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MX2011004372A - Derivado de amida novedoso y uso del mismo como medicina. - Google Patents

Derivado de amida novedoso y uso del mismo como medicina.

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Publication number
MX2011004372A
MX2011004372A MX2011004372A MX2011004372A MX2011004372A MX 2011004372 A MX2011004372 A MX 2011004372A MX 2011004372 A MX2011004372 A MX 2011004372A MX 2011004372 A MX2011004372 A MX 2011004372A MX 2011004372 A MX2011004372 A MX 2011004372A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon number
optionally
substituent
preparation
piperazine
Prior art date
Application number
MX2011004372A
Other languages
English (en)
Inventor
Kunitomo Adachi
Seigo Ishibuchi
Kaoru Tashiro
Akiko Tarao
Jun-Ichi Endoh
Kazuhiro Maeda
Hidemasa Hikawa
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of MX2011004372A publication Critical patent/MX2011004372A/es

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Abstract

Se proveen compuestos novedosos de bajo peso molecular que suprimen la producción de las MMP del tipo de inducción, particularmente la MMP-9, más que la producción de la MMP-2 del tipo hemostático, así como un fármaco profiláctico/terapéutico para enfermedades autoinmunes u osteoartritis; un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I) (Ver fórmula (I)). en donde cada símbolo es como se definió en la especificación, una sal o hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DERIVADO DE AMIDA NOVEDOSO Y USO DEL MISMO COMO MEDICINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un derivado de amida novedoso que muestra una acción supresora selectiva de la producción de M P-9 y el uso farmacéutico del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La metaloproteasa de matriz (MMP) es un grupo de enzimas que juega una función principal en la degradación del tejido de unión en los organismos vivos. La actividad de las MMP es controlada por cada etapa de 1 ) producción de enzima latente (proMMP) por la expresión de genes, 2) activación del proMMP, 3) inhibición de la actividad por TIMP que es un inhibidor de enzimas activas. Las MMP incluyen dos tipos del tipo hemostático y del tipo de inducción, el primero incluye MMP-2 y MMP-14, y el último incluye muchos MMP tales como MMP-1 , 3, 9, 13 etc. Particularmente, la producción promovida de la expresión en artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, y enfermedades de intestino inflamado (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) ha sido reconocida, y la participación de la MMP-9 en estas patologías ha sido sugerida [Ann. Rheum. Dis. , vol 58, page 691-697 (1999) (documento no de patente 1 ), J. Clin.
Invest., vol. 92, page 179-185 (1993) (documento no de patente 2), Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002) (documento no de patente 3), Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003) (documento no de patente 4), Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004) (documento no de patente 5), Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006) (documento no de patente 9)]· Además, ha sido sugerido de los estudios de ratón knockout MMP que la MMP-9 está involucrada en la formación y progresión del cáncer, la MMP-9 juega una función importante en la progresión de la artritis y la destrucción articular [J. Nati. Cáncer Inst., vol. 94, 1134-1 142 (2002) (documento no de patente 6), J. Immunol., vol. 169, 2643-2647 (2002) (documento no de patente 7)]. Por otro lado, la MMP-2 a una acción antiinflamatoria y el mecanismo de acción de la misma es considerada que es la degradación de MCP-3 y similares [Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000) (documento no de patente 8)]. Por lo tanto, un medicamento que no influencia la producción de MMP-2 y la producción que selectivamente elimina la MMP-9 puede ser esperada que sea un fármaco terapéutico novedoso.
La JP-A-2004-359657 (documento de patente 1 ) describe la leptomicina B, que es un medicamento que inhiben la producción de MMP-9, y un derivado del mismo.
Lista de documentos Documentos de patente Documento de patente 1 : JP-A-2004-359657 Documentos no de patente Documento no de patente 1 : Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691 -697 (1999) Documento no de patente 2: J. Clin. Invest., vol. 92, page 179- 185 (1993) Documento no de patente 3: Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002) Documento no de patente 4: Lancet Neurol., vol. 2, page 747- 756 (2003) Documento no de patente 5: Arthritis Rheum., vol. 50, page 858- 865 (2004) Documento no de patente 6: J. Nati. Cáncer Inst., vol. 94, page 1134-1 142 (2002) Documento no de patente 7: J. I mmunol., vol. 169, page 2643- 2647 (2002) Documento no de patente 8: Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000) Documento no de patente 9: Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención El problema de la presente invención es proveer un compuesto novedoso de bajo peso molecular que suprima la producción de las MMP del tipo de inducción, particularmente la MMP-9, de la producción de la MMP-2 del tipo hemostático.
Medios para resolver los problemas vista de los problemas antes mencionados, los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de encontrar un compuesto de bajo peso molecular que muestre una acción supresora de la producción de MMP-9. Como resultado, han encontrado que el derivado de amida de la presente invención suprime la producción de las MMP del tipo de inducción, particularmente la MMP-9, más que la producción de la MMP-2 del tipo hemostático, lo que resultó en la terminación de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención es como se describe a continuación. 1 . Un derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I) en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde el benceno y la piridina tienen opcionalmente uno o el mismo o 2 o 3 sustituyente diferentes seleccionados que alquilo que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6-10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos oxígeno, y átomos de azufre que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5-10, y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 -6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2-7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2-7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, nitro, ciando, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 -6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2-12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2-7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2-7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4-7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1-6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3-6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 -6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3-6, y aminosulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido a un átomo de nitrógeno.
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, cianb, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulíonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), carbamoilo, acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquiisulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulíonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquílaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 o aminosulfonilo cíclico, y R1 y R2 no presenten simultáneamente un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, que tiene a número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomos de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), carboxi, carbamoilo, acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 o aminosulfonilo cíclico, R4a, R b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), oxo o alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 -6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), p5a p5b y p5c SQn ¡gua|es 0 diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos de carbono que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) u oxo, X es un átomo de carbono (cualquiera de R a, R b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo) o un átomo de nitrógeno (cuando Y es un enlace sencillo, el átomo de nitrógeno puede ser oxidado a la forma N-óxido), Y es un enlace sencillo, carbonilo o un átomo de oxigeno, Z y Z2 son cada uno independientemente un átomo de carbono (el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno, y m es 1 o 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 2. Un derivado de amida del 1 antes mencionado en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde benceno opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 nitrógeno átomo(s), oxigeno átomo(s) y azufre átomo(s), que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y aminosulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido al átomo de nitrógeno, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 3. El derivado de amida del antes mencionado 1 en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde la piridina opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulíonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulíonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonílo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y aminosulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonílo, y el enlace izquierdo está unido al átomo de nitrógeno, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 4. El derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1 . a 3., en donde el benceno y la piridina para A opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente que tiene sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 5. El derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1. a 4., en donde X es un átomo de carbono (cualquiera de R4a, R b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo), una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 6. El derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1 a 4., en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), en donde R1 y R2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R a, R4b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), p5a p5b y R5c son ¡gUa|es Q diferentes átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), X es un átomo de carbono (cualquiera de R4a, R b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo), Y es carbonilo o un átomo de oxigeno, Z1 y Z2 son cada uno un átomo de carbono (el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono), y m es 1 , una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 7. El derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1. a 4., en donde X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede ser oxidado a la forma N-óxido), una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 8. El derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1 a 4., en donde R y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), en donde R1 y R2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R4a, R b y R4c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) u oxo, R5a, R5b y R c son ¡guales o diferentes átomos de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar N-óxido),Y es un enlace sencillo, Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de carbono (el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno, y m es 1 o 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 9. El derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1 . a 4. y 8., en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno o ciano, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno o ciano, R a, R4b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), X es un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar N-óxido), Y es un enlace sencillo, Z y Z2 son cada uno independientemente un átomo de carbono (el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno, y m es 1 o 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 10. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1. a 9., una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable. 1 1. Un agente para suprimir la producción de MMP-9, que comprende el derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1. a 9., una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 12. Un agente para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad de intestino inflamado que comprende el derivado de amida de cualquiera de los antes mencionados 1. a 9., una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo. 13. El agente del antes mencionado 12., en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, esclerosis múltiple o lupus eritomatoso sistémico. 14. El agente del antes mencionado 12., en donde la enfermedad de intestino inflamado es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa. 15. Un agente para la profilaxis y/o tratamiento de osteoartritis, que comprende el derivado de amida de los antes mencionados 1. a 9., una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
Efecto de la Invención Ya que el compuesto de la presente invención suprime selectivamente la producción de las MMP del tipo de inducción, particularmente la MMP-9, más que la producción de MMP-2 del tipo hemostático, es útil como un agente para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y similares, enfermedad de intestino inflamado (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) y osteoartritis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de la presente invención es el derivado de amida antes mencionado representado por la fórmula (I), una sal del mismo o un hidrato del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En lo siguiente, se describen los significados de los términos usados en la presente especificación, y se explica con más detalle la presente invención. La explicación de los términos siguientes no limita la invención de ninguna manera.
El alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es alquilo de cadena recta o cadena ramificada, y metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, 3-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo y similares pueden mencionarse.
El alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 es alquenilo de cadena recta o cadena ramificada, y vinilo, alilo, 1 -propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares pueden mencionarse.
El alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 es alquinilo de cadena recta o cadena ramificada, y etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares pueden mencionarse.
Como el cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares pueden mencionarse.
Como el arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, fenilo, naftilo y similares pueden mencionarse.
El heteroarilo contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre y teniendo un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10, es un grupo monovalente inducedo de un heterociclo aromático monocíclico que contiene 1 a 3 de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 o 6, un anillo fusionado de este heterociclo aromático monocíclico y benceno y un anillo fusionado de iguales o diferentes de estos dos heterociclos aromáticos monociclicos, cuyos grupos pueden ser parcialmente o completamente reducidos. Ejemplos específicos incluyen, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, piridilo, piranilo, tiopiranilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazinilo, tetrazinilo, indolilo, indolinilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y similares.
El alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es un alcoxi de cadena recta o cadena ramificada, y metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, pentoxi, 3-metilbutoxi, neopentoxi, hexiloxi, 2-etilbutoxi y similares pueden mencionarse.
Como el acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alcanoilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo y similares, cicloalquilcarbonilo tal como ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares, benzoilo y similares pueden mencionarse.
Como el aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, acetoxi, etilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, butilcarboniloxi secundario, butilcarboniloxi terciario, pentilcarboniloxi, neopentilcarboniloxi, hexilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, ciclohexilcarboniloxi, benzoiloxi y similares pueden mencionarse.
El átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es alquiltio de cadena recta o cadena ramificada, y metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, butiltio secundario, butiltio terciario, pentiltio, 3-metilbutiltio, neopentiltio, hexiltio, 2-etitbutiltio y similares pueden mencionarse.
El alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es alquilsulfinilo de cadena recta o cadena ramificada, y metanosulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo y similares pueden mencionarse.
El alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es alquilsulfonilo de cadena recta o cadena ramificada, y metanosulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo y similares pueden mencionarse.
El alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es alquilamino de cadena recta o cadena ramificada, y metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, pentilamino, hexilámino y similares pueden mencionarse.
El dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 es dialquilamino de cadena recta o cadena ramificada, y dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, metiletilamino y similares pueden mencionarse.
El amino cíclico es un grupo cíclico de 5 - 7-miembros que contiene un átomo de nitrógeno, que está unido vía el átomo de nitrógeno (átomos que constituyen el anillo diferentes del átomo de nitrógeno son seleccionados de un átomo de carbono, un átomo de oxigeno y un de átomo azufre), y ejemplos de los mismos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tia2olidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, 1 ,2-tiazinanilo y similares, que están unidos vía un átomo de nitrógeno. Además de éstos, ejemplos específicos del amino cíclico incluyen 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo y 2-oxooxazolidin-3-ilo, en donde el átomo de carbono en el anillo está sustituido por oxo, 1-oxoisotiazolidin-2-ilo, 1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-ilo, 1-oxo-1 ,2-tiazinan-2-ilo y 1 , 1-dioxo-1 ,2-tiazinan-2-ilo, en donde el átomo de azufre en el anillo está mono-sustituido o di-sustituido por oxo, y similares El acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 es amino sustituido por el antes mencionado acilo que tiene un número de carbonos de 2 - 7, y alcanoilamino tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, hexanoilamino y similares; cicloalquilcarbonilamino tales como ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino y similares; benzoilamino y similares pueden mencionarse.
El alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 es alquilaminocarbonilo de cadena recta o cadena ramificada, y metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, pentilaminocarbonilo, hexilaminocarbonilo y similares pueden mencionarse.
Como el cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo y similares pueden mencionarse.
El aminocarbonilo ciclicoes un grupo en donde los antes mencionados amino cíclico y carbonilo están unido, y aziridin- -ilcarbonilo, azetidin-1 -ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 1 H-azepan-1 -ilcarbonilo, morfoliniocarbonilo, tiomorfolin-4-ilcarbonilo, tiazolidin-3-ilcarbonilo, isotiazolidin-2-ilcarbonilo, oxazolidin-3-ilcarbonilo, imidazolidin-1-ilcarbonilo y similares pueden mencionarse.
El alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es amino sustituido por el antes mencionado alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, y metanosulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino y similares pueden mencionarse.
El cicloalquilsulíonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6 es el antes mencionado alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, en donde la porción alquilo ha sido sustituida por el antes mencionado cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, y ciclopropilsulfonilamino, ciclobutilsulfonilamino, ciclopentilsulfonilamino, ciclohexilsulfonilamino y similares pueden mencionarse.
El alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es alquilaminosulfonilo de cadena recta o cadena ramificada, y metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, butilaminosulfonilo, pentilaminosulfonilo, hexilaminosulfonilo y similares pueden mencionarse.
El cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 es el antes mencionado alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, en donde la porción alquilo ha sido sustituida por el antes mencionado cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, y ciclopropilaminosulfonilo, ciclobutilaminosulfonilo, ciclopentilaminosulfonilo, ciclohexilaminosulfonilo y similares pueden mencionarse.
El aminosulfonilo cíclico es el antes mencionado aminocarbonilo cíclico, en donde la porción carbonilo ha sido sustituida por sulfonilo, y aziridin-1-ílsulfonilo, azetidin-1 -ilsulfonilo, pirrolidin-1-ilsulfonilo, piperidinosulfonilo, piperazin-1-ilsulfonilo, 1 H-azepan-1-ilsulfonilo, morfoliniosulfonilo, tiomorfolin-4-ilsulíonilo, tiazolidin-3-ilsulfonilo, isotiazolidin- 2-ilsulfonilo y similares pueden mencionarse.
El alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 es un grupo en donde el antes mencionado alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 está unido al carbonilo, y metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo secundario, butoxicarbonilo terciario, pentoxicarbonilo, 3- metilbutoxicarbonilo, neopentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 2-> etilbutoxicarbonilo y similares pueden mencionarse.
Como el sustituyente que puede tener el alquilo tiene un número de carbonos de 1 - 6, el alquenilo tiene un número de carbonos de 2 - 6, el alquinilo tiene un número de carbonos de 2 - 6, el cicloalquilo tiene un número de carbonos de 3 - 6, el alcoxi tiene un número de carbonos de 1 - 6, el acilo tiene un número total de carbonos de 2 - 7, el aciloxi tiene un número total de carbonos de 2 - 7, el alquiltio tiene un número de carbonos de 1 - 6, el alquilsulíinilo tiene un número de carbonos de 1 - 6, el alquilsulfonilo tiene un número de carbonos de 1 - 6, el alquilamino tiene un número de carbonos de 1 - 6, el dialquilamino tiene un número total de carbonos de 2 - 12, y el alcoxicarbonilo tiene un número total de carbonos de 2 - 7, el antes mencionado arílo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, el antes mencionado heteroarilo que contiene 1 a 3 de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 o 6, el antes mencionado alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 opcionalmente sustituido por alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6, el antes mencionado aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, el antes mencionado átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino y similares pueden mencionarse.
Como el sustituyente que puede tener el arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, el heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre y que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10, y amino cíclico, el antes mencionado alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, el antes mencionado alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6, el antes mencionado acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, el antes mencionado aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, el antes mencionado átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, nitro, ciano, el antes mencionado alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, amino, el antes mencionado alcoxicarbonilo que tiene un número de carbonos de 2 -7, carboxi, carbamoilo, amida, sulfonamida, haloalquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, aralquilo que tiene un número de carbonos de 7 - 16, oxo y similares pueden mencionarse.
El haloalquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 es el antes mencionado alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 que está sustituido por el antes mencionado átomo de halógeno, y fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetílo, difluoroetilo, trifluoroetilo, pentaíluoroetilo, fluoropropilo, trifluoropropilo, pentafluoropropilo, fluoroisopropilo, difluoroisopropilo, fluorobutilo, trifluorobutilo, pentafluorobutilo, fluoropentilo, trifluoropentilo, fluorohexilo, trifluoro n-hex¡lo y similares, asi como los sustituyentes ejemplificados aquí en los cuales el átomo de flúor está parcialmente o completamente sustituido por otro átomo de halógeno y similares pueden mencionarse.
El aralquilo que tiene un número de carbonos de 7 - 16 es el antes mencionado alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, que está sustituido por el antes mencionado arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, y bencilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo, naftiletilo y similares pueden mencionarse.
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), A es preferiblemente un grupo representado por la siguiente fórmula en donde el benceno opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustítuyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarboniio cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y amino sulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido a un átomo de nitrógeno.
En otra modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), A es preferiblemente a grupo representado por la siguiente fórmula en donde la piridina opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente que tiene sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 -7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, amino carbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulíonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y amino sulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido a un átomo de nitrógeno.
Preferiblemente, en la antes mencionada fórmula (I), el benceno y la piridina para A opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxil, nitro, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente que tiene sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6.
El benceno y piridina para A en la antes mencionada fórmula (I) son preferiblemente no sustituidos o sustituidos por alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6, un átomo de halógeno, nitro, ciano, alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, amino, amino cíclico, acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 o alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, más preferiblemente no sustituido o sustituido por alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, un átomo de halógeno, ciano, alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1 -ilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo o 1 , 1 -dioxoisotiazolidin-2-il. Cuando los sustituyentes están presentes, el número de los mismos es preferiblemente 1 o 2.
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), R1 y R2 son preferiblemente iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), en donde R1 y R2 no son simultáneamente átomo de hidrógeno, más preferiblemente, iguales o diferentes y cada uno es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno o ciano.
Ejemplos más preferidos de R1 incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, haloalquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y un átomo de halógeno, ejemplos aún más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y un átomo de halógeno, y ejemplos particularmente preferidos incluyen alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6. Ejemplos más preferidos incluyen alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6.
Ejemplos más preferidos de R2 incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, haloalquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6, un átomo de halógeno y ciano, ejemplos aún más preferidos incluyen alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, haloalquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, un átomo de halógeno y ciano, y ejemplos particularmente preferidos incluyen alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6. Ejemplos más preferidos incluyen alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6.
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno o ciano.
Ejemplos más preferidos de R3 incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6, un átomo de halógeno y ciano, ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, y un átomo de halógeno, y ejemplos particularmente preferidos incluyen un átomo de hidrógeno. La posición de unión preferida para R3 es En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), R4a, R b y R c son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s).
En otra modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), R4a, R4b y R4c son preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) u oxo.
Ejemplos más preferidos de R4a, R b y R4c incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y oxo. Ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6. Ejemplos particularmente preferidos incluyen un átomo de hidrógeno.
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), R5a, R5 y R5c son preferiblemente iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s).
Más preferiblemente, R5a, R5b y R5c son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) u oxo.
Ejemplos más preferidos de R5a, R5 y R5c incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), y arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10. Ejemplos aún más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, que está sustituido por arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, que está sustituido por un grupo hidroxilo, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 que está sustituido por alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, que está sustituido por alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 que está sustituido por alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 -6 que está sustituido por aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 -7, ejemplos más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, que está sustituido por un grupo hidroxilo, y alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, que está sustituido por alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6. Ejemplos particularmente más preferidos incluyen un átomo de hidrógeno y alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6.
La oxazolidin-2-ona es preferiblemente no sustituida o sustituida en las siguientes posiciones de sustitución (R5 en las fórmulas químicas es cualquiera de R5a, R5b y R5c, pero no es un átomo de hidrógeno), aún más prefenblemente, sustituidas en las siguientes posiciones de sustitución más preferiblemente, sustituidas en las siguientes posiciones de sustitución particularmente preferiblemente, sustituidas en las siguientes posiciones de sustitución.
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), X es preferiblemente un átomo de carbono (cualquiera de R4a, R4b y R4 puede estar unido al átomo de carbono, y el átomo de carbono no es sustituido por oxo).
En otra modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), X es preferiblemente un átomo de nitrógeno (el átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar N-óxido).
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), Y es preferiblemente carbonilo o un átomo de oxigeno.
En otra modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), Y es preferiblemente un enlace sencillo.
En una modalidad, en la antes mencionada fórmula (I), Z1 y Z2 son cada uno preferiblemente un átomo de carbono (el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono).
Cuando Y es carbonilo o un átomo de oxigeno, X es preferiblemente un átomo de carbono, R3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, Z y Z2 son cada uno preferiblemente un átomo de carbono. Cuando Y es un enlace sencillo, X es preferiblemente un átomo de nitrógeno, y Z2 es preferiblemente un átomo de carbono. Cuando Y es un enlace sencillo, X es particularmente preferiblemente un átomo de nitrógeno, Z1 es particularmente preferiblemente un átomo de nitrógeno, y Z2 es particularmente preferiblemente un átomo de carbono. m es preferiblemente 1.
La "sal farmacológicamente aceptable" no está particularmente limitada en tanto que sea aceptable como un medicamento, y una sal con ácido inorgánico, sal con ácido orgánico, sal con un metal alcalino, sal con un metal alcalino térreo, sal con una base inorgánica, y sal con una base orgánica pueden mencionarse.
"Farmacéuticamente aceptable" en la presente especificación significa que es generalmente seguro y no dañino, y puede ser indeseable biológicamente pero preferible en otros aspectos, que incluye esos para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles como medicamentos para humanos asi como para la medicina veterinaria.
Aunque los compuestos de la presente invención pueden producirse por su método siguientes, los métodos de producción no están limitados.
El compuesto (I) de la presente invención puede producirse por los siguientes métodos A, B, C, D, E, o F.
MÉTODO A Etapa 1 en donde W es un átomo de cloro, un átomo de bromo átomo de yodo, y los otros símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) con un compuesto representado por la fórmula (III), puede obtenerse el compuesto correspondiente representado por la fórmula (IV). La reacción procede usando un agente de condensación en un solvente adecuado a 0°C-a temperatura ambiente. Como agente de condensación cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM), clorhidrato de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HCI) y similares pueden mencionarse. Como el solvente, metanol, ?,?-dimetilformamida, cloroformo, tetrahidrofurano y similares pueden mencionarse. La reacción puede ser promovida por la adición de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Cuando un compuesto de la fórmula (III) forma una sal con ácido, la reacción procede por neutralización por la adición de una base.
MÉTODO A Etapa 1 , método alternativo en donde los símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V) con un compuesto representado por la fórmula (III), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (IV). La reacción procede al usar una base en un solvente adecuado a 0 °C-temperatura ambiente. Ejemplos de la base incluyen solución acuosa de hidróxido de sodio, trietilamina, N-metilmorfolina y similares. Ejemplos del solvente incluyen tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetato de etilo y similares.
Etapa 2 en donde los símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por fórmula (IV) con un compuesto representado por la fórmula (VI), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I). La reacción procede por calentamiento con un catalizador de cobre, un ligando y una base en un solvente adecuado. Ejemplos del catalizador del cobre incluyen yoduro de cobre (I) y similares. Ejemplos del ligando incluyen ?,?'- dimetiletilendiamina y similares. Ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, fosfato de tripotasio, carbonato de cesio y similares. Ejemplos del solvente incluyen tolueno, 1 ,4-dioxano y similares. La reacción también procede por calentamiento con un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base en un solvente adecuado. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y similares. Ejemplos del ligando de fosfina incluyen 2-diciclohexilíosfinobifenilo, 2-di-tert-butilfosfinobifenilo y similares. Ejemplos de la base incluyen fosfato de tripotasio, carbonato de cesio y similares. Ejemplos del solvente incluyen tolueno, tetrahidrofurano, ,4-dioxano y similares.
MÉTODO B Etapa 1 en donde P es un grupo protector de carboxilo que puede ser removido por hidrólisis, y los otros símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI) con un compuesto representado por la fórmula (VII), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (VIII). La reacción procede por método similar al Método A, Etapa 2.
MÉTODO B Etapa 2 ( VIII ) ( IX ) en donde los símbolos son como se definieron antes.
Al someter un compuesto representado por la fórmula (VIII) a hidrólisis, se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (IX). La reacción procede al usar una base en un solvente adecuado a temperatura ambiente-80 °C. Ejemplos de la base incluyen solución acuosa de hidróxido de sodio y similares. Ejemplos del solvente incluyen metanol, metanol, dioxano y similares.
MÉTODO B Etapa 3 en donde los símbolos son como se definieron antes. Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IX) con un compuesto representado por la fórmula (III), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I). La reacción procede por un método similar al Método A, Etapa 1. Además, después de la hidrólisis de la fórmula (VIII), al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IX) con un compuesto representado por la fórmula (III) sin aislamiento y purificación, también puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (I) en una vasija a partir de la fórmula (VIII).
MÉTODO B Etapa 3, método alternativo Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R2 y R son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) también puede producirse por el siguiente método.
Etapa 3-b en donde W1 , W2 y W3 son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R1 , R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un susliluyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), con la condición de que cuando W1 es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R1 es como se definió por W1, cuando W2 es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R2 es como se definió por W2, y cuando W3 es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R3 es como se definió por W3, y los otros símbolos son como se definieron antes.
MÉTODO B Etapa 3 -a Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IX) con un compuesto representado por la fórmula (111-1 ), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (1-1). La reacción procede por método similar al Método A, Etapa 1 .
METODO B Etapa 3-b En esta etapa, el átomo de cloro, el átomo de bromo, y el átomo de yodo de los sustituyentes W1, W2 y W3 en un compuesto representado por la fórmula (1-1) son cada uno convertidos por la reacción de Suzuki a alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo. La reacción procede por calentamiento con un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base en un solvente adecuado. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio (II) y similares. Ejemplos del ligando de fosfina incluyen 2-diciclohexilfosfino-2,6- dimetoxibifenilo y similares. También usarse un complejo de catalizador de paladio y un ligando de fosfina, por ejemplo complejo del bicloruro de diclorometano [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II), diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (II) y similares pueden mencionarse.
Ejemplos de la base incluyen fosfato de tripotasio, fluoruro de potasio y similares. Ejemplos del solvente incluyen tetrahidrofurano, tolueno, un solvente mezclado de dicho solvente orgánico y agua y similares.
METODO C Etapa 1 ( II ) ( XI ) Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) con un compuesto representado por la fórmula (X), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (XI). La reacción procede por un Método similar al Método A, Etapa 1.
METODO C ( XI ) ( XII ) en donde cada símbolo es como se describió antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XI) con un compuesto representado por la fórmula (VI), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (XII). La reacción procede por un Método similar al Método A, Etapa 2.
MÉTODO C Etapa 2, método alternativo Un compuesto representado por la fórmula (XII) en donde R5a, R y R5c son cada uno alcoxialquilo (alquilo sustituido por alcoxi) también puede ser producido por el siguiente método. Aunque un esquema de reacción cuando el siguiente R5c es alcoxialquilo se muestra como un ejemplo, la reacción también procede por un esquema de reacción similar cuando R5a o R5b es alcoxialquilo. o O NH R4 v Etapa 2-a " u p ( XII- 1 ) ( XI ) Etapa 2-b en donde P" es un grupo protector de hidroxilo, T es alquilo, U alquileno, y los otros símbolos son como se definieron antes.
MÉTODO C Etapa 2-a Al reaccionar a compuesto representado por la fórmula (XI) con un compuesto representado por la fórmula (VI-1 ), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (XII-1). La reacción procede por un método similar al Método A, Etapa 2.
MÉTODO C Etapa 2-b Al someter solo a P" de un compuesto representado por la fórmula (XII-1 ) a desprotección, se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (XII-2). Cuando, por ejemplo, P" es benzoilo, la reacción procede con una base en un solvente adecuado a 0CC-80°C. Ejemplos de la base incluyen solución acuosa de hidróxido de sodio y similares. Ejemplos del solvente incluyen tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano y similares.
MÉTODO C Etapa 2-c Al someter un compuesto representado por la fórmula (XII-2) a alquilación, se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (XII-3). La reacción procede con un agente alquilante y una base en un solvente adecuado a 0°C - temperatura ambiente. Ejemplos del agente alquilante incluyen yoduro de metilo y similares. Ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio y similares. Ejemplos del solvente incluyen N,N-dimetilformamida y similares.
MÉTODO C Etapa 3 ( XII ) ( XII I ) en donde los símbolos son como se definieron antes.
Al remover el grupo protector P' de un compuesto representado por la fórmula (XII), se obtiene un compuesto representado por la fórmula (XIII). Cuando, por ejemplo, P' es un grupo Boc, la reacción procede con un ácido en un solvente adecuado a 0°C - temperatura ambiente. Ejemplos del ácido incluyen cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y similares. Ejemplos del solvente incluyen cloroformo, acetato de etilo y similares.
MÉTODO C Etapa 4 en donde W4 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y los otros símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XIII) con un compuesto representado por la fórmula (XIV), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (XV). La reacción procede por calentamiento con una base en un solvente adecuado. Ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio y similares. Ejemplos del solvente incluyen N,N-dimetilformamida y similares.
MÉTODO C Etapa 5 en donde cada símbolo es como se describió antes.
Al someter un compuesto representado por la fórmula (XV) reacción de Suzuki, se obtiene un compuesto representado por la fórmula (I-2). La reacción procede por un método similar al Método B Etapa 3 Método alternativo, Etapa 3-b.
MÉTODO D Etapa 1 Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde A grupo representado por la siguiente fórmula también puede producirse por el siguiente método. en donde W4 es un átomo de flúor, a átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y los otros símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (11-1 ) con un compuesto representado por la fórmula (III), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (IV-1 ). La reacción procede por un método similar al Método A, Etapa 1.
METODO D Etapa 2 en donde los símbolos son como se definieron antes. Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV- ) con un compuesto representado por la fórmula (VI), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I). La reacción procede por calentamiento con una base en un solvente adecuado. Ejemplos de la base incluyen hidruro de sodio y similares. Ejemplos del solvente incluyen N,N-dimetilformamida y similares.
MÉTODO E Etapa 1 Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde A es amino cíclico opcionalmente teniendo sustituyente(s) puede también producirse por el siguiente método. en donde W5 es un átomo de cloro, W6 es un átomo de bromo o un átomo de yodo, Z3 y Z4 son cada uno independientemente un átomo de carbono (el sustituyente está opcionalmente unido al átomo de carbono) o un átomo de nitrógeno y no son simultáneamente átomos de nitrógeno, y los otros símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV-2) con una amina cíclica representada por la fórmula (VI-2) y opcionalmente teniendo un sustituyente(s), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (IV-3). Una reacción procede por un método similar al Método A, Etapa 2.
MÉTODO E Etapa 2 en donde los símbolos son como se definieron antes Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV-3) con un compuesto representado por la fórmula (VI), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (1-3). La reacción procede por un método similar al Método A, Etapa 2.
MÉTODO F Etapa 1 Un compuesto representado por la fórmula (I), en donde R , R 5b y R son cada uno alcoxialquilo (alquilo sustituido por alcoxi) puede también ser producido por el siguiente método. Mientras un esquema de reacción cuando el siguiente R5c es alcoxialquilo se muestra como ejemplo, la reacción también procede por un esquema de reacción similar cuando R5a y R5b son cada uno alcoxialquilo. en donde los símbolos son como se definieron antes.
Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV) con un compuesto representado por la fórmula (VI-1 ), se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I-4). La reacción procede por un método similar al Método A, Etapa 2.
METODO F Etapa 2 en donde los símbolos son como se definieron antes. Al someter solo a P" de un compuesto representado por la fórmula (I-4) a desprotección, se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I-5). La reacción procede por un método similar al Método C, Etapa 2-b.
METODO F Etapa 3 en donde los símbolos son como se definieron antes. Al someter un compuesto representado por la fórmula (I-5) a alquilación, se obtiene el compuesto correspondiente representado por la fórmula (I-6). La reacción procede por un método similar al Método C, Etapa 2-c.
Un compuesto de la fórmula (I) en donde X es N-óxido y Y es un enlace sencillo (compuesto (I-8)) puede ser producido por el siguiente método. en donde los símbolos son como se definieron antes.
Al someter un compuesto representado por la fórmula (I-7) a una reacción de oxidación, se obtiene un compuesto representado por la fórmula (I-8). La reacción procede usando un oxidante en un solvente adecuado a 0°C - temperatura ambiente. Ejemplos del oxidante incluyen ácido m-cloroperbenzoico y similares. Ejemplos del solvente incluyen cloruro de metileno, cloroformo y similares.
Método de preparación de la fórmula (III) XVI ) ( XV I I ) ( I II ) en donde los símbolos son como se definieron antes.
Etapa 1 Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XVI) con un compuesto representado por la fórmula (X), se obtiene un compuesto representado por la fórmula (XVII). La reacción procede al calentar con un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base en un solvente adecuado. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio (II) y similares. Ejemplos del ligando de fosfina incluyen 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo y similares. Un complejo de un catalizador de paladio y un ligando de fosfina puede ser usado y, por ejemplo, rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y similares pueden mencionarse. Ejemplos de la incluyen tert-butóxido de sodio y similares. Ejemplos del solvente incluye tolueno y similares.
Etapa 2 Un compuesto representado por la fórmula (III) es obtenido al someter un compuesto representado por la fórmula (XVII) a un método similar al Método C, Etapa 3.
Método de preparación alternativo de la fórmula (III) ( XIV- 1 ) ( XVIII ) Etapa 2 ( XVII-1 ) ( I II- 1 ) en donde los símbolos son como se definieron antes.
Etapa 1 Al reaccionar un compuesto representado por la fórmula (XIV-1 ) con un compuesto representado por la fórmula (X), se obtiene un compuesto representado por la fórmula (XVIII). La reacción procede por un método similar al Método C, Etapa 4, o un método similar al Método de Preparación de la fórmula (III), Etapa 1.
Etapa 2 En esta etapa, el átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo de los sustituyentes W1, W2 y W3 en un compuesto representado por la fórmula (XVIII) son cada uno convertidos por reacción de Suzuki a alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s). La reacción procede por un método similar al Método B, Etapa 3 Método alternativo, Etapa 3-b. Más aún, un compuesto de la fórmula (XVII- ) en donde R1 , R2 y R3 son cada uno alquilo, que fue producido en esta etapa, puede también ser convertido a alquilo al convertir una vez estos sustituyentes a alquenilo, y posteriormente realizar una reacción de reducción bajo atmósfera de hidrógeno y usando paladio en carbono.
Etapa 3 Al someter un compuesto representado por la fórmula (XVI 1-1) a un método similar al Método C, Etapa 3, se obtiene un compuesto representado por la fórmula (111-1).
Método de Preparación de la fórmula (VI) en donde cada símbolo es como se definió antes.
Un compuesto representado por la fórmula (VI) es obtenido al calentar un compuesto representado por la fórmula (XIX) con carbonato de dietilo y carbonato de potasio.
El derivado de amida de la fórmula (I), que fue producido por el método antes mencionado, puede ser purificado a cualquier pureza por un medio de purificación convencionalmente usado, por ejemplo, concentración, extracción, cromatografía, reprecipitación, recristallización y similares.
Además, puede ser convertido a una sal farmacológicamente aceptable según sea necesario por tratamiento con un ácido o base, etc. en un solvente adecuado (agua, alcohol, éter etc.). Más aún, el compuesto obtenido de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser convertido un hidrato o solvat del mismo por tratamiento con agua, agua-que contiene solvente u otro solvente (por ejemplo, alcohol etc.).
El compuesto amida y una sal farmacológicamente aceptable del mismo de la presente invención incluyen compuestos racémicos, estereoisómeros, y mezclas de estos compuestos, e incluye compuestos isótopo-marcados y radioactivamente-marcados. Tales isómeros pueden ser aislados por técnicas de separación estándar que incluyen cristalización fraccionada y cromatografía en columna quiral. Además, el compuesto de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico. Por lo tanto, incluye el enantiómero y el diastereómero. Una mezcla de diastereómeros puede ser separada en cada diastereómero con base en sus diferencias físicas/químicas por un método bien conocido en la técnica, pon ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. El enantiómero puede ser separado por cromatografía en columna quiral o al reaccionar un compuesto enantiómero con un compuesto apropiado ópticamente activo para dar una mezcla diastereómera, separar cada uno de los diastereómeros y convertir cada uno de los diastereómeros a un enantiómero correspondiente. Todos tales isómeros incluyendo los diastereómeros, enantiómeros y una mezcla de los mismos son parte del compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención tiene una acción selectiva supresora de la producción de MMP-9, y puede ser usado como un medicamento profiláctico o un fármaco terapéutico para enfermedades autoinmunes representadas por artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritomatoso sistémico y similares, enfermedad de intestino inflamado (colitis ulcerativa, Enfermedad de Crohn) u osteoartritis.
En la presente invención, "profilaxis" significa un acto de administrar el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto a un individuo que no ha desarrollado una enfermedad, condición o síntoma. Además, "tratamiento" significa un acto de administrar el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que contiene el compuesto a un individuo que ha desarrollado una enfermedad, condición o síntoma. Por lo tanto, un acto de administración a un individuo que ha desarrollado una enfermedad, condición o síntoma, para la prevención del agravamiento del síntoma y similares, y para la prevención del ataque y recurrencia es una modalidad del "tratamiento".
Cuando el compuesto de la presente invención es usado como un medicamento, el compuesto de la presente invención se mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable (excipiente, aglutinante, desintegrante, correctivo, sabor, emulsificador, diluyente, agentes solubilizantes y similares) para dar una composición farmacéutica que puede ser administrada oralmente o parenteralmente. Una composición farmacéutica puede ser formulada por un método general.
En la presente especificación, parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección ¡ntraperitoneal, administración por gotas o tópica (administración transdérmica, administración transocular, administración transpulmonar o bronquial, administración transnasal, administración transrectal y similares) y similares.
La dosis del compuesto de la presente invención es determinada de acuerdo a la edad, peso corporal, condición general de salud, sexo, dieta, tiempo de, método de administración, velocidad de eliminación, y el nivel de la enfermedad para las cuales los pacientes se someten a tratamientos en ese momento, o además en consideración de otros factores. Aunque la dosis diaria del compuesto de la presente invención varia dependiendo de la condición y peso corporal del paciente, el tipo de compuesto, vía de administración y similares, preferiblemente se administra parenteralmente, por ejemplo, de 0.01 a 100 mg/paciente/dla por administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, transdermal, transocular, transpulmonar o bronquial, transnasal o rectal, o aproximadamente 0.01 a 1000 mg/pacientet/dia por administración oral EJEMPLOS cLa presente invención es explicada a detalle en lo siguiente con referencia a los Ejemplos de Síntesis del Material de Inicio, Ejemplos y Ejemplos Experimentales, que no deben considerarse como limitativos.
EJEMPLO DE PREPARACION 1 Preparación de (4-bromo-2,6-difluorofenil) f4-(2,4-dimetilfenil)piperaz¡n-1 - illmetanona Acido 4-Bromo-2,6-diíluorobenzoico (5 g) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM) (6.9 g) fueron disueltos en una mezcla de cloroformo (50 mL) y metanol (50 mL), se añadió 1 -(2,4-dimetilfenil)piperazina (4 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, se añadió acetato de etilo, y los materiales insolubles fueron filtrados. El solvente en el filtrado fue evaporado para dar el compuesto del título (7 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Preparación de (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 - illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4 g), el compuesto del titulo (7 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Preparación de (4-bromo-3-clorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1- ¡nmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (2.4 g) y 1-(2,4-dimet¡lfenil)piperazina (1 .9 g), el compuesto del titulo (4.1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 - illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en Ejemplo de Preparación 1 y ácido usando 4-bromo-2-fluorobenzoico (5 g) y 1 (2,4-dimetilfenil)piperazina (4.4 g), el compuesto del titulo (9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Preparación de (4-bromo-2-metoxifenil)f4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1- illmetanona 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (10 g) fue disuelto en metanol (80 mL), Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (80 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 3 hr. Después de enfriamiento, se añadió ácido clorhídrico 1 N (80 mL), y la mezcla fue filtrada para dar ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico (9.2 g). Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-metoxibenzoic (3.1 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil)piperaz¡na (2.7 g), el compuesto del titulo (4.4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 Preparación de (4-bromo-2-metilfenil) f4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1- illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (5 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil)piperazina (4 6 g), el compuesto del título (8.9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Preparación de (4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)r4-(2,4-dimetilfenil)- piperazin-1 -irimetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (3.8 g), el compuesto del título (8.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Preparación de f4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -iH(4-yodofenil)metanona A tetrahidrofurano (60 mL) fueron añadidos cloruro de 4-yodobenzoilo (5 g), 1-(2,4-dimetilíenil)piperazina (3.6 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (20 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo por partes, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El compuesto del título (8 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)f4-(2,4- dimetilfenil)p¡perazin-1-il1metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico C 9) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (684 mg), el compuesto del titulo (1.3 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 Preparación de (4-bromo-3-metilfenil)[4-(2,4-dimetitfenil)piperazin-1- illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (25 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (22 g), el compuesto del titulo (45 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 Preparación de (4-bromo-2-clorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1- illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5 g) y 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (4 g), el compuesto del título (9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Preparación de 4-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de etilo A una mezcla de 4-yodobenzoato de etilo (1.5 mL), oxazolidin-2-ona (940 mg), carbonato de potasio (2.5 g) y yoduro de cobre (I) (171 mg) fue añadido tolueno (9 mL) y N,N'-dimetiletilendiamina (195 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar el compuesto del título (1.2 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13 Preparación de [4-(2,4-d¡metilfen¡l)piperazin-1-¡n(4-bromofenil)metanona A tetrahidrofurano (120 mL) se añadieron cloruro de 4-bromobenzoilo (25 g), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (22 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (120 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 6 hr. Se añadió acetato de etilo por partes, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El compuesto del título (31 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 Preparación de 3-(4-f4-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazina-1 - carbonin-3-metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 1-Boc-piperazina (1.9 g), 1 -bromo-2-cloro-5-fluoro-4-metilbenceno (2.2 g), acetato de paladio (1 12 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (312 mg) y tert-butóxido de sodio (1.4 g) se añadió tolueno (20 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo). El compuesto obtenido fue disuelto en cloroformo (3 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (3 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. La filtración dio clorhidrato de 1-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazina (2 g). A una mezcla de clorhidrato de 1-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazina (1 .1 g), ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (1.1 g) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.5 g) fue añadido cloroformo (50 mL), metanol (50 mL) y N-metilmorfolina (440 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]metanona (1.9 g). A una mezcla de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazin-1-il]metanona (1.9 g), oxazolidin-2-ona (418 mg), carbonato de potasio (1.7 g) y yoduro de cobre (I) (152 mg) se añadió tolueno (4 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (180 µ?) , y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cioroformo:metanol) para dar el compuesto del título (0.5 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2-etil-4- metilfenil)piperazin-1-illmetanona Una mezcla de 4-bromo-2-etilanilina (1.4 mL), düsopropiletilamina (4.4 mL) y N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbencensulíonamida (3 g) fue calentada a reflujo por 5 hr. Después de enfriamiento, el solvente fue evaporado, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar 1-(4-bromo-2-etilfenil)-4-(tolueno-4-sulfonil)piperazina (3 g). A una mezcla de 1-(4-bromo-2-etilfenil)-4-(tolueno-4-sulfonil)piperazina (3 g), ácido metilboronico (1.2 g), acetato de paladio (1 12 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (41 1 mg) y fluoruro de potasio (2.3 g) se añadió tetrahidrofurano (30 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar 1-(2-etil-4-metilfenil)-4-(tolueno-4-sulfonil)piperazina (2.9 g). Una mezcla de 1-(2-etil-4-metilfenil)-4-(tolueno-4-sulfonil)piperazina (2.9 g), ácido bromhídrico (16 mL) y ácido acético (16 mL) fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción fue alcalificada con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. Se añadió cloruro de hidrógeno 4N /acetato de etilo (3 ml_) y la mezcla fue filtrada para dar clorhidrato de 1-(2-etil-4-metilfenil)piperazina (1.7 g). A una mezcla de ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (1.1 g), clorhidrato de 1-(2-etil-4-metilfenil)piperazina (963 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (D T-MM) (1.5 g) se añadió cloroformo (6 mL), metanol (6 mL) y N-metilmorfolina (440 µ?_), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar el compuesto del título (1.8 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 Preparación de (4-yodofenil)f4-(4-metil-2-vinilfenil)piperazin-1 - illmetanona Una mezcla de 4-bromo-3-clorotolueno (2.1 g), Boc-piperazina (1.9 g), acetato de paladio (1 12 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '÷binaftilo (312 mg), tert-butóxido de sodio (1.4 g) y tolueno (20 mL) fue calentada a reflujo por 5 hr Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2-cloro-4-metilfeníl)píperaz¡na-1 -carboxilico (3.1 g). A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(2-cloro-4-metilfenil)piperazina-1 -carboxilico (932 mg), complejo de 2,4,6-trívinilciclotriboroxano piridina (1 g), acetato de paladio (74 mg), 2-d¡ciclohex¡lfosfino-2',6'-d¡metox¡bifen¡lo (271 mg) y fluoruro de potasio (697 mg) fue añadido tetrahidrofurano (4 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(4-metil-2-vinilfenil)piperazina-1-carboxilíco (0.9 g). Tert-butil éster del ácido 4-(4-Metil-2-vinilfenil)piperazina-1-carboxilico (0.9 g) fue disuelto en cloroformo (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (8 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar 1 -(4-metil-2-vinilfenil)piperazina (606 mg). 1 -(4-Metil-2-vinilfenil)piperazina (606 mg) fue disuelta en tetrahidrofurano (8 mL), cloruro de 4-yodobenzoilo (1.1 g) y se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (4 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar el compuesto del título (1 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17 Preparación de f4-(2-ciclopropil-4-metilfenil)piperazin-1-in(4- yodofeniQmetanona A una mezcla de teri-butil éster del ácido 4-(2-cloro-4-metilfenil)piperazina-1 -carboxilico (932 mg), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (132 mg), fosfato de tripotasio (3.8 g) y ácido ciclopropilboronico (688 mg) fue añadido tolueno (10 ml_) y agua (500 µ?_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 5 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2-ciclopropil-4-metilfenil)piperazína-1carboxilíco (1 g). Tert-butil éster del ácido 4-(2-Ciclopropil-4-metilfenil)piperazina-1carboxilico (1 g) fue disuelto en cloroformo (1 ml_), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1 ml_), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. La filtración dio clorhidrato de 1-(2-ciclopropil-4-metilfenil)piperazina (160 mg). A tetrahidrofurano (2 mL) se añadió cloruro de 4-yodobenzoilo (169 mg), clorhidrato de 1 -(2-ciclopropil-4-metilfenil)piperazina (160 mg) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche Se añadió acetato de etilo por partes, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar el compuesto del titulo (280 mg).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18 Preparación de ácido (R)-4-(4-¡sopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico A una mezcla de 4-yodobenzoato de etilo (5.8 mL), (R)-4-isopropiloxazolidin-2-one (5 g), carbonato de potasio (15 g) y yoduro de cobre (I) (1.3 g) se añadió tolueno (35 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (1.5 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en metanol (35 mL) y 1 ,4-dioxano (35 mL), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (70 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico (70 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (9 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19 Preparación de (4-bromofenil)[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-inmetanona A tetrahidrofurano (30 mL) fue añadido cloruro de 4-bromobenzoilo (2.5 g), bicloruro de 1-(2,4-clorofenil)piperazina (3 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (30 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo por partes, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El compuesto del titulo (3.3 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 20 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)f4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 - illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 6-bromonicotínico (2 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil)piperazina (1.9 g), el compuesto del titulo (3.8 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 21 Preparación de (5-bromopiridin-2-ilU4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 - illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 5-bromopiridina-2-carboxilico (5 g) y 1 -(2,4-dimetilfenil)piperazina (4.8 g), el compuesto del titulo (9.4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 22 Preparación de (R)-4-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo A una mezcla de ácido p-(metoxicarbonil)fenilboronico (2.45 g), (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (1.205 g) y acetato de cobre (II) (1.23 g) se añadió cloruro de metileno (20 mL) y trietilamina (1 .9 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y los materiales insolubles fueron filtrados. El filtrado fue extraído con cloroformo. El solvente fue evaporado, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna . (cloroformo) para dar el compuesto del titulo (0.19 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1- illmetanona A cloroformo (150 mL) se añadió clorhidrato de (4-clorofenil)(pipeñdin-4-il)metanona (13 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (50 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 10 min. La capa de cloroformo fue dividida, metanol (50 mL), se añadió ácido 6-bromonicotinico (10 g) y se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(16.6 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, se añadió acetato de etilo, y materiales insolubles fueron filtrados. El solvente en el filtrado fue evaporado para dar el compuesto del titulo (16.4 g) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 24 Preparación de (R)-3-{4-f4-(4-clorobenzoil)piperidina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-metilsulfonilbenzoico (2.8 g) y (4-clorofenil)piperidin-4-ilmetanona (2.6 g), (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]metanona (4.8 g) fue obtenido. Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]metanona (1.5 g) y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (796 mg), el compuesto del titulo (938 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 25 Preparación de (R)-4-metiloxazolid»n-2-ona Una mezcla de (R)-(-)-2-amino-1-propanol (30 ml_), carbonato de dietilo (51 mL) y carbonato de potasio (6 g) fue agitada at 150°C por 3 hr.
Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (36 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 26 Preparación de (R)-4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando (R)-(-)-2-amino-1-butanol (5 mL), el compuesto del título (6 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 27 Preparación de (R)-3-(4-f4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbon¡nfenil)-4- isopropiloxazolidin-2-ona A una mezcla de ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (499 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 18, clorhidrato de (4-clorofenil)piperidin-4-ilmetanona (520 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi(1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(829 mg) fue añadido cloroformo (3 mL), metanol (3 mL) y N-metilmorfolina (220 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (728 mg).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 28 Preparación de (6-bromopiridin-3-tl)(4-p-toliloxiptperidin-1 -il)metanona A una mezcla de 4-(p-tol¡loxi)piper¡dina (765 mg), ácido 6-bromonicotinico (808 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-¡l)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.7 g) se añadió cloroformo (5 mL) y metanol (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo.metanol) para dar el compuesto del titulo (1.5 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 29 Preparación de (R)-4-propiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando (R)-(-)-2-amino-1-pentanol (3 g), el compuesto del título (3.4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 30 Preparación de |4-bromofenil)[4-(4-clorobenzoil)piperid¡n-1 -illmetanona A tetrahidrofurano (120 mL) fue añadido cloruro de 4-bromobenzoilo (25 g), clorhidrato de (4-clorofen¡l)piperidin-4-ilmetanona (30 g) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (250 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. Se añadió acetato de etilo por partes, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue recristalizado para dar el compuesto del título (46 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 31 Preparación de 3-(4-f4-(4-clorobenzoil)piperidina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfen¡l)oxazol¡din-2-ona A una mezcla de (4-bromo-2-metanosulfoñilfenil)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]metanona (1.5 g), que es el intermediario descrito en el Ejemplo de Preparación 24, oxazolidin-2-ona (313 mg), carbonato de potasio (829 mg) y yoduro de cobre (I) (1 14 mg) fue añadido tolueno (3 mL) y N,N'-dimetiletilendiamina (130 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (982 mg).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 32 Preparación de 3-(5-f4-(4-clorobenzoil)p>peridina-1-carboninpiridin-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 31 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1 -il]metanona (2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 23 y oxazolidin-2-ona (435 mg), el compuesto del titulo (260 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 33 Preparación de (R)-3-{5-f4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carboninpiridin-2- il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 31 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1 -il]metanona (2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 23 y (R)-4-metiloxazolid¡n-2-ona (288 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (510 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 34 Preparación de (R)-3-(5-[4-(4-clorobenzoM)p¡peridina-1-carboninpiridin-2- il)-4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 31 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1 -il]metanona (2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 23 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (710 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 35 Preparación de (5-bromopiridin-2-il)[4-(4-clorobenzoil)piperid¡n-1 - illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 5-bromopiridin-2-carboxilico (1.2 g) y clorhidrato de (4-clorofenil)piperidin-4-ilmetanona (1.6 g), el compuesto del titulo (2.4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 36 Preparación de (R)-3-{6-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carboninpiridin-3- il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 31 y usando (5-bromopiridin-2-il)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]metanona (2.4 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 35 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (728 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (2.1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 37 Preparación de ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 18 y usando 4-yodobenzoato de etilo (1.4 ml_) y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (860 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (0.9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 38 Preparación de (R)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando (S)-2-amino-3-metoxi-1 -propanol (1 g), el compuesto del título (550 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 39 Preparación de 4-(5-metoximetil-2-oxooxazolin-3-il)benzoato de etilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando 1-amino-3-metoxipropan-2-ol (1 g), 5-metoximetiloxazolidin-2-ona (620 mg) fue obtenido. A una mezcla de 5-metoximetiloxazolidin-2-ona (620 mg), 4-yodobenzoato de etilo (1.6 mL), carbonato de potasio (2.6 g) y yoduro de cobre (I) (552 mg) fue añadido tolueno (20 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (625 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (830 mg).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 40 Preparación de ácido 4-(5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Una mezcla de 1-amino-2-propanol (1.4 g), carbonato de dietilo (2.4 mL) y carbonato de potasio (500 mg) fue agitada a 150°C por 3 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar 5-metiloxazolidin-2-ona (1.9 g). A una mezcla de 4-yodobenzoato de etilo (3.2 mL), 5-metiloxazolidin-2-ona (1.9 g), carbonato de potasio (8 g) y yoduro de cobre (I) (720 mg) fue añadido tolueno (20 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (800 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 3 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en metanol (20 mL) y 1 ,4-dioxano (20 mL), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (40 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. Se añadió áido clorhídrico 1 N (40 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (3.9 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 41 Preparación de ácido (R)-4-(5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Una mezcla de(R)-1-amino-2-propanol (1 g), carbonato de dietilo (1.7 mL) y carbonato de potasio (350 mg) fue agitada at 150°C por 3 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar (R)-5-metiloxazolidin-2-ona (1 3 g).
Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 40 y usando 4-yodobenzoato de etilo y (R)-5-metiloxazolidin-2-ona, el compuesto del título (2 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 42 Preparación de (S)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando (S)-(+)-1 -amino-2-propanol (5 g), el compuesto del titulo (6 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 43 Preparación de 5,5-dimetiloxazolin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando 1-amino-2-metilpropan-2-ol (5 g), el compuesto del titulo (5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 44 Preparación de (S)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando (S)-(-)-2-amino-1-propanol (5 mL), el compuesto del titulo (6.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 45 Preparación de ácido (R)-2-metoxi-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3- iQbenzoico A una mezcla de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (5.8 mL), (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, carbonato de potasio (2.8 g) y yoduro de cobre (I) (760 mg) fue añadido tolueno (10 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (880 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar (R)-2-metoxi-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (2.1 g). El (R)-2-metoxi-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (2.1 g) fue disuelto en metanol (8 mL) y tetrahidrofurano (8 mL), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (16 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (16 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El compuesto del título (2.2 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 46 Preparación de ácido (R)-3-metoxi-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3- ¡Qbenzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 45 y usando 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (1 g) y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (607 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 47 Preparación de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina A 2,3,5-tricloropiridina (25 g) fue añadido -BOC-piperazina (28.13 g), carbonato de potasio (37.86 g), N,N-dimetilformamida (25 mL) y tolueno (50 mL), y la mezcla fue agitada a 100°C. Después de la terminación de la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico (39.13 g). A tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (6.35 g) se añadió acetato de paladio (II) (0.46 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1.71 g), fluoruro de potasio (9.556 g), ácido metilboronico (5 g) y tetrahidrofurano (202 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo bajo una corriente de nitrógeno por 8 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (5.45 g). A tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (5.45 g) se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (18.2 mL) y cloroformo (45.5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió agua y carbonato de potasio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del titulo (3.3 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 48 Preparación de clorhidrato de 1 -(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2- ¡Dpiperazina A una mezcla de 1-Boc-piperazina (7.2 g), 2,3-dicloro-5-metilpiridina (5 g), acetato de paladio (II) (179 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (499 mg) y tert-butóxido de sodio (4.1 g) se añadió tolueno (30 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 5 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3-cloro-5-metilp¡ridin-2-il)piperaz¡na-1 -carboxíl¡co (9 g). A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(3-cloro-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (1 g), fosfato de tripotasio (30 g) y ácido ciclopropilboronico (5.5 g) se añadió tolueno (80 mL) y agua (4 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9 g). El tert-butil éster del ácido 4-(3-Ciclopropil-5-metilpiridín-2-il)piperazina-1 -carboxílico (9 g) fue disuelto en cloroformo (25 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (25 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo ( 00 mL) y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del titulo (4.6 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 49 Preparación de clorhidrato de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- iQpiperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilp¡ridin-2-¡l)piperazina-1-carboxíl¡co (3.6 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (396 mg), fosfato de tripotasio (12 g) y ácido ciclopropilboronico (2.1 g) se añadió tolueno (30 mL) y agua (1.5 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar terl-butil éster del ácido 4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)p¡perazina-1-carboxílico (2.2 g). El tert-butil éster del ácido 4-(5-Ciclopropil-3-metilpiridin-2-íl)piperaz¡na-1-carboxílico (2.2 g) fue disuelto en cloroformo (5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (20 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (1.3 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 50 Preparación de clorhidrato de 1 -(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de 2,3,5-tribromopiridina (10 g), 1-Boc-piperazina (6 g) y carbonato de potasio (20 g) se añadió 2-butanona (80 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dibromopiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (13 g). A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dibromopiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico (13 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (1.3 g), fosfato de tripotasio (38 g) y ácido ciclopropilboronico (8.4 g) se añadió tolueno (100 mL) y agua (5 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (7 g). El tert-butil éster del ácido 4-(3,5-Diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (7 g) fue disuelto en cloroformo (25 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (25 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (100 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (8 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (3.2 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 51 Preparación de 1 -(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina A 2,3-dicloro-5-trifluoromet¡lpir¡d¡na (25 g) se añadió 1-BOC-piperazina (23.84 g), carbonato de potasio (32.08 g), ?,?-dimetilformamida (50 mL) y tolueno (50 mL), y la mezcla fue agitada a 100°C por 8 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (45.71 g). A tert-butil éster del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (11 g) se añadió acetato de paladio (II) (0.726 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (2.692 g), fluoruro de potasio (15.06 g), ácido metilboronico (7.88 g) y tetrahidrofurano (300 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo bajo una corriente de nitrógeno por 8 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9.14 g). A tert-butil éster del ácido 4-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9.14 g) se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (26 mL) y cloroformo (64 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con cloroformo. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del titulo (6.38 g).
MS (ESI) m/z:246(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 52 Preparación de clorhidrato de 1 -(3,5,6-trimetilp¡ridin-2-il)piperazina A una mezcla de 2,3,5,6-tetracloropiridina (10 g), -Boc-piperazina (8.6 g) y carbonato de potasio (13 g) se añadió 2-butanona (140 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (17 g). A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (17 g), acetato de paladio (II) (516 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (1.9 g), fluoruro de potasio (24 g) y ácido metilboronico (12 g) se añadió tetrahidrofurano (140 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilico (14 g). El tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-Trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilico (14 g) fue disuelto en cloroformo (28 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (25 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del titulo (1 1 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 53 Preparación de 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (3.3 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (332 mg), fosfato de tripotasio (1 1 g) y pinacol éster del ácido vinilboronico (3 g) se añadió tolueno (27 mL) y agua (1.4 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3-metil-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (1.3 g). El tert-butil éster del ácido 4-(3-Metil-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1.3 g) fue disuelto en etanol (20 mL), se añadió complejo de paladio carbono- etilendiamina al 5% (600 mg), y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno por 8 hr a temperatura ambiente. Después de filtración en celite, el solvente en el filtrado fue evaporado para dar tert-butil éster del ácido 4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (870 mg). El tert-butil éster del ácido 4-(5-Etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (870 mg) fue disuelto en cloroformo (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1.5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 (7 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del titulo (441 mg).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 54 Preparación de clorhidrato de 1-(3-etil-5-metilpiridin-2-il)piperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 53 y usando tert-butil éster del ácido 4-(3-cloro-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9 g), que es el intermediario descrito en el Ejemplo de Preparación 48, un compuesto fue obtenido, que fue tratado con cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (2 mL) para dar el compuesto del titulo (1 .1 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 55 Preparación de clorhidrato de 1-(5-metil-3-trifluorometilpiridin-2- iQpiperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 52 y usando 2,5-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (2 g) y 1-Boc-piperazina (1.7 g), el compuesto del titulo (0.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 56 Preparación de 1-(5-isopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 53 y usando tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (3.3 g) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborano (3 g), el compuesto del titulo (1.6 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 57 Preparación de 1-(5-ciclopentil-3-metilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxílico (3.6 g), acetato de paladio (II) (225 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di¡sopropoxi-1 , 1 '-bifenilo (933 mg), fosfato de tripotasio (6.4 g) y ácido ciclopentilboronico (2 g) se añadió tolueno (30 mL) y agua (1.5 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(5-ciclopentil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1.3 g). El tert-butil éster del ácido 4-(5-Ciclopentil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1.3 g) fue disuelto en cloroformo (5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (20 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del titulo (1 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 58 Preparación de 1-(5-ciclobutil-3-metilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpir¡din-2-il)piperazina-1 -carboxílico (4.8 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (515 mg), fosfato de tripotasio (16 g) y ácido ciclobutilboronico (2.6 g) se añadió tolueno (39 mL) y agua (2 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(5-ciclobutil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (560 mg). El tert-butil éster del ácido 4-(5-ciclobutil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (560 mg) fue disuelto en cloroformo (1.5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1.5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio N (8 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (350 mg).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 59 Preparación de clorhidrato 1-(3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina A una mezcla de 2-cloro-3,5-dimetilpirazina (2.8 g), 1 -Boc-piperazina (3.7 g), acetato de paladio (II) (225 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2,,4',6,-tri-isopropil-1 , 1 '-bifenilo (953 mg) y tert-butóxido de sodio (2.7 g) se añadió tolueno (40 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 3',5'-dimetil-2,3,5l6-tetrahidro[1 ,2']bipirazinil-4-carboxílico (5 g). El tert-butil éster del ácido 3 ,5'-Dimetil-2,3,5,6-tetrahidro[1 ,2']bipirazinil-4-carboxílico (5 g) fue disuelto en cloroformo (15 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (15 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (3.3 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 60 Preparación de (4-bromo-2,6-difluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin-1-illmetanona Acido 4-Bromo-2,6-difluorobenzoico (2.875 g) y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (2.32 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 y 1-hidroxibenzotriazol 1 hidrato(1 .64 g) fueron disueltos en N,N-dimetilformamida (50 mL), se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.32 g, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo.metanol) para dar el compuesto del titulo (4.33 g).
MS (ESI) m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 61 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin-1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (2.79 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1.91 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (3.09 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:452(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 62 Preparación de 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina Tert-butil éster del ácido 4-(3,5-Diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (7.4 g), que es el intermediario descrito en el Ejemplo de Preparación 50, fue disuelto en cloroformo (54 ml_), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (21.5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo y carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y la mezcla fue extraída con cloroformo. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (4.6 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 63 Preparación de (4-bromo-2-nitrofenil) f4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazin- 1-inmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (2.3 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1.91 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (3.54 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:419(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 64 Preparación de clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (25 g), ácido metilboronico (8.4 g), complejo de diclorometano - bicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1 :1)(2.9 g) y fluoruro de potasio (16 g) se añadió tetrahidrofurano (140 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano.acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (16 g). El tert-butil éster del ácido 4-(3,5-Dimetilpirtdin-2-il)piperazina-1 -carboxilico (16 g) fue disuelto en cloroformo (100 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (50 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (200 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (10 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 65 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- l-illmetanona 1-(3,5-Dimetilpiridin-2-il)piperazina (2.42 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 fue disuelta en tetrahidrofurano (32 mL), cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (3.0 g) y se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (15 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua bajo enfriamiento, Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y acetato de etilo y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y salmuera saturada, luego lavada con salmuera saturada, se añadió sulfato de sodio y se secó. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano) para dar el compuesto del título (4.39 g).
MS (ESI) m/z:392(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 66 Preparación de (4-bromo-3-fluorofenil)f4-(3,5-dimetilp¡ridin-2-il)piperazin- 1-¡llmetanona 1-(3,5-D¡metilpir¡din-2-il)piperaz¡na (2.87 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 fue disuelta en N.N-dimetilformamida (38 mi), ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (3.29 g), 1-hidroxibenzotriazol 1 hidrato (2.43 g) y se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (3.45 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 4 hr. La mezcla de reacción fue vertida en agua bajo enfriamiento, y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada dos veces con agua, lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etílo:hexano). Luego, se añadió acetato de etilo y hexano y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado por filtración y secado bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (3.97 g).
MS (ESI) m/z:392(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 67 Preparación de (4-bromo-2-metilfenil)f4-(3,5-dimet¡lpiridin-2-il)piperazin- 1 -i limeta nona A una mezcla de 1-(3,5-d¡met¡lpiridin-2-¡l)p¡peraz¡na (3.8 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (4.3 g) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(8.8 g) se añadió cloroformo (30 ml_) y metanol (30 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, se añadió acetato de etilo, y los materiales insolubles fueron filtrados. El solvente en el filtrado fue evaporado, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7 g).
EJEMPLO DE PREPARACION 68 Preparación de (4-bromo-3-metilfenil)f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 67 y usando ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (4.3 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (3.8 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (7 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 69 Preparación de (4-bromo-2-clorofenil)f4-(3,5-dimetilpir»din-2-il)piperazin- l -illmetanona A una mezcla de clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (956 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (1 g) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1 .3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.7 g) se añadió cloroformo (6 mL), metanol (6 mL) y N-metilmorfolina (465 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1.7 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 70 Preparación de (4-bromo-3-clorofeniH[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- l-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 69 y usando ácido 4-bromo-3-clorobenzoico (989 mg) y clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (956 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (1.7 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 71 Preparación de (5-cloro-4-yodo-2-metoxifenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 67 y usando ácido 5-cloro-4-yodo-2-metoxibenzo¡co (1 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (612 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (1.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 72 Preparación de (4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)f4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazin- -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzoil (1 g) y clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (843 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (1.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 73 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- ¡nmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 67 y usando ácido 6-bromonicotinico (808 mg) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (765 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del titulo (1.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 74 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfen¡l)[4-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperazin-1 -inmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (279 mg) y 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina (232 mg), el compuesto del titulo (0.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 75 Preparación de (R)-4-(2-oxo-4-feniloxazolidin-3-il)benzoato de etilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando 4-yodobenzoato de etilo (1.7 mL) y (R)-(- )-4-fen¡loxazolid¡n-2-ona (2 g), el compuesto del titulo (4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 76 Preparación de clorhidrato de 1-(3-c¡clopropil-5-trifluorometílpiridin-2- iQpiperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 49 y usando tert-butil éster del ácido 4-(3-cloro-5-triíluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílic (7.3 g), que es el intermediario descrito en el Ejemplo de Preparación 51 , y ácido ciclopropilboronico (4.2 g), el compuesto del título (5.8 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 77 Preparación de [4-(3,5-dimetilpiridm-2-il)piperazin-1-ill(4- yodofeniQmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (3.8 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 y cloruro de 4-yodobenzoilo (5.3 g), el compuesto del titulo (8 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 78 Preparación de ácido (R)-4-(4-etil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 18 y usando 4-yodobenzoato de etilo (1.4 mL) y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (979 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del titulo (2.6 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 79 Preparación de ácido (R)-4-(4-propil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 18 y usando 4-yodobenzoato de etilo (3.2 mL) y (R)-4-propiloxazolidin-2-ona (2.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 29, el compuesto del titulo (5.7 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 80 Preparación de ácido (S)-4-(4-isoprop¡l-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 18 y usando 4-yodobenzoato de etilo (2.9 mL) y (S)-4-¡sopropiloxazolidin-2-ona (2.5 g), el compuesto del título (4.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 81 Preparación de (R)-3-fluoro-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando 4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo (1.2 g) y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (607 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (1.2 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 82 Preparación de (R)-3-metil-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (1.1 g) y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (607 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (1.2 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 83 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- iQpiperazin-1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonílbenzoico (3.5 g) y clorhidrato de 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (3 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 52, el compuesto del titulo (3 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 84 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il1metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (558 mg) y clorhidrato de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (508 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 49, el compuesto del titulo (0.9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 85 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)f4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il1metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (558 mg) y clorhidrato 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (508 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 49, el compuesto del titulo (0.9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 86 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilp¡ridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (2.5 g) y clorhidrato de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2.7 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 49, el compuesto del titulo (4.2 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 87 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5- trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (2.5 g) y clorhidrato de 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (3.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 76, el compuesto del titulo (4.2 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 88 Preparación de clorhidrato de 1-(2,4-dimetilfenil)-H ,4ldiazepan A 1-bromo-2,4-d¡metilbenceno (1.85 g) se añadió 1-BOC-[1 ,4]diazepan (2 g), acetato de paladio (II) (0.1 15 g), rac-2,2'-bis(difenilíosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.31 g), tert-butóxido de sodio (1.34 g) y tolueno (35 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 9 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2,4-dimetilfenil)-[1 ,4]diazepan-1-carboxílico (2.16 g). Al tert-butil éster del ácido 4-(2,4-dimetilfenil)-(1 ,4]diazepan-1-carboxilico (2.16 g) se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (6.9 mL) y cloroformo (17 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (1.74 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 89 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) f4-(3,5- diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 38 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (2.29 g) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 62, el compuesto del título (3.02 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:504(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACION 90 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(4-bromo-3- fluorobenzoil)piperazina-1-carboxílico Acido 4-Bromo-3-fluorobenzoico (4.38 g) fue dísuelto en tetrahidrofurano (50 ml_), clorhidrato de 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (4.6 g), 1-hidroxibenzotriazol 1hidrato(3.24 g) y se añadió tert-butil éster del ácido piperazina-1-carboxilico (4 47 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua bajo enfriamiento, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y acetato de etilo y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y salmuera saturada, luego lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano) para dar el compuesto del título (7.01 g).
MS (ESI) m/z:287 (M+H-100)+ (detectado como compuesto Boc-disociado).
EJEMPLO DE PREPARACION 91 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-f4-(4-benzoiloximetil-2- oxooxazolidin-3-il)-3-fluoro-benzo¡npiperazina-1-carboxilico A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)piperazina-1-carboxilico (3.49 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 90, (R)-2-oxooxazol¡din-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.99 g), carbonato de potasio (2.49 g) y yoduro de cobre (I) (343 mg) se añadió tolueno (18 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (387 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 3 hr. Ya que se dejaron los materiales de inicio, se añadió yoduro de cobre (I) (343 mg) y ?,?'-dimetiletilendiamina (387 µ?) y la mezcla fue posteriormente calentada a reflujo por 4 hr. La mezcla de reacción fue enfriada, se añadió acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con a 1 : 1 mezcla de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y agua amoniacal, y la mezcla fue lavada una vez con solución saturada acuosa de cloruro de amonio, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (1.48 g).
MS (ESI) m/z:528(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 92 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-f3-fluoro-4-(4-hidroximetil- 2-oxooxazolidin-3-il)benzoinpiperazina-1-carboxilico Tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-Benzoiloximet¡l-2-oxooxazolidin-3-il)-3-fluoro-benzoil]piperazina-1-carboxílico (1 .45 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 91 fue disuelto en dimetoxietano, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento de hielo, la mezcla de reacción fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N, se añadió acetato de etilo y cloruro de sodio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del titulo (859 mg).
MS (ESI) m/z:324 (M+H-100)' (detectado como compuesto Boc-disociado).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 93 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[3-fluoro-4-(4-metoximetil- 2-oxooxazolidin-3-il)benzoillpiperazina-1 -carboxil¡co Tert-butil éster del ácido (R)-4-[3-fluoro-4-(4-hidroximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carbox¡lico (494 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 92 fue disuelto en N,N-dimetilformamida (3.7 mL), se añadió hidruro de sodio (51 mg, 60% en aceite) bajo enfriamiento de hielo y la mezcla fue agitada. Luego, bajo enfriamiento de hielo, se añadió yoduro de metilo (182 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a salmuera saturada bajo enfriamiento de hielo y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada dos veces con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (290 mg).
MS (ESI) m/z:338 (M+H-100)+ (detectado como compuesto Boc-disociado).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 94 Preparación de (R)-3-[2-fluoro-4-(piperazina-1 -carbonil)fenil1-4- metoximetiloxazolidin-2-ona Tert-butil éster del ácido (R)-4-[3-Fluoro-4-(4-metoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carboxilico (506 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 93 fue disuelto en acetato de etilo (5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (5 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento de hielo, la mezcla de reacción fue neutralizada con acetato de etilo y solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, y extraída una vez con acetato de etilo y la capa acuosa fue extraída con dos veces con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (390 mg).
MS (ESI) m/z:338(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 95 Preparación de f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -ilK4- yodofeniQmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 65 y usando 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (5.52 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 62, cloruro de 4-yodobenzoilo (6.35 g), el compuesto del título (9.76 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:474(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 96 Preparación de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina A clorhidrato de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina descrita en el Ejemplo de Preparación 49 se añadió acetato de etilo (50 mL), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 mL) bajo enfriamiento y la mezcla fue agitada. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de sodio y agua bajo enfriamiento, y la mezcla fue extraída dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (1.43 g).
MS (ESI) m/z:218(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 97 Preparación de [4-(5-cicloprop¡l-3-met¡lpiridin-2-il)piperazin-1-il1(4- yodofeniPmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 65 y usando 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1 .42 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, cloruro de 4-yodobenzoilo (1.83 g), el compuesto del titulo (2.63 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:448(M+H)+.
Los compuestos obtenidos en los Ejemplo de Preparación 1 - 97 son como se describe a continuación. ??? 6ZI EJEMPLO DE PREPARACION 98 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazin-1-¡nmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (5 g) y clorhidrato 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 52, el compuesto del título (5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 99 Preparación de clorhidrato de 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilico (11 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (1 g), fosfato de tripotasio (13 g) y pinacol éster del ácido vinilboronico (10 g) se añadió tolueno (90 mL) y agua (4.5 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(3-metil-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9 g). El tert-butil éster del ácido 4-(3-Metil-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilico (9 g) fue disuelto en etanol (90 mL), se añadió complejo de paladio carbono-etilendiamina al 5% (2 g), y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtración con celite, el solvente en el filtrado fue evaporado para dar tert-butil éster del ácido 4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (9 g). El tert-butil éster del ácido 4-(5-Etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (9 g) fue disuelto en cloroformo (20 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (20 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 mL), y el precipitado fue recolectado por filtración para dar el compuesto del título (5 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 100 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (2.4 g) y clorhidrato 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2.4 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 99, el compuesto del titulo (4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 101 Preparación de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 4-bromo-2-(metanosulfonil)benzoico (2.8 g) y clorhidrato de 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2.4 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 99, el compuesto del titulo (4.6 g) fue obtenido EJEMPLO DE PREPARACIÓN 102 Preparación de 1 -(3-metil-5-propilpiridin-2-il)piperazina A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboxilico (6.7 g), bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (148 mg), fosfato de tripotasio (13 g) y ácido cis-1-propeno-1-boronico (2.6 g) se añadió tolueno (60 ml_) y agua (3 ml_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-[3-metil-5-propenilpiridin-2-il]piperazina-1 -carboxílico (6 g). El tert-butil éster del ácido 4-[3-Metil-5-propenilpiridin-2-il]piperazina-1-carboxílico (6 g) fue disuelto en etanol (40 mL), se añadió complejo de paladio carbon-etilendiamina al 5% (1.2 g), y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtración en celite, el solvente en el filtrado fue evaporado para dar tert-butil éster del ácido 4-[3-metil-5-propilpiridin-2-il]piperazina-1 -carboxílico (6 g). El tert-butil éster del ácido 4-[3-Metil-5-propilpiridin-2-il]piperazina-1-carboxílico (6 g) fue disuelto en cloroformo (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (10 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (40 mL), y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar el compuesto del título (2.9 g).
EJEMPLO DE PREPARACION 103 Preparación de 5-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando 1-amino-2-butanol (5 mL), el compuesto del titulo (4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 104 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-etil-5-metilpiridin-2- il)piperazin-1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (1.1 g) y clorhidrato 1-(3-etil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (1 g) descrita eri el Ejemplo de Preparación 54, el compuesto del titulo (1.1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 105 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)f4-(3,5-dimetilpirazin-2-it pipera2Ín- l-Wmetanona Por reacción y tratamiento de ta misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (1.1 g) y clorhidrato 1-(3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina (915 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 59, el compuesto del título (1.1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 106 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotínico (2 g) y clorhidrato de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 49, el compuesto del título (3.4 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 107 Preparación de 2clorhidrato de 1-(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)piperaz¡na Una mezcla de 2-cloro-3-fluoro-5-metilpiridina (5 g), 1 -Boc-piperazina (6.5 g), acetato de paladio (382 mg), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropil- 1 , 1 ' bifenilo (1.6 g), tert-butóxido de sodio (4.6 g) y tolueno fue calentada a reflujo por 5 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). The obtained compuesto fue disuelto en cloroformo (20 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (20 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Acetato de etilo se añadió, y el precipitado fue recolectado por filtración para dar el compuesto del título (4.7 g).
EJEMPLO DE PREPARACION 108 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-fluoro-5-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -il1metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (2.7 g) y (2.6 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 107, el compuesto del titulo (3.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 109 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2- iQpiperazin-1-inmetanona F O Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (2.6 g) y clorhidrato 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (2.8 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 48, el compuesto del título (2.5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 110 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-cloro-5-metilpiridin-2- il)piperazin-1-il1metanona Terl-butil éster del ácido 4-(3-Cloro-5-metilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carboxílico (1 .4 g), que es el intermediario descrito en el Ejemplo de Preparación 48, fue disuelto en cloroformo (2.5 ml_), se añadió ácido trifluoroacético (2 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue alcalificada con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 8 y usando el residuo obtenido y cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzoilo (1.1 g), el compuesto del titulo (1.9 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 111 Preparación de (6-bromop¡r¡din-3-il)[4-(3-ciclopropil-5- trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il1metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotinico (667 mg) y clorhidrato de 1-(3-ciclopropil-5-tr¡fluorometilpiridin-2-il)piperazina (1 .2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 76, el compuesto del titulo (1.6 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 112 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)piperazin-1-il1metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 6-bromonicotinico (2 g) y clorhidrato de 1-(3,5-dicicloprop¡lpiridin-2-¡l)piperazina (3.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 50, el compuesto del título (4.1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 113 Preparación de [4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -ill(6-fluoro-4- metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 69 y usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotinico (931 mg) y 1 -(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1.5 g), el compuesto del titulo (1 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 114 Preparación de 4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 25 y usando 2-amino-1-propanol (5 mL), el compuesto del titulo (6.7 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 115 Preparación de (6-bromopir»din-3-il)f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin- 1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1 y usando ácido 6-bromonicotínico (2 g) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (3.1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del titulo (5 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 116 Preparación de 4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)benzoato de metilo A una mezcla de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (5 g), trietilamina (5.73 mL), cloruro de metileno (39 mL) se añadió cloruro de 3-cloropropanesulfonilo (3.44 mL) bajo enfriamiento de hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada, y el solvente tue evaporado. Al residuo se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)(3 9 mL) y DMF (29 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. Al residuo fue añadido éter isopropílico, y el precipitado sólido fue recolectado por filtración para dar el compuesto del titulo (5.045 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 117 Preparación de 2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4 (2-oxooxazolidin-3- ¡Dbenzoato de metilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando 4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (2 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 1 16 y oxazolídin-2-ona (515 mg), el compuesto del titulo (758 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 118 Preparación de [4-bromo-2-(1 ,1 -d¡oxoisotiazolidin-2-il)fenill[4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)p¡perazin-1-il]metanona A 4-bromo-2-(1 ,1-d¡oxo¡sotiazol¡din-2-il)benzoato de metilo (2 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 116 se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (9 mL) y metanol (18 mL), y la mezcla fue agitada a 60 -70°C. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (9 mL), una solución de 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1.14 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 en metanol (2 mL) y se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1 .3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.65 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2.4 g).
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 119 Preparación de (2-bromo-4-clorofenil)f4-(3,5-dimet¡lpiridin-2-il)piperaz>n- 1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (2.09 g) y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1.7 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del titulo (3.58 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 120 Preparación de 3-(5-cloro-2-f4-(3,5-dimetilpir>din-2-il)piperazina-1 - carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1.79 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 19 y oxazolidin-2-ona (0.381 g), el compuesto del titulo (1.023 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:415(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 121 Preparación de 1-(5-cloro-2-[4-(3,5-dimeti piridin-2-inpiperazina-1 - carbon¡nfenil}pirrolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.57 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 19 y 2-pirrolidona (0.33 g), el compuesto del titulo (0.72 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 122 Preparación de ácido 4-bromo-2-metanosulfonilaminobenzoico 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (1 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (15 mL), trietilamina (4.2 mL) y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.74 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 6 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. Después de evaporación del solvente, al residuo se añadió metanol (20 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (13 mL), y la mezcla fue agitada a 50 - 60°C. La mezcla fue acidificada con ácido clorhídrico 1 N, y el precipitado sólido fue recolectado por filtración para dar el compuesto del título (0 964 g).
EJEMPLO DE PREPARACION 123 Preparación de N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonillfenillmetanosulfonamida Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilaminobenzoico (0.964 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 122 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (0.629 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del titulo (0.321 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:467(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 124 Preparación de N-{5-bromo-2-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonM1fenil)metanosulfonamida Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metanosulfonilaminobenzoico (1 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 122 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (0.739 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del título (1.34 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 125 Preparación de (R)-[4-cloro-2-(3-metil-1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)feninf4- (3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-inmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (408.7 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 119 y 3-metilisotiazolidin-1 ,1-dióxido(135 mg), el compuesto del titulo (95.1 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 126 Preparación de 1-acetil-3-{5-cloro-2-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina- Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (408.7 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 19 y 1-acetil-2-imidazolidinona (128 mg), el compuesto del titulo (221.5 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:456(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACION 127 Preparación de 1-(5-cloro-2-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carboninfenil)-3-metilimidazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]melanona (960 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 19 y 1-metil-2-imidazolid¡nona (235 mg), el compuesto del título (184 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:428(M+H)*.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 128 Preparación de [4-cloro-2-(1 ,1 -dioxo-1 ,2-tiazinan-2-il)fenil1[4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -¡nmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1.19 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 19 y 1 ,4-butanosultam (0.394 g), el compuesto del titulo (0.389 g) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 129 Preparación de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1-¡nmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1.00 g) y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1.05 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del título (1.06 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:402 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 130 Preparación de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-cicloprop¡l-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1-illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metilbenzo¡co (1.00 g) y 1 (5-ciclopropil-3-met¡lpiridin-2-il)piperazina (1.52 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del titulo (1.04 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:414 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 131 Preparación de 6-f4-(6-bromopiridin-3-carbonil)piperazin-1-ill-5- metilnicotinonitrilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-bromonicotínico (500 mg) y 5-metil-6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo (501 mg), el compuesto del título (709 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:386 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 132 Preparación de (4-bromo-2-metHfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (215 mg) y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (205 mg) obtenida al neutralizar clorhidrato de 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina descrita en el Ejemplo de Preparación 52 y convirtiéndola a la forma libre, el compuesto del titulo (346 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 133 Preparación de 6-[4-(4-bromo-2-metilbenzoil)piperazin-1-in-5- metilnicotinonitrilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (21 5 mg) y 5-metil-6-piperaz¡n-1-ilnicotinon¡trilo (202 mg), el compuesto del título (426 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 134 Preparación de 6-[4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazin-1 -il1-5- metilnicotinonitrilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (215 mg) y 5-metil-6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo (202 mg), el compuesto del título (433 mg) fue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACION 135 Preparación de [4-(214-dimetilfenil)piperazin-1-il1(6-fluoro-4-metilpiridin-3- il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotinico (500 mg) y 1 -(2,4-dimetilfenil)piperazina (607 mg), el compuesto del titulo (870 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:328(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 136 Preparación de f4-(5-c»c>opropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-¡n(6-fluoro- 4-metilpiridin-3-il)metanona A una solución de [4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-4-metilpirid¡n-3-il)metanona (2.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 13 en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimeloxibiíenilo (229 mg), acetato de paladio (125 mg), fluoruro de tripotasio (3.12 g) y ácido ciclopropilboronico (721 mg), y la mezcla fue calentada a reflujo por 7 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (2.39 g).
MS(ESI)m/z:355(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 137 Preparación de F4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il1(6-fluoro-4- metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (500 mg) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (649 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del título (640 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 138 Preparación de metil éster del ácido 6-(2-oxooxazolidin-3-il)nicotinico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando 6-bromonicotinato de metilo (1 g) y oxazolidin-2-ona (474 mg), el compuesto del titulo (810 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:223(M+H) .
EJEMPLO DE PREPARACION 139 Preparación de f4-(3,5-dicidopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il1(6-fluoro-4- metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotínico (600 mg) y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (922 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 62, el compuesto del titulo (1 .23 g) fue obtenido.
MS(ES!)m/z:381 (M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 140 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-ciclopropil-2- metilfenil)piperazin-1-itlmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 15 y usando 4-bromo-2-metilanilina (3 g), N,N-bis(2-cloroetil)-4-metilbencenosulfonamida (5.65 g) y ácido ciclopropilboronico (721 mg), fue obtenida 1 -(4-ciclopropil-2-metilfenil)piperazina (640 mg). A una solución (7 mL) de ácido 6-bromonicotinico (132 mg) en metanol se añadió 1 -(4-ciclopropil-2-metilfenil)piperazina (150 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMTDMM)(217 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano) para dar el compuesto del titulo (260 mg).
MS(ESI)m/z:400(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 141 Preparación de (6-bromop¡ridin-3-il)[4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazin-1¦ illmetanona Una mezcla de 1-(2,4-diclorofenil)píperazina (3 g), bicarbonato de di-tert-butilo (3.23 g), trietilamina (5.5 mL) y metanol (30 mL) fue agitada a temperatura ambiente por 5 hr. Agua y acetato de etilo se añadieron por partes, la capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2,4-diclorofenil)piperazina-1-carboxílico (3.3 g). A una solución de tert-butil éster del ácido 4-(2,4-diclorofenil)piperazina-1-carboxilico (3.3 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (809 mg), acetato de paladio (442 mg), fosfato de tripotasio (1 1 g) y ácido ciclopropilboronico (2.54 g), y la mezcla fue calentada a reflujo por 7 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina-1-carboxílico (3.3 g). El tert-butil éster del ácido 4-(2,4-Diciclopropilfenil)piperazina-1 -carboxilicor (3.3 g) fue disuelto en diclorometano (20 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/dioxano (10 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3.5 hr. Se añadió éter dietílico (100 mL), y el precipitado fue recolectado por filtración. Al precipitado obtenido se añadió acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada. El solvente fue evaporado para dar 1 -(2,4-diciclopropilfenil)piperazina (1.6 g). Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotínico (237 mg) y 1-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina (300 mg), el compuesto del titulo (500 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 142 Preparación de [4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazin-1 -ilK6-fluoro-4- metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-fluoro-4-metilnicotinico (386 mg) y 1-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina (650 mg), el compuesto del título (980 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:380(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACION 143 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1¦ illmetanona A una mezcla de 1-Boc-piperazina (1.39 g), 1-bromo-2,4,5-trimetilbenceno (1 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)(257 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (481 mg) y tert-butóxido de sodio (669 mg) se añadió tolueno (10 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 3 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazina-1-carboxílico (1.53 g). El tert-butil éster 4-(2,4,5-trimetilfen¡l)piperazina-1-carboxilico (1.53 g) fue disuelto en diclorometano (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/dioxano (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. Se añadió éter dietílico (100 mL), y el precipitado fue recolectado por filtración. Al precipitado obtenido se añadió acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada. El solvente fue evaporado para dar 1 -(2,4,5-trimetilfenil)piperazina (920 mg). Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotinico (412 mg) y 1-(2,4,5-trimetilfenil)p¡perazina (440 mg), el compuesto del título (800 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:388(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 144 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)r4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotinico (185 mg) y 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (210 mg), el compuesto del título (170 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:401 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 145 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin- 1-il]metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotínico (500 mg) y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (586 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del titulo (530 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 146 Preparación de f6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimet¡lpiridin-2-il)piperazin- 1-illmetanona A clorhidrato de 1 -(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina descrito en el Ejemplo de Preparación 52 se añadió acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada El solvente fue evaporado para dar 1 -(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (470 mg). Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 27 y usando ácido 6-bromonicotínico (407 mg) y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (470 mg), el compuesto del título (620 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:389(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 147 Preparación de f4-(S-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il1(6-fluoro- 5-metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-fluoro-5-metilnicotinico (1 g) y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1.4 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del titulo (1.2 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:355(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 148 Preparación de I4-(3,5-diroetilpiridin-2-il)piperazin-1 -ifl(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-fluoro-5-metilnicotinico (500 mg) y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (620 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del titulo (1.1 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:329(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACION 149 Preparación de f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -in(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-fluoro-5-metilnicotinico (500 mg) y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (661 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del titulo (440 mg) fue obtenido MS(ESI)m/z:343(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 150 Preparación de (5-bromopiridin-2-il)f4-(3,5-dimetiipiridin-2-i))piperazin-1¦ illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 5-bromo-2-picolinico (5.0 g) y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (4.7 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del titulo (7.6 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:375(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 151 Preparación de (5-bromopiridin-2-il)f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -tllmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 5-bromo-2-picolínico (1.5 g) y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1.8 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del título (1.4 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:401(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 152 Preparación de (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidin-1- illmetanona A una solución de 1-Boc-4-(4-bromofenoxi)piperidina (5 g) en tolueno (70 mL) se añadió diclorobis(triciclohexilfosfina)paladio (ll)(725 mg), fosfato de tripotasio (14.9 g) y ácido ciclopropilboronico (1.81 g), y la mezcla fue calentada a reflujo por 7 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua, los materiales insolubles fueron filtrados, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con salmuera saturada. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna para dar tert-butil éster del ácido 4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidina-1-carboxílico. El tert-butil éster del ácido 4-(4-Ciclopropilfenoxi)piperidina-1-carbox¡lico fue disuelto en acetato de etilo (3 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (7 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua, y la mezcla fue lavada con acetato de etilo. A la solución acuosa se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado para dar 4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidina (2.49 g). Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 6-bromonicotinico (1.2 g) y 4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidina (1.4 g), el compuesto del titulo (2.4 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:401 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 153 Preparación de 1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 88 y usando 1-Boc-piperazina (2.0 g) y 3-bromo-2,6-dimelilpiridina (2.0 g), un compuesto fue obtenido. Al compuesto se añadió agua y carbonato de potasio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del titulo (2.01 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 154 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(4-bromo-2- fluorobenzoil)piperazina-1-carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (8.76 g) y tert-butil éster del ácido piperazina-1-carboxilico (8.2 g), el compuesto del título (14.7 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:387(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 155 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-benzoiloximetil-2- oxooxazolidin-3-il)2-fluoro-benzoillpiperazina-1-carboxílico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando tert-butil éster del ácido 4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazina-1-carboxílico (3.49 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 154 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.99 g), el compuesto del título (2.37 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 156 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-f2-fluoro-4-(4-hidroximetil- 2-oxooxazolidin-3-il)benzoinpiperazina-1-carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-benzoiloximetil-2-oxooxazol¡din-3-il)2-fluoro-benzoil]piperazina-1 -carbox¡lico (5.04 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 155, el compuesto del titulo (4.14 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 157 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[2-fluoro-4-(4-metoximetil- 2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[2-fluoro-4-(4-hidroximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carboxílico (1.64 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 156 y yoduro de metilo (658 mg), el compuesto del titulo (1.17 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:438( +H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 158 Preparación de (R)-3-f3-fluoro-4-(piperazina-1-carbonil)fenill-4- metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[2-fluoro-4-(4-metoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carboxilico (1.14 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 157, el compuesto del título (892 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:338(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACION 159 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-f4-(4-etoximetil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-fluorobenzoinpiperazina-1-carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[2-fluoro-4- (4-hidrox¡metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carbox¡lico (2.20 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 156 y yoduro de etilo (972 mg), el compuesto del titulo (1.67 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:452(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 160 Preparación de (R)-4-etoximetil-3-[3-fluoro-4-(piperazina-1- carbonil)feninoxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-etoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorobenzoil]piperazina-1-carboxílico (2.06 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 159, el compuesto del título (1 .62 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:352(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 161 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(4-yodobenzoil)piperazina-1- carboxilico Cloruro de 4-yodobenzoilo (7.99 g) y tert-butil éster del ácido piperazina-1-carboxilico (5.87 g) fueron disueltos en tetrahidrofurano (75 ml_), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (36 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua bajo enfriamiento y se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y acetato de etilo, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y salmuera saturada, luego lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. Al residuo fue añadido hexano y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Los cristales fueron recolectados por filtración para dar el compuesto del titulo (11.67 g).
MS(ESI)m/z:417(M+H)".
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 162 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-benzoiloximetil-2- oxooxazolidin-3-il)benzoiHpiperazina-1-carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando tert-butil éster del ácido 4-(4-yodobenzoil)piperazina-1-carboxilico (3.75 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 161 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.99 g), el compuesto del titulo (4.14 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:510(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1S3 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-htdroximetil-2- oxooxazolidin-3-il)benzoil1piperazina-1-carboxílico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-benzoiloximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carboxílico (1 .02 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 162, el compuesto del título (737 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:406(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 164 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-f4-(4-metoximetil-2- oxooxazolidin-3-H)benzoillpiperazina-1-carboxílico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-hidroximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperaz¡na 1 -carboxilico (739 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 163 y yoduro de metilo (259 mg), el compuesto del título (544 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 165 Preparación de (R)-4-metoximetil-3-f4-(piperazina-1- carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-metoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1 -carboxilico (715 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 164, el compuesto del título (524 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:320(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 166 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-f4-(4-etoximetil-2- oxooxazolidin-3-M)benzoillpiperazina-1-carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4- hidroximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1 -carboxilico (2 43 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 163 y yoduro de etilo (1 .12 g), el compuesto del título (1.97 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 167 Preparación de (R)-4-etoximetil-3-r4-(piperazina-1- carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-etoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1-carboxílico (2.51 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 166, el compuesto del título (1.98 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:334(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 168 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(4-bromo-2- metanosulfonilbenzoil)piperazina-1-carboxílico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando tert-butil éster del ácido 4-brorno-2-metanosulfonilbenzoic acid (10.2 g) y piperazina-1-carboxilico (7.49 g), el compuesto del título (15.4 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:347(M+H-100)+ (detectado como el compuesto Boc-disociado).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 169 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[ 4-(4-benzoiloximetil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-metanosulfonilbenzoill piperazina-1-carboxílico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando tert-butil éster del ácido 4-(4-bromo-2-metanosulfonilbenzoil)piperazina-1-carboxílico (2.24 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 168 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.1 1 g), el compuesto del titulo (2.34 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:588(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 170 Preparación de tert-butil éster del ácido (R -f4-(4-hidroximetil-2- oxooxazolidin-3-il)-2-metano3ulfonilbenzoil1piperazina-1-carboxílico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[ 4-(4-benzoiloximetil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-metanosulfonilbenzoil] piperazina-1-carboxilico (2.31 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 169, el compuesto del título (1.27 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:384(M+H-100)+ (detectado como compuesto Boc-disociado).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 171 Preparación de tert-butil éster del ácido (R)-4-[2-metanosulfonil-4-(4- metoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoinpiperazina-1 -carboxilico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[4-(4-hidroximetil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-metanosulfonilbenzoil]piperazina-1 -carboxílico (908 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 170 y yoduro de metilo (320 mg), el compuesto del título (738 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:498(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 172 Preparación de (R)-3-[3-metanosulfonil-4-(piperazina-1 -carboniQfenil - metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido (R)-4-[2-metanosulfonil-4-(4-metoximetil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoil]piperazina-1 -carboxilico (1 .49 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 171 , el compuesto del titulo (1.19 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:398(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 173 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-tricloropiridin-2- il)piperazina-1 -carboxilico BocN ^ C! Cl A una mezcla de 2,3,5,6-tetracloropiridina (6 51 g), 1 -Boc-piperazina (6.71 g) y carbonato de potasio (9.95 g) se añadió dimetilformamida (15 mL) y tolueno (30 ml_), y la mezcla fue agitada at 100°C por 2 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano) para dar el compuesto del título (9.42 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 174 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(3,5.6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1 -carboxilico A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (9.27 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 173, acetato de paladio (II) (851 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (3.1 1 g), fluoruro de potasio (17.6 g) y ácido metilboronico (9.08 g) se añadió tetrahidrofurano (190 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 5.5 hr. Después de enfriamiento, a la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y salmuera saturada y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (7.08 g).
MS(ESI)m/z:306(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 175 Preparación de 1 -(3,5,6-1 trimet¡lpiridin-2-il)piperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido 4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (7.06 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 174, el compuesto del título (4.39 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:206(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 176 Preparación de (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetMpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 161 y usando 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-¡l)piperazina (4.39 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 175 y cloruro de 4-yodobenzoilo (5.98 g), el compuesto del titulo (8.82 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 177 Preparación de [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -HK4- yodofeniQmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 161 y usando 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2.46 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 53 y cloruro de 4-yodobenzoilo (3.36 g), el compuesto del titulo (4.72 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 178 Preparación de ácido 4-bromo-2-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)benzoico A 4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)benzoato de metilo (5.57 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 116 se añadió etanol (43 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (21.7 mL) y la mezcla fue agitada a 60°C por 40 min. El etanoi fue evaporado y la mezcla fue neutralizada con agua y ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento de hielo y la mezcla fue agitada. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración para dar el compuesto del titulo (5.25 g).
MS(ESI)m/z:320(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 179 Preparación de [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-iQfenil1[4-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -i limeta nona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-(1 , 1-dioxoisotiazolidin-2-il)benzoico (6.72 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 178 y 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (4.56 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del título (9.68 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 180 Preparación de [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenillf4-(5-et¡l-3- metilp¡ridin-2-il)piperazin-1-il]metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-¡l)benzoico (4.80 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 178 y 1-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (3.08 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del título (7.16 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 181 Preparación de [4-bromo-2-(1,1-dioxoisotia2olidin-2-¡l)fenil][4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-(1 , 1-dioxoisotiazolidin-2-il)benzoico (661 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 178 y 1 -{2,4-dimetilfenil)piperazina (431 mg), el compuesto del titulo (1.03 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:492(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACION 182 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carboxílico A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromopiridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (5.33 g), acetato de paladio (II) (175 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-d¡metoxibifenilo (639 mg), fluoruro de potasio (5.43 g) y ácido metilboronico (2.80 g) se añadió tetrahidrofurano (120 ml_), y la mezcla fue calentada a reflujo bajo una corriente de nitrógeno por 3 hr. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y salmuera saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3.93 g).
MS(ESI)m/z:278(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 183 Preparación de 1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido 4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilico (3.94 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 182, el compuesto del título (2.26 g) tue obtenido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 184 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazín-1- illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1 .45 g) y 1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina (1.06 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 183, el compuesto del titulo (2.01 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:378(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 185 Preparación de (4-bromo-2,6-d¡fluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin- 1 -¡limeta nona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (1.56 g) y 1-(5-metilpiridin-2-il)piperazina (1.06 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 183, el compuesto del titulo (1.57 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 186 Preparación de tert-butil éster del ácido 4-(5-ciclopropilpiridin-2- il)p¡perazina-1-carboxílico A una mezcla de tert-butil éster del ácido 4-(5-bromopiridín-2-il)piperazina-1 -carboxílico (5.37 g), bicloruro de bis(tric¡clohexilfosfina)paladio (II) (347 mg), fosfato de tripotasio (9.99 g) y ácido ciclopropilboronico (2.02 g) se añadió tolueno (49 ml_) y agua (2.5 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo. Después de enfriamiento, se añadió acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada sobre sulfato de sodio, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3 41 g).
MS(ESI)m/z:304( +H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 187 Preparación de 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 94 y usando tert-butil éster del ácido 4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperaztna-1-carboxilico (3.40 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 186, el compuesto del titulo (2.22 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:204(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 188 Preparación de (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropilpiridin-2- il)piperaz¡n-1 -íllmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzo¡co (1 .2 g) y 1 -(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperaz¡na (1.02 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 187, el compuesto del titulo (1.73 g) fue obten¡do.MS(ESI)m/z:404(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 189 Preparación de (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(5-ciclopropilpiridin-2- il)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (1.20 g) y 1-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina (1 15 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 187, el compuesto del titulo (1.90 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 190 Preparación de 4-bromo-2-yodobenzoato de metilo I O A 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (5.75 g) se añadió ácido azufreico al 20% enfriado en hielo (75 mL), se añadió nitrito de sodio (2.07 g) en pequeñas porciones bajo enfriamiento de hielo y la mezcla fue agitada por 40 min. A esta mezcla de reacción se añadió por goteo una solución obtenida al disolver yoduro de potasio (8.3 g) en agua (25 mL) bajo enfriamiento de hielo, se añadió ácido azufreico al 20% (30 mL) y la mezcla fue agitada por 2 hr. Esta mezcla de reacción fue neutralizada con solución acuosa de hidróxido de sodio 4N bajo enfriamiento de hielo, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo, solución acuosa de sulfito de sodio al 10% (45 mL) y cloruro de sodio. La capa orgánica fue lavada una vez con salmuera saturada y solución acuosa de sulfito de sodio 10%, con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (7.05 g).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 191 Preparación de 4-bromo-2-cianobenzoato de metilo A 4-bromo-2-yodobenzoato de metilo (3.52 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 190 se añadió cianuro de cobre (1.16 g) y N-metilpirrolidona (21 mL) y la mezcla fue agitada at 60°C por 1 hr. Bajo enfriamiento con agua, se añadió acetato de etilo, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y amoníaco acuoso y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada una vez con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y amoníaco acuoso, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una vez con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado para dar el compuesto del titulo (2.39 g).
MS(ESI)m/z:240(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 192 Preparación de ácido 4-bromo-2-ciano-benzoico A 4-bromo-2-cianobenzoato de metilo (4.76 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 191 se añadió dimetoxietano (78 mL), una solución obtenida al disolver hidróxido de litio monohidrato (1.25 g) en agua (30 mL) bajo enfriamiento de hielo se añadió por goteo, y la mezcla fue agitada por 1 hr. Bajo enfriamiento de hielo, la mezcla fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N y el dimetoxietano fue evaporado. Se añadió agua y la mezcla fue agitada bajo enfriamiento de hielo. Los cristales precipitados fueron recolectados por filtración para dar el compuesto del título (4.19 g).
MS(ESI)m/z:226(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 193 Preparación de 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)pip carbonil]benzonitrilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (2.03 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 192 y 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1.81 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (2.98 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:399(M+H)\ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 194 Preparación de 5-bromo-2-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonillbenzonitrilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 90 y usando ácido 4-bromo-2-cianobenzoico (2.14 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 192 y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (2.16 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del titulo (3.31 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 195 Preparación de (2-bromo-4-clorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- »l)piperazin-1 -illmetanona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 60 y usando ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (1 g) y 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (0.923 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 96, el compuesto del titulo ( .91 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 196 Preparación de 1 -acetil-3- 5-cloro-2-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- iQpiperazina-1-carbonil1fenil)imidazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 12 y usando (2-bromo-4-clorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1.91 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 195 y 1 -acetil-2-imidazolidinone (0.563 g), el compuesto del titulo (1.3 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z.482(M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 197 Preparación de (S)-4-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 22 y usando ácido p-(metoxicarbonil)fenilboronico (2.45 g) y (S)-4-benciloxazolidin-2-ona (1.205 g), el compuesto del titulo (0.142 g) fue obtenido.
EJEMPLO 1 Síntesis de 3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonin-3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de (4-bromo-2,6-difluorofenil) [4-(2,4-dimetilfenil)p¡perazin-1-il]metanona (819 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 , oxazolidin-2-ona (174 mg), carbonato de potasio (553 mg) y yoduro de cobre (I) (76 mg) se añadió tolueno (2 ml_) y ?,?'-dimetiletilendiamina (100 L), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (1 18 mg).
EJEMPLO 2 Síntesis de 3-{4-[4-(2.4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonin-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-3-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-iljmetanona (783 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 2 y oxazolidin-2-ona ( 74 mg), el compuesto del título (273 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 3 Síntesis de 3-{2-cloro-4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1- carbon»llfeni }oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-3-clorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-iljmetanona (815 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 3 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del titulo (478 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 4 Síntesis de 3^4-f4-(2.4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonill-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -iljmetanona (783 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 4 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del título (383 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 5 Síntesis de 3-{4-f4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonin-3- metoxifenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metoxifenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -iljmetanona (807 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 5 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del titulo (409 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 6 Síntesis de 3-{4-r4-(2t4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil1-3- metilfeníl)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -iljmetanona (775 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 6 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del título (224 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 7 Síntesis de 3-{5-cloro-4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperaz¡na-1 -carbonil]-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (851 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 7 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del título (506 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 8 Síntesis de 3-(4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonil]fenil)oxazolidin- 2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (7.7 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 8 y oxazolidin-2-ona (1 .6 g), el compuesto del título (4 g) fue obtenido.
EJEMPLO 9 Síntesis de (R)-4-tert-butil-3-{4-f4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1- carboninfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (841 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 8, (R)-(+)-4-tert-butiloxazolidin-2-ona (214 mg), carbonato de potasio (553 mg) y yoduro de cobre (I) (76 mg) se añadió tolueno (2 mL) y N,N'-dimetiletilendiamina (100 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del titulo (7 mg).
EJEMPLO 10 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil) piperazina-1-carbon¡nfenil)-4- feniloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (841 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 8 y (R)-(-)-4-feniloxazolidin-2-ona (326 mg), el compuesto del título (88 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 11 Síntesis de 3-{4-r4-(2.4-dimetilfenil)piperaz¡na-1-carbon¡H-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (451 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y oxazolidin-2-ona (87 mg), el compuesto del titulo (269 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 12 Síntesis de 3-(4-[4-(2,4-dimetilfenil) piperazina-1-carbon¡H-3- metanosulfonilfenil}-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-ilJmetanona (785 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (200 mg), el compuesto del título (126 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 13 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonill-3- metanosulfonilfenil -isopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (903 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y (R)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (258 mg), el compuesto del título (487 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 14 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(2,4-dimeti>fenil)piperazina-1-carbonil1-3- metanosulfonilfenil)-4-feniloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (903 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y (R)-(-)-4-feniloxazolidin-2-ona (326 mg), el compuesto del título (163 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 15 Síntesis de 4-tert-butil-3-(4-f4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonin-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (903 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y (R)-4-tert-butiloxazolidin-2-ona (286 mg), el compuesto del título (9 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 16 Síntesis de (R)-4-bencil-3-(4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonW-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (903 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona (354 mg), el compuesto del título (38 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 17 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil}-4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-iljmetanona (722 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y (R)-(+)-4-¡sopropil-5,5-dimetiloxazolid¡n-2-ona (250 mg), el compuesto del título (359 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 18 Síntesis de (4R,5S)-3-f4-r4-(2,4-d¡metilfenil)piperazina-1 -carbonil1-3- metanosulfonilfenil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (903 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9 y (4R,5S)-(+)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (354 mg), el compuesto del título (134 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 19 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(2,4-dimetilfeniHpiperazina-1-carbonin-3- metanosulfonilfenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona A una mezcla de (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (903 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 9, (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (442 mg), carbonato de potasio (553 mg) y yoduro de cobre (l) (76 mg) se añadió tolueno (4 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (100 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol). A una solución del compuesto obtenido en dioxano (2 mL) y metanol (2 mL) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. La mezcla fue extraída con cloroformo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (344 mg).
EJEMPLO 20 Síntesis de 3-{4-[4-(2,4-d¡met¡ifenil)piperazina-1-carbonil1-2- metilfenil}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en e Ejemplo 1 y usando (4-bromo-3-metilfenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 ¡IJmetanona (775 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 10 y oxazolidin-2 ona (174 mg), el compuesto del título (266 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 21 Síntesis de 3-(3-cloro-4-f4-(2,4-dimetilfen»npiperazina-1- carbonillfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-clorofenil)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 - il]metanona (814 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 11 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del título (437 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 22 Síntesis de 3-^3-ciclopropil-4-[4-f2,4-dimetilfenil)piperazina-1- carbonil]fenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 3-{3-cloro-4-[4-(2,4-dimetilfenil)p¡perazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (347 mg) descrita en el Ejemplo 21 , bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (33 mg), fosfato de tripotasio (956 mg) y ácido ciclopropilboronico (172 mg) se añadió tolueno (4 ml_) y agua (200 µ?_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 6 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (81 mg).
EJEMPLO 23 Síntesis de 3-f4-f4-(2.4.6-trimetilfenil)piperazina-1- carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona A 4-(-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de etilo (0.235 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 12 se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1.3 mL) y etanol (5 mL), y la mezcla fue agitada at 50°C.) Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1.3 mL, 1-(2,4,6-trimetilfenil)piperazina (0.215 g) y se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (0.277 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por HPLC (ODS, solución acuosa de TFA al 0.05% -acetonitrilo) para dar el compuesto del titulo (37.7 mg).
EJEMPLO 24 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonillfenil - hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](4-bromofenil)metanona (1.1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 13, el compuesto del título (381 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 25 Síntesis de 3- 4-[4-(5-fluoro-2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 3-{4-[4-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazina- 1 -carbonil]-3-metanosulfonilfen¡l}oxazol¡d¡n-2-ona (0.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 14, ácido metilboronico (479 mg), acetato de paladio (II) (90 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (328 mg) y fluoruro de potasio (930 mg) se añadió tetrahidrofurano (12 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 18 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del titulo (55 mg).
EJEMPLO 26 Síntesis de 3-f4-[4-(2-etil-4-metilfenil)piperazina-1-carbonill-3- metanosulfonilfenil}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(2-etil-4-metilfenil)piperazin-1 -il]metanona (1.8 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 15 y oxazolidin-2-ona (418 mg), el compuesto del título (22 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 27 Síntesis de 3- 4-f4-(metil-2-vinilfenil)piperazina-1- carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-yodofenil)[4-(4-metil-2-vinilfenil)piperazin-1 -il]metanona (1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 16 y oxazolidin-2-ona (313 mg), el compuesto del título (53 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 28 Síntesis de 3- 4-f4-(2-ciclopropil-4-metilfenil)piperazina-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-(2-cicloprop¡l-4-metilfenil)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (280 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 17 y oxazolidin-2-ona (313 mg), el compuesto del título (69 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 29 Síntesis de (R)-3-{4-r4-(2-etil-4-metilfenil)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4- isopropiloxazolidin-2-ona A una mezcla de ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (482 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 18, clorhidrato de 1 -(2-etil-4-metilfenil)piperazina (499 mg), que es el intermediario descrito en el Ejemplo de Preparación 15, y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(829 mg) se añadió cloroformo (3 mL), metanol (3 mL) y N-metilmorfolina (220 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (88 mg).
EJEMPLO 30 Síntesis de 3-{4-[4-(2,4-diclorofenil)piperazina-1 -carbonillfenil)oxazolidin- 2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromofenil)[4-(2,4-diclorofenil)piperazin-1-il]metanona (828 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 19 y oxazolidin-2-ona (174 rng), el compuesto del título (492 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 31 Síntesis de 3-(4-f4-(2,4-dimetilfenil)-4-oxipiperazina-1 - carbonillfenil)oxazolidin-2-ona 3-{4-[4-(2,4-Dimet¡lfenil)p¡perazina-1 -carbonil]fenil}oxazol¡d¡n-2-ona (379 mg) descrita en el Ejemplo 8 fue disuelta en cloruro de metileno (4 ml_), ácido m-cloroperbenzoico (230 mg) se añadió, y la mezcla fue agitada a 5°C por 2 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (249 mg).
EJEMPLO 32 Síntesis de (R)-3-f 4-f4-(2,4-dimetilfenil)-4-oxipiperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil -hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 31 y usando (R)-3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-4-hidroximetiloxazolidín-2-ona (310 mg) descrita en el Ejemplo 19, el compuesto del título (234 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 33 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(2,4-dimetilfenil)-4-oxipiperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil -ísopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 31 y usando (R)-3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-4-isopropiloxazolidin-2-ona (1 10 mg) descrita en el Ejemplo 13, el compuesto del título (48 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 34 Síntesis de (R)-4-bencil-3-(4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona A (R)-4-(4-bencil-2-oxooxazolid¡n-3-il)benzoato de metilo (0.19 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 22 se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.92 mL), metanol (5 mL) y 1 ,4-dioxano (1 mL), y la mezcla fue agitada at 65°C por 7 hr. Se añadió ácido clorhídrico 1 (0.92 mL), 1 -(2,4-dimetilfenil)piperazina (0.1 16 g) y se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (0.17 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Después del término de la reacción, la mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar el compuesto del título (175.4 mg).
EJEMPLO 35 Síntesis de 3-{S-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]pirid¡n-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -iljmetanona (749 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 20 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del título (473 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 36 Síntesis de (R)-3-f5-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carboninpiridin-2-il>- 4-feniloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en e Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 iljmetanona (749 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 20 y (R)-(-)-4 feniloxazolidin-2-ona (222 mg), el compuesto del título (25 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 37 Síntesis de 3-{5-r4-(2,4-dimetilfenil)-4-oxipiperazina-1 -carboniHpiridin-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 31 y usando 3-{5-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}oxazolidin-2-ona (290 mg) descrita en el Ejemplo 35, el compuesto del título (239 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 38 Síntesis de 3-{6-[4-(2,4-dimeti)fenil)piperazina-1-carbonil]pirid¡n-3- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (5-bromopiridin-2-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (749 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 21 y oxazolidin-2-ona (174 mg), el compuesto del título (449 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 39 Síntesis de (R)-3-{6-[4-(2,4-dimetilfenil)piperaztna-1 -carboniHpiridin-3-il}- 4-feniloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (5-bromopiridin-2-il)[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (749 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 21 y (R)-(-)-4-feniloxazolidin-2-ona (326 mg), el compuesto del título (183 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 40 Síntesis de 3- 4-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1 -carbonillfeniQoxazolidin- 2-ona A una mezcla de (4-bromofenil)[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]metanona (1.6 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 30, oxazolidin-2-ona (348 mg), carbonato de potasio (1.1 g) y yoduro de cobre (I) (152 mg) se añadió tolueno (4 ml_) y ?,?'-dimetiletilendiamina (200 µ?.), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (991 mg).
EJEMPLO 41 Síntesis de 3-{4-[4-(4-metilbenzoil)piperidina-1 -carbonillfeniDoxazolidin- 2-ona A una mezcla de 3-{4-[4-(4-clorobenzo¡l)piperidina-1 -carbonil]fen¡l}oxazolid¡n-2-ona (413 mg) descrita en el Ejemplo 40, ácido metilboronico (120 mg), acetato de paladio (II) (1 1 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (41 mg) y fluoruro de potasio (232 mg) se añadió tetrahidrofurano (3 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 5 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (1 12 mg).
EJEMPLO 42 Síntesis de 3-f5-f4-(4-metilbenzoil)piperidina-1 -carboninpiridin-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 41 y usando 3-{5-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il}oxazolidin-2-ona (260 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 32, el compuesto del título (148 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 43 Síntesis de (R)-4-hidroximetil-3-{3-metanosulfonil-4-f4-(4- metilbenzoil)piperidina-1-carbonillfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de (R)-3-{4-[4-(4-clorobenzo¡l)piper¡dina-1 -carbon¡l]-3-metanosulfonilfenil}-2-oxooxazolidin-4-¡lmet¡l éster del ácido benzoico (938 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 24, ácido metilboronico (359 mg), acetato de paladio (II) (34 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (123 mg) y fluoruro de potasio (697 mg) se añadió tetrahidrofurano (9 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo obtenido fue disuelto en metanol (3 mL) y 1 ,4-dioxano (3 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (6 mL) se añadió, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (1 13 mg).
EJEMPLO 44 Síntesis de 3- 3-metanosulfonil-4-[4-(4-metilbenzoil)piperidina-1- carbonillfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 41 y usando 3-{4-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}oxazolidin-2-ona (982 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 31 , el compuesto del titulo (607 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 45 Síntesis de (R)-4-isoprop¡l-3-(4-f4-(4-metí lbenzoil)piperidina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 41 y usando (R)-3-{4-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]fenil}-4-isopropiloxazolidin-2-ona (728 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 27, el compuesto del título (274 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 46 Síntesis de (R -metil-3-{5-r4-(4-metilbenzoil)piperidina-1- carbonil1piridin-2-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 41 y usando (R)-3-{5-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-metiloxazolidin-2-ona (510 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 33, el compuesto del titulo (340 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 47 Síntesis de (R)-4-etil-3- 5-[4-(4-metilbenzoil)piperidina-1-carboninpiridin- 2-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 41 y usando (R)-3-{5-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-etiloxazolidin-2-ona (710 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 34, el compuesto del titulo (439 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 48 Síntesis de (R)-4-metil-3-{6-f4-(4-metilbenzoil)piperidina-1 carboninpiridin-3-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 41 y usando (R)-3-{6-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1 -carbonil]piridin-3-il}-4-metiloxazolidin-2-ona (2.1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 36, el compuesto del título (2 g) fue obtenido.
EJEMPLO 49 Síntesis de (R)-4-metil-3-{4-[4-(4-metilbenzoil)piper¡dina-1- A una mezcla de ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (633 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 37, clorhidrato de (4-metilfenil)piperidin-4-ilmetanona (719 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.2 g) se añadió cloroformo (3 ml_), metanol (3 ml_) y N-metilmorfolina (330 µ?_), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 , y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (989 mg).
EJEMPLO 50 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(2,4-dimetilbenzoil)piperidina-1 -carbonillfenil - metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando clorhidrato de (2,4-dimetilfenil)piperidin-4-ilmetanona (253 mg) y ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (211 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 37, el compuesto del titulo (419 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 51 Síntesis de 3-r5-(4-p-toliloxipiperidina-1 -carbonil)piridin-2-H1oxazolidin-2- ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 40 y usando (6-bromopiridin-3-il)(4-p-toliloxipiperidin-1-il)metanona (1.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 28, el compuesto del título (1.3 g) fue obtenido.
EJEMPLO 52 Síntesis de (R)-4-isopropil-3-f4-(4-p-toliloxipiperidina-1- carbonil)fenil1oxazolidin-2-ona A una mezcla de ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (499 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 18, 4-(p-toliloxi)piperidina (383 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(829 mg) se añadió cloroformo (3 mL) y metanol (3 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (196 mg).
EJEMPLO 53 Síntesis de (R)-4-metil-3-[5-(4-p-toliloxipiperidina-1 -carbonil)piridin-2- M1oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 40 y usando (6-bromopiridin-3-il)(4-p-toliloxipiperidin-1-il)metanona (1.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 28 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (364 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (200 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 54 Síntesis de (R)-4-etil-3-[5-f4-p-toliloxipiperidina-1-carbon¡l)piridin-2- ¡noxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 40 y usando (6-bromopiridin-3-il)(4-p-toliloxipiperidin-1-il)metanona (1.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 28 y (R)-4-etiloxazol¡din-2-ona (525 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (262 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 55 Síntesis de (R)-4-metil-3-r4-(4-p-tol¡loxipiperidina-1- carbonil)fenilloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 52 y usando 4-(p-toliloxi)piperidina (1 g) y ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (1.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 37, el compuesto del titulo (1 .6 g) fue obtenido.
EJEMPLO 56 Síntesis de 3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2-íl)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (0.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 74 y oxazolidin-2-ona (130 mg), el compuesto del titulo (429 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 57 Síntesis de 3-f4-f4-(3,5-dimetilpir¡dín-2-il)piperazina-1 -carbonin-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}oxazolidin-2-ona (400 mg) descrita en el Ejemplo 56, ácido metilboronico (239 mg), acetato de paladio (II) (17 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (62 mg) y fluoruro de potasio (465 mg) se añadió tetrahidrofurano (3 ml_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (337 mg).
EJEMPLO 58 Síntesis de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (591 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y oxazolidin-2-ona (134 mg), el compuesto del titulo (396 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 59 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-isopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (567 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y (R)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (192 mg), el compuesto del título (210 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 60 Síntesis de 3- 4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonin-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- 1- il]metanona (780 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 65 y oxazolidin- 2- ona (209 mg), el compuesto del título (219 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 61 Síntesis de 3-{4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboniU-3- metilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (777 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 67 y oxazolidin-2-ona (209 mg), el compuesto del título (390 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 62 Síntesis de (R)-3- 4-f4-(3l5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil -isopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (451 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y (R)-4-isopropiloxazolidin-2-ona (155 mg), el compuesto del título (20 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 63 Síntesis de (R)-3-f4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbón i Ufen i D- 4-feniloxazolidin-2-ona (R)-4-(2-oxo-4-fenil-oxazolidin-3-il)benzoato de etilo (623 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 75 fue disuelto en metanol (3 mL) y se añadió 1 ,4-dioxano (3 mL), solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. La mezcla fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N (5 mL), 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (383 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 y se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(829 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (144 mg).
EJEMPLO 64 Síntesis de 3-^4-f4-(3,5-dimetHpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenilM.4- dimetiloxazotidin-2-ona A una mezcla de 4-yodobenzoato de etilo (290 µ?_), 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (200 mg), carbonato de potasio (739 mg) y yoduro de cobre (I) (66 mg) se añadió tolueno (2 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (75 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en metanol (4 mL) y 1 ,4-dioxano (4 mL) y) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (3.5 mL, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. La mezcla fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N (3.5 mL), 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (333 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 y se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolin¡o hidrato (DMT-MM)(721 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (151 mg).
EJEMPLO 65 Síntesis de (R)-3-f4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboninfenil)- 4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 64 y usando 4-yodobenzoato de etilo (500 µ?_) y (R)-(+)-4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (472 mg), el compuesto del título (1 g) fue obtenido.
EJEMPLO 66 Síntesis de (R)-4-isopropil-3-{4-[4-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 29 y usando ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (499 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 18 y 1-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (490 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 51 , el compuesto del título (292 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 67 Síntesis de (R)-3^4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 5.5-dimetil-4-feniloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 64 y usando 4-yodobenzoato de etilo (285 µ?) y (R)-(-)-5,5-dimetil-4-feniloxazolidin-2-ona (325 mg); el compuesto del titulo (1 14 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 68 Síntesis de f R)-4-isopropil-3-f4-r4-f5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 29 y usando ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (374 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 18 y 1 -(5-metilpiridin-2-il)piperazina (250 mg), el compuesto del titulo (185 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 69 Síntesis de (R)-4-tert-butil-3-(4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)p¡perazina-1¦ carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 64 y usando 4-yodobenzoato de etilo (285 µ?) y (R)-(+)-4-tert-butiloxazolidin-2-ona (250 mg), el compuesto del título (160 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 70 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(S-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil -isopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 29 y usando clorhidrato de 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (381 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 49 y ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (374 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 18, el compuesto del titulo (286 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 71 Síntesis de (R)-3- 4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (442 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (455 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (571 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 72 Síntesis de (R)-3-^4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboníllfenil)- 4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando [4-(3,5-dimetilpir¡din-2-¡l)p¡perazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (2.1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.3 g), el compuesto del título (1 g) fue obtenido.
EJEMPLO 73 Síntesis de (R)-3-f4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfeml)- 4-metoximetiloxazolidin-2-ona (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (205 mg) descrita en el Ejemplo 72 fue disuelta en ?,?-dimetilformamida (1 mL), se añadió hidruro de sodio (32 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 min. Se añadió yodometano (142 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (19 mg).
EJEMPLO 74 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido (R)-4-(4-etil-2-oxooxazolid¡n-3-il)benzoico (470 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 78 y clorhidrato de 1 -(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazina (455 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (312 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 75 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-propiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido (R)-4-(2-oxo-4-propiloxazolidin-3-il)benzoico (498 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 79 y clorhidrato de 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (455 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (239 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 76 Síntesis de (R)-3- 4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil -metiioxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (893 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 65 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (231 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (2 5 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 77 Síntesis de (R)-3^4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil -etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.6 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 65 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (553 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (336 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 78 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(3.5-dimetilpir¡din-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metilfenil -metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (822 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 67 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (364 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (82 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 79 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonin-3-metilfenil)-4-etiloxazolidin-2-ona A una mezcla de (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperaz¡n-1-il]metanona (935 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 67, (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, carbonato de potasio (1 g) y yoduro de cobre (I) (95 mg) se añadió tolueno (3 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (1 10 µ?_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 16 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo (5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.6 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (118 mg).
EJEMPLO 80 Síntesis de (R)-3- -f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metilfenil)-4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - ¡l]metanona (867 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 67 y (R)-(+)-4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (409 mg), el compuesto del título (35 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 81 Síntesis de (R)-3-f4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbontll-3- metanosulfonilfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (839 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (288 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (269 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 82 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3.5-dimetilpir¡d¡n-2-il)p¡perazina-1-carbon¡n-3- metanosulfonilfenil -etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpíridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (874 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (399 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 83 Síntesis de 3-{4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)-5- metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido 4-(5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (442 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 40 y clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (455 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (272 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 84 Síntesis de (S)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-isopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido (S)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (496 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 80 y clorhidrato de 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (455 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (583 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 85 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(3,5-d¡metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil>-4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimet¡lpir¡din-2-il)piperazin-1-il]metanona (890 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y (R)-(+)-4-isopropil-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (409 mg), el compuesto del título (51 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 86 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonill-2-fluorofenil)-4-metiloxazolidin -2-ona (R)-3-fluoro-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (1.2 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 81 fue disuelto en metanol (5 mL) y 1 ,4-dioxano (5 ml_), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N (10 mL), y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en cloroformo (8 mL) y metanol (8 mL), clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (1.1 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 64, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4- metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(829 mg) y se añadió N-metilmorfolina (550 µ?_), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo (50 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1.3 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (494 mg).
EJEMPLO 87 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-f4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Acido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (442 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37, clorhidrato de 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (435 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 48 y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(829 mg) fueron disueltos en cloroformo (3 mL) y metanol (3 mL), se añadió N-metilmorfolina (220 µ?), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio N, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado.
El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo (20 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.5 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (652 mg).
EJEMPLO 88 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil -metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (221 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 -(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (254 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 49, el compuesto del título (296 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 89 Síntesis de clorhidrato de (R)-3 4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1-2-metilfenil}-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 86 y usando (R)-3-metil-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (1.2 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 82, el compuesto del título (398 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 90 Síntesis de clorhidrato de (R)-4-metil-3-{4-r4-f3-met¡l-5- trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona A una mezcla de ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (664 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 37, 1-(3-metil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (736 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 51 y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.2 g) se añadió cloroformo (5 mL) y metanol (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo (20 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (1 mL), y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del titulo (310 mg).
EJEMPLO 91 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-f4-r4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin- 2-il)piperazina-1-carboninfenil -metiloxazotidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (221 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (615 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 76, el compuesto del título (571 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 92 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbon¡H-2-metoxifenil>-4-metiloxazo)idin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-3-metoxi-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (1 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 46 y clorhidrato de 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (956 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (838 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 93 Síntesis de clorhidrato de fR)-3-f3-cloro-4-f4-(3.5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carboninfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.7 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 69 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (510 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (299 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 94 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-r4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)piperazina-1-carboninfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (221 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 (3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (487 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 50, el compuesto del titulo (736 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 95 Síntesis de clorhidrato de (R)-3~f4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonill-3-metanosulfonilfenil)-4-propiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.3 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y (R)-4-propiloxazolidin-2-ona (483 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 29, el compuesto del título (400 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 96 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]-3,5-difluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil) [4-(3,5-dimetilpir¡din-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.6 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 60 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (607 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (337 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 97 Síntesis de (R)-3-{2-cloro-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil)-4-rnetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-3-clorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -iljmetanona (1.7 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 70 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (607 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (288 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 98 Síntesis de clorhidrato de (R)-4-metil-3 4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carboniHfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (422 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 -(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (483 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 52, el compuesto del titulo (675 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 99 Síntesis de clorhidrato de (R)-3 5-cloro-4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil -metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-cloro-5-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 72 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (347 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 100 Síntesis de (R)-3-{4-r4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenill- 4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 49 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (422 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 -(3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazina (457 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 59, el compuesto del título (484 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 101 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3- metanosulfonHfenil -hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.6 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (903 mg), el compuesto del título (1 g) fue obtenido.
EJEMPLO 102 Síntesis de (R)-3-{4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil -hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1.2 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 65 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (849 mg), el compuesto del título (278 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 103 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-f3-metanosulfonil-4-r4-(3,5,6- trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (1.1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 83 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (313 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (896 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 104 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-f4-r4-(5-ciclobutil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbon¡nfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 90 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (422 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y 1-(5-ciclobutil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (350 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 58, el compuesto del titulo (429 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 105 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-f4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carboninfenH)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 90 y usando ácido (R)-4-(5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (422 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 41 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (383 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (40 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 106 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonil1fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 90 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (422 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y 1 -(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (441 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 53, el compuesto del título (502 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 107 Síntesis de clorhidrato de (R)-4-metil-3-{4-[4-(5-metil-3- t fluorometilpiridin-2-¡l)piperazina-1-carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (422 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 -(5-metil-3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (282 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 55, el compuesto del título (51 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 108 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{2-cloro-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonin-5-metoxifenil -metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (5-cloro-4-yodo-2-metoxifenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 71 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (225 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 109 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]piridin-2-il>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1.5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (510 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (315 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 110 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil1-3.5- difluorofenil -etiloxazolidin-2-ona A una mezcla de (4-bromo-2,6-difluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin- 2-¡l)piperazin-1-il]metanona (410 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 60, (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, carbonato de potasio (276 mg) y yoduro de cobre (I) (38 mg) se añadió tolueno (1.5 ml_) y ?,?'-dimetiletilendiamina (43 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 2.5 hr. Ya que se dejaron los materiales de inicio, se añadió yoduro de cobre (I) (38 mg) y N.N'-dímetiletilendiamina (43 µ?_) y la mezcla se calentó posteriormente a reflujo por 2 hr. La mezcla de reacción fue enfriada, se añadió acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con una mezcla 1 : 1 de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y agua amoniacal, y la mezcla fue lavada una vez con solución saturada acuosa de cloruro de amonio, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (279 mg).
EJEMPLO 111 Síntesis de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de (4-bromo-2,6-difluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin- 2-il)piperazin-1-il]metanona (410 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 60, oxazolidin-2-ona (87 mg), carbonato de potasio (277 mg) y yoduro de cobre (I) (95.8 mg) se añadió tolueno (1 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (101 µ?), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla fue extraída con cloroformo, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (229.3 mg).
EJEMPLO 112 Síntesis de clorhidrato de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonillfenil)-5-metoximetiloxazoiidin-2-ona 4-(5-metoximetil-2-oxooxazolin-3-il)benzoato de etilo (830 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 39 fue disuelto en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. La mezcla fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N (5 mL), y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en cloroformo (5 mL) y metanol (5 mL), 1 -(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (574 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47 y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(1.3 g) se añadió, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo), y disuelto en acetato de etilo (10 mL). Se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.8 mL) y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (484 mg).
EJEMPLO 113 Síntesis de clorhidrato de (R)-3- 4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1-3-metoxifenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-2-metoxi-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (1.1 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 45 y clorhidrato de 1-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina (956 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 64, el compuesto del título (731 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 114 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-f4-(5-'i3opropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonillfenil}-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 90 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (855 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y 1-(5-isopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (848 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 56, el compuesto del título (1.1 g) fue obtenido.
EJEMPLO 115 Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(4-f4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (842 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y (S)-4-metiloxazolidin-2-ona (303 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 44, el compuesto del título (758 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 116 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-f4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonin-3-metanosulfonilfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (0.9 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 84 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (516 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 117 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-f4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbon¡n-3-metanosulfonilfenil>-4-metiloxazoHdin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (0.9 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 85 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (427 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 118 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-[4-(3-etil-5-metilpiridin-2-¡l)piperazina- 1-carbonil1fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (332 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y clorhidrato de 1 -(3-etil-5-metilpiridin-2-il)piperazina (363 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 54, el compuesto del titulo (446 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 119 Síntesis de clorhidrato de (S)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carboninfenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (842 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (303 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (684 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 120 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)p¡perazina-1-carbonil]fenil)-4-isopropiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-isopropil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (499 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 18 y clorhidrato de 1 -(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (560 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 50, el compuesto del título (469 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 121 Síntesis de clorhidrato de 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperaz¡na-1- carbonil1-3-metilfenil>-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (680 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 67 y 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (294 mg), el compuesto del titulo (100 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 122 Síntesis de clorhidrato de (R)-3- 4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil -rnetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (303 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (422 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 123 Síntesis de clorhidrato de (R)-3 4-í4-(3.5-dtmetilpirídin-2-il)piperazina-1- carbonil1-2-metilfenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-3-metilfenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (685 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 68 y el intermediario (R)-5-metiloxazolidin-2-ona (258 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 41 , el compuesto del titulo (1 19 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 124 Síntesis de ( )-3-f4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbon¡ll-2- fluorofenil)-4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-3-fluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (392 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 66 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (246 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 125 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-¡l)piperazina-1 -carbonil1-2- fluorofenil)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-3-fluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-¡l)piperazin-1 -il]metanona (1.96 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 66 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.33 g), el compuesto del título (367 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 126 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonin-2- fluorofenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpir¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1 -carbonil]-2-fluorofen¡l}-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (309 mg) descrito en el Ejemplo 125 fue disuelto en dimetoxietano, se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento de hielo, la mezcla fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N, acetato de etilo y cloruro de sodio se añadió y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (181 mg).
EJEMPLO 127 Síntesis de 3-{4-f4-(3,5-dímetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboniH-2- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 1 1 y usando (4-bromo-3-fluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2- ¡l)piperaz¡n-1 -il]metanona (392 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 66 y oxazolidin-2-ona (87 mg), el compuesto del título (271 .1 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 128 Síntesis de 3 4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-2- metilfenil)oxazotidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 1 1 y usando (4-bromo-3-metilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -¡l]metanona (388 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 68 y oxazolidin-2-ona (87 mg), el compuesto del título (52.7 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 129 Síntesis de 3- 4-[4-(3t5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonHl-3- nitrofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 11 y usando (4-bromo-2-nitrofenil) [4-(3,5-dimetilpir¡din-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1 .5 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 63 y oxazolídin-2-ona (0.31 15 g), el compuesto del título (1.105 g) fue obtenido.
EJEMPLO 130 Síntesis de 3- 4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbontllfen¡l)-5,5- dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 1 1 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (842 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (345 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (312 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 131 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-r4-(5-ciclopentil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carboninfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 90 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoico (221 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 37 y 1-(5-ciclopentil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (203 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 57, el compuesto del titulo (127 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 132 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{3-metanosulfonil-4-[4-(3,5,6-trimet¡ipiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil}-4-rnetoximetiloxazol¡din-2- ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (466 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 83 y (R)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (131 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 38, el compuesto del título (296 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 133 Síntesis de 3-(3-amino-4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Una mezcla de cloruro de amonio (0.779 g), hierro reducido (0.56 g), etanol (16 ml_) y agua (4.3 mL) fue agitada con calentamiento a 60 - 70°C, y se añadió 3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-nitrofenil}oxazolidin-2-ona (1.105 g) descrita en el Ejemplo 129. Después del término de la reacción, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (0.177 g).
EJEMPLO 134 Síntesis de (R)-3- 4-f4-(3,5-dimet¡lpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3,5- difluorofenil)-4-hidroximetíloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 125 y luego el Ejemplo 126 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (759 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 60, el compuesto del título (215 mg) fue obtenido.
EJEMPL0 135 Síntesis de 3- 3-acetilamino- -f4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 3-{3-amino-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (80 mg) descrita en el Ejemplo 1 33, trietilamina (0.1 ml_) y cloruro de metileno (2 ml_) se añadió cloruro de acetilo (0.03 ml_), y la mezcla fue agitada durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (55.3 mg).
EJEMPLO 136 Síntesis de 3-f4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 111 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (451 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y oxazolidin-2-ona (78 mg), el compuesto del título (226.6 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 137 Síntesis de 3-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)-4.4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 111 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (463 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (106 mg), el compuesto del título (85.6 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 138 Síntesis de 3- 4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1,1- dioxo-isotiazolidin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 3-{3-amino-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡l]fenil}oxazol¡din-2-ona (93.1 mg) descrita en el Ejemplo i 33, trietilamina (63 µ?_) y tetrahidrofurano (1 mL) se añadió cloruro de 3-cloropropanesulfonilo (38 µ?_), y la mezcla fue agitada durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. Al residuo se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)(42 µ?) y DMF (1 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. Al residuo fue añadido una mezcla solvente de éter isopropilico y acetato de etilo, y los cristales precipitados fueron recolectados por filtración para dar el compuesto del título (62.1 mg).
EJEMPLO 139 Síntesis de (R)-3- 4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-metanosulfonilfenil)-4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 1 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (91.3 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (109.5 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 140 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-f4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- ¡l)piperazina-1-carbonil1-3-fluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (770 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 86 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (273 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (586 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 141 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-f4-r4-(3-ciclopropil-5-tr¡fluorometilpiridin- 2-il)pÍDerazina-1-carbonin-3-fluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (600 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 87 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (170 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (321 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 142 Síntesis de (R)-3-{4-r4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-metanosulfonilfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 1 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y (R)-4-metoximetiloxazo!idin-2-ona (104 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 38, el compuesto del título (138.6 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 143 Síntesis de clorhidrato de (S)-3-{4-[4-(3,5-dic¡clopropilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonin-3-metanosulfonilfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y (S)-4-metiloxazolidin-2-ona (80.2 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 44, el compuesto del titulo (286.5 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 144 Síntesis de (S)-3-(4-f4-(3.5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-metanosulfonilfenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 1 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) (4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (80.2 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (258.4 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 145 Síntesis de clorhidrato de 3-<4-r4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonin-3-metanosulfonilfenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 89 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (91.3 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (15.9 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 146 Síntesis de 3-f4-f4-(2,4-dimetilfenil)-H,4ldiazepan-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona A 4-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de etilo (0.235 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 12 se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1.3 mL) y etanol (5 mL), y la mezcla fue agitada a 50°C. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1.3 mL), clorhidrato de 1-(2,4-dimetilfenil)-[1 ,4]diazepan (0.241 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 88, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfol¡nio hidrato (0.277 g) y se añadió N-metilmorfolina (0.13 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (41.8 mg).
EJEMPL0 147 Síntesis de (R)-3-|4-f4-f 3.5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-2- fluorofentl -metoximetiloxazolidin-2-ona (R)-3-[2-fluoro-4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (343 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 94 fue disuelta en N,N-d¡metilformam¡da (2 ml_), se añadió 2,3,5-tricloropiridina (275 mg) y carbonato de potasio (562 mg) y la mezcla fue agitada a 100°C. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo bajo enfriamiento de hielo y los materiales insolubles fueron filtrados. Se añadió agua al filtrado y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada dos veces con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanof) para dar el compuesto del título (240 mg).
EJEMPLO 148 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbontll-2- fluorofenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (R)-3-{4-[4-(3,5-d¡cloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-2-fluorofenil}-4-metoximetiloxazol¡d¡n-2-ona (216 mg) descrita en el Ejemplo 147, acetato de paladio (II) (10.2 mg), 2-dic¡clohexilfosf¡no-2',6'-dimetoxibifenilo (37.5 mg), fluoruro de potasio (212 mg), ácido metilboronico (109 mg) y se añadió tetrahidrofurano (2.3 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo bajo una corriente de nitrógeno por 2 hr. Bajo enfriamiento de hielo, se añadió salmuera saturada a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol). Bajo enfriamiento de hielo, se añadió acetato de etilo, ácido clorhídrico 1 N y agua y la mezcla fue extraída con agua. La capa acuosa fue lavada con acetato de etilo, neutralizada con carbonato ácido de sodio, y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 173 mg).
EJEMPLO 149 Síntesis de (R)-3-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carboninfenil -etiloxazolidin-2-ona A una mezcla de [4-(3,5-d¡ciclopropilp¡rid¡n-2-¡l)piperaz¡n-1 -¡l](4-yodofenil)metanona (473 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 95, (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, carbonato de potasio (415 mg) y yoduro de cobre (I) (38 mg) se añadió tolueno (2 ml_) y ?,?'-dimetiletilendiamina (43 µ?_), y la mezcla fue calentada bajo reflujo por 3 hr. La mezcla de reacción fue enfriada, se añadió acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con una mezcla 1 : 1 de solución saturada acuosa de cloruro de amonio y agua amoniacal, lavada una vez con solución saturada acuosa de cloruro de amonio, una vez con solución saturada acuosa de cloruro de sodio solución, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar el compuesto del título (377 mg).
EJEMPLO 150 Síntesis de 3~f4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)p¡perazina-1 - carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (473 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 95, oxazolidin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (367 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 151 Preparación de (S)-3-{4-f4-(3,5-diciclopropilpir'idin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (473 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 95 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (343 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 152 Síntesis de 3- 4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]fenil)-4.4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-¡l)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (473 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 95 y 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (138 mg), el compuesto del título (198 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 153 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil]fen¡l)-4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (447 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 97 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (292 mg) fue obtenido.
EJEMPLO 154 Síntesis de 3- 4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (447 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 97 y oxazolidin-2-ona (104 mg)), el compuesto del titulo (327 mg) fue obtenido.
EJEMPL0 155 Síntesis de (S)-3- 4-f4-(5-cic>opropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbon¡nfenil>-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (447 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 97 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del titulo (344 mg) fue obtenido.
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos 1 - 155 son como se describe a continuación. 282 (Nota 1 ) el enlace izquierdo está unido al átomo de nitrógeno, el enlace derecho está unido al átomo de carbono (Nota 2) el enlace izquierdo está unido al átomo de carbono, el enlace derecho está unido a Y En el Cuadro, t-bu es 1 ,1-dimetiletil (tert-butilo), Ph es fenilo, i-Pr es 1 -metiletil (isopropil), n-Pr es propilo.
EJEMPLO 156 Síntesis de clorhidrato DE (R)-3-f3-fluoro-4-r4-(3.5.6-trimetilpiridin-2- ¡l)piperazina-1-carbonil1fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (406 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 98 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (152 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (98 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
EJEMPLO 157 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboniH-3- fluorofenil -metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (630 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 100 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (243 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (385 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
EJEMPL0 158 Síntesis de clorhidrato DE (R)-3-(4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonin-3-metanosulfonilfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2- ¡l)piperazin-1 -il]metanona (1.1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 101 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (354 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (239 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
EJEMPLO 159 Síntesis de 3-{4-[4-(3,S-dimetilpiridin-2-'il)piperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil>-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfenil) [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (679 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 61 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (259 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (232 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:487(M+H)+.
EJEMPLO 160 Síntesis de (S)-3- 4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofeníl)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -iljmetanona (498 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 65 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (197 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (429 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
EJEMPL0 161 Síntesis de (S)-3 4 4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3.5- difluorofenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2- ¡l)piperazin-1-il]metanona (615 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 60 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (243 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (337 mg) fue obtenido.
S(ESI)m/z:431 (M+H)+.
EJEMPLO 162 Síntesis de clorhidrato de (R)-4-metil-3-(4-r4-(3-metil-5-propilpiridin-2- il)piperaz¡na-1-carbon¡nfen¡l)oxazolidin-2-ona HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 87 y usando ácido (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-¡l)benzoico (332 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 37 y 1 -(3-metil-5-propilpiridin-2-il)piperazina (325 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 102, el compuesto del título (126 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
EJEMPLO 163 Síntesis de clorhidrato de S^-tA-Q.S-dimetilpiridin^-iDpiperazina-l - carbon¡nfenil)-5-etiloxazolidin-2-ona HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4- yodofenil)metanona (231 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 77 y 5- etiloxazolidin-2-ona (1 15 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 103, el compuesto del titulo (227 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
EJEMPL0 164 Síntesis de (R)-3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillpiridin- 2-il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (187.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y (R)-4- metiloxazolidin-2-ona (50.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (94.5 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+ EJEMPLO 165 Síntesis de 2clorhidrato de 3-(5-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]pir¡din-2-il>-5,5-dimetiloxa2olídin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (748 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y 5,5- dimetiloxazolidin-2-ona (276 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del titulo (336 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 166 Síntesis de (S)-3^5-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡npiridin- 2-il)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -iljmetanona (748 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (243 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (706 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 167 Síntesis de 3-{4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin- 1 -¡l]metanona (574 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 65 y 5,5- dimetiloxazolidin-2-ona (265 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (203 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:427(M+H)\ EJEMPLO 168 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-{S-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - iljmetanona (748 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y (R)-4- etiloxazolidin-2-ona (276 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (764 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 169 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-f4-(3-etil-5-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonill-3-fluorofenil -metiloxazolidin-2-ona HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-etil-5-met¡lpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (551 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 104 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (212 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (421 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:427(M+H)+.
EJEMPLO 170 Síntesis de (R)-3-f4-f4-(3.5-dimetilpirazin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)piperazin- 1 -¡l]metanona (611 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 105 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (212 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (528 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:414(M+H)+.
EJEMPLO 171 Síntesis de 3- 4-[4-(3-etil-5-met¡lpiridin-2-il)piperazina-1-carbonin-3- fluorofenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-etil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (539 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 104 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (276 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (287 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:441 (M+H)+.
EJEMPLO 172 Síntesis de 3-{4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- f1uorofenil>oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-¡l)piperazin-1 -il]metanona (863 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 100 y oxazolidin-2-ona (261 mg), el compuesto del titulo (623 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:413(M+H)+.
EJEMPLO 173 Síntesis de 3- 4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3- fluorofenil}-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (1 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 100 y 5,5-dimetiloxazol¡din-2-ona (437 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del titulo (307 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:441 (M+H)+.
EJEMPLO 174 Síntesis de (R)-3-{5-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carboninpiridin-2-il)-4-meti oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (525 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 106 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (212 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (394 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:422(M+H)\ EJEMPLO 175 Síntesis de clorhidrato de (R)-3- 3-fluoro-4-r4-(3-fluoro-5-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metiloxazolidin-2-ona HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-fluoro-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (91 1 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 108 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (354 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (639 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:417(M+H)+.
EJEMPL0 176 Síntesis de 3-(5-r4-(5-ciclopropil-3-met¡lpiridin-2-il)piperazina-1- Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)p¡perazin-1 -il]metanona (525 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 106 y oxazolidin-2-ona (183 mg), el compuesto del título (133 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
EJEMPLO 177 Síntesis de (R)-3-(4-[4-(3-ciclopropil-5-metilpir»din-2-il)piperazina-1 - carbonil1-3-fluorofenil)-4-met¡loxazol¡din-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (962 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 109 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (354 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (990 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
EJEMPLO 178 Síntesis de 3- 5-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperaz¡na-1- carbonil]piridin-2-il¾-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (525 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 106 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (242 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (393 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:436(M+H)\ EJEMPL0 179 Síntesis de f R)-3-f -G4-? 3-cloro-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonin-3- fluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(3-cloro-5-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -il]metanona (626 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 10 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (227 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (627 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
EJEMPLO 180 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-{S-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonillpiridin-2-il)-4-etiloxazolidin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -il]metanona (525 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 106 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (242 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del titulo (482 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:436(M+H)\ EJEMPLO 181 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-{5-[4-(3-ciclopropil-5- trifluorometilpiridin-2-il piperazina-1-carboninpiridin-2-il>-4- metiloxazolidin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3-cicloprop¡l-5-trifluorometilpiridin- 2-il)piperazin-1-il]metanona (760 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 1 1 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (263 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (643 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:476(M+H)+.
EJEMPLO 182 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-{5-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)pipera2Ína-1-carbonillpiridin-2-il>-4-metiloxazolidin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (641 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 12 y (R)-4-metiloxazolid¡n-2-ona (227 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (602 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
EJEMPLO 183 Síntesis de 3-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonillpiridin-2-il)oxazol¡din-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (641 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 12 y oxazolidin-2-ona (200 mg), el compuesto del título (172 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:434(M+H)+.
EJEMPLO 184 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-(5-[4-(3-ciclopropil-5-trifluorometilpiridin-2-inpiperazina-1-carboninpiridin-2-il)-4-etilo 2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromop¡ridin-3-il)[4-(3-c¡clopropil-5-trifluoromet¡lpirid¡n- 2-¡l)piperazin-1-il]metanona (760 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 1 1 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (263 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (142 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:490(M+H)+.
EJEMPLO 185 Síntesis de 2clorhidrato de 3-{5-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonin-4-metiipirídin-2-il>oxazolidin-2-ona 2HCI A una solución de oxazolidin-2-ona (174 mg) en DMF (4 ml_) se añadió hidruro de sodio (80 mg) at 10°C, y la mezcla fue agitada por 30 min. Después, se añadió [4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (590 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 13, y la mezcla fue agitada a 80°C por 5 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar 3-{5-[4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-il}oxazolidin-2-ona (423 mg).
A una mezcla de 3-{5-[4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-¡l}oxazolidin-2-ona (423 mg), aducto de bicloruro de diclorometano 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (75 mg), fluoruro de potasio (163 mg) y ácido metilboronico (84 mg) se añadió tetrahidrofurano (3 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.5 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo, y el precipitado fue recolectado por filtración para dar el compuesto del título (293 mg).
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 186 Síntesis de 2clorhidrato de 3- 5-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonM1piridin-2-il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -¡Ijmetanona (563 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y 4-metiloxazolidin-2-ona (227 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 4, el compuesto del título (463 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 187 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-{5-[4-(3,5-dimetilp¡ridin-2-il)piperazina-1- carbonil]-4-metilpiridin-2-il)-4-met¡loxazolidin-2-ona 2HCI A una solución de (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (222 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25 en DMF (4 mL) se añadió hidruro de sodio (84 mg) a 10°C, y la mezcla fue agitada por 30 min. Después, se añadió [4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (447 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 13, y la mezcla fue agitada a 80°C por 3 hr y a 100°C por 3 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo) para dar (R)-3-{5-[4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperaz¡na-1-carbonil]-4-metilpiridin-2-il}-4-metiloxazolidin-2-ona (260 mg).
A una mezcla de (R)-3-{5-[4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-4-metilpiridin-2-il}-4-metiloxazol¡din-2-ona (260 mg), aducto de bicloruro de diclorometano 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocene paladio (II) (90 mg), fluoruro de potasio (256 mg) y ácido metilboronico (132 mg) se añadió dioxano (4 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo). El compuesto obytenido fue disuelto en acetato de etilo (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.6 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo, y el precipitado fue recolectado or filtración para dar el compuesto del título (213 mg).
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 188 Síntesis de 3-(4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-fluorofenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (480 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 86 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (196 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (1 19 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:453(M+H)+.
EJEMPLO 189 Síntesis de clorhidrato de 3-{4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil1-3-fluorofenil)oxazolidin-2-ona HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (618 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 86 y oxazolidin-2-ona (196 mg), el compuesto del título (35 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:425(M+H)+.
EJEMPLO 190 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-(5-r4-(5-et»l-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbon¡npiridin-2-il)-4-metiloxazolidin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (584 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 15 y (R)-4- metiloxazolidin-2-ona (228 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación compuesto del título (275 mg) fue obtenido.
S(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 191 Síntesis de 3-(5-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillpiridin- 2-il}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (584 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 15 y oxazolidin-2-ona (197 mg), el compuesto del título (392 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 192 Síntesis de 3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 63 y usando 2-(1 , 1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-(2-oxooxazolidin-3-¡l)benzoato de metilo (170 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 17 y clorhidrato 1-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina (127 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 49, el compuesto del titulo (48.7 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:526(M+H)+.
EJEMPLO 193 Síntesis de 3-(4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-it)piperazina-1 -carboniíl-3- (1 ,1 -dioxo¡sotiazolidin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 63 y usando 2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-(2-oxooxazolidin-3- il)benzoato de metilo (170 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 17 y 1-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 62, el compuesto del titulo (61 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:552(M+H)+.
EJEMPLO 194 Síntesis de 3-(3-(1,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)-4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 63 y usando metil 2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-¡l)-4-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato (170 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 117 y 1-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (103 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 175, el compuesto del título (64.2 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
EJEMPLO 195 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-f4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 carbonin-3-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona HCl Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 18 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (50.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (214.5 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
EJEMPL0 196 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonin-3-(1 l1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil>-4-etiloxazolidin-2-ona HCl Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5- d¡met¡lpir¡din-2-¡l)piperazin-1 -il]metanona (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (57.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del titulo (164.2 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO 197 Síntesis de 3-(4-f4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboniH-3-(1,1- dioxoisotiazolidin^-iQfeniD-S^-dimetiloxazolidin^-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (57.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (86.6 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO 198 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(1 ,1 - dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y (R)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (65.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 38, el compuesto del título (194.2 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:544(M+H)+.
EJEMPL0 199 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dtmetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(1 ,1 - dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4-propiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y (R)-4-propiloxazolidin-2-ona (64.58 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 29, el compuesto del titulo (188.8 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:542(M+H)\ EJEMPLO 200 Síntesis de 3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil1-3-(1 ,1- dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazín-1-il]metanona (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y 4,4-dimetiloxazolidin-2-ona (57.6 mg), el compuesto del título (63.6 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO 201 Síntesis de (R)-3-{4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbon¡H-3-(2- oxooxazolidin-3-il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona A una mezcla de 3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)p¡perazina-1 -carbon¡l]fen¡l}oxazol¡d¡n-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 120, (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (50.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, carbonato de cesio (228 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo (51.8 mg) y 2-di-tert-butilfosfino-S^.S.e-tetrametil^'^'.e'-triisopropil-I J '-bifenilo (24 mg) se añadió tolueno (1 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. Después evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol) para dar el compuesto del título (97.5 mg).
MS(ESI)m/z:480(M+H)+.
EJEMPLO 202 Síntesis de 3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(2- oxooxazolidin-3-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 120 y oxazolidin-2-ona (43.5 mg), el compuesto del titulo (40.1 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:466(M+H)+.
EJEMPLO 203 Síntesis de 3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1 -{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil]fen¡l}pirrolid¡n-2-ona (206 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 121 y oxazolidin-2-ona (43.5 mg), el compuesto del título (24.1 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:464(M+H)\ EJEMPLO 204 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-f4-(3l5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonill-3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil>-4-metiloxazolidin-2-ona HC1 A una mezcla de 1 -{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}pyrrolidin-2-ona (206 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 121 , (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (50.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, carbonato de cesio (228 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) cloroformo (51.8 mg) y 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5)6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1 ,1 '-bifenilo (24 mg) se añadió tolueno (1 ml_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. Después evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol). El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.13 mL), y el precipitado fue recolectado por filtración para dar el compuesto del titulo (89.3 mg).
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
EJEMPLO 205 Síntesis de 3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboniM-3- metanosulfonilaminofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}metanosulfonamida (321 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 123 y oxazolidin-2-ona (59.8 mg), el compuesto del título (57.8 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:474(M+H)+.
EJEMPLO 206 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonin-3- metanosulfonilaminofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando [N-{5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida (234 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 123 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (50.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (20.8 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:488(M+H)+.
EJEMPLO 207 Síntesis de 3-(5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil piridin-2- il)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - iljmetanona (93 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y 5-metiloxazolidin-2-ona (30 mg), el compuesto del título (29 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 208 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(3- metil-1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando (R)-[4-cloro-2-(3-metil-1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (95.1 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 125 y oxazolidin-2-ona (17.9 mg), el compuesto del titulo (15.9 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
EJEMPLO 209 Síntesis de 3-{3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil1fenil}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (221 .5 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 126 y oxazolidin-2-ona (42.3 mg), el compuesto del título (25.2 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:507(M+H)+.
EJEMPLO 210 Síntesis de 3-(4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(2- oxoimidazolidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona A 3-{3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (156 mg) descrita en el Ejemplo 209 se añadió metanol (2 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.31 mL), y la mezcla fue agitada a 50°C. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (0.31 mL) y agua, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El solvente fue evaporado, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de eti!o:metanol) para dar el compuesto del título (13 mg).
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
EJEMPLO 211 Síntesis de (R)-3-(3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-f4-(3,5- dimetilpiridin-2-il)piperaz¡na-1-carbon¡nfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1-acet¡l-3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpirid¡n-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (519 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 126 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (115 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (69.9 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:521(M+H)+.
EJEMPLO 212 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(2- oxoimidazol¡din-1 -il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Un producto de la desacetilación simultáneamente resultante de la Síntesis de (R)-3-{3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo 21 1 fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol) para dar el compuesto del título (80.4 mg).
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
EJEMPLO 213 Síntesis de (R)-3-(4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil1 -3-(3- metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)-4-metíloxazolidín-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1 -{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil]fenil}-3-met¡l¡midazolid¡n-2-ona (184 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 127 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (47.8 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (82.6 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
EJEMPLO 214 Síntesis de 3-(4-r4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3-(111- dioxo-1 ,2-tiazinan-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando [4-cloro-2-(1 ,1 -dioxo-1 ,2-tiazinan-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (161.5 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 128 y oxazolidin-2-ona (30.4 mg), el compuesto del titulo (35.4 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
EJEMPLO 215 Síntesis de (R -3-(4-í4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonin-3-(1 ,1 - dioxo-1 ,2-tiazinan-2-il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando [4-cloro-2-(1 , 1-dioxo-1 ,2-tiazinan-2-il)fenil][4-(3,5-dimet¡lpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (218 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 128 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (47.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (78.5 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO 216 Síntesis de 3-(4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-metanosulfonilaminofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando N-{5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 124 y oxazolidin-2-ona (43.5 mg), el compuesto del título (80.1 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:500(M+H)+.
EJEMPLO 217 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbon¡l1-3-metanosulfonilaminofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando N-{5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metanosulfonamida (247 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 124 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (50.6 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (35.9 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:514(M+H)+.
EJEMPLO 218 Síntesis de 3-f 4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (350 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 129 y oxazolidin-2-ona ( 1 mg), el compuesto del título (283 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
EJEMPLO 219 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carbonill-3-metilfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 79 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (350 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 129 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (132 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (184 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
EJEMPLO 220 Síntesis de 3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (347 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 130 y oxazolidin-2-ona (109 mg), el compuesto del título (313 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:421 (M+H)\ EJEMPLO 221 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1-3-metilfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (347 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 130 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (127 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (152 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
EJEMPLO 222 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metilfenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazin-1 -il]metanona (350 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 129 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (289 mg), el compuesto del título (280 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
EJEMPLO 223 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonin-3-metilfenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (347 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 130 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (278 mg), el compuesto del título (270 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:451 (M+H)+.
EJEMPLO 224 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-(4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonil1-3-metilfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 73 y usando (R)-3-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-4-hidroximetiloxazol¡din-2-ona (150 mg) descrita en el Ejemplo 222 y yoduro de metilo (21 µ?_), (R)-3-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona fue obtenido. El compuesto obtenido fue disuelto en una mezcla de acetato de etilo y metanol, se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo, y el solvente fue evaporado. Al residuo obtenido fue añadido éter diisopropílico, y la mezcla fue filtrada para dar el compuesto del título (140 mg).
MS(ESI)m/z:453(M+H)\ EJEMPLO 225 Síntesis de clorhidrato de (R)-3-{4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil1-3-metilfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona HC! Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 224 y usando (R)-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-metilfenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (150 mg) descrita en el Ejemplo 223 y yoduro de metilo (20 µ?_), el compuesto del título (142 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
EJEMPLO 226 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 · carbonMlpiridin-2-il)-4-metiloxazoltdin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (1.37 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 15 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (0.53 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (892 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 227 Síntesis de 3-(5-f4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carboninpiridin-2-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(6-bromopiridina-3-carbonil)piperazin-1-il]-5-metilnicotinonitrilo (200 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 131 y oxazolidin-2-ona (68 mg), el compuesto del titulo (167 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:393(M+H)+.
EJEMPLO 228 Síntesis de (R)-3-(5-[4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 carbonillpiridin-2-il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(6-bromopiridina-3-carbonil)piperazin-1 -¡l]-5-metilnicotinonitrilo (200 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 131 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (79 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (170 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
EJEMPLO 229 Síntesis de 3-(3-metil-4-r4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin- 1 -il]metanona (172 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 132 y oxazolidin-2-ona (56 mg), el compuesto del título ( 30 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
EJEMPLO 230 Síntesis de (R)-4-metil-3-(3-metil-4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metilfenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -iljmetanona (172 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 132 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (65 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (104 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
EJEMPLO 231 Síntesis de 3-(4-r4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonill-3- metilfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(4-bromo-2-metilbenzoil)piperazin-1-il]-5-metilnicotinonitrilo (210 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 133 y oxazolidin-2-ona (69 mg), el compuesto del titulo (50 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:406(M+H)+.
EJEMPLO 232 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonin-3- metilfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(4-bromo-2-metilbenzoil)piperazin-1-il]-5-metilnicotinonitrilo (210 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 133 y (R)- 4-metiloxazolidin-2-ona (80 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (145 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:420(M+H)+.
EJEMPLO 233 Síntesis de 3-(4-[4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-5-metilnicotinonitrilo (215 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 134 y oxazolidin-2-ona (70 mg), el compuesto del titulo (178 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 234 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonin-3- fluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazin-1 -il]-5-metilnicotinonitrilo (215 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 134 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (81 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (173 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
EJEMPLO 235 Síntesis de 3-(5-f4-(5-ciano-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carbon¡npiridin-2-il)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando 6-[4-(6-bromopiridina-3-carbonil)piperazin-1 -il]-5- metilnicotinonitrilo (105 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 131 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (47 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del titulo (59 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:421 (M+H)+.
EJEMPLO 236 Síntesis de clorhidrato de 3-(5-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil1- HCI A una solución de hidruro de sodio (73 mg, 60% en aceite) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió oxazolidin-2-ona (159 mg) bajo enfriamiento de hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. A la misma se añadió una solución de [4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 135 en ?,?-dimetilformamida (5 mL), y la mezcla fue agitada a 80°C. Agua fue vertida en la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada dos veces con agua, lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano). El compuesto obtenido fue disuelto en diclorometano (5 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 1 N/dietil éter (5 mL), y el precipitado fue recolectado por filtración para dar el compuesto del título (37 mg).
S(ESI)m/z:395(M+H)+.
EJEMPLO 237 Síntesis de 2clorhidrato de 3-(5-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbon¡n-4-metilpiridin-2-íl}oxazolidin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 236 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (1.14 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 136 y oxazolidin-2-ona (561 mg), el compuesto del título (615 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
EJEMPLO 238 Síntesis de 2clorhidrato de 3-(5-[4-(5-etil-3-metilpirid¡n-2-il)piperazina-1- carbonin-4-metilpiridin-2-il)oxazol¡din-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 236 y usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (320 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 137 y oxazolidin-2-ona (162 mg), el compuesto del título (250 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 239 Síntesis de 3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-íl)piperazina-1 -carboníllpíridin-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 63 y metil éster del ácido usando 6-(2-oxooxazolidin-3-il)nicotínico (250 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 138 y 1 -(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperaz¡na (233 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 47, el compuesto del título (95 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
EJEMPLO 240 Síntesis de 3-(5-r4-(315-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonHI-4- metilpiridin-2-il)oxazolidin-2-ona A una solución de hidruro de sodio (168 mg, 60% en aceite) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió oxazolidin-2-ona (367 mg) bajo enfriamiento de hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. A la misma se añadió una solución de [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (400 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 139 en N,N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla fue agitada a 90°C por 5 hr. Agua fue vertida en la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada dos veces con agua, lavada con salmuera saturada, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano). Luego, se añadió éter dietílico y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. El sólido fue recolectado por filtración para dar el compuesto del titulo (215 mg).
MS(ESI)m/z:448(M+H)+.
EJEMPLO 241 Síntesis de 3-{5-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonillpiridin- 2-il}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 63 y usando metil éster del ácido 6-(2-oxooxazolidin-3-il)nicotínico (250 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 138 y clorhidrato de 1 -(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina (328 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 52 después neutralización y conversión a la forma libre, el compuesto del titulo (95 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 242 Síntesis de 3-(5-f4-(4-ciclopropil-2-metilfenil)piperazina-1- carbon¡npiridin-2-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-ciclopropil-2-metilfen¡l)p¡perazin-1 -il]metanona (260 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 140 y oxazolidin-2-ona (66 mg), el compuesto del título (205 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:407(M+H)+.
EJEMPLO 243 Síntesis de 3-{5-f4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina-1 -carboniHpiridin-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazin-1 -iljmetanona (500 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 141 y oxazolidin- 2-ona (148 mg), el compuesto del titulo (385 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:433(M+H)+.
EJEMPLO 244 Síntesis de 3-(5-[4-(2,4-diciclopropilfenil)piperazina-1 -carbonill-4- metilpiridin-2-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 240 y usando [4-(2,4-diciclopropilfenil)p¡perazin-1-il](6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)metanona (500 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 142 y oxazolidin-2-ona (459 mg), el compuesto del título (190 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:447(M+H)+.
EJEMPLO 245 Síntesis de (R)-3-{5-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbonillpiridin-2-il)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (500 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 106 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (426 mg), el compuesto del título (345 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:438(M+H)+.
EJEMPLO 246 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillpiridin- 2-il)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (940 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 73 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (814 mg), el compuesto del titulo (660 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:412(M+H)+.
EJEMPLO 247 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbonil1piridin-2-il)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 73 y usando (R)-3-{5-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (144 mg) descrita en el Ejemplo 245 y yoduro de metilo (38 µ?_), el compuesto del titulo (85 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:452(M+H)+.
EJEMPLO 248 Síntesis de 3-(5-f4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazina-1 -carboninpiridin-2- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(2,4,5-trimetilfenil)piperazin-1 -il]metanona (430 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 143 y oxazolidin-2-ona (128 mg), el compuesto del título (345 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
EJEMPLO 249 Síntesis de 3-(5-f4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillpiridin-2-il}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (170 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 144 y oxazolidin-2-ona (55 mg), el compuesto del título (97 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
EJEMPLO 250 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-inpiperazina-1 -carbonilTpiridin- 2-il)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 73 y usando (R)-3-{5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-hidroximet¡loxazolidin-2-ona (340 mg) descrita en el Ejemplo 246 y yoduro de metilo (62 µ?_), el compuesto del título (157 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
EJEMPLO 251 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 carbonillpiridin-2-il)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (530 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 145 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (466 mg), el compuesto del título (315 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:426( +H)+.
EJEMPLO 252 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1piridin-2-il)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)piperazin-1 -il]metanona (880 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 12 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (650 mg), el compuesto del título (510 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:464(M+H)+.
EJEMPLO 253 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1piridin-2-il)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 73 y usando (R)-3-{5-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (310 mg) descrita en el Ejemplo 252 y yoduro de metilo (50 µ?_), el compuesto del titulo (85 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:478(M+H)+.
EJEMPLO 254 Síntesis de (R)-4-hidroximetil-3-{5-r4-(3,516-trimetilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carbonil1piridin-2-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 19 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(3,5,6-trimet¡lpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (540 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 146 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (474 mg), el compuesto del título (295 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:426(M+H)+.
EJEMPLO 255 Síntesis de (R)-4-metoximetil-3-(5-f4-(3,516-trimetilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carboninpiridin-2-il}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 73 y usando (R)-4-hidroximetil-3-{5-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil]piridin-2-il}oxazolidin-2-ona (200 mg) descrita en el Ejemplo 254 y yoduro de metilo (35 µ?_), el compuesto del título (158 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:440(M+H)+.
EJEMPLO 256 Síntesis de 3-{5-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-metilpiridin-2-il)-oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 240 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metanona (500 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 147 y oxazolidin-2-ona (246 mg), el compuesto del titulo (201 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
EJEMPLO 257 Síntesis de 3-(5-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- metilpiridin-2-il)-oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 240 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-5-metilpir¡din-3-il)metanona (529 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 148 y oxazolidin-2-ona (281 mg), el compuesto del título (245 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 258 Síntesis de 2clorhidrato de (R)-3-(5-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbon¡n-3-metilpiridin-2-il>-4-metiloxazolidin-2-ona 2HCI Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 236 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metanona (529 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 147 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (376 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (272 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
EJEMPLO 259 Síntesis de (R)-3-(5-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbon¡n-3- metilpiridin-2-il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 240 y usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metanona (440 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 149 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (261 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (173 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:424(M+H)+.
EJEMPLO 260 Síntesis de (R)-3-(5-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3- metilpiridin-2-il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 240 y usando [4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il](6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metanona (720 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 148 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (443 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (161 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:410(M+H)+.
EJEMPLO 261 Síntesis de 3-(6-f4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboni ipiridin-3- il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (5-bromopiridin-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (375 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 150 y oxazolidin-2-ona (96 mg), el compuesto del titulo (190 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:382(M+H)+.
EJEMPLO 262 Síntesis de 3-(6-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbon¡npiridin-3-il)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (380 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 151 y oxazolidin-2-ona (91 mg), el compuesto del título (217 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:408(M+H)+.
EJEMPLO 263 Síntesis de (R)-3-(6-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-H)piperazina-1 - carbonillpiridin-3-il>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (5-bromopiridin-2-il)[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (350 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 151 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (97 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (197 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:422(M+H)\ EJEMPLO 264 Síntesis de (R)-3-(6-f4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillpiridin- 3-il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (5-bromopir¡din-2-il)[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (375 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 150 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (1 11 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (88 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:396(M+H)+.
EJEMPLO 265 Síntesis de (R)-3-(5-r4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidina-1 -carbon¡npiridin-2- il)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (6-bromopiridin-3-il)[4-(4-ciclopropilfenoxi)piperidin-1 -il]metanona (401 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 152 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (1 1 1 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del titulo (252 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
EJEMPLO 266 Síntesis de 3-(4-r4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (473 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 95 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (131 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:461 (M+H)+.
EJEMPLO 267 Síntesis de 3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4- yodofenil)metanona (447 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 97 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título ( 23 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:435(M+H)+.
EJEMPLO 268 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil}- 4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-4-metoximetil-3-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona (473 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 165 y 2,3,5-tricloropiridina (405 mg), el compuesto del titulo (455 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:465(M+H)+.
EJEMPLO 269 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbon¡nfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 186 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (410 mg) descrita en el Ejemplo 268 y ácido ciclopropilboronico (227 mg), el compuesto del titulo (215 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:477(M+H)+.
EJEMPLO 270 Síntesis de 3-(4-f4-(3.5.6-tr¡metilpiridin-2-il)piperazina-1 carboniHfeniDoxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]metanona (435 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 176 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (1 18 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:395(M+H)+.
EJEMPLO 271 Síntesis de (R)-4-etil-3-(4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-iljmetanona (435 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 176 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (326 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
EJEMPLO 272 Síntesis de (S)-5-metil-3-(4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbonillfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-iljmetanona (435 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 176 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (308 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:409(M+H)+.
EJEMPLO 273 Síntesis de 5,5-dimetil-3-(4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)p¡perazina-1 - carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1 - il]metanona (579 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 176 y 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona (153 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del titulo (143 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:423(M+H)+.
EJEMPLO 274 Síntesis de (R)-3-(4-[4-(3t5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-3-[3-fluoro-4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (875 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 1 58 y 2,3,5-tricloropiridina (945 mg), el compuesto del título (746 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:483(M+H)+.
EJEMPLO 275 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-fluorofenil)-4-metoximetiloxazolid¡n-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 186 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (409 mg) descrita en el Ejemplo 274 y ácido ciclopropilboronico (291 mg), el compuesto del título (215 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:495(M+H)+.
EJEMPLO 276 Síntesis de (R)-3-(4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (300 mg) descrita en el Ejemplo 274 y ácido metilboronico (148 mg), el compuesto del título (226 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:443(M+H)+.
EJEMPLO 277 Síntesis de (Rj^-metoximetil-S^^-Q.S.e-tricloropiridin^-iDpiperazína- 1-carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-4-metoximetil-3-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona (972 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 165 y 2,3,5,6-tetracloropiridina (990 mg), el compuesto del titulo (1.25 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:499(M+H)+.
EJEMPLO 278 Síntesis de (R)-4-metoximetil-3-{4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carboninfenil)-oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-4-metoximetil-3-{4-[4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (600 mg) descrita en el Ejemplo 277 y ácido metilboronico (431 mg), el compuesto del título (459 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
EJEMPLO 279 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2- il)piperaz¡na-1-carbonillfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4- yodofenil)metanona (1.42 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 95 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (664 mg), el compuesto del titulo (1.53 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:567(M+H)+.
EJEMPLO 280 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1- carbon¡nfenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (1 .48 g) descrita en el Ejemplo 279, el compuesto del título (1.05 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:463(M+H)+.
EJEMPLO 281 Síntesis de (R)-3-(3-fluoro-4-f4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1¦ carbon¡nfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-3-[3-fluoro-4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (405 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 158 y 2,3,5,6-tetracloropiridina (390 mg), el compuesto del título (452 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
EJEMPLO 282 Síntesis de (R)-3-(3-fluoro-4-r4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonill-fenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-3-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-tricloropiridin- 2-¡l)piperaz¡na-1-carbonil]fen¡l}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (454 mg) descrita en el Ejemplo 281 y ácido metilboronico (315 mg), el compuesto del título (339 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
EJEMPLO 283 Síntesis de (R)-4-etoximetil-3-(4-f4-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-4-etoximetil-3-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona (500 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 167 y 2,3,5,6-tetracloropiridina (488 mg), el compuesto del título (651 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:513(M+H)+.
EJEMPLO 284 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-etoximetíloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-4-etoximetil-3-[4-(piperazina-1 -carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona (1.39 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 167 y 2,3,5-tricloropiridina (1.53 g), el compuesto del título (1.19 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:479(M+H)+.
EJEMPLO 285 Síntesis de (R)-4-etoximetil-3-(4-r4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-4-etoximetil-3-{4-[4-(3,5,6- tricloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (565 mg) descrita en el Ejemplo 283 y ácido metilboronico (395 mg), el compuesto del titulo (429 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:453(M+H)+.
EJEMPLO 286 Síntesis de (R)-4-etoximetil-3-(3-fluoro-4-f4-(3,5,6-tricloropiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-4-etoximetil-3-[3-fluoro-4-(piperazina-1-carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona (387 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 160 y 2,3,5,6-tetracloropiridina (358 mg), el compuesto del título (495 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:531 (M+H)+.
EJEMPLO 287 Síntesis de (R)-4-etoximetil-3-(3-fluoro-4-r4-(3,5.6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-4-etoximetil-3-{3-fluoro-4-[4-(3,5,6-tricloropirid¡n-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (425 mg) descrita en el Ejemplo 286 y ácido metilboronic acid (287 mg), el compuesto del título (3 0 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:471 (M+H)+.
EJEMPLO 288 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil)- 4-etoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4-etoximetiloxazolidin-2-ona (431 mg) descrita en el Ejemplo 284 y ácido metilboronico (323 mg), el compuesto del titulo (365 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:439(M+H)+.
EJEMPLO 289 Síntesis de (R)-3-{4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonillfenil)-4-etoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 186 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-etoximetiloxazolidin-2-ona (678 mg) descrita en el Ejemplo 284 y ácido ciclopropilboronico (486 mg), el compuesto del título (389 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:491 (M+H)+.
EJEMPLO 290 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3- fluorofenil)-4-etoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-4-etoximetil-3-[3-fluoro-4-(piperazina-1 -carbonil)fenil]oxazolidin-2-ona (1.23 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 160 y 2,3,5-tricloropiridina (1.28 g), el compuesto del titulo (1.16 g) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:497(M+H)+.
EJEMPLO 291 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil)-4-etoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil]-3-fluorofenil}-4-etoximetiloxazolidin-2-ona (423 mg) descrita en el Ejemplo 290 y ácido metilboronico (204 mg), el compuesto del título (340 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:457(M+H)+.
EJEMPLO 292 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-fluorofenil)-4-etoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 186 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-fluorofenil}-4-etoximetiloxazolidin-2-ona (647 mg) descrita en el Ejemplo 290 y ácido ciclopropilboronico (447 mg), el compuesto del titulo (364 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:509(M+H)+.
EJEMPLO 293 Síntesis de (R)-4-benzoilox»metil-3-{4-f4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando (4-yodofenil)[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (2.18 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 176 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.1 1 g), el compuesto del titulo (2.56 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:529(M+H)+.
EJEMPLO 294 Síntesis de (R)-4-hidroximetil-3-(4-r4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carboninfenil)-oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(3,5,6- trimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (2.52 g) descrita en el Ejemplo 293, el compuesto del título (1.80 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:425(M+H)+.
EJEMPLO 295 Síntesis de (R)-4-(2-metoxietoximetil)-3-(4-r4-(3,5,6-trimetilpiridin-2- il)piperazina-1-carboninfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-4-hidroximetil-3-{4-[4-(3,5,6-trimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-oxazolidin-2-ona (424 mg) descrita en el Ejemplo 294 y 1-bromo-2-metoxietano (167 mg), el compuesto del título (179 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:483(M+H)+.
EJEMPLO 296 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3- metanosulfonilfen¡l>-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 147 y usando (R)-3-[3-metanosulfonil-4-(piperazina-1 -carbonil)fenil]-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (1.19 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 172 y 2,3,5-tricloropiridina (1.09 g), el compuesto del título (740 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:543(M+H)+.
EJEMPLO 297 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)píperazina-1 -carbonil1-3- metanosulfonilfenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 182 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-4-metoximetiloxazolidin-2-ona (446 mg) descrita en el Ejemplo 296 y ácido metilboronico (197 mg), el compuesto del título (322 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:503(M+H)+.
EJEMPLO 298 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- iQpiperazina-1-carbonil1fenil)oxazol¡din-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando [4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (2.08 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 97 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.06 g), el compuesto del título (2.29 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:541(M+H)+.
EJEMPLO 299 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carboninfenil>-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (2.28 g) descrita en el Ejemplo 298, el compuesto del título (1.64 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:437(M+H)+.
EJEMPLO 300 Síntesis de (R)-3-(4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridín-2-il)piperazina-1 - carbon¡nfeniU-4-(2-metoxietoximetil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpíridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (655 mg) descrita en el Ejemplo 299 y l-bromo-2-metoxietano (250 mg), el compuesto del título (323 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:495(M+H)+.
EJEMPLO 301 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(3,5-dicicloprop¡lpiridin-2-il)piperazina-1- carboniHfenil}-4-(2-metoxietoximetil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{4-[4-(3,5-diciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (694 mg) descrita en el Ejemplo 280 y 1-bromo-2-metoxietane (250 mg), el compuesto del título (318 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:521(M+H)+.
EJEMPLO 302 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (655 mg) descrita en el Ejemplo 299 y yoduro de metilo (255 mg), el compuesto del título (583 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:451 (M+H)+.
EJEMPLO 303 Síntesis de 3-(4-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4- yodofenil)metanona (435 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 177 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (347 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:395(M+H)+.
EJEMPLO 304 Síntesis de (S)-3-(4-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il](4-yodofenil)metanona (435 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 177 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del titulo (330 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:409(M+H)+.
EJEMPLO 305 Síntesis de 3-(4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonillfenil)- 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il](4-yodofenil)metanona (871 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 177 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (276 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (433 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:423(M+H)+.
EJEMPLO 306 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(4-f4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando [4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-¡l](4-yodofenil)metanona (2.18 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 177 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.11 g), el compuesto del título (2.53 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:529(M+H)+.
EJEMPLO 307 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carboninfenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (2.51 g) descrita en el Ejemplo 306, el compuesto del título (1.85 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:425(M+H)+.
EJEMPLO 308 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbon¡nfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{4-[4-(5-etil-3-met¡lpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (637 mg) descrita en el Ejemplo 307 y yoduro de metilo (255 mg), el compuesto del título (582 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:439(M+H)+.
EJEMPLO 309 Síntesis de fS)-3-{4-r4-(3 5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonin-3-(1,1 - dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxo¡sot¡azolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)p¡perazin-1-il]metanona (493 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del titulo (323 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:514(M+H)+.
EJEMPLO 310 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonin-3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil>oxazoMdin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (986 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 118 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (487 mg), el compuesto del título (838 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:634(M+H)+.
EJEMPLO 311 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(3.5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(1 ,1 - dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil}oxazolidin-2-ona (830 mg) descrita en el Ejemplo 310, el compuesto del título (342 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:530(M+H)+.
EJEMPLO 312 Síntesis de (S)-3-{4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonin-3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil>-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1 -d¡oxoisotiazolid¡n-2-il)fen¡l][4-(5-cicloprop¡l-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-¡l]metanona (519 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 179 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (457 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:540(M+H)+.
EJEMPLO 313 Síntesis de 3-{4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil>-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (779 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 179 y 5,5-dimet¡loxazolin-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (420 mg) fue obtenido. } MS (ESI) m/z:554(M+H)+.
EJEMPLO 314 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-ciclopropil-3-met¡lpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbonin-3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-¡l)fenil)-4-etiloxazo idin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-d¡oxo¡sotiazolid¡n-2-¡l)fen¡l][4-(5-c¡clopropil-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)piperaz¡n-1-¡l]metanona (519 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 179 y (R)-4-etiloxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (474 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:554(M+H)+.
EJEMPLO 315 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonin-3-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (519 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 179 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (455 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:540(M+H)+.
EJEMPLO 316 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonin-3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil>oxazolidin-2- ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-cicloprop¡l-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -iljmetanona (3.12 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 179 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.33 g), el compuesto del título (3.47 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:660(M+H)+.
EJEMPLO 317 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbon¡n-3-(1.1-dioxoisotiazolidin-2-¡l)fenil)-4-hidroximet¡loxazolidin-2- ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-3-( ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil}oxazolidin-2-ona (3.46 g) descrita en el Ejemplo 316, el compuesto del título (1.58 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:556(M+H)+.
EJEMPLO 318 Síntesis de (R)-3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridín-2-il)piperazina-1 - carbonin-3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)-4-metoximetiloxazolidin-2- ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]-3-(1 , 1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (778 mg) descrita en el Ejemplo 317 y yoduro de metilo (238 mg), el compuesto del título (586 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:570(M+H)+.
EJEMPLO 319 Síntesis de 3-(4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil}-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (779 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 179 y 4,4-dimetiloxazolin-2-ona (207 mg), el compuesto del título (533 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:554(M+H)+.
EJEMPLO 320 Síntesis de (R)-3-{3-( ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3-metilpiridin- 2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (507 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (474 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO 321 Síntesis de 3-(3-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il -4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (507 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (419 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:514(M+H)+.
EJEMPLO 322 Síntesis de (S)-3-(3-(1 ,1 -dioxoisotiazotidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3-metilpiridin- 2-il)piperazina-1 -carboninfenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)p¡perazin-1-iljmetanona (507 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y (S)-5-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (437 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:528(M+H)+.
EJEMPLO 323 Síntesis de 3-(3-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbon¡nfenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (761 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (392 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:542(M+H)+.
EJEMPLO 324 Síntesis de (R)-3-(3-(U -dioxoisotiazolidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3-metilpiridin- 2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil}-4-etiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3- metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (507 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y (R)-4-et¡loxazolidin-2-ona (138 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 26, el compuesto del título (459 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:542(M+H)+.
EJEMPLO 325 Síntesis de 3-{3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil1fenil)-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (761 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y 4,4-dimetiloxazolin-2-ona (207 mg), el compuesto del título (553 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:542(M+H)+.
EJEMPLO 326 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-í4-(5- etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (3.04 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 180 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.33 g), el compuesto del título (3.52 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:648(M+H)+.
EJEMPLO 327 Síntesis de (R)-3-(3-f 1.1 -dioxoisotiazolidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3-metilpiridin- 2-il)p¡perazina-1-carboninfenil>-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (3.44 g) descrita en el Ejemplo 326, el compuesto del título (2.04 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:544(M+H)+.
EJEMPLO 328 Ejemplo 328: Síntesis de fR)-3- 3-(1 ,1-d¡oxoisotiazolidin-2-il)-4-r4-(5-etil-3- metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil>-4-metoximetiloxazolidin-2- Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)-4-[4-(5-etil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (761 mg) descrita en el Ejemplo 327 y yoduro de metilo (238 mg), el compuesto del título (572 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:558(M+H)+.
EJEMPLO 329 Síntesis de (R)-3-f4-r4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbon¡n-3-(1 ,1 - dioxoisot¡azolidin-2-il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (492 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 181 y (R)-4-métiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (448 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:513(M+H)+.
EJEMPLO 330 Síntesis de 3-(4-[4-(2l4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonill-3-(1 ,1- dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando [4-bromo-2-(1 ,1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4- dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (492 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 181 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (443 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:499(M+H)+.
EJEMPLO 331 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(4-r4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1¦ carbonin-3-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando [4-bromo-2-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil][4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona (1.72 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 181 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (852 mg), el compuesto del título (2.12 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:633(M+H)+.
EJEMPLO 332 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(2.4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonil1-3-(1 ,1 - dioxoisotiazolidin-2-il)fenil -hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-(1 ,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil}oxazolidi 2-ona (2.11 g) descrita en el Ejemplo 331 , el compuesto del título (1.26 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:529(M+H)+.
EJEMPLO 333 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(2.4-dimetilfenil)piperazina-1 -carbonil1-3-(1.1 - dioxoisotiazolidin-2-il)fenil>-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{4-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazina-1- carbonil]-3-(1 , 1 -dioxoisotiazolidin-2-il)fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (687 mg) descrita en el Ejemplo 332 y yoduro de metilo (221 mg), el compuesto del título (488 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:543(M+H)+.
EJEMPLO 334 Síntesis de (R)-3-(3-fluoro-4-r4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carbon¡nfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 10 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-¡l)piperazin-1-¡l]metanona (378 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 184 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (171 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (377 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:399(M+H)+.
EJEMPLO 335 Síntesis de 3-(3-fluoro-4-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (378 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 184 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (264 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:385(M+H)+.
EJEMPLO 336 Síntesis de 3-{3-fluoro-4-r4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonillfenil}- 5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -¡l]metanona (567 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 184 y 5,5- d¡metiloxazolin-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (335 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:413(M+H)+.
EJEMPLO 337 Síntesis de 3-(3,5-difluoro-4-f4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carboninfenil oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (396 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 185 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (256 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:403(M+H)+.
EJEMPLO 338 Síntesis de (R)-3-{3,5-difluoro-4-r4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 - carboninfenil -metiloxazolídin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]metanona (393 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 185 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (132 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (277 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:417(M+H)+.
EJEMPLO 339 Síntesis de 3-{3,5-difluoro-4-f4-(5-metilpir¡din-2-il)piperazina-1 - carbon¡nfenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(5-metilpiridin-2- il)piperazin-1-il]metanona (594 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 185 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (308 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:431(M+H)+.
EJEMPLO 340 Síntesis de 3-(4-f4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3- fluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropilpir¡din-2-il)piperazin-1-il]metanona (404 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 188 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (305 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:411(M+H)+.
EJEMPLO 341 Síntesis de (R)-3-f 4-G4-( 5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3- fluorofenil}-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazin-1-il]metanona (404 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 188 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (379 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:425(M+H)+.
EJEMPLO 342 Síntesis de 3-(4-f4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡n-3- fluorofenil>-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2-fluorofenil)[4-(5-ciclopropilpiridin-2- il)piperazin-1 -il]metanona (606 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 188 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (207 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (284 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:439(M+H)+.
EJEMPLO 343 Síntesis de 3-(4-r4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonin-3,5- difluorofenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(5-ciclopropilpir¡din-2-il)piperazin-1 -il]metanona (422 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 189 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (292 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:429(M+H)+.
EJEMPLO 344 Síntesis de (R)-3-(4-r4-(5-ciclopropilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill-3,5- difluorofenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando (4-bromo-2,6-difluorofenil)[4-(5-ciclopropilpir¡din-2-il)piperazin-1-il]metanona (422 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 189 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (134 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (257 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:443(M+H)+.
EJEMPLO 345 Síntesis de 3-(3-ciano-4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carboniljbenzonitrilo (399 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 193 y oxazolin-2-ona (104 mg), el compuesto del título (327 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:406(M+H)+.
EJEMPLO 346 Síntesis de (R)-3-{3-ciano-4-r4-(3l5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbonillfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carboniljbenzonitrilo (399 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 193 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (326 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:420(M+H)+.
EJEMPLO 347 Síntesis de 3-f 3-ciano-4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carboniljbenzonitrilo (559 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 193 y 4,4-dimetiloxazolin-2-ona (193 mg), el compuesto del título (267 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:434(M+H)+.
EJEMPLO 348 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-{3-ciano-4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)p¡perazina-1-carbonil1fenH}oxazol¡din-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (1.68 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 193 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (1.02 g), el compuesto del título (1.56 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:540(M+H)+.
EJEMPLO 349 Síntesis de (Rj-S-O-ciano^^-Q.S-dimetilpiridin^-iDpiperazina-l - carboninfenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{3-ciano-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona (1.54 g) descrita en el Ejemplo 348, el compuesto del título (921 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:436(M+H)+.
EJEMPLO 350 Síntesis de (R)-3-(3-ciano-4-r4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1¦ carbon¡nfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{3-ciano-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (566 mg) descrita en el Ejemplo 349 y yoduro de metilo (221 mg), el compuesto del título (371 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:450(M+H)+.
EJEMPLO 351 Síntesis de (S)-3-(3-ciano-4-f4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1fenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 10 y usando 5-bromo-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1- carbonil]benzonitrilo (399 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 193 y (S)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (282 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:420(M+H)+.
EJEMPLO 352 Síntesis de (R)-3-(3-ciano-4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carbon¡nfenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]benzonitrilo (425 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 194 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (363 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:446(M+H)+.
EJEMPLO 353 Síntesis de (S)-3-(3-ciano-4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbon¡Hfenil)-5-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 149 y usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]benzonitrilo (425 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 194 y (S)-4-metiloxazolidin-2-ona (121 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 42, el compuesto del título (283 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:446(M+H)+.
EJEMPLO 354 Síntesis de 3-(3-ciano-4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)p¡perazina-1 - carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 0 y usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1-carbonil]benzon¡trilo (425 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 194 y oxazolin-2-ona ( 04 mg), el compuesto del título (352 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:432(M+H)+.
EJEMPLO 355 Síntesis de 3-(3-ciano-4-r4-(5-ciclopropil-3-metilpir¡din-2-il)piperazina-1 - carbon¡nfenil)-4,4-dimetiloxazol¡din-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 110 y usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilp¡ridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]benzonitrilo (425 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 194 y 4,4-dimetiloxazolin-2-ona (138 mg), el compuesto del título (227 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:460(M+H)+ EJEMPLO 356 Síntesis de (R)-4-benzoiloximetil-3-(3-ciano-4-r4-(5-ciclopropil-3- metilpir¡din-2-il)piperaz¡na-1-carbonil1fenil>oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 91 y usando 5-bromo-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-¡l)piperazina-1-carbonil]benzonitrilo (1.58 g) descrito en el Ejemplo de Preparación 194 y (R)-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico (906 mg), el compuesto del título (1.56 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:566(M+H)+.
EJEMPLO 357 Síntesis de (R)-3-{3-ciano-4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-¡l)piperazina- 1 -carbonil1fenil)-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 92 y usando (R)-4-benzoiloximetil-3-{3-ciano-4-[4-(5- ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbon¡l]fenil}oxazolidin-2-ona (1.57 g) descrita en el Ejemplo 356, el compuesto del título (1.06 g) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:462(M+H)+.
EJEMPLO 358 Síntesis de (R)-3-(3-ciano-4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina- 1 -carboninfenil)-4-metoximetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 93 y usando (R)-3-{3-ciano-4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-hidroximetiloxazolidin-2-ona (600. mg) descrita en el Ejemplo 357 y yoduro de metilo (221 mg), el compuesto del título (339 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:476(M+H)+.
EJEMPLO 359 Síntesis de 3-(3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-r4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}¡midazolidin-2-ona (342 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 196 y oxazolidin-2-ona (61.8 mg), el compuesto del título (13.6 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:533(M+H)+.
EJEMPLO 360 Síntesis de 3-(4-f4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonill- 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona Un producto de la desacetilación simultáneamente resultante de la Síntesis de 3-{3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo 359 fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol) para dar el compuesto del título (25.4 mg).
MS (ESI) m/z:491(M+H)+.
EJEMPLO 361 Síntesis de (R)-3-(3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1 -il)-4-f4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbon¡nfenil>-4-metiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (344 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 196 y (R)-4-metiloxazolidin-2-ona (61.8 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 25, el compuesto del título (51.3 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:547(M+H)+.
EJEMPLO 362 Síntesis de (R)-3-{4-í4-(5-ciclopropil-3-met¡lpiridin-2-il)piperazina-1 - carbonil1-3-(2-oxoimidazol¡din-1 -il)fenil)-4-metiloxazolidin-2-ona Un producto de la desacetilación simultáneamente resultante de la Síntesis de (R)-3-{3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil]fenil}-4-metiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo 361 fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol) para dar el compuesto del título (43.3 mg).
MS (ESI) m/z:504(M+H)+.
EJEMPLO 363 Síntesis de (S)-4-bencil-3-(4-r4-(2,4-i dimetilfenil)piperazina-1 - carboninfenil}oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 34 y usando (S)-4-(4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de metilo (142 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 197 y 1-(2,4-dimetilfen¡l)piperazina (87 mg), el compuesto del título (101.8 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:470(M+H)+.
EJEMPLO 364 Síntesis de clorhidrato (R)-4-metil-3-(4-r4-(3-metil-5-fenilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbonil1fenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 67 y usando (R)-4-(4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzoic acid (1.3 g) descrita en el Ejemplo de Preparación 37 y 1-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina (1.5 g), (R)-3-{4-[4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metiloxazolidin-2-ona (2.6 g) fue obtenido.
Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 186 y usando (R)-3-{4-[4-(5-bromo-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-4-metiloxazolidin-2-ona obtenida (535 mg) y ácido fenilboronico (183 mg), (R)-4-metil-3-{4-[4-(3-metil-5-fenilpiridin-2- il)p¡peraz¡na-1-carbonil]fenil}oxazolidin-2-ona fue obtenido. El compuesto obtenido fue disuelto en acetato de etilo (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.3 mL), y el precipitado fue recolectado por filtración para dar el compuesto del título (475 mg).
MS (ESI) m/z:457(M+H)+.
EJEMPLO 365 Síntesis de 3-(4-r4-(2.6-dimetilpiridin-3-il)piperazina-1 carbon¡nfenil)oxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 34 y usando 4-(2-oxooxazolidin-3-il)benzoato de etilo (353 mg) descrito en el Ejemplo de Preparación 12 y 1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)piperazina (287 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 153, el compuesto del título (90.2 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:381(M+H)+.
EJEMPLO 366 Síntesis de 3-(4-f4-(2.4-dimetilfenil)-3-oxopiperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de tert-butil éster del ácido 3-oxopiperazina-1-carboxílico (5 g), 1-bromo-2,4-dimetilbenceno (3.4 mL), carbonato de potasio (10.6 g) y yoduro de cobre (I) (952 mg) se añadió tolueno (25 mL) y ?,?'-dimetiletilendiamina (1.1 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) para dar tert-butil éster del ácido 4-(2,4-dimetilfenil)-3-oxopiperazina-1-carboxílico. El tert-butil éster del ácido 4-(2,4-dimetilfenil)-3-oxopiperazina-1-carboxíl¡co obtenido fue disuelto en cloroformo (10 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (10 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hr. El precipitado fue recolectado por filtración para dar clorhidrato de 1-(2,4-dimetilfenil)piperazin-2-ona (3 g).
A una mezcla de clorhidrato de 1-(2,4-dimetilfenil)piperazin-2-ona (1.2 g), ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (1.4 g) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidrato (DMT-MM)(2.1 g) se añadió cloroformo (7.5 ml_), metanol (7.5 ml_) y N-metilmorfolina (550 µ?_), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar 4-(4-bromo-2-metanosulfonilbenzo¡l)-1-(2,4-dimetilfenil)piperazin-2-ona (2.24 g).
A una mezcla de 4-(4-bromo-2-metanosulfonilbenzoil)-1-(2,4-dimetilfenil)piperazin-2-ona (931 mg), oxazolidin-2-ona (209 mg), carbonato de potasio (849 mg) y yoduro de cobre (I) (76 mg) se añadió tolueno (2 ml_) y ?,?'-dimetiletilendiamina (90 µ?_), y la mezcla fue calentada a reflujo por 8 hr. Después de enfriamiento, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo:metanol) y recristalizado de una solución mixta de hexano y acetato de etilo para dar el compuesto del título (603 mg).
MS (ESI) m/z:472(M+H)+.
EJEMPLO 367 Síntesis de 3-(4-ff R)-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpiperazina-1 -carbonill-3- metanosulfonilfenil)oxazolidin-2-ona A una mezcla de 1-bromo-2,4-dimet¡lbenceno (3.8 mL), (R)-4-N-Boc-2-met¡lpiperaz¡na (5.0 g), acetato de paladio (II) (281 mg), 2-(diciclohexilfosf¡no)-2',4',6'-tri-¡soprop¡l-1 ,1'-bifen¡lo (1.19 g) y tert-butóxido de sodio (3.4 g) se añadió tolueno (50 mL), y la mezcla fue calentada a reflujo por 3 hr. Después de enfriamiento, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada, y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (cloroformo) para dar tert-butil éster del ácido (R)-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpiperazina-1-carboxílico. El compuesto fue disuelto en cloroformo (8.0 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (8.0 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue alcalificada, y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue evaporado para dar (R)-1-(2,4-dimetilfenil)-2-metilpiperazina (1.2 g).
Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 67 y usando (R)-1-(2,4-dimetilfenil)-2-metilpiperazina (1.2 g) y ácido 4-bromo-2-metanosulfonilbenzoico (1.7 g), (4-bromo-2- metanosulfonilfenil)[(R)-4-(2,4-dimet¡lfen¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-il]metanona (2.0 g) fue obtenido.
Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando (4-bromo-2-metanosulfonilfen¡l)[(R)-4-(2,4-dimetilfenil)-3-met¡lpiperazin-1-il]metanona (814 mg) y oxazolidin-2-ona (168 mg), el compuesto del título (327 mg) fue obtenido.
MS (ESI) m/z:472(M+H)+.
EJEMPLO 368 3-{4-[4-(2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil)piperazina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}oxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 14.
EJEMPLO 369 (R)-3-{4-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]-3-metanosulfonilfenil}-2-oxooxazolidin-4-ilmetil éster del ácido benzoico descrito en el Ejemplo de Preparación 24.
EJEMPLO 370 (R)-3-{4-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]fenil}-4-isopropiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 27.
EJEMPLO 371 3-{4-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1 -carbonil]-3-metanosulfonilfenil}oxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 31 EJEMPLO 372 3-{5-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il}oxazolidin 2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 32.
EJEMPLO 373 (R)-3-{5-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-metiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 33.
EJEMPLO 374 (R)-3-{5-[4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carbonil]piridin-2-il}-4-etiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 34.
EJEMPLO 375 (R)-3-{6-[4-(4-clorobenzóil)piper¡dina-1-carbonil]piridin-3-il}-4- metiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo de Preparación 36.
EJEMPLO 376 Síntesis de 3-(3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-r4-(5-ciclopropil-3- metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboninfenil)-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (336 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 196 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (80.3 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (91.3 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:561(M+H)+.
EJEMPLO 377 Síntesis de 3-{4-r4-(5-c¡clopropil-3-metilpiridin-2-il)piperaz¡na-1 -carbonill- 3-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil>-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Un producto de la desacetilación simultáneamente resultante de la Síntesis de 3-{3-(3-acetil-2-oxoim¡dazolidin-1-il)-4-[4-(5-ciclopropil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carbon¡l]fenil}-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo 376 fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol) para dar el compuesto del título (22.7 mg).
MS(ESI)m/z:519(M+H)+.
EJEMPLO 378 Síntesis de 3-(3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-r4-(3,5-dimetilpiridin-2- il)piperazina-1 -carbon¡nfenil}-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Por reacción y tratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 201 y usando 1-acetil-3-{5-cloro-2-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}imidazolidin-2-ona (653 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 126 y 5,5-dimetiloxazolin-2-ona (165 mg) descrita en el Ejemplo de Preparación 43, el compuesto del título (86.5 mg) fue obtenido.
MS(ESI)m/z:535(M+H)+.
EJEMPLO 379 Síntesis de 3-(4-[4-(315-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-3-(2- oxoimidazolidin-1-il)fenil>-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona Un producto de la desacetilación simultáneamente resultante de la Síntesis de 3-{3-(3-acetil-2-oxoimidazolidin-1-il)-4-[4-(3,5-dimetilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-5,5-dimetiloxazolidin-2-ona descrita en el Ejemplo 378 fue purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo:metanol) para dar el compuesto del título (38.6 mg).
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Acción de células THP-1 estimuladas con TNFcc humano en la producción de proMMP-9 Células THP-1 (línea celular de leucemia monocítica humana) fueron ajustadas a 1 *107 células/mL en un medio de cultivo (suero bovino fetal al 10%/medio RPMI1640, y surtidas en una placa múltiple de 96 pozos. Este fue equilibrado bajo las condiciones de 37°C/5% CO2, y un medio de cultivo que contenía TNFcc humano (concentración final de 10 ng/mL) y un compuesto de prueba fue añadido al mismo. Después de incubación bajo las condiciones de 37°C/5% CO2 por 24 hr, el medio de cultivo fue centrifugado y el sobrenadante del cultivo fue recolectado, el cual fue sometido a la siguiente medición.
Cuantificación de proMMP-9 en el sobrenadante del cultivo La concentración del proMMP-9 del sobrenadante del cultivo recolectado fue cuantificada usando un reactivo de medición disponible en el comercio (fabricado por GE Healthcare, MMP-9, Human, Biotrak ELISA System).
Cálculo de la velocidad de supresión del proMMP-9 La velocidad de supresión del proMMP-9 del compuesto de prueba fue calculada de la siguiente fórmula: % de supresión = 100 - (Prueba-M¡n)/(Máx- in)x100) en donde Max es la concentración de proMMP-9 del sobrenadante del cultivo inducido por estimulación con TNFa humano, sin la adición de un compuesto de prueba (añadido con solvente solo) Min es la concentración de proMMP-9 del sobrenadante del cultivo sin la adición de un compuesto de prueba (añadido con solvente solo) y sin estimulación con TNFa humano, y Prueba es la concentración de proMMP-9 del sobrenadante del cultivo inducido por estimulación con TNFa humano cuando un compuesto de prueba fue añadido.
Además, la concentración del compuesto de prueba necesaria para la supresión de la producción de proMMP-9 por las células de THP-1 estimuladas con TNFa humano al 50% (valor de IC50) fue calculado de 3 puntos de la velocidad de supresión del porMMP-9 a las concentraciones del compuesto de prueba de 10, 100 y 1 ,000 nmoles/L EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Acción de las células THP-1 en la producción de porMMP-2 del tipo hemostático Células THP-1 (línea celular de leucemia monocítica humana) fueron ajustadas a 1 *107 células/mL en un medio de cultivo (suero bovino fetal al 10%/medio RPMI1640, y surtidas en una placa múltiple de 96 pozos. Este fue equilibrado bajo las condiciones de 37°C/5% CO2, y un medio de cultivo que contenía un compuesto de prueba fue añadido al mismo. Después de incubación bajo las condiciones de 37°C/5% CO2 por 24 hr, el medio de cultivo fue centrifugado y el sobrenadante del cultivo fue recolectado, el cual fue sometido a la siguiente medición.
Cuantificación de proMMP-2 en el sobrenadante del cultivo La concentración del proMMP-2 del sobrenadante del cultivo recolectado fue cuantificada usando un reactivo de medición disponible en el comercio (fabricado por GE Healthcare, MMP-2, Human, Biotrak ELISA System).
Cálculo de la velocidad de supresión del proMMP-9 La velocidad de supresión del proMMP-2 del compuesto de prueba fue calculada de la siguiente fórmula: % de supresión = 100 - ((Prueba/Cont)x100) en Cont es la concentración de proMMP-2 del sobrenadante del cultivo sin la adición de un compuesto de prueba (añadido con solvente solo) y Prueba es la concentración de proMMP-2 del sobrenadante del cultivo con la adición de un compuesto de prueba.
Los resultados de los compuestos de Ejemplo de la presente invención en los Ejemplos Experimentales 1 y 2 se muestran a continuación CUADRO 1 EJEMPLO EXPERMENTAL 3 Acción supresora en edema de pata trasera de modelo de artritis inducida por adyuvante en ratas Ratas anestesiadas (LEW, macho, 6 semanas de edad) fueron inmunizadas con M. Butyrcum (15 mg/mL) a una dosis de 0.1 mUcuerpo por administración subcutánea de la vena de la cola. En el día 15, se midió el volumen de la pata trasera (aparato de medición de volumen de edema de pata trasera, Plethysmometer, fabricado por: Unicom (Yachiyo. Chiba, Japón) estándar: TH-101 Serie No.: 101 hG1), y las ratas fueron asignadas de manera que cada grupo de prueba tuviera un volumen de pata uniforme. El compuesto de prueba fue administrado oralmente una vez por día desde inmediatamente después de la asignación en el día 15 hasta el día 20 a dosis de 3 y 30 mg/kg, y se midió de nuevo el volumen de la pata en el día 21. La cantidad de edema de la pata trasera fue la diferencia en la cantidad en el volumen de la pata trasera en el día 5 y ese en el día 21 .
Los resultados del compuesto de Ejemplo de la presente invención en el Ejemplo Experimental 3 se muestran a continuación.
CUADRO 2 EJEMPLO EXPERIMENTAL 4 Acción supresora en lesiones de articulaciones de modelo de osteoartritis inducido por ácido monoyodoacético en ratas Solución de ácido monoyodoacético (0.3 mg/25 µ?) fue inyectado en la cavidad de la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha en ratas anestesiadas (LEW, macho, 7 semanas de edad). Un compuesto de prueba fue administrado oralmente una vez por día desde inmediatamente después de la inyección del ácido monoyodoacético al día 6 a una dosis de 10 mg/kg. En el día 7, se tomó la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha de las ratas eutanizadas, y se fijó con solución de formalina neutral al 10%. Se preparó un espécimen de patología de la articulación de la rodilla, se tiñó con Hematoxicilina Eosina y Safranina O, y se calificó el estado de la lesión del cartílago de la articulación bajo observación al microscopio. Para las puntuaciones en las lesiones de la articulación, los cambios en cada hallazgo patológico en el cóndilo medio del fémur y el cóndilo medio de la tibia (tuberosidad de la superficie del cartílago, erosión/úlcera/fibrilación, desorganización/desaparición/hipertrofia de condrocitos, reducción de tinción de Safranina) fue dividida en leve, moderada y severa de acuerdo con el método de Kobayashi et al. (Kobayashi et al. J. Vet. Med. Sci. 65, 1195 1199 2003), e indicados en la puntuación de 1, 2 y 3 se totalizó. Además, un promedio de la puntuación del cóndilo medio del fémur y ese del cóndilo medio de la tibia fue determinado y usado con una puntuación de lesión de articulación.
Los resultados de los compuestos del Ejemplo de la presente invención en el Ejemplo Experimental 4 se muestran a continuación.
CUADRO 3 EJEMPLO EXPERIMENTAL 5 Acción supresora en el aumento del peso del intestino grueso en modelo de colitis inducida por dinitrobenceno en ratas Una solución de dinitrobenceno (30 mg/0.1 mL) fue inyectada en el intestino delgado de ratas anestesiadas (Wistar, macho, 6 semanas de edad). Se administró oralmente un compuesto de prueba una vez al día desde el día previo a la inyección de dinitrobenceno al día 7 a una dosis de 30 mg/kg. En el día 8, el intestino grueso fue aislado de las ratas eutanizadas, y el peso húmedo del mismo fue medido. El peso del intestino grueso fue corregido al peso por 100 g de peso corporal de las ratas en el día 8.
Los resultados del compuesto del Ejemplo de la presente invención en el Ejemplo Experimental 5 se muestran a continuación.
CUADRO 4 La MMP-9 es producida como un proMMP-9 precursor por las células estimuladas, activado extracelularmente y expresa la actividad fisiológica como MMP-9. Es decir, la evaluación de la supresión del proMMP-9 producida por la célula, significa la evaluación de la supresión de la producción de MMP-9. Lo mismo aplica al MMP-2, y la evaluación de la supresión de proMMP-2 producida por la célula significa la evaluación de la supresión del MMP-2.
Como es claro del Cuadro 1 , el compuesto de la presente invención tiene una acción selectiva supresora de la producción de MMP-9, y es útil como un fármaco profiláctico altamente seguro o fármaco terapéutico para las enfermedades autoinmunes, enfermedades del intestino inflamado (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) u osteoartritis, que muestran una expresión suprimida de efectos secundarios provocados por la supresión de la producción de MMP-2.
Aplicación Industrial De acuerdo con la presente invención, puede proveerse un compuesto que tiene una acción selectiva supresora de la producción de MMP-9, y un medicamento que contiene el mismo como un ingrediente activo.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente No. 2008-276147 presentada en Japón, cuyo contenido está comprendido completamente en la presente.

Claims (15)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES derivado de amida representado por la siguiente fórmula (I) en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde el benceno y la piridina tienen opcionalmente uno o el mismo o 2 o 3 sustituyente diferentes seleccionados que alquilo que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6-10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos oxígeno, y átomos de azufre que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5-10, y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 -6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2-7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2-7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1-6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2-12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico que opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2-7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2-7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4-7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1-6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3-6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1-6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3-6, y aminosulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido a un átomo de nitrógeno, R y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), carbamoilo, acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 o aminosulfonilo cíclico, y R1 y R2 no presenten simultáneamente un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene a número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomos de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisuifonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), carboxi, carbamoilo, acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 o aminosulfonilo cíclico, R4a, R4b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), oxo o alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos de carbono que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxicarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) u oxo, X es un átomo de carbono, cualquiera de R4a, R4b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo o un átomo de nitrógeno, cuando Y es un enlace sencillo, el átomo de nitrógeno puede ser oxidado a la forma N-óxido, Y es un enlace sencillo, carbonilo o un átomo de oxígeno, Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de carbono, el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono; o un átomo de nitrógeno, y m es 1 o 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  2. 2.- El derivado de amida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde benceno opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonílamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y aminosulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido al átomo de nitrógeno, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  3. 3.- El derivado de amida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un grupo representado por la siguiente fórmula en donde la piridina opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, que tiene un número de átomos que constituyen el anillo de 5 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), acilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), aciloxi que tiene un número total de carbonos de 2 - 7 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, mercapto, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente teniendo un sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, cicloalquilaminocarbonilo que tiene un número total de carbonos de 4 - 7, aminocarbonilo cíclico, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cícloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, alquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6, cicloalquilaminosulfonilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y aminosulfonilo cíclico, el enlace derecho está unido al carbonilo, y el enlace izquierdo está unido al átomo de nitrógeno, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  4. 4.- El derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el benceno y la piridina para A opcionalmente tiene uno o el mismo o 2 o 3 sustituyentes diferentes seleccionados de alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino, alquilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), dialquilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 12 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), amino cíclico opcionalmente que tiene sustituyente(s), acilamino que tiene un número total de carbonos de 2 - 7, alquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y cicloalquilsulfonilamino que tiene un número de carbonos de 3 - 6, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  5. 5. - El derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X es un átomo de carbono, cualquiera de R4a, R4b y R4c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  6. 6. - El derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 y R2 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), en donde R1 y R2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R4a, R b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), X es un átomo de carbono, cualquiera de R4a, R4b y R c puede estar unido al átomo de carbono, pero el átomo de carbono no está sustituido por oxo, Y es carbonilo o un átomo de oxígeno, Z1 y Z2 son cada uno un átomo de carbono, el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono, y m es 1 , una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  7. 7. - El derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X es un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser oxidado a la forma N-óxido, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  8. 8. - El derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), en donde R1 y R2 no son simultáneamente átomos de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquenilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquinilo que tiene un número de carbonos de 2 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un núnnero de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno, ciano, alquiltio que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alquiisulfinilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o alquilsulfonilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R4a, R b y R4c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) u oxo, R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes átomos de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), X es un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar N-óxido, Y es un enlace sencillo, Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de carbono, el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono; o un átomo de nitrógeno, y m es 1 o 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  9. 9.- El derivado de amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, caracterizado además porque R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno o ciano, R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), cicloalquilo que tiene un número de carbonos de 3 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), un átomo de halógeno o ciano, R4a, R4b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), R5a, R5b y R5c son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene un número de carbonos de 1 - 6 y opcionalmente tiene un sustituyente(s) o arilo que tiene un número de carbonos de 6 - 10 y opcionalmente tiene un sustituyente(s), X es un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser oxidado para formar N-óxido, Y es un enlace sencillo, Z1 y Z2 son cada uno independientemente un átomo de carbono, el sustituyente R3 está opcionalmente unido al átomo de carbono; o un átomo de nitrógeno, y m es 1 o 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  10. 10.- Una composición farmacéutica que comprende el derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
  11. 1 1. - Un agente útil para suprimir la producción de MMP-9, que comprende el derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  12. 12. - Un agente útil para la profilaxis y/o tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedad de intestino inflamado que comprende el derivado de amida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
  13. 13. - El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, esclerosis múltiple o lupus eritomatoso sistémico.
  14. 14.- El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la enfermedad de intestino inflamado es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
  15. 15.- Un agente útil para la profilaxis y/o tratamiento de osteoartritis, que comprende el derivado de amida de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
BR112012027629A2 (pt) * 2010-04-27 2016-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp derivado de amida e uso do mesmo como remédio
JP2011246461A (ja) * 2010-04-27 2011-12-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規アミド誘導体を含有する医薬組成物
JP5800786B2 (ja) * 2011-10-26 2015-10-28 田辺三菱製薬株式会社 新規アミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
TW201439066A (zh) 2012-11-30 2014-10-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 含氮雜環化合物
CN104262238B (zh) * 2014-08-29 2016-08-03 西安交通大学 一种芳杂环联苯类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用
RS61013B1 (sr) 2014-10-24 2020-11-30 Landos Biopharma Inc Terapeutski preparati zasnovani na lantionin sintetazi c- sličnom proteinu-2
CA2991404A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Imide derivatives and use thereof as medicine
JP6856555B2 (ja) * 2017-01-06 2021-04-07 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP3880668B1 (en) * 2018-11-14 2023-12-20 Allinky Biopharma Pyridin-sulfonamide compounds for the treatment of conditions related to interleukin 1 beta
CA3135502C (en) 2019-12-20 2024-01-09 Josep Bassaganya-Riera Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
US12234578B2 (en) 2020-01-29 2025-02-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Tannin composite fibers

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
CA2283145A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
MXPA02012045A (es) * 2000-06-05 2003-10-15 Dong A Pharm Co Ltd Nuevos derivados de oxazolidinona y proceso para su preparacion.
JP2003321368A (ja) * 2002-04-30 2003-11-11 Azwell Inc Ｎ，ｎ’−ジ置換ウレアまたはチオウレア化合物含有医薬
JP4480128B2 (ja) 2002-11-20 2010-06-16 独立行政法人科学技術振興機構 マトリックスメタロプロテアーゼ−９の産生を阻害するための薬剤
AU2003202753A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20070155714A1 (en) * 2003-04-30 2007-07-05 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
CN100544719C (zh) * 2003-04-30 2009-09-30 莫弗凯姆联合化学股份公司 噁唑烷酮-喹啉杂化物抗生素用于制备治疗炭疽和其它感染的药物中的用途
JP2007516263A (ja) 2003-12-18 2007-06-21 モルフォケム アクチェンゲゼルシャフト フュア コンビナトリシェ ヘミー オキサゾリジノン−キノロンハイブリッド抗生物質
KR20070107056A (ko) 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 지닌 피리딜 및 페닐 치환된피페라진-피페리딘
JP5760248B2 (ja) * 2006-09-12 2015-08-05 国立大学法人東京農工大学 腫瘍の骨転移抑制および／または予防剤
JP2008276147A (ja) 2007-04-02 2008-11-13 Seiko Epson Corp 現像装置、画像形成装置、及び、画像形成システム

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