MX2011005112A - Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituida. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituida y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de estas composiciones en los métodos para tratar enfermedades y condiciones tratadas benéficamente por un agente inmunomodulador.

Description

DERIVADOS DE DIOXOPIPERIDINIL-FTALIMIDA SUSTITUIDA Descripción de la Invención Muchas de las medicinas actuales padecen de pobres propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) que impiden su uso extendido. También, las pobres propiedades de ADME son una razón principal de la falla de candidatos de fármaco en ensayos clínicos. En tanto que en algunos casos para mejorar ciertas propiedades de ADME se pueden emplear tecnologías de formulación y estrategias de profármacos, estos planteamientos fallan frecuentemente en afrontar los problemas subyacentes de ADME que existen para muchos fármacos y candidatos de fármaco. Un problema es el rápido metabolismo que provoca que varios fármacos, que de otro modo serían altamente efectivos en el tratamiento de una enfermedad, se depuren demasiado rápidamente del cuerpo. Una posible solución a la rápida depuración del fármaco es la dosificación frecuente o alta para lograr un nivel suficientemente alto en plasma del fármaco. Sin embargo, esto introduce varios problemas potenciales de tratamiento tal como pobre acatamiento del paciente con el régimen . de dosificación, efectos secundarios que llegan a ser más agudos con mayores dosis, y costos incrementados de tratamiento.

En algunos casos seleccionados, se co-administrará un inhibidor metabólico con un fármaco que se depura REF. ¡220130 demasiado rápidamente. Este es el caso con la clase de fármacos de los inhibidores de proteasa que se usan para tratar infección de VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se co-dosifiquen con ritonavir, un inhibidor de la enzima 3A4 de citocromo P450 (CYP3A4) , la enzima típicamente responsable de su metabolismo (ver Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3) : 654-60) . Sin embargo, el ritonavir provoca efectos adversos y adiciona una carga de pildoras para pacientes con VIH que deben tomar ya una combinación de diferentes fármacos. De manera similar, se ha adicionado el inhibidor de CYP2D6 , la quinidina a dextrometorfano para el propósito de reducir el rápido metabolismo por CYP2D6 de dextrometorfano en un tratamiento de efecto pseudobulbar . Sin embargo, la quinidina tiene efectos secundarios indeseados que limitan en su mayor parte su uso en la terapia potencial de combinación (ver Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics , 1994, 56(6 Pt 1) : 659-67; y etiqueta de la FDA para quinidina en www.accessdata.fda.gov) .

En general, la combinación de fármacos con inhibidores de citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para disminuir la depuración de los fármacos. La inhibición de la actividad de una enzima de CYP puede afectar el metabolismo y depuración de otros fármacos metabolizados por esa misma enzima. La inhibición de CYP puede provocar que otros fármacos se acumulen en el cuerpo a niveles tóxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabólicas de un fármaco es la modificación con deuterio. En este planteamiento, uno intenta desacelerar el metabolismo mediado por CYP de un fármaco al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno con átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo seguro, estable, no radioactivo del hidrógeno. En comparación a hidrógeno, el deuterio forma enlaces más fuertes con carbono. En casos seleccionados, la resistencia incrementada de unión impartida por deuterio puede impactar de manera positiva las propiedades de ADME de un fármaco, creando el potencial de eficiencia, seguridad y/o tolerabilidad mejoradas del fármaco. Al mismo tiempo, debido a que el tamaño y forma del deuterio son esencialmente idénticas a aquellas del hidrógeno, el reemplazo de hidrógeno por deuterio no se esperará que afecte la potencia bioquímica y la selectividad del fármaco en comparación a la entidad química original que contiene sólo hidrógeno.

Durante los últimos 35 años, se han reportado los efectos de la sustitución con deuterio en la velocidad de metabolismo para un porcentaje muy bajo de fármacos aprobados (ver, por ejemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Los resultados han sido variables e impredecibles . Para algunos compuestos, la deuteración provocó depuración metabólica disminuida in vivo. Para otros, no hubo cambio en el metabolismo. Aún otros demostraron depuración metabólica incrementada. La variabilidad en los efectos del deuterio también ha conducido a los expertos a preguntarse o descartarse la modificación con deuterio como una estrategia viable para el diseño de fármacos para inhibir metabolismo adverso (ver Foster at p. 35 y Fisher at p. 101) .

Los efectos de la modificación con deuterio de las propiedades metabólicas de un fármaco no son predecibles aún cuando se incorporen átomos de deuterio en sitos conocidos del metabolismo. Sólo al preparar y probar realmente un fármaco deuterado se puede determinar si y como deferirá la velocidad del metabolismo de aquella de su contraparte no deuterada. Ver, por ejemplo, Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76). Muchos fármacos tienen múltiples sitios donde es posible del metabolismo. Los sitios donde se requiere la sustitución con deuterio y el grado de deuteración necesario para ver un efecto en el metabolismo, si lo hay, será diferente para cada fármaco.

Esta invención se refiere a nuevos derivados de dioxopiperidinil - ftalimida sustituida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de estas composiciones en métodos para tratar enfermedades y condiciones tratadas benéficamente por un agente inmunomodulador .

La lenalidomida, químicamente conocida ya sea como 3 - (4 -amino- 1 , 3 -dihidro-1-oxo-2H-isoindol -2 -il ) -2,6-piperidinodiona o 3 - (4 -amino-l-oxo-1 , 3 -dihidro-2H- isoindol-2 -il) piperidina-2 , 6 -diona, y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas se describen como agentes inmunomoduladores . Se han mostrado que lenalidomida inhibe la secreción de citocinas pro-inflamatorias tal como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) e incrementa la secreción de citocinas anti- inflamatorias en animales y humanos. La disminución de los niveles de TNF-a es una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas (publicación PCT O 98/03502) . Se ha demostrado que lenalidomida es útil en el tratamiento de anemia debido a los síndromes mielodisplásticos asociados con una normalidad citogénica de supresión 5q, así como en el tratamiento de mieloma múltiple cuando se usa en combinación con dexametazona . (http: //www. fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf) .

También, lenalidomida en ensayos clínicos, sola o en combinación con otros agentes terapéuticos, se utiliza para el tratamiento de linfoma no de Hodgkins; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de próstata; leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome Tipo I de dolor regional complejo, melanoma maligno, radiculopatía , mielofibrosis , glioblastoma, gliosarcoma, gliomas malignos, leucemia mielogena, neoplasma refractario de células de plasma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, cuerpo ciliar y melanoma crónico, melanoma de iris, melanoma intraocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumores sólidos, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumor de cerebro, meningioma, tumores de médula espinal, cánceres de tiroides, linfoma de células de manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer próstata, cáncer de células renales, mieolfibrosis , linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de célula grandes y macroglobulinemia de aldenstrom.

Se asocia lenalidomida con toxicidades potenciales significativas, que incluyen defectos de nacimiento en humanos; neutropenia ; trombocitopenia; trombosis de venas profundas; y embolia pulmonar. Ver (http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021880s001.pdf) . La mayoría de pacientes que toman lenalidomida requirieron un retraso de reducción de dosis durante los ensayos clínicos debido a las toxicidades hematológicas . No se realizaron estudios clínicos para valorar la relación entre exposición y seguridad.

A pesar de las actividades benéficas de la lenalidomida, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y condiciones mencionadas anteriormente.

Definiciones Los términos "mejorar" y "tratar" se usan de manera indistinta e incluyen tratamiento terapéutico como profiláctico. Ambos términos significan disminuir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el progreso de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno delineado en la presente) , disminuir la severidad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" se propone para cualquier condición o trastorno que dañe o interfiera con la condición normal de una célula, tejido u órgano.

Se reconocerá que alguna variación de abundancia isotópica natural se presenta en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de materiales químicos usados en la síntesis. De esta manera, una preparación de lenalidomida contendrá inherentemente cantidades pequeñas de isótopos deuterados. La concentración de los isótopos de hidrógeno, estables, naturalmente abundantes, no obstante esta variación, es pequeña e inconsistente con respecto al grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Ver, por ejemplo, Wada, E y Hanba, Y, Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes, LZ et al, Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol, 1998, 119: 725.

En los compuestos de esta invención, cualquier átomo no designado de manera específica como un isótopo particular se propone que represente cualquier isótopo estable de ese átomo. Al menos que se señale de otro modo, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno" , se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. También a menos que se señale de otro modo, cuando se designa específicamente una posición como "D" o "deuterio" , se entiende que la posición tiene deuterio a una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es 0.015 % (es decir, al menos una incorporación de 50.1 % de deuterio).

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en la presente significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado .

En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotrópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de 52.5 % de deuterio en cada átomo de deuterio designado) , al menos 4000 (incorporación de 60 % de deuterio), al menos 4500 (incorporación de 67.5 % de deuterio) , al menos 5000 (75 % deuterio) , al menos 5500 (incorporación de 82.5 % de deuterio) , al menos 6000 (incorporación de 90 % de deuterio), al menos 6333.3 (incorporación de 95 % de deuterio), al menos 6466.7 (incorporación de 97 % de deuterio) , al menos 6600 (incorporación de 99 % de deuterio), o al menos 6633.3 (incorporación de 99.5 % de deuterio).

El término "isótopo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en la composición isotópica del mismo.

El término "compuesto" , cuando se refiere a un compuesto de esa invención, se refiere a una colección de moléculas que tiene una estructura química idéntica, excepto que puede haber variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. De esta manera, será claro para los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio, indicados, también contendrán menores cantidades de isótopos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones designadas de deuterio en esa estructura. La cantidad relativa de estos isótopos en un compuesto de esta invención dependerá de varios factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para producir el compuesto y de la eficiencia de incorporación de deuterio en los varios pasos de síntesis usados para preparar el compuesto. Sin embargo, como se expone anteriormente, la cantidad relativa de estos isótopos in toto será menos de 49.9 % del compuesto. En otras modalidades, la cantidad relativa de estos isótopos in toto será menor que 47.5 %, menos de 40 %, menos de 32.5 %, menos de 25 %, menos de 17.5 %, menos de 10 %, menos de 5 %, menos de 3 %, menos de 1 %, o menos de 0.5 % del compuesto.

La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.

Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo a otra modalidad preferida, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable" , como es usa en Ia presente, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuado para el uso en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, sin irritación, sin respuesta alérgica y similares, y es en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquiera sal no tóxica que, en la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea de manera directa o indirecta, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal y la administración a un receptor.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tal cómo bisulfito de hidrógeno, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tal como ácido para-toluenosulfónico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maleico, besílico, fumárico, glucónico, glucurónico, fórmico, glutámico, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, láctico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen de esta manera sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, capilato, acrilato, formiato, isobutirato caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato succinato, suberato, cebacato, fumarato, maleato, butino-1 , 4-dioato, hexino-1 , 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalati, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente, preferidas, incluyen aquellas formadas con ácido minerales tal como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas especialmente formadas con ácidos orgánicos tal como ácido maleico.

Los compuestos de la presente invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos. Como tal, un compuesto de esta invención puede existir como los enantiómeros individuales así como una mezcla de enantiómeros . Por consiguiente, un compuesto de la presente invención incluirá no sólo una mezcla racémica, sino también enantiómeros individuales respectivos sustancialmente libres de otros enantiómeros. El término "sustancialmente libre de otros enantiómeros" como se usa en la presente significa menos de 25 % de otros enantiómeros, de manera preferente menos de 10 % de otros enantiómeros, y de manera más preferente menos de 5 % de otros enantiómeros y de manera más preferente menos de 2 % de otros enantiómeros están presentes. Los métodos para obtener o sintetizar enantiómeros son bien conocidos en la técnica y se pueden aplicar como sea practicable a los compuestos finales o al material de inicio para los compuestos intermedios .

A menos que se indique de otro modo cuando un compuesto descrito se nombre o se represente por una estructura sin especificar la estereoquímica y que tenga uno o más centros quirales, se entiende que representa todas los posibles estereoisómeros del compuesto.

El término "compuestos estables", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la elaboración y que mantienen la integridad del compuesto durante un período suficiente de tiempo para ser usados para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, compuestos intermedios para el uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables , tratamiento de una enfermedad o condición sensible a agentes terapéuticos) .

"D" se refiere a deuterio. "Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como diastereómeros . "Ter" , "fc", y "t-" cada uno se refiere a terciario. "US" se refiere a los Estados Unidos de América.

A todo lo largo de esta especificación, los términos "cada Y", "cada Z" , y "cada " significa, todos los grupos "Y" (por ejemplo, Y1 e Y2) , todos los grupos "Z" (por ejemplo, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5) , y todos los grupos "W" (por ejemplo, W1, 2, W3 y W4) , respectivamente.

Compuestos Terapéuticos De acuerdo a una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: o una sal del mismo, en donde: cada W se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; y al menos un W, una Y, o un Z es deuterio.

En una modalidad, Z5 es deuterio.

En otra modalidad, W1, 2 y W3 son los mismos. En un aspecto de esta modalidad, W1, W2 y W3 son simultáneamente deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, W1, W2 y W3 son simultáneamente hidrógeno.

En otra modalidad, cada Z unido a un átomo de carbono común (por ejemplo, Z1 y Z2 ; o Z3 y Z4) es el mismo. En un aspecto de esta modalidad, cada miembro de al menos un par de Z unido a un átomo de carbono común es deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, Z1, Z2, Z3 y Z4 son simultáneamente deuterio. En otro aspecto de esta modalidad, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son simultáneamente deuterio. En aún otro aspecto, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son simultáneamente deuterio y W1, W2 y 3 son simultáneamente hidrógeno.

En aún otra modalidad, cada Y es simultáneamente deuterio .

En otra modalidad, el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos expuestos a continuación: Compuesto 100, Compuesto 101, Compuesto 104, ompuesto 108, y Compuesto 109, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La lenalidomida es un compuesto racémico que tiene un centro quiral individual. El centro quiral de lenalidomida, y aquellos de fármacos estructuralmente relacionados de la clase IMiD tal como Actimid (pomalidomida) y Talomid (talidomida) , experimentan epimerización bajo condiciones fisiológicas. Por ejemplo, se conoce que bajo estas condiciones un enantiómero individual del Actimid estructuralmente similar (pomalidomida) se convierte a un compuesto racémico en 1-2 horas. Ver Teo, SK, et . al., Chirality, 2003, 15(4): 348-351. Sería ventajoso proporcionar un compuesto similar al (S) -enantiómero de lenalidomida pero que epimerice a una menor velocidad, puesto que el (S) -enantiómero de lenalidomida es el enantiómero que carga el efecto inmunomodulador más grande. Para este fin, los compuestos de la Fórmula I en donde Z5 es deuterio se espera que epimericen a una velocidad más lenta de los compuestos donde Z5 es hidrógeno. Una velocidad más lenta de epimerización para un compuesto particular puede ser benéfica, por ejemplo, al aumentar al máximo la concentración del enantiómero que carga el efecto inmunomodulador más grande .

De esta manera, en otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I que es un compuesto de la Fórmula la o Ib: en donde W, Y, y Z son como se definen anteriormente.

La velocidad de epimerización para un compuesto de la Fórmula la o Ib, en comparación al enantiómero correspondiente de lenalidomida, se puede medir fácilmente usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las muestras puras de compuestos de la Fórmula la y Ib así como muestras puras de cada enantiómero de lenalidomida se pueden aislar y analizar usando HPLC quiral . Estas muestras puras se pueden disolver a una concentración apropiada en un amortiguador fisiológico apropiado o fluido corporal apropiado o simulador de los mismos y monitorizar con el paso del tiempo (por ejemplo, aproximadamente cada 5 minutos) usando HPLC quiral, para valorar la velocidad de epimerización . una modalidad adicional el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos expuestos a continuación : Compuesto 102a, Compuesto 102b, Compuesto 104a, Compuesto 104b, Compuesto 105a, Compuesto 105b, Compuesto 106a, y Compuesto 106b, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro conjunto de modalidades, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades expuestas anteriormente está presente a su abundancia isotópica natural.

La síntesis de los compuestos descritos en la presente se puede lograr fácilmente por químicos de síntesis expertos en referencia a la sección Síntesis de Ejemplo y Ejemplos, descrito en la presente. Los procedimientos y compuestos intermedios pertinentes se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,635,517 y en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2006052609, además de Muller, GW et al., Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9 (11): 1625.

Estos métodos se pueden llevar a cabo utilizando reactivos deuterados y opcionalmente otros reactivos que contienen isótopos, y/o compuestos intermedios, para sintetizar los compuestos delineados en la presente, o que comprenden protocolos normales de síntesis conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química .

Síntesis de Ejemplo Un método conveniente para sintetizar compuestos de la Fórmula I se representa en los Esquemas 1 y 2 de Reacción. Esquema 1 de Reacción.- Síntesis de una 3-Aminopiperidina- 2,6-diona Apropiadamente Deuterada (13). 12 13 Como se muestra en el Esquema 1 de Reacción, una d, 1-glutamina 10 apropiadamente deuterada se hace reaccionar con Cbz-cloruro para producir el carbamato 11, que entonces se cicla con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (CDI) para producir 12. El grupo protector de carbamato entonces se remueve de 12 por hidrogenólisis para proporcionar la 3-aminopiperidina-2 , 6- diona 13 apropiadamente deuterada. Esta amina entonces se usa como se muestra en el Esquema 2 de Reacción para producir un compuesto de la Fórmula I .

Esquema 2 de Reacción.- Síntesis de un Compuesto de la Fórmula I .

Fórmula I Como se representa en el Esquema 2 de Reacción para la preparación de un compuesto de la Fórmula I, un 1-bromo-2-metilbenzeno 14 apropiadamente deuterada se litia con n- butil-litio seguido por reacción con cloroformiato de metilo para proporcionar el éster 16. De manera alternativa, el éster 16 se puede obtener al tratar un ácido 2 -metilbenzoico apropiadamente deuterada con cloruro de sulfonilo en metanol . El éster 16 se nitra con ácido nítrico en diclorometano con un catalizador de indio para proporcionar el compuesto nitro 17, que entonces se convierte al haluro bencílico 18 por tratamiento con N-bromosuccinimida . La reacción del haluro bencílico 18 con una 3 -aminopiperidina-2 , 6 -diona apropiadamente deuterada 13 en la presencia de trietilamina y calor produce el compuesto nitro ciclizado 19, que entonces se convierte a un compuesto de la Fórmula I por hidrogenación usando un catalizador de Pd/C. Si se deseada, los enantiomeros R y S de un compuesto de la Fórmula I entonces se pueden separar por HPLC quiral de una manera similar a aquella conocida para compuestos relacionados de la clase IMiD de fármacos. Los ejemplos de este tipo de separación de enantiomeros por HPLC quiral se encuentran en Sembongi, K. et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2008, 31(3): 497-500; Murphy- Poulton, S.F. et al., Journal of Chromatograph , B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 2006, 831(1-2): 48-56; Eriksson, T. et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2000, 52(7): 807-817; Eriksson, T. et al., Chirality, 1998, 10(3): 223-228; Reepmeyer, J.C. et al., Chirality, 1996, 8(1): 11-17; Aboul-Enein, H. Y. et al., Journal of Liquid Chromatography, 1991, 14(4): 667-73; y Teo, S.K. et al., Chirality, 2003, 15(4): 348-351.

No se propone que los planteamientos y compuestos específicos mostrados anteriormente sean limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas de la presente representan variables que se definen de este modo en proporción con definiciones de grupos químicos (porciones, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas de compuestos de la presente, ya sea identificados por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. la adecuabilidad de un grupo químico en una estructura de compuesto para el uso en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento de un experto en la técnica.

Los métodos adicionales para sintetizar compuestos de las fórmulas de la presente y sus precursores de síntesis, incluyendo aquellos dentro de rutas no explícitamente mostradas en los esquemas de la presente, están dentro del significado de los químicos expertos en la técnica. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables se conocen en la técnica n incluyen, por ejemplo, a aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley and Sons (1999); L.

Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John iley and Sons (1994) ; and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsiguientes del mismo.

Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención no sólo son aquellas que dan por resultado la formación de compuestos estables.

Composiciones La invención también proporciona composiciones farmacéuticas libres de pirógenos que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de las fórmulas de la presente) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador aceptable. Los portadores deben ser "aceptable" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no perjudiciales al receptor de los mismos en las cantidades típicamente usadas en los medicamentos.

Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteína de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, tricilicato de magnesio, polivinil -pirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Si se requiere, la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas se pueden mejorar por métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes de lípido en la formulación. Ver "Oral Lipid-Based Formulations : Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; and "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley- Interscience , 2006.

Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invención opcionalmente formulada con un poloxámero tal como LUTR0LMR y PLURONIC™ (BASF Corporation) , o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Ver Patente de los Estados Unidos No. 7,014,866; y publicaciones de patente de los Estados Unidos Nos. 20060094744 y 20060079502.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) . En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas de la presente se administra de manera transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas iontoforáticas) . Otras formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en la forma de dosis unitaria, por ejemplo, tabletas y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y se pueden preparar cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de farmacia. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000) .

Estos métodos preparativos incluyen el paso de poner en asociación con la molécula que se va administrar, ingredientes tal como el portador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones se preparan al poner en asociación de forma uniforme e íntima los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces si es necesario formar el producto.

En ciertas modalidades preferidas, el compuesto se administra de manera oral. Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tal como cápsulas, sobrecitos o tabletas cada uno que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite, o envasada en liposoma y como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener estas suspensiones, lo que puede incrementar de manera benéfica la velocidad de absorción del compuesto.

En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se adicionan típicamente agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz, seco. Cuando se administran oralmente las suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionadores y de suspensión. Si se desea, se pueden adicionar ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.

Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma de acacia o goma de tragacanto,- y las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma de acacia.

Las composiciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección, estériles, acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que vuelven isotónica la formulación con la sangre del receptor propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición seca por congelación en una condición secada por congelación (liofilizada) requiriendo sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones de inyección extemporáneas se pueden preparar de polvos, gránulos y tabletas estériles.

Las soluciones de inyección pueden estar en la forma, por ejemplo, de una suspensión acuosa oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a técnicas conocidas usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tal como por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear esta el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites estériles fijos como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite insípido fijo incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados de glicerida son útiles en la preparación de productos inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos.

Estos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja, y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo a técnicas bien conocidas de formulación farmacéutica se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Esta administración se conoce que es efectiva con fármacos de disfunción eréctil: Rabinowitz JD y Zaffaroni AC, Patente de los Estados Unidos No. 6,803,031, asignada a Alexza Molecular Delivery Corporation.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado comprende ureas u órganos fácilmente cuando el tratamiento deseado comprende áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica se debe formular con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres etílico, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar de manera tópica al tracto intestinal inferior por formulación supositoria rectal o en una formulación adecuada de enema. En esta invención también se incluyen parches tópicamente transdérmicos y administración iontoforética .

La aplicación de los productos terapéuticos puede ser local, para que se administren en el sitio de interés. Se pueden usar varias técnicas para proporcionar las presentes composiciones en el sitio de interés, tal como inyección, uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel plurónico, endoprótesis , polímeros de liberación sostenida de fármaco u otros dispositivos que proporcionan acceso interno.

De esta manera, de acuerdo aún otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden incorporar en composiciones para revestimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares endoprótesis o catéteres. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables, revestidos, se conoce en la técnica y se ejemplifican en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tal como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden ser opcionalmente cubiertos de manera adicional por un revestimiento adecuado de fluorosilicón, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos, para impartir características de liberación controlada en la composición. Los revestimientos para dispositivos invasivos que se van encubrir dentro de la definición de portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como estos términos se usan en la presente. En una modalidad preferida, un compuesto de la Fórmula I se formula en un hidrogel para la administración al ojo como se describe en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. US2005074497.

De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona un método para revestir un dispositivo médico implantable que comprende el paso de poner en contacto el dispositivo con la composición de revestimiento descrito anteriormente. Será obvio para los expertos en la técnica que el revestimiento del dispositivo se presentará antes de la implantación en un mamífero.

De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona un método para impregnar un dispositivo implantable de liberación de fármaco que comprende el paso de poner en contacto el dispositivo de liberación de fármaco con un compuesto o composición de esta invención. Los dispositivos implantables de liberación de fármaco incluyen, pero no limitan a, balas o cápsulas de polímero biodegradable , cápsulas no degradables de polímero difundible y obleas de polímero biodegradable.

De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo médico implantable revestido con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, tal que el compuesto sea terapéuticamente activo .

De acuerdo a otra modalidad la invención proporciona un dispositivo implantable de liberación de fármaco impregnado con o que contienen un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, tal que el compuesto se libere del dispositivo y esa terapéuticamente activo.

Donde un órgano o tejido es accesible debido a la remoción del paciente, este órgano o tejido se puede bañar en un medio que contiene una composición de esta invención, una composición de esta invención se puede pintar sobre el órgano, o se puede aplicar una composición de esta invención de otra manera conveniente.

En otra modalidad, una composición de la presente invención comprende además un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico incluye cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administra con un inmunomodulador, un agente anti-angiogénico o anti-neoplástico. Estos agentes se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,635,517, así como publicaciones de patente PCT O2005097125 , WO2005055929 , WO2004041190 , O2006060507, WO2006058008 , WO2006053160 , WO2005044178 , WO2004100953, WO2006089150 , WO2006036892 , O2006018182 , WO2005082415, WO2005048942 , WO2005042558 , WO2005035714 y WO2005027842 ; y publicaciones de Patente de los Estados Unidos US2005100529, US2006030594 , US2005143344 y US2006079461 , cada una de las anteriores describe segundos agentes terapéuticos que se pueden combinar con lenalidomida.

En una modalidad, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada de síndromes mielodisplásticos , mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkins; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de próstata; leucemia linfocítica crónica, amiloidosis , síndrome Tipo I de dolor regional complejo, melanoma maligno, radiculopatía, mielofibrosis , glioblastoma, gliosarcoma, gliomas malignos, leucemia mielogena, neoplasma refractario de células de plasma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, cuerpo ciliar y melanoma crónico, melanoma de iris, melanoma intraocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumores sólidos, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumor de cerebro, meningioma, tumores de médula espinal, cánceres de tiroides, linfoma de células de manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer próstata, cáncer de células renales, mielofibrosis , linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes y macroglobulinemia de Waldenstrom .

En otra modalidad, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada de vaso disfuncional, sueño disfuncional, hemoglobinopatía, anemia, degeneración macular, aterosclerosis, restenosis, dolor, inmunodeficiencias , lesión del sistema nervioso central y síntomas relacionados, trastornos del sistema nerviosos central, enfermedad parásita o enfermedad relacionada a asbestos.

De manera aún más preferente, el segundo agente terapéutico co- formulado con un compuesto de esta invención es un agente útil en el tratamiento de síndromes mielodsplásticos o mieloma múltiple.

En otra modalidad preferida, el segundo agente terapéutico se selecciona de aldesleucina; un inhibidor de MAP cinasa p38 tal como se describe en US2006079461 ; un inhibidor de 24 -hidroxilasa tal como se describe en WO2006036892 ; una aminopteridinona tal como se describe en WO2006018182 ; un inhibidor de IGF-R tal como se describe en WO2005082415 ; un inhibidor de COX-2 tal como se describe en WO2005048942 ; un oligómero de nucleobase tal como se describe en WO2005042558 ; un compuesto de clorpromazina tal como se describe en WO2005027842.

En aún otra modalidad preferida, el segundo agente terapéutico se selecciona de pemetrexed, topotecano, doxorubicina, bortezomib, gemcitabina, dacarbazina, dexametasona, biaxin, doxil, vincristina, decadron, azacitidina, rituximab, prednisona, docetaxel, melfalano, o combinaciones de los mismos.

En otra modalidad, la invención proporciona formas separadas de dosis de un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico que se asocian entre sí. El término "asociado entre sí" como se usa en la presente significa que las formas separadas de dosis se envasan conjuntamente o se unen de otro modo a otra tal que es fácilmente evidente que las formas separadas de dosis se proponen para ser vendidas y administradas de manera conjunta (en el espacio de menos de 24 horas entre sí, de manera consecutiva o simultáneamente) .

En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen apropiado de dosificación, y suficiente para reducir o mejorar la severidad, duración progreso del trastorno que se trata, para prevenir el avance del trastorno que se trata, para provocar la regresión del trastorno que se trata, o para mejorar o incrementar el efecto profiláctico o terapéutico de otra terapia.

La interrelación de las dosis para animales y humanos (en base a los miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., 1966, Cáncer Chemother Rep, 50: 219. El área de superficie corporal se puede determinar de manera aproximada de la altura y peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537. Una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede variar desde aproximadamente 0.005 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de manera más preferente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de manera más preferente 0.05 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg.

Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por los expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, de la severidad de la enfermedad, de la ruta de administración, del sexo, edad y condición de salud general del paciente, uso de excipientes la posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos tal como el uso de otros agentes y el juicio del facultativo que trata. Por ejemplo, la guía para seleccionar una dosis efectiva se puede determinar por referencia a la información de prescripción para lenalidomida .

Para composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente 20 % y 100 % de la dosis normalmente utilizada en un régimen de monoterapia que usa sólo ese agente. De manera preferente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente 70 % y 100 % de la dosis monoterapéutica normal. Las dosis monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Ver por ejemplo, Wells et al, eds . , Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000) ; PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de estas referencias se incorpora completamente en la presente como referencia.

Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos referidos anteriormente actuarán de manera sinérgica con los compuestos de esta invención. Cuando esto se presenta, se permitirá que la dosis efectiva del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención, se reduzca de aquella requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de reducir al mínimo los efectos secundarios tóxicos de ya sea el segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, mejoras sinérgicas en la eficiencia, facilidad de mejora de administración o uso y/o exposición total reducida de la preparación o formulación del compuesto .

Métodos de Tratamiento De acuerdo a otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se trata de manera benéfica por lenalidomida en un paciente en necesidad del mismo, que comprende el paso de administrar a paciente en una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de esta invención. Estas enfermedades son bien conocidas en la técnica y se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,635,517, así como en las publicaciones de patente PCT O2005097125 , WO2005055929 , WO2004041190, WO2006060507, WO2006058008 , WO2006053160 , WO2005044178, WO2004100953 , WO2006089150 , WO2006036892 , WO2006018182 , WO2005027842 ; y en las publicaciones de patente de los estados unidos US2005100529 , US2006030594 , US2005143344 y US2006079461.

En una modalidad preferida, la enfermedad o condición se selecciona de síndromes mielodisplásticos , mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkins; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de próstata; leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome Tipo I de dolor regional complejo, melanoma maligno, radiculopatía , mielofibrosis, gl ioblastoma , gliosarcoma, gliomas malignos, leucemia mielogena, neoplasma refractario de células de plasma, leucemia mielomonocít ica crónica, linfoma folicular, melanoma crónico y de cuerpo ciliar, melanoma de iris, melanoma intraocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumores sólidos, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumor de cerebral, meningioma, tumores de médula espinal, cánceres de tiroides, linfoma de células de manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer próstata, cáncer de células renales, mielofibrosis, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de célula grandes y macroglobul inemia de Waldenstrom.

En otra modalidad, la enfermedad se selecciona de síndromes mielodisplásticos o mieloma múltiple.

La identificación de un paciente en necesidad de este tratamiento puede ser en el juicio de un paciente o un profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo por opinión) y objetivo (por ejemplo medible por una prueba o método de diagnóstico) .

En otra modalidad, el método anterior de tratamiento comprende el paso adicional de coadministrar al paciente uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico se puede hacer de cualquier segundo agente terapéutico conocido por ser útil para la co-administración con lenal idomida . La elección del segundo agente terapéutico también es dependiente de la enfermedad o condición particular que se trate. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos que se pueden emplear en los métodos de esta invención son aquellos expuestos anteriormente para el uso en las composiciones de combinación que comprenden un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico.

En una modalidad, el segundo agente terapéutico y la enfermedad correspondiente para la cual se co-administra el segundo agente terapéutico o un compuesto de esta invención se expone en la Tabla 1 a continuación .

Tabla 1. Segundos Agentes Terapéuticos para Varias Enfermedades o Condiciones Segundo Agente Terapéutico Enfermedad o Condición Irinotecano Mieloma múltiple Aldesleucina Tratamiento o prevención tumoral Inhibidor de AP-cinasa P38 Mieloma múltiple Inhibidor de 24-hidroxilasa Cáncer Aminopteridinona Cáncer Inhibidor de IGF- IR Tratamiento tumoral Inhibidor de COX-2 Neoplasia Oligómero de nucleobase Neoplasia Clorpromazina Neoplasia pemetrexed, Cáncer de pulmón de células no pequeñas topotecano, Carcinoma peritoneal primario y de ovario doxorubicina, Carcinoma peritoneal primario y de ovario Doxorubicina y dexametasona Mieloma múltiple bortezomib , Mieloma múltiple Gemcitabina Cáncer pancreático DTIC (Dacarbazina) Mieloma maligno bortezomib , Mieloma múltiple DVd (Doxil, Vincristina, Mieloma múltiple Decadron) , Azacitidina Síndrome mielodisplástico Terapia de radiación Glioblastoma, gliosarcoma, glioma maligno Rituximab, Leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular, linfoma de células de manto, Segundo Agente Terapéutico Enfermedad o Condición macroglobulinemia de Waldenstrom Prednisona Mielofibrosis Docetaxel Tumor sólido Melfalano Mieloma múltiple Bortezomib y dexametasona Mieloma múltiple El término "co-administrado" como se usa en la presente significa que el segundo agente terapéutico se puede administrar conjuntamente con un compuesto de esta invención como parte de una forma individual de dosis (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describe anteriormente) o como múltiples formas separadas de dosis. De manera alternativa, el agente adicional se puede administrar antes de, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto de esta invención. En este tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como los segundos agentes terapéuticos se administran por métodos convencionales. La administración de la composición de esta invención que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico a un paciente no imposibilita la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención al paciente en otro tiempo durante un transcurso de tratamiento.

Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la técnica y la guía para dosificar se puede encontrar en patentes y solicitudes publicadas de patente referidas en la presente, así como en Wells et al, eds . , Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn . (2000); PDR Pharmacopoeia , Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, está bien dentro del ámbito del experto determinar el intervalo óptimo de cantidad efectiva del segundo agente terapéutico .

En una modalidad de la invención, donde se administra un segundo agente terapéutico a un paciente, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor que su cantidad efectiva del intervalo óptimo de la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico.

En una modalidad de la invención donde se administra a un paciente un segundo agente terapéutico, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor que su cantidad efectiva donde no se administra el segundo agente terapéutico. En ora modalidad, la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico es menor que su cantidad efectiva donde no se administra el compuesto de esta invención. De esta manera, se pueden reducir el mínimo los efectos secundarios indeseados asociados con las altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas potenciales (incluyendo) sin limitación regímenes mejorados de dosificación y/o costo reducido de fármacos) serán evidentes para los expertos en la técnica .

En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I sólo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente en la elaboración de un medicamento, ya sea como una composición individual o como una forma separada de dosis, para el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma como se expone anteriormente.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I para el uso en el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma del mismo delineado en la presente.

Ej emplos Ejemplo 1.- Síntesis de sal de cloruro de deuterio de ( S ) - 3 - (Amino- d2 ) (piperidina -l,3,4,4,5,5-d6) - 2,6 -diona (24) .

Se preparó el compuesto intermedio 24 como se resume en el Esquema 3 de Reacción posterior. Los detalles de la síntesis siguen.

Esquema 3 de Reacción.- Preparación de Compuesto Intermedio 24 21 22 23 24 Síntesis de ácido (S) -5-amino- (2-benciloxicarbonilamino) - 5 -oxo- (2, 3,3,4, 4-d5) pentanoico (22 ) . Se adicionó óxido de deuterio (Cambridge Isotopes, 99 % de átomos de D, 2.5 mL) a una suspensión de L-glutamina-2,3,3,4,4-d5 20 (CDN Isotopes, 99.2 % de átomos de D, 2.58 g, 17.09 mmol, 1.0 equivalente) en tetrahidrofuráno (150 mL) y la suspensión se agitó durante 0.25 horas (h) . Se adicionó N- (Benciloxicarboniloxi ) succinimida 21 (8.93 g, 35.88 mmol, 2.1 equivalentes) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para remover la mayoría del tetrahidrofurano, y al sólido aceitoso residual se adicionó solución saturadas acuosa de bicarbonato de sodio (30 mL) . La mezcla de diluyó con agua (10 mL) y se lavó con acetato de etilo (50 mL) . La fase orgánica se descartó. La fase acuosa se acidificó a pH 1-2 con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para un residuo tipo gel . El residuo se disolvió en metanol (30 mL) , la solución se diluyó con tolueno (30 mL) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se redisolvió en metanol (30 mL) , y la solución resultante se diluyó con tolueno (30 mL) y luego se sembró antes de la concentración. La mezcla se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar un sólido blanco. El sólido se suspendió en tolueno/heptano 1:1 (60 mL) y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se secó bajo alto vacío durante 1.75 horas para dar 3.80 g (78 %) de 22.

Síntesis de (S) -Bencil-2 , 6 -dioxo (piperidin- 3 , 4 , , 5 , 5-d5) -3 -ilcarbamato (23). Una mezcla de 22 (3.27 g, 11.47 mmol, 1.0 equivalente) y ?,?' -carbonildiimidazol "CDI" (3.60 g, 13.72 mmol, 1.2 equivalente) en tetrahidrofurano (75 mL) se calentó a reflujo durante 8.5 horas. Una solución clara se formó después de aproximadamente 0.75 horas y se desarrolló un color amarillo gradualmente durante el transcurso de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover la mayoría del tetrahidrofurano y el aceite amarillo residual se dividió entre acetato de etilo (150 mL) y ácido clorhídrico 1N (100 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (75 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y concentró bajo presión reducida para da un aceite incoloro que cristalizó lentamente. El producto crudo se purificó en un sistema automatizado de cromatografía Analogix eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 25-67 %/heptanos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron bajo presión reducida para dar 2.41 g (79 %) de 23 como un sólido blanco .

Síntesis de sal de cloruro de deuterio de (S) -3- (Amino-d2) (piperidin-1 , 3 , 4 , 4 , 5 , 5 -d6 ) -2 , 6 -diona (24). Una mezcla de 23 y metanol-di (Cambridge Isotopes, 99 % de átomos de D, 10 mL) se calentó hasta que se disolvieron todos los sólidos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El sólido residual se redisolvió en una mezcla de metanol-di (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) y se adicionó Pd-C al 10 % (50 mg) . La mezcla se sometió a hidrogenación a una presión de hidrógeno de 35-40 libras//pulg2 (2.46-2.81 kg/cm2 durante 2.75 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita, que se lavó con metanol-di (40 mL) . Una solución de cloruro de deuterio al 35 % en óxido de deuterio (Aldrich, 99.5 % de átomos de D, 0.75 mL) se adicionó a los filtrados combinados. Después de varios minutos, se formó una pequeña cantidad de sólido blanco. La mezcla entonces se concentró bajo presión reducida para dar un sólido húmedo. El sólido húmedo se secó de manera azeotrópica al concentrar bajo presión reducida con tolueno (4 x 25 mL) . El sólido blanco resultante se secó adicionalmente bajo alto vacío a temperatura ambiente durante 1.5 horas para dar 0.58 g (103 %) de 24.

Ejemplo 2. Síntesis de 2- (Bromometil-d2) -3 -nitrobenzoato de metilo (27) .

Se preparó el compuesto intermedio 27 como se resume en el Esquema 4 de Reacción a continuación. Los detalles de la síntesis son como sigue.

Esquema 4 de Reacción.- Preparación de Compuesto Intermedio 27. 25 26 27 Síntesis de 2- (Metil-d3) -3 -nitrobenzoato de metilo (26) . Se disolvió sodio (0.27 g, 11.7 mmol , 11.7 % en mol) en metanol-di (Aldrich, 99.5 % de átomos de D, 250 mL) . Se adicionó 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo 25 (19.5 g, 100 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 25 horas. Se retiró un alícuota de la mezcla de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La RMN-1!! del sólido residual mostró aproximadamente 88 % de incorporación de deuterio en el grupo 2-metilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas adicionales. La RMN-1!! de una alícuota mostró aproximadamente 92 % de incorporación de deuterio. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café. Este sólido se combinó con aproximadamente 1.6 g de material (aproximadamente 95 % de D) y un lote anterior y todos los sólidos se disolvieron en metanol-di fresco (200 mL) . Se adicionó una solución de sodio (0.27 g, 11.7 mmol) en metanol-di (15 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La RMN-1!! de una alícuota mostró aproximadamente 99 % de incorporación de deuterio. La mezcla se enfrió a temperatura y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café. El sólido se disolvió en éter ter-butílico de metilo (600 mL) y la solución se lavó con agua (100 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con agua (200 mL) , salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 19.3 g (88 % de rendimiento combinado) de 26 como un sólido blanquecino.

Síntesis de 2- (bromometil -d2) -3-nitrobenzoato de metilo (27) . Se adicionó peróxido de benzoilo (25 % en agua) (1.6 g, 4.5 mmol, 5 % en mol) a una suspensión de 26 (17.8 g, 90 mmol, 1.0 equivalente) y N-bromosuccinimida (17.8 g, 99 mmol, 1.1 equivalente) en tetracloruro de carbono (350 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22.5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se adicionaron N-Bromosuccinimida (5.3 g, 30 mmol, 0.33 equivalente) y peróxido de benzoilo (25 % de agua) (0.5 g) y la mezcla de reacción se calentó a relujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión orgánica amarilla se lavó con solución saturada de tiosulfato de sodio (250 mL) , agua (200 mL) , salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 27.9 g de producto crudo que cristalizó parcialmente. El producto crudo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano y se adsorbió sobre gel de sílice. El material adsorbido se cargó seco con una columna de gel de sílice (400 g) envasada en heptanos . A columna se eluyó con heptanos (2 L) , metil-ter-butil-éter al 5 %/heptanos (2 L) , metil-ter-butil-éter al 10 %/heptanos (2 L) y metil-ter-butil-éter al 20 %/heptanos (3.5 L) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con hexanos (aproximadamente 100 mL) , se filtró y se secó para dar 20.2 g (81 %) de 27 como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 3. Síntesis de 3- (4-Amino-l-oxo-2 , 2 -d2-isoindolin-2 -il) (piperidina-3 , 4 , 4 , 5 , 5-d5) -2, 6-diona (104 ) .

El compuesto 104 se preparó como se resume en el Esquema 5 de Reacción a continuación. Los detalles de las síntesis se exponen más adelante.

Esquema 5 de Reacción.- Preparación del Compuesto 104. 28 104 Síntesis de 3 - (4 -Nitro- l-oxo-3 , 3 -d2- isoindolin-2 -il) (piperidina-3 , 4 , 4 , 5 , 5-d5) -2 , 6-diona (28). Se adicionó trietilamina (1.05 g, 1.45 mL, 10.4 mmol , 2.1 equivalente) gota a gota mediante jeringa a una suspensión agitada de 24 (0.86 g, 4.97 mmol, 1.0 equivalente) y 27 (1.37 g, 4.37 mmol, 1.0 equivalente) en N, N-dimetilacetamida anhidra (15 mL) . La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 85°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción llegó a ser azul oscuro en el calentamiento y se reformó una suspensión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó óxido de deuterio (Cambridge Isotopes, 99 % de átomos de D, 10 mL) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego el sólido se filtro, se lavó con óxido de deuterio (20 mL) y luego con metanol-di (Cambridge Isotopes, 99 % de átomo de D, 20 mL) , y se secó para dar 1.01 g de 28 como un sólido gris pálido. La RMN-1.! mostró que 28 contuvo aproximadamente 7-8 % H en la posición 3 del anillo de piperidinadiona y aproximadamente 6-7 % de H en la posición 3 del anillo de isoindolinona. Una porción del producto crudo 28 (500 mg) entonces se suspendió en acetonitrilo (40 mL) , se adicionó óxido de deuterio (Cambridge Isotopes, 99.8 % de átomos de D, 4 mL) seguido por trietilamina (0.23 mL, 1.68 mmol) . La suspensión se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo (5 mL) , y se secó para dar 371 mg de un sólido blanquecino. La RMN-1!! mostró que 28 recuperado contuvo aproximadamente 3 % de H en la posición 3 del anillo de piperidinadiona y aproximadamente 2 % de H en la posición 3 del anillo de isoindolinona.

Síntesis de 3- (4-Amino-l-oxo-3 , 3-d2-isoindolin-2-il) (piperidina-3 , 4, 4 , 5, 5-d5) -2 , 6-diona (104). Se adicionaron aproximadamente 10 mg de palado al 10 % en carbón (aproximadamente 50 % húmedo con óxido de deuterio) a una suspensión de 28 (350 mg) en metanol-di (Cambridge Isotopes, 99 % de átomos de D, 350 mL) y la mezcla se sometió a una atmósfera de gas de deuterio (aproximadamente 50 libras/pulg2) (3.52 kg/cm2) ) durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y la almohadilla se lavó con metanol- ? (100 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco con algún material gomoso presentes. El producto crudo se trituró con acetato de etilo caliente (aproximadamente 20 mL) y se filtró en tanto que está caliente para dar 261 mg de 104 como un sólido color café claro. La RMN-1!! (300 MHz, DMSOd6) : d 5.42 (s, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 7.9, 1H) , 6.91 (d, J = 7.0, 1H) , 7.19 (dd, J = 7.6, J2= 7.6, 1H) , 11.02 (s, 1H) . RMN-13C (75 Hz , DMSO-dg) : d 111.08, 117.04, 126.16, 129.55, 133.04, 144.32, 144.38, 169.62, 172.01, 173.69. HPLC (método: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 ym columna - método gradiente 2-98 % ACN + 0.1 % ácido fórmico durante 6.0 min con MSD en ESI modo positivo; 0.63 mL/min; longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 3.99 min; 98.6 % de pureza; MS (M+H) : 267.0.

Ejemplo 4. -Separación quiral de compuesto 104.

Los enantiómeros del Compuesto 104 se separaron mediante cromatografía quiral como se describe a continuación. 104a 104b Lotes de 104 (25 mg/lote) para inyección en el instrumento de HPLC se disolvieron en metanol-D (Cambridge Isotopes, 99 % de átomos de D, 15-17 mL/lote) mediante tratamiento con ultrasonido. La separación se llevó a cabo en 36 inyecciones en una columna Daicel ChiralPak AD (20 x 250 mm, 10 pm) con aproximadamente 1400 L de solución de 104 por inyección. Cada corrida se eluyó con el sistema de solvente de isopropanol/hexanos mostrado en la Tabla 2 posterior Tabla 2. Sistemas de Solvente para Separación por HPLC Quiral Las fracciones que contienen el primer enantiómero eluyente se mezclaron y se concentraron para dar 34.2 mg de un sólido blanquecino. El análisis por HPLC quiral indicó que el primer enantiómero eluyente fue >99 % de ee . El análisis por HPLC indicó que la muestra fue 95.8 % pura. La RMN-1H mostró que el primer enantiómero eluyente contuvo 2 % de H en la posición 3 del anillo de piperidinadiona y aproximadamente 2 % de H en la posición 3 del anillo de isoindolinona . RMN-1H (300 MHz , DMS0d6) : d 5.41 (s, 2H) , 6.79 (d, J= 7.9, 1H) , 6.91 (d, J= 7.3, 1H) , 7.18 (dd, J != 7.9, J2= 7.3, 1H) , 10.99 (s, IH) . HPLC (método: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 µp? columna - método de gradiente 2-98 % ACN + 0.1 % ácido fórmico durante 6.0 min con MSD en ESI modo positivo; 0.63 mL/min; longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 3.91 min; 95.8 % de pureza; HPLC quiral (método: Chiralpak AD 25 cm columna - método isocrático 50 % de hexano/50 % de isopropanol durante 45 minutos a 0.600 mL/min; Longitud de onda : 210 nm) : tiempo de retención: 12.08 min; >99 % ee. MS (M+H) : 267.3.

Las fracciones que contienen el segundo enantiómero eluyente se mezclaron y concentraron para dar 29.1 mg como un sólido color café claro. El análisis por HPLC quiral indicó que el segundo enantiómero eluyente fue >99 % ee. El análisis por HPLC indicó que la muestra fue >99 % pura. La R N-1H mostró que el segundo enantiómero eluyente contuvo aproximadamente 2 % de H en la posición 3 del anillo de piperidinadiona y aproximadamente 2 % de H en la posición 3 del anillo isoindolinona . RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) : d 5.41 (s, 2H) , 6.79 (d, J= 7.9, 1H) , 6.91 (d, J = 7.6, 1H) , 7.18 (dd, J i= 7.9, J2= 7.3, 1H) , 10.98 (s, 1H) . HPLC (método: Zorbax 4.6x50 mm SB-Aq 3.5 µ?? columna - método gradiente 2-98 % ACN + 0.1 % ácido fórmico 6.0 min con MSD en ESI modo positivo; 0.63 mL/min; longitud de onda: 254 nm) : tiempo de retención: 3.91 min; 99.6 % de pureza; HPLC quiral (método: columna Chiralpak AD 25 cm método isocrático 50 % de hexano/50 % de isopropanol durante 45 minutos a 0.600 mL/min; Longitud de onda: 210 nm) : tiempo de retención: 14.75 min; 99.3 % ee . MS (M+H) : 267.3.

Sin descripción adicional, usando la descripción precedente y los ejemplo ilustrativos, es cree que un experto en la técnica puede hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reivindicados. Se debe entender que el análisis anterior y los ejemplos presentan solamente una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones equivalentes sin apartarse del espíritu y alcance de la invención .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: cada W se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio; cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio; cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno o deuterio; y al menos un W, un Y, o un Z es deuterio.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z5 es deuterio.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W1, 2 y W3 son los mismos .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque W1, W2 y W3 son simultáneamente hidrógeno.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Z1, Z2, Z3 y Z4 son los mismos .

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son simultáneamente deuterio.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque cada Y es simultáneamente deuterio.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Compuesto 100, Compuesto 101, Compuesto 102, Compuesto 103, ompuesto 104, Compuesto 105, Compuesto 106, Compuesto 107, ompuesto 108, y Compuesto 109, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio está presente a su abundancia isotópica natural.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la Fórmula la o Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Compuesto 102a, Compuesto 104a, Compuesto 105a, Compuesto 106a y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Una composición farmacéutica libre de pirógenos, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque adicionalmente comprende un segundo agente terapéutico seleccionado de pemetrexed, topotecano, doxorubicina, bortezomib, gemcitabina, dacarbazina, dexametasona, biaxin, doxil, vincristina, decadron, azacitidina, rituximab, prednisona, docetaxel, melfalano, y combinaciones de los mismos.

14. Un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada de síndromes mielodispl sticos, mieloma múltiple, linfoma de de Hodgkins; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de próstata; leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome Tipo I de dolor regional complejo, melanoma maligno, radiculopatía, mielofibrosis , glioblastoma, gliosarcoma, gliomas malignos, leucemia mielógena, neoplasma refractario de células de plasma, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, melanoma crónico y de cuerpo ciliar, melanoma de iris, melanoma interocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumores sólidos, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumor de cerebro, meningioma, tumores de médula espinal, cánceres de tiroides, linfoma de células de manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer próstata, cáncer de células renales, mielofibrosis, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes y macroglobulinemia de Waldenstrom en un paciente en necesidad del mismo, el método está caracterizado porque comprende el paso de administrar al paciente una composición de la reivindicación 12.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad se selecciona de síndromes mielodisplásticos o mieloma múltiple.