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MX2011005100A - Compuestos pirazina como inhibidores de fosfodiesterasa 10. - Google Patents

Compuestos pirazina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.

Info

Publication number
MX2011005100A
MX2011005100A MX2011005100A MX2011005100A MX2011005100A MX 2011005100 A MX2011005100 A MX 2011005100A MX 2011005100 A MX2011005100 A MX 2011005100A MX 2011005100 A MX2011005100 A MX 2011005100A MX 2011005100 A MX2011005100 A MX 2011005100A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzo
pyrazin
phenyl
yloxy
imidazol
Prior art date
Application number
MX2011005100A
Other languages
English (en)
Inventor
Ning Chen
Jennifer R Allen
Matthew P Bourbeau
Essa Hu
Roxanne Kunz
Shannon Rumfelt
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MX2011005100A publication Critical patent/MX2011005100A/es

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Abstract

Compuestos pirazina, y composiciones que los contienen, y procesos para preparar tales compuestos. En la presente también se proporcionan métodos para tratar trastornos o enfermedades tratables por inhibición de PDE10, tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compuesto, y similares.

Description

COMPUESTOS PIRAZINA COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 10 CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan ciertos compuestos pirazina que son inhibidores de PDE10, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y procesos para preparar tales compuestos. En la presente también se proporcionan métodos para tratar trastornos o enfermedades tratables por inhibición de PDE10, tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los neurotransmisores y hormonas, asi como también otros tipos de señales extracelulares tales como luz y olores, crean señales intracelulares alterando las cantidades de monofosfatos de nucleótido cíclicos (cAMP y cGMP) dentro de las células. Estos mensajeros intracelulares alteran las funciones de muchas proteínas intracelulares. AMP cíclico regula la actividad de la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA) . La PKA fosforila y regula la función de muchos tipos de proteínas, incluyendo canales de iones, enzimas, y factores de transcripción. Los mediadores corriente abajo de la señalización de cGMP también incluyen cinasas y canales de iones. Además de las acciones mediadas por cinasas, cAMP y cGMP enlazan directamente a algunas proteínas de células y regulan directamente sus actividades .
Los nucleótidos cíclicos se producen de las acciones de las acciones de adenilil ciclasa y guanilil ciclasa, las cuales convierten ATP a cAMP y GTP a cGMP. Las señales extracelulares , frecuentemente a través de las acciones de receptores acoplados a la proteína G, regulan las actividades de las ciclasas. Alternativamente, la cantidad de cAMP y cGMP se puede alterar regulando las actividades de las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos. La homeostasis celular se mantiene por la rápida degradación de los nucleótidos cíclicos después de los incrementos inducidos por estímulos. Las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos son llamadas fosfodiesterasas específicas de nucleótido 3 ',5'-cíclico (PDEs) .
Once familias de genes de PDE (PDE1-PDE11) se han identificado con base en sus distintas secuencias de aminoácido, características catalíticas y regulatorias , y sensibilidad a inhibidores de molécula pequeña. Estas familias se codifican por 21 genes; y adicionalmente múltiples variantes de empalme se transcriben de muchos de estos genes. Los patrones de expresión de cada una de las familias de genes son distintos. Las PDEs difieren con respecto a su afinidad para cAMP y cGMP . Las actividades de diferentes PDEs son reguladas por diferentes señales. Por ejemplo, PDE1 se estimula por Ca2+/calmodulina . La actividad de PDE2 se estimula por cGMP . PDE3 se estimula por cGMP . PDE4 es específica de cAMP y se inhibe específicamente por rolipram. PDE5 es específica de cGMP. PDE6 se expresa en retina.
Las secuencias de PDE10 fueron identificadas usando información de secuencia y bioinformática de otras familias de genes de PDE (Fujishige et al., J. Biol . Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999; Soderling et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 96:1011-1076, 1999) . La familia del gen PDE10 se distingue con base en su secuencia de aminoácido, propiedades funcionales y distribución de tejido. El gen de PDE10 humano es grande, alrededor de 200 kb, con hasta 24 exones que codifican para cada una de las variantes de empalme. La secuencia de aminoácido se caracteriza por dos dominio GAF (los cuales enlazan cGMP) , una región catalítica, y términos N y C alternativamente empalmados. Numerosas variantes de empalme son posibles debido a que al menos tres exones alternativos codifican el N término y dos exones codifican el C término. PDE10A1 es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza tanto cAMP como cGMP . Los valores de Km para cAMP y cGMP son 0.05 y 3.0 micromolar, respectivamente. Además de las variantes humanas, varias variantes con alta homología se han aislado de bancos de secuencias y tejidos tanto de rata como de ratón.
Los transcriptos de AR de PDE10 fueron inicialmente detectados en testículos y cerebro humanos. El análisis inmunohistoquímico subsecuente reveló que los niveles más altos de PDE10 se expresan en los ganglios básales. Específicamente, las neuronas estriatales en el tubérculo olfatorio, núcleo caudado y núcleo accumbens son enriquecidas en PDE10. El análisis Western blot no revela la expresión de PDE10 en otros tejidos del cerebro, aunque la inmunoprecipitación del complejo de PDE10 fue posible en tejidos del hipocampo y córtico. Esto sugiere que el nivel de expresión de PDE10 en estos otros tejidos es 100 veces menor que en las neuronas estriatales. La expresión en el hipocampo se limita a los cuerpos celulares, mientras que PDE10 se expresan en terminales, dendritos y axones de neuronas estriatales .
La distribución de tejido de PDE10 indica que los inhibidores de PDE10 se pueden usar para elevar los niveles de cAMP y/o cGMP dentro de las células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo, en neuronas que comprenden los ganglios básales y por lo tanto podrían ser útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones neuropsiquiátricas que involucran los ganglios básales tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos pirazina útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por PDE10 y otros males, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo . Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE10 y otros males, tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastorno obsesivo-compulsivo, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde m, n, p, R1, R2 , R3, R4, X1 , X2 , X3 , X4 , X5 , X5 , x7 , x8 , x9 , X10, X11, Y y Z se definen posteriormente.
Otros compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: donde m, n, p, y, R2, R3, R , R9, X1, x5, y Z se definen posteriormente .
Otros compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde m, n, p, y, R2, R3 , R4 , R9, X1, X5, y Z se definen posteriormente .
Otros compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde m, n, R1, R2, R3 , R4, X1, X2, X3, X4, Y y Z se definen posteriormente .
Lo anterior solamente resume ciertos aspectos de la invención y no se propone, ni se deberá construir, como limitante de la invención en alguna forma. Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (I) : o cualquier sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: Cada uno de X1, X2, X3, X4, y X5 es independientemente N o C; en donde no más de dos de X1, X2, X3 y X4 son N; Cada uno de X6, X7, X9, y X10 es independientemente N o C; cada uno de X8 y X11 es C; en donde no más de tres de X6, X7, X9, y X10 son N; Y es NH, NR5 , CH(OH) , C(=0), -CRaRb, o CF2; o alternativamente Y y R3 forman un anillo de 5 a 6 miembros fusionado al anillo que contiene tanto Y como R3 ; Z es NH, NR6, S, SO, S02/ 0, o C; en donde Z es solamente C cuando X5 es N; m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; R1 se selecciona del grupo que consiste de (a) H, F, Cl, Br, Y, C1-8alq, C1-4haloalq, -ORa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=0)Rd, -C(=0)-0-Ra, -0RC, -NRaRc, -N(Rc)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) Rc , -C(=0)NRaRb, o -C ( =0) NRaRc ; (b) un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de N y 0 , 1, o 2 átomos seleccionados de O y S, y en donde cada anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, - RaRc , -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N (Ra) C ( =NRa) NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N(Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, - Ci_GalqNRaRa, -Ci-6alqORa, -C1-6alqN (Ra) C (=0) Rb, -Ci-6alqOC ( =0) Rb, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, R7 , R8 y oxo; (c) grupo -L-R7, en donde L es CH2, NH, N(Ci-4alq) , -C(=0)NRaRa(C1-4alq) , O, S, S=0, O S(=0)2; O (d) Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)R , -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaR , -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqOR , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2R , -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaR , -Ci_6alqORa, R8 y OXO ; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, 0Ci_4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, 0Ci-4alq, Ca._ alq, Ci_4haloalq, o -NRaCi_4alq; R4 es independientemente de cada caso, F, Cl, CH3 , CN, CF3, CHF2, CH2F, 0Ra, o NRaRa; R5 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R6 es Ci-8alq, C1-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R7 es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y ?, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, - C ( =NR ) NRaRa , -OC(=0)R , -OC (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRRa, - RaRa , -N (Ra) C ( =0) Rb, - ( Ra) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaR , -N(Ra) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -Ci-5alqNRaRa , -C1-6alqOR , -C1-6alqN (Ra) C ( =0) Rb, -C1-6alqOC ( =0) R , -Ci-6alqC (=0) 0Ra, R8 y oxo; R8 es un Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0Ci-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R , -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -Ci-6alqNRaRa, -Ci-6alq0R , -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra y oxo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o Ci-galq, el fenilo, bencilo y C1-6alq es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci-4alq, Ci haloalq, -OH, -0Ci-4alq, -NH2, -NHC1-alq, -0C (=0) Ci-4alq, o Rc es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, R7, -0Ra, -Od-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaR , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-5alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -Ci-6alqNRaRa, -Ci-6alqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)R , -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0R y oxo; y Rd es un anillo heterociclo de 5 , 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de azufre u oxígeno, el heterociclo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, Ci-4alq, Ci-3haloalq, -0C1-4alq, -NH2, -NHCi-4alq, y -N (d-4alq) Ci-4alq .
En otra modalidad, el grupo: se selecciona del grupo que consiste de; En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, el grupo En otra modalidad, Y es NH, N-CH3, CF2, o -C(=0) En otra modalidad, Y es NH.
En otra modalidad, Y es -C(=0) .
En otra modalidad, Y es -N-CH2-C6C5-F .
En otra modalidad, Y es -CH2- .
En otra modalidad, Y y R3 forman un anillo de 5 a 6 miembros fusionado al anillo que contiene tanto Y como R3 ; en donde Y es NH, y R3 es d-4alq o -NRaCi- alq.
En otra modalidad, X1 es N o C, y cada uno de X2, X3 , X4, y Xs es C.
En otra modalidad, X5 es N.
En otra modalidad, X5 es C.
En otra modalidad, Z es NH, N-C1-4alq/ N-haloCi-4alq, S, o -C=.
En otra modalidad, Z es N o -C=.
En otra modalidad, m es 0 o 1.
En otra modalidad, n es 0 o 1.
En otra modalidad, p es 0 o 1.
En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Y, -ORa, Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)-0-Ra, -C(=0)NRaRa, -ORc, y -C(=0)NRaRc.
En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, -ORa, -C(=0)NRaRa, -ORc, y -C(=0)NRaRc.
En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de un anillo monocíclico de 4 , 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado , en donde cada anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos de N y 0 , 1, o 2 átomos de O, y en donde cada anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -NRaRa , -NRaRc, R7 , R8 y oxo .
En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de un anillo bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos de N y 0, 1, o 2 átomos de O, y en donde cada anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -NRaRa , -NRaR°, R7, R8 y OXO.
En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo , azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo , tetrahidropiranilo , tetrahidrofuranoilo , tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, quinolinilo, dihidrotriazolo [4 , 3-a] pirazinilo, pirrólo [2 , 3-b] piridinilo, todos los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de todos los cuales son sustituidos por 0, l o 2 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -SRa, R7, y oxo .
En otra modalidad, R1 es -L-R7 en donde L es -CH2-.
En otra modalidad, R1 es C1-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C2-ealqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RaRa , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N(R )C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-salqNRaRa, -NRaC2.6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, R8 y oxo .
En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de: Cl, Br, Y, COOH, En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o C1-4haloalq.
En otra modalidad, R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OC1-4alq, C1-4alq o Ci-4haloalq.
En otra modalidad, R4 es F.
En otra modalidad, R5 es metilo.
En otra modalidad, R6 es metilo.
En otra modalidad, R7 es un anillo monocíclico de 4 , 5, o 6 miembros saturado que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo de O, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl , Br, d-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa ) NRaRa , -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -0C2-s lqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 b, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-5alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -Ci_salqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb( -C1-6alqOC (=0) Rb( -Ci-6alqC (=0) NRaRa, En otra modalidad, R8 es Ci-6alq sustituido por 0 o 1 -0Ra.
En otra modalidad, Ra es H o Ci-6alq sustituido por 0 o 1 -OH, -0Ci-4alq, -0C (=0) Ci-4alq, o -N (d-4alq) d-4alq.
En otra modalidad, Rc es un anillo monocíclico de 3 , 5, o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo seleccionado de 0 y S, el cual es sustituido por 0 o 1 grupos seleccionados de F, Ci-6alq, C1-4haloalq, -0Ra, R7, o R8.
En otra modalidad, el grupo de fórmula: En otra modalidad, el grupo de fórmula: se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad, el grupo de fórmula: se selecciona del grupo que consiste de Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10, que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método en donde la afección que se puede tratar con inhibidores de PDE10 se selecciona del grupo que consiste de psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo compulsivo, disquinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a fármacos, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos , cambios de la personalidad con enfermedad de caudada o putámen, demencia y manía con enfermedades de caudada y palidal, y compulsiones con enfermedad de palidal.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método en donde la afección que se puede tratar con inhibidores de PDE10 se selecciona del grupo que consiste de esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (II) : o cualquier sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: Z es NH, NR6, S u 0,- rn es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; n es 0 , 1 o 2 ; p es 0 , 1 o 2 ; y es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; X1 es N o C,· X5 es N o C; El anillo A es un anillo carbociclo de 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a carbono, parcialmente saturado enlazado a carbono, o insaturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u 0; o un anillo heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a nitrógeno, parcialmente saturado enlazado a nitrógeno, o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y 0, 1 o 2 átomos de N adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de S u 0; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, 0Ci-4alq, Ci-4alq o Ci-haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, 0Ci-4alq, Ci-alq o Ci-4haloalq; R4 es independientemente de cada caso, F, Cl, CH3 , CN, CF3, CHF2, CH2F, 0Ra, O NRaR ; R5 es C1-8alq, Ci_4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R6 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R7 es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl , Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)R , -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -0C2.ealqNRaRa, -0C2-6alq0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0R , -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa( - C1-6alqNRaRa , -d-salqOR9, -C1-6alqN (Ra) C ( =0) Rb, - Ci-6alqOC ( =0) Rb, -C1-6alqC(=0)NRaRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra, R8 y oxo; R8 es un Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, - OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C ( =NRa) NRaR , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, - -C1-6alqOC (=0) Rb, - Ci-6alqC (=0) NRaRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra y oxo; R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RaRa , -NRaRc, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , - ( Ra ) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, - (Ra ) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-5alqNRaRa, -NRaC2-ealqORa , - - Ci-ealqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, - Ci-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o Ci-6alq, el fenilo, bencilo y d-6alq es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alq, C1-3haloalq, -OH, -0Ci-4alq, -NH2, -NHCi-4alq, -OC (=0) Ci-4alq, o R° es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, R7, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -OC2_6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRRa, -NRaRa, -N(R )C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , - (Ra) C ( =NRa) NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, - (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-salqORa, -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alq0C (=0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaRa, -Cj.-6alqC (=0) 0Ra y oxo.
En otra modalidad, Z es NH, N-Ci-4alq, o S.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (lia) : compuestos de fórmula (II) , y cualesquiera otras modalidades posteriores .
En una modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una modalidad de compuestos de fórmula (lia), el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp.
En una modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp2.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (lia), el anillo A es un heterociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -N (R ) C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A es un heterociclo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -C1-5alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alq0C (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A es un carbociclo saturado de 4 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -C1-ealqN(R ) C(=0)Rb, -C1-6alq0C (=0) R , -C1-6alqC (=0) NRaRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A es un carbociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa , -OC(=0)Rb, -0C ( =0) NRRa, - (Ra) C ( =0) Rb, - (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -Ci-6alqOC (=0) Rb, -Ci-6alqC ( =0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A es un carbociclo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alq0C (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (lia) , el anillo A es un carbociclo saturado de 7 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (R ) C (=0) NRaRa, -C1-6alqOC ( =0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (Ilb) : o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde m, n, p, y, R2, R3 , R4 , y R9 son como se definen en los compuestos de fórmula (II) , y cualesquiera otras modalidades posteriores .
En una modalidad de compuestos de fórmula (Ilb), el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp2.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A es un heterociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa , -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb( -Ci-6alqOC ( =0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaRa, En otra modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A es un heterociclo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRR , -0C(=0)R , -0C ( =0) NRaR , -N(R )C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaRa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, -C1-6alq0C (=0) Rb( -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A es un carbociclo saturado de 4 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaR , -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaR , -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra) C(=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaR , -C1-6alq0C (=0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaR , -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A es un carbociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N(R )C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -C1-5alqN(Ra) C(=0)Rb, - C1-6alqOC ( =0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A es un carbocilo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (R ) C ( =0) NRRa , -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, -C1-6alq0C ( =0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, u oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Ilb) , el anillo A es un carbociclo saturado de 7 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=O)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRRa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, -C1-6alq0C ( =0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, En otra modalidad, el grupo de fórmula: se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O .
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4 , 5, 6, 7 miembros saturado enlazado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros parcialmente saturado enlazado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4, 5, 6, 8, 10 o 12 miembros insaturado enlazado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u 0.
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, ciclopentilo , ciclopentenilo , ciclohexenilo, y cicloheptilo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo , tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiridinilo, y tetrahidrotiopiranilo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, y quinolinilo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, quinolinilo, dihidrotriazolo [ , 3-a] pirazinilo, pirrólo [2 , 3 -b] piridinilo, todos los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de todos los cuales son sustituidos por 0, l o 2 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-Salq, Ci-4haloalq, -ORa, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -SRa, R7, y oxo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, m es 0 o 1.
En otra modalidad, n es 0 o 1.
En otra modalidad, p es 0 o 1.
En otra modalidad, y es 0, 1, 2, o 3.
En otra modalidad, R9 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -NR Ra , -NRaRc, R7, R8 y oxo .
En otra modalidad, R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OC1-4alq, C1-4alq o Cx-4haloalq.
En otra modalidad, R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o C1- haloalq. En otra modalidad, R4 es F.
En otra modalidad, R6 es metilo.
En otra modalidad, R7 es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo de 0, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N(R ) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -Ci-6alqNRaR , -Ci-6alqORa, -d_6alqN(R )C(=0)Rb, -Ci_6alq0C ( =0) Rb, -C1-6alqC ( =0) NRaR , En otra modalidad, R8 es Ci-6alq sustituido por 0 o 1 -0R .
En otra modalidad, Ra es H o C1-6alq sustituido por 0 o 1 -OH, -0Ci-4alq, -0C ( =0) Ci-4alq, o -N (Ci-4alq) C1-4alq.
En otra modalidad, Rc es un anillo monocíclico de 3 , 5, o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo seleccionado de 0 y S, el cual es sustituido por 0 o 1 grupos seleccionados de Ci-ealq, R7, o -0Ra.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (II) .
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (II) ; en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo compulsivo, disquinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a fármacos, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos , cambios de la personalidad con enfermedad de caudada o putámen, demencia y manía con enfermedades de caudada y palidal, y compulsiones con enfermedad de palidal.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (II) ; en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo .
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable ..
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (III) : o cualquier sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: Z es NH, NR6 , S U O; m es O, 1 , 2 , 3 o 4 ; n es 0 , 1 o 2 ; p es 0, 1 o 2; y es 0, 1, 2, 3 o 4 ; X1 es N o C X5 es N o C; El anillo A es un anillo carbociclo de 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a carbono, parcialmente saturado enlazado a carbono, o insaturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O; o un anillo heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a nitrógeno, parcialmente saturado enlazado a nitrógeno, o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y 0, 1 o 2 átomos de N adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de S u O; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, C1- alq o Ci-4haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o Ci-haloalq; R4 es independientemente de cada caso, F, Cl, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, ORa, o NRaRa; R5 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; Re es C1-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R7 es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl , Br, C1-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (R ) C ( =0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, -N(Ra) C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, - (Ra) S ( =0) 2NRaR , -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, - Ci-6alqNRaRa , -C1-6alqOR\ -C1-6alqN (Ra) C ( =0) Rb( -C1-salqOC ( =0) Rb, - -C1-6alqC ( =0) 0Ra , R8 y oxo; R es un Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci_6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi_4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-5alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -Ci-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, -Ci-6alq0C ( =0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra y oxo; R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0Ci-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NR )NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NR Ra, -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRRa, -NRaRa , -NRaRc, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, - (Ra ) C ( =0) NRaRa , -N (Ra) C ( =NRa ) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-SalqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -Ci-6alqNRaR , -Ci-6alqORa, -Ci-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-GalqC (=0) NRaRa, Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; R es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o Ci_6alq, el fenilo, bencilo y Ci-6alq es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci- alq, Ci.3haloalq, -OH, -OC1-4alq, -NH2, -NHCi-4alq, -OC (=0) Ci-4alq, o Rc es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, R7, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRRa, -OC2-6alqNRRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa , - RaRa, -N (R ) C ( =0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, - (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alq0Ra, -C1-6alqNRaRa, -Ci-6alq0Ra, -C1-5alqN(Ra)C(=0)Rb, -Ci-6alq0C (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-5alqC (=0) 0Ra y oxo .
En otra modalidad, Z es H, N-Ci-4alq, o S.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (Illa) : o una sal de los mismos f rmacéuticamente aceptable, en donde m, n, p, y, R2, R3, R4 , y R9 son como se definen en los compuestos de fórmula (III) , y cualesquiera otras modalidades posteriores .
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp2.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A es un heterociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaR , -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, NRRa, -Ci-6alqC (=0) 0R , y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A es un heterociclo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaR , -C (=NR ) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (R) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -Ci-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC ( =0) NRaRa , -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A es un carbociclo saturado de 4 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -Ci-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC ( =0) NRaRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A es un carbociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -Ci_6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illa) , el anillo A es un carbocilo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=0)Rb, -0C ( =0) NRaR , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaRa, -C1-6alqN(R )C(=0)R , -Ci-6alqOC ( =0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illa), el anillo A es un carbociclo saturado de 7 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=O)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NR ) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra) C(=0) 0Rb, - (Ra) C (=0) NRaRa, -Ci-salqN(Ra) C(=0)Rb, -Ci-6alqOC ( =0) Rb, -C1-6alqC ( =0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (Illb) : o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde m, n, p, y, R2, R3, R4, y R9 son como se definen en los compuestos de fórmula (III) , y cualesquiera otras modalidades posteriores .
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp2.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de carbono que tiene una hibridación sp.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp3.
En una modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A se une al anillo pirazinilo vía un átomo de nitrógeno que tiene una hibridación sp2.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A es un heterociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -OC(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) ORb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -C1-6alqN(R )C(=0)Rb, -C1-6alq0C (=0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A es un heterociclo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa, -N(R )C(=0)Rb, - (R ) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -Ci-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A es un carbociclo saturado de 4 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -Ci-6alqN(Ra) C(=0)R , -C1-6alqOC (=0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A es un carbociclo saturado de 5 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) R , -Ci-6alqC (=0) NRaRa, En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illb), el anillo A es un carbocilo saturado de 6 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaR , - C ( =NRa) NRaRa , -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, - C1-6alqC (=0) NRaRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra, y oxo .
En otra modalidad de compuestos de fórmula (Illb) , el anillo A es un carbociclo saturado de 7 miembros en el anillo, que se sustituye opcionalmente con -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra, y oxo.
En otra modalidad, el grupo de fórmula: En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u 0.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u 0.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de , 5, 6, 7 miembros saturado enlazado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros parcialmente saturado enlazado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u 0.
En otra modalidad, el anillo A es un anillo carbocilo de 4 , 5, 6, 8, 10 o 12 miembros insaturado enlazado a nitrógeno que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O.
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptilo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiridinilo, y tetrahidrotiopiranilo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, y quinolinilo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo , tetrahidrofuranoilo , tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, quinolinilo, todos los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de todos los cuales son sustituidos por 0, l o 2 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0R , CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -SRa, R7, y oxo .
En otra modalidad, el anillo A se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, m es 0 o 1.
En otra modalidad, n es 0 o 1.
En otra modalidad, p es 0 o 1.
En otra modalidad, y es 0, 1, 2, o 3.
En otra modalidad, R9 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, d-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, - RaRa, -NRaRc, R7, R8 y oxo .
En otra modalidad, R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq.
En otra modalidad, R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, C1-alq o C1-4haloalq. En otra modalidad, R4 es F.
En otra modalidad, R6 es metilo.
En otra modalidad, R7 es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo de O, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NR ) NRaR , -OC(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) ORb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRR , -NRaC2_ealqNRaRa, -NRaC2_6alqORa, -Ci_6alqNRaRa, -Ci_ealqORa, -C1-ealqOC (=0) Rb, -C1-6alqC ( =0) NRaRa , -C1-6alqC(=0)ORa, R8 y oxo.
En otra modalidad, R8 es Ci-6alq sustituido por 0 o 1 -0Ra.
En otra modalidad, Ra es H o Ci-6alq sustituido por 0 o 1 -OH, -OCi-4alq, -0C (=0) C1-4alq, o -N (Ci-4alq) C1-4alq .
En otra modalidad, Rc es un anillo monocíclico de 3 , 5, o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo seleccionado de 0 y S, el cual es sustituido por 0 o 1 grupos seleccionados de d-6alq, R7, o -0Ra.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (III) .
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (III) ; en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo compulsivo, disquinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a fármacos, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos , cambios de la personalidad con enfermedad de caudada o putámen, demencia y manía con enfermedades de caudada y palidal, y compulsiones con enfermedad de palidal.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10 que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (III) ; en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo .
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de fórmula (IV) : o cualquier sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: X1 es N o C; X2 es N o C; X3 es N o C; X4 es o C; en donde no más de dos de X1, X2, X3 y X4 son N; Y es NH, NR5 O C(=0) ; Z es NH, NR6, S u 0; m es 0, 1 o 2; n es independientemente de cada caso 0, 1 o 2 ; R1 se selecciona de H, F, Cl, Br, Ci-8alq, Ci-4haloalq, -ORa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb y -C(=0)NRaRa, -C(=0)Rd, -ORc, -NRaRc , -N(Rc)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) Rc y -C(=0)NRaRc; o R1 es -L-R7, en donde L es CH2, NH, N(C1-4alq), O, S, S=0 o S(=0)2; y R7 es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de 0 y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -0Ra, -OC1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, -C1-6alqN (Ra) C ( =0) Rb, -Ci-salqOC (=0) R , -C1-6alqC ( =0) 0Ra y oxo; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl , Br, CN, OH, 0Ci-4alq, C1-4alq o C1-4haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OC1-4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq; R4 es independientemente de cada caso, F, Me o CN; R5 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, o -C(=0)Rb; R6 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, o -C(=0)Rb; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o Ci-6alq, el fenilo, bencilo y Ci-6alq es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci-4alq, C1-3haloalq, -0Ci-4alq, -NH2, -NHCi-4alq, y -N (Ci-alq) Ci-4alq; Rc es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-ialq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -0Ra, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0R , -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaR , -NRaC2-ealqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -Ci-ealqNRaRa, -C1-6alqOR , -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, -Ci-salqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRRa, -C1-6alqC (=0) 0Ra y oxo; y Rd es un anillo heterociclo de 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de azufre u oxígenos, el heterociclo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, Ci-4alq, Ci-3haloalq, -0Ci-4alq, -NH2, -NHCi-4alq, y -N (Ci-alq) Ci-4alq.
En otra modalidad, Z es NH.
En otra modalidad, Z es NR6.
En otra modalidad, Z es S .
En otra modalidad, Z es 0.
En otra modalidad, Y es NH.
En otra modalidad, Y es NR5.
En otra modalidad, Y es C(=0) .
En otra modalidad, X1 es N.
En otra modalidad, X2 es N.
En otra modalidad, X3 es .
En otra modalidad, X4 es N.
En otra modalidad, X1 , X2, X3 y X4 son todos En otra modalidad, R: 1 es C3-4alq sustituido 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-haloalq, Ra, -0d-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -0C2-GalqNRaRa, C2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaR , -N(Ra)C(=0)Rb, -N ( Ra) C ( =0) 0Rb , -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -N ( Ra ) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2Rb , -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -Ci-6alqNRaRa, -Ci-6alqORa y oxo .
En otra modalidad, R1 se selecciona de piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, piridina y pirimidina, todas las cuales son sustituidas por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0R , -0Ci-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRa( - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaRa , -0C2-salq0Ra, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, - (Ra ) C ( =0) ORb , -N (Ra) C ( =0) NRaR , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, - ( Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-salqNRRa, -NRaC2-6alqOR , -Ci-6alqNRaR , -C1-6alqORa y oxo.
En otra modalidad, R1 es fenilo, todos los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0Ci-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRRa , -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa, - RaR , -N (R ) C (=0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, -N ( Ra ) C ( =0) NRaRa , -N (R ) C (=NRa) NRaRa, -N (R ) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaR , -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2_6alqORa , -C!-6alqNRaR , -Ci-6alqORa y oxo.
En otra modalidad, R1 se selecciona de piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, todas las cuales son sustituidas por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, - C ( -NRa ) NRaRa , -OC(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqOR , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa, . -NRRa , -N (Ra) C ( =0) Rb , -N (Ra) C (=0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaRa , -N (Ra ) C ( =NRa) NRaRa , -N (R ) S ( =0) 2Rb, - (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -C1-6alqNRaRa, -Ci_6alqORa y oxo.
En otra modalidad, R1 se selecciona de piridina y pirimidina, cada una de las cuales es sustituida por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaR , - C ( =NR ) NRaRa , -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -OC2.6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa , -N(Ra) C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb , -N ( Ra) C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-salqNRaRa, -NR C2-6alqORa , -C1-6alqNRaRa , -Ci-6alqORa y oxo.
En otra modalidad, R1 es un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros saturado sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaR , - C ( =NR ) NRRa , -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaR , -OC2_6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NR Ra, -NRRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb , -N (Ra) C (=0) NRaR , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa, -NRC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -Ci-6alqNRaRa, -Ci-6alqORa y oxo .
En otra modalidad, R1 se selecciona de En otra modalidad, m es 0.
En otra modalidad, m es 1, y R4 es F.
En otra modalidad, m es 2; y R4 es F.
En otra modalidad, n es 0.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastornos obsesivo-compulsivos usando una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (IV) .
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar un trastorno tratable por inhibición de PDE10 en un paciente el método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (IV) .
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IV) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores como un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, o trastornos obsesivo-compulsivo .
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste de: (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(4-(l,l,l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) piperidin-l-il) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- ( 3 -cloropirazin- 2 -iloxi) fenil) metanona; [4- (3-Cloro-pirazin-2-iloxi) -fenil] - (6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il) -metanona; (1-Metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-raorfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1-Isopropil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 4- (3- (4- ( (??-benzo [d] imidazol-2-il) difluorometil) fenoxi)pirazin-2-il)morfolina (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4- (2-hidroxipropan-2-il) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -hidroxipiperidin- 1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3 -hidroxipiperidin- 1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-metoxipiperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- (piperidin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3- (2 , 6-dimetilmorfolino) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) iperazin-l-il) etanona; 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2- il) iperidina-4 -carbonitrilo ; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilaraino) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-3-ilamino) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3- (1, 4-oxazepan-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil) (1H-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-(metoximetil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2-il) piperidin-4 -ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(4- (trifluorometil) piperidin-l-il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 2- (4- (3- (4- (lH-Benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) irazin-2 -il) iperazin-1- il ) acetato de etilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (6, 7-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-5 (4H) -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -metoxipiperidin-1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona ; 8 - (3 - (4 - ( ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2-il) -2-metil-2 , 8 -diazaespiro [4.5] decan-l-ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -morfolinopiperidin- 1-il) pirazin-2-iloxi) fenil ) metanona ; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 4 - (3 - (4 - ( ??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -l-metilpiperazin-2-ona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-(hidroximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-(hidroximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-metil-5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazin-7 ( 8H) - il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona ; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-(hidroxiraetil) irrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona ; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (±) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2- carbonil) fenoxi ) irazin-2-il) piperidina-3 -carboni rilo; (±)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2-il) pirrolidina-3 -carbonitrilo; 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidina-4 -carboxilato de etilo; (±) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2 - il) pirrolidina-3 -carboxilato de metilo; (±)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi)pirazin-2-il)piperidina-3-carboxilato de etilo ; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3- ( 3 -metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-il) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona ; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(4-(l-hidroxietil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; Ácido 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidina-4-carboxílico; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(3-(2-hidroxietil) piperidin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-(hidroximetil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(3-(2-hidroxipropan-2 - il ) piperidin-1- il ) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (±) -4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -6-metilpiperazin-2-ona; (lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) (4- ( 3 -morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) (lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) metanona; (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) ( 7 - fluoro- 1H-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (3 -hidroxiazetidin-1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) -N- (4- (3- (2- (Metoximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-3-ilamino) irazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (S)-2-(l-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi ) pirazin-2- il) pirrolidin-2 - il) propan-2 -ol ; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -4 -metilpiperidin-4 -ol ; Benzo [d] tiazol-2 -il (4 - (3 -morfolinopirazin-2- iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3-Cloropirazin-2-iloxi) fenil) -6-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina,- N- (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 2-amina; 2- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 il) piperidin- - il ) ropan-2 -ol ; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 -ilamino) fenoxi ) irazin-2 -il ) iperidin- -ol ; N- (4- (3- (pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) iperidin-3 -ol 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2-il) piperidina-4 -carbonitrilo; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 il) piperazin-l-il) etanona; N- (4- (3- (4 -metilpiperazin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 2- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol- 2 -ilamino) fenoxi) pirazin-2 il) iperidin-4-il) -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol; N- (4- (3- (2 , 6-dimetilmorfolino) pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2 -amina; N- (4- ( (3- (1, l-dioxido-4-tiomorfolinil) -2-pirazinil) oxi) fenil) -1, 3-benzotiazol-2-amina; (S) - (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) irrolidin-2-il) metanol; N- (4- (3- (azetidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; Ácido 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi ) pirazin-2-il) azetidina-3-carboxí.lico; 2- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il ) piperazin- 1- il) etanol ; N- (4- (3- (6, 7-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-5 (4H) -il) irazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) iperidina-4-carboxamida; N- (4- (3- (2-metil-6, 7 -dihidro- 1H- imidazo [4, 5-c]piridin-5 (4H) -il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi)pirazin-2-il) azetidina-3 -carboxilato de metilo; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) irrólidina-3 -carbonitrilo; (R) - (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) pirrolidin-3-il) metanol; 2- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi ) pirazin il) iperidin-4-il) etanol; N- (4- (3- (4- (metoxiraetil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-araina; N- (4- (3- (3- (raetoximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2 -amina; (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 il) iperidin-4-il) metanol ; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) iperazin-2-ona; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-1- isopropilpiperazin-2 -ona,- N- (4- (3- (4-metoxipiperidin-l-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) azetidina-3-carbonitrilo; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi ) pirazin-2 -6-metilpiperazin-2-ona; 1- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin il ) iperidin-4 - il ) etanol ; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo; (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 il) piperidin-2- il) metanol ; N- (4- (3- (3- (metoximetil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina; N- (4- (3- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-il)pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -7-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -6-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -5-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) -2-fluorofenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-( rifluorometil) piridin-4 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (4-metoxibenciloxi ) piridin-3 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; 3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin 2-il) piridin-2 (1H) -ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metilpiridin-4-il) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin 2-il) benzonitrilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metilpiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metilpiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2, 6-dimetoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (4 -metoxipiridin-3 -il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( 3 -metoxipiridin-4 -il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3 - (2 -metoxifenil ) pirazin- 2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxiquinolin-3-il) pirazin-2 - iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (5-fluoro-2-metoxipiridin-3 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil ) metanona; (5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-3 - il ) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (5-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (6-metoxipiridin-3 - il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] iraidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-3-il)pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-4 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) benzonitrilo ; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) benzoato de metilo; ácido 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 carbonil) fenoxi) irazin-2-il) benzoico; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (3 -metoxifenil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (quinolin-4-il) pirazin-2- iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (quinolin-5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil) ( lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) metanona ; 2- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2-il) - , 4-dimetilciclohex-2-enona; 1- (4- (3- (4- (lH-benzo[d] imidazol-2- carbonil) fenoxi) irazin-2 - il ) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) etanona; (1- (2-fluoroetil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3- (2-metoxipiridin-3 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3-fluorofenoxi) pirazin-2-il) ciclohex-2-enona; (rae) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3-fluorofenoxi) pirazin-2-il) ciclohex-2-enol; N- (4- (3- (6-morfolinopiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (4 -morfolinofenil) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (6-metilpiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5 - il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5 - (3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2 -ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) picolinonitrilo; N- (4- (3- (pirimidin-5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- ( 2 -metoxipirimidin- 5-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (6-cloropiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (5- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilaraino) fenoxi) pirazin-2-il) iridin-2-il) metanol ; N- (4- (3- (quinolin-5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (piridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (3-metoxipiridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (3-metoxifenil) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 7-fluoro-N- (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (2-raetoxipiridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 6-fluoro-N- (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (3- (2 -metoxipiridin- 3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (2 -metoxipiridin- 3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- ( 5 -metoxipiridin- 3 - il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (3- (2-metoxipiridin-3 -il ) pirazin-2 -iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (3- (2 - fluoropiridin-4 -il) pirazin- 2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) -3-fluorofenoxi) irazin-2-il) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de terc-butilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-metoxipirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-isopropoxipirazin-2-iloxi) fenil ) metanona ; (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-isobutoxipirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3-(ciclopropilmetoxi)pirazin-2-iloxi) fenil ) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi ) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxietoxi) pirazin-2-iloxi) fenil ) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-2-ilmetoxi) pirazin-2 - iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-fenoxipirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-3- iloxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (but-2-iniloxi) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- ( -metiltiazol-5-il) etoxi)pirazin-2-iloxi) fenil) metanona,- (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (tetrahidrofurano-3 -il) metoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-morfolinoetoxi ) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (pirrolidin-1-il ) etoxi ) pirazin-2 - iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3- (2- (dimetilamino) etoxi) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- ( 1-metilpirrolidin-2-il) etoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-4-ilmetoxi) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (piridin-2-il) etoxi) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3- (piridin-3-il) ropoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-3-ilmetoxi) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3 -propoxipirazin-2- iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona (lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il) irazin-2-iloxi) fenil ) metanona; (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il) pirazin-2 - iloxi) fenil) metanona; (6-fluoro-l-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4 - il ) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona ; (5-fluoro-l-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-( tetrahidro-2H-piran-4 - il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; lH-Bencimidazol-2-il (4- ( (3- (4 -metoxi-l-ciclohexen-1-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (cis-4-hidroxiciclohexil) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; y lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; (rae) -cis- (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona ; (rae) - trans- (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (rae) -cis-3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2 -il) ciclohexanol ; (rae) - trans-3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-3-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-araina; (rae) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanona; 4 - ( 2 - (4 - ( 1H-Benzo [d] imidazol- 2 -carbonil) fenoxi ) piridin-3 -il) ciclohexanona; (1H-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (ls,4s) -4 -hidroxi-4 -metilciclohexil) piridin-2-iloxi) fenil) metanona; (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (Ir, 4r) -4 -hidroxi-4 -metilciclohexil) piridin-2-iloxi) fenil) metanona; (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (oxepan-4 - il ) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 , -difluorociclohex-1-enil) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona ; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi)pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo; N-metil-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-ol; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4 - il) irazin-2 - iloxi) fenil) metanona ; N- (4- (3- (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidina-1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo; 4 - (3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi ) pirazin-2 -il ) -4- (hidroximetil) piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-amina; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 7-Metoxi-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il) pirazin-2 -iloxi) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-amina; (rae) -3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanona; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -hidroxitetrahidro-2H-piran-4 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; 6-fluoro-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il) pirazin-2 -iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; 7-fluoro N- (4- (pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- ( 3 -ciclopentilpirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3- (tetrahidrofurano-3-il)pirazin-2-iloxi ) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina; ??-benzo [d] imidazol-2 - il (4- (3- ( tetrahidro-2H-tiopiran- 4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3-ciclopentilpirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi)pirazin-2-il)piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2-il) iperidin-l-il) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4-(3-(l-(2-fluoroetil) piperidin-4 - il) pirazin-2 - iloxi ) fenil ) metanona ; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) iperidina-l-carboxilato de metilo; l-(4-(3-(4-( (??-benzo [d] imidazol-2-il) (hidroxi) metil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanol ; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (piperidin-4 -il) irazin-2-iloxi) fenil) raetanona; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi )pirazin-2- il) piperidin-l-il) perdeuteroetanona; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) -2-metoxietanona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2 -metoxietanona; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin-1- il) -2 - fluoropropan-1-ona ; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) piperidin-l-il) -2- fluoropropan-l-ona; N- (4- (3- (1- (2-fluoroetil) iperidin-4 -il) irazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- ( l-metilpiperidin-4 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina; acetato de 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 -il) iperidin-l-il) -l-oxopropan-2-ilo; l-(4-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) piperidin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona; l-(3-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) pirrolidin-l-il) etanona; 1- (3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) pirrolidin-l-il) etanona; l-(4-(3-(4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 -il) piperidin-l-il) etanona; 2-raetoxi-l- (4- (3- (4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; acetato de 2- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-oxoetilo; l-(4-(3-(4- (lH-benzo[d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-(dimetilamino) etanona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2- (dimetilamino) etanona; 3- (4-(3-(4- (??-benzo [d] iraidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin-l-il ) -3 -oxopropanonitrilo; l-(4-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -2- fluorofenoxi) irazin-2-il) iperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (6- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) piridin-3-iloxi) pirazin-2- il) piperidin-l-il) etanona; l-(3-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) azetidin-l-il) etanona; l-(3-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin-1- il ) etanona; 4- (3- (4- (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -l-raetil-5 , 6-dihidropiridin-2 (1H) -ona; 4- (3- (4- (IH-Benzo [d] imidazol-2 -carbonil ) fenoxi) pirazin- 2-il) -l-metilpiperidin-2-ona; 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N-fenetilpirazin-2-carboxamida; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (4-(trifluorometil) fenetil) pirazin-2 -carboxamida; (S) -3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (1-metoxipropan-2 -il) pirazin-2-carboxamida; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil ) fenoxi) -N- (2-(piridin-2-il) etil) pirazin-2-carboxamida; 3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (2-hidroxieti1) pirazin-2 -carboxamida; (rae) -3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) -N-(1- (piridin-2-il) ropan-2-il) pirazin-2 -carboxamida; 3- (4- (lH-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (1-bencilciclopropil) pirazin-2-carboxamida; (R) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) pirrolidina-3 -carbonitrilo ; (S)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2 - il ) pirrolidina-3 -carbonitrilo ; (R) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidina-3 -carboxilato de etilo; (S)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidina-3-carboxilato de etilo ; (S)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) pirrolidina-3-carboxilato de metilo; (R) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) fenoxi) pirazin-2 - il) pirrolidina-3 -carboxilato de metilo; (R) -4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2-il) -6-metilpiperazin-2-ona; (S)-4-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) -6-metilpiperazin-2-ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-((lR,3S)-3-hidroxiciclohexil) irazin-2 - iloxi ) fenil) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (1S, 3R) -3- hidroxiciclohexil) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1S, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2-il) ciclohexanol ; (lR,3S)-3-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (IR, 3R) -3-hidroxiciclohexil) irazin-2-iloxi) fenil) metanona,- (lS,3S)-3-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; (IR, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; (R) -1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2 - il ) iperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona; (S) -1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2 - il) piperidin-l-il) -2 - fluoropropan-1-ona ; (R)-l-(4-(3-(4 - (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2-il) piperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona; (S)-l-(4-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2 - fluoropropan- 1-ona (R) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanona; (S) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanona; o cualquier sal de los mismos farmacéuticamente aceptable .
Los compuestos de esta invención pueden tener en general diversos centros asimétricos y típicamente se representan en la forma de mezclas racémicas . Esta invención se propone abarcar mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiomeros y diastereómeros separados.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente etiquetados farmacéuticamente aceptables de la presente invención, en donde, uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa el cual predomina en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tal como "c, 13C y 1C, cloro, tal como 38C1, fluoro, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 3SS .
Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de tejido en sustrato y/o fármaco. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medio fácil de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede ser preferido en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 1:LC, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención generalmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en el arte o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes que usan un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en luzar del reactivon o etiquetado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d5-DMSO.
Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los compuestos ejemplificados en los Ejemplos posteriores y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros , metabolitos, profármacos farmacéuticamente aceptables, y otros derivados de los mismos. A menos que se especifique de otra forma, las siguientes definiciones se aplican a los términos encontrados en la especificación y reivindicaciones : "Cc-palq" significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de átomos de carbono a y un máximo átomos de carbono ß en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres, en donde y ß representan números enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener uno o dos enlaces dobles o triples . Una designación de C0alq indica un enlace directo. Los ejemplos de Ci-6alquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes: "Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación la cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando se une de manera cercana a otro anillo forma un anillo tipo benceno - por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares.
Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =0 (como en carbonilo) y =S (como en tiocarbonilo) , respectivamente .
"Halo" o "halógeno" significa un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I .
"Cc-phaloalq" significa un grupo alq, como se describió anteriormente, en donde cualquier número - al menos uno - de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alq se reemplaza por F, Cl, Br o I.
El grupo N(Ra)Ra y similares incluyen sustituyentes , donde los dos grupos Ra conjuntamente forman un anillo, incluyendo opcionalmente un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como: El grupo N(Ca-palq) Ca-Palq, en donde a y ß son como se definieron anteriormente, incluyen sustituyentes donde los dos grupos Ca^alq conjuntamente forman un anillo, opcionalraente incluyendo un átomo de N, O o S, e incluyen grupos tales como: "Carbociclo" significa un anillo que comprende por si solo o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca de otra forma, la versión cíclica de "Ca-palq" . Por consiguiente, el término "carbociclo" se entiende que se incluye en los términos "Cc-palq" . Los ejemplos de carbociclo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3 -ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclobutileno, ciclohexileno y similares.
Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, 0 y S. Los ejemplos de heterociclos que se pueden encontrar en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidas por aquellosexpertos en el arte. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitado a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por aquellos expertos en el arte e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos , de amonio, de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", ver infra y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977) .
"Saturado, parciamente saturado o insaturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos .
"Grupo saliente" genermente se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Tales grupos salientes son bien conocidos en el arte. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol , haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en la presente donde sea apropiado.
"Grupo protector" generalmente se refiere a grupos bien conocidos en el arte los cuales se usan para prevenir los grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, de sufrir reacciones indeseadas, tal como nucleofílica, electrofílica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenil alquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales se pueden sustituir opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo , durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores se puede usar para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario se puede proteger tanto por un grupoaralquilo como por un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual se unen, por ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterocíclicos adicionalmente pueden incluir anillos arilo y cicloalquilo adjuntos. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono-, di-, o tri-sustituidos , tal como nitroftalimidilo . Los grupos amino también pueden ser protegidos contra reacciones indeseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger los •a grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger los grupos hidroxi y mercapto, tal como terc-butilo .
Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1 , 2 -bis (dimetilsilil ) benceno, 1, 2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos aminoalcohol puede conducir a un derivado de N, N, O- trisililo . La remoción de la función sililo de una función de éter de sililo es fácilmente realizada por tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido metálico o fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y remoción de los grupos protectores sililo son bien conocidos por aquellos expertos en el arte. Los métodos de preparación de estos derivados de amina de aminoácidos, amidas de aminoácido o ásteres de aminoácido correspondientes también son bien conocidos por aquellos expertos en el arte de la química orgánica incluyendo química de aminoácido/éster de aminoácido o aminoalcohol .
Los grupos protectores son removidos bajo condiciones las cuales no afectan la porción remanente de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en el arte e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de solventes adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede remover utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante fácilmente se puede neutralizar para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tere-butilo, 4 -metoxifenilmetilo y similares, se puede remover bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en el arte.
Se deberá señalar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formar tautoméricas , tales como grupos amidina y guanidina cíclica y acíclica, grupos heteroarilo sustituidos por heteroátomos (I1 = 0, S, NR) , y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma se nombra, describe, exhibe y/o reivindica en la presente, todas las formas tautoméricas se proponen para ser incluidas inherentemente en tal nombre, descripción, exhibición y/o reivindicación.
Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La adecuación y técnicas involucradas en la manufactura y uso de profármacos son bien conocidas por aquellos expertos en el arte. Para una discusión general de profármacos que involucran ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados sustituido de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo ácido NH, tales como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)) . Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.
La especificación y reivindicaciones contienen el listado de especies usando el lenguaje "seleccionado de ... y ..." y "es ... o ..." (algunas veces referido como grupos Markush) . Cuando este lenguaje se usa en esta solicitud, a menos que se establezca de otra forma se entiende que incluye el grupo como un todo, o cualquiera de los miembros únicos del mismo, o cualquiera de los subgrupos del mismo. El uso de este lenguaje es solamente para propósitos de taquigrafía. Y no se propone en alguna manera limitar la remoción de elementos individuales o subgrupos como sea necesario.
UTILIDAD Y MÉTODOS DE USO En la presente se proporcionan métodos para tratar un trastorno o enfermedad inhibiendo la enzima PDE10. Los métodos, en general, comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo para tratar el trastorno o enfermedad.
En ciertas modalidades, esta invención proporciona un uso de un compuesto como se describe en la presente en la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad tratable por inhibición de PDE10.
Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima PDE10, y por lo tanto elevan los niveles de cAMP o cGMP dentro de las células que expresan PDEIO. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de la enzima PDEIO podría ser útil en el tratamiento de enfermedades causadas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en las células . Los inhibidores de PDEIO también podrían ser de beneficio en casos en donde la elevación de la cantidad de cAMP o cGMP arriba de" los niveles normales resulta en un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDEIO se pueden usar para tratar trastornos del sistema nervioso periférico y central, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastro-enterológicas , enfermedades endocrinológicas y enfermedades urológicas .
La indicaciones que se pueden tratar con los inhibidores de PDEIO, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, incluyen, pero no se limitan a, aquellas enfermedades que se piensa son mediadas en parte por los ganglios básales, corteza prefrontal, e hipocampo. Estas indicaciones incluyen psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo compulsivo, disquinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a fármacos, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos , cambios de la personalidad con enfermedad de caudada o putámen, demencia y manía con enfermedades de caudada y palidal, y compulsiones con enfermedad de palidal.
Las psicosis son trastornos que afectan una percepción de la realidad del individuo. Las psicosis se caracterizan por delirios y alucinaciones. Los compuestos de la presente invención son adecuados para el uso en el tratamiento de pacientes que sufren de todas las formas de psicosis, incluyendo pero no limitadas a, esquizofrena, esquizofrenia de comienzo tardío, trastornos esquizoafectivos , esquizofrenia prodrómica, y trastornos bipolares. El tratamiento puede ser para los síntomas positivos de esquizofrenia así como también para los déficits cognitivos y síntomas negativos. Otras indicaciones para los inhibidores de PDE10 incluyen psicosis resultantes del abuso de fármacos (incluyendo anfetaminas y PCP) , encefalitis, alcoholismo, epilepsia, Lupus, sarcoidosis, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, demencia con cuerpos de Le y, o hipoglicemia . Otros trastornos psiquiátricos, como trastorno de estrés post-traumático (PTSD) , y personalidad esquizoide también se pueden tratar con inhibidores de PDE10.
El trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) se ha enlazado al déficit en las trayectorias neuronales frontoestriatales (Saxena et al., Br. J. Psychiatry Suppl, 35:26-37, 1998). Las neuronas en estas trayectorias proyectan a las neuronas estriatales que expresan PDE10. Los inhibidores de PDE10 causan que cAMP sea elevado en estas neuronas; las elevaciones de cAMP resultan en un incremento de fosforilación CREB y por lo cual mejoran el estado funcional de estas neuronas. Los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son adecuados para el uso en la indicación de OCD. OCD puede resultar, en algunos casos, de infecciones estreptocócicas que causan reacciones inmunitarias en los ganglios básales (Giedd et al., Ara J Psychiatry. 157:281-283, 2000) . Debido a que los inhibidores de PDE10 pueden servir como un papel neuroprotector, la administración de los inhibidores de PDE10 puede prevenir el daño a los ganglios básales después de infecciones estreptocócicas repetidas y por lo cual prevenir el desarrollo de OCD.
En el cerebro, el nivel de cAMP o cGMP dentro de las neuronas se cree que está relacionado con la calidad de la memoria, especialmente memoria a largo plazo. Sin querer limitar a cualquier mecanismo particular, se propone que, puesto que PDE10 degrada cAMP o cGMP, el nivel de esta enzima afecta la memoria en animales, por ejemplo, en humanos. Un compuesto que inhibe cAMP fosfodiesterasa (PDE) puede incrementar los niveles intracelulares de cAMP, lo cual a su vez activa una proteína cinasa que fosforila un factor de transcripción (proteína de enlace de respuesta de cAMP) . El factor de transcripción fosforilado entonces enlaza a una secuencia promotora de ADN para activar los genes que son importantes en la memoria a largo plazo. Tanto más activos son los genes, cuanto mejor es la memoria a largo plazo. Por consiguiente, inhibiendo una fosfodiesterasa, la memoria a largo plazo se puede mejorar.
Las demencias son enfermedades que incluyen la pérdida de la memoria y deterioro intelectual adicional separado de la memoria. Los compuestos de la presente invención son adecuados para el uso en el tratamiento de pacientes que sufren del deterioro de la memoria en todas las formas de demencia. Las demencias se clasifican de acuerdo con su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick) , vascular (por ejemplo, infartos, hemorragias, trastornos cardiacos) , vascular y Alzheimer mezcladas, meningitis bacteriana, Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, esclerosis múltiple, traumática (por ejemplo, hematoma subdural o lesión cerebral traumática) , infecciosa (por ejemplo, VIH) , genética (síndrome de down) , tóxica (por ejemplo, metales pesados, algunas medicaciones) , metabólica (por ejemplo, deficiencia de vitamina B12 o folato) , hipoxia del SNC, enfermedad de Cushing, psiquiátrica (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), e hidrocefalia.
La afección del deterioro de la memoria se manifiesta por el deterioro de la capacidad de aprender nueva información y/o la incapacidad de recordar información previamente aprendida. La presente invención incluye métodos para hacer frente a la pérdida de la memoria separada de demencia, incluyendo deterioro cognitivo leve (MCI) y declive cognitivo relacionado con la edad. La presente invención incluye métodos para el tratamiento del deterioro de la memoria como un resultado de la enfermedad. El deterioro de la memoria es un síntoma primario de demencia y también puede ser un síntoma asociado con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y trauma de cabeza así como también declive cognitivo relacionado con la edad. Los compuestos de la presente invención son adecuados para el uso en el tratamiento del deterioro de la memoria debido a, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) , atrofia de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma de cabeza, apoplejía, lesión de la médula espinal, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, deterioro cognitivo asociado con diabetes, déficit de memoria de exposición temprana a agentes anestésicos, demencia por infartos múltiples y otras afecciones neurológicas incluyendo enfermedades neuronales agudas, así como también VIH y enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos de la presente invención también son adecuados para el uso en el tratamiento de una clase de trastornos conocidos como enfermedades de repetición de poliglutamina . Estas enfermedades comparten una mutación patogénica común. La expansión de una repetición de CAG, la cual codifica el amino ácido glutamina, dentro del genoma conduce a la producción de una proteína mutante que tiene una región de poliglutamina expandida. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington se ha enlazado a una mutación de la proteína huntingtina. En individuos quiénes no tienen enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina que contiene aproximadamente 8 a 31 residuos glutamina. Para individuos quiénes tienen enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina con alrededor de 37 residuos glutamina. Aparte de la enfermedad de Huntington (HD) , otras enfermedades de repetición de poliglutamina conocidas y las proteínas asociadas incluyen atrofia dentatorubral-palidoluisiana, DRPLA (atrofina-1) , ataxia espinocerebelar tipo 1 (ataxina-1) ; ataxia espinocerebelar tipo 2 (ataxina 2) ; ataxia espinocerebelar tipo 3 (también llamada enfermedad de Machado-Joseph o MJD) (ataxina-3) ; ataxia espinocerebelar tipo 6 (canal de calcio dependiente de alfa la-voltaje) ; ataxia espinocerebelar tipo 7 (ataxina-7) ; y atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA, también conocida como enfermedad de Kennedy) . Los ganglios básales son importantes para regular la función de las neuronas motoras; los trastornos de los ganglios b sales resultan en trastornos del movimiento. El más prominente entre los trastornos del movimiento relacionados con la función de los ganglios básales es la enfermedad de Parkinson (Obeso et al., Neurology. 62(1 Suppl l):S17-30, 2004). Otros trastornos del movimiento relacionados con la disfunción de los ganglios básales incluyen disquinesia tardía, parálisis cerebral y parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de ilson, distonia, tics, y coreas. Los compuestos de la invención también son adecuados para tratar trastornos del movimiento relacionados con la disfunción de las neuronas de ganglios básales.
Los inhibidores de PDE10 son útiles en la elevación de los niveles de cAMP o cGMP y previenen a las neuronas de sufrir apoptosis. Los inhibidores de PDE10 pueden ser antiinflamatorios elevando cAMP en las células gliales. La combinación de las propiedades anti-apoptóticas y anti-inflamatorias, así como también los efectos positivos en la plasticidad sináptica y neurogénesis , vuelve a estos compuestos útiles para tratar la neurodegeneracion resultante de cualquier enfermedad o lesión, incluyendo apoplejía, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) , y atrofia de sistemas múltiples (MSA) .
Las enfermedades autoinmunitarias o enfermedades infecciosas que afectan los ganglios básales pueden resultar en trastornos de los ganglios básales incluyendo ADHD, OCD, tics, enfermedad de Tourette, corea de Sidenham. Además, cualquier lesión al cerebro puede dañar potencialmente los ganglios básales incluyendo apoplejías, anormalidades metabólicas, enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, infecciones, tumores, sobredosis de fármacos o efectos secundarios, y trauma de cabeza. Por consiguiente, los los compuestos de la invención se pueden usar para detener la progresión o restaurar los circuitos dañados en el cerebro por una combinación de efectos incluyendo plasticidad sináptica incrementada, neurogénesis, anti-inflamatorios , regeneración de células nerviosas y apoptosis disminuida.
El crecimiento de algunas células de cáncer es inhibido por cA P y cGMP . En la transformación, las células pueden llegar a ser cancerosas expresando PDE10 y reduciendo la cantidad de cAMP o cGMP dentro de las células. En estos tipos de células de cáncer, la inhibición de la actividad de PDE10 inhibe el crecimiento celular elevando cAMP . En algunos casos, PDE10 se puede expresar en la célula de cáncer transformada pero no en la línea celular de origen. En las células de carcinoma renal transformadas, PDE10 se expresa y los inhibidores de PDE10 reducen la velocidad de crecimiento de las células en cultivo. De manera similar, las células de cáncer de mama son inhibidas por la administración de inhibidores de PDE10. Muchos otros tipos de células de cáncer también pueden ser sensibles a la detención del crecimiento por la inhibición de PDE10. Por lo tanto, los compuestos descritos en esta invención se pueden usar para detener el crecimiento de las células de cáncer que expresan PDE10. Los compuestos de la invención también son adecuados para el uso en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tal como obesidad, enfocándose en la regulación del sistema de señalización de cAMP. Inhibiendo PDE-10, especialmente PDE-10A, los niveles intracelulares de cAMP se incrementan, por lo cual se incrementa la liberación de gránulos secretores que contienen insulina y, por lo tanto, se incrementa la secreción de insulina. Ver, por ejemplo, WO 2005/012485, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar para tratar enfermedades descritas en la publicación de solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2006/019975, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
PRUEBAS Las actividades inhibitorias de PDE10 de los compuestos de la presente invención se pueden probar, por ejemplo, usando los ensayos in vitro e in vivo descritos en los Ejemplos Biológicos posteriores.
ADMINISTRACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En general, los compuestos de esta invención se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que dan utilidades similares. La cantidad actual de un compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, depende de numerosos factores, tal como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula (I) pueden variar desde aproximadamente 0.1-1000 mg por día; preferiblemente 0.5 a 250 mg/día, más preferiblemente 3.5 mg a 70 mg por día.
En general, los compuestos de esta invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente, el cual se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualesquiera otras composiciones apropiadas.
La elección de la formulación depende de varios factores, tal como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, son preferidas las formulaciones en la forma de tabletas, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad con base en el principio que la biodisponibilidad se puede incrementar incrementando el área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño desde 10 a 1,000 nm en las cuales el material activo es soportado en una matriz reticulada de macromoléculas . La Patente de Estados Unidos No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia farmacológica es pulverizada a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y luego se dispersan en un medio líquido para producir una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad remarcadamente alta .
Las composiciones están comprendidas de, en general, unos compuestos de la presente invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico de los compuestos de la presente invención. Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que generalmente está disponible para uno de experiencia en el arte.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles.
Los gases comprimidos se pueden usar para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18th ed. , 1995) . El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por aquellos expertos en el arte. Típicamente, la formulación contiene, en una base de por ciento en peso (% en peso) , desde aproximadamente 0.01-99.99 % en peso de un compuesto de la presente invención con base en la formulación total, con el resto siendo uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Los compuestos se pueden administrar como el agente activo solo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamientos de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o pérdida de la memoria, por ejemplo, agonistas -7 nicotínicos, inhibidores de PDE4 , otros inhibidores de PDE10, bloqueadores del canal de calcio, moduladores mi y m2 muscarínicos , moduladores del receptor adenosina, ampaquinas, moduladores de DA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoides , e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigimina, y galantanamina) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar ya sea de conformidad con su intervalo de dosificación usual o una dosis por debajo de su intervalo de dosificación usual, y se puede administrar ya sea simultáneamente o consecutivamente.
Los fármacos adecuados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, otros fármacos para la esquizofrenia adecuados tales como Clozaril, Ziprexa, Risperidona, y Seroquel; fármacos para el trastorno bipolar, incluyendo, pero no limitados a, Litio, Ziprexa, y Depakote; fármacos para la enfermedad de Parkinson incluyendo, pero no limitados a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane, y Cogentin; agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo, pero no limitados a, Reminil, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrogen y Cliquinol; agentes usados en el tratamiento de la demencia, incluyendo, pero no limitados a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidona, Cognex, Aricept, y Exelon; agentes usados en el tratamiento de la epilepsia, incluyendo, pero no limitados a, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, y Felbatol; agentes usados en el tratamiento de la esclerosis múltiple, incluyendo, pero no limitados a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azotioprina, Metotrexato, y Copaxona; agentes usados en el tratamiento de la enfermedad de Huntington, incluyendo, pero no limitados a, Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulpride, Quetiapina, Clozapina, y Risperidona; agentes útiles en el tratamiento de la diabetes, incluyendo, pero no limitados a, ligandos de PPAR (por ejemplo, agonistas, antagonistas, tales como Rosiglitazona, Troglitazona y Pioglitazona) , secretagogos de insulina (por ejemplo, fármacos de sulfonilurea, tales como Gliburido, Glimepirida, Clorpropamida, Tolbutamida, y Glipizida, secretagogos no de sulfonilo) , inhibidores de o¡-glucosidasa (tales como Acarbosa, Miglitol, y Voglibosa) , sensibilizadores de insulina (tales como los agonistas de PPAR-?, por ejemplo, las glitazonas; biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV, e inhibidores de llbeta-HSD) , compuestos que disminuyen la producción de glucosa hepática (tales como antagonistas de glucagon y metaformina, por ejemplo, Glucofago y Glucofago XR) , insulina y derivados de insulina (formas de acción tanto largas como cortas y formulaciones de insulina) ; y fármacos anti-obesidad, incluyendo, pero no limitados a, agonistas de ß-3, agonistas de CB-1, inhibidores de neuropéptido Y5 , Factor Neurotrófico Ciliar y derivados (por ejemplo, Axocina) , supresores del apetito (por ejemplo, Sibutramina) , e inhibidores de lipasa (por ejemplo, Orlistat) .
EXPERIMENTAL En los siguientes esquemas de reacción, los compuestos de la invención, conjuntamente con sus definiciones, tales como m, n, p, R1, R2, R3 , R4 , X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, Y y Z, son como se describieron anteriormente.
A menos que se señale de otra forma, todos los materiales fueron obtenidos de proveedores comerciales y usados sin purificación adicional. Todas las partes están en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique de otra forma. Todas las reacciones asistidas por microondas fueron realizadas con un Sintetizador Smith™ de Biotage™. Todos los compuestos mostraron espectros de NMR consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato Buchiy son incorrectos. Los datos de espectros de masas fueron determinados por la técnica de ionización por electrorrocío . Todos los ejemplos fueron purificados a >90% de pureza como se determina por la cromatografía líquida de alta resolución. A menos que se establezca de otra forma, las reacciones fueron corridas a temperatura ambiente .
Se usan las siguientes abreviaturas : DCM - diclorometano DMSO - sulfóxido de dimetilo DMF - N, N-dimetilformamida THF - tetrahidrofurano Et20 - éter dietílico EtOAc - acetato de etilo MeOH - alcohol metílico EtOH - alcohol etílico IPA - alcohol isopropílico Me - metilo MeCN - acetonitrilo Mel - yodómetano NMP - l-metil-2-pirrolidinona DCM - diclorometano TFA - ácido trifluoroacético MTBE - metil terc-butil éter DIPEA - diisopropiletil amina HBTU - Hexafluorofosfato de 2- (1H- benzotriazol- 1- il ) -1,1,3, 3 -tetrame ilaminio HATU - Hexafluorofosfato de 0- (7- azobenzotriazol-1- il ) -1,1,3, 3 -tetrametiluronio saturado hora minutos mililitros gramos miligramos Todos los compuestos fueron divididos en cinco clases con base en sus valores de IC50 contra PDE10. El intervalo de la IC50 en cada clase es como sigue: "+" designa un valor de IC50 en el intervalo que comienza desde 1.0 uM y finaliza en 5.0 uM; "++" designa un valor de IC50 en el intervalo que comienza desde 250 nM y finaliza en 1.0 uM; "+++" designa un valor de IC50 en el intervalo que comienza desde 100 nM y finaliza en 250 nM; "++++" designa un valor de IC50 en el intervalo que comienza desde 25 nM y finaliza en 100 nM; y "+++++" designa un valor de IC50 menor que 25 nM.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 EJEMPLO 1 : (IH-BENZO [D] IMIDAZOL-2-IL) (4- (3- MORFOLINOPIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA ETAPA 1. 4- (3-CLOROPIRAZIN-2-ILOXI) BENZOATO DE ETILO A una solución de éster etílico del ácido 4-hidroxibenzoico (55.21 g, 332.3 mmol) y 2 , 3 -dicloropirazina (49.50 g, 332.3 mmol) en D SO (300 mL) se agregó carbonato de cesio (129.9 g, 398.7 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C hasta que el material de partida se consumió. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con agua y DCM, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El material crudo se lavó con cantidades abundantes de metanol y se secó para producir 4-(3 -cloropirazin-2-iloxi) benzoato de etilo.
ETAPA 2. (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 -IL) (4- (3 -CLOROPIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) METANONA Una solución de bencen-1, 2 -diamina (1.5 g, 14 mmol), ortoformiato de trietilo (5.7 mL, 37 mmol), y ácido bencensulfónico (0.075 g, 0.47 mmol) en tolueno (15 mL) se calentó a reflujo por 4 h y luego se destiló lentamente para remover la mitad del solvente. La mezcla luego se enfrió a RT y se neutralizó con diisopropilamina, seguido por adición de una solución de 4- (3-cloropirazin-2-iloxi) benzoato de etilo (4.3 g, 15 mmol) en THF (15 mL) . La mezcla se enfrió a -78 °C y 1.2 equiv de LDA (9.2 mL, 17 mmol) se agregó. Después del envejecimiento a -78 °C por 1.5 h, la mezcla se calentó a RT después de 1.5 h y luego HC1 2N se agregó y la mezcla se agitó por 30 min. Después de esto, la mezcla se ajustó a pH 9 con NaOH 1N. Acetato de etilo se agregó y las capas se separaron, lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x) , y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. En el tratamiento con MeOH, un sólido amarillo se quebró el cual se filtró y colectó para producir (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2 - iloxi) fenil ) metanona .
ETAPA 3. (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4- (3- MORFOLINOPIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA Una solución de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2- iloxi) fenil) metanona (23.00 g, 65.6 mmol) y morfolina (17.2 mL, 197 mmol) se calentó a 90 °C en DMSO (165 mL) . Después del consumo completo del material de partida, la solución caliente se goteó en agua con hielo la cual causó que se precipitara un sólido amarillo. El sólido se formó en pasta aguada en EtOH hirviendo (600 mL) y suficiente tetrahidrofurano se agregó para disolver completamente los sólidos. La solución se transfirió al congelador para cristalización. El sólido se colectó por filtración y se secó con aire para producir (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona. MS (ESI, ion positivo) m/z: 402.1 (M+l) . IC50 (uM) ++++.
EJEMPLO 2: (S) - (1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) (4- (3- (4- (1,1, 1-TRIFLUORO-2-HIDROXIPROPAN-2-IL) PIPERIDIN- 1- IL) PIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) METANONA ETAPA 1. N-METOXI -N-METILPIPERIDIN-4 -CARBOXAMIDA A una mezcla de ácido piperidin-4 -carboxílico (lOOg, 775 mmol) en 1,4-dioxano (400 mL) y agua (100 mL) , se agregó trietilamina (135 mL, 969 mmol) a 25-30 °C y se agitó por 15 min. LuegollO g de boc anhídrido se agregó. Se agitó durante la noche a la misma temperatura. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó por dilución con EtOAc y lavado con H20 (1000 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto ácido 1- (terc-butoxicarbonil) iperidin-4-carboxílico.
A una solución de ácido 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4 -carboxílico (50 g, 218 mmol) en DCM (500 mL) , 1 , 1-carbonildiimidazol (46 g, 284 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a 25-30 °C. Clorhidrato de N, O-dimetilamina (30 g, 306 mmol) luego se agregó y la mezcla resultante se agitó por 15 h a 25-30 °C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, solución saturada de NaHC03 , y solución de NaOH al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto 4- (metoxi (metil) carbamoil ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo puro.
A una solución de 4- (metoxi (metil) carbamoil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (50 g, 182 mmol) en DCM (400 mL) se agregó ácido trifluoroacético (150 mL) y la mezcla resultante se agitó por 6 h a 25-30 °C. Después de la terminación de la reacción, el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 40 g del producto N-metoxi-N-metilpiperidin-4 -carboxamida . [M+l] = 173.04 ETAPA 2. 1-BECIL-N-METOXI-N-METILPIPERIDIN-4-CARBOXAMIDA A la solución de N-metoxi-N-metilpiperidin-4-carboxamida (40 g, 232 mmol) en acetona (400 mL) se agregó bromuro de bencilo (42 mL, 349 mmol) y K2CO3 (64 g, 465 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo reflujo por 16 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se filtró y la acetona se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con 50% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto l-bencil-N-metoxi-N-metilpiperidin-4-carboxamida. [M+l] = 263.15 ETAPA 3. 1 - ( l-BENCILPIPERIDIN- - IL) ETA ONA A una solución agitada de 1-bencil-N-metoxi-N-raetilpiperidin-4 -carboxamida (11.5 g, 44 mmol) en éter dietílico (150 mL) a 0 °C se agregó bromuro de metil magnesio (15.7 g, 132 mmol) , por goteo durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 25-30 °C por 2 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se trató con EtOAc y solución saturada de NH4C1. La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto 1- (1-bencilpiperidin-4-il) etanona. [M+l] = 218.1 ETAPA 4. 2- (l-BENCILPIPERIDIN-4-IL) -1, 1, 1- TRIFLUOROPROPA -2 -OL A una solución agitada de acetato de potasio (0.19 g, 1 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agregó una solución de 1- (l-bencilpiperidin-4-il) etanona (0.5 g, 2.3 mmol) en dimetil-formamida (2 mL) y CF3SiMe3 (0.67 mL, 4.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 1 h a RT. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió con solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar el producto 1-bencil-4- (1,1, 1-trifluoro-2- (trimetilsililoxi) ropan-2-il) piperidina .
A una solución agitada de l-bencil-4- (1, 1, 1-trifluoro-2- (trimetilsililoxi) propan-2-il) piperidina (3g, 8.3 mmol) en THF (30 mL) , fluoruro de tetrabutilamonio (3.2g, 12.4 mmol) se agregó lentamente a RT. La mezcla de reacción se agitó por 3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió con solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto 2- (1-bencilpiperidin-4-il) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol . [M+l] = 288.15 ETAPA 5. 1,1, l-TRIFLUORO-2 - (PIPERIDIN-4 - IL) PROPAN-2 -OL A una solución agitada de 2- (l-bencilpiperidin-4-il) - -trifluoropropan-2-ol en metanol (25 mL) , paladio sobre carbono (150 mg, 3.26 mmol) se agregó bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó bajo reflujo por 6 h a 65 C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se filtró y se concentró bajo vacío para proporcionar 1,1,1-trifluoro-2- (piperidin-4-il) propan-2-ol . [M+H] = 198.06 ETAPA 6. ( S) - ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) (4 - (3 - (4 - (1,1,1-TRIFLUORO- 2 -HIDROXIPROPAN- 2 - IL) PIPERIDIN-1-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA Igual que la etapa 3 del ejemplo 1 para proporcionar el producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 512 (M+l) . IC50 (u ) ++++ .
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 EJEMPLO 3: (IH-BENZO [D] IMIDAZOL-2- IL) (4- (3- CLOROPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) METANONA ETAPA 1: 4 -(4 -METOXIBENCILOXI) BENZOATO DE ETILO A una solución agitada de 4-hidroxibenzoato de etilo (530 g, 3.19 mol) en DMF (6 L) se agregaron polvo de K2C03 (1102 g, 7.97 mol, 2.5 equivalentes), Nal (1195g, 7.97 mol, 2.5 equivalentes) y PMB-C1 (599.4 g, 3.83 mol, 1.2 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua con hielo (9 L) se agregó a la mezcla de reacción. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (5 L) , se secó a 40 °C bajo vacío para obtener el producto.
ETAPA 2: (1H-BENZ0 [D] MEDAZOL-2-IL) (4- (4-METOXIBENCILiOXI) FENIL) METANO A Una solución de bencimidazol (450 g, 3.81 mol), ortoformiato de trietilo (1129.3 g, 7.62 mol, 2.0 eq. ) y ácido bencensulfónico (16 g) en tolueno (4 L) se calentó a reflujo, y la mitad del solvente se removió por detilación. Tolueno (3 L) se agregó de nuevo y 2 L se removieron por destilación lenta. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con diisopropilamina (55 mL) , y a esto se agregaron THF (4 L) y 2 (1200 g, 4.2 mol, 1.1 eq.). La mezcla se enfrió a -78 °C y a esto se agregó LDA (2.32 L, 2M en THF/hexano/etilbenceno, 4.5 mol, 1.2 eq.) por goteo durante 3 h. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 2 h. Luego se calentó a temperatura ambiente, HC1 acuoso 2N (3.9 L) se agregó y la mezcla se agitó por 2 h. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHC03 al 10% y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para producir 2177 g de crudo como un aceite. A este crudo se agregaron MTBE (3 L) y hexanos (250 mi) y se dejó durante la noche en cuarto frío. El sólido resultante se filtró y se lavó con MTBE, seguido por 10% EtOAC/Hexanos para producir el producto.
H ETAPA 3: ( 1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2- IL) (4 - HIDROXIFENIL) METANONA A una pasta aguada del compuesto ( ??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (4 -metoxibenciloxi) fenil) metanona (268 g, 0.75 mol) en diclorometano (2.7 L) a temperatura ambiente se agregó TFA (289 mL, 3.75 mol, 5.0 eq. ) lentamente usando un embudo de adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. El análisis LCMS de la mezcla de reacción reveló que la reacción se completó. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado a pH=7-8, y se agitó por 20 minutos. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó bajo horno de vacío a 45 °C para producir el producto.
ETAPA 4: ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- IL) (4 - ( 3 -CLOROPIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA A una solución del compuesto (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 -hidroxifenil) metanona (100 g, 0.42 mol) en DMF anhidra (1.1 L) se agregó K2C03 (145 g, 1.05 mol, 2.5 eq.) y 2, 3-dicloropirazina (75.08 g, 0.50 mol, 1.2 eq.). La reacción se agitó a 90 °C por 18 h. El análisis LCMS de la mezcla de reacción mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua con hielo (3 L) se agregó, se agitó por 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (3 L) seguido por MTBE (2 x 500 mL) y se secó bajo vacío. El sólido se trató con 50% MTBE/DCM a 50 °C por lh y se filtró caliente, se lavó con 50% MTBE/DCM y se secó bajo vacío durante la noche para obtener el producto. El licor madre se sometió a reflujo con 50% MTBE/DCM por 2h y se filtró caliente y se lavó con 50% MTBE/DCM para obtener otro lote del producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 351.0 (M+l) . IC50 (uM) +.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 EJEMPLO 4: [4- ( 3 -CLORO-PIRAZIN-2 - ILOXI) -FENIL] FLUORO-1H-BENZOIMIDAZOL-2-IL) -METANONA ETAPA 1. 6-FLUORO-1H-BENZOIMIDAZOL A la solución de 4 - fluoro-bencen-1 , 2 -diamina (10 g, 79.4 mmol) y trietilortoformiato (117 mL, 793 mmol) se agregaron pocas gotas de etanol y la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 150°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se llevó directamente a la siguiente etapa. [M+H] = 137.
ETAPA 2. ESTER TERC-BUTÍLICO DEL ÁCIDO 6-FLUORO-BENZOIMIDAZOL-1-CARBOXÍLICO A la solución de 6-fluoro-lH-benzoimidazol (21.5 g, 159 mmmol) y trietilamina (34.2 mL, 237 mmol) en DCM (200 mL) se agregó dicarbonato de di-tere-butilo (41.3 mL, 190 mmol) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche. La reacción luego se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mi) . La capa orgánica se secó (Nci2S04) y se concentró.
El producto crudo se purificó por columna de gel de sílice (100-200 mesh) usando 5-10% acetato de etilo-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título. [M+H] = 237.
ETAPA 3. [4- (3-CLORO-PIRAZIN-2-ILOXI) -FENIL] - (6-FLUORO-1H-BENZOIMIDAZOL-2-IL) -METANONA Una solución de éster etílico del ácido 4-(3-Cloro-pirazin-2-iloxi) -benzoico (20 g, 84.7 mmol) y éster terc-butílico del ácido 6-fluoro benzoimidazol-l-carboxílico (21.2 g, 76.3 mmol) en THF recientemente secsido (150 inL) se enfrió a -78°C . LiHMDS (106 mL, 106 mmol) se agregó lentamente a esto durante 1.2 h. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 3.5 h. La reacción se puso a -20 °C y lentamente se enfrió con adición de HCl 2N hasta pH 3-4. La mezcla resultante se agitó a RT por 1 h, se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) , y se lavó con agua (2 xlOO mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. Al producto crudo se agregó metanol (70 mL) . Después de la agitación por 1 h, el sólido se colectó por filtración para producir el compuesto del título. MS (ESI, ion positivo) m/z : 369.2 (M+l) . IC50 (uM) +.
ESQUEMA DE REACCIÓN EJEMPLO 5 : (1-METIL-1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-IL) (4- (3- MORPOLINOPIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA A una suspensión de (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil)metanona como se preparó de acuerdo con el ESQUEMA DE REACCIÓN 3, (0.2 g, 0.5 mmol) en DMF (1 mL) se agregó carbonato de cesio (0.2 g, 0.7 mol) y yodometano (0.04 mL, 0.6 tnmol) . La mezcla resultante se agitó a RT durante la noche. LC/MS mostró conversión completa, el compuesto se quebró en MeOH. El sólido anaranjado resultante se filtró y se enjuagó con cantidades abundantes de MeOH. Los sólidos se secaron por bomba de vacío durante la noche para proporcionar (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil)metanona. MS (ESI, ion positivo) /z: 416.1. (M+l). IC50 (u ) ++++.
EJEMPLO 6 : (1-ISOPROPIL-lH-BENZO [D] IMIDAZ0L-2-IL) (4- (3-MORPOLINOPIRAZIN-2-ILOXI) FENIL)???????? Una mezcla de (LH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil)metanona (115 mg, 286 umol) , carbonato de potasio (79.2 mg, 573 µp???) y 2-yodopropano (97.4 mg, 573 ymol) en EMF (2 mL) se agitó durante la noche. Yoduro de isopropilo adicional se agregó hasta que el material de partida se consumió. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por Biotage™, gradiente de 10-30% acetona/hexanos, para producir (1-isopropil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolino-pirazin-2-iloxi) fenil)metanona. MS (ESI, ion positivo) m/z 444.1 (M+l) . IC50 (uM) ++++.
EJEMPLO 7 : 4- (3- (4- ( (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-IL) DIFLUOROMETIL) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) MORFOLINA Una solución de (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil)metanona (155 mg, 0.387 mmol) en Cloroformo (15.500 mi) se enfrió a 0 °C y DAST (1.023 mi, 7.74 mmol) se agregó. El baño de hielo se removió y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con agua y la mezcla se diluyó con diclorometano . Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por crcmatografía en gel de sílice para producir 4- (3- (4- ( (lH-benzo [d] imidazol-2-il) difluorometil) fenoxi)pirazin-2-il)morfolina. MS (ESI, ion positivo) m/z: 423.0 (M+l) . IC50 (uM) +++.
TABLA (IA) : LOS EJEMPLOS 8 A 56 SON TABULADOS POSTERIORMENTE: Ej .
# Estructura Nombres IUPAC MS (R) - (1?- benzo [d] imidazol- 2-il) (4- (3- (2- (metoximetil) irro lidin-1- il) pirazin-2- iloxi) fenil) 14 0 metanona 430 (??-benzo [d] Xr imidazol-2-il) (4- (3- (2,6- dimetilmorfolino) p irazin-2-iloxi) 0 15 fenil ) metanona 430 (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-metil piperazin-l-il) pirazin-2-iloxi) 16 fenil) metanona 415 1- (4- (3- (4- (1H- benzo [d] imidazol- 2-carbonil) fenoxi) pirazin-2- il) piperazin-l- 17 il ) etanona 443 Ej.
# Estructura Nombres IUPAC MS (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- OH (3- (3- (hidroxi metil) pirrolidin- Q 1-il) pirazin-2- iloxi) fenil) 34 l H metanona 416 (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-metil-5, 6- dihidro- [1,2,4] CH3 triazolo [4,3- cY a] pirazin-7 (8H) - il) pirazin-2- iloxi) fenil) metano 35 O H na 453 (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3- (hidroxi metil) pirrolidin- 1-il) pirazin-2- iloxi) fenil) 36 metanona 416 TABLA (IB) LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 8 A 56 ES TABULADA POSTERIORMENTE : ESQUEMA DE REACCIÓN 5 EJEMPLO 57: (S) -N- (4- (3- (2- (METOXIMETIL) PIRROLIDIN-1-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2-AMINA ETAPA 1. 4- (BENZO [D] TIAZOL-2- ILAMINO) FENOL La solución de 2 -clorobenzotiazol (2.47 mL, 20 mmol) y 4-aminofenol (2.18 g, 20.0 mmol) en N-metilpirrolidona (16 mL) se calentó a 160 °C por 7 h. La mezcla de reacción se enfrió con NaOH acuoso 2N y luego se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con NaOH 2N. A la capa acuosa combinada se agregó HC1 acuoso 5N hasta pH 6, luego el producto se extrajo con EtOAc (2x) , se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se disolvió en MeOH y se trató con Si02. La cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 50% EtOAc en hexano, proporcionó 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol como un sólido color canela.
ETAPA 2. N- (4- (3 -CLOROPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2 -AMINA A una solución de 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (3.1 g, 12.8 mmol) y 2 , 3 -dicloropirazina (2.29 g, 15.4 mmol) en DMSO (35 mL) se agregó carbonato de cesio (5.0 g, 15.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 2 h. La mezcla se enfrió a RT, se diluyó con EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep0 (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 100% EtOAc en hexano, para proporcionar N- (4- ( 3 -cloropirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina como un sólido color canela claro.
ETAPA 3. (S) -N- (4- (3- (2- (METOXIMETIL) PIRROLIDIN-1- IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL- 2 -AMINA A una solución de N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -benzo [d] tiazol-2-amina (180 mg, 0.51 mmol) en DMSO (2 mL) se agregó (s) - ( + ) -2- (metoxiraetil) -pirrolidina (0.29 mL, 2.55 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 40% EtOAc en hexanos, seguido por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Gemini™ (10 mieras, C18, 110 Á, 150 x 30 mm) , 0.1% TFA en CH3CN/H20 como fase móvil, gradiente 10% a 90% durante 15 min. , luego se trató con Resina de carbonato de Si para proporcionar (S) -N- (4- (3- (2- (metoximetil ) pirrolidin-1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina como un sólido blancuzco. MS (ESI, ion positivo) /z: 434.1 (M+l) .
IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 58: N- (4 - (3 - (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3 - ILAMINO) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2 -AMINA A un vial para microondas se cargó N-(4-(3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina (0.25 g, 0.71 mmol) , clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-3-amina (0.19 g, 1.4 mmol), y DIPEA (0.49 mL, 2.8 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL) . La reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas modelo Discover0 (CEM, Matthews, NC) a 200 °C por 30 min (200 watts, dispositivo Powermax™) , luego a la misma temperatura por otros 15 min. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 50% EtOAc en hexano, para proporcionar N- (4 - ( 3 - ( tetrahidro-2H-piran-3 - ilamino) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina como un sólido blancuzco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 420.0 (M+l) . IC50 (uM) ++++ .
EJEMPLO 59: (S)-2-(l-(3-(4- (BENZO [D] TIAZOL-2- ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2- IL) PIRROLIDIN-2 - IL) PROPAN-2 -OL ETAPA 1. (S) -l-BENCILPIRROLIDIN-2-CARBOXILATO DE METILO.
Clorhidrato de éster 1-prolin metílico (5.8 g, 35 mmol) se suspendió en DCM (40 mL) , a esto se agregó trietilamina (12 mi, 84 mmol) . Después de la agitación por 10 min, el precipitado formado se filtró y se lavó con DCM (5 mL) . Al filtrado se agregó bromuro de bencilo (5.0 mi, 42 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 25% EtOAc en hexano, para proporcionar (S) -1-bencilpirrolidin-2-carboxilato de metilo como aceite incoloro. MS (ESI, ion positivo) m/z: 220.0 (M+l) .
ETAPA 2. (S) -2- (PIRROLIDIN-2-IL) PROPAN- 2 -OL.
Cloruro de metilmagnesio, solución 3.0M en tetrahidrofurano (24 mi, 71 mmol) se inyectó lentamente en una solución de (S) -l-bencilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (3.87 g, 18 mmol) en THF seco (50 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura por 3.5 h. La reacción se enfrió con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 50% EtOAc en hexano, para proporcionar (S) -2- (l-bencilpirrolidin-2-il) propan-2-ol como aceite claro.
A una solución de (S) -2- (l-bencilpirrolidin-2-il) propan-2-ol (1.38 g, 6.29 mmol) en MeOH (50 mL) se agregó hidróxido de paladio, 20 % en peso de pd (base seca) sobre carbono, húmedo, tipo degussa elOl ne/w (230 mg, 1.64 mmol) y ácido acético glacial (690 µ?, 12.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT bajo 1 atm de H2 por 24 h.La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con MeOH. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre NaOH 2N y EtOAc . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con un gradiente de 50% a 100% MeOH en EtOAc, para proporcionar (S) -2- (pirrolidin-2-il) propan-2-ol como un aceite anaranjado.
ETAPA 3. (S) -2- (1- (3- (4- (BENZO [D] TIAZOL-2-ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2- IL) PIRROLIDIN-2 -IL) PROPAN-2 -OL .
A una solución de N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina (180 mg, 507 mol) en DMSO (2 mL) se agregó (S) -2- (pirrolidin-2-il) propan-2-ol (216 mg, 1674 ymol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 16 h, luego a 100 °C por 72 h.
La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 40% EtOAc en hexano para proporcionar (S) -2- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) irazin-2-il) irrolidin-2-il) propan-2-ol como sólido color canela. MS (ESI, ion positivo) m/z: 448.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 60: 1- ( 3 - ( 4 - (BENZO [D] TIAZOL-2 - ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN- 2 - IL) -4 -METILPIPERIDIN- 4 -OL ETAPA 1. CLORHIDRATO DE 4 -METILPIPERIDIN-4 -OL .
A 4-hidroxi-4-metilpiperidin-l-carboxilato de tere- butilo (1.0 g, 4.6 mmol) se agregó cloruro de hidrógeno, solución 1.0 M en éter dietílico (4.6 mi, 4.6 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT por 4 h. La mezcla de reacción se concentró para producir un aceite amarillo el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.
ETAPA 2 : 1 - ( 3 - (4 - (BENZO [D] TIAZOL-2 - ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN- 2 - IL) -4 -METILPIPERIDIN-4 -OL .
El material crudo de la etapa previa se trituró con éter/DCM. El solvente se decantó y el residuo se concentró para producir un sólido amarillo claro. A esto se agregó N-(4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil)benzo [d] tiazol-2-amina (180 mg, 0.507 mmol) , carbonato de cesio (496 mg, 1.522 mmol) y DMSO (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y la capa de EtOAc combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 70% EtOAc en hexano, para proporcionar l-(3-(4-(benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -4-metilpiperidin-4 -ol como sólido amarillo claro. MS (ESI, ion positivo) m/z: 434.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 61: BENZO [D] TIAZOL-2 - IL (4 - ( 3 -MORFOLINOPIRAZIN - ILOXI) FENIL) METANONA ETAPA 1. ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 4 -BENCILOXI-BENZOICO . En un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 2 L se cargó 4 -hidroxibenzoato de metilo (100 g, 0.657 mol) y 500 mL de DMF. Carbonato de potasio (180 g, 1.3mol) se agregó y la mezcla se enfrió a 0°C. Bromuro de bencilo (77 mL, 0.66 mol) se agregó por goteo a la mezcla de reacción con agitación vigorosa por 30 min. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó por 8 h a RT, luego se diluyó con 500ml de agua. El sólido precipitado se colectó por filtración y se lavó con agua. El secado en un horno de vacío durante la noche proporcionó el compuesto del título.
ETAPA 2. BENZO [D] TIAZOL-2 - IL (4 - (BENCILOXI) FENIL) METANONA.
En un matraz de fondo redondo de 100 mi se agregaron éster metílico del ácido 4 -benciloxi-benzoico (0.8 g, 3.1 mmol) y benzotiozol (312 mg, 3.1 mmol) , seguido por THF seco. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a -70 °C, LDA (15.2 mL 1.6 M, 18.6 mmol) se agregó lentamente por 5 min. La mezcla de reacción se agitó -70 °C por 2 h. La reacción se enfrió con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo. Lo acuoso se extrajo de nuevo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S0) y se concentraron para producir benzo [d] tiazol-2-il (4 - (benciloxi) fenil) metanona .
ETAPA 3. BENZO [D] TIAZOL-2-IL (4 -HIDROXIFENIL) METANONA.
En un matraz de fondo redondo de 1 L se cargó una solución de dietil eterato de trifluoruro de boro (101.2g, 312mmol) y dimetilsulfuro (112g, 809mmol) en dicloruro de metileno seco (300ml) . Benzo [d] tiazol-2-il (4- (benciloxi) fenil) metanona (30 g, 86.9 mmol) se agregó lentamente a la mezcla y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 72 h. La mezcla de reacción luego se enfrió con agua y se diluyó con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con hexano y acetato de etilo para producir benzo [d] tiazol-2-il (4 -hidroxifenil) metanona . [M+H] = 256.
ETAPA 4 : BENZO [D] TIAZOL-2 -IL (4 - ( 3 -CLOROPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) METANONA En un matraz de fondo redondo de 250 mL se cargaron benzo [d] tiazol-2-il (4 -hidroxifenil) metanona (6.0 g, 23.5mmol), 2 , 3 -dicloro-pirazina (3.48 g, 23.5 mmol) , DMSO (60 mL) , y carbonato de cesio (15 g, 47 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C por 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría y el precipitado se colectó por filtración. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con hexano y acetato de etilo para producir el compuesto del título. [M+H] = 368.
ETAPA 5. BENZO [D] TIAZOL-2 - IL ( 4 - ( 3 -MORFOLINOPIRAZIN-2¦ ILOXI ) FENIL) METANONA A una solución de benzo [d] tiazol-2-il (4- (3-cloropirazin- 2 -iloxi) fenil) metanona (185 mg, 0.503 mmol) en DMSO (2 mL) se agregó morfolina (219 µ?, 2.52 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. El precipitado formado se colectó por filtración, se lavó con EtOAc y agua, se secó para proporcionar benzo [d] tiazol-2-il (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona como sólido amarillo claro. MS (ESI, ion positivo) m/z: 419.0. IC50 (uM) ++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 EJEMPLO 62: N- (4 - (3 -CLOROPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) - 6 -FLUOROBENZO [D] TIAZOL-2 -AMINA ETAPA-1. 6-FLUOROBENZO [D] TIAZOL-2 -TIOL 4-Fluorobencen-l, 2-diamina (10.0 g, 0.077 mol) y O-etil carbonoditioato de potasio (37.1 g, 0.234 mol) se disolvieron en DMF seca (150 mL) bajo nitrógeno y se calentó a 95 °C por 12 h. La reacción se enfrió a RT y 200 mi de agua se agregaron seguido por adición de HC1 5N para obtener precipitados. Después de la agitación por 1 h, los precipitados se colectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío por 2 h. El compuesto crudo luego se lavó con Cloroformo y se secó para producir 6-fluorobenzo [d] tiazol-2-tiol como sólido amarillo.
ETAPA-2. 2 -CLORO- 6-FLUOROBENZO [D] TIAZOL 6-fluorobenzo [d] tiazol-2 -tiol (14.0 g, 0.075 mol) se suspendió en DCM seco (100 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a 0 °C. Cloruro de sulfurilo (18.5 mL) luego se agregó por goteo y la reacción se dejó calentar a RT y se agitó por lh. La mezcla de reacción luego se vertió sobre hielo triturado y se extraj o con DCM (4 x 300 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera ( 2 x 150 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró . El compuesto crudo se purif icó por cromatografía de columna (Sílice 100 -200 mesh; 3 -7 % acetato de etilo en hexano) para proporcionar 2 -cloro- 6 - f luorobenzo [d] tiazol como un sólido blanco .
ETAPA- 3. - ( 6 - FLUOROBENZO [D] TIAZOL- 2 - ILAMINO) FENOL 2-Cloro-6-f luorobenzo [d] tiazol (7.0 g, 0.037 mol) y 4-aminofenol (4.0 g, 0.037 mol) en NMP (50 mL) se calentó a 160 °C por 7 h. La reacción se enfrió con NaOH 2N (100 mL) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . La capa orgánica se lavó con NaOH 2N (50 mL) y a la capa acuosa combinada se agregó HCl 5 N hasta pH 6 y luego se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice 100-200 mesh; 80 % acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 4- (6-f luorobenzo [d] tiazol- 2 -ilamino) fenol como un sólido blanco.
ETAPA-4. N- (4- (3-CLOROPIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) -6- FLUOROBENZO [D] TIAZOL-2-AMINA A una solución de 4- (6-fluorobenzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (7.5 g, 0.028 mol) y 2 , 3 -dicloropirazina (5.0 g, 0.034 mol) en DMSO (35 mL) se agregó carbonato de cesio (11.0 g, 0.034 mol). La mezcla se calentó a 80 °C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con agua (350 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x300 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (sílice 100-200 mesh; 30-60 % acetato de etilo en hexano) para producir N-(4-(3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -6-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina como un sólido blanco. [M+H] = 372.8. IC50 (uM) +.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 EJEMPLO 63: N- (4 -( 3 -MORFOLINOPIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) BENZO [D] IMIDAZOL-2 -AMINA ETAPA 1. 4 - (3 -CLOROPIRAZIN-2 -ILOXI) BENCENAMINA 2 , 3-dicloropirazina (470 mg, 3155 µp???) se combinó con 4-aminofenol (344 mg, 3155 µp???) y carbonato de cesio (1233 mg, 3786 mol) en DMSO (5 mi) y se calentó a 70 C. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de separación enjuagando con acetato de etilo y agua, las capas se separaron y lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x) . Los orgánicos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para producir un sólido café el cual se lleva hacia delante sin purificación.
ETAPA 2. CLORO-3- (4 - ISOTIOCIANATOFENOXI) PIRAZINA A una mezcla de 4- (3-cloropirazin-2-iloxi) bencenamina 20 mg, 2797 µp???) y carbonato de sodio (652 mg, 6154 µp???) Cloroformo (10 mi) se agregó tiofosgeno (236 µ?, 3077 ymol) . La solución se volvió turbia y se agitó durante la noche a temperatura ambiente . El solvente se evaporó de modo que el residuo de nuevo se recuperó en Cloroformo y los sólidos se removieron por filtración. El filtrado se colectó y el solvente se removió por roto-evaporación para producir el producto deseado como un sólido café el cual se utilizó sin purificación adicional.
ETAPA 3. N- (4 - (3 -CLOROPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) - 1H- BENZO [D] IMIDAZOL-2 -AMINA La mezcla de 2-cloro-3- (4-isotiocianatofenoxi) pirazina (190 mg, 721 ymol) , bencen-1, 2-diamina (93.5 mg, 865 mol) y ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (223 mg, 1081 ymol) en THF (1.5 mi) se calentó a 75 °C por 1.5 hrs . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se absorbió sobre sílice para purificación usando un gradiente de 20-100% EtOAc/hexanos para producir el producto deseado.
ETAPA 4. N- (4- (3-MORFOLINOPIRAZI -2-IIJOXI) FENIL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-AMINA N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -IH-benzo [d] inddazol-2-amina (191 mg, 565 raol) y morfolina (74 yL, 848 umol) en DMSO se calentaron a 80 °C. Después de 3 h, el material de partida permaneció asi, morfolina adicional (74 uL, 848 umol) se agregó y la mezcla se calentó durante la noche. La solución caliente luego se vertió sobre agua con hielo lo cual causó que se precipitara un sólido café. El sólido se colectó por filtración, se lavó y se secó para producir el producto deseado. MS (ESI, ion positivo) m/z: 389.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (IIA) LOS EJEMPLOS 64 A 103 SON TABULADOS POSTERIORMENTE: Ej . IC50 # Estructura (uM) Nombres IUPAC MS N- (4- (3- cloropirazin- 2- iloxi) fenil) - 6- fluorobenzo [d] H 101 + tiazol-2-amina 372 N- (4- (3- cloropirazin- 2- iloxi) fenil) - Cl F 5- fluorobenzo [d] 102 H + tiazol-2-amina 372 N- (4- (3- cloropirazin- 2-iloxi) -2- fluorofenil) be nzo [d] tiazol- 103 + 2 -amina 372 TABLA (IIB) LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 64 A 103 ES TABULADA POSTERIORMENTE: ESQUEMA DE REACCIÓN 8 EJEMPLO 104: (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4 - (3 - ( 2 - (TRIFLUOROMETIL) PIRIDIN-4 - IL) PIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) ETANONA Una mezcla de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3 cloropirazin-2-iloxi) fenil) metanona (300 mg, 0.855 mmol) fosfato de potasio (545 mg, 2.57 mmol), ácido 2 (trifluorometil) piridin-4 -ilborónico (490 mg, 2.57 mmol), Dicloruro de bis- [4 - (di- erc-butilfosfino) -N, N-dimetilbencenamina] aladio (121 mg, 0.171 mmol) en dimetoxietano se calentó a 80 °C. Después de la reacción completa, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente lo cual causo que un sólido se precipitara el cual se colectó por filtración y se secó para producir (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (trifluorometil) piridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona . MS (ESI, ion positivo) m/z: 461.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 105: ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) (4 - (3 - (2 - (4 -METOXIBENCILOXI) PIRIDIN-3 - IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) METANONA ETAPA 1. ( 5 - FLUORO- 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) ( 4 - ( 3 - ( 2 -METOXIPIRIDIN-3-IL) PIRAZIN- 2 -ILOXI) FENIL) METANONA A unos tubos de 30 mi seguros para microondas se cargaron (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2- iloxi) fenil) metanona (0.500 g, 1.43 mmol) , ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (0.241 g, 1.71 mmol) , tetraquis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.165 g, 0.143 mmol) y una solución 2M de monohidrato de carbonato de sodio (2.14 mL, 4.28 mmol) en 1,4-dioxano. Los matraces se sellaron y se calentaron a 150°C por 45min en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (75 mL) , se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se secó in vacuo. Se suspendió en DCM/MeOH y se agitó. El material insoluble se colectó por filtración, se recristalizó durante la noche a partir de MeOH hirviendo y hexano, luego se secó en un horno de vacío para producir (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-fluoropiridin-3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona como sólido amarillo. LC/MS: MS (ESI, ion positivo) m/z: 412.1 ( +l) .
ETAPA. 2. (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 -IL) (4- (3- (2- (4-METOXIBENCILOXI) PIRIDIN-3-IL) PIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) ETANONA A una mezcla de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-fluoropiridin-3-il)pirazin-2-iloxi) fenil) metanona (200 mg, 0.486 mmol) y alcohol 4 -metoxibencí lico (0.905 mL, 7.29 mmol) en tolueno en un tubo de 6 mL se agregó terc-butóxido de potasio, solución 1.0 M en 2-metil-2-propanol (2.431 mL, 2.431 mmol) . La reacción se calentó a 80°C. Después de 7 min una mezcla de productos se observó por LC/MS . La mezcla se diluyó con DCM (30 mL) , y se lavó con agua (3 x 25 mL) y salmuera (30 mL) . Se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se secó in vacuo. Se purificó por cromatografía instantánea (40g Columna de gel de sílice pre-empacada SiliaSep, eluyente: 0-40% EtOAc en hexano) para producir (1H-benzo [d] imidazol-2-il ) (4- (3 - (2 - (4 -metoxibenciloxi ) piridin- 3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona . MS (ESI, ion positivo) m/z: 532.0 (M+l) .
EJEMPLO 106: 3- (3- (4- (1H-BE Z0 [D] HVHDAZOL-2- CARBONIL) FE OXI) PIRAZIN-2-IL) PIRIDIN- 2 (1H) -ONA A una suspensión de (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (4-metoxibenciloxi ) piridin- 3 -iDpirazin- 2 -iloxi) fenil) metanona (0.050 g, 0.094 mmol) en DC /agua en un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó DDQ (0.026 g, 0.113 mmol) y dioxano ( 1 mL) . La mezcla se agitó a 60°C por 16h. La mezcla se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con DC1YI (3 x 25 rrtL) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHCX¾ saturado y salmuera. El material insoluble se colectó, se lavó con etanol, se filtró y se secó in vacuo para producir 3-(3-(4-(lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi)pirazin-2-il)piridin-2 (1H) -ona. MS (ESI, ion positivo) m/z: 410.2 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (IIIA) LOS EJEMPLOS 107 A 134 SON TABULADOS POSTERIORMENTE : Ej . IC50 # Estructura (uM) Nombres IUPAC MS (1-metil-lH- benzo [d] imidaz ol-2-il) (4- (3- (2-metil piridin-3-il) pirazin-2- iloxi) fenil)me 110 ++++ tanona 422 (??-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (2,6- dimetoxipiridi ?-3-il) pirazin -2-iloxi) 111 l H ++++ fenil) metanona 454 (??-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (4- metoxipiridin- 3-il) irazin- 2-iloxi) 112 ++++ fenil) metanona 424 Ej . IC50 # Estructura (uM) Nombres IUPAC MS (lH-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (3- fl ? metoxipiridin- 4-il) pirazin- 2-iloxi) 113 o ++++ fenil) metanona 424 (lH-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (2- metoxifenil) i razin-2-iloxi) 114 0 ++++ fenil ) metanona 423 (lH-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (2- metoxiquinolin -3 -il) pirazin- 2-iloxi) 115 0 +++++ fenil) metanona 474 (lH-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (5- fluoro-2- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) 116 0 +++++ fenil ) metanona 442 Ej . IC50 # Estructura (uM) Nombres IUPAC MS (5-fluoro-lH- benzo [d] imidaz ol-2-il) (4- (3- (2-metoxi Cv piridin-3 - il) pirazin-2- iloxi) fenil) me 117 0 ++++ tanona 442 (??-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (5- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) 118 0 +++++ metanona 424 (4-(3-(2- metoxipiridin- 3-il) irazin- 2-iloxi) fenil) (1-metil-lH- benzo [d] imidaz ol-2-il) 119 o +++++ metanona 438 TABLA (IIIB) LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 107 A 134 ES ESQUEMA DE REACCIÓN 9 EJEMPLO 135: N- (4- (3- ( 2 -METILPIRIDIN-4 - IL) PIRAZIN-2- ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL- 2 -AMINA.
Una suspensión de N- (4- (3-cloropirazin-2- iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina (180 mg, 0.507 mmol) , ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (278 mg, 2.03 mmol), aducto PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (41.4 mg, 0.051 mmol), y carbonato de sodio (323 mg, 3.04 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (2 mL) se esparció con argón por 5 min, luego se calentó a 100 °C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y NaOH 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El material crudo se absorbió en Gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre- empacada Redi-Sep (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 70% EtOAc en hexano, para proporcionar N-(4-(3-(2- metilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] iazol-2- amina como sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 412.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 136: 3 - ( 3 - (4 - (BENZO [D] TIAZOL- 2 - ILAMINO) - 3 -FLUOROFENOXI) PIRAZIN-2 - IL) CICLOHEX-2 -ENONA Una mezcla de N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) -2-fluorofenil) benzo [d] tiazol-2-amina (2098 mg, 5.63 mmol) , 3- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) ciclohex-2-enona (1000 mg, 4.50 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) aladio (ii) (316 mg, 0.450 mmol), y carbonato de sodio (1432 mg, 13.51 mmol) en DME/H20/EtOH (7: 3: 2, 36 mi) se calentó a 140 °C por 3 h. Agua (100 mi) se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con EtAOc (3 x 100ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida proporcionó 3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3-fluorofenoxi) irazin-2-il) ciclohex-2 -enona . MS (ESI, ion positivo) m/z: 433.0(M+1). IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 137: (RAC) -3 - (3 - ( - (BENZO [D] TIAZOL-2 -ILAMINO) - -FLUOROFENOXI) PIRAZIN-2-IL) CICLOHEX-2 -ENOL Tetrahidroborato de sodio (157 mg, 4.16 mmol) se agregó una suspensión de 3 - (3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3 -fluorofenoxi ) pirazin-2-il) ciclohex-2-enona (600mg, 1.387 mmol) en MeOH (20 mi) a RT. La mezcla se agitó a RT por 1 h, y luego se enfrió en un baño de agua con hielo. Cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) se agregó junto con agua destilada (100 mi) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (30% a 60% EtOAc en hexanos) proporcionó (rae) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3-fluorofenoxi) irazin- 2- il) ciclohex-2-enol como un sólido blanco. S (ESI, ion positivo) m/z: 435.0(M+1) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (IVA) : LOS EJEMPLOS 138 A 159 SON TABULADOS POSTERIORMENTE : Ej . IC50 # Estructura (uM) Nombres IUPAC MS N- (4- (3- (3- metoxipiridin- 4-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 149 H +++++ -2 -amina 428 N- (4- (3- (3- metoxifenil ) pi razin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] H 150 ++++ tiazol -2 -amina 427 7-fluoro-N- (4- (3- (2- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 151 H ++++ -2 -amina 446 N- (4- (3- (2- metoxipiridin- 4-il) irazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 152 +++++ -2 -amina 428 Ej. IC50 # Estructura (uM) Nombres IUPAC MS 6-fluoro-N- (4- (3- (2- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 153 H ++++ -2 -amina 446 5-fluoro-N- (4- (3- (2- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 154 -2 -amina 446 N- (4- (3- (2- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 155 H +++++ -2 -amina 428 N- (4- (3- (5- metoxipiridin- 3-il) pirazin- 2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol 156 H ++++ -2 -amina 428 TABLA (IVB) : LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 138 A 159 ES TABULADA POSTERIORMENTE: Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej . # sintético principal reactivo Boc ?·?¾ (Ph3P)2PdCl2, 140 °C, 159 9 microondas i H ESQUEMA DE REACCIÓN 10 PROCEDIMIENTO GENERAL: En un vial de 8 mL se agregó alcohol (4 eq. , 2 mmol) , CsF (304 mg, 4 eq. , 2 mmol) y una solución de (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) metanona (175 mg, 500 umol) en 6 mL de DMSO anhidro. El vial se tapó y se calentó a 80 °C por 12h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para remover el material insoluble. Los compuestos fueron purificados por HPLC.
TABLA (VA) : LOS EJEMPLOS 160 A 180 SON TABULADOS POSTERIORMENTE : TABLA (VB) : LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 160 A 180 ES TABULADA POSTERIORMENTE: Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej . # sintético principal reactivo 160 10 Misma O rH 161 10 Misma OH 162 10 Misma A OH 163 10 Misma OH 164 10 Misma OH ESQUEMA DE REACCIÓN 11 EJEMPLO 181. ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) ( 4 - ( 3 - (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) METANONA ETAPA 1. (1H-BENZ0[D] IMIDAZOL- 2 -IL) (4- (3- (3,6 -DIHIDRO- 2H- PIRA -4 - IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) METANONA Un tubo de presión claro de 150 mi se cargó con (1H-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) feniDmetanona (1.00 g, 2.85 mmol) ,2-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano (2.396 g, 11.40 mmol), Dicloruro de bis- [4- (di-terc-butilfosfino) -N,N-dimetilbencenamina] paladio (0.101 g, 0.143 mmol), acetato de potasio (0.616 g, 6.27 mmol) , dioxano (9 mL) y agua (1.000 mL) . El matraz de reacción se lavó a chorro con nitrógeno y se tapó. La reacción se calentó a 100 °C por 16 horas. La reacción luego se enfrió a RT y se dividió en acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . La capa orgánica se lavó (2x) con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. La capa orgánica luego se secó con sulfato de sodio y luego se filtró. Los volátiles se reujeron a un volumen menor y el sólido que se precipitó se filtró. La torta obtenida se suspendió en MeOH caliente, se filtró y se secó para producir (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil)metanona como un sólido amarillo. [M+l] 398.9 ETAPA 2. (1H-BEZO [D] IMIDAZOL-2-IL) (4- (3- (TERAHIDRO-2H-PIRA -4-IL) PIRAZI -2-ILOXI) FENIL)METAOL Un recipiente de pared gruesa de 1 L equipado con un matraz con barra agitadora magnética se cargó con (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil)metanona (1.00 g, 2.26 mmol), formiato de amonio (3.16 g, 50 mmol), THF (125 mL) y MeOH (125 mL) . Se burbujeó nitrógeno en la mezcla por 15 mins. La mezcla se mantuvo bajo nitrógeno y se trató con Pd/C (0.267 g, 0.251 mmol) . El recipiente se tapó y la reacción se agitó a 75 °C. Después de 5 horas, la reacción se enfrió a RT. Una alícuota se analizó vía LC-MS que mostró que la reacción estuvo incompleta. La reacción se filtró a través de celita y el filtrado se transfirió de nuevo al recipiente de reacción. Unos 4.15 g adicionales de formiato de amonio y 0.350 de 10% Pd/C se agregó a la reacción bajo nitrógeno. El recipiente se tapó de nuevo y se calentó a 75 °C durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se redujo bajo vacío. El residuo obtenido se dividió con DCM y agua. La capa orgánica se lavó (2x) con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, luego con agua y luego salmuera. La capa orgánica luego se secó con sulfato de sodio reducido. Los volátiles se removieron bajo vacío. El residuo obtenido se trituró con MeOH caliente, se filtró y se secó en un horno de vacío para producir (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil)metanol como un sólido blanco. [M+l] 402.9.
ETAPA 3. (1H-BEZO [D] IMIDAZOL-2-IL) (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRA-4-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL)METANONA Una mezcla de (lH-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazin-2-iloxi) feniDmetanol (0.50 g, 1.24 mmol) en Cloroformo (7.5 mL) y acetona (4.00 mL) bajo nitrógeno se trató con dióxido de manganeso (0.504 g, 6.21 mmol) en una porción. La reacción se calentó a 50 °C. Después de 40 minutos, la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita™. El filtrado se lavó (2x) con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y luego salmuera. La capa orgánica luego se secó con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando un gradiente de 30 a 80 % acetato de etilo en hexanos . La fracciones puras se redujeron bajo vacío y el sólido obtenido se formó en pasta aguada en 1 : 1 EtQAc :éter, se filtró y se secó bajo vacío para producir (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil)metanona como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 400.9 (M+l) . IC50 (uM) +++++ .
TABLA (VIA) : LOS EJEMPLOS 182 A 185 SON TABULADOS POSTERIORMENTE : TABLA (VIB) : LA PREPARACION DE LOS EJEMPLOS 182 A 185 ES TABULADA POSTERIORMENTE! ESQUEMA DE REACCIÓN 12 EJEMPLO 186: 1H-BENCIMIDAZOL-2 -IL (4- ( ( 3 - (TETRAHIDRO- 2H-PIRAN-3-IL) -2 -PIRAZINIL) OXI) FENIL) METANONA ETAPA 1: TRIFLUOROMETANSULFONATO DE 3 , 4 -DIHIDRO-2H-PIRAN-5-ILO.
Diisopropilamina (1.7 mL, 12.0 mmol) se recuperó en 30 mL de THF y se enfrió a -78 °C. N-butil- litio (4.8 mL, 2.5 M en hexanos) se agregó a la mezcla. Después de 5 minutos, dihidro-2H-piran-3 (4H) -ona (1.0 g, 10.0 mmol) se agregó lentamente en 8 mL de THF. Después de 10 minutos, N-feniltriflimida (3.9 g, 11 mmol) se agregó lentamente en 8 mL de THF. Después de 15 minutos, la mezcla se calentó a RT. La mezcla se agitó por 1.5 horas y se enfrió con 30 mL de NaHC03 ac . La mezcla luego se extrajo dos veces con 35 mL de éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 mL de salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (2.5% a 20% EtOAc/hexanos) proporcionó trifluorometansulfonato de 3,4-dihidro-2H-piran-5-ilo .
ETAPA 2: 5 - (4 , , 5 , 5-TETRAMETIL-1, 3 , 2 -DIOXABOROLA -2 -IL) -3,4-DIHIDRO-2H-PIRAN.
Trifluorometansulfonato de 3 , 4 -dihidro-2H-piran-5 - ilo (0.66 g, 2.8 mmol) , bis (pinacolato) diboro (0.79 g, 3.1 mmol) , acetato de potasio (0.84 g, 8.5 mmol), y complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (ii) (0.070 g, 0.085 mmol) se recuperaron en 10 mL de dioxano en un tubo sellable. La mezcla se purgó con nitrógeno y el tubo se selló. El tubo luego se calentó a 80 °C. Después de 12 horas, la mezcla se enfrió a RT. La mezcla se diluyó con 40 mL de EtOAc y se lavó con 10 mL de agua y 10 mL de salmuera, luego se secó sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (1% a 10% EtOAc/hexanos) proporcionó 5 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -3 , 4-dihidro-2H-piran.
ETAPA 3: 1H-BENCIMIDAZOL-2 -IL (4 - ( (3 - ( 5 , 6 -DIHIDRO-2H-PIRA -3-IL) -2 -PIRAZINIL) OXI ) FENIL) METANONA. lH-bencimidazol-2-il (4- ( ( -cloro-2 -pirazinil ) oxi) -fenil) metanona (0.46 g, 1.3 mmol), 5- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 4 -dihidro-2H-piran (0.39 g, 1.9 mmol), acetato de potasio (0.99 g, 10.0 mmol), y bis [di-terc-butil (fenil) fosfano] dicloropaladio (0.062 g, 0.099 mmol) se recuperaron en 16 mL de 3:1 MeCN:agua. La mezcla se purgó con nitrógeno y la reacción se calentó a 100 °C. Después de 48 horas, la mezcla se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo tres veces con 20 mL de 9:1 cloroformo/ isopropanol . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 2% MeOH/diclorometano) proporcionó lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3-(5, 6-dihidro-2H-piran-3 -il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona .
ETAPA 4: 1H-BENCIMIDAZOL- 2 - IL ( 4 - ( (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN- 3 -IL) -2-PIRAZINIL) OXI) FENIL) METANOL . lH-Bencimidazol-2-il (4- ( (3- (5, 6 -dihidro- 2H-piran- 3 -il ) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona (0.20 g, 0.50 mmol) se suspendió en 15 mL de EtOAc en un tubo de presión. Paladio sobre carbono, 10% (0.20 g) se agregó. La mezcla se hidrogenó a 50 psi. Después de 24 horas, la mezcla se filtró a través de celita y se eluyó con 50 mL de 9:1 cloroformo : isopropanol . El producto se recuperó en 10 mL de diclorometano . Dióxido de manganeso (0.58 g, 6.7 mmol) se agregó. Después de 1 h, la mezcla se filtró a través de celita y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 2% MeOH/diclorometano) proporcionando lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- ( tetrahidro-2H-piran-3-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona . MS (ESI, ion positivo) m/z: 401 (M+l) . IC50 (u ) +++++. reducida. El residuo se recuperó en 50 mL de éter y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El solvente se removió bajo presión reducida, proporcionando 4 -metoxiciclohexanona como un aceite amarillo claro.
ETAPA 2. TRIFLUOROMETA SULFONATO DE 4-METOXI-l-CICLOHEXEN-1- ILO Diisopropilamina (1.5 mL, 10.0 mmol) se recuperó en 25 mL de THF y se enfrió a -78 °C. Butil-litio, 2.5 M en hexanos (4.1 mL, 10.0 mmol) se agregó lentamente. Después de 5 minutos, 4 -metoxiciclohexanona (1.1 g, 8.6 mmol) se agregó lentamente en 7 mL de THF. Después de 10 minutos, n-feniltriflimida (3.4 g, 9.4 mmol) se agregó lentamente en 7 mL de THF. Después de 15 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 90 minutos, luego se enfrió con 25 mL de NH4C1 ac . La mezcla luego se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo dos veces con 30 mL de éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (1% a 10% EtOAc/hexanos) proporcionó trifluorometansulfonato de 4-metoxi-l-ciclohexen-l-ilo como un aceite claro.
ETAPA 3. 2- (4-METOXI-l-CICLOHEXEN-l-IL) -4, 4 , 5, 5- TETRAMETIL- 1 , 3 , 2 -DIOXABOROLANO Trifluororaetansulfonato de 4-metoxi-l-ciclohexen-l-ilo (1.3 g, 5.0 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1.5 g, 6.0 mmol), acetato de potasio (1.5 g, 15.0 mmol), y complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (ii) (0.12 g, 0.15 mmol) se recuperaron en 25 mL de dioxano. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C. Después de 12 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de EtOAc. La mezcla se lavó con 10 mL de agua y 10 mL de salmuera, luego se secó sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (1.5 a 10% EtOAc/hexanos ) proporcionó 2- (4-metoxi-l-ciclohexen-l-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano como un aceite claro.
ETAPA 4. 1H-BENCIMIDAZ0L-2-IL (4- ( (3- (4 -METOXI-1 - CICLOHEXEN-1-IL) -2 -PIRAZINIL) OXI) FENIL) META ONA (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) raetanona (1.0 g, 2.8 mmol) , acetato de potasio (2.1 g, 21.0 mmol), 2- (4-metoxi-l-ciclohexen-l-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolano (0.88 g, 3.7 mmol), y bis [di-terc-butil (fenil) fosfano] dicloropaladio (0.13 g, 0.213 mmol) se recuperaron en 40 mL de 3:1 MeCN:agua. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C. Después de 12 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 40 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 30 mL de 9:1 cloroformo : IPA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0.5 a 5% MeOH/DCM) proporcionó lH-Bencimidazol-2-il (4- ( (3- (4-metoxi-l-ciclohexen-l-il) -2-pirazinil) oxi) fenil ) metanona como un sólido amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 427.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN EJEMPLO 188: 1H-BENCIMIDAZOL- 2 -IL (4 - ( (3- (CIS-4-HIDROXICICLOHEXIL) -2-PIRAZINIL) 0X1) FENIL) METANONA Y 1H-BENCIMIDAZOL-2-IL(4- ( (3- (TRANS-4 -HIDROXICICLOHEXIL) -2-PIRAZINIL) 0X1) FENIL) METANONA ETAPA 1. TRIFLUOROMETANSULFONATO DE 4-((TERC-BUTIL (DIMETIL) SILIL) 0X1) - 1-CICLOHEXEN-1- ILO .
Diisopropilamina (1.7 raL, 12.0 mmol) se recuperó en 30 mL de THF y se enfrió a -78 °C. N-butil-litio, (4.8 mL, 2.5 M en heaxnes) se agregó. Después de 5 minutos, 4- ((tere-butil (dimetil) silil) oxi) ciclohexanona (2.3 g, 10.0 mmol) se agregó por goteo en 8 mL de THF. Después de 10 minutos, n-feniltriflimida (4.0 g, 11.0 mmol) se agregó por goteo en 8 mL de THF. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a RT y se agitó por 12 horas. La mezcla se enfrió con 40 mL de NH4C1 ac . y se extrajo dos veces con 40 mL de EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 mL de salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 5% EtOAc/hexanos ) proporcionó trifluorometansulfonato de 4- ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) -1-ciclohexen-l-ilo .
ETAPA 2. ( (4- (4 , 4 , 5, 5-TETRAMETIL- 1 , 3, 2 -DIOXABOROLAN- 2 -IL) -3-CICLOHEXEN-l-IL) OXI) SILANO.
Trifluorometansulfonato de 4- ((tere- butil (dimetil) silil) oxi) -1-ciclohexen-l-ilo (2.6 g, 7.2 mmol) , bis (pinacolato) diboro (2.2 g, 8.7 mmol) , acetato de potasio (5.3 g, 54.0 mmol) , y complejo de diclorometano y dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (ii) (0.18 g, 0.22 mmol) se recuperaron en 35 mL de dioxano. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 80 °C. Después de 12 horas, la mezcla se diluyó con 75 mL de EtOAc y 75 mL de agua. La mezcla se dividió y la porción acuosa se extrajo con 75 mL de EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 75 mL de salmuera y se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0.5% a 2.5 EtOAc/hexanos ) proporcionó ( (4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) -3 -ciclohexen-1-il) oxi) silano.
ETAPA 3. 1H-BENCIMIDAZOL-2-IL (4- ( (3- (4- ( (TERC- BUTIL (DIMETIL) SILIL) OXI) -1-CICLOHEXEN-l-IL) -2-PIRAZINIL) OXI) FENIL) METANONA . lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3-cloro-2-pirazinil) oxi) fenil) metanona (0.50 g, 1.4 mmol), ( (4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3 -ciclohexen-l-il) oxi) silano (0.68 g, 2.0 mmol), acetato de potasio (l.Og, 11.0 mmol), y bis [di-terc-butil ( fenil) fosfano] dicloropaladio (0.066 g, 0.11 mmol) se recuperaron en 24 mL de 3:1 eCN:agua. La mezcla se purgó con nitrógeno y se calentó a 100 °C. Después de 18 horas, la mezcla se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo tres veces con 25 mL de 9:1 cloroformo : isopropanol . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (5% a 25% EtOAc/hexanos ) proporcionó 1H-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (4- ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) -1-ciclohexen-l-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona.
ETAPA 4. lH-BENCIMIDAZOL-2-IL(4- ( (3- (4 -HIDROXI-1- CICLOHEXEN-1-IL) -2-PIRAZINIL) OXI) FENIL) METANONA . lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (4- ( (terc-butil (dimetil) silil) oxi) -1-ciclohexen-l-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona (0.15 g, 0.28 mmol) se recuperó en 5 mL de THF. Fluoruro de tetrabutilamonio (0.34 mL, 1.0 M en THF) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó por 60 horas. La mezcla se diluyó con 10 mL de NH4C1 ac .. La mezcla se extrajo dos veces con 10 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 3% MeOH/diclorometano) proporcionó lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3-(4 -hidroxi- 1-ciclohexen-1-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona .
ETAPA 5. lH-BENCIMIDAZOL-2-IL(4- ( (3- (CIS-4-HIDROXICICLOHEXIL) -2-PIRAZINIL) OXI) FENIL) METANONA Y 1H-BENCIMIDAZOL-2-IL(4- ( (3- (TRA S-4 -HIDROXICICLOHEXIL) -2-PIRAZINIL) OXI) FENIL) METANONA. lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (4-hidroxi-l-ciclohexen-l-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona (0.27 g, 0.66 mmol) se suspendió en 20 mL de EtOAc en un tubo de presión. Paladio sobre carbono, 10% (0.20 g) se agregó. La mezcla se hidrogenó a 50 psi. Después de 60 horas la mezcla se filtró a través de un tapón de celita y se eluyó con 50 mL de 9:1 cloroformo : isopropanol . El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se recuperó en 50 mL de diclorometano . La mezcla se sometió a sonicación por 5 minutos para disolver el material de partida. Dióxido de manganeso (0.84 g, 9.7 mmol) se agregó. Después de 2 horas, la mezcla se filtró a través de celita, se eluyó con 50 mL de 9:1 cloroformo/isopropanol , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (0 a 2.5% MeOH/diclorometano) . Dos productos de masa idéntica que se co-eluyeron se aislaron. La mezcla se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Columna Phenomenex Gemini [C18, 10 micro, 150x30mm] 15% a 100% MeCN/agua durante 20 min a 35 mL/min) proporcionando 1H-bencimidazol-2 - il (4- ( (3- (cis-4-hidroxiciclohexil) -2-pirazinil) oxi) fenil) raetanona (MS m/z: 401 (M+l) y 1H-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona. MS (ESI, ion positivo) /z: 401 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 15A racémico racémico ETAPA 1: TRIFLUOROMETANSULFONATO DE 3 -OXOCICLOHEX- 1 - E ILO Una solución 1.0 M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en tetrahidrofurano (102 mL, 102 mmol) se agregó por goteo a una solución de ciclohexano- 1 , 3 -diona (11.4 g, 102 mmol) en THF (200 mi) a -50°C. La mezcla se agitó at -50 °C por 15 min y anhídrido trifluorometansulfónico (30.1 g, 107 mmol) se agregó a través de un embudo de adición. Después de la terminación de la adición la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a RT. La mezcla de reacción luego se enfrió a -30°C, y 200 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregaron lentamente. El solvente se removió bajo presión reducida y la capa acuosa remanente se extrajo con EtOAc (2 x 400 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 10% EtOAc en hexanos) proporcionó trifluorometansulfonato de 3-oxociclohex-l-enilo como un aceite amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 245.0(M+1).
ETAPA 2. 3- (4,4, 5, 5 -TETRAMETIL- 1 , 3 , 2 -DI0XAB0R0LA -2 -IL) CICLOHEX- 2 -ENONA Trifluorometansulfonato de 3-oxociclohex-l-enilo (9 g, 36.9 mmol) , 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 21 -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano) (10.30 g, 40.5 mmol), y acetato de potasio (7.23 g, 73.7 mmol) se suspendieron en 100 mi dioxano. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción por 5 minutos, y dicloro 1 , 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (ii) (2.107 g, 2.58 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a 80 °C por 3 h, se enfrió a RT, y se concentró bajo presión reducida. Agua (300 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 20% EtOAc en hexanos) proporcionó 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) ciclohex-2-enona como cristales incoloros.
ETAPA 3. 3 - (3-FLUOROPIRAZIN-2 -IL) CICLOHEX-2 -ENONA 2-Fluoro-3-yodopirazina (2.5 g, 11.16 mmol), 3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-2-enona (3.10 g, 13.95 mmol), y carbonato de sodio (3.55 g, 33.5 mmol) se suspendieron en DME (20 mi) y agua destilada (5ml) . Se burbujeó argón a través de la mezcla resultante por 3 minutos, y diclorobis (trifenilfosfino) paladio (ii) (0.431 g, 0.614 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 80°C por 16 horas, la reacción se enfrió a RT, y agua (200 mi) se agregó. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 20% EtOAc en hexanos) proporcionó 3- (3-f luoropirazin-2-il) ciclohex-2-enona como un sólido amarillo claro. MS (ESI, ion positivo) m/z: 193.1( +1) . racémico racémico ETAPA 4. (RAC) -CIS-3- (3-FLUOROPn^IN-2-IL) CICLOHEXANOL Y (RAC) -TRANS- 3 - ( 3 - FLUOROPIRAZI - 2 - IL) CICliOHEXA OL Boro druro de sodio (295 mg, 7.80 mmol) se agregó en porciones a una solución de 3- (3-fluoropirazin-2-il) ciclohex-2-enona (500 mg, 2.60 mmol) en MeOH (15 mi) a RT. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó a RT por 30 minutos. Luego se enfrió en un baño de agua con hielo, cloruro de amonio acuoso saturado (25 mi) se agregó por goteo, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (0% a 20% EtOAc en hexanos) proporcionó (rae) -cis-3- (3-fluoropirazin-2-il) ciclohexanol y (rae) - trans-3- (3-fluoropirazin-2-il) ciclohexanol como aceites incoloros. MS (ESI, ion positivo) w/z: 197.0 (M+l) y MS (ESI, ion positivo) m/z 197.0 (M+l) , respectivamente. IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 15B ESQUEMA DE REACCION 15C EJEMPLO 189: (RAC) - CIS- ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 -IL) (4 - ( 3 - ( 3 -HIDROXICICLOHEXIL) PIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) METANONA Una mezcla de (rae) -cis-3- (3-fluoropirazin-2 -il) ciclohexanol (140 mg, 0.713 mmol) , (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil)metanona (340 mg, 1.427 mmol), y carbonato de cesio (465 mg, 1.427 mmol) en MP (1.8 mi) se calentó en un reactor de microondas Biotage™ a 180 °C por 45 min. La mezcla se dividió entre H20 (10 mi) y CH2C12 (20 mi) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0) , se concentraron bajo presión reducida, y el aceite café resultante se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson Gemini-NX lOu C18 110A, 100 x 50.0 mm, 10% a 95% H20/ eCN, 0.1% TFA) . Las fracciones que contienen producto se combinaron, se neutralizaron por la adición de Na2C03 sólido, y se extrajeron con CH2C12 (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para suministrar (rae) -cis- (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil ) metanona como una espuma café. MS (ESI, ion positivo) m/z: 415.0 ( +l) . IC50 (uM) +++++. racémico EJEMPLO 190. (RAC) - TRANS- ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) ( 4 - (3- (3-HIDROXICICLOHEXIL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA Una mezcla de (rae) - trans-2- (3-fluoropirazin-2-il) ciclohexanol (106 mg, 0.540 mmol) , ( ??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4 -hidroxifenil) metanona (257 mg, 1.080 mmol), y carbonato de cesio (352 mg, 1.080 mmol) se calentó en un reactor de microondas Biotage™ a 150 °C por 30 min. La mezcla se dividió entre H20 (10 mi) y CH2C12 (20 mi) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se concentraron bajo presión reducida, y el aceite café resultante se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson Gemini-NX lOu C18 110A, 100 x 50.0 mm, 10% a 95% H20/MeCN, 0.1% TFA) . Las fracciones que contienen producto se combinaron, se neutralizaron por la adición de Na2C03 sólidoy se extrajeron con CH2C12 (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para suministrar (rae) -trans- (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3- (3-hidroxiciclohexil) irazin- 2- iloxi) fenil) metanona como un sólido amarillo claro. MS (ESI , ion positivo) m/z: 415.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (VIIA) : LOS EJEMPLOS 191 A 192 SON TABULADOS POSTERIORMENTE IC50 Ej. # Estructura (uM) Nombres IUPAC OH H (rae) -cis-3- (3- (4 - (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2- 191 il) ciclohexanol (rae) -trans-3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) 192 ciclohexanol TABLA (VIIB) : LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 191 A 192 ES TABULADA POSTERIORMENTE: ESQUEMA DE REACCION 16 EJEMPLO 193: N- (4 - (3 - (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3 -IL) PIRAZIN- 2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2-AMINA ETAPA 1. TETRAHIDRO-2H-PIRAN-3-OL A una solución agitada de 3 , 4-dihidro-2H-piran (5.42 mL, 59.4 mmol) en THF (100 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó complejo de borano-tetrahidrofurano, (29.7 mL, 29.7 mmol, 1.0 M en THF) vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 3 h antes una mezcla de hidróxido de sodio acuoso 5 M (40 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (20 mL) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo para producir tetrahidro-2H-piran-3 -ol .
ETAPA 2. DIHIDRO-2H-PIRAN-3 (4H) -ONA A una mezcla agitada de clorocromato de piridinio (11.02 g, 51.1 mmol) y tamices moleculares de 3 Á (10.00 g) en DC (100 mL) se agregó una solución de tetrahidro- 2H- piran-3-ol (3.48 g, 34.1 mmol) en DCM (100 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 3 h antes se enfrió a temperatura ambiente y parcialmente se concentró in vacuo. La mezcla luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir dihidro-2H- piran-3 (4H) -ona.
ETAPA 3. TRIFLUOROMETANSULFONATO DE 5 , 6 -DIHIDRO- 2H- PIRA -3-ILO A una solución agitada de diisopropilamina (3.06 mL, 21.81 mmol) en THF (50 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de argón se agregó butil- litio (8.73 mL, 21.81 mmol, 2.5 M en hexanos) . La mezcla se agitó por 5 min antes dihidro-2H- piran-3 (4H) -ona (1.82 g, 18.18 mmol) en THF (15 mL) se agregó lentamente vía jeringa. La mezcla se agitó por unos 15 min adicionales antes n-feniltrifluorometansulfonimida (7.14 g, 20.00 mmol) en THF (15 mL) se agregó lentamente vía jeringa. La mezcla de reacción luego se agitó a -78 °C por unos 15 min adicionales antes se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por 1 h. Bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregó, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El aceite crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir trifluorometansulfonato de 5 , 6-dihidro-2H-piran-3 -ilo .
ETAPA 4. 2- (5, 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-3-IL) -4,4,5,5- TETRAMETIL-1, 3 , 2 -DIOXABOROLANO Trifluorometansulfonato de 5, 6-dihidro-2H-piran-3-ilo (1.83 g, 7.88 mmol) , 4 , 4 , 4 ' , 1 , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' - bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (2.20 g, 8.67 mmol), complejo de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloruro paladio(ii) con diclorometano (0.193 g, 0.236 mmol), y acetato de potasio (1.48 mL, 23.65 mmol) se mezclaron en dioxano (30 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 2-(5,6-dihidro-2H-piran-3 -il) -4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3,2-dioxaborolano .
ETAPA 5. 2-CLORO-3- (5, 6-DIHIDRO-2H-PIRA -3-IL) PIRAZINA Carbonato de sodio (6.48 mL, 12.95 mmol, 2.0 M en agua) se agregó a una mezcla agitada de 2, 3-dicloropirazina (1.28 mL, 8.63 mmol) , 2- (5, 6-dihidro-2H-piran-3-il) -4,4, 5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (0.91 g, 4.32 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0.50 g, 0.43 mmol) en dioxano (16 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 16 h antes se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtQAc. La mezcla se lavó con agua, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 2-cloro-3- (5,6-dihidro-2H-piran-3-il)pirazina. [M+l] = 197.0.
ETAPA 6. 4- (3- (5, 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-3 -IL) PIRAZIN-2-ILOXI) ANILINA 2-Cloro-3- (5, 6-dihidro-2H-piran-3-il) irazina (0.13 g, 0.68 mmol) , 4 -aminofenol (0.15 g, 1.35 mmol) , y carbonato de cesio (0.44 g, 1.35 mmol) se mezclaron en DMF (2 mL) en un tubo de microondas. El tubo se selló y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C por 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para producir 4- (3- (5 , 6-dihidro-2fí-piran-3-il) pirazin-2-iloxi) anilina. [M+l] = 270.1.
ETAPA 7. 4- (3- (TETRAHIDRO-2íf-PIRAN-3 -IL) PIRAZIN-2- ILOXI) ANILINA Paladio (10 mg, 0.0094 mmol, 10% en peso sobre carbón activado) se agregó a una solución agitada de 4- (3- (5,6-dihidro-2H-piran-3-il) pirazin-2-iloxi) anilina (0.16 g, 0.59 mmol) en THF (3 mL) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) y se agitó a temperatura ambiente por 23 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró in vacuo para producir 4- (3- (tetrahidro-2H-piran-3-il) irazin-2-iloxi) anilina. [M+l] = 272.1.
ETAPA 8. N- (4- (3- (TETRAHIDRO- 2/í-PIRAN- 3 - IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL- 2 -AMINA 4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-3-il)pirazin-2-iloxi) anilina (0.082 g, 0.30 mmol) y 2-clorobenzotiazol (0.039 mL, 0.30 mmol) se mezclaron en alcohol isopropílico (0.50 mL) en un tubo de microondas. El tubo se selló, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-3-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina. MS (ESI, ion positivo) m/z: 405.1 (M+l). IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIO 17 racémico EJEMPLO 194: (RAC) -3 - ( 3 - (4 - (BENZO [D] TIAZOL-2¦ ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2- IL) CICLOHEXANONA ETAPA 1: (RAC) -3 -( 3 -FLUOROPIRAZIN-2 -IL) CICLOHEXANONA. Trióxido de piridin azufre (1022 mg, 6.42 mmol) se agregó a una mezcla de (rae) -3- (3-fluoropirazin-2 - il) ciclohexanona (535mg, 2.75 mmol) y trietilamina (975 mg, 9.63 mmol) en DCM (10 mi) y DMSO (20 mi) a 0 °C. Después de 30 min, agua (100 mi) se agregó y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50ml) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida proporcionó (rae) -3- (3- fluoropirazin-2-il) ciclohexanona como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 195.1(M+1). racémico ETAPA 1: (RAC) - 3 - (3 - (4 - (BENZO [D] TIAZOL- 2 - ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) CICLOHEXANONA Se burbujeó argón a través de una mezcla de (rae) 3- (3- fluoropirazin-2-il) ciclohexanona (250 mg, 1.287 mmol), carbonato de cesio (1258 mg, 3.86 mmol) y 4- (benzo [d] tiazol- 2 - ilamino) fenol (468mg, 1.931 mmol) en NMP (3 mi) por 5 min. La mezcla se calentó a 125 °C por 3 hrs y luego se enfrió a RT. Agua destilada (100 mi) se agregó y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50ml) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea en gel de sílice (20% a 50% EtOAc en hexanos) proporcionó (rae) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2- il) ciclohexanona como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 417.0 (M+l) . IC50 (uM) ESQUEMA DE REACCIÓN 18 EJEMPLO 195: 4- (2 - (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRIDIN-3 -IL) CICLOHEXANONA ETAPA 1. l,4-DIOXAESPIRO[4.5]DECAN-8-OL Borohidruro de sodio (4.84 g, 128 mmol) se agregó en porciones de 1 g durante 30 min a una solución de 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ona (20.0 g, 128 mmol) en MeOH (400 mL) a 0 °C. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó por otros 30 min mientras se mantiene la temperatura de la mezcla alrededor de la temperatura ambiente. El solvente luego se removió in vacuo y luego el sólido resultante se suspendió en 1:1 Et20/EtOAc (400 mL) . Las sales de boro se disolvieron por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, y las capas resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2x) , salmuera (Ix) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo para producir 1,4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol .
ETAPA 2. 8 -BROMO-1, 4 -DIOXAESPIRO [4.5] DECANO Tetrabromuro de carbono (11.0 g, 33.2 mmol) se agregó a una solución de trifenilfosfina (8.70 g, 33.2 mmol), imidazol (2.47 g, 36.3 mmol), y 1, 4-dioxaespiro [4.5] decan-8-ol (5.0 g, 31.6 mmol) en DCM (150 mL) bajo argón a 0 °C. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó por 24 h a RT. El solvente se removió in vacuo para producir un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 8-Bromo-1 , 4-dioxaespiro [4.5] decano .
ETAPA 3. 2 -CLORO-3- (1, 4-DIOXAESPIRO [4.5] DECAN- 8- IL) PIRAZINA Hidruro de diisobutilaluminio (0.34 mL, 0.34 mmol, 1.0 M en tolueno) y yodo (0.011 g, 0.045 mmol) se agregaron a una mezcla de virutas de magnesio (0.34 g, 14.13 mmol) y THF (18 mL) bajo argón. Esta mezcla se calentó a 65 °C por 45 min, luego se enfrió a RT. 8 -Bromo-1, 4-dioxaespiro [4.5] decano (2.50 g, 11.31 mmol) se agregó vía jeringa y la mezcla luego se calentó a reflujo por 1 h para producir bromuro de 1,4- dioxaespiro [4.5] decan-8-ilmagnesio.
Esta solución se agregó a una mezcla de acetilacetonato de hierro (III) (0.061 g, 0.17 mmol) y 2,3- dicloropirazina (514 mg, 3.45 mmol) en THF (10 mL) y P (1.5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h, se enfrió con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 2-cloro-3- (1, 4- dioxaespiro [4.5] decan-8-il) pirazina. [M+l] = 255.1.
ETAPA 4. 4- ( 3 -CLOROPIRAZIN-2- IL) CICLOHEXANONA 2-Cloro-3- (1, 4 -dioxaespiro [4.5] decan-8-il) pirazina (0.29 g, 1.14 mmol) se disolvió en acetona (8 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1M (1.0 mL, 1.0 mmol) se calentó a 50 °C por 4 h, luego se enfrió a RT. La acetona se removió bajo vacío y la solución luego se diluyó con EtOAc . Esta mezcla se transfirió a un embudo de separación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (lx), salmuera (lx) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 4- (3-cloropirazin-2-il) ciclohexanona.
ETAPA 5. 4- (2- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRIDIN-3 -IL) CICLOHEXANONA 4- (3-Cloropirazin-2-il) ciclohexanona (0.10 g, 0.48 mmol) , (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil) metanona (0.34 g, 1.42 mmol), y carbonato de cesio (0.46 mL, 1.42 mmol) se mezclaron en NMP (1.5 mL) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 140 °C por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 4- (2- (4- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) piridin-3 -il) ciclohexanona positivo) m/z: 413.1 (M+l) . IC50 (uM) ++++ ESQUEMA DE REACCIÓN 19 EJEMPLO 196: ( 1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL- 2 - IL) ( 4 - ( 3 - ( ( 1S, 45) 4 -HIDROXI-4 -METILCICLOHEXIL) PIRIDIN-2 - ILOXI ) FENIL) META ONA ETAPA 1. (15, 5) -4- (3-CLOROPIRAZIN-2-IL) -1- METILCICLOHEXANOL Y ( IR, 4. ) -4 - ( 3 -CLOROPIRAZIN- 2 - IL) -1 - METILCICLOHEXANOL Una suspensión de cloruro de cerio(III) seco (0.20 g, 0.80 mmol) en THF (2 mL) se agitó a 40 °C por 2 h bajo una atmósfera de argón. La suspensión se enfrió a -78 °C, y bromuro de metilmagnesio (0.27 mL, 0.80 mmol, solución 3.0 M en éter dietílico) se agregó por goteo vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó por 30 min antes 4- (3-cloropirazin-2-il) ciclohexanona (0.14 g, 0.665 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó por goteo vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por una 1.5 h adicional antes se enfrió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir (ls, s) -4- (3-cloropirazin-2-il) -1-metilciclohexanol y (Ir, 4r) -4- (3-cloropirazin-2-il) -1-metilciclohexanol . [M+l] = 227.1 para ambos isómeros.
ETAPA 2. (1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4- (3- ( (1S, 45) -4- HIDROXI-4-METILCICLOHEXIL) PIRIDIN- 2 - ILOXI ) FENIL) METANONA (ls, 4s) -4- (3-Cloropirazin-2-il) - 1-metilciclohexanol (0.060 g, 0.27 mmol) , (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- hidroxifenil) metanona (019 g, 0.80 mmol), y carbonato de cesio (0.26 mL, 0.79 mmol) se mezclaron en NMP (0.7 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 140 °C por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para producir (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (ls, 4s) -4- hidroxi -4 -metilciclohexil ) piridin- 2 - iloxi ) fenil ) metanona . MS (ESI, ion positivo) /z: 429.2 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 197: ( 1JÍ-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) ( 4 - ( 3 - ( ( IR, 4R) - 4 -HIDROXI-4 -METILCICLOHEXIL) PIRIDIN- 2 - ILOXI ) FENIL) METANONA (Ir, 4r) -4- (3-Cloropirazin-2-il) -1-metilciclohexanol (0.05 g, 0.22 mmol) , (lH-benzo [d imidazol-2-il) (4-hidroxifenil)metanona (0.16 g, 0.66 mmol) , y carbonato de cesio (0.22 g, 0.66 mmol) se mezclaron en ??? (0.6 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 140 °C por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtQAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir (1H-benzo[d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (Ir, 4r-4-hidroxi-4-metilciclohexil)piridin-2-iloxi) fenil)metanona. MS (ESI, ion positivo) m/z: 429.2 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 20 EJEMPLO 198: ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) (4 - (3 - (OXEPAN-4 - IL) PIRAZIN-2-ILOXI)FENIL)METANONA ETAPA 1. OXEPAN-4 -ONA A una solución agitada de dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (9.23 mL, 100 mmol) y dietil eterato de trifluoruro de boro (13.80 mL, 110 mmol) en DCM (400 mL) a -25 °C se agregó (trimetilsilil) diazometano (54.9 mL, 110 mmol, 2.0 m en hexanos) lentamente vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -25 °C por 2.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con 10:1 cloruro de amonio saturado : hidróxido de amonio, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir oxepan-4-ona.
ETAPA 2. OXEPAN-4 -OL A una solución agitada de oxepan- -ona (3.40 g, 29.8 mmol) en MeOH (100 mL) a 0 °C se agregó borohidruro de sodio (1.05 mL, 29.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 min . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se dividió entre 1 : 1 EtOAc/éter dietílico y cloruro de amonio saturado . La capa orgánica se separó , y la capa acuosa se extraj o una vez más con 1 : 1 EtOAc/éter dietílico . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado , se secaron sobre sulfato de magnesio, se f iltraron, y se concentraron in vacuo para producir oxepan-4 -ol .
ETAPA 3. 4-YODOOXEPANO Imidazol (1.58 g, 23 .14 mmol) , trifenilfosf ina (6.07 g, 23.14 mmol) , y oxepan-4-ol (2.24 g, 19.28 mmol) se mezclaron en THF (12 mL) a 0 °C. Una solución de yodo (5.87 g, 23.14 mmol) en THF (12 L) se agregó por goteo vía jeringa. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bisulfito de sodio acuoso 2 M. La capa acuosa se separó y se extrajo una vez más con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 4-yodooxepano.
ETAPA 4. 2-FLUORO-3- (0XEPAN-4-IL) PIRAZINA Una mezcla de clorotrimetilsilano (0.11 mL, 0.87 mmol) y 1,2 dibromoetano (0.075 mL, 0.87 mmol) se agregó lentamente a una mezcla agitada de polvo de zinc (0.71 g, 10.9 mmol) en DMA (2 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó por 15 min antes una solución de 4-yodooxepano (1.97 g, 8.71 mmol) en DMA (5 mL) se agregó por goteo vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por unos 30 min adicionales antes se calentó a 60 °C por 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó directamente vía jeringa a una mezcla agitada de 2-fluoro-3 -yodopirazina (1.39 g, 6.23 mmol), yoduro de cobre(i) (0.12 g, 0.62 mmol), y dicloro(l,l-bis (difenilfosfinoferroceno) ) paladio (ii) (0.25 g, 0.31 mmol) en DMA (8 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 2 - fluoro-3 - (oxepan-4 -il) pirazina . [M+l] = 197.1.
ETAPA 5. (1H-BENZ0[D] IMIDAZOL-2 - IL) (4- (3- (OXEPAN-4-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA 2-Fluoro-3- (oxepan-4-il) pirazina (0.08 g, 0.40 mmol) , (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 -hidroxifenil) metanona (028 g, 1.19 mmol), y carbonato de cesio (0.39 mL, 1.19 mmol) se mezclaron en NMP (1 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 140 °C por 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 M, se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir (líí-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (oxepan-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona . MS (ESI, ion positivo) /z: 415.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 21 EJEMPLO 199. (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4- (3- (4,4- DIFLUOROCICLOHEX-1-ENIL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA ETAPA 1. TRIFLUOROMETANSULFONATO DE 4,4- DIFLUOROCICLOHEX-1-ENILO.
A un matraz de fondo redondo se agregó diisopropilamina (3.76 mL, 26.8 mmol) en THF. La temperatura se puso a -78 °C y n-butil-litio (10.74 mL, 26.8 mmol) (2.5M en hexanos) se agregó por goteo. La temperatura se pusó a 0°C y se dejó agitar por 10 minutos. La temperatura se pusó de nuevo a -78 °C y 4 , -difluorociclohexanona (3.0000 g, 22.37 mmol) se agregó y se dejó agitar. Después de 30 minutos, anhídrido de triflato (5.63 mL, 33.6 mmol) se agregó y la temperatura se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución de cloruro de sodio al 50% y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar trifluorometansulfonato de 4,4- difluorociclohex-1-enilo.
ETAPA 2. 2- (4,4-DIFLUOROCICLOHEX-l-ENIL) -4,4,5,5- TETRAMETIL- 1 , 3 , 2-DIOXABOROLANO .
A un tubo sellado se agregó trifluorometansulfonato de 4 , 4-difluorociclohex-1-enilo (5.950 g, 22.35 mmol), bis (pinacolato) diboro (6.81g, 26.8mmol), acetato de potasio (3.77 mL, 60.4 mmol), y dppf (0.867 g, 1.565 mmol) en dioxano (75mL) agitando a 130 °C durante la noche. La reacción se elaboró vía embudo de separación. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con DCM isocrático, para proporcionar 2- (4 , 4-difluorociclohex-1-enil) -4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolano .
ETAPA 3. (1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2 -IL) (4- (3- (4 , 4- DIFLUOROCICLOHEX-1-ENIL) PIRAZIN-2 -ILOXI) FENIL) META ONA.
A un matraz de fondo redondo se agregó (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) metanona (0.5018 g, 1.431 mmol) , 2- (4,4-difluorociclohex-1-enil) -4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolano (0.698 g, 2.86 mmol), trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.080 g, 0.114 mmol), y carbonato de sodio (0.455 g, 4.29 mmol) en D E (3.58 mL) y agua (1.192 mL) a 80 °C agitando durante la noche. En la terminación, el solvente se removió. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Phenomenex Synergi, 4 mieras, AX-RP, 80 Á, 150 x 30 MM, 0.1% TFA en CH3CN/H20, gradiente 10% a 100% durante 15 rain para proporcionar (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 , 4-difluorociclohex-l-enil)pirazin-2-iloxi) fenil) metanona . MS (ESI, ion positivo) m/z: 433.0 ( +l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 22 EJEMPLO 200: 4- (3- (4- (BENZO [D] TIAZOL-2-ILAMINO) FENOXI) PIRAZI -2 IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-CARBONI RILO ETAPA 1: 4 - ( 3 -CLOROPIRAZIN-2 - IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -CARBONITRILO A una solución de 2 , 3 -dicloropirazina (1.219 g, 8.18 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (1 g, 9.00 mmol) en tolueno (16.36 raL) a temperatura ambiente se agregó LiHMDS (18.00 mL, 18.00 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc . Dos purificaciones con Biotage (0-10% MeOH/DCM & 0-100% EtOAc/Hexano) se condujeron para aislar el producto.
ETAPA 2: 4 - (3- (4 - (BENZO [D] TIAZOL-2 -ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -CARBONITRILO A una solución de 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (0.097 g, 0.402 mmol) y 4- (3-cloropirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo (0.09 g, 0.402 mmol) en DMSO (1 mL) se agregó carbonato de cesio (0.262 g, 0.805 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante la noche. La purificación por Biotage (0-100% EtOAc/hexano) proporcionó el producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 430.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++ .
ESQUEMA DE REACCIÓN 23 EJEMPLO 201: N-METIL-N- (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2 -AMINA ETAPA 1: 4 -( 3 -CLOROPIRAZIN-2 -IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -CARBOXILATO DE METILO A una solución de 2 , 3-dicloropirazina (1.45 g, 9.73 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (2.60 mL, 19.47 mmol) en tolueno (19.47 mL) a temperatura ambiente se agregó LiHMDS (19.47 mL, 19.47 mmol, solución 1M) por goteo. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reaction se enfrió con solución saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La purificación por Biotage (0-10% MeOH/DCM) produjo el producto ETAPA 2: N-METIL-N- ( 4 - ( 3 - (TETRAHIDRO- 2H-PIRAN-4 -IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) BENZO [D] TIAZOL- 2 -AMINA A una solución de 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (0.094 g, 0.390 mmol) y 4- (3-cloropirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (0.1 g, 0.390 mmol) en DMSO (1 mL) se agregó carbonato de cesio (0.254 g, 0.779 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 163 °C for ~20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 100C y se agitó durante la noche. Elaboración acuosa con múltiples lavados con agua y salmuera para remover DMSO y extracción con DCM. La purificación por Shimadzu (Phenomenex Gemini C18 5 um 100 x 30 mm; 254 UV; solvente A = 0.1%TFA en agua, el solvente B = 0.1% TFA en ACN; corrida de gradiente: 35%B a 80%B en 9 min; 1 min a 80% B; velocidad de flujo = 30 ml/min; 2 picos contuvieron masa 418: Rl = 3.91 a 4.26 min; R2 = 5.83 a 6.36 min) para proporcionar el producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 419.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN EJEMPLO 202: 4 - ( 3 - (4 - (BENZO [D] TIAZOL-2 - ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) TETRAHIDRO-2H-PIRA -4 -OL ETAPA 1: 4 - (3 -FLUOROPIRAZIN-2 - IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 - OL Una solución 2.5 M de nbuli (4.49 mL, 11.22 mmol ) /hexano en THF (3 mL) primero se enfrió a -78 °C. A la solución enfriada se agregó por goteo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2.065 mL, 12.24 mmol). El baño de hielo seco luego se cambió a un baño a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 10 min a 0°C y luego el baño de hielo seco se cambió de nuevo para volver a enfriar la mezcla de reacción a -78°C. A la solución enfriada se agregó 2-fluoropirazina (1 g, 10.20 mmol) , por goteo. Después de 5 min de agitación a -78 °C, una solución de dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.937 mL, 10.20 mmol) en 0.6 mL de THF se agregó por goteo. La mezcla resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc . La purificación por Biotage (0-100% EtOAc/hexano) produjo el producto.
ETAPA 2: 4- (3- (4- (BENZO [D] TLAZOL-2- ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -OL A una solución de 4- (3-fluoropirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4 -ol (0.1 g, 0.505 mmol) en DMSO (1 mL) se agregó 4-(benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (0.183 g, 0.757 mmol) y carbonato de cesio (0.329 g, 1.009 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con lavados alternados de agua y salmuera para remover DMSO. La purificación por Biotage (0-10% MeOH/DCM) produjo el producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 421.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 203: ( IH-BENZO [D] IMIDAZOL- 2-IL) (4- (3- (4 - FLUOROTETRAHIDRO- 2H-PIRAN- - IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) METANONA ETAPA 1: 4 - ( 3 -FLUOROPIRAZIN-2 - IL) ETRAHIDRO- 2H-PIRAN-4 A una solución de 2-fluoro-3 -yodopirazina (1 g, 4.46 ramol) en THF (4.46 mL) a 0°C se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio, solución 1.0 M en THF (4.87 mL, 4.46 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 5 min antes de la adición de dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.410 mL, 4.46 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . La purificación por Biotage (0-100% EtOAc/hexano) produjo el producto .
ETAPA 2: 2 -FLUORO-3 - (4 -FLUOROTETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 - IL) PIRAZINA Una solución de 4- (3-fluoropirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.4 g, 2.018 mmol) en CH2C12 (6.73 mL) se enfrió a 0 °C. DAST (0.533 mL, 4.04 mmol) se agregó a la mezcla de reacción por goteo y la mezcla resultante se dejó agitar a 0C por 2hr. Una solución de carbonato de sodio saturado se agregó por goteo a la mezcla de reacción a 0°C para enfriar la reacción. La mezcla heterogénea se agitó vigorosamente por lhr para asegurar el enfriamiento completo. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron después de la adición de más DCM y solución saturada de bicarbonato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se rotoevaporo para remover el solvente volátil.
ETAPA 3: (1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 - IL) (4- (3- (4- FLUOROTETRAHIDRO- 2H- PIRAN- 4 - IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) ???????? Una solución de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil) metanona (0.543 g, 2.278 mmol) , 2-fluoro-3- (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina (0.304 g, 1.519 mmol) , carbonato de cesio (0.990 g, 3.04 mmol) , y N-Metil-2-pirrolidinona (3.04 mL) en un tubo sellado se calentó a 100 °C durante la noche. Elaboración acuosa con DCM y lavado con lavados alternados con agua y salmuera. La capa orgánica se rotoevaporo y se cargó en un samplet Biotage. La purificación por Biotage (0-100% EtOAc/hexano , gradiente lento, durante 12 CV) . Las fracciones que contienen producto se concentraron por rotoevaporación. El residuo se purificó adicionalmente por titulación con EtOH a temperatura ambiente durante la noche para producir el producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 419.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 26 EJEMPLO 204: N- (4 - (3 - (4 -FLUOROTETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2-AMINA ETAPA 1: 4- (3 -FLUOROPIRAZIN-2 -IL) TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 OL Una solución 2.5 M de nBuLi (4.49 mL, 11.2 mmol) /hexano en THF (3 mL) primero se enfrió a -78 °C. A 1 solución enfriada se agregó por goteo, 2,2,6,6 tetrametilpiperidina (2.065 raL, 12.24 mmol) . El baño de hielo seco luego se cambió a un baño a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 10 min a 0°C y luego el baño de hielo seco se cambió de nuevo para volver a enfriar la mezcla de reacción a -78°C. A la solución enfriada se agregó 2 - fluoropirazina (1 g, 10.20 mmol), por goteo. Después de 5 min de agitación a -78°C, una solución de dihidro-2H-piran-4 ( 3H) -ona (0.937 mL, 10.20 mmol) en 0.6 mL de THF se agregó por goteo. La mezcla resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc . La purificación por Biotage (0-100% EtOAc/hexano) produjo el producto.
ETAPA 2: 2 -FLUORO-3 - (4 -FLUOROTETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -IL) PIRAZINA A una solución de 4- (3-fluoropirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.123 g, 0.621 mmol) en DCM (2 mL) enfriado a 0 °C se agregó por goteo dast (0.164 mL, 1.241 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2hr. La reacción se enfrió con adición por goteo de solución saturada de NaHC03 y se extrajo de nuevo con DCM para producir el producto.
ETAPA 3: N- (4- (3- ( 4 -FLUOROTETRAHIDRO- 2H- PIRAN-4 - IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) BENZO [D] TIAZOL- 2 -AMINA A una solución de 2-fluoro-3- (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) pirazina (0.055 g, 0.275 mmol) y 4-(benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (0.100 g, 0.412 mmol) en DMSO (0.9 mL) se agregó carbonato de cesio (0.179 g, 0.549 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua, salmuera y DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por TLC de placa preparativa (5%MeOH/DCM) produjo el producto. MS (ESI, ion positivo) m/z: 423.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCION 27 EJEMPLO 205: 4 - (3- ( - (BENZO [D] TIAZOL-2 -ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2- IL) PIPERIDIN-1, 4 -DICARBOXILATO DE 1-TERC-BUTIL 4 -METILO ETAPA 1. PIPERIDIN- 1 , 4 -DICARBOXILATO DE 1-TERC-BUTIL 4- METILO A una solución de ácido l-(terc- butoxicarbonil) iperidin-4-carboxílico (10.50 g, 45.8 mmol) en DMF (200 mL) se agregó carbonato de potasio (6.33 g, 45.8 mmol) seguido por yodometano (3.42 mL, 55.0 mmol). La reacción se agitó bajo N2 a RT 3 h. La reacción se vertió en 10% K2C03 acuoso (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (2 x 150 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para producir piperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (11.8 g, 48.5 mmol, 106 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
ETAPA 2. 4- (3-CLOROPIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1, 4 DICARBOXILATO DE 1-TERC-BUTIL 4 -METILO A un vial que contiene piperidin-1, 4 -dicarboxilato d 1-terc-butil 4-metilo (408 mg, 1.678 mmol) y 2,3 dicloropirazina (250 mg, 1.678 mmol) en THF (2.5 mL) a R bajo N2 se agregó por goteo LiHMDS (1.678 mL, 1.678 mmol). L reacción se agitó a RT 16 h. La mezcla de reacción se vertió en H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (10 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron. La purificación por ISCO (40 g Si02, 0-75% EtOAc/Hexano) produjo 4 -(3 -cloropirazin-2 - il)piperidin-l, 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (565 mg, 1.588 mmol, 95 % de rendimiento) como un aceite incoloro claro. [M+Na] = 378.0 ETAPA 3. 4- (3- (4- (BENZO [D] TIAZOL-2- ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2- IL) PIPERIDIN- 1 , 4 -DICARBOXILATO DE 1- TERC-BUTIL 4 -METILO A un vial con 4 -( 3 -cloropirazin-2 -il) piperidin- 1 , 4 - dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (58 mg, 0.163 mmol), 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (39.5 mg, 0.163 mmol), y carbonato de cesio (106 mg, 0.326 mmol) bajo N2 se agregó DMSO (1.0 mL) . La reacción se calentó a 100 °C en un baño de aceite 3 h. La reacción se enfrió a RT, se agregó a H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó por RPHPLC para producir 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol- 2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) piperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4 -metilo (36 mg, 0.064 mmol, 39.3 % de rendimiento) como un sólido blanco. [M+l] = 562.1. IC50 (uM) +++++ .
EJEMPLO 206. 4 - (3 - (4 - (BENZO [D] TIAZOL-2 ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) -4- (HIDROXIMETIL) PIPERIDIN-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILO ETAPA 1. 4 - (3 - ( - (BENZO [D] TIAZOL-2-IL (TERC-BUTOXICARBONIL) AMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN- 1 , 4 -DICARBOXILATO DE 1-TERC-BUTIL 4 -METILO A una solución de 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) iperidin- 1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4 -metilo (266 mg, 0.474 mmol) en DCM (10 raL) se agregó (Boc)20, 1M en THF (0.5 mL, 0.500 mmol). Después de 24 horas, la reacción cruda se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (12 g) , eluyendo con 0% a 50% EtOAc en hexano, para proporcionar 4- (3- (4-(benzo [d] tiazol-2-il (terc-butoxicarbonil) amino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (122 mg, 0.184 mmol) como un aceite incoloro.
ETAPA 2. 4- (3- (4- (BENZO [D] TIAZOL-2-ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2 - IL) -4- (HIDROXIMETIL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO A una solución enfriada con hielo de 4- (3- (4-(benzo [d] tiazol-2-il (terc-butoxicarbonil) amino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-1, 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo (122 mg, 0.184 mmol) en THF seco (5 raL) se agregó LAH, 2M en THF (0.08 mL( 0.160 mmol) . Después de la agitación por 16 horas, La LC-MS indica una mezcla de producto, material de partida, material de partida desBoc y producto desBoc. La reacción se trató con más LAH, 2M en THF (0.09 mL) . Después de 4 horas, La LC-MS mostró un pico principal que es consistente con el producto deseado menos Boc {m/z 534 MH+) . La reacción se enfrió con sal saturada de rochelle y se diluyó con EtOAc (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) y las capas de EtOAc combinadas se concentraron in vacuo. El residuo café se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Shimadzu) en una Columna Phenomenex Gemini (5 mieras, C18 , 110 Á, Axia, 100x50 mm) eluyendo a 90 mL/min con un gradiente lineal de 10% a 80% MeCN (0.1%TFA) en agua (0.1% TFA) durante 20 minutos para producir 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -4- (hidroximetil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (8.2 mg) como una sal de TFA y sólido blanco después de la liofilización . MS (ESI, ion positivo) m/z: 534.0 (M+l) . IC50 (uM) ++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 28 EJEMPLO 207. N- (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) -IH-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 -AMINA .
ETAPA 1. BROMURO (TETRAHIDRO- 2H- PIRAN- - IL) MAGNESIO A una solución de Magnesio de Reike en THF a 0 °C se agregó -bromotetrahidro-2H-piran (1.000 g, 6.06 mmol) agitaando por 1 hr para proporcionar bromuro de (tetrahidro-2H- iran-4 - il) magnesio .
ETAPA 2. 4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 - IL) PIRAZIN-2-ILOXI) ANILINA.
A un matraz de fondo redondo se agregó 4- (3-cloropirazin-2-iloxi) anilina (1.2276 g, 5.54 mmol) disuelto en una mezcla de THF (8.86 mL) y NMP (2.215 mL) . Acetilacetonato de hierro(iii) (0.098 g, 0.277 mmol) se agregó y la temperatura se pusó a 0 °C. Cloruro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio (8.31 mL, 6.65 mmol) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. En la terminación, la reacción se enfrió con solución saturada de cloruro de amoníaco. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (120 g) , eluyendo con un gradiente de 10% a 100% EtOAc en hexano, para proporcionar 4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) anilina.
ETAPA 3. N- (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 - IL) PIRAZIN-2- ILOXI) FENIL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-AMINA.
Un recipiente de reacción de vidrio para raicroondas se cargó con 4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) anilina (0.1536 g, 0.566 mmol) y 2-clorobencimidazol (0.095 g, 0.623 mmol) en IPA. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 170°C por 30 min. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (40S) , eluyendo con un gradiente de 1% a 5% MeOH en DCM, para proporcionar N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4- il) irazin-2-iloxi) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-amina. MS (ESI, ion positivo) /z: 388.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 29 EJEMPLO 208. N- ( 4 - ( 3 - (TETRAHIDRO- 2H-PIRAN-4 - IL) PIRAZIN-2 -ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2-AMINA.
ETAPA 1. BROMURO DE (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) MAGNESIO A una solución de Magnesio de Reike en THF a 0 °C se agregó 4 -bromotetrahidro-2H-piran (1.000 g, 6.06 mmol) agitando por 1 hr para proporcionar bromuro de (tetrahidro- ETAPA 2. N- (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) BENZO [D] IAZOL-2-AMINA.
A un matraz de fondo redondo se agregó N-(4-(3-cloropirazin-2-iloxi) feniDbenzo [d] tiazol-2-amina (0.3000 g, 0.846 mmol) disuelta en una mezcla de THF (1.353 mL) y NMP (0.338 mL) . Acetilacetonato de hierro (II) (0.015 g, 0.042 mmol) se agregó y la temperatura se pusó a 0 °C. Bromuro de (tetrahidro-2H-piran-4-il)magnesio (3.70 mL, 2.96 mmol) se agregó por goteo a la reacción. La reacción se enfrió con cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La LC mostró la formación de N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina y N- (4-(pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (40?) , eluyendo con un gradiente de 1% a 5% MeOH en DCM, para proporcionar N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2-iloxi) fenil)benzo [d] tiazol-2-amina. MS (ESI, ion positivo) m/z: 405.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 30 EJEMPLO 209. 7-METOXI-N- (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 -IL) PIRAZIN-2 -ILOXI ) FENIL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-AMINA.
ETAPA 1. 2- (3 , 6-DIHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) -3- FLUOROPIRAZINA.
A un vial de vidrio para microondas se agregó 2-fluoro- 3 -yodopirazina (1.6485 g, 7.36 mmol) , 2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2 -dioxaborolano (2.319 g, 11.04 mmol), trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.413 g, 0.589 mmol), y carbonato de sodio (3.90 g, 36.8 mmol) en DME (19.63 mL) y agua (4.91 mL) agitando a 80 °C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (40S) , eluyendo con un gradiente de 10% a 100% EtOAc en hexano, para proporcionar 2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluoropirazina. [M+H] = 181.1.
ETAPA 2. 2-FLUORO-3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4 - IL) PIRAZINA. A un matraz de fondo redondo se agregó 2 - (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4-il) -3-fluoropirazina (1.1754 g, 6.52 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (0.458 g, 0.652 mmol) en EtOAc (21.75 mL) . El matraz de fondo redondo se lavó a chorro con argón y luego se colocó bajo vacío tres veces. Un balón de hidrógeno luego se unió a la reacción. Después de la agitación durante la noche, la reacción se filtró a través de celita para proporcionar 2-fluoro-3- (Tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina. [M+H] = 183.1.
ETAPA 3. 4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4-IL) PIRAZIN-2- ILOXI) ANILINA.
A un matraz de fondo redondo se agregó 2-fluoro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirazina (1.1147 g, 6.12 mmol), 4-aminofenol (0.801 g, 7.34 mmol), y carbonato de cesio (5.98 g, 18.35 mmol) en DMSO (20.39 mL) a 110 °C agitando durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con solución de cloruro de sodio al 50%, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (40M) , eluyendo con un gradiente de 1% a 5% MeOH en DCM, para proporcionar 4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) anilina. [M+H] = 272.1.
ETAPA 4. 4-METOXI-1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 (3H) -ONA.
A un matraz de fondo redondo se agregó ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (2.2705 g, 13.58 mmol), fosforazidato de difenilo (3.51 mL, 16.30 mmol), y trietilamina (3.79 mL, 27.2 mmol) en THF agitando a 80 °C. En la terminación, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se recuperó en DCM. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Se notó que se formó un precipitado blanco durante la extracción El sólido se filtró para proporcionar 4-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona. [M+H] = 165.0.
ETAPA 5. 2 -CLORO- 7-METOXI-1H-BENZO [D] IMIDAZOL.
A un matraz de fondo redondo se agregó 4-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona (1.8163 g, 11.06 mmol) . POCl3 (1.031 mL, 11.06 mmol) se agregó y la reacción se pusó a reflujo. En la terminación, POCL3 se evaporó. El residuo se recuperó en DCM. La mezcla de reacción se diluyó con agua y bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar 2-Cloro-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol . [M+H] = 182.9.
ETAPA 6. 7-METOXI-N- (4- (3- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-4- IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-AMINA.
Un recipiente de reacción de vidrio para microondas se cargó con 4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) anilina (0.2573 g, 0.952 mmol) y 2-cloro-l- (4-metoxibencil) -IH-benzo [d] imidazol (0.312 g, 1.142 mttiol) en IPA. La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 170°C por 30 min. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empacada Biotage (40S) , eluyendo con un gradiente de 10% a 80% EtOAc en hexano, para proporcionar 1-(4-metoxibencil) -N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-iloxi) fenil) -IH-benzo [d] imidazol -2 -amina. MS (ESI, ion positivo) m/z: 507.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (VIIIA) : LOS EJEMPLOS 210 A 219 SON TABULADOS POSTERIORMENTE : IC50 MS Ej. # Estructura (uM) Nombres IUPAC (M+l) 4 - ( 3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2- il) tetrahidro- 2H-piran-4 - carboxilato de 212 +++++ metilo 463 (??-benzo [d] imidazol-2- il) (4- (3- (4- hidroxitetrahid ro-2H-piran-4 - il) pirazin-2- iloxi) fenil) met 213 0 +++++ anona 417 6-fluoro-N- (4- (3- (tetrahidro- 2H-piran- - il) irazin-2- iloxi) fenil) ben zo [d] tiazol-2- H 214 +++++ amina 423 N- (2-fluoro-4- (3- ( tetrahidro- 2H-piran-4 - il) pirazin-2- iloxi) fenil) ben zo [d] tiazol-2- 215 ? H +++++ amina 423 TABLA (VIIIB) : LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 210 A 219 ES TABULADA POSTERIORMENTE: Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej . # sintético principal reactivo Reacción realizada a ??? 210 18 140 °C I H Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej. # sintético principal reactivo Cl H 217 30 Misma H 218 30 Misma H 219 30 Misma ESQUEMA DE REACCIÓN 31 EJEMPLO 220: ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4 - (3 - CICLOPENTILPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) METANONA ETAPA 1. 2-CLORO-3 -CICLOPENTILPIRAZINA A una suspensión de polvo de zinc (2.00 g, 30.6 mraol) en N, N-dimetilacetamida (20 mL) se agregó una mezcla de cloruro de trimetilsililo y 1 , 2-dibromoetano (7:5, v/v, 0.95 mL de volumen total) por goteo durante 5 minutos. La mezcla se agitó por 15 min antes yoduro de ciclopentilo (5.00 g, 25.5 mmol) se agregó por goteo durante 15 min. Esta mezcla se agitó por unos 15 min adicionales y luego se agregó vía jeringa durante 5 min a una mezcla de yoduro de cobre (i) (0.30 g, 1.60 mmol), dicloro (1,1-bis (difenilfosfinoferroceno) ) paladio (II) (0.65 g, 0.80 mmol), y 2 , 3 -dicloropirazina (1.66 mL, 16.0 mmol) en N,N-dimetilacetamida (30 mL) bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80 °C por 7 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (lx) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2x) , cloruro de sodio acuoso saturado (lx) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir 2-cloro-3 -ciclopentilpirazina .
ETAPA 2. (1H-BENZ0 [D] IMIDAZ0L-2-IL) (4- (3-CICLOPENTILPIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) META ONA Una mezcla de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil) metanona (0.98 g, 4.11 mmol) , carbonato de cesio (1.34 g, 4.11 mmol), y 2-cloro-3 -ciclopentilpirazina (0.38 g, 2.05 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (2 mL) bajo argón se calentó a 140 °C por 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1N (2x) , cloruro de sodio acuoso saturado (lx), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-ciclopentilpirazin-2-iloxi) fenil) metanona . MS (ESI, ion positivo) m/z: 385.2 (M+l) . IC50 (uM) ++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 32 EJEMPLO 221. N- ( 4 - ( 3 - (TETRAHIDROFURANO- 3 -IL) PIRAZIN- 2 -ILOXI) FENIL) BENZO [D] TIAZOL-2 -AMINA Una mezcla de N- (4- (3 -cloropirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina (0.600 g, 1.691 mmol) , 2 , 5 -dihidrofurano (1.25 mL, 16.53 mmol, Aldrich) , bis(tri-terc-butilfosfina) paladio (0) (0.092 g, 0.180 mmol, Strem) y N-metildiciclohexilamina (0.700 mL, 3.30 mmol, Aldrich) en DMF (5 mL) se selló bajo argón en un recipiente de reacción para microondas de 20 mL y se calentó a 80 °C térmicamente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en dioxano . A la solución se agregó 10% paladio sobre carbono húmedo (0.178 g, 0.167 mmol) y la mezcla se evacuó y purgó con hidrógeno (1 atm) y la reacción se agitó a RT. En la conversión completa la mezcla se diluyó con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (Isco, (80 gramos) ) eluyendo con NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 (0:1 ? 3:97) para producir material impuro. Las fracciones que contienen producto se concentraron y se purificaron por HPLC de fase inversa (Gilson; columna Gemini-NX 10µ C18 110A AXIA, 100 x 50 mm) eluyendo con 0.1%TFA-H20: 0.1%TFA CH3CN (9:1 ? 1:9). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se concentraron in vacuo para producir un sólido. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó sobre un cartucho SCX II eluyendo con MeOH luego NH3 2M en MeOH para producir un sólido cristalino amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z 391.0 (M+l) . IC50 (uM) ESQUEMA DE REACCIÓN 33 EJEMPLO 222: 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL (4 - ( 3 - (TETRAHIDRO -TIOPIRAN-4-IL) PIRAZIN-2 - ILOXI) FENIL) METANONA ETAPA 1: 3 , 6 -DIHIDRO-2H-TIOPIRAN-4 -IL- TRIFLUOROMETA SULFONATO A una solución agitada de dihidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona (5.0 g, 43.0 mmol) en THF (30 mL) a -78 °C se agregó LDA (25.8 mL, 51.6 mmol) por goteo. Después de la agitación por lh, una solución de 2- (n, n-bis (trifluorometilsulfonil ) amino) -5-cloropiridina (17.74 g, 45.2 mmol) en THF (50 mL) se agregó. La mezcla de reacción luego se calentó a RT y se agitó durante la noche, se enfrió por NH4C1 saturado, se extrajo con éter (3x) , se secó sobre MgS0 , se concentró y se purificó por ISCO (0-10% EtOAc/Hexanos ) para producir el aceite amarillo. MS [M+l] : 249.2.
ETAPA 2: 2 - ( 3 , 6 -DIHIDRO-2H-TIOPIRAN-4 - IL) 4,4,5,5-TETRAMETIL-1 , 3 , 2 -DIOXABOROLANO Una mezcla de trifluorometansulfonato de 3 , 6-dihidro- 2H-tiopiran-4-ilo (4.5 g, 18.13 mol), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2, 2 ' -bi (1, 3 , 2 -dioxaborolano) (6.90 g, 27.2 mmol) , acetato de potasio (5.34 g, 54.4 mmol), y PdCl2(dppf)2 (1.480 g, 1.813 mmol) en p-dioxano/H20 (10:1, 22 mi) se calentó a 100°C en 24h, se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con H20, se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por ISCO (0-10% EtOAc/Hexanos) para producir el aceite amarillo. MS [M+l] : 227.1.
ETAPA 3: 4 -HIDROXI-N-METOXI-N-METILBENZAMIDA Una mezcla de ácido 4 -hidroxibenzoico (20.29 g, 147 mmol), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (21.49 g, 220 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (77 mL, 441 mmol), hobt (22.50 g, 147 mmol), y EDC (33.8 g, 176 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a RT en 24h. H20 se agregó, se extrajo con éter (3x) , se secó sobre MgS04; se concentró, y se purificó por ISCO (40% EtOAc/Hexanos) para producir el compuesto del título. MS [M+l]: 182.1.
ETAPA 4 : ( 3 -CLOROPIRAZIN-2- ILOXI) -N-METOXI METILBENZA IDA Una mezcla de 4-hidroxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (6.50 g, 35.9 mmol) , 2 , 3 -dicloropirazina (6.95 g, 46.6 mmol) , y carbonato de potasio (12.40 g, 90 mmol) en acetonitrilo (70 mL) se calentó a reflujo en 18h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se recuperó en H20, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 , se concentró y se purificó por ISCO (50% EtOAc/Hexanos) para producir el compuesto del titulo. MS [M+l] : 294.1.
ETAPA 5: 4 - ( 3 - ( 3 , 6 -DIHIDRO-2H-TIOPIRA -4 - IL) PIRAZIN-2 - ILOXI) -N-METOXI-N-METILBENZAMIDA Una mezcla de 4- (3-cloropirazin-2-iloxi) -N-metoxi-N- metilbenzamida (1.4 g, 4.77 mmol), 2- (3 , 6-dihidro-2H- tiopiran-4-il) -4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolano (1.132 g, 5.01 mmol), carbonato de potasio (1.976 g, 14.30 mmol), y bis (tri-terc-butilfosfina) paladio (0) (0.244 g, 0.477 mmol) en p-dioxano/H20 (10:1, 11 mi) se calentó a 120°C en 4h, se enfrió, se recuperó en H20, se extrajo con EtOAc (3x) , se secó sobre MgS04, se concentró y se purificó por ISCO (50% EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título. MS [M+l] : 358.1.
ETAPA 6: N-METOXI-N- ETIL-4 - (3- (TETRAHIDR0-2H-TI0PIRAN-4 -IL) PIRAZIN-2 -ILOXI) BENZAMIDA Una solución de 4 - (3 - ( 3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4 -il) irazin-2-iloxi) -N-metoxi-N-metilbenzamida (0.500 g, 1.399 mmol) en MeOH (10 mi) se hidrogenó a RT en 10% Pd/C (0.200 mg) en 72h. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó por ISCO (3% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título. MS [M+l] : 360.1.
ETAPA 7: 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL ( - (3 - (TETRAHIDRO-2H-TIOPIRAN-4-IL) PIRAZIN- 2 -ILOXI) FENIL) METANONA Una mezcla de ??-benzo [d] imidazol (0.039 g, 0.334 mmol), triisopropoximetano (0.529 g, 2.78 mmol), ácido bencensulfónico (2.200 mg, 0.014 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó a reflujo por 3h. La mezcla se enfrió, se neutralizó con diisopropilamina (0.1 mi), se concentró a sequedad y se diluyó con 1 mi de THF. La solución anteriorse agregó a una mezcla agitada de N-metoxi-N-metil-4- (3- ( tetrahidro-2H- tiopiran-4-il)pirazin-2-iloxi)benzamida (0.100 g, 0.278 mmol) en THF (3 mL) . La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y LDA (0.167 mL, 0.334 mmol) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche, se enfrió con NH4C1 saturado, se extrajo con EtOAc (3 x) , se secó sobre MgS04 , se concentró y se purificó por ISCO (0-5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 416.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (IXA) : EL EJEMPLO 223 ES TABULADO POSTERIORMENTE: TABLA (IXB) : LA PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 223 ES TABULADA POSTERIORMENTE Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej . # sintético principal reactivo 223 30 120 °C H ESQUEMA DE REACCION 34 EJEMPLO 224: 1- (4 - ( 3 - (4 - ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 -CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) PIPERIDIN- 1- IL) ???????.
ETAPA 1. 2 -FLUORO-3 -YODOPIRA INA Solución de butil litio (2.5 M en hexano, 881 mL, 2.01 mol) y 1.5 L de THF seco se cargaron en un matraz de fondo redondo de 5.0 L secado con llama. El matraz se enfrió a -50 °C y 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidina (312.0 mL, 2.20 mol) se agregó por goteo . La mezcla de reacción se calentó a 0 °C sin quitar el baño frío y manteniendo a esta temperatura por 20 min. La reacción luego se enfrió a -78 °C, y 2-fluoropirazina (180 g, 1.84 mol) en 150 mL de THF se agregó por goteo. La mezcla se mantuvo a -78 °C por 5 min. Yodo (464 g, 1.84 mol) en 500 mL de THF se agregó por goteo y la mezcla de reacción se mantuvo a -78 °C por 1 h. La reacción se enfrió con la adición de 250 mL de HCl concentrado, 250 mL de eOH y 250 mL de THF a -78 °C. El baño frío luego se removió, y bisulfito de sodio acuoso se agregó para deshacerse de los rastros de yodo sin reaccionar. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.5 L) . La capa de acetato de etilo combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (Sílice : 100-200 mesh, solvente: 10% EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido blanco.
ETAPA 2: 4 - ( 3 -FLU0R0PIRAZIN-2 - IL) PIPERIDIN-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILO .
En un matraz de fondo redondo de 25 mL secado con horno se cargó DMA seca (1 mL) , polvo de zinc (0.430 g, 6.58 mmol) . La mezcla se agitó a RT mientras la mezcla de clorotrimetilsilano (0.07 mL, 0.553 mmol) y 1 , 2 -dibromoetano (0.05 mL, 0.580 mmol) se agregó lentamente. La pasta aguada resultante se envejeció por 15 min. Una solución de n-boc-4-yodo-piperidina (1.65 g, 5.30 mmol) en DMA (2.6 mL) se agregó lentamente a la mezcla anterior. La pasta aguada de zinc reaccionó exotérmicamente con la adición gradual del yoduro. Después de la agitación por 30 min, la solución lechosa resultante se enfrió a RT y se usó directamente en la siguiente etapa.
En un matraz secado en horno se cargaron 2-fluoro-3-yodopirazina (0.829 g, 3.70 mmol), complejo de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloruro paladio(ii) con diclorametano (0.091 g, 0.111 mmol), yoduro de cobre(i) (0.042 g, 0.222 mmol) , y DMA (3 mL) . La mezcla resultante se desgasificó con purgas alternadas de vacío/nitrógeno. La solución de yoduro de (1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4- il) zinc (II) (1.951 g, 5.18 mmol) de la etapa previa se filtró en la mezcla. Se desgasificó una vez más y luego se calentó a 80 °C con agitación por 16 h. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se trató con metil terc-butiléter (13 mi) y NH4C1 1 N (13 mi) . La capa orgánica se dividió entre EtOAc y NH4CI 1 N y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 20% EtOAc en hexano, para proporcionar 4- (3-fluoropirazin-2-il) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo como aceite anaranjado. MS (ESI, ion positivo) m/z: 226.0 (M- 56) .
ETAPA 3. 1- (4- (3-FLUOROPIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1- IL) ETANONA.
Al 4- (3-fluoropirazin-2-il) piperidin- 1 - carboxilato de tere-butilo (0.658 g, 2.34 mmol) disuelto en DCM (5 mL) se agregó ácido trifluoroacético, 99% (1.39 mL, 18.7 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a RT por 1 h. El solvente se evaporó y al residuo se agregó DCM y luego se evaporó. El proceso se repitió dos veces. El residuo se volvió a disolver en DCM y se trató con NaHC03 sólido. La mezcla se agitó por 1 h, se filtró y concentró. El aceite anaranjado se usó directamente en la siguiente etapa.
A la 2-fluoro-3- (piperidin-4-il) pirazina (0.311 g, 1.716 mmol) disuelta en DCM (5 mL) se agregó trietilamina (0.286 mL, 2.06 mmol), luego cloruro de acetilo, grado reactivo (0.134 mL, 1.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT por 1 h luego se dividió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para producir 1- (4- (3-fluoropirazin-2 -il) piperidin-1- i1) etanona como un aceite amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 224.0 (M-56) .
ETAPA 4. 1- (4- (3- (4- ( 1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL- 2 - CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN- 2 - IL) PIPERIDIN- 1 - IL) ETANONA.
La mezcla de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- hidroxifenil) metanona (0.16 g, 0.67 mmol) , l-(4-(3- fluoropirazin-2-il) piperidin-1- il) etanona (0.1 g, 0.45 mmol), y carbonato de cesio (0.22 g, 0.67 mmol) en D SO (1.5 mL) se calentó a 80 °C por 20 h. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 100% EtOAc en hexano, luego 5% MeOH en EtOAc, para proporcionar 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2- carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona como un sólido blancuzco. MS (ESI, ion positivo) /z: 442.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 225: 1- (4- (3- (4- (BENZO [D] TIAZOL-2 - ILAMINO) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN- 1 - IL) ETANONA.
La mezcla de 4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenol (91 mg, 0.38 mmol) , 1- (4- (3-fluoropirazin-2 - il ) iperidin-l-il) etanona (56 mg, 0.25 mmol), y carbonato de cesio (123 mg, 0.38 mmol) en DMSO (0.85 mL) se calentó a 80 °C por 16 h. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 100% EtOAc en hexano, luego 3% MeOH en EtOAc, seguido por HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Germini C18 5 u , 0.1% TFA en CH3CN/H20, gradiente 10% a 100% durante 15 min, luego neutralizando con resina de carbonato de Si, para proporcionar 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) irazin-2-il) piperidin-l-il) como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 445.9 (M+l) . IC50 (uM) +++++ .
EJEMPLO 226: (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-IL) (4- (3- (1- (2-FLUOROETIL) PIPERIDIN-4 -IL) PIRAZIN-2 -ILOXI) FENIL) METANONA .
ETAPA 1. 2 -FLUORO-3 - (1- (2 -FLUOROETIL) PIPERIDIN- - IL) PIRAZINA.
En un vial de vidrio para microondas que contiene 2-fluoro-3- (piperidin-4-il)pirazina 2 , 2 , 2-trifluoroacetato (0.2 g, 0.68 mmol), carbonato de cesio (0.12 mL, 1.5 mmol) se agregó tosilato de 2-fluoroetilo (0.22 mL, 1.0 mmol) y Acetonitrilo (2.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó en un reactor de microondas modelo Discover® (CEM, Matthews, NC) a 120°C por 10 min (300watts, dispositivo Powermax) , luego a la misma temperatura por otros 10 min. La LCMS mostró la formación del producto deseado 104960-15-1.
La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró y se usó directamente en la siguiente etapa.
ETAPA 2. ( 1H-BENZ0 [D] I IDAZOL-2 - IL) (4 - (3 - (1- (2 - FLUOROETIL) PIPERIDIN-4 - IL) PIRAZIN- 2 - ILOXI ) FENIL) METANONA .
La mezcla de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil) metanona (78 mg, 0.326 mmol) , 2-f luoro-3- (1- (2-fluoroetil)piperidin-4-il)pirazina (37 mg, 0.163 mmol) , y carbonato de cesio (106 mg, 0.326 mmol) en DMSO (0.5 mL) se calentó a 80 °C por 20 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x) y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 100% EtOAc en hexano, seguido por HPLC preparativa de fase inversa usando una Columna Phenomenex Gemini, 10 mieras, C18, 110 Á, 150 x 30 mm, 0.1% TFA en CH3CN/H20, gradiente 5% a 95% durante 15 min luego neutralización para proporcionar (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (1- ( 2 - f luoroetil) piperidin-4 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) como sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 446.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 227: 4 - (3 - (4 - (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE METILO.
ETAPA 1. 4- (3-FLUOROPIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1- CARBOXILATO DE METILO.
Al 2-fluoro-3- (piperidin-4 - il ) irazina 2,2,2- trifluoroacetato (0.2 g, 0.68 mmol) disuelto en DCM (2.5 mL) se agregó trietilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) y cloroformiato de metilo (63 uL, 0.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT bajo N2 por 2 h.
La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 saturado y DCM. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3x) y la capa de DCM combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para producir 4 -( 3-fluoropirazin-2 - il) piperidin- 1-carboxilato de metilo como aceite anaranjado. MS (ESI, ion positivo) m/z: 240.1 (M+l) .
ETAPA 2. 4- (3- (4- (1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 - IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE METILO.
La mezcla de (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- hidroxifenil) metanona (112 mg, 0.468 mmol) , 4- (3- fluoropirazin-2-il) piperidin-l-carboxilato de metilo (56 mg, 0.23 mmol), y carbonato de cesio (153 mg, 0.468 mmol) en DMSO (0.8 mL) se calentó a 80 °C por 20 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x) y la capa orgánica combinada se secó (Na2S04) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre- empacada Redi-Sep (12 g) , eluyendo con un gradiente de 0% a 100% EtOAc en hexano, para proporcionar 4-(3-(4-(lH- benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l- carboxilato de metilo como sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 458.1 (M+l). IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 228: 1 - ¡ 4 - ( 3 - ( 4 - ( ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 -IL) (HIDROXI) METIL) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN- 1 - IL) ETANONA A la solución de 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin-l-il) etanona (100 mg, 0.23 mmol) en THF (4.5 mL) se agregó hidróxido de paladio, 20 % en peso de pd (base seca) sobre carbono, húmedo, tipo degussa elOl ne/w (31.8 mg, 0.045 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a RT bajo 1 atm de H2 por 40 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con THF. El filtrado se lavó con una mezcla de NaOH 1 N y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y MeOH (3x) y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El material crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una Columna Phenomenex Gemini, 10 mieras, C18, 110 Á, 150 x 30 mm, 0.1% TFA en CH3CN/H20, gradiente 5% a 95% durante 15 min luego neutralización para proporcionar 1- (4-(3- (4- ( (??-benzo [d] imidazol-2-il) (hidroxi) metil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona como sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 444.0 (M+l) .
IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 229: ( 1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4 - (3 - (2 - METOXIPIRIDIN-3-IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) ETANOL Lo mismo como el ejemplo previo para proporcionar el compuesto. MS (ESI, ion positivo) m/z 426.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++ .
EJEMPLO 230: ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4 - (3 - (PIPERIDIN-4-IL) PIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) METANONA ETAPA 1. 4- (3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO A un vial de presión de 350 mL se agregó 4- (3-fluoropirazin-2-il)piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0.711 mmol) , Cs2C03 (417 mg, 1.280 ramol) , y (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil) metanona (305 mg, 1.280 mmol) y N-metilpirolidinona (1.3 mL) . La reacción se calentó en el microondas a 150 °C 1 h. La reacción se agregó a un matraz que contiene H20 (20 mL) con agitación rápida. La pasta aguada resultante se filtró y la torta del filtro sólida se lavó con H20 (3 x 5 mL) . El sólido se purificó por ISCO (40 g de Si02, 0-20% MeOH/CH2Cl2) para producir 4- (3- (4-(??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido ETAPA 2. (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - IL) (4- (3- (PIPERIDIN-4 -IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) METANONA A un matraz que contiene 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2-il) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (230 mg, 0.460 mmol) se agregó Cloroformo (5 mL) y ácido 2,2, 2 - trif luoroacético (0.709 mL, 9.21 mmol) . La reacción se agitó a RT 18 h. La solución se concentró, seguido por remoción azeotrópica de ácido trifluoroacético residual por concentración de tolueno (5 mL x 2) . La sal cruda fue de base libre por disolución en MeOH y aplicación a una columna de intercambio iónico Bondesil-SCX de 5 g. La elución del producto con NH3 en MeOH (2.0 M) y concentración de las fracciones que contienen producto produjo (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piperidin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona como un sólido café. MS (ESI, ion positivo) m/z: 400.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 231: 1- (4- (3- (4- ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 -CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 - IL) PIPERIDIN-1-IL) PERDEUTEROETANONA A un matraz que contiene (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3- (piperidin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil ) metanona (60 mg, 0.150 mmol) se agregó diclorometano (2 mL) , trietilamina (0.021 mL, 0.150 mmol) , Reactivo 3 (10.16 L, 0.180 mmol) y . HATU (57.1 mg, 0.150 mmol) . Después de la agitación por 16 horas, la reacción se concentró y se recuperó en un mínimo de MeOH. La solución se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2- carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) perdeuteroetanona como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 445.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (XA) : LOS EJEMPLOS 232 A 248 SON TABULADOS TABLA (XB) : LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 232 A 248 ES TABULADA POSTERIORMENTE: Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej . # sintético principal reactivo 232 y 233 33 Misma V Clv Esquema de Qué diferente reacción de la ruta Diferencia de Ej. # sintético principal reactivo Reacción calentada a 150 °C (esquema de reacción 5) .
Reacción calentada a 140 °C F (esquema de 248 5, 33 reacción 32 ) . H°YS ESQUEMA DE REACCIÓN 35 EJEMPLO 249. 1- (4- (3- (6- (BENZO [D] IAZOL-2-ILAMINO) PIRIDIN-3-ILOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA ETAPA 1. 1- (4- (3- (6-CLOROPIRIDIN-3-ILOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA A una mezcla de carbonato de cesio (0.505 g, 1.55 mmol) , 1- (4- (3-cloropirazin-2-il) iperidin-l-il) etanona (0.129 g, 0.538 mmol), y 6-cloropiridin-3-ol (0.140 g, 1.08 mmol) se agregó NMP (2 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 130 °C por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua (1 x) , salmuera (1 x) , se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (50% a 100% EtOAc (10% MeOH) en hexanos) produjo 1- (4 - (3 - ( 6-cloropiridin-3 - iloxi ) pirazin-2 -il) piperidin-l-il) etanona como un aceite incoloro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI , ion positivo) m/z: 333.2 ( +l) .
ETAPA 2. 1- (4- (3- (6- (BENZO [D] TIAZOL- 2 - ILAMINO) PIRIDIN-3-ILOXI) PIRAZIN-2-IL) PIPERIDIN- 1 - IL) ETA ONA A una mezcla de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.021 g, 0.023 ramol) , Na2C03 (0.081 g, 0.76 mmol) , 9,9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-diil) bis (difenilfosf ina (0.040 g, 0.069 mmol), benzo [d] tiazol-2-amina (0.110 g, 0.732 mmol), y l- (4- (3- (6-cloropiridin-3-iloxi) pirazin-2-il) piperidin-1-il)etanona (0.182 g, 0.547 mmol) se agregó PhMe (3 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 100 °C por 40 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua (1 x) , salmuera (1 x) , se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (10% a 80% EtOAc (10% MeOH) en hexanos) produjo 1- (4- (3- (6-(benzo [d] tiazol-2 - ilamino) piridin-3 -iloxi) pirazin- 2 -il) iperidin-1 -il) etanona como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 447.2 (M+l) . IC50 (uM) ++ .
ESQUEMA DE REACCIÓN 36 EJEMPLO 250: 1 - ( 3 - ( 3 - ( 4 - ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 -CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN- 2 - IL) AZETIDIN-1-IL) ETANONA ETAPA 1. 3- (3-CLOROPIRAZIN-2-IL) AZETIDIN- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO A un matraz de 25 mL secado con llama con polvo de zinc (217 mg, 3.31 mmol) y N,N-dimetilacetamida (2 mL) se agregó clorotrimetilsilano (33.5 L, 0.265 mmol) y 1 , 2-dibromoetano (22.83 µL, 0.265 mmol). La pasta aguada resultante se agitó 15 min, luego 3-yodoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (753 mg, 2.66 mmol) se agregó a la mezcla anterior (exoterma leve). La suspensión se agitó a RT 30 min.
La solución de zinc se agregó vía jeringa a una solución de 2, 3-dicloropirazina (277 mg, 1.862 mmol), (dppf) PdCl2-CH2Cl2 (65.2 mg, 0.080 mmol), y yoduro de cobre(i) (30.4 mg, 0.160 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1.0 mL) que se desgasificó con N2 (3 x) . La solución se calentó a 80 °C y se agitó 1 h. La reacción se enfrió con NH4C1 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se concentraron, y se purificaron por ISCO (40 g Si02, 10-100% EtOAc/Hexano) para producir 3- (3-cloropirazin-2-il) azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (262 mg, 0.971 mmol, 36.5 % de rendimiento) como un aceite incoloro claro.
ETAPA 2. 3- (3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) ZETIDIN- 1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO A un vial con 3- (3-cloropirazin-2-il) azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0.371 mmol) , (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4-hidroxifenil) metanona (265 mg, 1.112 mmol) y carbonato de cesi'o (362 mg, 1.112 mmol) bajo N2 se agregó DMSO (1.0 mL) . La reacción se calentó a 120 °C en un baño de aceite 1 h. La reacción se enfrió a RT, se agregó a H20 (5 mL) , y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para producir 3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) azetidin- 1-carboxilato de tere-butilo (175 mg) como un aceite amarillo el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
ETAPA 3. (4- (3- (AZETIDIN-3 -IL) PIRAZIN-2-ILOXI) FENIL) (1H-BENZ0[D] IMIDAZOL-2 -IL) METANONA A una solución de 3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 carbonil) fenoxi)pirazin-2-il) azetidin-l-carboxilato de tere butilo (175 mg, 0.371 mmol) en CH2C12 (1 mL) se agregó ácido 2, 2, 2-trifluoroacético (1.0 mL) . La reacción se agitó a RT 1 h. La solución se concentró y CH2C12 (5 mL) y NaHC03 saturado (0.5 mL) se agregó. MgS04 se agregó para remover el agua y la solución se filtró y se concentró para producir la amina cruda como un aceite verde oscuro el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación. (Nota: Un sólido insoluble se trituró durante la extracción, el último se identificó como el producto de amina cruda deseado, el cual es escasamente soluble en CH2C12, pero soluble en THF. El sólido insoluble de la extracción se disolvió en THF, se secó (MgS04) , se concentró, y se combinó con el material de la extracción acuosa y se llevó a la siguiente etapa.
ETAPA 4. 1- (3- (3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2 - CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) AZETIDIN-1-IL) ETANONA A una solución de (4- (3- (azetidin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) (??-benzo [d] imidazol-2-il) metanona en DMF (1.0 mL) se agregó trietilamina (104 pL, 0.743 mmol) y 1- (1H-imidazol-l-il) etanona (60.0 mg, 0.545 mmol). La reacción se agitó a RT 7 h. La mezcla de reacción se agregó a NaHC03 saturado (5 raL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL) , NaCl saturado (5 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron. La purificación por RPHPLC produjo 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) azetidin-1-iDetanona (55.4 mg, 36.0% durante 3 etapas) como un sólido blanco. MS (ESI , ion positivo) m/z: 414.0 (M+l) . IC50 (u ) +++++ .
ESQUEMA DE REACCIÓN 37 EJEMPLO 251: 1 - ( 3 - ( 3 - ( 4 - ( 1H-BENZO [D] IMIDAZOL- 2 -CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 - IL) PIPERIDIN-1-IL) ETANONA ETAPA 1. TRIFLUOROMETANSULFONATO DE 1-ACETIL-1 ,4,5,6- TETRAHIDROPIRIDIN-3 - ILO A una solución de -78°C de diisopropilamina (3.60 mL, 25.5 mmol) en THF (30 mL) se agregó butil-litio (9.35 mL, 23.38 mmol) por goteo. Después que la adición se completó la reacción se dejó agitar a -78°C por 15 minutos, luego una solución de l-acetilpiperidin-3 -ona (3.0 g, 21.25 mmol) en THF (5 mL) se agregó por goteo. Después de unos 20 minutos adicionales, una solución de 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil ) metansulfonamida (8.35 g, 23.38 mmol) en THF (15 mL) se agregó por goteo a la reacción. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se enfrió con NH4C1 saturado y se diluyó con agua (20 mL) . La solución acuosa se basificóy se extrajo con EtOAc (4 X 30 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron in vacuo. El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con 0% a 70% EtOAc en hexano, para proporcionar trifluorometansulfonato de 1-acetil-l , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -ilo como un aceite dorado. [M+l] = 274.0.
ETAPA 2. 1- (5- (4,4,5,5-TETRAMETIL-l,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL) -3 , 4-DIHIDROPIRIDIN-l (2H) -IL) ETA ONA.
A una solución de trifluorometansulfonato de 1-acetil-1, 4 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -ilo (2.5 g, 9.15 mmol) , bis (pinacolato) diboro (2.88 g, 11.34 mmol), acetato de potasio (1.91 g, 19.46 mmol), y dioxano (60 mL) se agregó complejo de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenodicloro paladio(ii) y diclorometano (400 mg, 0.547 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 80 °C. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 150 mL de EtOAc y se lavó con 50 mL de agua y 50 mL de salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo . El producto crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una Columna de gel de sílice pre-empacada Redi-Sep® (40 g) , eluyendo con 0% a 40% EtOAc en hexano, para proporcionar 1-(5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) -3,4-dihidropiridin-1 (2H) -il) etanona como un aceite anaranjado. [M+l] = 252.1.
ETAPA 3. 5- (3- (4- (METOXICARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) -3 , 4 -DIHIDROPIRIDIN-1 (2H) -CARBOXILATO DE TERC-BUTILO A una mezcla de (amphos ) 2PdCl2 (0.145 g, 0.205 mmol) , acetato de potasio (1.045 g, 10.65 mmol), 4- (3 -cloropirazin-2-iloxi) benzoato de metilo (1.084 g, 4.10 mmol), y 5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3,4-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (1.900 g, 6.14 mmol) bajo N2 se agregó MeCN (7.0 mL) y agua desgasificada con Ar (0.70 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó con Ar (10 min) luego se calentó a 80 °C por 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron (MgSO. 4) , y se concentraron. La purificación por ISCO (120 g Si02í 10-100% EtOAc/hexanos) produjo 5- (3- (4- (metoxicarbonil) fenoxi) irazin-2-il) -3 , 4 -dihidropiridin-1 ( 2H) -carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo.
ETAPA 4. 3- (3- (4- ( ETOXICARBONIL) FENOXI ) PIRAZIN-2 -IL) PIPERIDIN-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILO A un matraz de fondo redondo que contiene 5- (3- (4- (raetoxicarbonil) fenoxi) irazin-2 -il) -3 , 4 -dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (900 mg, 2.187 mmol) y paladio sobre carbono (233 mg, 0.219 mmol) (10 % en peso) bajo N2 se agregó THF (5.5 mL) y EtOH (5.5 mL) . El matraz se purgó con H2 (3 x) , luego se agitó bajo H2 a RT 3 h. La reacción se filtró a través de celita y la torta del filtró se lavó con EtOAc (2 x 10 mL) . Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purificó por ISCO (12 g Si02, 0-50% EtOAc/Hexano) para producir 3- (3- (4- (metoxicarbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo como un sólido café.
ETAPA 5. (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-IL) (4- (3- (PIPERIDIN-3 -IL) PIRAZIN-2 - ILOXI ) FENIL) METANONA A una solución de 1- (diisopropoximetil) -1H-benzo [d] imidazol (306 mg, 1.233 ramol) en THF (5 mL) a 0 °C se agregó LiHMDS (1.233 mL, 1.233 ramol) durante 1 min. La reacción se agitó 5 min., luego 1 mL de la solución 6.5 mL (0.5 equivalente teórico del benzoimidazol de litio) se agregó a una solución de 3- (3- (4- (metoxicarbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (170 mg, 0.411 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C 30 min. La LCMS mostró 59% de conversión. 1 mL adicional de solución de benzoimidazol de litio (0.5 equivalentes) se agregó y la reacción se agitó 5 min. A 0 °C. La reacción se enfrió con HC1 (2 mL, 4 M en 1,4-dioxano) , MeOH se agregó, y la reacción se calentó a RT y se agitó 2 h, la reacción se concentró para producir el clorhidrato de amina crudo, el cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación.
ETAPA 6. 1- (3 - (3- (4- ( 1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2 - CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) PIPERIDIN-1- IL) ETANONA 2,2,2-TRIFLUOROACETATO A la amina cruda en DMF (1.0 mL) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.280 mL, 1.643 mmol) y 1-(1H-imidazol-l-il) etanona (56.5 mg, 0.513 mmol) . La reacción se agitó a RT 5 h. La mezcla de reacción se agregó a NaHC03 saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 mL) , NaCl saturado (5 mL) , se secaron (MgS04) y se concentraron para producir el producto crudo. La purificación por RPHPLC produjo 2 , 2 , 2- trifluoroacetato de 1- (3- (3- (4- (1H-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin- 1-il) etanona (9 mg, 0.016 mmol, 3.95 % de rendimiento) como una mezcla racémica de enantiómeros . MS (ESI, ion positivo) m/z: 442.1 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN EJEMPLO 252 : 4- (3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2-IL) -1-METIL- 5 , 6-DIHIDROPIRIDIN- 2 (1H) -ONA ETAPA 1. 3- (BENCIL (METIL) AMINO) PROPANOATO DE ETILO Una solución de acrilato de etilo (6.51 mL, 59.9 mmol) y N-bencilmetilamina (8.48 mL, 65.9 mmol) en etanol (33.3 mL) se agitó a temperatura ambiente por 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró in vacuo. La cromatografía de columna instantánea (10% a 50% EtOAc/Hexanos) proporcionó 3-(bencil (metil ) amino) propanoato de etilo como un aceite incoloro. [M+l] = 222.1.
ETAPA 2. 3- (METILAMINO) PROPANOATO DE ETILO Una solución de 3 - (bencil (metil ) amino) propanoato de etilo (3 g, 13.56 mmol) en etanol (67.8 mL) se agregó paladio, 10 % en peso sobre carbono (0.3 g, 0.282 mmol) y se hidrogenó (presión de balón de doble pared) a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se filtró vía una almohadilla de celita, y el filtrado se concentró in vacuo para producir 3 - (metilamino) ropanoato de etilo (1.12 g, 63.0 % de rendimiento) como un aceite amarillo dorado claro.
ETAPA 3. 3- ( (3-ETOXI-3-OXOPROPIL) (METIL) AMINO) -3- OXOPROPANOATO DE ETILO Una solución de 3 - (metilamino) propanoato de etilo (1.12 g, 8.54 mmol) y trietilamina (1.425 mL, 10.25 mmol) en diclorometano (42.7 mL) bajo argón se enfrió a 0 °C y se agregó cloruro de etil malonoilo (1.182 mL, 9.39 mmol). La solución amarilla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03; la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2C12 (lx) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía de columna instantánea (10% a 50% EtOAc/Hexanos) proporcionó 3- ((3-etoxi-3-oxopropil) (metil) amino) -3 -oxopropanoato de etilo como un aceite dorado claro. [M+l] = 246.2.
ETAPA 4. l- ETILPIPERIDIN-2,4-DIONA En un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregó etanol (4 mL) bajo argón, seguido por sodio (0.121 g, 5.25 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min, durante la cual una solución de 3- ( (3-etoxi-3-oxopropil) (metil) amino) -3-oxopropanoato de etilo (1.17 g, 4.77 mmol) en etanol (5 mL) se agregó. La mezcla incolora clara resultante se calentó a 80 °C por 1 h, durante lo cual la LC-MS indicó la terminación de la reacción y una conversión limpia al intermediario 1-metil-2 , 4 -dioxopiperidin-3 -carboxilato de etilo deseado. En el enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con Et20, resultando en la formación de un precipitado blanco (producto deseado) . El precipitado blanco se colectó vía filtración, se recuperó en solución acuosa de HC1 al 5% (8 mL) , y se sometió a reflujo por 1 h. La mezcla enfriada se extrajo con CH2C12 (5x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía de columna instantánea (20% EtOAc/Hexanos a 100% EtOAc) proporcionó l-metilpiperidin-2, 4-diona como un aceite lechoso viscoso. [M+l] = 128.1.
TRIFLUOROMETA SULFONATO Una solución de l-metilpiperidin-2 , 4-diona (0.295 g, 2.320 mmol) y piridina (0.378 mL) en diclorometano (14.50 mL) bajo argón se enfrió a -78 °C y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.468 mL, 2.78 mmol). Después de la agitación a -78 °C por 10 min, la reacción se calentó a 0 °C y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con CH2C12; la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2C12 (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía de columna instantánea en alúmina básica (10% a 50% EtOAc/Hexanos ) produjo trifluorometansulfonato de 1-metil- 6 -oxo- 1 , 2 , 3 , 6 - tetrahidropiridin-4 -ilo como un aceite incoloro. [M+l] = 260.0.
ETAPA 6. l-METIL- - (4,4,5, 5 -TETRAMETIL- 1,3,2- DIOXABOROLA -2-IL) -5 , 6 -DIHIDROPIRIDIN-2 ( 1H) -ONA Trifluorometansulfonato de l-metil-6-oxo-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-ilo (0.56 g, 2.160 ramol) , bis (pinacolato) diboro (0.658 g, 2.59 mmol) , dicloruro de 1, 11 -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (0.141 g, 0.173 mmol), acetato de potasio (0.424 g, 4.32 mmol) y 1,4-dioxano (7.2 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentó a 80 °C por 18 h. La reacción enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03; la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2C12 (lx) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. La cromatografía de columna instantánea (1% a 10% MeOH/ CH2C12) proporcionó l-metil-4- ( , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) -5 , 6 -dihidropiridin-2 ( 1H) -ona como un sólido café. [M+l] = 156.1 (para ácido borónico) .
ETAPA 7. 4- (3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -IL) -l-METIL-5, 6 -DIHIDROPIRIDIN-2 (1H) -ONA l-Metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-2 (1H) -ona (0.365 g, 1.539 mmol) , (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3 -cloropirazin-2-iloxi) fenil) metanona (0.540 g, 1.539 mraol) , bis(di-terc-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (II) (0.076 g, 0.108 mmol) , acetato de potasio (0.453 g, 4.62 mmol), y 9:1 dioxano-H20 (7.5 mL) se combinaron en un tubo sellado y se calentó a 100 °C por 3 h. La solución enfriada se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua; la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2C12 (lx) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. La cromatografía de columna instantánea (1% a 5% MeOH/ CH2C12) proporcionó un cultivo crudo del producto deseado. La trituración adicional con MeOH proporcionó 4-(3-(4-(lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -l-metil-5, 6-dihidropiridin-2 (1H) -ona como un sólido amorfo amarillo. [M+l] = 426.8. IC50 (uM) +++++.
EJEMPLO 253 : 4- (3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 - IL) -1-METILPIPERIDIN-2-ONA Una solución de 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi)pirazin-2-il) -l-metil-5, 6-dihidropiridin-2 (1H) -ona (0.0687 g, 0.161 mmol) (Etapa 7, Ejemplo 252) en 1:1 EtOH-dioxano (8 mL) se agregó paladio, 10% en peso sobre carbón activado (0.007 g, 6.58 µ????) y se hidrogenó (presión de balón de doble pared) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se filtró vía una almohadilla de celita, y el filtrado se concentró in vacuo y se purificó vía cromatografía de columna instantánea (20% a 80% EtQAe (10% MeOH) /Hexanos) para producir 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi)pirazin-2-il) -1-metilpiperidin-2-ona (0.0262 g, 38.0 % de rendimiento) como un sólido amorfo amarillo claro. MS (ESI, ion positivo) m/z: 428.9 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
ESQUEMA DE REACCIÓN 39 EJEMPLO 254: 3 - (4 - ( IH-BENZO [D] IMIDAZOL-2 CARBONIL) FENOXI) -N-FENETILPIRAZIN-2 -CARBOXAMIDA ETAPA 1. 3- (4- (IH-BENZO [D] IMIDAZOL-2_CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2-CARBOXILATO DE ETILO En un autoclave de 2 L se agregó una solución de (1H-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) raetanona (5.0 g, 14.2 mmol) en etanol (150 mL) , seguido por dppf (0.273 g, 0.42 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0.11 mmol) y acetato de sodio (4.65 g, 56.8 mmol). Al autoclave se aplicó CO(g) 15 kg/cm2 de presión. Luego la mezcla de reacción se calentó a 135 °C y se mantuvo a esta temperatura por 1 h. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua, luego se extrajo por acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacío para producir un sólido café oscuro el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS [M+H] = 389.1.
ETAPA 2. ÁCIDO 3- (4- (1H-BENZ0 [D] IMIDAZOL-2- CARBONIL) FENOXI) PIRAZIN-2 -CARBOXÍLICO A la solución de 3- (4- (??-benzo [d] imidazol- 2_carbonil) fenoxi) irazin-2-carboxilato de etilo (30 g, 77 mmol) en metanol (250 mL) se agregó solución acuosa de NaOH (4.62 g, 115 mmol) en 50 mL de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se concentró luego se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se acidificó por adición de HC1 2N a pH 6. El precipitado se colectó por filtración, se secó para producir el compuesto del título como un sólido café claro. MS [M+H] = 351.2.
ETAPA 3. 3- (4- (1H-BENZO [D] IMIDAZOL-2-CARBONIL) FENOXI) -N-FENETILPIRAZIN-2 -CARBOXAMIDA HATU (123 mg, 0.324 mmol) se agregó a una mezcla de ácido 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-carboxílico (106 mg, 0.294 mmol) y diisopropiletilamina (102 yL, 0.588 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla se agitó a RT por 10 min. 2-Feniletilamina (55.8 µL· , 0.441 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a RT por 1 h. La mezcla se purificó por cromatografí en gel de sílice para suministrar 3-(4-(lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) -N-fenetilpirazin-2-carboxamida como un sólido blanco. MS (ESI, ion positivo) m/z: 464.0 (M+l) . IC50 (uM) +++++.
TABLA (XIA) : LOS EJEMPLOS 255 A 260 SON TABULADOS POSTERIORMENTE : IC50 Ej . # Estructura (u ) Nombres IUPAC MS 3- (4- (1H- benzo [d] imidazol -2-carbonil) fenoxi) -N- (2- (piridin-2- il) etil) pirazin- 257 0 +++++ 2 - carboxamida 465 3- (4- (1H- benzo [d] imidazol -2-carbonil) fenoxi) -N- (2- hidroxietil) pira zin-2- 258 0 + +++ carboxamida 404 (rae) -3- (4- (1H- benzo [d] imidazol -2-carbonil) fenoxi) -N- (1- (piridin-2- il) propan-2- il) pirazin-2- 259 0 +++++ carboxamida 479 3- (4- (1H- benzo [d] imidazol -2-carbonil) fenoxi) -N- ( 1- bencilciclopropi 1) pirazin-2- 60 0 + +++ + carboxamida 490 TABLA (XIB) : LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 255 A 260 ES TABULADA POSTERIORMENTE: TABLA (XIIA) : LOS EJEMPLOS 261 A 280 SON TABULADOS POSTERIORMENTE .
Las mezclas racémicas fueron/pueden ser separadas por HPLC quiral para producir los siguientes compuestos quirales por métodos conocidos. Prep* significa que el experimento preparativo fue realizado de acuerdo con los ejemplos previos tabulados .
Ej . Estructura IC50 No (uM) Prep* Nombres IUPAC MS (R) -4- (3- (4- (benzo [d] tiazol- 5 2- ilamino) fenoxi) irazin-2-il) -6- Ver metilpiperazin- H 267 +++++ ej .94 2-ona 433 (S) -4- (3- (4- (benzo [d] tiazol- 2- ilamino) fenoxi) p irazin-2-il) -6- Ver metilpiperazin- H 268 +++++ ej .94 2 -ona 433 (1H- benzo [d] imidazol -2-il) (4- (3- ( (IR, 3S) -3- hidroxiciclohexi 1) irazin-2- Ver iloxi) fenil) meta 269 5 H +++++ ej .189 nona 415 Ej . Estructura IC50 No (uM) Prep* Nombres IUPAC MS (S) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) H Ver fenoxi) pirazin-2- 282 +++++ ej .194 il) ciclohexanona 417 EJEMPLOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1 INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA MPDE10A7 Actividad de la Enzima. Un ensayo IMAP TR-FRET se utilizó para analizar la actividad de la enzima (Molecular Devices Corp. , Sunnyvale CA) . 5 yL de PDE10A diluida en seri (BPS Bioscience, San Diego, CA) u homogenado de tejido se incubaron con volúmenes iguales de cAMP o cGMP etiquetada con fluoresceína diluida por 60 min en placas de ensayo de poliestireno de 384 cavidades (Corning, Corning, NY) a temperatura ambiente. Después de la incubación, la reacción se detuvo agregando 60 L de reactivos de enlace diluidos y se incubó por 3 horas durante la noche a temperatura ambiente. Las placas se leyeron en un Envision (Perkin Elmer, altham, Massachusetts) para transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta con el tiempo. Los datos se analizaron con GraphPad Prism (La Jolla, CA) .
Inhibición de la Enzima. Para verificar el perfil de inhibición, 5 pL de compuestos diluidos en serie se incubaron con 5 iL de enzima PDE10 diluida (BPS Bioscience, San Diego, CA) u horaogenado de tejido en una placa de ensayo de poliestireno de 384 cavidades (Corning, Corning, NY) por 30 min a temperatura ambiente. Después de la incubación, 10 yL de sustrato de cAMP o cGMP etiquetada con fluoresceína diluida se agregaron e incubaron por 60 min a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando 60 ih de reactivos de enlace diluidos y las placas se leyeron en un Envision (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts) para transferencia de energía de resonancia por fluorescencia resuelta con el tiempo. Los datos se analizaron con GraphPad Prism (La Jolla, CA) .
Los compuestos ejemplares de la invención que tienen actividad útil como se mide por IC50 se muestran en la Tabla XIII posterior. Los datos tabulados de IC50 representan unos datos de IC50 promedio para cada compuesto.
TABLA XIII: IC50 PROMEDIO DE LOS COMPUESTOS REPRESENTATIVOS DE LA INVENCIÓN IC50 promedio Estructura MS (µ?) NO S- 433.534 0.00808 / -0 433.534 0.0226 o 428.45 0.00216 HO G? ^ ' N 0 415.451 0.00112 20 20 20 IC50 promedio Estructura MS (µ?) o 384.437 0.00176 445.476 0.00776 473.506 0.000132 20 EJEMPLO 2 DEFICIENCIAS INDUCIDAS POR APOMORFINA EN LA INHIBICIÓN DEL PREPULSO DE LA RESPUESTA DE SOBRESALTO EN RATAS, UNA PRUEBA IN VIVO PARA ACTIVIDAD ANTIPSICOTICA Los trastornos de pensamiento que son característicos de la esquizofrenia pueden resultar de una incapacidad de filtrar, o limitar información sensoriomotora . La capacidad de limitar la información sensoriomotora puede ser probada en muchos animales así como también en humanos. Una prueba comúnmente usada es la inversa de deficiencias inducidas por apomorfina en la inhibición del prepulso de la respuesta de sobresalto. La respuesta de sobresalto es un reflejo a un estímulo intenso repentino tal como una explosión de ruido. En este ejemplo, las ratas son expuestas a una explosión repentina de ruido, a un nivel de 120 db por 40 msec . , por ejemplo, la actividad de reflejo de la rata es medida. El reflejo de las ratas a la explosión de ruido puede ser atenuada precediendo los estímulos de sobresalto con un estímulo de intensidad baja, a 2 db hasta 12 db por encima del fondo (65 db) , lo que atenúa el reflejo de sobresalto por 20% a 80%.
La inhibición del prepulso del reflejo de sobresalto, descrito anteriormente, puede ser atenuada por fármacos que señalan al receptor afectado las trayectorias en el SNC. Un fármaco comúnmente usado es la apomorfina agonista del receptor de dopamina. La administración de apomorfina reduce la inhibición del reflejo de sobresalto producido por el prepulso. Los fármacos antipsicóticos tales como haloperidol previenen que la apomorfina reduzca la inhibición del prepulso del reflejo de sobresalto. Este ensayo puede ser usado para probar la eficacia antipsicótica de los inhibidores de PDE10, porque los mismos reducen la deficiencia inducida por apomorfina en la inhibición del prepulso de sobresalto.
EJEMPLO 3 RESPUESTA DE EVITACIÓN CONDICIONADA (CAR) EN RATAS, UNA PRUEBA IN VIVO PARA ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA La respuesta de evitación condicionada (CAR) ocurre, por ejemplo, cuando un animal aprende que un tono y la luz predicen el comienzo de un leve choque del pie. El sujeto aprende que cuando el tono y la luz son encendidos, debe dejar la cámara y entrara a un área de seguridad. Todos saben que los fármacos antipsicóticos reducen esta respuesta de evitación a la dosis que no causa sedación. El examen de la capacidad de los compuestos de prueba para suprimir la evitación condicionada ha sido usado ampliamente por cerca de cincuenta años para seleccionar fármacos con propiedades antipsicóticas útiles.
En este ejemplo, un animal es colocado en una caja de sobresalto de dos cámaras y presentado con un estímulo condicionado neutral (CS) que consiste de una luz y tono, seguido por un estímulo no condicionado contrario (US) que consiste de una leve descarga en el pie a través de una rejilla del piso en la cámara de caja de sobresalto. El animal es libre para escapar del US corriendo de una cámara a otra, donde la rejilla no esté electrificada. Después de varias presentaciones del par CS-US, el animal típicamente aprende a dejar la cámara durante la presentación del CS y evitar el US completamente. Los animales tratados con dosis clínicamente relevantes de fármacos antipsicóticos tienen una supresión de su velocidad de evitaciones en la presencia del CS a pesar de su respuesta de escape a la descarga la misma no es afectada.
Específicamente, el adiestramiento de evitación condicionada es conducido usando una caja de sobresalto (Med Associates, St . Albans, VT) . La caja de sobresalto está dividida en 2 compartimientos iguales que contienen cada uno una fuente de luz, un altavoz que emite un tono de 85 dB cuando se activa y una rejilla electrificada que puede suministrar una descarga en el pie mezclada. Las sesiones consisten de 20 ensayos por día (intervalo interensayo de 20-40 seg.) durante el cual una iluminación de 10 seg., y un tono de 10 seg., concurrente señala el suministro subsecuente de una descarga de 0.5 mA aplicados por un máximo de 10 seg. La evitación activa, definida como el cruce en el compartimiento opuesto durante el estímulo de acondicionamiento de 10 seg. (luz y tono) previene el suministro de la descarga. El cruce sobre el otro compartimiento después del suministro de la descarga termina el suministro de descarga y se registra como una respuesta de escape. Si un animal no deja la cámara de acondicionamiento durante el suministro de la descarga, se registra como una falla de escape. El adiestramiento se continúa diario hasta que se logra la evitación de 16 o más descargas de 20 ensayos (80% de evitación) en 2 días consecutivos. Después de que este criterio se alcanza, las ratas se proporcionan un día de la prueba farmacológica. En el día de prueba, las ratas son asignadas aleatoriamente a grupos experimentales, pesados e inyectados intraperitonealmente (i.p.) (jeringa de tuberculina de 1 ce, aguja de calibre 26 3/8) o per os (p.o.) (aguja de alimentación de calibre 18) con soluciones de control o compuesto. Los compuestos son inyectados a l.Oml/kg por i.p. y 10 ml/kg por administración p.o. Los compuestos se pueden administrar ya sea aguda o crónicamente. Para la prueba, cada rata es colocada en la caja de sobresalto, y proporciona 20 ensayos con los mismos parámetros como se describió anteriormente para ensayos de adiestramiento. El número de evitaciones, escapes, y fallas de escape son registrados .
EJEMPLO 4 HIPERACTIVIDAD INDUCIDA POR PCP (PCP-LMA) Equipo usado: marco del sistema de actividad de Photobeam (PAS) de jaula casa 4 X 8 de San Diego Instruments. Abrir el programa PAS y preparar una cesión experimental usando las siguientes variables: Experimento de fases múltiples 300 seg/intervalo (5 min) 12 intervalos (1 h) Individual en los interruptores de pantalla.
Inicia el registro después de la primera interrupción del haz .
Finaliza la cesión después del final del intervalo.
PREPARACIÓN DE LA JAULA: Jaula para rata Techniplast™ con filtro superior, pero sin tapa de alambre. Colocar -400 mi de lecho y una pelotilla de alimento en la jaula y colocar la botella de agua techniplast de 250 mi en el contenedor en la parte superior del filtro. Colocar la jaula preparada en el marco PAS . Asegurarse de que el lecho o la pelotilla no bloqueen el Photobeam.
PREPARACIÓN DEL ANIMAL : Marcar ratas y registrar sus pesos. Llevar las ratas al cuarto de pruebas.
FASE I: HABITUACIÓN Iniciar la cesión del experimento. Colocar la rata en el cierre. La computadora deberá iniciar registrando cuando detecte que la rata interrumpe el haz. La computadora registrará por 1 h. Durante la fase de habituación, preparar risperidona (control positivo) : Medir la risperidona, calcular el volumen final a una concentración de 1 mg/ml y adicionar ácido acético glacial al 1% del volumen final para disolver la risperidona. Cuando la risperidona se disuelve, adicionar solución salina al volumen final para hacer una concentración de 1 mg/ml. Llenar las jeringas (jeringas de 3 mi con aguja de 23g 1/2 o aguja de sonda oral) con solución de compuesto Amgen (5 ml/kg) o risperidona (jeringa de 1 mi con aguja de 23gl/2) control (1 ml/kg) s.c.
FASE II: PRETRATAMIENTO CON EL COMPUESTO Asegurarse de que la Fase I ha terminado. Remover la rata del recinto, iniciar la siguiente fase usando el conmutador individual en pantalla, administrar el compuesto p.o. o i.p. y controlar s.c. y colocar la rata de nuevo en el recinto. La computadora deberá iniciar registrando cuando detecte que la rata interrumpe el haz. La computadora registrará por 1 h.
Durante la fase II, preparar pc : Disolver pcp en solución salina a una concentración de 5 mg/ml.
Llenar las jeringas (jeringas de 1 mi con aguja 26g3/8) con solución pcp (1 ml/kg) .
FASE III: ADMINISTRACIÓN DE PCP.
Asegurarse de que la fase II ha terminado. Remover la rata del recinto, iniciar la siguiente fase usando la conmutación individual en pantalla, administrar pcp s.c. y colocar la rata de nuevo en el recinto. La computadora registrará por 1 h.
LIMPIEZA: Finalizar la cesión para terminar el experimento y así la computadora compilará datos. Exportar los datos brutos al archivo de Excel para análisis de datos. Eutanizar las ratas y tomar tejido/muestra necesaria para PK.
GENERACIÓN DE DATOS: Exportar los datos brutos al archivo Excel para análisis de datos. El tiempo total del movimiento es registrado como el número de Photobeam interrumpidos por la computadora. El tiempo total del movimiento (segundos) se combina cada 5 minutos y se promedia para cada grupo de tratamiento por un N de 7-10 animales. Los datos se analizaron por importancia estadística usando un ANOVA de dos vías seguido por una prueba post-hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples.
La invención anterior se ha descrito en algunos detalles por medio de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para un experto en la técnica que los cambios y modificaciones se pueden practicar dentro del alcance de las reivindicaciones anexadas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior está propuesta para ser ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención debe ser determinado no con referencia a la descripción anterior, sino en su lugar deberá ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones anexadas, junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales tales reivindicaciones tienen derecho.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta aplicación se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos a la misma extensión que si cada patente individual, solicitud de patente o publicación fueran denotadas así de manera individual .
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente , por pulverización para inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones unitarias de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PDE10, tales como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea histamínica, síndromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalea por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis , enfermedades inflamatorias del intestino, trastornos inflamatorios de los ojos, trastornos de vejiga inflamatoria o inestable, psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor neuropático e hiperalgesia asociada y alodinia, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor compasivamente mantenido, síndromes de desaferenciación, asma, disfunción o daño del tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes , crecimiento de cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. El término parenteral como se usa en la presente incluye, técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales , de infusión o interaperitonealmente .
El tratamiento de enfermedades o trastornos en la presente se pretende que también incluya la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, de manera más preferible un humano) que se cree que necesita de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por el receptor de PDE10, cáncer, y/o hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basan en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la vía de administración, y el compuesto particular empleado. Por consiguiente, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente usando métodos estándares . Los niveles de dosificación del orden desde aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, de manera preferible desde aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/kg, de forma más preferible desde aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente .
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica está hecha preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, esta puede contener una cantidad de ingrediente activo desde aproximadamente 1 a 2000 mg, de manera preferible desde aproximadamente 1 a 500 mg, de manera más preferible desde aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, se puede determinar usando métodos de rutina.
El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diaria será desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, de manera preferible desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y de manera más preferible desde aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con lo conocido usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un medio de suspensión o solvente. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Adem s, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables .
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo que se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrado una a cuatro, preferiblemente una a dos veces diarias. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, desde 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% a 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración por la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para la administración a ojos, oídos o nariz.
Para la administración, los compuestos de esta invención se combinan de manera ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, ásteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sodio y sales de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidina, y/o alcohol polivinílico, y pueden presentarse en la forma de tabletas o encapsulados para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material retardante de tiempo, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden hacer en una forma sólida (incluyendo gránulos , polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, etc.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes farmacéuticamente aceptables, y elíxires que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes , y agentes para perfumar.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como también en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos . Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas , por tratamiento con una base o ácido ópticamente activo. Los ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna cromatográfica quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego se hidrolizan para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener igualmente usando materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un áster o una sal.
De igual forma, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, es decir compuestos de la misma fórmula molecular pero en la cual los átomos, respecto a los otros, están arreglados de manera diferente. En particular, los sustituyentes alquileno de los compuestos de esta invención, están normal y preferiblemente arreglados e insertados en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, siendo leído de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, un experto en la técnica apreciará que es posible preparar los compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes están invertidos en orientación en relación con los otros átomos en la molécula. Es decir, el sustituyente a ser insertado puede ser el mismo que aquel señalado anteriormente excepto que es insertado en la molécula en la orientación inversa. Un experto en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención serán construidos como se abarca dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2 -naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos semejantes a dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo semejantes a bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Así esto se obtienen los productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear a partir de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos , tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
También se incluyen en el alcance de la presente invención ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o grupo que contienen hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles de sangre y prolongar la eficacia de la forma no estérificada del compuesto correspondiente. Una forma de profármaco es una la cual no está en una forma activa de la molécula cuando se administra pero que llega a estar terapéuticamente activa después de alguna actividad in vivo o biotransformación, tal como el metabolismo, por ejemplo, escisión enzimática o hidrolítica. Para una discusión general de profármacos que involucran ésteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluye una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo que liberan el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989) ) . También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con los grupos aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso. Los ésteres de un compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo, así como también otros ésteres adecuados formados entre una porción ácida y una porción que contiene hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles, pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, ot-metoxietilo, grupos tales como a- ( (C1-C4) alquiloxi) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, tal como 5-metil-2-oxo-l, 3 , dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo de C1-C3, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ot-acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-1-metilo; o grupos metilo oc-aciloxi-a-substituidos , por ejemplo a-acetoxietilo .
Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden ser cristalizados a partir de solventes comunes tales como etanol, N,N-dimetil-formamida, agua, o semejantes. Por consiguiente, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfas, solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables. Igualmente todas las formas serán construidas para que caigan dentro del alcance de la invención.
Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, los mismos también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que se proporcionan al mismo tiempo o diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden proporcionar como una composición única.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende limitar la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son evidentes para un experto en la técnica tienen la intención de estar dentro del alcance y naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones anexas.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede comprobar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarlas a varios usos y condiciones.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, s considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I: o cualquier sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Cada uno de X1, X2, X3, X4, y X5 es independientemente N o C; en donde no más de dos de X1, X2, X3 y X4 son N; Cada uno de X6, X7, X9, y X10 es independientemente N o C; cada uno de X8 y X11 es C; en donde no más de tres de X6, X7, X9, y X10 son N; Y es NH, NR5, CH(OH), C(=0), -CRaRb, o CF2 ; o alternativamente Y y R3 forman un anillo de 5 a 6 miembros fusionado al anillo que contiene tanto Y como R3 ; Z es NH, NR6, S, SO, S02, O, o C; en donde Z es solamente C cuando X5 es N; m es O , 1 , 2 , 3 o 4 ; ? es 0, 1 o 2; ? es 0, 1 o 2; R1 se selecciona del grupo que consiste de (a) H, F, Cl, Br, Y, C1-8alq, Ci-4haloalq, -ORa, - RaRa , -N(Ra) C(=0)Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=0)Rd, -C(=0)-0-Ra, -ORc, -NRaRc , -N(R ) C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) Rc , -C(=0)NRaRb, o -C ( =0) NRaRc ; (b) un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 8 , 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada anillo contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de N y 0 , 1, o 2 átomos seleccionados de O y S, y en donde cada anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, d-íhaloalq, -0Ra, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaR , - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -0C2-salqNRaRa, -OC2-6alqORa , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (Ra) C ( =0) ORb, - (Ra) C ( =0) NRaR , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRC2-ealqNRaRa , -NRaC2-6alqORa , -d-6alqNRaRa , -C1_6alqOR , -Ci_6alqN (R ) C ( =0) Rb, -Ci-ealqOC ( =0) Rb, -C1-6alqC (=0) 0Ra, R7, R8 y oxo; (c) grupo -L-R7, en donde L es CH2, H, N(Ci-4alq) , (d) Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, d-Galq, Ci-4haloalq, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NR) NRRa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaR , -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R , -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N(R ) C(=0)Rb, -N(Ra) C(=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-salqNRaRa, rNRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, - Ci-6alqORa, R8 y ??? ; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl , Br, CN, OH, OC!_4alq, Ci-4alq o Ci_4haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl , Br, CN, OH, 0C!_4alq, Ci_4alq, Ci_4haloalq, o -NRaCi-4alq; R4 es independientemente de cada caso, F, Cl, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, 0Ra, o NRaRa; . R5 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R6 es Ci-8alq, Ci_4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R7 es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de 0 y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, - C ( =NRa) NRaRa , -OC(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RRa , -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaRa , -N ( Ra) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S ( =0) 2R , -N(Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -C1-6alqNRaRa, -Ci-6alqOR , -C1-6alqN (Ra) C ( =0) Rb, -Ci-6alqOC ( =0) Rb, -Ci-6alqC (=0) 0R , R8 y oxo; R8 es un Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0R , -OCi-4-aloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa , -OC2-6alqNRaRa , -OC2-GalqORa( -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RaRa , -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , - (R ) C ( =NRa) NRaRa , -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-5alqNRaRa, -NRaC2_6alqORa , -C1-6alqNRRa, -d-ealqO 3, -C1-6alqN(Ra) C (=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-salqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra y oxo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo, o C1-6alq, en donde el fenilo, bencilo, y Ci-6alq son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci-4alq, C1-3haloalq, -OH, -0Ci-4alq, -NH2/ -NHCi-4alq, - OC (=0) Ci-4alq, o -N (d-4alq) C -4alq; Rc es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de 0 y S, en donde el C0-4alq y la porción de anillo se puede sustituir por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, C1-6alq, Ci-4haloalq, R7, -ORa, -OC1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaR , -OC2-6alqNRaR , -OC2-6alqORa , -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RaRa , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N (R ) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(R ) C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , -Ci-6alqNRaRa , -C1-6alqORa, -C1-6alqN (Ra) C ( =0) Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -Ci-6alqC ( =0) 0Ra y oxo; y Rd es un anillo heterociclo de 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado, o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de azufre u oxígeno, el heterociclo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, Ci-4alq, Ci-3haloalq, -0Ci-4alq, -NH2, -NHC1-4alq, y -N (Ci-4alq) Ci-4alq.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo en donde el grupo
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es NH; - C(=0) ; o en donde Y es NH y el Y y R3 forman un anillo de 5 a 6 miembros fusionado al anillo que contiene tanto Y como R3.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z es N o -C=.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Y, -0Ra, Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)-0-Ra, -C(=0)NRaRa, -0RC, y -C(=0)NRaRc.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de un anillo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado , en donde cada anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos de N y 0, 1, o 2 átomos de 0, y en donde cada anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -0Ra, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -NRaRa, -NRaRc, R7, R8 y oxo .
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de un anillo bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada anillo contiene 0, 1, 2, o 3 átomos de N y 0 , 1, o 2 átomos de 0, y en donde cada anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -O Ra, - OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -N Ra Ra, -NRaRc , Rc, Rc y oxo.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, azetidinilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, pirazolilo, morfolinilo, pirimidilo, piperazinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, oxaespiro [3.5] nonilo, azepanilo, oxepanilo, quinolinilo, todos los cuales son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -SRa, R7, y oxo.
9. El compuesto de de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-ealq, Ci-4haloalq, -ORa, - OCi_4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa , -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb' -S (=0) 2NRaRa, - RaRa, -N (R ) C ( =0) Rb, -N (R ) C (=0) 0Rb, -N (R ) C ( =0) NRaRa , -N(R ) C(=NRa)NRRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N(Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -Ci-6alqOR , R8 y oxo .
10. El compuesto de de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de:
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, 0Ci_4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OC1_4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es F.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es metilo .
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 es metilo .
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 es un anillo monocíclico de 4, 5, o 6 miembros saturado que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo de O, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl , Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaR , -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RaR , -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, - (Ra) C ( =0) NRaR , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, - Ci-ealqNRaRa, -C1-6alqORa, - Ci-6alqN (R ) C ( =0) Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, - - Ci-6alqC (=0) 0Ra, R8 , y oxo.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R8 es Ci-6 lq sustituido por 0 o 1 -0Ra.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ra es H o Ci-6alq sustituido por 0 o 1 -OH, -0Ci-4alq, -OC ( =0) Ci-4alq, o
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rc es un anillo monocíclico de 3, 5, o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0 o 1 átomo de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, el cual es sustituido por 0 o 1 grupos seleccionados de F, Ci-6alq, C1-4haloalq, -0Ra, R7, o R8.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
22. Un compuesto de fórmula II: (II) ; o cualquier sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Z es NH, NR6, S u 0; m es O, 1 , 2 , 3 o 4 ; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y es 0, 1, 2, 3 o 4 ; X1 es N o C; X5 es N o C; El anillo A es un anillo carbociclo de 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a carbono, parcialmente saturado enlazado a carbono, o insaturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O; o un anillo heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a nitrógeno, parcialmente saturado enlazado a nitrógeno, o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y 0, 1 o 2 átomos de N adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de S u O; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq, Ci-4haloalq, o -NRaC1-4alq; R4 es independientemente de cada caso, F, Cl, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, ORa, O NRaR ; R5 es C1-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R6 es Ci-8alq, C1-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R7 es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -OR , -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaRa, -0C2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRRa, - RaR , -N (Ra) C (=0) Rb, - (Ra) C ( =0) ORb, -N (Ra) C (=0) NRaR , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa , - Ci-6alqNRaRa , - Ci-6alqORa, - Ci-6alqN (R ) C ( =0) Rb, -C1-6alqOC ( =0) Rb, - -C1-6alqC ( =0) 0Ra, R8 y oxo; R8 es un Ci-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, d-6alq, Ci-4haloalq, -0Ra, -0C1-4haloalq( CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa , -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa , -N (Ra) C ( =0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2.6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -C1-6alqORa, - -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0) NRaRa, - Ci-6alqC (=0) 0Ra y oxo; R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -0Ra, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, - C ( =0) NRaR , - C ( =NRa) NRaRa , -0C(=O)Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa , -OC2-ealqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, - ( a) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, - Ci-6alqORa, -C1-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-salqC ( =0) NRaRa , -C1-6alqC(=0)0Ra, R7, R8 y oxo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o Ci-6alq, el fenilo, bencilo y Ci-5alq es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci-4alq, Ci-3haloalq, -OH, -0C1.4alq, -NH2, -NHCi-4alq, -OC ( =0) C1-4alq, o Rc es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de 0 y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, R7, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)R , -OC (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2.salqNRaRa, -NRaC2-6alq0Ra, -Ci-6alqNRaRa, -Ci-6alqORa, -Ci-6alqN(Ra) C(=0)Rb, -Ci-6alq0C (=0) Rb, -C1-6alqC ( =0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra y oxo.
23. Un compuesto de fórmula III: (III) ; o cualquier sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque : Z es NH, NR6 , S u 0,- rn es 0, 1, 2, 3 o 4 ; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2 ; y es 0, 1, 2, 3 o 4; X1 es N o C; X5 es N o C; El anillo A es un anillo carbociclo de 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a carbono, parcialmente saturado enlazado a carbono, o insaturado enlazado a carbono que contiene 0, 1 o 2 átomos de N y que contiene 0 o 1 átomo de S u O; o un anillo heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado enlazado a nitrógeno, parcialmente saturado enlazado a nitrógeno, o insaturado enlazado a nitrógeno que contiene el nitrógeno enlazante y O, 1 o 2 átomos de N adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de S u O; R2 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o Ci-4haloalq; R3 es, independientemente de cada caso, F, Cl, Br, CN, OH, OCi-4alq, Ci-4alq o C1-4haloalq; R4 es independientemente de cada caso, F, Cl, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, ORa, o NRaRa; R5 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R6 es Ci-8alq, Ci-4haloalq, -C(=0)Rb, o Rc; R7 es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-ealq, d-4haloalq, -0Ra, -OCi_4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRR , -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC ( =0) NRaR , -0C2-GalqNRaRa, -0C2-ealq0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa, - RaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, - (Ra) C ( =0) 0Rb, - (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C ( =NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -Ci-6alqORa, -d-ealqN (Ra) C ( =0) Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -C1-6alqC (=0)NRaRa, -C1-6alqC ( =0) 0Ra, R8 y oxo; R es un C1-6alq sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-6alq, C1-4haloalq, -ORa, -0C1-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -OC(=0)Rb, -OC (-O) NRaRa, -OC2-6alqNRaR , -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NRaRa, - RaRa, -N (Ra) C ( =0) Rb, -N(Ra) C(=0)0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N(Ra) C(=NRa)NRRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-5alqNRaRa, -NRaC2-6alqORa, -C1-6alqNRaRa, -Ci-6alqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, -C1-ealqOC (=0) Rb, -C1-salqC (=0) NRaRa, -C1-6alqC(=0)0Ra y oxo; R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, F, Cl, Br, Ci-6alq, Ci-4haloalq, -ORa, -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C ( =NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, - RaRa, - RaRc, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa, -N (Ra) C ( =NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaC2-6alqNRaRa, -NRaC2-ealqOR , -C1-6alqNRaRa, -C1-salqORa, -C1-6alqN(Ra)C(=0)Rb, -C1-6alqOC (=0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaRa, -C1-6alqC(=0)0Ra, R7, R8 y oxo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o C1-6alq, el fenilo, bencilo y Ci-6alq es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, Ci-4alq, Ci-ahaloalq, -OH, -OCi-4alq, -NH2, -NHC1-4alq, -0C ( =0) d-4alq, o Rc es un anillo monocíclico de 3 , 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado enlazado a C0-4alq que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, el cual es sustituido por 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, Cl, Br, Ci-Salq, Ci-4haloalq, R7, -OR , -OCi-4haloalq, CN, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -0C ( =0) NRaRa, -OC2-6alqNRaRa, -OC2-6alqORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, - (Ra) C ( =0) 0Rb, -N (Ra) C ( =0) NRaRa , -N(Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S ( =0) 2Rb, -N (Ra) S ( =0) 2NRaRa , -NRaC2-6alqNRRa, -NRaC2-6alqORa, -Ci-6alqNRRa, -Ci-6alqORa, -C!_ealqN(Ra)C(=0)Rb, -Ci_6alq0C (=0) Rb, -Ci-6alqC (=0) NRaRa, -Ci-6alqC (=0) 0Ra y oxo.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de : (ÍH-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- ( 3 -morfolinopirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (S) - (lH-benzo [d] imidazol-2 -il) (4-(3-(4-(l,l,l- trifluoro- 2 -hidroxipropan- 2 - il ) piperidin- 1 - il ) pirazin- 2 -iloxi) fenil) metanona; . (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- ( 3 -cloropirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; [4- (3-Cloro-pirazin-2-iloxi) -fenil] - ( 6- fluoro- 1H-benzoimidazol-2-il) -metanona; (1-Metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1-Isopropil-lH-benzo [d] imidazol-2 - il ) (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 4- (3- (4- ( (??-benzo [d] imidazol-2-il) difluorometil) fenoxi) irazin-2-il) morfolina (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4- ( 2 -hidroxipropan- 2 -il) piperidin- l-il) pirazin- 2 -iloxi) fenil) metanona ; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxipiperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (4 -metoxipiperidin-1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (pirrolidin-1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piperidin-1- il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-(metoximetil) irrolidin-l-il) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2, 6-dimetilmorfolino) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -metilpiperazin- 1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2 -il) piperazin-1-il) etanona; 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin- 2-il) piperidin-4-carbonitrilo; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilamino) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-3 -ilamino) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3- (1, 4 -oxazepan-4 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) (1H-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-(metoximetil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) pirazin- 2-il) piperidin-4 -ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-(trifluorometil) piperidin-l-il) pirazin-2 - iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 2-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperazin-l-il) acetato de etilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( 6 , 7 -dihidro- 1H-imidazo [ , 5-c] piridin-5 (4H) -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -metoxipiperidin-1-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 8- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -2-metil-2, 8 -diazaespiro [4.5] decan-l-ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -morfolinopiperidin- 1- il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; ( +) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 4- (3- (4- (lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin- 2- il) -l-metilpiperazin-2-ona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-(hidroximetil) irrolidin-1- il) pirazin-2- iloxi) fenil) metanona ; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 - (3- (3-(hidroximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-metil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] irazin-7 (8H) -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (R) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-(hidroximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (metoximetil) pirrolidin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4- (2-hidroxietil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (±) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-3-carbonitrilo; (±)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2 -il) pirrolidin-3 -carbonitrilo; 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-4 -carboxilato de etilo; (±) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2 - il ) pirrolidin-3 -carboxilato de metilo; (±) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin-3 -carboxilato de etilo; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3- (3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (±) - (??-benzo [d] iraidazol-2-il) (4-(3-(4-(l-hidroxietil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; ácido 1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) fenoxi) pirazin-2 -il) piperidin-4 -carboxilico; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(3-(2-hidroxietil) piperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4- (hidroximetil) piperidin-l-il ) pirazin-2 -iloxi) fenil ) metanona; (±) - (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(3-(2-hidroxipropan-2 -il) iperidin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (±) -4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -6-metilpiperazin-2-ona; (lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2 -il) (4- (3 -morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) (lH-imidazo [4,5-b] iridin-2 -il) metanona; (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) ( 7 - fluoro- 1H-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxiazetidin-l-il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (S) -N- (4- (3- (2- (Metoximetil)pirrolidin-l-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-3-ilamino) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (S)-2-(l-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) irazin-2-il) pirrolidin-2-il) propan-2-ol ; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -4 -metilpiperidin-4 -ol ; Benzo [d] tiazol-2-il (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3-Cloropirazin-2-iloxi) fenil) -6-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-amina; N- (4- (3-morfolinopirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina,· 2- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin-4-il) propan-2-ol; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2- il) iperidin-4-ol ; N- (4- (3- (pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi ) pirazin-2 -il)piperidin-3-ol; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) iperidin- -carbonitrilo; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) piperazin-l-il) etanona; N- (4- (3- (4 -metilpiperazin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 2- (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin-4-il) -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol ; N- (4- (3- (2 , 6-dimetilmorfolino) pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- ( (3- (1, l-dioxido-4-tiomorfolinil) -2-pirazinil) oxi) fenil) -1 , 3-benzotiazol-2-amina; (S) - (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi ) pirazin-2-il) pirrolidin-2-il) metaño1 ; N- (4- (3- (azetidin-l-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina ácido 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) azetidin-3-carboxllico; 2- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperazin-l-il) etanol; N- (4- (3- (6, 7-dihidro-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-5 (4H) -il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-4 -carboxamida; N- (4- (3- (2-metil-6, 7-dihidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-5 (4H) -il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) azetidin-3 -carboxilato de metilo; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) pirrolidin-3 -carbonitrilo ; (R) - (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2-il ) pirrolidin-3 - il) metanol ; 2-(l-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-4-il) etanol; N- (4- (3- (4- (metoximetil) piperidin-l-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (3- (metoximetil)pirrolidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 -ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin- -il) metanol ; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi)pirazin-2- il) iperazin-2-ona; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) - 1- isopropilpiperazin-2-ona; N- (4- (3- (4-metoxipiperidin-l-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) azetidin-3 -carbonitrilo; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -6-metilpiperazin-2-ona; l-(l-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-4-il) etanol; 1- (3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (1- ( 3 - (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il)piperidin-2-il)metanol; N- (4- (3- (3- (metoximetil)piperidin-l-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decan-8-il) pirazin- 2- iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -7-f luorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -6-fluorobenzo [d] tiazol-2 -amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) fenil) -5-fluorobenzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3-cloropirazin-2-iloxi) -2-fluorofenil) enzo [d] tiazol-2-amina; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(2- (trifluorometil) piridin-4 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (4-metoxibenciloxi) piridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) iridin-2 (1H) -ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2 -metilpiridin-4 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) benzonitrilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metilpiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metilpiridin-3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2, 6-dimetoxipiridin-3-il ) irazin-2 - iloxi ) fenil ) metanona ; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3 -metoxipiridin-4 -il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxifenil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxiquinolin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (5-fluoro-2-metoxipiridin-3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-3 - il) pirazin-2 -iloxi) fenil ) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4 -(3 -(5-metoxipiridin-3 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (4- (3- (2 -metoxipiridin-3 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2 -metoxipiridin-4-il ) pirazin-2 - iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (6 -metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin- 3 - il ) pirazin- 2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-4-il)pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; 3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi ) pirazin-2-il) benzonitrilo; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2-il) benzoato de metilo; ácido 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) benzoico; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-metoxifenil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (quinolin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (quinolin-5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (4- (3- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) (lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-il) metanona; 2- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin- 2-il) - , 4-dimetilciclohex-2-enona; l-(4-(3-(4- (lH^benzo[d] imidazol-2-carbonil ) fenoxi ) pirazin-2 - il) - 5 , 6 -dihidropiridin-1 ( 2H) -il) etanona; (1- (2-fluoroetil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(2-metoxipiridin-3 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3- (2-metilpiridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilaraino) -3-fluorofenoxi) irazin-2-il) ciclohex-2-enona; (rae) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3-fluorofenoxi) irazin-2-il) ciclohex-2-enol; N- (4- (3- (6-morfolinopiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (4-morfolinofenil) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (6-metilpiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin- 5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) icolinonitrilo N- (4- (3- (pirimidin-5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- ( 2-metoxipirimidin- 5-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (6-cloropiridin-3-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-araina; (5- (3- (4- (benzofd] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piridin-2 - il) metanol; N- (4- (3- (quinolin-5-il)pirazin-2- iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (piridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- ( 3 -metoxipiridin- 4 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-araina; N- (4- (3- (3-metoxifenil)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 7-fluoro-N- (4- (3- ( 2 -metoxipiridin- 3 - il ) pirazin- 2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (2-metoxipiridin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 6-fluoro-N- (4- (3- (2 -metoxipiridin- 3 - il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- ( 2 -metoxipiridin- 3 - il) irazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (4- (3- (5 -metoxipiridin- 3 -il) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (3- (2-fluoropiridin-4 - il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) -3-fluorofenoxi) irazin-2-il) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terc-butilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-metoxipirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- ( 3 - isopropoxipirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (1H-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- ( 3 - isobutoxipirazin- 2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (ciclopropilmetoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxietoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-2-ilmetoxi) irazin-2 -iloxi ) fenil) metanona; (1H- enzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-fenoxipirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-3-iloxi) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (but-2-iniloxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] iraidazol-2-il) (4- (3- (2- (4-metiltiazol-5-il ) etoxi) irazin-2 -iloxi) fenil ) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (tetrahidrofurano-3-il) metoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-morfolinoetoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) pirazin-2 - iloxi ) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3 - (2-(dimetilamino) etoxi) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- ( 1-metilpirrolidin-2-il) etoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (piridin-4-ilmetoxi) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2- (piridin-2-il) etoxi) irazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3- (piridin-3-il) propoxi) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piridin-3-ilmetoxi)pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-propoxipirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (lH-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2 -iloxi) fenil ) metanona; (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 -il ) pirazin-2 - iloxi ) fenil ) metanona; (6-fluoro-l-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3-(tetrahidro-2H-piran-4 - il ) pirazin-2 - iloxi ) fenil ) metanona; (5-fluoro-l-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2 - iloxi ) fenil) metanona; lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (tetrahidro-2H-piran-3-il) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; lH-Bencimidazol-2-il (4- ( (3- (4-metoxi-l-ciclohexen-l-il) -2-pirazinil) oxi) fenil ) metanona; lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3- (cis-4 -hidroxiciclohexil) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; y lH-bencimidazol-2-il (4- ( (3-(trans-4 -hidroxiciclohexil) -2-pirazinil) oxi) fenil) metanona; (rae) -cis- (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (rae) -trans- (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (rae) -cis-3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) irazin-2-il) ciclohexanol ; (rae) -trans-3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (rac) -3 - (3 - (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin- 2- il) ciclohexanona; 4- (2- (4- (??-Benzo [d] iraidazol-2-carbonil) fenoxi) piridin- 3- il) ciclohexanona; (??-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (ls, 4s) -4 -hidroxi-4 -metilciclohexil) piridin-2 - iloxi ) fenil) metanona; (??-Benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (lr,4r) -4 -hidroxi-4 -metilciclohexil) piridin-2-iloxi) fenil) metanona; ( 1H-Benzo [d] imidazol-2 -il) (4 - (3 - (oxepan-4 - il ) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 , 4 -difluorociclohex-1-enil) pirazin-2-iloxi) fenil ) metanona ; 4 - (3 - (4 - (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin- 2 -il ) tetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo ; N-metil-N- (4- (3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-ol ; (??-benzo [d] imidazol-2 -il) (4- (3- (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3- (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi)pirazin-2-il ) iperidin-1 , 4 -dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metilo; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -4- (hidroximetil) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-amina; N- (4- (3- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; 7-Metoxi-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-amina; (rac) -3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanona; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4 -carbonitrilo; 4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi)pirazin-2-il) tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (4 -hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 6-fluoro-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina; N- (2-fluoro-4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; N- (2-fluoro-4- (pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 7-fluoro-N- (4- (pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (3- (tetrahidro-2H-piran-4 - il) pirazin-2 -iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 5-fluoro-N- (4- (pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- ( 3 -ciclopentilpirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3- (tetrahidrofurano-3-il)pirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; lH-benzo [d] imidazol-2-il (4- (3- ( tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) pirazin-2 -iloxi) fenil) metanona; N- (4- (3-ciclopentilpirazin-2-iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2-amina; 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi ) pirazin-2 -il) iperidin-l-il) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4-(3-(l-(2-fluoroetil) iperidin-4-il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; 4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin-l-carboxilato de metilo; l-(4-(3-(4-( (??-benzo [d] imidazol-2-il) (hidroxi) metil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin- 1- il ) etanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (2-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-iloxi) fenil) raetanol ; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- (piperidin-4 -il) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-1-il) erdeuteroetanon ; 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il) piperidin-1- il) -2-metoxietanona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin-l-il) -2-metoxietanona; 1- (4- (3- (4- (lH-benzo[d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona; N- (4- (3- (1- (2-fluoroetil)piperidin-4-il)pirazin-2- iloxi) fenil) benzo [d] tiazol-2 -amina; N- (4- (3- (l-metilpiperidin-4-il)pirazin-2-iloxi) fenil) enzo [d] tiazol-2-amina; acetato de 1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) -l-oxopropan-2-ilo; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-hidroxipropan-l-ona; 1- (3- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) pirrolidin-l-il) etanona; 1- (3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 -ilamino) fenoxi) irazin-2-il) irrolidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (4- (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin-l-il) etanona; 2-metoxi-l- (4- (3- (4- ( 1-metil- ??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin-l-il) etanona; acetato de 2- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-oxoetilo; l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 -il) piperidin-l-il) -2-(dimetilamino) etanona; 1- (4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2- ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) iperidin-l-il) -2- (dimetilamino) etanona; 3- (4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il) iperidin-1- il ) -3-oxopropanonitri1o; l-(4-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilaraino) -2-fluorofenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 1- (4- (3- (6- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) piridin-3 -iloxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) etanona; l-(3-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) azetidin-l-il) etanona; l-(3-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) etanona; 4- (3- (4- (??-Benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -l-metil-5, 6-dihidropiridin-2 (1H) -ona; 4- (3- (4- (??-Benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) -l-raetilpiperidin-2-ona; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) -N-fenetilpirazin-2-carboxamida; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (4-(trifluorometil) fenetil) pirazin-2 -carboxamida; (S) -3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (1-metoxipropan-2 - il) pirazin-2 -carboxamida; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (2-(piridin-2-il) etil) pirazin-2 -carboxamida; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil) fenoxi) -N- (2-hidroxietil) irazin-2 -carboxamida; (rae) -3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) -N-(1- (piridin-2-il) propan-2-il) pirazin-2 -carboxamida; 3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2 -carbonil ) fenoxi) -N- (1-bencilciclopropil ) pirazin-2 -carboxamida; (R) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il) pirrolidin-3 -carbonitrilo,· (S) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)pirrolidin-3-carbonitrilo; (R) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2 - il ) piperidin-3 -carboxilato de etilo; (S)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2-il)piperidin-3-carboxilato de etilo; (S)-l-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) irazin-2- il) pirrolidin-3 -carboxilato de metilo; (R) -1- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil ) fenoxi) pirazin-2 -il) pirrolidin-3 -carboxilato de metilo; (R) -4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -6-metilpiperazin-2-ona; (S) -4- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) -6-metilpiperazin-2-ona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (IR, 3S) -3-hidroxiciclohexil) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (1S, 3R) -3-hidroxiciclohexil) irazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1S, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; (lR,3S)-3-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (1S, 3S) -3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (??-benzo [d] imidazol-2-il) (4- (3- ( (IR, 3R) -3-hidroxiciclohexil) pirazin-2-iloxi) fenil) metanona; (1S, 3S) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; (IR, 3R) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanol ; (R) -1- (4- (3- (4- (??-benzo [d] imidazol-2-carbonil) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona ; (S)-l-(4-(3-(4- (??-benzo [d] imidazol-2- carbonil) fenoxi) pirazin-2-il)piperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona; (R)-l-(4-(3-(4 - (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) iperidin- 1- il ) -2-fluoropropan-1-ona; (S)-l-(4-(3-(4- (benzo [d] tiazol-2-ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) piperidin-l-il) -2-fluoropropan-1-ona; (R) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2-il) ciclohexanona; (S) -3- (3- (4- (benzo [d] tiazol-2 - ilamino) fenoxi) pirazin-2 -il) ciclohexanona; o cualquier sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste de psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo compulsivo, disquinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del humor, impulsividad, adicción a fármacos, trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos , cambios de la personalidad con enfermedad de caudada o putámen, demencia y manía con enfermedades de caudada y palidal, y compulsiones con enfermedad de palidal.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la afección se selecciona del grupo que consiste de esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo .
28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
29. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Un compuesto, caracterizado porque fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
34. Un compuesto, caracterizado porque tiene fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010077992A1 (en) * 2008-12-17 2010-07-08 Amgen Inc. Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
SG173175A1 (en) 2009-02-05 2011-09-29 Takeda Pharmaceutical Pyridazinone compounds
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
DK2429296T3 (en) * 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
CA2790643A1 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation
NZ605889A (en) 2010-06-24 2014-10-31 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
US9029536B2 (en) 2010-08-04 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US8883788B2 (en) 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
US9150588B2 (en) 2010-08-10 2015-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyridazin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 10A inhibitors
MX366318B (es) * 2010-11-19 2019-07-05 Ligand Pharm Inc Derivados de aminas heterocíclicas que inhiben la transducción de señal mediana por cinasa asociada con el receptor de interleucina-1.
CN103619841B (zh) 2011-01-11 2017-03-29 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
JP5973990B2 (ja) * 2011-03-16 2016-08-23 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
TWI570122B (zh) 2011-06-22 2017-02-11 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物之結晶
WO2014036528A2 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN102911135B (zh) * 2012-10-18 2016-01-13 内蒙古工业大学 2-巯基苯并噻唑类衍生物的合成方法
PE20151301A1 (es) 2013-02-05 2015-09-16 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmaceuticas resistentes a la manipulacion indebida
EP2975037A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Daiichi Sankyo Co Ltd benzothiophene derivative
US10039764B2 (en) 2013-07-12 2018-08-07 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression
JP2016531870A (ja) 2013-09-27 2016-10-13 ニンバス アイリス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ阻害剤およびその使用
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CN104649882A (zh) * 2015-02-11 2015-05-27 南通恒盛精细化工有限公司 一种磷酸二酯酶抑制剂的中间体制备工艺
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
RU2760373C2 (ru) * 2015-09-18 2021-11-24 Какен Фармасьютикал Ко., Лтд. Биарильное производное и содержащее его лекарственное средство
WO2019141259A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 苏州信诺维医药科技有限公司 杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用
CN109020977B (zh) * 2018-10-26 2020-11-13 安庆奇创药业有限公司 一种Acalabrutinib的制备方法
JP2023553699A (ja) 2020-12-17 2023-12-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヘテロ芳香族イソチオシアネート類
CN113929598A (zh) * 2021-11-24 2022-01-14 上海吉奉生物科技有限公司 一种（s）-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4,4-二氟环己基）丙酸的合成方法
EP4524134A1 (en) * 2022-05-09 2025-03-19 TYK Medicines Inc. Polycyclic compound and use thereof
CN115894181A (zh) * 2022-09-30 2023-04-04 渭南高新区海泰新型电子材料有限责任公司 一种环己烯基环己基二氟苯类液晶化合物的合成方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
DE602004013314T2 (de) 2003-04-04 2008-08-07 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer
DE10337942A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10344223A1 (de) * 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
US7470712B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
US7511062B2 (en) * 2004-05-18 2009-03-31 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
JP2008501776A (ja) * 2004-06-07 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満に関連し、かつメタボリックシンドロームに関連する状態の治療としてのホスホジエステラーゼ１０の阻害
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
DE102005016634A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
WO2007016228A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Irm Llc 5-substituted thiazol-2-yl amino compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2009527560A (ja) * 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
US20090176829A1 (en) * 2006-05-02 2009-07-09 Pfizer Inc Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US8236823B2 (en) 2006-10-27 2012-08-07 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
CN101611029B (zh) 2006-12-21 2014-09-10 辉瑞产品公司 2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1h-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸盐
KR20100089090A (ko) 2007-10-25 2010-08-11 아스트라제네카 아베 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체
WO2009081259A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Pfizer Inc. Phenoxy-pyridyl derivatives
JP2011524917A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用

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