), seguido por extracción con EtOAc (3x500 mi) . Después de remover el aceite mineral originado de NaH, se obtuvo 29 g del compuesto del titulo. :H RMN (CDCI3) : d 2.61 (br s, 4H) , 2.96 (t, 4H) , 3.41 (s, 3H) , 3.58 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 7.05-7.11 (m, 2H) , 7.22-7.39 (m, 6H) , 7.42 (dd, 1H) . .
Intermediario A7 : 1- (2- (Metoximetil) fenil) piperazina
Como en la preparación del Intermediario A4, se puso a reflujo una mezcla de l-bencil-4- (2- (metoximetil) fenil) -piperazina (14.0 g, 47.2 mmol), formiato de amonio (9.38 g, 0.149 mol) y Pd/C al 10 % (2.3 g) en MeOH (260 mi) por 1 h. Se filtró el catalizador, se evaporó el MeOH y se agregó agua (300 mi) al residuo. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc
(3x100 mi) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y NaHC03 1 M. Después del secado y evaporación se obtuvo 7.1 g del compuesto del título.
XH RMN (CDC13) : d 1.57 (br s, 1H) , 2.85-2.93 (m, 4H) , 2.99-3.06 (m, 4H) , 3.43 (s, 3H) , 4.54 (s, 2H) , 7.05-7.13 (m, 2H)5 7.27 (ddd, 1H) , 7.44 (dd, 1H) .
Intermediario A8 : 4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de t-butilo
Una mezcla de 2- (bromometil ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxina (150 mg, 0.65 mmol), 1,4-diazepan-l-carboxilato de t-butilo (130 mg, 0.65 mmol) y DI PEA (0.4 mi, 2.32 mmol) en DMF (1.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 160 °C por 10 min y luego se vació en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x20 mi) . La capa orgánica se secó y evaporó hasta secarse. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 93.4 mg del compuesto del título. XH RMN (DMS0-d6) : d 1.39 (s, 9H) , 1.71 (m, 2H) , 2.72 (m, 6H) , 3.35 (m, 4H) , 3.96 (m, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 6.82 (m, 4H) .
Intermediario A9 : 1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -1 , 4-diazepano
Una mezcla de 4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-
il) metil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de t-butilo (1.68 g, 4.82 ramol) y HC1 concentrado (2 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se vació la mezcla en agua con hielo, se hizo básica hasta pH 9 y extrajo con DCM (3x20 mi) . La capa orgánica se secó y evaporó para dar 0.96 g del compuesto del título.
H RMN (CDC13) : d 1.80 (m, 2H) , 2.52 (s, 1H) , 2.60-3.10 (m, 10H), 3.98 (m, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 6.82 (m, 4H) .
Intermediario A10: (R) -?,?-Bis (2-cloroetil) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-carboxamida
Se hizo reaccionar cloruro de (R)-2,3- Dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-carbonilo (11.1 mmol) con bis (2-cloroetil ) amina-HCl (1.89 g, 10.6 mmol) en presencia de trietilamina (3.43 mi, 24.4 mmol) en DCM (20 mi). El trabajo acuoso, incluyendo lavados con NaOH 1 M y HC1 1 M, dio 5.72 g del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3) : d 3.64-3.82 (m 6H) , 3.99-4.01 (m, 2H) , 4.26-4.36 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H) , 4.91-4.96 (m, 1H) , 6.83-6.95 (m, 4H) .
Intermediario All : (5) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) etanamina-HCl
Se disolvió ( R) -N , N-Bis ( 2-cloroetil ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, ] dioxin-2-carboxamida (3.04 g, 9.99 mmol)
en THF (50 mi) . Se agregó complejo BH3-THF 1 M (50 mi, 50 mmol) y la mezcla se pone a reflujo por 2 h bajo una atmósfera inerte. Después de enfriar, se agregó HC1 6 M (20 mi) y la mezcla se agitó a 65 °C por 20 min. Se enfrió la mezcla y se hizo alcalina al agregar KOH sólido. Se agregó agua (50 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 mi), se agruparon las capas orgánicas, secaron y evaporaron hasta secarse. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar 1.98 g del compuesto del título.
1H RMN (CDC13) : d 2.81-2.88 (m, 1H) , 2.91-3.10 (m, 4H) , 3.50-3.59 (m, 5H), 4.00-4.25 (m, 1H) , 4.19-4.27 (m, 1H) , . 4.28-4.34 (m, 1H) , 6.81-6.91 (m, 4H) .
Preparación de compuestos de la invención
Por medio de alquilación de aril piperazinas con 2- (bromome il) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxina
EJEMPLO 1: 2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) benzoato de metilo
Una mezcla. de 2- (bromometil ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxina (0.53 g, 2.406 mmol), 2- (piperazin-l-il ) benzoato de metilo (0.55 g, 2.406 mmol) y K2C03 (0.366 g, 2.647 mmol) en DMF (20 mi) se calentó en un reactor de microondas .a 150 °C por 2 h. Se agregó agua a la mezcla enfriada, que se extrajo . entonces tres, veces con
EtOAc. Los extractos combinados se lavaron a fondo con agua y salmuera, secaron y evaporaron para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 0.397 g del compuesto del titulo. XH RMN (CDC13) : d 2.62-2.82 (m, 6H) , 3.05-3.13 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 4.29-4.40. (m, 2H) , 6.80-6.92 (m, 4H) , 7.02 (dd3 1H) , 7.04 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H) , 7.73 (d, 1H) .
EJEMPLO 2: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) fenil) metanol
Se redujo el 2- ( 4 - ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il) benzoato de metilo (0.60 g, 1.629 mmol) con LAH (0.31 g, 8.145 mmol) en THF (50 mi). Después de 1 h a TA, se trabajó la mezcla con NaOH 2 M para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para proporcionar 0.476 g del compuesto del título.
XH RMN (CDCI3) : d 2.62-2.90 (m, 6H) , 3.00-3.06 (m, 4H) , 4.04 (dd, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 5.26 (br s, 1H) , 6.81-6.93 (m, 4H) , 7.08-7.32 (m, 4H) .
EJEMPLO 3: 1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -4- (2- (metoximetil) fenil)piperazina
Se trató (2- (4- ( (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-2-
il ) metil ) piperazin-l-il ) fenil ) metanol (356 mg, 1.05 mmol) primero con NaH (60 %, 126 mg, 3.14 mmol) en THF seco (2 mi) a 60 °C por 2 h. Luego, se agregó yoduro de metilo (0.08 mi, 1.26 mmol) en THF seco (1 mi) a la mezcla enfriada (ca. 10 °C) y continuó la agitación por 1 h a TA. Se vació la mezcla en agua con hielo y extrajo con EtOAc. El producto crudo obtenido después del secado y evaporación se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 155 mg del compuesto del título.
XH RMN (CDC13) : d 2.62-2.82 (m, 6H) , 2.82-3.02 (m, 4H) , 3.42 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H) , 4.31-4.39 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 6.81-6.93 (m, 4H) , 7.06-7.12 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H) , 7.43 (d, 1H) .
Se disolvió el compuesto obtenido arriba (155 mg, 0.44 mmol) en EtOAc (3 mi) y se agregó HCl 1 M/Et20 (0.6 mi). El precipitado se filtró, lavó con una pequeña cantidad de EtOAc frío y secó in vacuo a 30 °C para proporcionar 153 mg de la sal HCl del compuesto del título.
XH RMN (DMSO-d6) : d 3.17-3.28 (m, 4H) , 3.29-3.64 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H), 3.77 (br d, 1H) , .4.09 (dd, 1H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.47 (s, 2H), 5.00 (m, 1H) , 6.86-7.00 (m, 4H) , 7.10-7.17 (m, 2H) , 7.32 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H) , 11.27 (br s, 1H) .
EJEMPLO 4: 2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) benzonitrilo
Una mezcla de 2- (bromometil ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxina (0.624 g, 2.72 mmol), l-(2-cianofenil) piperazina (0.510 g, 2.72 mmol) y 2C03 (0.414 g, 3.00 mmol) en DMF (20 mi) se calentó en un reactor de mícroondas a 200 °C por 7 min. Se agregó agua a la mezcla enfriada, que se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron a fondo con agua y salmuera, secaron y evaporaron para dar el producto .crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para proporcionar 0.42 g del compuesto del título.
1ti RMN (CDCI3) : d 2.67 (dd, 1H) , 2.71-2.88 (m, 5H) , 3.20-3.30 (m, 4H), 4.03 (dd, 1H) , 4.29-4.39 (m, 2H)5 6.81-6.93 (m, 4H) , 6.97-7.05 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H).
EJEMPLO 5: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) fenil)metanamina
Se redujo 2- (4- ( (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) benzonitrilo (0.55 g, 1.640 mmol) con LAH (124 mg,. 3.28 mmol) en THF a reflujo (20 mi) (2 h) . El trabajo con NaOH 2 N dio el producto crudo, que se purificó por "cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 0.285 g del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3) : d 1.62 (br s, 2H) , 2.61-2.85 (m, 6H) , 2.91-3.02 (m, 4H), 3.89 (s, 2H) , 4.03 .(dd, 1H) , 4.30-4.39 (m, 2H) , 6.79-6.93 (m, 4H) , 7.09 (dd, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) .
EJEMPLO 6: 1- (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-il) metil) iperazin-l-il) fenil) -N-metilmetanamina
Se agitó (2- (4- ( ( 2, 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) fenil ) metanamina (240 mg, 0.71 mmol) se agitó en DCM (5 mi) y trietilamina (0.15 ml, 1.06 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0 °C seguido por la adición de cloroformiato de etilo (0.10 ml) en DCM seco (1 ml). Se removió el baño de enfriamiento y continuó la agitación por 30 min. Se agregó entonces agua, la fase DCM se separó y la capa acuosa se extrae una vez con DCM. Después de los procedimientos de secado, se obtuvo 231 mg del Intermediario de carbamato. Esto se redujo inmediatamente con LAH (85 mg, 2.24 mmol) en THF a reflujo (5 ml) . El trabajo con NaOH 2 N dio el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para proporcionar 91 mg del compuesto del título.
H RMN (CDCI3) : d 2.30 (br s, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.60-2.73 (m, 6H), 2.91-3.04 (m, 4H) , 3.80 ( s ,- 2H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.30-4.39 (m, 2H), 6.80-6.93 (m, 4H) , 7.07 (dd, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) .
EJEMPLO 7: 1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4-(2- (etoximetil) fenil) iperazina
De forma análoga al ejemplo 3, se trató (2- (4- ((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil) piperazin-1-il ) fenil ) metanol (335 mg, 0.984 mmol) con NaH (3 eq) seguido por la reacción con yoduro de etilo (184 mg, 1.181 mmol). Se purificó el producto crudo dos veces por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para proporcionar 31 mg del compuesto del título.
XH RMN (CDC13) : d 1.25 (t, 3H) , 2.61-2.83 (m, 6H) , 2.90-3.05 (m, 4H), 3.58 (q, 2H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.30-4.40 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H), 6.80-6.93 (m, 4H) , 7.07 (d, 1H) , 7.09 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H) , 7.45 (d, 1H) .
EJEMPLO 8: 2- (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) fenil) propan-2-ol
Se puso a reflujo 2- ( 4- ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) benzoato de metilo (370 mg, 1.0 mmol) con MeMgCl/THF 3 M (1.5 mi) en THF seco (7 mi) por 3 h. Se destruyó el reactivo Grignard en exceso por la adición cuidadosa de HC1 1. M, después de lo cual la mezcla se hizo alcalina con NaOH 1 M. Se agregó más agua y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. El lavado de los extractos combinados con agua, el secado y evaporación da 380 mg del producto de
alcohol crudo. El compuesto del titulo puro se obtuvo por purificación por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc ) .
XH RMN (CDCI3) : d 1.58 (s, 6H) , 2.45-2.60 (m, 2H) , 2.66 (dd, 1H) , 2.77 (dd, 1H) , 2.94-3.16 (m, 6H) , 4.04 (dd, 1H) , 4.30-4.38 (m, 2H), 6.81-6.92 (m, 4H) , 7.19 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 9.12 (br s, 1H) .
EJEMPLO 9: 1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4-(3- (metoxime il) piridin-2-il) piperazina
Una mezcla de 2- (bromometil ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxina (1.6 g, 6.98 mmol), l-(3-(metoximetil ) piridin-2-il ) piperazina (1.3 g, 6.27 mmol), K2CO3 (0.87 g, 6.30 mmol) y KI (52 mg, 0.31 mmol) en DMF (35 mi) se calentó a 120 °C por 4.5 h. Se agregó agua a la mezcla enfriada, que se extrajo entonces con EtOAc. Se extrajeron las capas orgánicas combinadas con HC1 1 N, la fase ácida se hizo alcalina y extrajo con EtOAc. El secado y evaporación da 1.99 g del producto crudo, que se recristalizó a partir de IPA para proporcionar 1.23 g del compuesto del título.
XH RMN (CDCI3) : d 2.63-2.82 (m, 6 H) , 3.21 (br t, 4H) , 3.42 (s, 3H) , 4.03 (dd, 1H), 4.32- 4.39 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 6.80-6.92 (m, 4H) , 6.93 (dd, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 8.24 (dd, 1H) .
EJEMPLO 10 : (S) - (2- (4- ( (7-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il)metil) -piperazin-1-il) piridin-3-il) metanol
Etapa A: (S) -etil-2- (4- ( (7-fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -piperazin-1-il) nicotinato
Una mezcla de 4-metilbencen-sulfonato de (R) - (7-fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metilo (1.23 g, 3.6 mmol), 2- (piperazin-l-il ) nicotinato de etilo (0.85 g, 3.6 mmol) y K2C03 (0.55 g, 4.0 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150 °C por 40 min. Se evaporó el solvente y se agregó agua (50 mi). La extracción con EtOAc (3 x 30 mi) proporciona después del secado y evaporación una mezcla de producto crudo que se purificó con cromatografía instantánea (gradiente de DCM y MeOH) para dar 1.12 g del compuesto del título.
:H RMN (DMSO-de) : d 1.30 (t, 3H) , 2.52-2.62 (m, 6H) , 3.32-3.34 (m, 4H), 3.97 (dd, 1H) , 4.27 (q, 2H) , 4.31 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H), 6.66 (m, 1H) , 6.78 (dd, 1H) , 6.82 (dd, 1H) , 6.88 (dd, 1H) , 7.90 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H) ..
Etapa B: (S) - (2- (4- ( (7-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-il) metil) -piperazin-l-il) piridin-3-il) metanol
Se disolvió 2- (4- ( (7-fluoro-2, 3-
dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) -piperazin-1-il) nicotinato de (S)-etilo (1.12 g, 2.80 mmol) en THF (10 ml) y se agrega gota a gota la solución enfriada (0-5 °C) de LAH (0.53 g, 14.0 mmol) en THF (10 ml) . La mezcla se permitió entonces que se entibiara hasta temperatura ambiente y después de 2 h de agitación, se agregó cuidadosamente agua (10 ml) a la mezcla. Se agregó celite y se filtraron y lavaron los sólidos con EtOAc. Se evaporaron los filtrados combinados hasta secarse y co-evaporaron una vez con tolueno. Se agregaron tolueno (20 ml) y HC1 1 M (40 ml) , se separaron las capas y se extrajo el agua con tolueno (20 ml) . La fase acuosa se hizo alcalina con NaOH y extrajo con EtOAc (2 x 40 ml) . La fase orgánica se secó y evaporó para dar 0.85 g del compuesto del titulo.
:H RMN (CDC13) : d 2.64-2.79 (m, 6H) , 3.18-3.20 (m, 4H) , 3.97-4.02 (m, 1H), 4.09 (m,' 1H) , 4.29-4.37 (m, 2H) , 4.74 (m, 2H) , 6.52-6.57 (m, 1H) , 6.61-6.64 (m, 1H) , 6.78-6.82 (m, 1H) , 7.00-7.03 (m, 1H) , 7.56-7.58 (m, 1H) , 8.28-8.29 (m, 1H) .
EJEMPLO 11: (S) - (2- (4- ( (7-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -piperazin-1-il) piridin-3-il) metanol-HCl
Se disolvió (S) - (2- ( 4- ( (7-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il ) metil) -piperazin-1-
il) piridin-3-il) metanol (0.76 g, 2.1 mmol) en IPA (4 mi) con calentamiento y se agregó HCl/EtOAc al 8 % (4 mi) . El precipitado se filtró para dar 0.56 g del producto del titulo .
lH RMN (CDC13) : d 3, 38-3.46 (m, 4H) , 3.57-3.67 (m, 3H) , 4.07-4.15 (m, 5H), 4.28-4.32 (m, 1H) , 4.68 (m, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 6.52-6.57 (m, 1H) , 6.60-6.65 (m, 1H) , 6.71-6.74 (m, 1H) , 6.83-6.87 (m, 1H) , 8.16-8.18 (m, 1H) , 8.28-8.30 (m, 1H) .
EJEMPLO 12: (S) -1- ( (7-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-il)metil) -4- (3- (metoximetil) iridin-2-il) piperazina-HCl
Se mezclaron 4-metilbencensulfonato de (R) - (7-Fluoro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) metilo (1.353 g, 4 mmol), 1- ( 3- (metoximetil ) piridin-2-il ) piperazina (0.829 g, 4 mmol), carbonato de potasio (0.608 g, 4.40 mmol) y acetonitrilo (10 mi) y calentaron en un reactor de microondas a 120 °C por 60 minutos. La mezcla se evaporó, se agregó agua (50 mi) . Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (3 x 20 mi). Se secaron y evaporaron los orgánicos hasta secarse. La cromatografía instantánea (gradiente de heptano/EtOAc) dio un producto puro el cual se disolvió en HCl/EtOH al 10 % y evapora hasta secarse. Se repitió este procedimiento. Se obtuvo 1.64 g del compuesto del título.
H RMN (DMSOd6) : d 2.49-2.51 (m, 6H) , 3.08-3.28 (m, 4H) , 3.33
(s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H) , 4.29-4.33 (m, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.40-4.47 (m, 2H) , 6.64-6.68 (m, 1H) , 6.78-6.81 (m, 1H) , 6.87-6.90 (m, 1H) , 6.98-7.00 (m, 1H) , 7.67-7-69 (m, 1H) , 8.18-8.20 (m, 1H) .
EJEMPLO 13: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) T4- (3- ( (2- fluoroetoxi) metil) piridin-2-il) iperazina Etapa A: (S) -2- ( (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) piridin-3-il)metoxi) etanol
A una mezcla de (-5) -1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin- 2-il) metil) -4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina (300 mg, 0.88 mmol) y NaOH al 50% (75 mL) se agregó bromuro de tetra-n-butil amonio (28 mg, 0.088 mmol, 10 %mol) y la mezcla se agitó por 15 min. Se agregó lentamente 2- (3-Bromoetoxi ) tetrahidro-2H-piran (0.42 mi, 2.64 mmol, 300 %mol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C. Después de 2 h se agregó salmuera (100 mL) y la mezcla se extrajo con tolueno (2 x 50 mL + 75 mL) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 mL) , secaron con Na2S04, filtraron y concentraron hasta secarse. El residuo se disolvió en acetona (10 mL) y se agregó HC1 1 M hasta que el pH fue ~3 (papel para pH) . Después. de agitar durante la noche se ajustó el pH hasta 1-2 y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con NaOH al 50% (papel para
pH) y se evaporó la acetona. Se agregó DC (20 mL) y se lavó la mezcla con agua (10 mL) , NaHC03 saturado (5 mL) y salmuera (10 mL) . Se secó la capa orgánica con Na2S04, filtró y concentró in vacuo. La purificación por cromatografía de columna (EtOAc : heptano, 3:2-4:1-0:1, v/v) proporciona 253 mg del compuesto del título.
Etapa B: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4- (3- ( (2-fluoroetoxi)metil)piridin-2-il)piperazina
Se cargaron (S) -2- ( (2- (4- ( (2, 3- Dihidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il)piridin-3-il) metoxi) etanol (250 mg, 0.65 mmol) y DCM seco (8.8 mL) bajo nitrógeno en un matraz de fondo redondo de 50 mL seco equipado con un agitador magnético y termómetro. La solución se enfrió hasta ~0 °C y se agregó DAST (127 iL, 0.97 mmol, 150 %mol) . La mezcla de reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y después de 2 h se agregó más DAST (42 L, 0.32 mmol, 50 %mol ) . La mezcla de reacción se agitó por 7.5 h en total. Se agregó solución de Na2C03 saturada (3.9 mL) a 0 °C. La mezcla se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agregó agua (1.5 mL) . Se separaron . las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 4 mL) . Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2S04, filtraron y concentraron in vacuo. La purificación
por cromatografía de columna (EtOAc : heptano, 1:1-1:0, v/v) proporciona 155 mg del compuesto del título.
1H RMN (MeOH-d4) : d 2.70-2.81 (m, 6H) , 3.19-3.22 (m, 4H) , 3.66-3.70 (m, 1H) , 3.85-98 (m, 1H) , 3.98-4.01 (m, 1H) , 4.28-4.46 (m, 3H), 4.56 (s, 2H) , 4.66-4.70 (m, 1H) , 6.76-7.8 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 1H) , 7.78-7.82 (m, 1H) , 8.15-8.18 (m, 1H)
Por medio de reducción de intermediarios de amida
EJEMPLO 14: 1- (2 , 3-Diclorofenil) -4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il)metil) piperazina
Etapa A: (4- (2 , 3-Diclorofenil) piperazin-l-il) (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metanona
Se hizo reaccionar cloruro de 2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-carbonilo (220 mg, 1.11 mmol) con 1- (2, 3-diclorofenil ) piperazina (257 mg, 1.11 mmol) y trietilamina (0.23 mi, 1.66 mmol) en DCM (3 mi) a 0 °C. Se permitió entonces que la mezcla agitada alcance TA. Se agregó agua, se separa la capa DCM y la fase acuosa se extrae una vez con DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, secaron y evaporaron para dar 330 mg de la amida cruda, que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
XH RMN (CDC13) : d 2.98-3.18 (m, 4H) , 3.67-3.83 (m, 2H) , 3.91-4.04 (m, 2H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.53 (dd, 1H) , 4.88 (dd, 1H) , 6.80-7.25 (m, 7H) .
Etapa B: 1- (2 , 3-Diclorofenil) -4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) piperazina
Se redujo ( 4 -( 2 , 3-diclorofenil ) piperazin-l-il ) ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il ) metanona (328 mg, 0.834 mmol) con LAH (158 mg, 4.17 mmol) en THF a reflujo (20 mi) (3 h) . La preparación con NaOH 2 N dio el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea
(heptano/EtOAc/trietilamina, 7:3:0.5) para dar 134 mg del compuesto del título.
XH RMN (CDC13) : d 2.63-2.85 (m, 6H) , 3.05-3.15 (m, 4H) , 4.03 (dd, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H) , 6.80-7.02 (m, 5H) , 7.12-7.18 (m, 2H) .
EJEMPLO 15: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) piridin-3-il) metanol
Etapa A: 2- (4- (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-carbonil) piperazin-l-il) nicotinato de etilo
Se agitó cloruro de 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-carbonilo (1.032 mmol) en 7:3 THF/agua (10 mi). Se agregó 2-(piperazin-l-il ) nicotinato de etilo (220 mg, 0.935 mmol) a 0 °C. Se agitó entonces la mezcla a TA por 4 h. se removió el THF por evaporación y la fase acuosa restante se extrajo con DCM (20 mi) . Se lavó la fase orgánica (agua, HC1 1 M y Na2C03 1 M) , secó y evaporó hasta secarse para proporcionar 255 mg
del compuesto del título.
XH RMN (CDCI3) : d 1.39 (t, 3H) , 3.44-3.78 (m, 4H) , 3.86-3.40 (m, 4H), 4.31-4.39 (m, 3H) , 4.48-4.53 (m, 1H) , 4.84.4.90 (m,
IH) , 6.79-6.97 (m, 5H) , 7.95-7.99 (m, 1H) , 8.29-8.33 (m, 1H) .
Etapa B: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2- II) metil) piperazin-l-il) iridin-3-il) metanol
Se disolvió 2- (4- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-carbonil ) piperazin-l-il ) nicotinato de etilo (255 mg, 0.642 mmol) en THF (3 mi) y enfrió en un baño con hielo. Se agregó LAH (77 mg, 2.03 mmol) y la mezcla se agitó por 1 h mientras se permitió que la temperatura alcanzara t.a. Se apagó la reacción con agua. Se filtró la mezcla a través Celite y evaporó hasta secarse. La cromatografía instantánea proporciona 43 mg del compuesto del título.
1ti RMN (CDCI3) : ver ejemplo 16.
EJEMPLO 16: (S) - (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) piridin-3-il) metanol
Etapa A: 2- (4- (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-carbonil) piperazin-l-il) nicotinato de (R) -etilo
Se agregó gota a gota cloruro de (R)-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4] dioxin-2-carbonilo (10.3 g, 52.0 mmol) en THF (30 mi) a una mezcla enfriada con hielo de THF (100 mi),
agua (40 mi), 2- (piperazin-l-il) nicotinato de etilo (10.2 g, 43.4 mmol) y K2C03 (5.99 g, 43.4 mmol). Se permitió que la temperatura alcanzara ??. La mezcla se agitó por 17 h y se concentró in vacuo. Se agregó agua (100 mi). Esta mezcla se extrajo con EtOAc (2x250 mi). Se agruparon, secaron y evaporaron las capas orgánicas hasta secarse para proporcionar 14.7 g del producto, crudo. Parte de este (13.7 g) se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 10.7 g del compuesto del título.
XH RMN (CDC13) : d 1.39 (t, 3H) , 3.44-3.78 (m, 4H) , 3.86-3.40 (m, 4H), 4.31-4.39 (m, 3H) , 4.48-4.53 (m, 1H) , 4.84.4.90 (m, 1H), 6.79-6.97 (m, 5H) , 7.95-7.99 (m, 1H) , 8.29-8.33 (m, 1H) .
Etapa B: (S) - (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) me il) piperazin-l-il) piridin-3-il) metanol
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1.232 g, 30.8 mmol) y THF (120 mi) se agregó gota a gota una solución de 2-(4- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-carbonil ) piperazin-l-il ) nicotinato de (R) -etilo (3.065 g, 7.71 mmol) en THF (30 mi) . Se permitió que la temperatura alcanzara TA y la mezcla se agitó por 3 h. Se agregó agua (20 mi) . Se filtró la mezcla a través Celite y evaporó hasta secarse. La cromatografía instantánea dio 560 mg del compuesto del título.
*H RMN (CDCI3) : d 2.6-2.9 (m, 6H) , 3.19 (br t, 4H) , 4.03 (dd,
1H), 4.14 (br s, 1H) , 4.30-4.39 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 6. 6.92 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 8.27 (dd, 1H) .
EJEMPLO 17: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -4- (2- (metoximetil) fenil)piperazina
Etapa A: (R) - (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) (4- (2-(metoximetil) fenil) piperazin-l-il) metanona
Como en el ejemplo 14, Etapa A, se hizo reaccionar cloruro de ( R) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-carbonilo (220 mg, 1.11 mmol) con 1- (2- (metoximetil) fenil) piperazina (229 mg, 1.11 mmol) y trietilamina (0.23 mi, 1.66 mmol) en DC (3.3 mi) a 0 °C para dar 300 mg de la amida deseada cruda .
H RMN (CDCI3) : d 2.88-3.12 (m, 4H) , 3.44 (s, 3H) , 3.66-3.81 (m, 2H) , 3.83-3.98 (m, 2H) , 4.36 (dd, 1H) , 4.52 (dd, 1H) , 4.56 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H) , 6.82-6.95 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 7.45 (d, 1H) .
Etapa B: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina
Se redujo (R) - ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) ( 4-(2- (metoximetil) fenil) -piperazin-l-il) metanona (366 mg, 0.99 mmol) con LAH (188 mg, 4.97 mmol) en THF seco (22 mi, reflujo 2 h) . El trabajo con NaOH 2 N dio el producto crudo, que se
purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 90 mg del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3) : ver ejemplo 3.
EJEMPLO 18: (R) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina
Se preparó el (R) -isómero correspondiente de forma análoga al ejemplo anterior 17 al hacer reaccionar primero cloruro de ( S ) -2 , 3-dihidrobenzo [b ] [ 1 , 4 ] dioxin-2-carbonilo (220 mg, 1.11 mmol) y 1- ( 2- (metoximetil ) fenil ) piperazina (229 mg, 1.11 mmol) en presencia de trietilamina (0.23 mL, 1.66 mmol) en DCM (3.3 mL) . La reducción de la amida cruda (345 mg, 0.94 mmol) con 5 eq de LAH (178 mg, 4.68 mmol) en THF a reflujo dio, después de la purificación por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) , 87 mg del compuesto del título.
XH RMN (CDCI3) : ver ejemplo 3.
EJEMPLO 19: (S) - (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il) fenil)metanol
Etapa A: 2- (4- (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-carbonil)piperazin-l-il) benzoato de (R) -metilo
Como en el ejemplo 17, se hizo reaccionar cloruro de (R) -2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-carbonilo (0.50 g, 2.54
mmol) con 2- (piperazin-l-il ) benzoato de metilo (0.56 g, 2.54 mmol) y trietilamina (0.54 mi, 3.81 mmol) en DCM (8 mi) a. 0 °C para dar 0.87 g de la amida cruda.
XH RMN (CDC13) : d 3.00-3.23 (m, 4H) , 3.68-3.83 (m, 2H) , 3.88-4.00 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.52 (dd, 1H) , 4.87 (dd, 1H), 6.82-6.95 (m, 4H) , 7.04-7.11 (m, 2H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.81 (d, 1H) .
Etapa B: (S) - (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) piperazin-l-il) fenil) metanol
Se redujo la amida anterior (0.87 g, 2.27 mmol) con LAH (0.52 g, 13.65 mmol) en THF seco (55 mi, reflujo 2 h) . El trabajo con NaOH 2.5 M. dio el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 188 mg del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3) : ver ejemplo 2.
EJEMPLO 20: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -4- (3- (metoximetil) piridin-2-il) piperazina
Etapa A: (R) - (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) (4- (3-(metoximetil) piridin-2-il) piperazin-l-il) metanona
Se disolvieron .1- ( 3- (metoximetil ) piridin-2-il ) piperazina (25 g, 121 mmol) y K2C03 (25 g, 181 mmol) en una mezcla de agua (200 mi) y THF (300 mi). Se disolvió el cloruro de (R)-
2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-carbonilo crudo, preparado previamente a partir de ácido (R)-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-carboxilico (28.3 g, 157 mmol) , en THF seco (100 mi) y se agregó en 10 min a la mezcla a 20+5°C con agitación eficiente. La agitación continuó por 30 min adicionales a TA, después de lo cual se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y evaporó para proporcionar 42.4 g del producto del titulo.
XH RMN (CDC13) : d 3.17-3.37 (m, 4H), 3.45 (s, 3H) , 3.70-3.78 (m, 3H) , 3.85-3.96 (m, 2H) , 4.33-4.38 (m, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.51-4.54 (m, 1H) , 4.87-4.89 (dd, 1H) , 6.85-7.02 (m, 5H) , 7.71-7.73 (dd, 1H) , 8.26-8.27 (dd, 1H) .
Etapa B: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4- (3- (metoximetil) piridin-2-il) piperazina
Se disolvió (R) -( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) ( 4 - (3- (metoximetil) piridin-2-il ) piperazin-l-il ) -metanona (42 g, 108 mmol) en THF (420 mi) . Se agregó solución BH3-THF 1 M (397 mi, 397 mmol) lentamente a la solución agitada mientras la temperatura se mantuvo bajo 40 °C. La agitación continuó por 2.5 h a 40 °C. Después de enfriar hasta TA se agregaron MeOH (120 mi) y agua (65 mi) y se evaporaron los solventes. Se agregaron al residuo EtOH (65 mi), agua (65 mi) y HC1 concentrado (63 mi), y la mezcla se calentó por 1.5 h a 60 °C.
Se ajustó bajo enfriamiento el pH de la mezcla hasta 10 con solución de NaOH al 50 %. DCM se agregó y el precipitado formado se filtró completamente. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con DCM. Se secaron y evaporaron las capas orgánicas combinadas. Se recristalizó el producto crudo a partir de IPA para dar 29 g del compuesto del titulo puro. H RMN (CDC13) : d 2.65-2.79 (m, 6H) , 3.20-3.22 (m, 4H) , 3.42 (s, 3 H) , 4.01-4.06 (dd, 1H) , 4.33-4.37 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 6.83-6.96 (m, 5H) , 7.68-7.70 (dd, 1H) , 8.23-8.25 (dd, 1H) .
EJEMPLO 21: (1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] oxatin-2-il) metil) -4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina
Etapa A: (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] oxatin-2-il) (4- (2-(metoximetil) fenil)piperazin-l-il)metanona
Se trató el ácido 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] oxatin-2-carboxilico (112 mg, 0.48 mmol) con cloruro de tionilo (0.21 mi, 2.85 mmol) en tolueno a reflujo por 1 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó hasta secarse y volvió a disolver en DCM (2 mi). Se agregó esta solución a una mezcla agitada de l-(3- (metoximetil) piridin-2-il) piperazina (100 mg, 0.48 mmol), trietilamina (0.080 mi, 0.57 mmol) y DCM (1 mi). Después de 30 min a TA, se lavó la mezcla con Na2C03 1 M y evaporó hasta secarse para dar 119 mg de la amida cruda.
XH RMN (CDCI3) : d 2.89-3.11 (m, 4H) , 3.18-3.23 (m, 1H) , 3.41-3.55 (m, 4H), 3.64-3.99 (m, 4H) , 4.56 (s, 2H) , 4.89-4.92 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H) , 7.06-7.18 (m, 3H) , 7.26-7.33 (m, 1H) , 7.42-7.49 (m, 1H) .
Etapa B: (1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] oxatin-2-il) metil) -4-(2- (metoximetil) fenil)piperazina
Se redujo la amida de la etapa A (119 mg, 0.309 mmol) con LAH (65 mg, 1.70 mmol) en THF seco (4 mi), primero a TA por 2 h y luego a temperatura de reflujo por 30 min. El trabajo con NaOH 1 y agua dio el producto crudo después de filtración y evaporación. Esto se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 30 mg del compuesto del título.
1H RMN (CDCI3) : d 2.63-2.88 (m, 6H) , 2.94-3.00 (m, 4H), 3.02-3.10 (m. 1H) , 3.15-3.22 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 4.35-4.45 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 6.82-6.88 (m, 2H) , 6.97-7.02 (m, 1H) , 7.04-7.12 (m, 3H) , 7.24-7.30 (m, 1H) , 7.42-7.45 (m, 1H) .
EJEMPLO 22: 1- (Croman-2-ilmetil) -4- (2- (metoximetil) fenil) iperazina
Etapa A: Croman-2-il (4- (2- (metoximetil) fenil) piperazin-1-il) metanona
Como en el ejemplo anterior, el cloruro de croman-2-
carbonilo crudo, preparado a partir de ácido croman-2-carboxilico' (198 mg, 1.11 mmol) , se hizo reaccionar con l-(2- (metoximetil) fenil) piperazina (229 mg, 1.11 mmol) en presencia de trietilamina (0.23 mi, 1.67 mmol) en DCM (3.3 mi) para 343 mg de la amida cruda, que se usó como tal en la siguiente etapa.
XH RMN (CDC13) : d 2.20-2.29 (m, 2H) , 2.82-3.08 (m, 6H) , 3.43 (s, 3H), 3.68-3.95 (m, 4H) , 4.56 (s, 2H) , 4.82 (dd, 1H) , 6.83-6.91
(m, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H) , 7.29 (ddd, 1H) , 7.45 (dd, 1H) .
Etapa B: 1- (Croman-2-ilmetil) -4- (2- (metoximetil) fenil) piperazina
Se redujo la amida anterior (339 mg, 0.925 mmol) con LAH (176 mg, 4.63 mmol) en THF a reflujo (20 mi) -(3 h) . El trabajo con NaOH 2 N dio el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 139 mg del compuesto del título.
lH RMN (CDCI3) : d 1.75-1.88 (m/ 1H) , 2.04-2.14 (m, 1H) , 2.61-2.93 (m, 8H) , 2.98 (br t, 4H) , 3.42 (s, 3H) , 4.20-4.28 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 2H) , 7.02-7.12 (m, 4H) , 7.26 (ddd, 1 H) , 7.43 (dd, 1H) .
Se trató el compuesto con HCl/Et20 1 M en EtOAc para formar una sal HC1 en la manera usual.
XH RMN (DMSO-de): d 1.68-1.82 (m, 1H) , 2.01-2.11 (m, 1H) , 2.72-2.93 (m, 2H) , 3.16-3.28 (m, 4H) , 3.30-3.65 (m, 8H) ,
3.72-3.81 (m, 1H), 4.48 (m, 2H) , 4.65-4.75 (m, 1H) , 6.83-6.92 (m, 2H) , 7.08-7.18 (m, 4H) , 7.32 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 10.75 (br s, 1H) .
Por medio de alquilación de derivados de piperazina con haloarenos deficientes en electrones
EJEMPLO 23: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) -6-fluorofenil) metanol
Etapa A: 2- (4- (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-c rbonil) iperazin-l-il) -6-fluorobenzaldehido
Una mezcla de ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) (piperazin-l-il ) metanona (0.20 g, 0.81 mmol), 2,6-difluorobenzaldehido (0.36 g, 2.56 mmol) y K2C03 (0.59 g, 4.26 mmol) en DMF (7 mi) se calentó en un reactor de microondas a 160 °C por 20 min . Se vació la mezcla en agua y extrajo con EtOAc (3x5 mi) . La capa orgánica se secó y evaporó para dar 0.35 g del aldehido del titulo.
1ti RMN (DMSO-de): d 3.11 (m, 4H) , 3.71 (m, 4H) , 4.21 (m, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 5.27 (m, IR), 6.83 (m, 3H) , 6.94 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 10.21 (s, 1H) .
Etapa B: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4 ] dioxin-2-il)metil) piperazin-l-il) -6- fluorofenil) metanol
Se agregó el producto crudo -de la etapa anterior (0.32 g,
0.90 mmol) en THF (5 mi) a una suspensión de LAH (0.17 g, 4.46 mmol) en THF seco (2 mi) . La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80 °C por 10 min, después de lo cual se vació en agua con hielo y extrajo con EtOAc (3x10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 36 mg del compuesto del título.
XH RMN (DMSO-d6) : d 2.61 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 4.02 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.51 (s, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 6.86 (m, 6H) , 7.31 (m, 1H) .
EJEMPLO 24: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) -3- fluorofenil)metanol
Etapa A: 2- (4- (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-carbonil) piperazin-l-il) -3-fl orobenzaldehido
Se calentaron (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) (piperazin-l-il ) metanona (0.20 g, 0.81 mmol), 2,3-difluorobenzaldehído (0.18 g, 1.28 mmol) y K2C03 (0.29 g, 2.13 mmol) en DMF (3 mi) en un reactor de microondas a 160 °C por 20 min. Se vació la mezcla en agua y extrajo con EtOAc (3x5 mi). Después del secado y evaporación, se obtuvo 0.14 g del aldehido crudo.
XH RMN (DMS0-d6) : d 3.19 (m, 4H) , 3.60 (m, 4H) , 4.12 (m, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 6.83 (m, 4H) , 7.56 (m, 1H) , 7.70
(m, 1H), 7.80 (m, 1H) , 10.21 (s, 1H)
Etapa B: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) -3-fl orofenil)metanol
Se agregó el producto obtenido en la manera anterior
(0.32 g, 0.90 mmol) en THF seco (4 mi) a una suspensión de LAH (0.17 g, 4.46 mmol) en .THF seco (2 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo microondas a 80 °C por 10 min, después de lo cual se trabajó como en el ejemplo 23, Etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 18.0 mg del compuesto del título.
1H RMN (DMSO-de) : d 2.61 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 4.02 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 6.85 (m, 6H) , 7.30 (m, 1H) .
EJEMPLO 25: (2- (4- ( (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxiri-2-il) metil) piperazin-l-il) -5- fluorofenil) metanol
Etapa A: 2- (4- (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-carbonil) piperazin-l-il) -5-fluorobenzaldehído
Como en los dos ejemplos previos, se hicieron reaccionar (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) (piperazin-l-il ) metanona (0.20 g, 0.81 mmol), 2, 5-difluorobenzaldehído (0.38 g, 2.70 mmol) y K2C03 (0.62 g, 4.50 mmol) en DMF (7 mi) bajo
microondas a 160 °C por 15 min. El trabajo como arriba dio 0.27 g del intermediario de aldehido.
lH RMN (DMS0d6): d 3.10 (m, 4H), 3.70 (m, 4H) , 4.21 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.28 (m, 1H) , 6.83 (m, 3H) , 6.90 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H) , 10.18 (s, 1H).
Etapa B: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2- il) metil) iperazin-l-il) -5-fluorofenil) me año1
Se redujo el producto obtenido en la Etapa A (0.27 g, 0.70 mmol) con LAH (0.13 g, 3.50 mmol) en THF seco (5 mi) como arriba. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de heptano y EtOAc) para dar 13.1 mg del compuesto del título.
H RMN (DMS0-d6): d 2.61 (m, 6H) , 3.01 (m, 4H) , 4.03 (m, 1H) , 4.51 (m, 2H), 4.51 (d, 2H) , 5..45 (t, 1H) , 6.86 (m, 6H) , 7.21 (m, 1H).
Aril piperazinas por medio de cerrado de anillo
Procedimiento General: Se mezclaron un derivado de anilina apropiado (0.2 mmol), (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2, 3- dihidrobenzo [b] - [1, 4] dioxin-2-il) metil ) etanamina (0.25 mmol),
trietilamina (0.105 mi, 0.75 mmol) y ACN (1 mi) y calentaron en un vial sellado a 180 °C por 1-2 h usando un reactor de microondas. Después de enfriar, se absorbió la mezcla en un tapón de gel de sílice. La cromatografía instantánea usando un gradiente de heptano/EtOAc dio el compuesto deseado.
EJEMPLO 26: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) met.il) -4- (2-propilfeiiil)piperazina
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar la 2-propilanilina con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] -dioxin-2-il ) metil ) etanamina para dar 10.4 mg del compuesto del título.
1U RMN (CDC13) : d 0.97 (t, 3H) , 1.59-1.71 (m, 2H ) , 2.58-2.83 (m, 12H), 3.98-4.08 (m, 1H) , 4.33-4.38 (m, 2H) , 6.82-6.92 (m, 4H), 7.00-7.23 (m, 4H) .
EJEMPLO 27: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) metil) -4- (2- (trifluorometoxi) fenil) piperazina
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar la 2- (trifluorometoxi) anilina con (S ) -2-cloro-N- ( 2-cloroetil) -N-( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) etanamina para dar 2.3 mg del compuesto del título.
1ti RMN (CDCI3) : d 2.60-2.84 (m, 4H) , 3.05-3.16 (m, 4H) , 4.00-4.06 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H) , 4.30-4.37 (m, 2H) , 6.82-6.92
(m, 4H), 6.97-7.05 (ra, 2H) , 7.16-7.25 (m, 2?) ..
EJEMPLO 28: (S) -1- (Bifenil-3-il) -4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-il) metil) piperazina
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar la bifenil-3-amina con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2, 3-dihidrobenzo [ b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) etanamina para dar 12.9 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (CDC13) : d 2.62-2.88 (m, 6H) , 3.23-3.35 (m, 4H) , 3.99-4.04 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 2H), 6.78-6.99 (m, 5H) , 7.04-7.18 (m, 2H), 7.31-7.50 (m, 4H) , 7.56-7.21 (m, 2H) .
EJEMPLO 29: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4- (2- (furan-2-il) fenil) piperazina
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar la
2- (furan-2-il) anilina con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N-(( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) etanamina para dar 6.4 mg del compuesto del titulo.
*H RMN (CDCI3). : d 2.59-2.89 (m, 6H) , 2.90-3.08 (m, 4H) , 3.99-4.07 (m, 1H) , 4.29-4.40 (m, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H) , 6.80-6.93 (m, 4H), 7.08-7.30 (m, 4H) , 7.44-7.49 (m, 1H) , 7.77-7.82 (m, 1H) .
EJEMPLO 30: 2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) benzoato de (S) -etilo
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar el 2-aminobenzoato de etilo con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N-(( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) etanamina para dar 5.0 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (CDC13) : d 1.39 (t, 3H) , 2.61-2.83 (m, 6H) , 3.01-3.17 (m, 4H), 3.91-4.06 (m, 1H) , 4.30-4.40 (m, 4H) , 6.81-6.92 (m, 4H), 6.97-7.07 (m, 2H) , 7.37-7.44 (m, 1H) , 7.69-7.74 (m, 1H).
EJEMPLO 31: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4-o-tolilpiperazina
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar la o-toluidina con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil) etanamina para dar 27.6 mg del compuesto del titulo.
:H RMN (CDCI3) : d 2.30 (s, 3H) , 2.59-2.85 (m, 6H) , 2.85-3.01 (m, 4H), 3.96-4.10 (m, 1?)·, 4.28-4.42 (m, 2H) , 6.79-6.95 (m, 4H) , 6.95-7.09 (m, 2H) , 7.15-7.22 (m, 2H) .
EJEMPLO 32: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -4-m-tolilpiperazina
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar la m-toluidina con ( S ) -2-cloro-N- ( 2-cloroetil ) -N- ( (2 , 3-
dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-2-il ) metil) etanamina para dar 17.5 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (CDC13) : d 2.31 (s, 3H) , 2.66-2.85 (m, 6H) , 3.15-3.28 (m, 4H), 3.97-4.09 (m, IR), 4.26-4.42 (m, 2H) , 6.65-6.80 (m, 3H) , 6.80-6.94 (m, 4H) , 7.09-7.23 (m, 1H) .
EJEMPLO 33: (S) - (3- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) -4-metilfenil) metanol
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar el (3-amino-4-metilfenil)metanol con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) etanamina para dar 5.2 mg del compuesto del titulo. XH RMN (CDCI3) : d 2.29 (s, 3H) , 2.62-2.85 (m, 6H) , 2.92-2.98 (m, 4H) , 4.00-4.07 (m, 1H) , 4.30-4.39 (m, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 6.80-6.94 (ra, 4H) , 6.97-7.01 (m, 1H) , 7.03-7.06 (m, 1H) , 7.14-7.20 (m, 1H) .
EJEMPLO 34: (S) - (3- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) fenil) metanol
Usando el Procedimiento General, se hizo reaccionar el
(3-aminofenil)metanol con (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il) metil) etanamina para dar 18.9 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (CDCI3) : d 2.57-2.87 (m, 6H) , 3.20-3.26 (m, 4H) , 3.94-
4.00 (m, 1H), 4.24-4.40 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 6.80-6.97 (m, 5H) , 6.93-6.97 (m, 1H) , 7.18-7.27 (m, 2H) .
EJEMPLO 35: (S) -2- (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il) fenil)etanol
Se mezclaron 3- ( 2-aminofenil ) etan-l-ol (24 mg, 0.172 mmol) , (S) -2-cloro-N- (2-cloroetil) -N- ((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) etanamina (50 mg, 0.172 mmol) , trietilamina (0.060 ml , 0.43 mmol) y acetonitrilo (0.5 ml) y calentaron en un vial sellado a 180 °C por 2 h- usando un reactor de microondas. Después de enfriar, se absorbió la mezcla en un tapón de gel de sílice. La cromatografía instantánea usando un gradiente de heptano/EtOAc dio 15.0 mg del compuesto del título.
XH RMN (CDC13) : d 2.50-3.19 (m, 14H) , 3'.74-3.19 (m, 2H) , 3.98-4.08 (m, 1H) , 4.26-4.38 (m, 2H) , 4.89 (br s, 1H) , 6.75-6.96 (m, 4H) , 7.07-7.28- (m, 4H) .
Homopiperazinas
EJEMPLO 36: 2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -1 , 4-diazepan-l-il) benzoato de metilo
Se calentó una mezcla de l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il ) metil ) -1, 4-diazepano (0.21 g, 0.86 mmol), 2-fluorobenzoato de metilo (0.20 g, 1.28 mmol) y
K2C03 (0.18 g, 1.30 mmol) en DMF (8 mi) en un reactor de microondas a 220 °C por 30 min. Se vació la mezcla en agua y extrajo con EtOAc (3x20 mi). La capa orgánica se secó y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM y MeOH) para dar 0.20 g del compuesto del título.
1ti RMN (CDC13) : d 1.91 (m, 2H) , 2.73 (m, 1H) , 2.86 (m, 4H) , 3.43 (m, 4H), 3.88 (s, 3H) , 3.97 (dd, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 6.85 (m, 1H), 6.81 (m, 5H) , .6.97 (d, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 7.59 (dd, 1H) .
EJEMPLO 37: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-2-il)metil) -1 , 4-diazepan-l-il) fenil)metanol
A una suspensión de LAH (100 mg, 2.63 mmol) en THF seco (2 mi) se agregó 2- ( - ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) -1 , 4 -diazepan-l-il ) benzoato de metilo (200 mg, 0.52 mmol) en THF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 80 °C por 10 min. Se vació la mezcla de reacción en - agua con hielo y extrajo con EtOAc (3x20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. La cromatografía instantánea (heptano/EtOAc, 40:60) del producto crudo dio 41 mg del compuesto del título. :H RMN (CDCI3) : d 1.92 (m, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 2.95 (m, 6H) , 3.19 (m, 4H) , 4.04 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.38 (dd, .1H) ,. 4.78
(s, 2H), 6.89 (m, 4H) , 7.07 (t,. IH, 7.18 (m, 3H)
EJEMPLO 38 : 2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -1 , 4-diazepan-l-il) nicotinonitrilo
Se calentó una mezcla de 2- (bromometil ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina (150 mg, 0.65 mmol), 2-(l,4-diazepan-l-il ) nicotinonitrilo (131 mg, 0.65 mmol) y DIPEA (0.4 mi, 2.32 mmol) en DMF (1.5 mi) en un reactor de microondas a 160 °C por 20 min. Se vació la mezcla en agua y extrajo con EtOAc (3x20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta : secarse . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM y MeOH) para dar 97 mg del compuesto del título.
1ti RMN (DMS0-d6): d 1.91 (m, 2H) , 2.49-2.51 (m, 4H) , 2.73 (m, 2H), .3.08-3.92 (m, 5H) , 4.23 (m, 2H) , 6.72 (dd, 1H) , 6.81 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H) .
EJEMPLO 39: 2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -1 , 4-diazepan-l-il) nicotinamida
Se calentó una mezcla de 2- (4- ((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) -1, -diazepan-l-il ) nicotinonitrilo (1.36 g, 3.88 mmol), NaOH (70 %, 25 mi) en EtOH (25 mi) a 140 °C por 10 h. Se vació la mezcla en agua y extrajo con EtOAc (3x10 mi) . Se secaron y evaporaron las
capas orgánicas combinadas para dar 0.64 g del compuesto del titulo.
XH RMN (DMSO-d6) : d 1.84 (m, 2H) , 2.63 (m, 5H) , 2.87 (m, 2H) , 3.51 (t, 2H), 3.59 (t, 2H) , 3.92 (dd, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 6.62 (dd, 1H), 6.82 (m, 4H) , 7.29 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H) .
EJEMPLO 40: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) metil) -1 , -diazepan-l-il)piridin-3-il) metanol
Etapa A: ácido 2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -1 , 4-diazepan-l-il) nicotinico
Se hizo ácida la fase acuosa del experimento anterior hasta pH 5 y extrajo con EtOAc (3x10 mi) . Se secaron y evaporaron los extractos combinados para dar 0.27 g del producto del titulo.
XH RMN (DMS0-d6) : d 1.91 (m, 2H) , 2.62 (m, 5H) , 2.80 (m, 2H) , 3.49 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.92 (dd, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 6.73 (dd, 1H) , 6.84 (m, 4H) , 7.80 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) .
Etapa B: (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -1 , 4-diazepan-l-il) piridin-3-il) metanol
Se agregó a una suspensión de LAH (0.10 g, 2.63 mmol) en THF seco (3 mi) el derivado ' de ácido nicotinico obtenido arriba (0.19 g, 0.51 mmol) en THF seco (10 mi). La mezcla de
reacción se calentó en un reactor de microondas a 80 °C por 10 min. Se vació la mezcla de reacción en agua con hielo y extrajo con EtOAc (3x10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. 'El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente de DCM y MeOH) para dar 0.11 g del compuesto del título.
lH RMN (CDC13) : d 1.96 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.93 (m, 6H) , 3.45 (m, 5H) , 4.04 (m, 1H), 4.33 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.68 (s, 1H), 6.83 (m, 4H) , 7.55 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) .
EJEMPLO 41: (S) - (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -1 , 4-diazepan-l-il) iridin-3-il)metanol
Etapa A: 2- (4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -1 , 4-diazepan-l-il) nicotinato de (S) -metilo
Se calentaron metansulfonato de (R)-(2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metilo (311 mg, 1.27 mmol), 2- (1, 4-diazepan-l-il) nicotinato de metilo (300 mg, 1.27 mmol), K2CO3 (194 mg, 1:40 mmol) y KI (12 mg) en DMF (9 mi) a 120 °C por 2 h. se vació la mezcla enfriada en agua, que se extrajo con EtOAc. Se lavaron varias veces los extractos combinados con agua, secaron y evaporaron. La purificación del producto crudo por cromatografía instantánea (heptano/EtOAc, 1:1) proporciona 71 mg del compuesto del título.
H RMN (CDCI3) : d 1.92-2.02 (m, 2H) , 2.60-2.82 (m, 4H) , 2.85-3.01 (m, 2H), 3.48 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H) , 6.61 (dd, 1H) , 6.78-6.88 (m, 4H), 7.86 (dd, 1H) , 8.21 (dd, 1H) .
Etapa B: (S) - (2- (4- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metil) -1 , -diazepan-l-il) piridin-3-il) metanol
Se redujo el éster obtenido en la etapa anterior (71 mg, 0.19 mmol) con LAH (28 mg, 0.74 mmol) en THF seco (5 mi, reflujo 2 h) para dar, después del trabajo estándar con NaOH 2.5 M, 67 mg del alcohol del titulo.
XH RMN (CDCI3) : d 1.87-2.02 (m, 2H) , 2.75 (dd, 1H) , 2.82-3.01 (m, 5H) , 3.43 (dd, 2H) , 3.48 (m,. 2H) , 4.01 (dd, 1H) , 4.23-4.31 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 6.80-6.90 (m, 5H) , 7.55 (dd, 1H) , 8.18 (dd, 1H) .
Preparación de un rastreador PET etiquetado
EJEMPLO 42: (S) -1- ( (2 , 3-Dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il)metil) -4- (3- ( [^C] -metoximetil) iridin-2-il) iperazina
Se metilo (S) - (2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) piridin-3-il ) metanol (1 mg) con [1:LC]metil triflato en ACN (0.2 mi), en presencia de hidróxido de tetrabutilamonio 1 M (0.003 mi), por 3 minutos a 80 °C. La purificación con HPLC dio el compuesto del titulo, apropiados
para formulación y uso como un rastreador PET etiquetado con nC.
Se preparó el [nC]metil triflato partiendo de [UC] yodometano de acuerdo con el procedimiento descrito en Appl. Radiat. Isot. 43 (1992) 1383.
Se preparó el [1:LC] yodometano partiendo de [ C]metano que produce ciclotrón de acuerdo con el procedimiento descrito en Appl. Radiat. Isot. 48 (1997) 153.
Como ya se menciona anteriormente, los compuestos de la fórmula I muestran propiedades farmacológicas interesantes, especialmente exhiben una selectividad mejorada para el subtipo de adrenoceptor alfa2C y/o una potencia aumentada. Las propiedades se demuestran con la prueba farmacológica presentada enseguida.
EXPERIMENTO 1: Determinación de actividad antagónica alfa2A y alfa2C in vitro
Se usaron en este experimento células de ovarios de hámster chino (CHO) transfectadas establemente con receptores alfa2A o alfa2C humanos (Universidad de Turku, Finlandia) con el vector de expresión pCEP-Gal6 (Molecular Devices, CA, EUA) . Se mantuvieron las células a 37 °C en una atmósfera de 5 % C02 / 95 % aire. Se cultivaron las células en medio HAM F-12 complementado con FCS al 10 %, HEPES 25 mM, 100 IU/ml de
penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina, 500 yg/ml de geneticina y 240 µ?/p?? de higromicina B. Se subcultivaron las células dos veces a la semana con tripsina al 0.25% y EDTA 1 mM. La relación de subcultivo fue 1:5-1:20. Se cambió el medio de crecimiento cada 2 o 3 días. Todos los reactivos de cultivo celular fueron de Gibco. El día antes del experimento, se colocaron las células en placas de 96 pozos de fondo transparente, de paredes negras, a una densidad de 30,000-45,000 células/pozo.
Se removió el medio de crecimiento y se incubaron las células con los compuestos de prueba y el reactivo de ensayo FLIPR Calcio 3 (Molecular Devices, CA, EUA) por 1 h a 37 °C en la oscuridad. Se disolvieron los compuestos de prueba (concentraciones en células 100 pM - 10 µ?) en Probenecid-Ringer que consiste de NaCl 150 mM, KC1 3 mM, MgCl2 1.2 mM, CaCl2 1 mM, glucosa 5 mM, HEPES 20 mM y probenecid 2.5 mM (pH 7.4 ajustado con NaOH 1.0 M) .¦ Se ajustó la osmolaridad hasta 322 miliosmoles con el osmómetro Osmostat® OM-6020 (DIC Kyoto Daiichi Kagagu Co. Ltd, Japón). Se vigilaron los cambios en el calcio intracelular usando un fluorómetro de barrido de mesa de trabajo FLEXstation con estación de trabajo de transferencia de fluidos integrada (Molecular Devices, CA, EUA) y se exhiben usando el software SOFTmax PRO versión 3.2. Se realizaron todos los experimentos a 37 °C. Se aplicaron
los compuestos de prueba disueltos en Probenecid-Ringer por la estación FLEX en un punto de tiempo de 17 s. Se determinó el valor IC50 para un compuesto de prueba dado a partir de las curvas de respuesta a la dosis, que están en el intervalo desde 0.01 nM hasta 10 µ?. Con objeto de determinar el antagonismo, se estimularon las células ya sea con adrenalina 100 nM o noradrenalina 200 nM y se agregaron los compuestos de prueba a las células al menos 5 minutos antes del experimento. Típicamente, hubo cuatro replicados en cada concentración y siete niveles de dosis diferentes. Por ejemplo, si el número de placas de las cuales se obtienen los resultados fue tres, se midieron de esta manera 84 pozos (4 * 7 * 3) para construir una relación de respuesta a la dosis. Se excitaron las muestras a 485 nm y se detectó la emisión a 525 nm con un filtro de corte de 515 nm. El tiempo de lectura fue 60 s por pozo y se estableció el valor de sensibilidad de fotomultiplicador a 15. Se usó el valor de fluorescencia mínimo sustraído del valor máximo para cada pozo en los cálculos. Se usó software SOFTmax PRO versión 3.2 para analizar los resultados. Se realizó el ajuste de los resultados de respuesta a la dosis de antagonista con la ecuación Hill libre y se establecen los valores IC50 con la ecuación Michaelis-Menten en Sigma Plot 8.0.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
ICso/nM
Compuesto
Alfa2A Alfa2C compuesto del ejemplo 17 2175 8.2 compuesto del ejemplo 36 3900 13.7 compuesto del ejemplo 31 16929 17.6 compuesto del ejemplo 29 12703 18.0 compuesto del ejemplo 23 10741 30.6 compuesto del ejemplo 18 41061 134.4 Tabla 1. Actividad antagonista alfa2A y alfa2C in vitro.
Los efectos in ' vivo de los compuestos de la fórmula I pueden demostrarse con las pruebas farmacológicas como se describe en WO 03/082866.
Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad antagonista alfa2C. La presente invención proporciona de esta manera los compuestos para uso como un medicamento. También se proporcionan los compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones donde se indica que es útil un antagonista alfa2C. Adicionalmente, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o afecciones donde se indica que es útil un antagonista alfa2C. En el método se administra una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I a un mamífero, por ejemplo, humano, que necesita de tal tratamiento. También se proporciona uso de los
compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones donde un antagonista alfa2C se indica para ser útil.
En una modalidad de la invención, la enfermedad o afección antes mencionada donde se indica que es útil un antagonista alfa2C es un trastorno mental propagado por tensión, mal de Parkinson, depresión, esquizofrenia, trastornos de hiperactlvidad con déficit de atención, trastornos de tensión post-traumático, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, blefarospasmo u otras distonias focales, epilepsia del. lóbulo temporal con psicosis, una psicosis inducida por fármaco, enfermedad de Huntington, un trastorno causado por la fluctuación de los niveles de hormonas sexuales, trastorno del pánico, enfermedad de Alzheimer o disfunción cognitiva moderada; por ejemplo, un trastorno mental propagado por tensión, mal de Parkinson, depresión, esquizofrenia, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo o enfermedad de Alzheimer; tal como un trastorno mental propagado por tensión, depresión o esquizofrenia.
Los ejemplos representativos de psicosis inducida por fármaco incluyen, pero no se limitan a, psicosis causada por uso crónico de agentes dopaminérgicos .
Los ejemplos representativos de trastornos causados por
fluctuación de los niveles de hormonas sexuales incluyen, pero no se limitan a, síndrome premenstrual y sofocos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, enteralmente, tópicamente o parenteralmente por medio de cualquier formulación farmacéutica útil para la administración y que comprende al menos un compuesto activo de la fórmula I en cantidades farmacéuticamente aceptables y efectivas junto con diluyentes, portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. La fabricación de tales formulaciones farmacéuticas se conoce en la técnica.
La dosis terapéutica a darse a un sujeto que necesita del tratamiento variará dependiendo del compuesto a administrarse, las especies, la edad y el sexo del sujeto a tratarse, la condición particular a tratarse, así como la tura y método de administración, y se determina fácilmente por una persona experta en la técnica. En consecuencia, la dosificación típica para administración oral es desde 10 ng/kg hasta 100 mg/kg por día y para administración parenterai desde 1 ng/kg hasta 10 mg/kg para un mamífero adulto.
Los compuestos de la invención se dan a los sujetos como tales o en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, cada uno en su propia composición o algunos o todos
los ingredientes activos combinados en una composición sencilla, y/o excipientes farmacéuticos apropiados. Los excipientes, farmacéuticos- apropiados incluyen excipientes y auxiliares de formulación convencionalmente usados, tales como rellenos, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, solventes, agentes formadores de gel, emulsificantes , estabilizantes, colorantes y/o conservadores.
Los compuestos de la invención se formulan en formas de dosificación que usan métodos de fabricación farmacéuticos comúnmente usados. Las formas de dosificación pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Dependiendo de la ruta de administración y la forma galénica, la cantidad del ingrediente activo en una formulación puede variar típicamente entre 0.01 % y 100 % en peso.
Una persona experta en la técnica apreciará que las modalidades descritas en esta solicitud pueden modificarse sin salirse del concepto inventivo. Una persona experta en la técnica también entenderá que la invención no se limita a las modalidades particulares descritas sino que se pretende que cubra también modificaciones de las modalidades que están dentro del alcance de la invención.
Claims (27)
1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque X es 0, S o CH2; Z es - [CH2]n-; A, B, D y E son independientemente C o con la condición de que al menos tres de A, B, D y E son C; Ri es H, halógeno, hidroxi, alquilo ( i~Ce) , alcoxi (Ci~ C6) , hidroxialquilo (d-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , hidroxialcoxi ( Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alcoxi (??-C6)alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5)2N-, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) -, SH-alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) -S-alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-Ce) -S-alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) -S (Op) -alquilo (Cx-Ce), alcoxi (Ci-C6) alquilo (C!-C6) -S (Op) -alquilo (Ci-C6) o furilo; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci-Ce) ; R3 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o fenilo; R4 es halógeno, hidroxi, alquilo (C:-C6) , alcoxi (Ci-C6) , CN o (R5)2N-; R5 es, independientemente cada que se presenta, H, alquilo (Ci-C6) o alcoxi (Ci-C6) alquilo (CrCe! ; m es 0 , 1 o 2 ; n es 1 o 2; y p es 1 o 2, en forma etiquetada o sin etiquetar, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, con la condición, que a) Ri, R2 y R3 no son al mismo tiempo H; b) cuando A es C y dos de Ri, R2 y R3 son H, entonces el tercero de Ri, R2 and R3 no es halógeno; c) el compuesto no es l-((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , ] dioxin-2-il ) metil ) -4- (2-metoxifenil) piperazina, 1- (croman-2-ilmetil ) -4-o-tolilpiperazina o 1- ( ( 2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- ( 6-metilpiridin-2-il ) piperazina .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O.
3. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A, B, D y E son C.
4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A es N; y B, D y E son C.
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n es 1.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n es 2.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O, S o CH2; Z es -[CH2]n-; A es C o N; B, D y E son C; Ri es H,' halógeno, alquilo (CI-CÉ) , alcoxi (CI-CÉ) , hidroxialquilo (Ci~C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , ( 5) 2N- (C=0) - o furilo ; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C<¡) o hidroxialquilo (Ci~ C6) ; R3 es H, alquilo (Ci-C6) o fenilo; Rs es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (C1-C6) ; m es 0 ; y n es 1 o 2.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X es O; Z es -[CH2]n-; A es C o N; B, D y E son C; Ri . es halógeno, alquilo (??-?e) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (d-C6) , haloalcoxi (??-?e) alquilo (Ci-C6> , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci- C6) ; R3 es H, alquilo {Ci-Ce) o fenilo; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (C1-C6) ; m es 0 ; y n es 1 o 2.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es O; Z es -[CH2]n- A, B, D y E son C; Ri es alquilo (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci~ C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , (R5)2N-(C=0)- o furilo; R2 es H o halógeno; R3 es H; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-Cg) ; m es 0 ; y n es 1 o 2.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es O; Z es -[CH2]n-; A es N; B, D y E son C; Ri es halógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo ; R2 es H o halógeno; R3 es H; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ; m es 0; y n es 1 o 2.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es O; Z es -[CH2]n-; A es N; B, D y E son C; Ri es halógeno, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C^) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (d-C6) , haloalcoxi (Ci~C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , ( 5) 2N- (C=0) - o furilo ; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Cx- C6) R3 es H, alquilo (Ci-Ce) o fenilo; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo { - e) ; m es 0 ; y n es 1.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es 0; Z es -[CH2]n- A es N; B, D y E son C; Ri es halógeno, alquilo (Ci~C ) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C3) alquilo (??-?ß) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (??-?e) , alcoxi (d-C6) - (C=0) -, CN, (R5)2N-alquilo (Ci-C6) , (R5) 2N- (C=0) - o furilo; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci- C6) ; R3 es H, alquilo (Ci-C6) o fenilo; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ; m es 0 ; y n es 2.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es 0; Z es -[CH2]n-; A, B, D y E son C; Ri es halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi {Ci~Ce) , hidroxialquilo { i- e} , alcoxi (Ci-C3) alquilo (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (d-C6) alquilo (Ci-C5) , alcoxi (Ci-C6) - (C=0) -, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , o furilo; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci~ C6) ; R3 es H, alquilo (Ci-C6) o fenilo; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-Cg) ; m es 0 ; y n es 1.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es 0; Z es -[CH2]n- A, B, D y E son C; Ri es halógeno, alquilo (Ci~C6) , alcoxi (Ci-Cg) , hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (d-C6) alquilo (??-?ß) , haloalcoxi (Ci-C6) , haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) -(C=0)-, CN, (R5) 2N-alquilo (Ci-C6) , o furilo; R2 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o hidroxialquilo (Ci- C6) ; R3 es H, alquilo (Ci-C6) o fenilo; R5 es, independientemente cada que se presenta, H o alquilo (Ci-C6) ; ra es 0; y n es 2.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 2- (4- ((2,3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il) metil ) piperazin-l-il ) benzoato de metilo, (2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-i 1 ) metil ) pipera zin-l-il) fenil) metanol , 1- ( (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-i1 ) metil ) -4- (2- (metoximetil ) fenil)piperazina, 2 - ( 4 - ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil) piperazin-1-iDbenzonitrilo, ( 2 - ( - ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il) metil) piperazin-1-il ) fenil ) metanamina, l-(2-(4-((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-i 1 ) metil) pipera zin-l-il) fenil ) -N-metilmetanamina, 1- (( 2 , 3-dihidrobenzo [£>] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- ( 2- (etoximetil ) fenil ) piperazina, 2- (2- ( 4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) fenil ) propan-2-ol , 1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il)metil)-4-(3- (metoximetil ) piridin-2-il ) piperazina, ( S) - (2-(4- ( (7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2 -il ) metil ) -piperazin-l-il) piridin-3-il ) metanol , HC1 de (S) - (2- (4- ( (7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il ) metil ) -piperazin-l-il) piridin-3-il) metanol, HC1 de (S) -1- ( (7-fluoro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il ) metil ) -4- (3- (metoximetil ) piridin-2-il) piperazina, ( S) -1- ( (2,3- dihidrobenzo [£>] [1, 4 ] dioxin-2-il) metil) -4- (3- ( (2-fluoroetoxi)metil)piridin-2-il)piperazina, 1- (2 , 3-diclorofenil) -4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il ) metil ) piperazina , ( 2- ( 4 - ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) piridin-3-il ) metanol , (S)-(2-(4-( (2,3-dihidrobenzo[b] [1, 4] dio i?-2-il ) metil ) pipera zin-l-il ) piridin-3-il ) raetanol , (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- (2- (metoximetil ) fenil)piperazina, ( _R)—1— ( (2 , 3— dihidrobenzo [jb] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) - - (2- (metoximetil ) fenil)piperazina, (S)-(2-(4-((2,3-dihidrobenzo [jb] [1, 4]dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il ) fenil ) metanol , ( S) -1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il ) metil ) -4- (3- (metoximetil ) piridin-2-il)piperazina, ( 1-( (2, 3-dihidrobenzo [b) ] [1, 4 ] oxatiin-2-il) metil) -4- (2- (metoximetil ) fenil) pipera zina, 1- ( croman-2-ilmetil ) -4- (2- (metoximetil ) fenil ) piperazina , (2- (4- ((2,3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il)metil) piperazin-l-il) -6-fluorofenil) metanol, (2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) -3-fluorofenil ) metanol , (2-(4-( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) piperazin-l-il) -5-fluorofenil ) metanol , (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) -4- (2-propilfenil ) piperazina, (S) -1- ( (2, 3- dihidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-2-il)metil) -4- (2- (trifluorometoxi ) fenil) piperazina, ( S) -1- (bifenil-3-il) -4- ( (2 , 3-dihidrobenzo [£>] [l,4]dioxin-2-il)metil)piperazina, ( S) -1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- (2- (furan-2-il ) fenil ) piperazina , 2 - ( 4 - ( ( 2 , 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il ) metil ) piperazin-l-il ) benzoato de (S) -etilo, (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4]dioxin-2-il)metil) -4-o-tolilpiperazina, (S) -1- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4-m-tolilpiperazina, ( S) -( 3- ( - (.( 2 , 3-dihidrobenzo [jb] [l,4]dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il) -4-metilfenil)metanol, (S)-(3-(4-( (2,3-dihidrobenzo[b] [l,4]dioxin-2-il)metil)piperazin-l-il) fenil)metanol, ( S) -2- ( 2- ( 4 - ( (2 , 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-2-il)metil) piperazin-l-il) fenil) etanol, 2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [Jb] [1, 4]dioxin-2-il ) metil ) -1 , 4-diazepan-l-il) benzoato de metilo, (2-(4-((2,3-dihidrobenzo[ ] [1, 4]dioxin-2-il)metil) -1, 4-diazepan-l-il) fenil) metanol, 2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, ] dioxin-2-il) metil) -1, -diazepan-l-il) nicotinonitrilo, 2 - (4 - ( (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) metil) -1, -diazepan-l-il) nicotinamida, (2- (4- ( (2, 3-dihidrobenzo [£>] [1, 4]dioxin-2-il) metil) -1, -diazepan-l-il) piridin-3-il) metanol o (S)-(2-(4-( (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-2-i1 ) metil ) -1 , 4-diazepan-l-il ) piridin-3-il ) metanol .
16. Un compuesto etiquetado con isótopo de carbono de la fórmula I, caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 1.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il ) metil ) -4- ( 3- ( [ C] -metoximetil ) piridin-2-il) pipera zina .
18. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar como un medicamento.
19. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento de una enfermedad o una afección donde se indica que es útil un antagonista alfa2C.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad o la afección es un trastorno mental propagado por tensión, mal de Parkinson, depresión, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno por tensión post-traumático, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, blefaroespasmo u otras distonías focales, epilepsia del lóbulo temporal con psicosis, una psicosis inducida por fármacos, enfermedad de Huntington, un trastorno causado por fluctuación de los niveles de hormonas sexuales, trastorno de pánico, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.
21. Un método para el tratamiento de una enfermedad o una afección, donde se indica que es útil un antagonista alfa2C, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o la afección es un trastorno mental propagado por tensión, mal de Parkinson, depresión, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno por tensión post-traumático, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, blefaroespasmo u otras distonías focales, epilepsia del lóbulo temporal con psicosis, una psicosis inducida por fármacos, enfermedad de Huntington, un trastorno causado por fluctuación de los niveles de hormonas sexuales, trastorno de pánico, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos el , compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptables.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la composición comprende además al menos otro ingrediente activo.
25. El compuesto etiquetado de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para usar como un receptor alfa2C selectivo del compuesto trazador PET en estudios PET de animales y humanos.
26. El compuesto, etiquetado 1:LC de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para usar como un receptor alfa2C selectivo del compuesto trazador PET en estudios PET de animales y humanos.
27. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto es (S)-l-((2,3-dihidrobenzo [jb] [ 1 , 4 ] dioxin-2-il) metil) -4- (3- ( [X1C] -metoximetil ) piridin-2-il) piperazina .
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