MX2011005119A - Alquilciclohexileteres de dihidrotetraazabenzoazulenos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados alquilciclohexilétere s de dihidro-tetraazabenzoazuleno, es decir, derivados alquilciclohexiléteres de 5,6-dihidro-4H- 2,3,5,l0b-tetraaza-benzo [e]azuleno de la fórmula I (Ver fórmula (I)) en la que R1, R2 y R3 tienen los significados aquí descritos. Los compuestos de la invención actúan como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a; la invención se refiere además a su obtención, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en estados patológicos de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

Description

ALQUILCICLOHEXILETERES DE DIHIDROTETRAAZABENZOAZULENOS Descripción de la invención La invención se refiere a derivados alquilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazuleno, es decir, derivados alquilciclohexiléteres de 5, 6-dihidro-4H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, que actúan como moduladores del receptor de la Vía y en particular como antagonistas del receptor de la Vía, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

Los compuestos activos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos que actúan tanto a nivel periférico como central en los estados patológicos de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

En particular, la presente invención se refiere a derivados alquilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazuleno de la fórmula I en la que R1, R2 y R3 tienen los significados aquí definidos.

Ref . : 218910 La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. La vasopresina periférica actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, glucogenólisis y antidiuresis.

Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la Vía se expresa en el cerebro, el hígado, la musculatura lisa vascular, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor de la Vlb o de la V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor de la V2 se expresa en el riñon, lugar donde regular la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina (Robben y col., Am. J. Physiol . Renal Physiol . 291, F257-70, 2006, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus") . Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor de la V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.

El receptor de la oxitocina guarda relación con el grupo de receptores de vasopresina y media los efectos de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann, J. Neuroendocrinol . 20_, 858-65, 2008, "Brain oxitocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"). El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir, pues, a efectos ansiogénicos , que se consideran efectos secundarios no deseados .

En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulator y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner y col., Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, 2002, "Forces swimming triggers vasopressin reléase within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats" ) . Se sabe que los acondecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler y col., Arch. Gen. Psychiatry 60, 789-96, 2003, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety") y que los dos tienen una co-morbididad muy elevada, en la que la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier y col., Br. J. Psychiatry, suppl . 24-8, 1998, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders") . El receptor de la Vía se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones "knock-out" de la Vía presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo plus-maze, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky y col., Neuropsychopharmacology 2j?, 483-93, 2004, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Vía receptor knockout mice" ) . La regulación decreciente del receptor de la Vía aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una reducción del comportamiento ansioso (Landgraf y col., Regul . Pept . 59, 229-39, 1995, "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavios in rats") . La vasopresina o el receptor de la Vía intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos : los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia del promotor del receptor de la Vía humana con los trastornos del espectro autista (Yirmiya y col., 11, 488-94, 2006, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills")/ se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión de machos humanos (Thompson y col., Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, 2004, "The effects of vasopressin on humano facial responses related to social communication" ) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Raskind y col., Biol. Psychiatry 22, 453-62, 1987, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normáis and acute schizophrenic patients") y en pacientes que sufren un trastorno obsesivo-compulsivo (Altemus y col., Arch. Gen. Psychiatry 49, 9-20, 1992, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder").

El receptor de la Vía media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise") . En la periferia, este receptor induce la contracción de la musculatura lisa vascular y la inhibición crónica del receptor de la Vía mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven y col., Eur. J. Pharmacol . 449, 135-41, 2002, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas de la Vía, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencefálica .

Se ha demostrrado que un antagonista del receptor de la vasopresina Vía es eficaz para reducir la dismenorrea en un estudio clínico (Brouard y col., Bjog. 107, 614-9, 2000, "Effect of SR49059, an orally active Vía vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrehoea" ) . Los antagonistas del receptor de la Vía se han empleado también para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Aughton y col., Br. J. Pharmacol . doi : 10.1038/bjp .2008.253 , 2008, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). En un estudio reciente se ha sugerido que los receptores de la Vía tienen un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación precoz (Gupta y col., Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, 2008, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors") .

Es un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores de receptor de la Vía y en particular como antagonistas de receptor de la Vía. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar inhibidores selectivos del receptor de la Vía, porque se espera que la selectividad aporte un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados, producidos fuera de la diana, que ya se han mencionado antes.

Estos antagonistas de la Vía son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en estados patológicos tales como la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

Las indicaciones relativas a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

La actividad sobre la Vía puede detectarse del modo descrito en la sección del ensayo farmacéutico.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados para la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término "alquilo" se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo saturado, es decir, alifático, que incluye tanto las cadenas lineales como las ramificadas. Si no se especifica con detalle, los restos "alquilo" indican grupos de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo "alquilo Ci-12" . "Alquilo Ci-4" indica restos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y "alquilo Ci-7" indica restos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Son ejemplos de "alquilo" el metilo, etilo, propilo, isopropilo (i-propilo) , n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo y similares. Son preferidos el metilo y el isopropilo.

El término "alcoxi" indica un grupo -0-R' , en el que R' es alquilo ya definido antes. "Alcoxi C1-12" indica restos alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono y "alcoxi Ci-4" indica restos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y "alcoxi Ci-7" indica restos alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. Son ejemplos de "alcoxi" el metoxi, etoxi , propoxi , tert-butoxi y similares. Es preferido el metoxi.

El término "aromático" indica la presencia de un sexteto de electrones en un anillo, según la regla de Hückel.

El término "ciano" indica un grupo -CN.

El término "hidroxi" indica un grupo -OH.

El término "halo" o "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo. Son preferidos el cloro y el flúor.

El término "halo-alquilo Ci-n" o "haloalquilo Ci_n" solo o en combinación con otros grupos indica un resto alquilo Ci_n ya definido antes, que tiene de 1 a n átomos de carbono, tal como se define en la descripción, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del resto alquilo se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los ejemplos de halo-alquilo Ci-n incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más átomos de Cl , F, Br o I , en particular uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, así como los grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los restos halo-alquilo Ci-n preferidos están el difluor- o trifluor-metilo o -etilo así como el -CF3, -CH (CH3) CH2CF3 , -CH (CH3) CH2F .

El término "heterocicloalquilo" solo o en combinación con otros grupos se emplea aquí para indicar un anillo saturado monovalente de 3 a 7 miembros o de 4 a 7 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, 0 y S. El término "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros" , solo o en combinación con otros grupos, se emplea aquí para indicar un anillo monovalente de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S. El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros", solo oi en combinación con otros grupos, se emplea aquí para indicar un anillo monovalente de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, 0 y S. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo son el oxetanilo, el tetrahidrofuranilo, el tetrahidropiranilo, el pirrolidinilo, el morfolinilo, el tiomorfolinilo, el piperidinilo o el piperazinilo . Los heterocicloalquilos preferidos son el oxetanilo y el tetrahidrofuranilo. El heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido del modo que aquí se indica.

Los términos "heteroarilo" y "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" indican un anillo monocíclico aromático monovalente, de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, 0 y S, los demás átomos del anillo son C. Son preferidos los heteroarilos de 6 miembros. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. Es preferido el piridinilo.

El término "cicloalquilo" y "cicloalquilo C3-7" , solo o en combinación con otros grupos, indica un anillo carbonado de 3 a 7 miembros, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término woxo" referido a sustituyentes del heterocicloalquilo indica que un átomo de oxígeno está unido al anillo heterocicloalquilo. Por tanto, "oxo" puede indicar que se han reemplazado dos átomos de hidrógeno de un carbono, o simplemente que el oxígeno está unido a un azufre, de modo que el azufre está presente en forma oxidada, es decir, que lleva uno o dos oxígenos, por ejemplo el grupo -S02.

Cuando indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa desde un sustituyente hasta el número máximo de sustituyentes posible, es decir, que se reemplaza un hidrógeno o se reemplazan incluso todos los hidrógenos por sustituyentes. Son preferidos uno, dos o tres sustituyentes. Son incluso más preferidos uno o dos sustituyentes o un sustituyente .

El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" incluye las sales formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Es preferida la sal del ácido clorhídrico .

En detalle, la presente invención se refiere a derivados alquilciclohexiléteres de dihidro-tetraazabenzoazuleno de la fórmula I I en la que R1 es alquilo C1-;L2 sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi , ciano o alcoxi Ci-i2, cicloalquilo C3-7 sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre B, heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre O, N y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre B, R2 es H , alquilo Ci-i2, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi Ci-12 , - (CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegido con independencia entre A, - (CH2) rNRiRi 1 , -C (0) -alquilo C1.12, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi Ci-12 , -C (O) (CH2) q0C (0) -alquilo C1-12, -C (O) ( CH2 ) qNRiRii , -C (O) 0-alquilo Ci-i2, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi Ci-i2, -S (O) 2-alquilo Ci-i2, - S ( O ) 2NRiRi i , Ri y Rii con independencia entre sí son H, alquilo Cl-12, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, 0 y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre B, q es el número 1, 2, 3 ó 4, r es el número 2, 3 ó 4, A es halógeno, ciano, OH, alquilo Cl-7, halo-alquilo Cl-7 o alcoxi Cl-7, B es oxo, halógeno, OH, alquilo Cl-7 o alcoxi Cl- 7 , R3 es Cl o F, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos .

Los términos "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" indican vehículos y sustancias auxiliares, por ejemplo diluyentes o excipientes, que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación .

El término "composición farmacéutica" indica un producto que contiene los ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que se obtenga directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en cantidades especificadas. Indica con preferencia un producto que contiene uno o más ingredientes activos y un vehículo opcional que contiene ingredientes inertes, así como cualquier producto que se obtenga directa o indirectamente de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más ingredientes.

En la siguiente tabla se recogen las abreviaturas empleadas en el documento presente. reactivo de 1,3,2 , 4-ditiadifosfetano-2 , 4-disulfuro de Lawesson 2 , 4 -bis (4 -metoxifenilo) MeOH metanol MgCl04 perclorato magnésico EM espectroscopia de masas NaH hidruro sódico NaOH hidróxido sódico NBS N-bromosuccinimida n-BuOH n-butanol RMN resonancia magnética nuclear RNA ácido ribonucleico RT = t . amb . temperatura ambiente reacción en cadena de polimerasa con RT-PCR transcriptasa inversa SOCl2 cloruro de tionilo T-BuOK, tert-butanolato potásico KOtBu THF tetrahidrofurano TMSC1 cloruro de trimetilsililo TMSOTf trifluormetanosulfonato de trimetilsililo Tris aluminio-tris (8-hidroxiquinolina) TsCl cloruro de tolueno-2-sulfonilo ZnBr2 bromuro de zinc Tabla 1: abreviaturas La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de obtención de los compuestos antes mencionados.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención abarca todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la fórmula I, incluidos todos los enantiómeros y mezclas de los mismos, es decir, sus isómeros ópticos individuales y las mezclas de los mismos. Podrán estar presentes centros asimétricos adicionales, en función de la naturaleza de los diversos sustituyentes existentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá con independencia dos isómeros ópticos y se da por supuesto que todos los isómeros ópticos y todos los diastereómeros posibles de las mezclas y de los compuestos puros o parcialmente purificados están también incluidos dentro de esta invención. La presente invención abarca todas las formas estereoisoméricas de estos compuestos. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográf icas pueden realizarse por métodos ya conocidos de la técnica modificando de forma adecuada la metodología aquí descrita. La estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o de los compuestos intermedios cristalinos, que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aislen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo por métodos bien conocidos de la técnica, por ejemplo la condensación de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enat ioméricamente puro para formar una mezcla de dias tereómeros , y posterior separación de los dias tereómeros individuales por métodos estándar, como son la cristalización fraccionada o la cromatograf í a .

Esto se aplica en particular al grupo de cabeza (HG) alqui 1 c i c lohexi lé te r de los compuestos de la fórmula I, a saber: en la que por lo menos ios átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R1 podría conter además átomos de carbono asimétricos. Se da por supuesto que la presente invención incluye todos los e s t e reo i s óme ros individuales de los grupos de cabeza y las mezclas de los mismos.

En particular, estos grupos de cabeza HG son: HG-1 HG-2 HG-3 HG-4 trans cis Se da por supuesto además que todas las modalidades de la invención aquí descritas pueden combinarse entre sí.

En ciertas modalidades, R1 tiene el significado definido antes .

En ciertas modalidades, R1 es alquilo Ci-i2 sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Cx-12. En ciertas modalidades, R1 es alquilo Ci.i2 sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi o alcoxi Ci-i2. En ciertas modalidades, R1 es cicloalquilo C3-7 sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre B, el B es oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi Ci-7. En ciertas modalidades, R1 es cicloalquilo C3-7.

En ciertas modalidades, R1 es heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre 0, N y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más B y B es oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi Ci-7. En ciertas modalidades, el heterocicloalquilo de 4-7 miembros contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre O y S, con preferencia un O, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi Ci-7. En ciertas modalidades, el heterocicloalquilo es el oxetanilo o el tetrahidropiranilo .

En ciertas modalidades, R1 es alquilo Ci-i2 sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi o alcoxi Ci-12, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre 0 y S, con preferencia un O, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi C1-7, está con preferencia sin sustituir.

En ciertas modalidades, R1 es -CF3, -CH (CH3) CH2CF3 , CH(CH3)CH2F, -CH(CH3)CH2OH, -CH (CH3) CH2OMe, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, etilo, i-propilo, metilo, oxetanilo, sec-butilo, t-butilo o tetrahidropiranilo.

En ciertas modalidades, R1 es alquilo Ci-12 o cicloalquilo C3-7.

En ciertas modalidades, R1 es i-propilo, ciclobutilo o ciclopentilo.

En ciertas modalidades , R1 es alquilo Cx-12 sin sustituir.

En ciertas modalidades , R1 es metilo .

En ciertas modalidades , R1 es etilo .

En ciertas modalidades , R1 es isopropilo .

En ciertas modalidades , R1 es sec-butanilo .

En ciertas modalidades , R1 es t-butanilo .

En ciertas modalidades , R1 es alquilo Ci-i2 sustituido por uno o más halógenos .

En ciertas modalidades , R1 es CF3.

En ciertas modalidades , R1 es CH(CH3)CH2CF3.

En ciertas modalidades , R1 es -CH(CH3) CH2CF3.

En ciertas modalidades , R1 es alquilo C1-12 sustituido por uno o más hidroxi .

En ciertas modalidades , R1 es -CH(CH3) CH20H.

En ciertas modalidades , R1 es alquilo C1-12 sustituido por uno o más alcoxi Ci-i2.

En ciertas modalidades , R1 es -CH(CH3) CH20H.

En ciertas modalidades , R1 es cicloalquilo C3-7.

En ciertas modalidades , R1 es ciclobutilo .

En ciertas modalidades , R1 es ciclohexilo .

En ciertas modalidades , R1 es ciclopentilo .

En ciertas modalidades, R: 1 es heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre 0 y S, con preferencia un O, el heterocicloalquilo está sin sustituir.

En ciertas modalidades, R1 es oxetanilo.

En ciertas modalidades, R1 es tetrahidropiranilo .

En ciertas modalidades, R2 tiene el significado definido antes .

En ciertas modalidades, R2 es H, alquilo C1-12 sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y q es el número 1, 2, 3 ó 4, -C (0) -alquilo Ci-12, en el que alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -C(0) (CH2)q0C (OJalquilo C1-X2, en el que q es el número 1, 2, 3 ó 4, -C(0)0-alquilo Ci-is, -S(0)2- alquilo Ci-i2 o -S (0) 2NRiRii , en el que R1 y R11 con independencia entre sí son H o alquilo Cx-12.

En ciertas modalidades, R2 es alquilo Ci-i2.

En ciertas modalidades, R2 es 2-hidroxi-etilo, C(0)CH20C(0) metilo, -C (0) hidroximetilo, -C(0)metilo, -C(0)0-t-butilo, -CH2-piridin-2-ilo, H, i-propilo, metilo, -S(0)2metilo o -S (O) 2 (metilo) 2 - En ciertas modalidades, R2 es H. De este modo se forma la base libre o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Son preferidas la base libre y la sal clorhidrato.

' En ciertas modalidades, R2 es alquilo C1-12 sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12. En ciertas modalidades, R2 es alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH.

En ciertas modalidades, R2 es alquilo C1-12 sin sustituir.

En ciertas modalidades, R2 es metilo.

En ciertas modalidades, R2 es isopropilo.

En ciertas modalidades, R2 es alquilo C1-12, sustituido por uno o más OH .

En ciertas modalidades, R2 es 2-hidroxi-etilo.

En ciertas modalidades, R2 es -(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre A, y A es halógeno, ciano, OH, alquilo Ci-7, halo-alquilo Ci-7 o alcoxi Ci-7; y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1. En ciertas modalidades, R2 es -(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1. En ciertas modalidades, R2 es -CH2-piridinilo o bencilo, con preferencia R2 es -CH2-piridin-2 -ilo.

En ciertas modalidades, R2 es -C (O) -alquilo Ci-i2, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi Ci-i2. En ciertas modalidades, R2 es -C (O) -alquilo Ci-i2, el alquilo está sin sustituir o sustituido or uno o más OH.

En ciertas modalidades, R2 es -C (0) hidroximetilo .

En ciertas modalidades, R2 es -C(0)metilo.

En ciertas modalidades, R2 es -C(0) (CH2) q0C (0) -alquilo Ci-12, en el que q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1.

En ciertas modalidades, R2 es -C (O) CH20C (0) metilo .

En ciertas modalidades, R2 es -C (0) 0-alquilo Ci-i2, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi Ci-i2. En ciertas modalidades, R2 es -C (O) 0-alquilo Ci-i2.

En ciertas modalidades, R2 es -C (0) 0-t-butilo .

En ciertas modalidades, R2 es -S (0) 2-alquilo Ci-i2.

En ciertas modalidades, R2 es -S (0) 2NR1R11 , en el que R1 y R11 con independencia entre sí son H, alquilo Ci-i2/ o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, 0 y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre B, y B es oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi C1-7. En ciertas modalidades, R2 es -S (0) 2NRiRii , en el que R1 y R con independencia entre sí son H o alquilo C1-12, con preferencia alquilo Ci-i2.

En ciertas modalidades, R2 es -S (0) 2metilo .

En ciertas modalidades, -S (O) 2N (metilo) 2.

R2 es H, alquilo C1-12, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (0) -alquilo Ci-12, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -C (0) (CH2) gOC (O) -alquilo Ci-i2, en el que q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) 0-alquilo C1-12, -S (O) 2- alquilo Ci-12í -S (0) 2NRiRii, en el que RL y R11 con independencia entre sí son H o alquilo Ci-i2, con preferencia alquilo Ci-i2.

En ciertas modalidades, R3 es Cl o F.

En cierta modalidad, R3 es Cl.

En cierta modalidad, R3 es F.

En cierta modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I en la que R1 es alquilo Ci-12, sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi o alcoxi Ci_i2, cicloalquilo 03-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre 0 y S, con preferencia un 0, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi Ci-7, con preferencia sin sustituir, R2 es H, alquilo Ci-i2, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, - (CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) -alquilo Ci-i2, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -C (O) (CH2) qOC (O) -alquilo C1-12, en el que q es el número 1, 2, 3 ó 4, con preferencia el 1, -C (O) 0-alquilo Ci-12, -S (0) 2- alquilo Ci-i2, -S (O) 2NR1R11, en el que R1 y R11 con independencia entre sí son H o alquilo Ci-12, con preferencia alquilo Ci-i2, R3 es Cl o F, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En cierta modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I del subgrupo de la fórmula I' en la que HG se elige entre: HG-1 HG-2 HG-3 HG-4 y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes, incluidas todas las combinaciones de los mismos .

En la parte experimental y en la siguiente tabla se presentan ejemplos de compuestos según la invención.

?? Tabla 2 : estructuras de compuestos de ejemplos seleccionados Los compuestos preferidos de la invención se describen en los ejemplos. Son especialmente preferidos: trans-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert butilo; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno ; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metanosulfonil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno; trans-2- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -etanol; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-isopropil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno; dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- (4 - isopropoxi ciclohexil) -4H, 6H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzoazuleno-5-sulfónico ; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno ; trans-acetato de 2- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) 4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2 -oxo-etilo ; trans-1- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2-hidroxi-etanona; trans-1- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5- il] -etanona ; trans-8-fluor-1- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo ; cis-8-cloro-l- (4 -isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-l- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo ; (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato; (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (+) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; ( - ) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro- 4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato; trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; cis-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo; cis- 8 -cloro-1- (4 -ciclobutoxi -ciclohexil ) -5-metil-5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4 -ciclopentiloxi -ciclohexil ) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato; trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -4H,6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno ; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5, 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (-) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-fluor-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (3,3, 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3,3, 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno ; trans-8-cloro-l- [4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo ; trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo; cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5 -carboxilato de tert-butilo o trans-1- (4 -tert-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H- 2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo .

Son especialmente preferidos el trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil ) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, el trans- 8 -cloro- 1- (4 -ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno o el trans-8-cloro-l- (4 -ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno .

Es muy especialmente preferido el trans-8-cloro-l- (4 -ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno.

Una cierta modalidad consiste en un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades que puede obtenerse por un proceso aquí descrito.

Una cierta modalidad consiste en un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades, si se obtiene por un proceso aquí descrito.

Una cierta modalidad consiste en un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

Una cierta modalidad consiste en un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

Cierta modalidad de la invención consiste en una composición farmacéutica que contiene un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades.

Cierta modalidad de la invención consiste en una composición farmacéutica que contiene un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades, que es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

Cierta modalidad de la invención consiste en el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la fabricación de un medicamento.

Cierta modalidad de la invención consiste en el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la fabricación de un medicamento, el medicamento es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

Cierta modalidad de la invención consiste en el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

Cierta modalidad de la invención consiste en un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo, el método consiste en administrar un compuesto definido en una cualquiera de las modalidades a un ser humano o a un animal .

En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consta del paso de reacción un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) para obtener un compuesto de la fórmula (I) , en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I) .

Los procesos se describen con mayor detalle en los siguientes esquemas de reacción y procedimientos generales de A a I.

Esquema de reacción 1: esquema de reacción general A Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por condensación térmica de un derivado hidrazida de la fórmula (II) y un derivado tiolactama de la fórmula (III) . Las síntesis de los compuestos de la fórmula (II) se describen en los siguientes esquemas generales D-I. Los compuestos de la fórmula (III) pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción general C descrito a continuación. El esquema de reacción general A se ilustra seguidamente con más detalle on el procedimiento general IV.

I Esquema de reacción 2 : esquema de reacción general B Los compuestos de la fórmula (I) , en los que R2 es diferente de H, pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (I-b) (compuestos de la fórmula (I) , en la que R2 es H) con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. tratando un compuesto de la fórmula (I-b) con una base inorgánica, por ejemplo una sal carbonato o una base orgánica, por ejemplo una amina terciaria y un reactivo electrófilo R2-LG (en el que LG es un grupo saliente, . ej . halógeno o sulfonilo) , que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse por métodos y materiales de partida bien conocidos en la química orgánica. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por alquilación reductora tratando sucesivamente un compuesto de la fórmula (I-b) con una cetona o aldehido y un agente reductor apropiado, p.ej. un derivado borhidruro, por ejemplo borhidruro sódico, cianoborhidruro sódico o triacetoxiborhidruro sódico. Los compuestos de la fórmula (I-b) pueden obtenerse por eliminación del sustituyente R2 del compuesto de la fórmula I aplicando métodos ya conocidos de química orgánica. Los compuestos de la fórmula (I-b) se obtienen de modo conveniente en forma de sal o de base libre por separación en medio básico acuoso y tratamiento de los compuestos de la fórmula (I-a) (compuestos de la fórmula (I) , en la que R2 es tert -butoxicarbonilo) con un ácido en un disolvente apropiado, p.ej. ácido metanosulfónico en diclorometano o tetrahidrofurano o ácido clorhídrico en metanol . El siguiente esquema de reacciónB se ilustra con mayor detalle con los procedimientos generales V y VI . clorhidrato del reflujo ¦1 Esquema de reacción 1: esquema de reacción general C Los derivados tiolactama de la fórmula (III-l) (compuestos de la fórmula (III) , en la que R2 es tert-butoxicarbonilo) pueden obtenerse del modo siguiente: la transformación de un alcohol 2 -nitrobencílico de la fórmula (a) en un cloruro bencílico de la fórmula (b) puede efectuarse con un reactivo clorante, por ejemplo el cloruro de tionilo en presencia de una base amina terciaria orgánica. Por alquilación de un compuesto de la fórmula (b) con el clorhidrato del glicinato de etilo en presencia de una base amina terciaria orgánica y por protección del N del compuesto resultante de la fórmula (c) empleando el dicarbonato de di-tert-butilo y una cantidad catalíticamente suficiente de 4-N, -dimetilaminopiridina se obtienen los compuestos de la fórmula (d) . El grupo nitro puede reducirse selectivamente por hidrogenación con paladio sobre carbón, que se ha tratado previamente con un haluro de cinc, por ejemplo el bromuro de cinc, para formar los compuestos intermedios anilina de la fórmula (e) . La ciclación a lactamas de la fórmula (f) se consigue tratando los compuestos de la fórmula (e) con una base idónea, ?-sj. tert-butóxido potásico, en tetrahidrofurano . Se obtiene un derivado tiolactama de la fórmula (III-l) tratando un compuesto de la fórmula (f) con el reactivo de Lawesson (1, 3, 2 , 4-ditiadifosfetano-2 , 4-disulfuro de 2 , 4 -bis- (4 -metoxifenilo) ) o pentasulfuro de fósforo a temperatura elevada.

IV V VI 1) T SOTf, CH2CI2, -78°C 2) Et3S¡H, -78°C-t.amb.

Vll-a Vll-b VII Esquema de reacción 4 : esquema de reacción D Los derivados 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) se obtienen por eterificación reductora del modo siguiente: se convierte el 4-hidroxi-ciclohexanocarboxilato de etilo (IV) en el 4-trimetilsilaniloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo (V) por métodos de O-sililación ya conocidos en química orgánica, p.ej. por tratamiento con un agente sililante del tipo cloruro de trimetilsililo o triflato de trimetilsililo, en presencia de una base del tipo imidazol o 2 , 6-lutidina, en un reactivo idóneo, por ejemplo la N, -dimetilformamida o el diclorome ano. Por tratamiento sucesivo del 4 -trimetilsilaniloxi -ciclohexanocarboxilato de etilo (V) y una cetona o aldehido de la fórmula (VI) con triflato de trimetilsililo en diclorometano y un agente reductor, por ejemplo trietilsilano, se obtienen los derivados 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) . Los compuestos de la fórmula (VII) se obtienen habitualmente en forma de mezcla de isómeros cis y trans, que en algunos casos pueden separarse por cromatografía, obteniéndose el trans-4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (Vil-a) y el cis-4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (Vll-b) puros. A continuación se ilustra el esquema de reacción D con el procedimiento general I. 1 ) T SOTf, CH2CI2, -78°C 2) Et3SiH, -78°C-t.amb.

Vll-a Vll-b VII Esquema de reacción 5: esquema de reacción E Como alternativa, los derivados 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) pueden obtenerse por eterif icación reductora del modo siguiente: por tratamiento sucesivo de un alcoxi-trimetil-silano de la fórmula (IX) y 4-ciclohexanonacarboxilato de etilo (X) con triflato de trimetilsililo en diclorometano y un agente reductor, por ejemplo trietilsilano, se obtienen los derivados 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) . Los compuestos de la fórmula (VII) se obtienen habitualmente en forma de mezcla de isómeros cis y trans, que en algunos casos pueden separarse por cromatografía, obteniéndose el trans-4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (Vll-a) y el cis-4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII-b) puros . Los derivados alcoxi- trimetil -silano de la fórmula ( IX) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse aplicando métodos de 0-sililación ya conocidos en química orgánica , p . ej . tratando un alcohol de la fórmula general (VIII) con un agente sililante del tipo cloruro de trimetilsililo o trif lato de trimetilsililo en presencia de una base del tipo imidazol o 2 , 6-lutidina, en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida o diclorometano . Como alternativa, los derivados alcoxi -trimetil-silano de la fórmula (IX) pueden obtenerse "in situ" sin aislamiento antes del paso de la eterificación reductora con 4-ciclohexanonacarboxilato de etilo (X) tratando un alcohol de la fórmula general (VIII) con triflato de trimetilsililo y 2, 6-lutidina en diclorometano. A continuación se ilustra el esquema de reacción E con los procedimientos generales IIA y IIB.

VII-3 VII-4 Esquema de reacción 6 : esquema de reacción F Los derivados oxetan-3-iloxi de la fórmula (VII-4) pueden obtenerse por tratamiento de los compuestos de la fórmula (VII-3) con tert-butóxido potásico en tolueno a reflujo. Se forma el compuesto de la fórmula (VII-3) por monotosilación del derivado dihidroxi de la fórmula (VII -2) , que se obtiene por doble O-desbencilación hidrogenolítica del compuesto de la fórmula (VII -1) . Puede obtenerse el compuesto de la fórmula (VII-1) a partir del 1, 3-dibenciloxi-2-propanol con arreglo a un procedimiento de eterificación reductora descrito en el esquema de reacción E.

VII-5 Esquema de reacción 7 : esquema de reacción G Puede obtenerse un 4-trifluormetoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo (VII-5) por tratamiento del compuesto intermedio (XI) con N-bromosuccinimida y HF-piridina en dielorómetano . Se obtiene el compuesto (XI) es O-desprotonación del 4 -hidroxi -ciclohexanocarboxilato de etilo con hidruro sódico y posterior adición sucesiva de disulfuro de carbono e yoduro de metilo. separación VII-6-a VII-6-b Esquema de reacción 8: esquema de reacción H Puede separarse el c i s / 1 rans - 4 - tert -butoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo (VII-6) tratando el c i s / 1 rans - 4 - hi droxi - c i c 1 ohexanocarboxi lato de etilo (IV) con dicarbonato de di - tert-butilo en presencia de cloruro magnésico. Por separación cromatográf ica pueden obtenerse el isómero trans puro (VII-6-a) y el isómero cis puro (VII-6-b). ilo, , XII Esquema de reacción 9: esquema de reacción I Puede convertirse un 4-ariloxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) en un derivado hidrazida de la fórmula (II) por calentamiento con hidrazina hidratada. Como alternativa, un derivado éster de la fórmula (VII) puede hidrolizarse para formar un derivado ácido carboxílico de la fórmula (XII) empleando una mezcla bifásica de una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico y un disolvente etéreo, por ejemplo el dioxano. Puede obtenerse un derivado hidrazida de la fórmula (II) por activación de un compuesto intermedio ácido de la fórmula (XII), p . ej . con cloroformiato de etilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o un reactivo de condensación de péptidos, y posterior condensación con hidrazina. A continuación se ilustra el esquema de reacción I con los procedimientos generales IIIA y IIIB.

Las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables formadas por reacción con ácidos pueden obtenerse por métodos estándar que los expertos ya conocen, p.ej. disolviendo el compuesto de la fórmula I en un disolvente apropiado, p.ej. dioxano o THF y añadiendo una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con una base puede llevarse a cabo por tratamiento del compuesto con la base. Un método posible de formar una sal de este tipo consiste p.ej. en la adición de l/n equivalentes de una sal básica, p.ej. M(0H)n, en la que M = metal o catión amonio y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un disolvente apropiado (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el disolvente por evaporación o liofilización .

En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula I y todos los compuestos intermedios pueden obtenerse por métodos similares o por los métodos aquí descritos. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos ya conocidos de la técnica o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o similares.

Se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de regenerar "in vivo" al compuesto original.

Ensayos farmacológicos Los compuestos de la presente invención poseen actividad sobre la Vía. Son inhibidores selectivos del receptor de la Vía y, por ello, es probable que tengan un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados en puntos que no coinciden con la diana. La actividad sobre la Vía puede detectarse del modo descrito a continuación.

Se clona el receptor de la Vía humano mediante PCR-RT a partir de R A de hígado humano total. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la Vía humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en termentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.

Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 mi de un amortiguador de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM dicloruro magnésico, ajustado a pH = 7.4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics) ) . Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell) . Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4°C durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4°C y 43,000 g durante 1 hora (19,000 rpm) . Se suspende de nuevo el culote en 12.5 mi de amortiguador de lisis + 12.5 mi de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el amortiguador de fijación (50 mM Tris, 120 mM cloruro sódico, 5 mM cloruro potásico, 2 mM dicloruro cálcico, 10 mM dicloruro magnésico) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 µ? de la mezcla de es feri 1 las /membrana , después se añaden 50 µ? de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals) . Para medir la fijación total se añaden 100 µ? de amortiguador de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 µ? de vasopresina 8.4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µ? de una serie de diluciones de cada compuesto en sulfóxido de dimetilo del 2 % . Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 g durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng- Prus sof f .

Los siguientes datos representativos demuestran la actividad antagonista de los compuestos de la presente invención contra el receptor de la Vía humana. 14 9.00 37 8.46 60 8.15 15 8.85 38 9.10 61 6.35 16 8.46 39 8.19 62 7.70 17 8.46 40 7.46 63 6.54 18 8.60 41 8.54 64 7.77 19 8.42 42 7.75 65 7.84 20 6.60 43 6.76 66 6.71 21 7.53 44 7.85 67 7.58 22 8.05 45 8.43 68 8.42 23 6.44 46 6.93 Tabla 3 : pKi sobre la Vía humana de compuestos de ejemplos seleccionados Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.

Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.

Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados .

Los ejemplos de composiciones según la invención son los siguientes : Ejemplo A Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición: Tabla 4 : composición posible de tableta Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los ingredientes 1, granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un molino adecuado. 4. Se añade el ingrediente 5 y se mezcla durante minutos; se comprime en una prensa adecuada.

Ejemplo B-l Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: Tabla 5 : composición posible de ingredientes de una cápsula Procedimiento de fabricación 1. En un mezclador apropiado se mezclan los ingredientes 1, 2 y 3 durante 30 minutos. 2. Se añaden los ingredientes 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas apropiadas .

El compuesto de la fórmula I, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y después en una máquina trituradora. Se vuelve a introducir la mezcla en el mezclador, se le añade talco (y estearato magnésico) y se mezclan a fondo. Con una máquina envasadora se envasa la mezcla en cápsulas apropiadas, p.ej. cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo B-2 Se fabrican cápsulas de gelatina blanda de la composición siguiente: Tabla : formulación posible de ingredientes de cápsul gelatina blanda dióxido de titanio 0.4 óxido de hierro 1.1 amarillo total 116.5 Tabla 7: posible composición de cápsula de gelatina blanda Procedimiento de fabricación Se disuelve el compuesto de la fórmula I en los demás ingredientes fundidos por calentamiento y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda ya rellenada se tratan con arreglo a los procedimientos habituales.

Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: Tabla 8 : composición posible de supositorio Procedimiento de fabricación Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45 °C. A continuación se le añade el compuesto de la fórmula I en forma finamente pulverizada y se agita para dispersarlo por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en láminas metálicas.

Ejemplo D Se fabrican soluciones inyectables de la composición siguientes : Tabla 9 : posible composición de solución inyectable Procedimiento de fabricación Se disuelve el compuesto de la fórmula I en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.

Ejemplo E Se fabrican bolsitas de la composición siguiente: ingrediente mg/bolsita compuesto de la fórmula I 50 lactosa, polvo fino 1015 celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400 carboximetilcelulosa sódica 14 polivinilpirrolidona K 30 10 estearato magnésico 10 aditivos aromatizadores 1 total 2500 Tabla 10 : posible composición de bolsitas Procedimiento de fabricación Se mezcla el compuesto de la fórmula I con la lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granulan con una mezcla de polivinil irrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y aditivos aromatizadores y se envasa en bolsitas.

E emplos Los siguientes ejemplos 1 - 69 se facilitan para ilustrar de la invención. No deberían tomarse como un límite para el alcance de la invención, sino como meramente representativos de la misma.

Compuesto intermedio de la fórmula (V) cis/trans-4 -trimetilsilaniloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) A una solución del cis/trans-4 -hidroxiciclohexano-carboxilato de etilo (2:1) (5.0 g, 29 mmoles) e imidazol (4.4 g, 64 mmoles) en N, -dimetilformamida (90 mi) se le añade a 0-5°C el cloruro de trimetilsililo (4.0 mi, 32 mmoles) . Se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se reparte entre éter de metilo y tert-butilo (300 mi) y agua (150 mi) . Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con dos porciones de 150 mi de agua y una porción de 50 mi de salmuera, se seca con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6.7 g, 94%) en forma de aceite incoloro. EM m/e = 245 (M+H+) .

Compuestos intermedios ésteres 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) Eterificación reductora Procedimiento general I A una solución del cis/trans-4-trimetilsilaniloxiciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) en diclorometano (0.1 M) se le añaden sucesivamente a -78°C una cetona o un aldehido de la fórmula (VI) (0.85 eq.) y trifluormetanosulfonato de trimetilsililo (0.10 eq.). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se le añade el trietilsilano (1 eq.), después se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante una noche. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene un compuesto intermedio éster 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) .

Procedimiento general IIA Se forma "in situ" un compuesto intermedio alcoxi-trimetil-silano de la fórmula (IX) añadiendo a -78°C trifluormetanosulfonato de trimetilsililo (1 eq.) a una solución de un derivado alcohol de la fórmula (VIII) (1 eq.) y 2,6-lutidina (1 eq.) en diclorometano (0.1 M) . Después de 1 h se añaden sucesivamente el 4-ciclohexanonacarboxilato de etilo (X) (0.85 eq.) y trifluormetanosulfonato de trimetilsililo (0.1 eq.). Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Después de la adición de trietilsilano (2 eq.) se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante una noche. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el compuesto intermedio éster 4 - alcoxi - ciclohexanocarboxi lato de la fórmula (VII) .

Procedimiento general IIB Se disuelve un compuesto intermedio trimetilsililoxi de la fórmula (IX) , que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse de acuerdo con métodos conocidos de química orgánica, en diclorometano (0.1 M) . Se añaden sucesivamente a -78°C el 4 -ciclohexanonacarboxilato de etilo (X) (0.85 eq.) y el trifluormetanosulfonato de trimetilsililo (0.1 eq.) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Después de la adición de trietilsilano (2 eq. ) se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se continúa la agitación durante una noche. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío. Se obtiene por purificación mediante cromatografía flash el compuesto intermedio éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato de la fórmula (VII) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 1 trans-4 -etoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 2 cis-4-etoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el trans-4 -etoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo y el cis-4-etoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo a partir del acetaldehído con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el trans-4 -etoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 18%. EM m/e = 200 (M +) .

Se obtiene el cis-4-etoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 24% . EM m/e = 201 (M+H+) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 3 trans-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 4 cis-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el trans-4 - isopropoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo y el cis-4 -isopropoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la acetona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el trans-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 23% . EM m/e = 214 (M +) .

Se obtiene el cis-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 57%. EM m/e = 215 (M+H+) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 5 trans-4-sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 6 cis-4-sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el trans-4-sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y el cis-4-sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la 2-butanona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el trans-4 -sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 22%. EM (El) m/e = 228 (M+, 1%), 199 ([M-C2H5]+, 6%), 155 ( [M-C4H9O] +, 100%) .

Se obtiene el cis-4 -sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 37%. EM m/e = 229 (M+H+) . éster 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxilato 7 trans-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 8 cis-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el trans-4 -ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y el cis-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la ciclobutanona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el trans-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 19%. EM (El) m/e = 155 ( [M-C4H70] +, 49%).

Se obtiene el cis-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 58%. EM m/e = 227 (M+H+) . éster 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxilato 9 trans-4 -ciclopentiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato 10 cis-4-ciclopentiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el trans-4-ciclopentoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y el cis-4 -ciclopentoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la ciclopentanona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el trans-4 -ciclopentoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 8%. EM (El) m/e = 240 (M+, 1%), 155 [M-C5H90] +, 30%) .

Se obtiene el cis-4-ciclopentoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 29%. EM m/e = 241 (M+H+) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 11 trans-4 -ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxilato 12 cis-4-ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el trans-4-ciclopentoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y el cis-4 -ciclopentoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la ciclohexanona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el trans-4 -ciclohexiloxi -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 15%. EM (El) m/e = 254 (M+) .

Se obtiene el cis-4 -ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 51%. EM m/e = 255 (M+H+) . éster 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato 13 (RS) -trans-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 14 (RS) -cis-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el (RS) -trans-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo y el (RS) -cis-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la metoxiacetona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el (RS) -trans-4 -( 2 -metoxi- 1-metil-etoxi ) -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 21%. EM m/e = 245 (M+H+) .

Se obtiene el (RS) -cis-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 43%. EM m/e = 245 (M+H+) . éster 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato 15 (RS) -trans-4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo y éster -alcoxi-ciclohexanocarboxilato 16 (RS) -cis-4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el (RS) -trans-4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo y el (RS) -cis-4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la acetoxiacetona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el (RS) -trans-4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 13%. EM m/e = 273 (M+H+) .

Se obtiene el (RS) -cis-4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 41%. EM m/e = 273 (M+H+) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 17 (RS) -trans-4- (3,3, 3 -trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 18 ( RS) -cis-4- (3 , 3 , 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtienen el (RS) -trans-4- (3 , 3 , 3-trifluor-l-metil-propoxi ) -ciclohexanocarboxilato de etilo y el (RS) -cis-4-(3,3, 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo a partir de la acetoxiacetona con arreglo al procedimiento general I después de la separación por cromatografía de columna flash.

Se obtiene el (RS) -trans-4- (3 , 3 , 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 9%. EM (El) m/e = 282 (M+) .

Se obtiene el (RS) -cis-4- (3,3, 3 -trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 4%. EM m/e = 283 (M+H+) . éster 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxilato 19 cis/trans-4- (2-benciloxi-l-benciloximetil-etoxi) - o ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 49% a partir del 1,3-dibenciloxi-2-propanol con arreglo al procedimiento general HA. EM m/e = 427 (M+H+) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 20 cis/trans-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo (3:7) A una solución purgada con argón de cis/trans-4- (2-benciloxi-l-benciloximetil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo (2.30 g, 5.39 mmoles) en ácido acético (54 mi) se le añade paladio al 10% sobre carbón (0.57 g) . Se purga la mezcla reaccionante con hidrógeno gas y se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno gas durante 3 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Decalite. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0.74 g, 56%) en forma de aceite incoloro. EM m/e = 247 (M+H+) . éster 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxilato 21 (RS) -cis/trans-4- [l-hidroximetil-2 - (tolueno-4-sulfoniloxi) -etoxi] -ciclohexanocarboxilato de etilo (3:7) A una solución de cis/trans-4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo (3:7) (0.74 g, 3.0 mmoles) y trietilamina (0.42 mi, 3.0 mmoles) en diclorometano (30 mi) se le añade una cantidad catalíticamente suficiente de 4-N,N-dimetilaminopiridina. Se añade por goteo a temperatura ambiente una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (0.57 g, 3.0 mmoles) en diclorometano (10 mi) . Se agita durante 16 h y se reparte entre acetato de etilo (100 mi) y una solución 0.5 M de cloruro de hidrógeno (50 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0.46 g, 38%) en forma de aceite incoloro. EM m/e = 401 (M+H+) . éster 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato 22 cis/trans-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo (7:1) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 49% a partir de la tetrahidro-piran-4 -ona con arreglo al procedimiento general I . EM m/e = 257 (M+H+) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 23 cis/trans-4 -metilsulfañiltiocarboxioxi-ciclohexanocarboxilato de etilo A una solución de 4 -hidroxiciclohexano-carboxilato de etilo (2:1) (3.0 g, 17 mmoles) en N, -dimetilformamida (35 mi) se le añade a 0-5°C el hidruro sódico (1.0 g, 21 mmoles, al 50 % en aceite mineral) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade por goteo a 0-5°C durante un período de 10 minutos el disulfuro de carbono (2.1 mi, 35 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 7 h. Se añade por goteo a 0-5°C el yodometano (1.3 mi, 21 mmoles) . Se agita a temperatura ambiente durante 16 h y se trata con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (6 mi) . Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amónico (150 mi) y éter de metilo y tert-butilo (150 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 150 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con dos porciones de 50 mi de agua y una porción de 50 mi de salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por cromatogra ía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0.46 g, 38%) en forma de aceite incoloro. EM m/e = 263 (?+?*·) . éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato 24 trans-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo y éster 4 -alcoxi-ciclohexanocarboxilato 25 cis-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo A una solución de cis/trans-4 -hidroxiciclohexano carboxilato de etilo (2:1) (1.0 g, 5.8 mmoles) y dicarbonato de di-tert-butilo (2.9 g, 13.4 mmoles) en diclorometano (6 mi) se le añade a 150 °C durante 1 h el perclorato magnésico anhidro (0.13 g, 0.58 mmoles) previamente activado en un alto vacío (aprox. 1 mbar) . Se agita a 40 °C durante 16 h y se reparte entre diclorometano (50 mi) y agua (30 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con una porción de 50 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se purifica por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/ éter de metilo y tert-butilo, obteniéndose el trans-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo puro y cis-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo.

Se obtiene el trans-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 8%. EM (El) m/e = 228 (M+, 1%), 155 [M-C4H90]+ , 61%).

Se obtiene el cis-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 8%. EM m/e = 229 (M+H+) . compuestos intermedios ácido 4-alcoxi-ciclohexanocarboxílico de la fórmula (XII) ácido 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxílico 1 ácido cis/trans-4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexanocarboxílico (1:3) A una solución del cis/trans-4- [l-hidroximetil-2-(tolueno-4-sulfoniloxi) -etoxi] -ciclohexanocarboxilato de etilo (3:7) (0.46 g, 1.2 mmoles) en tolueno (11.5 mi) se le añade tert-butóxido potásico (0.14 g, 1.3 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se reparte la mezcla entre acetato de etilo (50 mi) y una solución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (30 mi). Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se disuelve el residuo en 1,4-dioxano (12 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (5.7 mi, 12 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h se reparte la mezcla entre éter de metilo y tert-butilo (30 mi) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (50 mi) . Se separan las fases. Se extraen las fases orgánicas con una porción de 50 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se reúnen las fases acuosas, se acidifican con la adición de una solución de ácido clorhídrico concentrado e hielo triturado (50 g) y se extraen con tres porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado (0.12 g, 50%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e = 199 (M+H+) . ácido 4-alcoxi-ciclohexanocarboxílico 2 ácido cis/trans-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexanocarboxílico (1:2) Se calienta a reflujo durante 20 h una mezcla de cis/trans-4- (tetrahidro-piran-4 - iloxi ) -ciclohexanocarboxilato de etilo (7:1) (0.385 g, 1.50 mmoles) y etóxido sódico (0.204 g, 3.00 mmoles) en tolueno seco (1.5 mi). Se enfría a temperatura ambiente la mezcla reaccionante, se diluye con 1,4-dioxano (7.5 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (7.5 mi) . Se agita durante 16 h y se reparte entre una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (50 mi) y diclorometano . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con una porción de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con dos porciones de 50 mi de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M. Se reúnen las fases acuosas y se acidifican a pH 1 con la adición de ácido clorhídrico concentrado (100 mi) . Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 150 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas de la extracción ácida, se secan con sulfato sódico anhidro y se secan con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.358 g, 93%) en forma de sólido amarillo. EM m/e = 229 (M+H+) . ácido 4-alcoxi-ciclohexanocarboxílico 3 ácido cis/trans-4 -trifluormetoxi-ciclohexanocarboxílico A una suspensión de N-bromosuccinimida (4.95 g, 27.8 mmoles) en diclorometano (13 mi) se le añaden a -45°C sucesivamente la piridina seca (2.5 mi) y un complejo de fluoruro de hidrógeno y piridina al 70% (5,80 mi, 223 mmoles) . Se deja calentar la mezcla a 0°C y se agita durante 10 minutos. Se le añade por goteo una solución del cis/trans-4 -metilsulfaniltiocarboxioxi-ciclohexanocarboxilato de etilo (1.46 g, 5.6 mmoles) en diclorometano (10 mi). Se agita a 0°C durante 1 h y se reparte entre éter de metilo y tert-butilo (150 m) y una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 mi) , una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico al 40% (20 mi) y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (20 mi) . Se ajusta el pH a 9-10 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (210 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 100 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con dos porciones de 50 mi de una solución 1 M de cloruro de hidrógeno y una porción de 50 mi de salmuera, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se disuelve el cis/trans-4-trifluormetoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo en bruto (0.57 g) en 1,4-dioxano (18 mi) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (11.8 mi, 23.7 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h y después se le añade una solución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (20 mi) . Se extrae la mezcla reaccionante con tres porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.37 g, 73%) en forma de sólido amorfo ligeramente marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. EM m/e = 211 (M-H+) .

Compuestos intermedios de la hidrazida de la fórmula (II) Procedimiento general IIIA Formación de la hidrazida a partir del éster 4-alcoxi-ciclohexanocarboxilato Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla del éster 4 -alcoxi -ciclohexanocarboxilato (1 eq.) e hidrazina hidratada (2-6 eq.) en n-butanol (0.2-1 M) . Después de enfriar a temperatura ambiente se reparte la mezcla reaccionante entre un disolvente orgánico, como el acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.

Procedimiento general IIIB Formación de la hidrazida a partir del ácido 4-alcoxi-ciclohexanocarboxílico A una solución del ácido 4-alcoxi-ciclohexanocarboxílico (1 eq.) y trietilamina (1 eq.) en tetrahidrofurano (0.2 M) se le añade a 0°C el cloroformiato de etilo. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Se separan las sales de amonio por filtración. Se añade el líquido filtrado a una solución fría de hidrazina hidratada (2 eq.) en metanol (0.2 M) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2-16 h. Se evapora el disolvente con una presión reducida y se reparte el residuo entre un disolvente orgánico, como el acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto que se usa en el paso siguiente sin más purificación.

Hidrazida 1 hidrazida del ácido cis/trans-4-metoxi-ciclohexanocarboxílico (1:1) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo incoloro en un rendimiento del 55% a partir del ácido cis/trans-4-metoxi-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general IIIB. EM m/e = 173 (M+H+) .

Hidrazida 2 hidrazida del ácido trans-4-etoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 70 % a partir del trans-4 -etoxi- ciclohexano-carboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 187 (M+H+) .

Hidrazida 3 hidrazida del ácido cis-4-etoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 % a partir del cis-4-etoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 187 (M+H*) .

Hidrazida 4 hidrazida del ácido trans-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 70 % a partir del trans-4-isoproxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 201 (M+H4) .

Hidrazida 5 hidrazida del ácido cis-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 86 % a partir del cis-4-isoproxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 201 (M+H+) .

Hidrazida 6 hidrazida del ácido (RS) -trans-4-sec-butoxi-ciclohexanocarboxí lico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 93 % a partir del (RS) -trans-4- sec-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM (El) m/e = 214 (M+) .

Hidrazida 7 hidrazida del ácido trans-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 93 % a partir del trans-4 -ciclobutoxi -ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 213 (M+H+) .

Hidrazida 8 hidrazida del ácido cis-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir del cis-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 213 (M+H+) .

Hidrazida 9 hidrazida del ácido trans-4 -ciclopentiloxi -ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 80 % a partir del trans-4 -ciclopentiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM (El) m/e = 226 (M+) .

Hidrazida 10 hidrazida del ácido trans-4-ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxílicc- Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 % a partir del trans-4 -ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 241 (M+H+) .

Hidrazida 11 hidrazida del ácido cis-4-ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 % a partir del cis-4-ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 241 (M+H+) .

Hidrazida 12 hidrazida del ácido (RS) -trans-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 75% a partir del (RS) -trans-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 231 (M+H+) .

Hidrazida 13 hidrazida del ácido (RS) -trans-4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo incoloro en un rendimiento del 97% a partir del (RS) -4- (2-acetoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 217 (M+H+) .

Hidrazida 14 hidrazida del ácido (RS) -trans-4- (3 , 3 , 3-trifluor-1-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84% a partir del (RS) -trans-4 -(3,3, 3 -trifluor-1-metil-propoxi ) -ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 269 (M+H+) .

Hidrazida 15 hidrazida del ácido cis/trans-4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexanocarboxílico (1:3) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 53% a partir del ácido cis/trans 4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexanocarboxílico (1:3) con arreglo al procedimiento general IIIB. EM m/e = 215 (M+H+) .

Hidrazida 16 hidrazida del ácido cis/trans-4- (tetrahidro-piran-4 -iloxi) -ciclohexanocarboxílico (1:2) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 88% a partir del ácido cis/trans-4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexanocarboxílico (1:2) con arreglo al procedimiento general IIIB. EM m/e = 243 (M+H+) .

Hidrazida 17 hidrazida del ácido cis/trans-4-trifluormetoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 86% a partir del ácido cis/trans-4 -trifluormetoxi-ciclohexanocarboxílico con arreglo al procedimiento general IIIB. E m/e = 227 (M+H+) .

Hidrazida 18 hidrazida del ácido trans-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del trans-4 -tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 215 (M+H+) .

Hidrazida 19 hidrazida del ácido cis-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxilato de etilo con arreglo al procedimiento general IIIA. EM m/e = 215 (M+H+) .

Compuestos intermedios de la tiolactama de la fórmula (III) 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- benzo [e] [1 , 4] diazepina- -carboxilato de tert-butilo a) 4 -cloro-2 -clorometil-1-nitro-benceno A una solución del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico (80 g, 0.42 moles) y trietilamina (64 mi, 0.46 moles) en diclorometano (840 mi) se le añade por goteo el cloruro de tionilo (34 mi, 0.46 moles) durante un período de 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de los 32 °C por enfriamiento con un baño de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con éter de metilo y tert-butilo (970 mi) caliente. Se separan las sales de amonio por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (85 g, 99%) en forma de aceite marrón que se usa en el paso siguiente sin purificación. EM m/e = 205 (M+) . b) (5-cloro-2-nitro-bencilamino) -acetato de etilo Se calienta a reflujo durante 8 h una mezcla de 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benceno (85 g, 0.41 moles), clorhidrato del glicinato de etilo (70 g, 0.50 moles) y trietilamina (121.4 mi, 0.8665 moles) en etanol (1000 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente. Se separan las sales de amonio por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (111 g, 99%) en forma de sólido amorfo marrón que se usa en el paso siguiente sin purificación. EM m/e = 273 (M+H+) . c) [tert-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil) -amino] -acetato de etilo Se agita a 0°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h más una solución de (5-cloro-2-nitro-bencilamino) -acetato de etilo (110 g, 0.403 moles), dicarbonato de di-tert-butilo (180 g, 0.807 moles) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (2.51 g, 0.0202 moles) en diclorometano (1200 mi) . Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (76.4 g, 51%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM m/e = 373 (M+H+) . d) [ (2-amino-5-cloro-bencil) -tert-butoxicarbonil-amino] -acetato de etilo A una solución del [tert-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil) -amino] -acetato de etilo (69.0 g, 0.186 moles) en acetato de etilo (1200 mi) se le "añade el bromuro de cinc (8.5 g, 0.037 moles) . Después de 15 min se purga la mezcla reaccionante con argón. Después de la adición del catalizador de paladio (al 10% sobre carbón activado, 7.9 g, 0.0074 moles) se hidrogena la mezcla a presión ambiental durante un período de aprox. 48 h hasta que se han consumido aprox. 13 1 de hidrógeno gas. Se separa el catalizador por filtración y se lava el líquido filtrado con dos porciones tanto de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y como de salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (60.6 g, 95.5%) en forma de sólido amarillo ceroso. EM m/e = 343 (M+H+) . e) 7-cloro-2-oxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-benzo [1,4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución del [ (2-amino-5-cloro-bencil) -tert-butoxicarbonil-amino] -acetato de etilo (60 g, 0.18 moles) en tetrahidrofurano (600 mi) se le añade en pequeñas porciones a 5°C el tert-butóxido potásico (22 g, 0.19 moles) enfriando con un baño de hielo-agua. Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h y se le añaden agua (400 mi) , una solución acuosa saturada de cloruro amónico (280 mi) y acetato de etilo (800 mi) . Pasados 10 min se recoge el precipitado por filtración. Se separan las fases del líquido filtrado, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se reúne el residuo con el precipitado, recogido previamente por filtración, y se cristaliza en acetato de etilo caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (46 g, 88%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 295 (M-H+) . f) 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5-tetrahidro- benzo[e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del 7-cloro-2-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-benzo [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo (41.1 g, 0.139 moles) y 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2 , 4-disulfuro de 2 , 4-bis- (4-metoxifenilo) (31.5 g, 0.0763 moles) en tetrahidrofurano (1100 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se cristaliza el residuo con etanol caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (37.5 g, 86,4%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e = 311 (M-H+) . 7-fluor-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la síntesis del 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5 -tetrahidro-benzo [e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo usando el alcohol 5-fluor-2 -nitrobencílico en vez del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico en el paso a) . EM m/e = 297 (M-H+) .

Procedimiento general IV Condensación de la hidrazida y la tiolactama a triazol Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla del derivado hidrazida de la fórmula (II) (1-1.5 eq.) y la tiolactama de la fórmula (III) (1 eq.) en n-butanol (0.1-0.2 M) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose un compuesto de la fórmula (I) . Cuando se usa una tiolactama de la fórmula (III-l) (compuestos de la fórmula (III) en los que R2 es tert-butoxicarbonilo) , puede eliminarse térmicamente el grupo N-tert-butoxicarbonilo del producto triazol resultante de la fórmula (I-a) de forma total o parcial, y se obtiene el derivado amina secundaria de la fórmula (I-b) en forma de producto único o adicional .

Procedimiento general V Eliminación del grupo N-tert-butoxicarbonilo (N-BOC) Se calienta a 50°C durante 15-60 min una solución del derivado N-BOC de la fórmula general (I-a) (1 eq.) en una solución 1.25 M de cloruro de hidrógeno metanólico o 1.5 M de cloruro de hidrógeno etanólico (10 - 20 eq. de HCl) . Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un derivado amina secundaria de la fórmula general (I-b) en forma de sal de clorhidrato. Opcionalmente se puede obtener la base libre repartiendo la sal de clorhidrato entre una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y un disolvente orgánico, p.ej. acetato de etilo o diclorometano . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la base libre del compuesto de la fórmula (I-b) .

Procedimiento general VI N-alquilación reductora Se calienta a reflujo durante 2-6 h una mezcla del compuesto de la fórmula (I-b) en forma de base libre o en forma de sal de clorhidrato (1 eq, 0.1-0.2 M) , trietilamina (1 eq. cuando se usa la sal de clorhidrato del compuesto de la fórmula (I-b)) y un aldehido o cetona (8 eq.) en metanol . Después de enfriar a 0°C se añade cianoborhidruro sódico (2-3 eq.) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3-16 h y se trata con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Se obtiene por cromatografía flash un derivado N-alquilo de la fórmula (I) .

Ejemplo 1 cis-8-cloro-l- (4 -metoxi-ciclohexil ) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno a) cis/trans-8-cloro-l- (4-metoxi-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo (1:1) Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4-metoxi-ciclohexanocarboxílico (1:1) Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo- 1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón en un rendimiento del 53% aplicando el procedimiento general IV. EM m/e = 433 (M+H+) . b) cis/trans-8-cloro-l- (4 -metoxi -ciclohexil ) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (1:1) Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-8-cloro-l- (4-metoxi-ciclohexil) -4H,6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo (1:1) aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 333 (M+H+) . c) cis-8-cloro-l- (4-metoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 4% a partir del cis/trans-8-cloro- 1- (4-metoxi-ciclohexil ) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (1:1) y paraformaldehído con arreglo al procedimiento general VI después de la purificación por HPLC preparativa en una columna Chiralpak AD empleando como eluyente n-heptano/2-propanol (7:3). EM m/e = 347 (M+H+) .

Ejemplo 2 trans-8-cloro-l- (4 -etoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 77% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 -etoxi -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l , 2 , 3 , 5 -tetrahidro- benzo[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 447 (M+H+) .

Ejemplo 3 clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4 -etoxi -ciclohexil ) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- (4-etoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 347 (M+H+) .

Ejemplo 4 trans-8-cloro- 1- (4 -etoxi-ciclohexil ) -5-metil-5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 79% a partir del clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 361 (M+H+) .

Ejemplo 5 cis-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 37% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4-etoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2 -tioxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina- -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 447 (M+H+) .

Ejemplo 6 clorhidrato del cis-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91% a partir del cis-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 347 (M+H+) .

Ejemplo 7 cis- 8 -cloro- 1- (4-etoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 50% a partir del clorhidrato de trans- 8 -cloro- 1- (4-etoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 361 (M+H+) .

Ejemplo 8 trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 38% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro- benzo [e] [1 , 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 461 (M+H+) .

Ejemplo 9 clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4 - isopropoxi - ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 361 (M+H+) .

Ejemplo 10 trans- 8 -cloro- 1- (4-isopropoxi-ciclohexil ) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 78% a partir del clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. E m/e = 375 (M+H+) .

Ejemplo 11 trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metanosulfonil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno A una solución del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraazabenzo [e] azuleno (0.070 g, 0.18 mmoles) y trietilamina (0.052 mi, 0.37 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de metanosulfonilo (0.015 mi, 0.19 mmoles) . Después de agitar durante 19 h, se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2 -propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.004 g, 5%) en forma de sólido amarillo. EM m/e = 439 (M+H+) .

Ejemplo 12 trans-2- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 50% a partir del clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y glicolaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 405 (M+H+) .

Ejemplo 13 trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-isopropil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 25% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y acetona aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 403 (M+H+) .

Ejemplo 14 dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-sulfónico A una solución del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.070 g, 0.18 mmoles) y trietilamina (0.037 mi, 0.26 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de N, -dimetilsulfamollo (0.028 mi, 0.26 mmoles) . Después de agitar la mezcla reaccionante durante 65 h se concentra con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2-propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.063 g, 77%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 468 (M+H+) .

Ejemplo 15 trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno A una mezcla del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.070 g, 0.18 ramoles) y carbonato potásico (0.073 mi, 0.53 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) se le añade a temperatura ambiente el bromhidrato de la 2-(bromometil) iridina (0.048 g, 0.18 mmoles). Se agita a 50°C durante 20 h y se reparte entre una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (30 mi) y diclorometano (30 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 30 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por purificación mediante cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2 -propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.046 g, 58%) en forma de aceite amarillo. EM m/e = 452 (M+H+) .

Ejemplo 16 acetato de trans-2- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2-oxo-etilo A una solución del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.090 g, 0.23 mmoles) y trietilamina (0.066 mi, 0.48 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de acetoxi-acetilo (0.031 g, 0.25 mmoles). Después de agitar durante 19 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2 -propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.073 g, 70%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 461 (M+H+) .

Ejemplo 17 trans-1- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2-hidroxi-etanona A una solución de acetato de trans-2- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2-oxo-etilo en metanol (5 mi) se le añade a temperatura ambiente una gota de una solución metanólico de metóxido sódico al 30 %. Se agita durante 40 minutos y se trata con agua. Se extrae la mezcla con tres porciones de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2-propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.033 g, 49%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 419 (M+H+) .

Ejemplo 18 trans-1- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5 -il] -etanona A una solución del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.080 g, 0.20 mmoles) y trietilamina (0.059 mi, 0.42 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añade a temperatura ambiente el cloruro de acetilo (0.016 mi, 0.22 mmoles) . Después de agitar durante 19 h se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-he año/2-propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.062 g, 77%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 403 (M+H+) .

Ejemplo 19 trans-8-fluor-1- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 60% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-fluor-2-tioxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 445 (M+H+) .

Ejemplo 20 clorhidrato de trans - 8 - f luor- 1 - ( 4 - isopropoxi -ciclohexil ) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir de trans - 8 - f luor- 1 - (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno -5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 345 (M+H+) .

Ejemplo 21 trans-8-fluor-1- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 77% a partir del clorhidrato de trans-8-fluor-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. E m/e = 359 (M+H+) .

Ejemplo 22 cis-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 64% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4-isopropoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5-tetrahidro- benzo[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 461 (M+H+) .

Ejemplo 23 clorhidrato de cis-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del cis-8-cloro-l- (4- isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 361 (M+H+) .

Ejemplo 24 cis-8-cloro-l- (4 -isopropoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 90% a partir del clorhidrato de cis-8-cloro-1- (4 - isopropoxi -ciclohexil ) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 359 (M+H+) .

Ejemplo 25 (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 71% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido (RS) -trans-4-sec-butoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 475 (M+H+) .

Ejemplo 26 clorhidrato del (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) - 8-cloro-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir de (RS) -trans-1-(4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM ra/e = 375 (M+H+) .

Ejemplo 27 (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) - 8 -cloro-5 -metil -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 66% a partir del clorhidrato de (RS) -trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 389 (M+H+) .

Ejemplo 28 (+) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y Ejemplo 29 (-) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil- 5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtienen el (+) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y el (-) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5 -metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno a partir del (RS) -trans-1- (4 -sec-butoxi -ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno por separación mediante HPLC quiral en una columna Chiralpak AD emplenado como eluyente n-heptano/etanol (4:1). (+) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil- 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.068 g, 36%) se obtiene en forma de sólido blanco.

(EM m/e = 389 (M+H+) , [OÍ] D = + 17.2 (c = 0.414, CHC13, 20°C) . ( - ) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.035 g, 18%) se obtiene en forma de sólido blanco.

(EM m/e = 389 (M+H+) , [ ]D = -15.5 (c = 0.414, CHC13, 20°C) .

Ejemplo 30 trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- etraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 86% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-ciclobutoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo- 1 ,2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 473 (M+H+) .

Ejemplo 31 clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 87% a partir del trans-8-cloro-l-(4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 373 (M+H+) .

Ejemplo 32 trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 51% a partir del clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 387 (M+H+) .

Ejemplo 33 cis-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 95% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4-ciclobutoxi- ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7 -cloro-2 -tioxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 473 (M+H+) .

Ejemplo 34 clorhidrato de cis-8-cloro-l- (4 -ciclobutoxi-ciclohexil ) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del cis-8-cloro- 1- (4 -ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 373 (M+H+) .

Ejemplo 35 cis-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del clorhidrato del cis-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 387 (M+H4') .

Ejemplo 36 trans- 8 -cloro- 1- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -4H, 6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 65% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-Ciclopentiloxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5 -tetrahidro-benzo[e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 487 ( +H+) .

Ejemplo 37 clorhidrato de trans-8-cloro-l- ( -ciclopentiloxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 75% a partir del trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 387 (M+H+) .

Ejemplo 38 trans - 8 - cloro- 1 - (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e ] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 56% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro- 1- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e ] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 401 (M+H+) .

Ejemplo 39 trans-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 74% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 -Ciclohexiloxi -ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-benzofe] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo.

EM m/e = 501 (M+H+) .

Ejemplo 40 clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97% a partir del trans-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 401 (M+H+) .

Ejemplo 41 trans-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 69% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- (4 -ciclohexiloxi-ciclohexil ) -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 415 (M4H+) .

Ejemplo 42 cis-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -4H,6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 74% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4 -Ciclohexiloxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-benzo[e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo.

EM m/e = 501 (M+H+) .

Ejemplo 43 clorhidrato de cis-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del cis-8-cloro-l- (4-ciclohexiloxi -ciclohexil ) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 401 (M+H+) .

Ejemplo 44 cis-8-cloro- 1- (4-ciclohexiloxi-ciclohexil ) -5-metil-5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 75% a partir del clorhidrato del cis-8-cloro-l- ( -ciclohexiloxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 415 (M+H+) .

Ejemplo 45 (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 54% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido (RS) -trans-4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 491 (M+H+) .

Ejemplo 46 clorhidrato del (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. E m/e = 391 (M+H+) .

Ejemplo 47 (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 79% a partir del clorhidrato del (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 405 (M+H+) .

Ejemplo 48 (+) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y Ejemplo 49 (-) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtienen el (+) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y el (-) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] - 5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno a partir del (RS) -trans-8-cloro-l-[4- ( 2 -metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno mediante la separación por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD empleando como eluyente n-heptano/etanol (3:1).

Se obtiene el (+) -trans-8-cloro-l- [4- (2 -metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5, 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.081 g, 39%) en forma de sólido blanco.

(EM m/e = 405 (M+H+) , [a]? = + 5.75 (c = 0.574, CHCl3, 20°C) . Se obtiene el ( - ) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (0.078 g, 37%) en forma de sólido blanco.

(EM m/e = 405 (M+H+) , [a] D = -5.76 (c = 0.538, CHC13, 20°C) .

Ejemplo 50 (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 39% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido (RS) -trans-4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi ) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo- 1 , 2 , 3 , 5 -tetrahidro-benzo[e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 477 (M+H+) .

E emplo 51 clorhidrato del (RS) -trans-2 - [4 - ( 8 -cloro-5 , 6 -dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento cuantitativo a partir de (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V.

EM m/e = 377 (M+H+) .

Ejemplo 52 (RS) -trans-2- [4- (8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 59% a partir del clorhidrato del (RS) -trans-2- [4- (8-cloro-5 , 6 -dihidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 391 (M+H+) .

Ejemplo 53 (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-fluor-l-metil-etoxi) - ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno A una solución de ( S) -trans-2- [4- ( 8 -cloro- 5 -metil - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-1-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol (0.055 g, 0.14 mmoles) en diclororaetano (2 mi) se le añade a 0-5°C el trifluoruro de [bis (2-metoxietil) -amino] azufre (0.031 mi, 0.17 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 18 h, se le añade más trifluoruro de [bis (2-metoxietil) -amino] azufre (0.016 mi, 0.08 mmoles) y se agita durante 4 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de 30 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2 -propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.020 g, 36%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 393 (M+H+) .

Ejemplo 54 (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (3,3, 3 -trifluor- 1-metil -propoxi ) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 28% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - ( 3 , 3 , 3 -trifluor-1-metil-propoxi) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2 -tioxo- 1 ,2,3, 5 -tetrahidro- benzo [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 529 (M+H+) .

Ejemplo 55 clorhidrato de (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (3 , 3 , 3-trifluor-1-metil-propoxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (3 , 3 , 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 429 (M+H+) .

Ejemplo 56 (RS) -trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3 , 3 , 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 55% a partir del clorhidrato del (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (3,3, 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI . EM m/e = 443 (M+H+) .

Ejemplo 57 trans-8-cloro-l- [4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexil] -4H,6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 51% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7 -cloro-2-1ioxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e = 475 (M+H+) .

Ejemplo 58 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno a) clorhidrato del (RS) -trans-3-cloro-2- [4- (8-cloro-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen- 1-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir de trans-8 -cloro- 1- [4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 411 (M+H+) . b) (RS) -trans-3 -cloro-2- [4- (8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 87% a partir del clorhidrato del (RS) -trans-3 -cloro-2 - [4 - ( 8 -cloro-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 425 (M+H+) . c) trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno A una solución del (RS) -trans-3-cloro-2- [4- (8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-l-il) -ciclohexiloxi] -propan-l-ol (0.045 g, 0.11 mmoles) en tolueno (2 mi) se le añade el tert-butóxido potásico (0.013 g, 0.12 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/2 -propanol se obtiene el compuesto epigrafiado (0.10 g, 24%) en forma de sólido blanco. EM m/e = 389 (M+H+) .

Ejemplo 59 trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) - ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo y Ejemplo 60 cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4 - iloxi ) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtienen el trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo y el cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4 - iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo con arreglo al procedimiento general IV después de la separación por cromatografía de columna flash.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4 -(tetrahidro-piran-4 - iloxi ) -ciclohexanocarboxílico (1:2) Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5 -tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4 -iloxi) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca en un rendimiento del 26%. EM m/e = 503 (M+H+) .

Se obtiene el cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4 -iloxi) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca en un rendimiento del 14%. EM m/e = 503 (M+H+) .

Ejemplo 61 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4 -iloxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -4H,6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 403 (M+H+) .

Ejemplo 62 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca en un rendimiento del 72% a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 417 (M+H+) .

Ejemplo 63 clorhidrato de cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4 -iloxi) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir de cis-8-cloro-1- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno- 5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 403 (M+H+) .

Ejemplo 64 cis-8-cloro-5-metil-l- [4- (tetrahidro-piran-4 - iloxi ) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 72% a partir del clorhidrato del cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 417 (M+H+) .

Ejemplo 65 trans - 8 - el oro - 1 - ( 4 - t ri f luormetoxi - c ic lohexi 1 ) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 33% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4-t ri f luormetoxi - c ic lohexanocarboxí 1 ico Tiolactama : 7 - cloro - 2 - 1 ioxo- 1 , 2 , 3 , 5 - tet rahidro - benzo [e] [ 1 , 4 ] di azep ina - 4 - carboxi lato de tert- but i lo EM m/e = 487 (M+H+) .

Ejemplo 66 clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-trifluormetoxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir de trans-8-cloro-l- (4-trifluormetoxi-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo aplicando el procedimiento general V. EM m/e = 387 (M+H+) .

Ejemplo 67 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-trifluormetoxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76% a partir del clorhidrato de trans-8-cloro-l- (4-trifluormetoxi-ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído aplicando el procedimiento general VI. EM m/e = 401 (M+H+) .

Ejemplo 68 trans-1- (4-tert-butoxi-ciclohexil) - 8 -cloro-4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 55% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-tert-butoxi- ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e = 475 (M+H+) .

Ejemplo 69 cis-1- (4-tert-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 63% aplicando el procedimiento general IV.

Hidrazida: hidrazida del ácido cis-4-tert-butoxi-ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l ,2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1 , 4 ] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo. EM m/e = 475 (M+H+) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiendosé descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la fórmula general I caracterizado porque R1 es alquilo Ci-i2 sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-7 sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre B, heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre O, N y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre B, R2 es H, alquilo C1-12 sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12, -(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cada uno de ellos está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegido con independencia entre A, - ( CHa J rNR1^1 , -C (0) -alquilo C1 -12 , el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1-12, -C(0) (CH2)q0C (O) -alquilo C1-12, -C(0) (CH2) qNRiRii, -C (0) 0-alquilo Ci -i2 , el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, halógeno, ciano o alcoxi C1 -12 , -S (O) 2-alquilo C1-12 , -S (O) 2NR1R11, R1 y R11 con independencia entre sí son H, alquilo Ci -i2 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, 0 y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre B, q es el número 1, 2, 3 ó 4, r es el número 2, 3 ó 4, A es halógeno, ciano, OH, alquilo Ci - , halo-alquilo C1-7 o alcoxi Ci-7, B es oxo, halógeno, OH, alquilo Ci- 7 o alcoxi C1-7, R3 es Cl o F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo Ca-i2, sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, hidroxi o alcoxi Ci-i2, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre 0 y S, el heterocicloalquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más oxo, halógeno, OH, alquilo Ci-7 o alcoxi Ci-7.

3. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es alquilo .12 o cicloalquilo C3-7.

4. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es -CF3, -CH (CH3) CH2CF3 , -CH (CH3) CH2F, -CH (CH3) CH2OH, -CH (CH3) CH2OMe , ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, etilo, i-propilo, metilo, oxetanilo, sec-butilo, t-butilo o tetrahidro-piranilo .

5. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a , caracterizado porque R1 es i-propilo, ciclobutilo o ciclopentilo.

6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque R2 es H, alquilo Ci-i2, sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -(CH2)q-Ra, en el que Ra es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros y q es el número 1, 2, 3 ó 4, -C (O) -alquilo Ci-i2, el alquilo está sin sustituir o sustituido por uno o más OH, -C (0) (CH2) qOC (0) -alquilo Ci-12, en el que q es el número 1, 2, 3 ó 4, -C (0) 0-alquilo Ci-i2, -S(0)2- alquilo Ci-i2 o -S (O) a R^-R11 , en el que R1 y R11 con independencia entre sí son H o alquilo Ci-i2.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 , caracterizado porque R2 es Ci-i2-alquilo .

8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque R2 es 2-hidroxi-etilo, -C (0) CH20C (0) metilo, -C (O) hidroximetilo, C(0)metilo, -C (0) 0-t-butilo, -CH2-piridin-2 - ilo, H, i-propilo, metilo, -S(0)2metilo o -S (0) 2 (metilo) 2.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque R2 es metilo.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque R3 es Cl .

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizado porque el compuesto se elige entre: trans-8-cloro-l- (4 -etoxi-ciclohexil ) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- (4-etoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo ; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metanosulfonil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno ; trans-2- [8 -cloro-1- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -etanol; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno ; dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-sulfónico; trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-piridin-2-ilmetil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno; trans-acetato de 2- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2 -oxo-etilo ; trans-1- [8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -2 -hidroxi-etanona; trans-1- [8-cloro-l- ( - isopropoxi -ciclohexil ) -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulen-5-il] -etanona; trans-8-fluor-1- (4-isopropoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo ; cis-8-cloro-l- (4 -isopropoxi -ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil ) -8-cloro-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato; (RS) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno ; (+) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (-) -trans-1- (4-sec-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans- 8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato; trans-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6- dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; cis-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo ; cis-8-cloro-l- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato; trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- ( -ciclohexiloxi-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo; trans-8-cloro-l- ( -ciclohexiloxi-ciclohexil) -5-met l-5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (-) -trans-8 -cloro- 1- [4- (2-metoxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (2-fluor-l-metil-etoxi) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; (RS) -trans-8-cloro-l- [4- (3,3, 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo; (RS) -trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3 , 3 , 3-trifluor-l-metil-propoxi) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno; trans-8-cloro-l- [4- (oxetan-3-iloxi) -ciclohexil] -4H,6H-2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo ; trans-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo; cis-8-cloro-l- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo o trans-1- (4-tert-butoxi-ciclohexil) -8-cloro-4H, 6H- 2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo.

12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque se elige entre trans-8-cloro-l- (4-isopropoxi-ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, el trans-8-cloro- 1- (4-ciclobutoxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y el trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno.

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizado porque el compuesto es el trans-8-cloro-l- (4-ciclopentiloxi-ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno .

14. Proceso para la obtención del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque consiste en el paso de reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula (III) III para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

15. Compuesto de la fórmula I, caracterizado porque se obtiene por el proceso de conformidad con la reivindicación 14.

16. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque es para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

17. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque se usa en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

18. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13.

19. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.

20. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la manufactura de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.