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MX2011004067A - Moduladores de receptor de melanocortina, procedimiento para prepararlos y uso de los mismos en medicina humana y cosmeticos. - Google Patents

Moduladores de receptor de melanocortina, procedimiento para prepararlos y uso de los mismos en medicina humana y cosmeticos.

Info

Publication number
MX2011004067A
MX2011004067A MX2011004067A MX2011004067A MX2011004067A MX 2011004067 A MX2011004067 A MX 2011004067A MX 2011004067 A MX2011004067 A MX 2011004067A MX 2011004067 A MX2011004067 A MX 2011004067A MX 2011004067 A MX2011004067 A MX 2011004067A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
imidazol
cyclohexyl
ureido
urea
Prior art date
Application number
MX2011004067A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Collette
Claire Bouix-Peter
Isabelle Pelisson
Itaru Suzuki
Samuel Tabet
Guillaume Lafitte
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of MX2011004067A publication Critical patent/MX2011004067A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a novedosos moduladores de receptores de melanocortina que corresponden a la fórmula general (I) (Ver fórmula (I)). a composiciones que los contienen, al proceso para prepararlos y a su uso en composiciones farmacéuticas o cosméticas.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINA, PROCEDIMIENTO PARA PREPARARLOS Y USO DE LOS MISMOS EN MEDICINA HUMANA Y COSMETICOS Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos nuevos como productos que modulan uno o más receptores de melanocortina. La invención se refiere también a un procedimiento para prepararlos y a su uso terapéutico.
Las melanocortinas forman la familia de péptidos reguladores que son sintetizados por medio de un proceso post-traduccional de la hormona propiomelanocortina (POMC -131 aminoácidos de largo) . POMC lleva a la producción de tres clases de hormonas: melanocortinas, la hormona adrenocorticotropina y varias endorfinas, por ejemplo lignotropina (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Se, 31:342-363, (1993) .
Los receptores de melanocortina (MCRs) forman parte de la superfamilia de GPCRs con siete dominios de transmembrana. Hasta la fecha, cinco subtipos de receptor, MC1-5R, han sido identificados en mamíferos. Un grupo endógeno de péptidos se une a MCRs con efectos agonistas o antagonistas, por ejemplo las hormonas estimuladoras de melanocitos (MSH) , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y las proteínas Agouti y derivados de las mismas. Sin embargo, una REF.: 218717 excepción es el receptor MC2R, el cual se une sólo con ACTH (Major pharmacological distinction of the AACTH receptor from other melanocortin receptors, Schioth et al'., Life Sciences (1996) , 59 (10) , 797-801) .
Los MCRs tienen perfiles fisiológicos variados.
MCIR regula la formación de melanina en la piel, y tiene un papel en regular el sistema inmunológico . MC2R regula la producción de corticosteroides en las glándulas adrenales. Los receptores MC3R y MC4R juegan un papel en controlar el consumo de alimento y comportamiento sexual. MC5R está implicado en regular las glándulas exocrinas (Wikberg, Jarl E.S., Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs . European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E.S., Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinión on Therapeutic Patents (2001) , 11 (1) , 61-76) .
El uso potencial de MCRs como objetivos para medicamentos en el tratamiento de patologías principales tales como obesidad, diabetes, enfermedades inflamatorias y disfunción sexual eleva la necesidad de compuestos que muestren alta especificidad hacia un subtipo particular. Sin embargo, el modelado de medicamentos selectivos, para subtipos de receptores ligeramente diferentes, es una tarea difícil que sería simplificada en vista del conocimiento detallado con respecto a los determinantes de la interacción ligando-receptor .
El solicitante ha descubierto ahora, sorprendente e inesperadamente, que nuevos compuestos de la fórmula general (I) como los definidos en la presente abajo muestran actividad muy adecuada en los receptores de melanocortina, y en particular ciertos compuestos son activos en MCl-R y tienen propiedades fisicoquímicas adecuadas para administración tópica.
Se ha demostrado especialmente que MCl-R es una de las proteínas clave en regular la síntesis de melanima en los melanocitos.
MCl-R es expresado en los melanocitos y está implicado en la pigmentación de la piel, la coloración del pelo de los animales y las funciones de melanocitos. Las melanocortinas pueden entonces usarse para tratar trastornos de hipopigmentación e hiperpigmentación así como trastornos de hipopigmentación e hiperpigmentación. Los datos de polimorfismo para el gen MCl-R han estado asociados con el fenotipo de pelo color jengibre y con cánceres de piel malignos y no malignos (Xu X. et al., Nat . Genet. 1996; 14:384: Van Der Velden P.A. et al., Am. J. Hum. Genet. 2001; 69; 774-779; Valverde P. et al., Hum. Mol. Genet. 1996; 5; 1663-1666; Schioth H.B., Biochem. Biophys . Res. Commun. 1999; 260:488-491; Scott M.C. et al., J. Cell Sci. 2002; 115; 2349-2355) . Así, existe una relación entre MCl-R y melanoma, y como resultado MC1-R puede ser importante para prevenir y tratar ciertas formas de cáncer de piel (Stockfleth E. et al., Recent Results in Cáncer Res. 2002; 160 ; 259-268 ; Stander et al., Exp. Dermatol . 2002; 11:42-51). MC1-R también es expresado en macrófagos y monocitos (Star et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 92; 8016-8020; Hartmeyer et al., J. Immunol. 159; 1930-1937), neutrófilos (Catania et al., Peptides 17; 675-679), células endoteliales (Hartmeyer et al., J. Immunol. 159; 1930-1937), células gliomales y astrocitos (Wng et al., Neuroimmunomodulation 4, 37-41), fibroblastos (Boston y Cone, Endocrinology 137, 2043-2050) y queratinocitos (Luger et al., J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93) . La ubicación de MC1-R en estas células está asociada con la capacidad de péptidos MSH para incluir procesos inflamatorios. Específicamente, a-MSH ha mostrado una fuerte inhibición de inflamación en modelos crónicos de inflamación intestinal, artritis, isquemia, hipersensibilidad de contacto y dermatitis, y también es capaz de inducir tolerancia a haptenos (Ceriana et al., Neuroimmunomodulation, 1, 28-32; Chiao et al., Clin. Invest. 99, 1165-1172; Huh y Lipton, Neurosurgery, 40, 132-139; Luger et al J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93; Rajora et al., Peptides 18, 381-385; J. Neurosci. 17, 2181-2196; Lipton et al., Neuroimmunomodulation, 5, 178-183). Las melanocortinas pueden entonces ser usadas para tratar trastornos inflamatorios y trastornos inmunológicos . Se ha sugerido que la vía de señalización de MC1-R juega un papel en la percepción de dolor y que variaciones funcionales de MC1-R están ligadas a una alta tolerancia al dolor (Mogil et al., J. Med. Genet. Julio de 2005; 42 (7) : 583-7) .
Existe una fuerte correlación entre el color del pelo humano y las variantes de MC1-R (Valverde et al., Nat . Genet. Noviembre de 1995; 11(3): 328-30). Las variaciones funcionales de MC1-R están asociadas con el color de pelo jengibre.
También se conoce que la glándula sebácea expresa tanto MC1-R (Ganceviciene et al., Exp . Dermatol. Julio de 2007; 16(7): 547-52) como MC5-R (Zhang et al., Peptides, Febrero de 2006; 27 (2 ) : 413 -20) . Se ha reportado también que MC1-R es sobre-expresada en la glándula sebácea en el caso del acné.
Así, los compuestos de acuerdo con la presente invención encuentran aplicaciones en medicina humana, especialmente en dermatología, y en el campo de cosméticos.
Las patentes WO 96/35713, WO 96/38471 y WO 99/58501 describen ciertos dipéptidos y su uso para estimular la síntesis de hormona del crecimiento.
La publicación en el Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46, 1123-1126 describe el "descubrimiento de pequeñas moléculas agonistas a base de tirosin potentes y selectivas del receptor MCl-R que tienen propiedades antiinflamatorias" .
Las patentes WO 02/070 511, WO 02/079 146 y WO 02/069 905 reclaman el uso de compuestos como moduladores de receptores de melanocortina, muy particularmente MCl-R y MC4-R.
La patente WO 05/047 253 describe compuestos y su uso como agonistas del receptor de melanocortina.
Ahora, el solicitante ha descubierto, de manera sorprendente e inesperada, que ciertos compuestos de la estructura (I) , que son el objeto de la presente invención, son moduladores de uno o más receptores de melanocortina, y en particular ciertos compuestos son activos en MCl-R y tienen propiedades fisicoquímicas adecuadas para administración tópica.
Específicamente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen adecuadamente varias ventajas impartidas por sus propiedades fisicoquímicas, permitiendo la administración tópica y haciendo especialmente posible tener acceso al objetivo rápidamente y de una manera dirigida, reducir las cantidades de agente activo requeridas para actividad en el objetivo, reducir la exposición sistémica y también tener menos efectos secundarios.
Así, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) abajo: en la cual : Rl representa un átomo de hidrógeno, un arilo, un arilo sustituido, un alquilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo o un cicloalquilalquilalquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi , un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida, un ácido carboxílico, un ciano o un amino disustituido con un acilo y un arilo o alquilo, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre , n, m pueden ser iguales a 1 ó 2 ; y también las sales y enantiómeros correspondientes .
Entre las sales de adición de los compuestos de la fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, pueden mencionarse de preferencia las sales con un ácido orgánico o con ácido mineral .
Los ácidos minerales adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos , por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.
Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico.
Los compuestos de la fórmula general (I) también pueden existir en forma de hidratos o solvatos con agua o con un solvente .
Los solventes adecuados para formar solvatos o hidratos son, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol, o agua.
De acuerdo con la presente invención, el término "arilo" indica un fenilo o naftilo no sustituido.
De acuerdo con la presente invención, el término "arilo sustituido" indica un fenilo o un naftilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometillo y un nitro.
De acuerdo con la presente invención, el término "cicloalquilo" indica una cadena a base de hidrocarburos cíclicos insaturada que contiene de 3 a 7 átomos de carbono.
De acuerdo con la presente invención, el término "hidroxilo" significa el grupo OH.
De acuerdo con la presente invención, el término "amino" significa el grupo NH2.
De acuerdo con la presente invención, el término "ciano" indica el grupo CN.
De acuerdo con la presente invención, el término "ácido carboxílico" indica el grupo C02H.
De acuerdo con la presente invención, el término "arilo" indica un formilo o un carbonilo sustituido con un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo .
De acuerdo con la presente invención, el término "alquilo" indica un alquilo inferior o alquilo superior sustituido o no sustituido.
De acuerdo con la presente invención, el término "alquilo inferior" indica una cadena a base de hidrocarburos lineal o ramificada, saturada o insaturada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o una cadena insaturada que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y especialmente, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "alquilo inferior sustituido" significa una cadena a base de hidrocarburos lineal o ramificada, saturada o insaturada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, o una cadena a base de hidrocarburos insaturados que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "alquilo superior" indica una cadena a base de hidrocarburos lineal o ramificada, saturada o insaturada que contiene de 5 a 10 átomos de carbono.
De acuerdo con la presente invención, el término "alquilo superior sustituido" indica una cadena a base de hidrocarburos lineal o ramificada, saturada o insaturada que contiene de 5 a 10 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "átomo de halógeno" indica átomos de cloro, flúor, yodo y bromo .
De acuerdo con la presente invención, el término "cicloalquilalquilo" indica un alquilo sustituido con un cicloalquilo .
De acuerdo con la presente invención, el término "alcoxi inferior" indica un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior y especialmente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi .
De acuerdo con la presente invención, el término "alcoxi inferior sustituido" indica un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior sustituido.
De acuerdo con la presente invención, el término "alcoxi superior" indica un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior.
De acuerdo con la presente invención, el término "alcoxi superior sustituido" indica un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior sustituido.
De acuerdo con la presente invención, el término "cicloalquilalcoxi" indica un átomo de oxígeno sustituido con un cicloalquilalquilo .
De acuerdo con la presente invención, el término "aciloxi" indica un átomo de oxígeno sustituido con un acilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "alcoxicarbonilo" indica un carbonilo sustituido con un alcoxi, cicloalcoxi o un cicloalquilalcoxi.
De acuerdo con la presente invención, el término "carboxamida" indica un carbonilo sustituido con un monoalquilamino o un dialquilamino .
De acuerdó con la presente invención, el término "aralquilo" indica un alquilo sustituido con un arilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "aralquilo sustituido" indica un alquilo sustituido con un arilo sustituido.
De acuerdo con la presente invención, el término "heterociclo" indica una cadena a base de hidrocarburos saturada o insaturada, cíclica o bicíclica, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S y N.
De acuerdo con la presente invención, el término "heterociclo sustituido" indica una cadena a base de hidrocarburos saturada o insaturada, cíclica o bicíclica, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N sustituidos con uno o más grupos alquilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "heteroarilo" indica un heterociclo aromático.
De acuerdo con la presente invención, el término "heteroarilo sustituido" indica un heterociclo aromático sustituido con uno o más grupos alquilo.
De acuerdo con la presente invención, el término "heteroaralquilo" indica un alquilo sustituido con un heteroarilo .
De acuerdo con la presente invención, el término "heteroaralquilo sustituido" indica un alquilo sustituido con un heteroarilo sustituido.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) incluidos en el contexto de la presente invención, puede hacerse mención especialmente de los siguientes: 1- [ (S) -2- (4-butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4 -metoxibencil) -2-OXO-2- (4-oxo-l-fenil-l, 3 , 8-triazaspiro [4.5] dec-8-il) etil] urea 1- [2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- ( -metoxibencil) - 2-OXO-2- (4-fenilpiperidin-l-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4 -metoxibencil) - 2-oxo-2-piperidin-l-il-etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( 1H- imidazol -4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo N-{1- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil ) propionil] iperidin-4 - il } -N- fenilpropionaraida butirato de 1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4-raetoxifenil) propionil] -3 -fenil-azetidin- 3- ilo 1- [2-{3- [2- (1H- imidazol- 4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) ropionil] iperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- ( 1H- imidazol -4 -il) etil] -3- {l- (4 -metxibencil) -2- [4- (2-metoxifenil) -piperidin-l-il] -2-oxoetil }urea 1- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilamida de metilo 1- [2- (3-ciclohexencarbonilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo N-ciclopropil-N- {1- [2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-il Jpropionamida 4 -ciclohexil-1- (2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -2-fenilacetil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] reido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxiétil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -2-fenilacetil) -piperidin-4 -carboxilato de metilo 4 -etil- 1- [2- {3- [2- ( 1H-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3-(4 -metoxifenil) ropionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (1H- imidazol-4 -il) etil] urea ácido 4-cicllohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxílico 1- [2- ( 1H-imidazol-4 -il) etil] -3- {l- (4 -metoxibencil) -2- [3- (2-metilciclohexil) -3 -propoxiazetidin-l-il] -2-oxietil}urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( lH-imidazol-4 -il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) -propionil] iperidin-4-carboxilato de propilo 1- [2- (1H-imidazol-4 -il) etil] -3- [1- (4 -metoxibencil ) -2-???-2- (3-pentil-3-fenil-azetidin-l-il) etil] urea 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- ( 1H-imidazol-4-il) etil] ureidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- ( (S) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- ( 1H-imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil) -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4- metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- (lH-imidazol-4-ilmetil)urea 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopropilmetil-l- [2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopentil-l- [2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-fluorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -clorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4 -diclorofenil ) -2-{3- [3-( 1H- imidazol-4 -il) propil] -ureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil ) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tiourea 1 [ (R) -2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tiourea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin- 1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tiourea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -ciclohexil- -propoxipiperidin-1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4 -ciclohexil-1- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] tioureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ((R)-2-{3-[2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenil-propionil) iperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2-{3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido} -propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-fluorofenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4 -il) etil] -ureido} ropionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-fluorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] ureido} -propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -fluorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] ureido} -propionil) iperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-fluorofenil) -2-{3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] tioureidojpropionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tioureidojpropionil) -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2-{3- [2- (3 -metil-3H-imidazol-4-il) etil] tioureido} -propionil) -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1-(4 -fluorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -1- (4-clorobencil) -2- (4 -ciclohexil-4 -propoxipiperidin-l-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
Los compuestos de la fórmula general (I) se preparan de acuerdo con los esquemas de reacción generales representados en el esquema de reacción 1.
Usando el esquema de reacción 1: (VI) acuerdo con el esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula (IV) pueden prepararse mediante acoplamiento entre los intermediarios dé la fórmula (II) y un aminoácido de la fórmula (III) cuya función de amina es protegida con un grupo protector Pg (por ejemplo un grupo Boc, cBz o Fmoc) , bajo condiciones de acoplamiento de péptidos estándares (Han, S., Kim, Y. Tetrahedron, 2004, 60, 2447-2467; Albericio, F. Current Opinión in Chemical Biology, 2004, 8, 211-221; Humphrey, J. , Chamberlin, R. Chem. Rev. , 1997, 97, 2243-2266), usando, por ejemplo, como agente de acoplamiento clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o TBTU, y como base trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o dimetilformamida .
Los aminoácidos de la fórmula general (IV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos descritos en la literatura (Williams, R.M., Synthesis of optically active a-amino acids, Pergamon Press, Oxford, 1989) .
Los compuestos de la fórmula (V) se obtienen mediante desprotección de la función de amina de los compuestos de la fórmula (IV) , por medio de métodos seleccionados de aquellos conocidos por una persona capacitada en la técnica. Incluyen, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano, o acetato de etilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo Boc, hidrogenación con el metal adecuado en tetrahidrofurano o metanol, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo CBz, y piperidina en acetonitrilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo Fmoc.
En una etapa final, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse al añadir las aminas de la fórmula (VI) a isocianatos o isotiocianatos obtenidos a partir de los compuestos (V) en diclorometano o dimetilformamida, por ejemplo. Los isocianatos pueden prepararse a partir de las aminas (V) en presencia de fosgeno, difosgeno o trifosgeno, por ejemplo. Los isotiocianatos pueden prepararse a partir de las aminas (V) en presencia de tiofosgeno (Nowick J.S. et al., JOC (1996) 3929-3934), o tionocarbonato de bis (2-piridil) ( O 2008/008 954), por ejemplo. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden sintetizar al añadir las aminas de la fórmula (VI) a carbamatos activados obtenidos a partir de las aminas (V) en diclorometano o dimetilformamida, por ejemplo. El término "carbamato activado" significa, por ejemplo, un grupo para-nitrofenil carbamato (Igarashi, T., Synlett (2007) 1436) , el cual se puede obtener al añadir cloroformiato de para-nitrofenilo a la amina (V) en presencia de una base, la cual puede ser, por ejemplo, trietilamina en diclorometano o dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (II) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura o conocidos por los expertos en la técnica, adaptados como una función de la naturaleza de los sustituyentes Rl y R2. Los esquemas de reacción 1 a 9 abajo muestran ejemplos de preparación de los compuestos de la fórmula (II) .
Por ejemplo, cuando R2 contiene una cadena aciloxi o carboxamida, la preparación del compuesto (11, n, m = 2) se puede llevar a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula (VIII) son obtenidos: - cuando X es un oxígeno, por ejemplo, mediante esterificación de la función de ácido carboxílico de los compuestos (VII) usando los métodos descritos en la literatura, o - cuando X es un nitrógeno, por ejemplo mediante la adición a una amina o a un cloruro de ácido obtenido a partir del ácido carboxílico (VII) usando métodos seleccionados de aquellos conocidos por una persona capacitada en la técnica. Es especialmente posible usar cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en solventes tales como diclorometano o dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula (II) que se obtienen mediante desprotección de la función de amina de los compuestos de la fórmula (VIII) , por medio de métodos seleccionados de aquellos conocidos por una persona capacitada en la técnica. Incluyen, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano, o acetato de etilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo Boc, hidrogenación con metal adecuado en tetrahidrofurano o metanol, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo CBz, y piperidina en acetonitrilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo Fmoc.
Por ejemplo, cuando Rl contiene un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y R2 contiene una cadena aciloxi, la preparación del compuesto (11, n, m = 2) puede llevarse a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 2: Esquema de reacción 2 : (IX) (X) (II) La introducción del grupo Rl puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante alfa desprotonación de la función de éster del compuesto (IX) en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio en solventes tales como diclorometano o tetrahidrofurano . Los compuestos de la fórmula (II) se obtienen mediante desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (X) , mediante métodos conocidos a partir de aquellos conocidos por una persona capacitada en la técnica. Incluyen, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano, o acetato de etilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo boc, hidrogenación con un metal adecuado en tetrahidrofurano o metanol, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo CBz .
Por ejemplo, cuando R2 contiene una cadena alcoxi o una cadena alcoxicarbonilo, la preparación del compuesto (11, n, m = 1) se puede llevar a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 3: Esquema de reacción 3; Lo compuestos de la fórmula (XII) se obtienen, por ejemplo, mediante la adición de un haluro de magnesio derivado de Rl a la N-Boc-azetidinona (XI) seguidos por la alquilación o acilación del alcohol terciario de acuerdo con métodos descritos convencionalmente en la literatura, para llevar a los compuestos (XIII) . Los compuestos de la fórmula (II) se obtienen mediante desprotección de la función de amina de los compuestos de la fórmula (XIII) , por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano o acetato de etilo.
Por ejemplo, cuando R2 contiene un grupo acilo, la preparación del compuesto (11, n = m = 1) puede llevarse a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 4 : Esquema de reacción 4 (XIV) (XV) (XVI) (II) LOS compuestos de la fórmula (XV) pueden obtenerse bajo condiciones de acoplamiento de péptidos entre compuestos con un ácido carboxílico (XIV) y la amina de Weinreb, usando, por ejemplo, como agente de acoplamiento, clorhidrato de 1-(3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol o TBTU, y, como base, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano o dimetilformamida . Se obtienen los compuestos de la fórmula (XVI) , por ejemplo, mediante la adición de un haluro de magnesio derivado de Rl al derivado de la amida de Weinreb (XV) . Los compuestos de la fórmula (II) se obtienen mediante desprotección de la función de amina de los compuestos de la fórmula (X) , mediante métodos seleccionados de aquellos conocidos por una persona capacitada en la técnica. Incluyen, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano, o acetato de etilo, por ejemplo en el caso de una desprotección con un grupo Boc, la hidrogenación con el metal adecuado en tetrahidrofurano o metanol, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo CBz .
Por ejemplo, cuando R2 contiene una amina disustituida, la preparación del compuesto (11, n = m = 2) se puede llevar a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 5: Esquema de reacción 5 (XVII) (XVIII) (xix) (ii) Los compuestos de la fórmula (XVIII) pueden obtenerse bajo condiciones de aminación reductiva entre la cetona (XVII) disponible comercialmente y una amina en presencia de borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio, por ejemplo. Las aminas secundarias (XVIII) pueden ser después aciladas en presencia de una base tal como trietilamina y de un cloruro de ácido, por ejemplo, para dar los compuestos (XIX) . Los compuestos de la fórmula (II) se obtienen mediante desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula (VIII) , por medio de métodos seleccionados de aquellos conocidos por una persona capacitada en la técnica. Incluyen, entre otros, el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano o acetato de etilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo Boc, hidrogenación con el metal adecuado en tetrahidrofurano o metanol, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo CBz, y de piperidina en acetonitrilo, por ejemplo en el caso de una protección con un grupo Fmoc.
Por ejemplo, cuando Rl contiene un ciclohexilo y R2 contiene un grupo acilo, la preparación del compuesto (11, n = m = 2) puede llevarse a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 6: Esquema de reacción 6 (XXIII) Después de la protección de la amina (XX) disponible comercialmente con un grupo tosilato, por ejemplo al hacer reaccionar cloruro de tosilo en presencia de una base tal como trietilamina en diclorometano, se obtienen los compuestos (XXI) . Los compuestos de la fórmula (XXII) se obtienen, por ejemplo, mediante la adición de un haluro de magnesio derivado de un alquilo en tolueno a la función nitrilo de los derivados (XXI) seguida por una hidrólisi en medio ácido de la imina intermediaria, que puede ser ácido clorhídrico. Los compuestos de la fórmula (XXIII) se obtienen mediante la desprotección de la función de amina en medio ácido, el cual puede ser ácido sulfúrico en el caso de un grupo tosilato. Los compuestos (II) son obtenidos, por ejemplo, mediante hidrogenación del compuesto (X) en presencia de un catalizador, el cual puede ser rodio sobre alúmina u óxido de platino en dioxano, por ejemplo.
Por ejemplo, cuando Rl contiene un ciclohexilo y R2 contiene un grupo alcoxi, la preparación del compuesto (11, n = m = 2) se puede llevar a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 7: Esquema de reacción 7 Los compuestos de la fórmula (XXIV) se obtienen, por ejemplo, mediante la adición de un haluro de magnesio derivado de un fenilo a la cetona (XVII) disponible comercialmente seguidos por alquilacion del alcohol terciario de acuerdo con métodos descritos convencionalmente en la literatura, para dar los compuestos (XXV) . Los compuestos (XXVI) son obtenidos, por ejemplo, mediante hidrogenación del compuesto (XXV) en presencia de un catalizador, el cual puede ser rodio en alúmina u óxido de platino en dioxano, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula (II) se obtienen mediante desprotección de la función de amina de los compuestos de la fórmula (XXVI) , por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en diclorometano o acetato de etilo.
Por ejemplo, cuando Rl es un grupo acilo y R2 contiene una cadena alquilo, se puede llevar a cabo la preparación del compuesto (11, n = m = 1) de acuerdo con el esquema de reacción 8: Esquema de reacción 8 Los compuestos de la fórmula (XXVIII) pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la adición de una base, tal como hidruro de sodio, en presencia de un derivado halogenado derivado de R2 a los derivados de nitrilo (XXVII) disponibles comercialmente . Los alcoholes primarios (XXIX) pueden ser sintetizados a partir de los derivados nitrilo (XXVIII) en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio y paraformaldehído . La función de alcohol primario de los compuestos (XXIX) se puede convertir en sulfonato en presencia de una base, que puede ser trietilamina, y de cloruro de tosilo, por ejemplo. Los compuestos azetidina (II) pueden ser sintetizados mediante ciclización intramocular entre una función de amina obtenida después de la reducción de la función nitrilo, por ejemplo, en presencia de hidruro de litio aluminio y la función tosilato.
Los compuestos de la fórmula (VI) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la literatura o conocidos por los expertos en la técnica, adaptados como una función de la naturaleza de los sustituyentes R4 y R5. Los esquemas de reacción 9 a 11 abajo presentan ejemplos de preparación de los compuestos de la fórmula (VI) .
Por ejemplo, cuando R5 es un grupo alquilo y R4 contiene un grupo heteroaralquilo, la preparación del compuesto (VI) puede llevarse a cabo, por ejemplo, siguiendo protocolo descrito en la literatura (Durant G.J., Emmet J.C., Ganellin C.R., Roe A.M. , (1973) Br. Pat . 1 341 375) como se describe en el esquema de reacción 9: Esquema de reacción 9 (XXXI) (XXXII) (VI) Por ejemplo, cuando R4 contiene un heterociclo 1, 2, 3-triazol, la preparación del compuesto (VI) puede llevarse a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 10: Esquema de reacción 10 Los compuestos de la fórmula (XXXIV) pueden prepararse mediante métodos descritos en la literatura (Loren J.C., Synlett, 2005, 2847-2850) seguidos por el corte medio básico en presencia, por ejemplo, de hidróxido de sodio, para dar los compuestos (VI) .
Por ejemplo, cuando R4 contiene un heteroaralquilo, la preparación del compuesto (VI) puede llevarse a cabo de acuerdo con el esquema de reacción 11: Esquema de reacción 11 Los compuestos de la fórmula (VI) pueden prepararse mediante métodos descritos en la literatura ( olin R., BOMCL, 1998, 2157) mediante una reacción de Wittig entre aldehidos sustituidos con heteroarilos e hiluros disponibles comercialmente para formar los alquenos (XXV) seguidos por una hidrogenación del doble enlace e hidrazinólisis de la ftalimida para generar los compuestos (VI) .
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) que se prefieren particularmente son aquellos para los cuales: Rl representa un átomo de hidrógeno, un arilo, un arilo sustituido, un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo .
R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi , un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida o un ciano, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azuf e , n, m pueden ser iguales a 1 ó 2 y también las sales y enantiómeros correspondientes.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que están dentro del contexto de la presente invención, pueden mencionarse especialmente los siguientes: 1- [ (?) -2- (4-butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metxibencil) -2-OXO-2- (4-fenilpiperidin-l-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) propionil] -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- {l- (4 -metoxibencil) -2- [4- (2-metoxifenil) -piperidin-l-il] -2-oxoetil}urea 1- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2 - { 3 - [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilamida de metilo 1- [2- (3-ciclohexancarbonilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2- {3 -etil-3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxi-fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] rea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -2-fenilacetil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de eratilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureiodo} -2-fenilacetil) -piperidin-4-carboxilato de metilo -etil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-(4 -metoxifenil ) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 - il ) etil] urea 1- [2- ( 1H- imidazol-4-il) etil] -3-{l- (4 -metoxibencil) - 2- [3- (2-metilciclohexil) -3 -propoxiazetidin-l-il] -2-oxietil }urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- [2- (lH-imidazol-4-il)etil] -3- [1- (4 -metoxibencil) -2-???-2- (3-pentil-3-fenil-azetidin-l-il) etil] urea 1- ( (R) -3- (4-corofenil) -2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- ( (S) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- (lH-iniidazol-4-ilmetil) urea 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil ) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclopropilmetil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- (2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopentil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] iperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-fluorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin- 1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il ) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4 -clorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4-diclorofenil) -2-{3- [3-(lH-imidazol-4-il) propil] -ureidojpropionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] tioureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) que se prefieren particularmente son aquellos para los cuales : Rl representa un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo, R2 representa un alcoxi inferior, un cicloalquilalcoxi , un acilo, un alcoxicarbonilo o un ciano, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre , n, m es igual a 2; y también las sales y enantiómeros correspondientes.
Los compuestos que se prefieren son: 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- ( lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4- il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de metilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-etil-l-[2-{3-[2- (1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3-(4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazl-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-ilmetil) urea 4-ciclohexil-l- [ (R-2- {3- [2- (1H- imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] iperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopropilmetil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureiod} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin- 1-il) -2-oxoetil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (1H- [1,2,3] triazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-clorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazl-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4-diclorofenil) -2-{3- [3-(1H- imidazol-4 -il) propil] -ureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il] etil] ureidojpropionil) iperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [ (R) - 2- { 3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il ) etil] tioureido} -3 - (4 -metoxi- fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) que se prefieren particularmente son aquellos para los cuales: Rl representa un cicloalquilo, R2 representa un alcoxi inferior, un acilo o un alcoxicarbonilo, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n, m es igual a 2; y también las sales y enantiómeros correspondientes.
Los compuestos que son particularmente pre-feridos son: 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4- carboxilato de etilo 4 -ciclohexil-1- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4 -il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclo exil-l- [ (R) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-clorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) iperidin-4- carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] tioureido} -3 - (4-metoxi-fenil) ropionil] piperidin-4-carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) que se prefieren particularmente son aquellos para los cuales: Rl representa un cicloalquilo, R2 representa un acilo o un alcoxicarbonilo, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un imidazol sustituido o no sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre , n, m es igual a 2; y también las sales y enantiómeros correspondientes.
Los compuestos que se prefieren particularmente son : 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil]ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoe il] -3 - [2 - ( 1H- imidazol-4 -il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de propilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (1H- imidazol-4-il) etil] reidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (1H- imidazol-4 -il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-l-il) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-clorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4 -il) etil] ureidojpropionil ) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] tiorueido} -3 - (4 -metoxi-fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades moduladoras en los receptores de melanocortina . La expresión "propiedades moduladoras en los receptores de melanocortina" significa propiedades agonistas o antagonistas en los receptores de melanocortina. Esta actividad en los receptores MCR se mide en una prueba de transactivación y se cuantifica por la concentración efectiva al 50% (EC 50) , como se describe en el ejemplo 10.
De preferencia, los compuestos son al menos moduladores de los receptores MCR, y tienen propiedades adecuadas para administración tópica, es decir, tienen una vida media de menos de o igual a 10 minutos en microsomas humanos, tienen un log D a pH 6.5 de más de o igual a 3 y son activos tópicamente en modelos in vivo.
De manera adecuada, los compuestos de la presente invención tienen una concentración efectiva al 50% (EC50) con respecto al receptor MCI de menos de o igual a 10 µ? y más particularmente menos de o igual a 1 µ?.
La invención está entonces dirigida al uso de por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) como el definido arriba en la preparación de una composición farmacéutica o cosmética en la cual el compuesto tiene actividad moduladora en uno o más receptores de melanocortina y en particular en los subtipos 1, 3, 4 y 5.
En una modalidad particular de la invención, ciertos compuestos de la fórmula (I) en la presente invención tienen actividad en el receptor MC1R y son particularmente útiles para tratar trastornos pigmentarios así como trastornos inflamatorios e inmunitarios . Ciertos compuestos de la invención tienen actividad en el receptor MC4R y son particularmente útiles para tratar trastornos de comportamiento alimenticio y metabolismo así como trastornos neurodegenerativos .
La invención se refiere también a un método de tratamiento terapéutico o cosmético, que comprende la administración de una composición farmacéutica o cosmética que comprende el compuesto, como modulador de uno o más receptores de melanocortina y en particular de los subtipos 1, 3, 4 y 5. En una modalidad particular, la invención se refiere también a un método terapéutico o cosmético que comprende la administración de una composición farmacéutica o cosmética que comprende el compuesto, para tratar trastornos pigmentarios así como trastornos inflamatorios e inmunitarios . En una modalidad particular de la invención, los compuestos son moduladores del subtipo 1 y tienen propiedades adecuadas para administración tópica.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula general (I) como el definido arriba, y también a las sales y enantiómeros correspondientes del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar trastornos asociados con una disfunción del receptor MCIR.
Finalmente, los compuestos usados de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para tratar y/o prevenir trastornos y/o enfermedades tales como enfermedades inflamatorias: - del aparato digestivo, incluyendo especialmente en el intestino (y particularmente el colon en el caso del síndrome del intestino irritable, rectocolitis ulcero-hemorrágica o enfermedad de Crohn) ; pancreatitis, hepatitis (aguda y crónica), patologías de vejiga inflamatoria y gastritis ; del aparato locomotor, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , artritis traumática, artritis post-infección, degeneración muscular y dermatomiositis; del aparato urogenital y especialmente glomerulonefritis ; - del aparato cardiaco y especialmente pericarditis y miocarditis y enfermedades que incluyen aquellas para las cuales la inflamación es un factor subyacente. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, aterosclerosis , aterosclerosis por transplante, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades vasculares inflamatorias, claudicación intermitente o cojeo, restenosis, apoplejías, ataques isquémicos transitorios, isquemia miocardiaca e infarto de miocardio. Estos compuestos también pueden usarse para tratar hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades coronarias, angina inestable (o angina de pecho), trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina y/o las consecuencias de trombosis y/o de la formación de placas de ateroma; del aparato respiratorio y ORL, especialmente incluyendo asma, síndrome de distensión respiratoria aguda, fiebre del heno, rinitis alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para tratar alergias; del sistema nervioso central y especialmente enfermedad de Alzheimer y cualquier otra forma de demencia, mal de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple y meningitis; de la piel, y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; - también enfermedades inmunitarias y especialmente lupus eritematoso, afecciones de la tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas adrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; inflamaciones que acompañan infecciones bacterianas, virales o fúngicas, especialmente tuberculosis, septicemia, fiebre, VIH, no obstante de la ubicación de la infección, herpes, citomegalovirus y hepatitis A, B y C; - rechazos de transplante o injerto, tales como del riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino o piel (aloinjerto, homoinjerto o heteroinj erto de piel, etc.).
Además, estos compuestos pueden usarse para tratar dolor, no obstante de su origen: dolor postoperatorio, dolor neuromuscular, dolores de cabeza, dolor relacionado con cáncer, dolor dental, dolor os eoarticular .
Estos compuestos pueden usarse para modular pigmentación, y, como resultado, para: tratar enfermedades con trastornos de pigmentación y especialmente dermatosis benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevo melanocítico y todas las pigmentaciones post-inflamatorias; y también tumores pigmentados tales como melanomas y sus metástasis locales (moléculas de permeación) , regionales o sistémicas ; - protección contra el sol con el propósito de evitar : - los efectos dañinos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su aparición (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevo basocelular y melanoma familiar) ; - fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente aquellas causadas por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo furocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o aquellas causadas por fotosensibilizadores isquémicos (por ejemplo psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos) ; - periodos de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente - dermatosis agravadas por luz (por ejemplo lupus eritematoso, herpes recurrente, afecciones poiquilodérmicas o telangiectásicas congénitas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica diseminada superficial, acné rosáceo, acné juvenil, dermatosis bullosa, enfermedad de Darier, cutis de linfoma, psoriasis, dermatitis atópica, eczema por contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, erupción por fármacos fijos, linfocitoma cutáneo, mucinosis eritematosa reticular, y melasma) ; dermatosis con fotosensibilidad por deficiencia del sistema protector con anomalías de la formación o distribución de melanina (por ejemplo, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) con deficiencia de los sistemas de reparación de ADN (por ejemplo xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne) , - dermatosis con fotosensibilidad por medio de anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo porfiria cutánea tardía, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günther) y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos de metabolismo de triptófano) ,· periodos de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción por luz polimórfica) , erupción por luz de verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilizaciones persistentes (reticuloide actínico, fotosensibilizaciones remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, hidroa vacunal, erupción de primavera juvenil y prurito solar) ; - modificar el color de la piel o el pelo y vello corporal, y especialmente al broncear la piel incrementando la síntesis de melanina o blanqueándola al interferir con la síntesis de melanina, pero también al prevenir el blanqueo o agrisado del pelo o vello corporal (por ejemplo canas y piebaldismo) ; - modificar el color del pelo y vello corporal en indicaciones cosméticas.
Estos compuestos pueden ser útiles para modificar la función sebácea para: - tratar problemas de hiperseborrea y especialmente acné, dermatitis seborreica, piel grasosa y pelo grasoso, hiperseborrea en mal de Parkinson y epilepsia e hiperandrogenismo ; - tratar problemas con la reducción de la secreción sebácea y especialmente xerosis y todas las formas de piel reseca; regular la proliferación benigna o maligna de sebocitos y las glándulas sebáceas; - tratar problemas inflamatorios de los folículos pilosebáceos y especialmente acné, furúnculos, carbúnculos y foliculitis .
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula general (I) como el definido arriba en la preparación de un medicamento para tratar trastornos asociados con una disfunción del receptor MC4R.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar trastornos neurodegenerativos, incluyendo depresión, ansiedad, trastornos compulsivos (tales como trastornos obsesivos compulsivos), neurosis, psicosis, insomnio y trastornos del sueño, apnea del sueño y abuso de drogas .
Estos compuestos pueden usarse para tratar disfunciones sexuales masculinas o femeninas. Las disfunciones sexuales masculinas incluyen, pero no están limitadas a, impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil .
Las disfunciones sexuales femeninas incluyen, pero no están limitadas a, trastornos de estimulación sexual o trastornos relacionados con deseo, receptividad sexual, orgasmo y alteraciones de los principales puntos de la función sexual. Las disfunciones sexuales femeninas también pueden incluir dolor, parto prematuro, dismenorrea, menstruación excesiva y endometriosis .
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para tratar trastornos relacionados con peso pero no limitados a obesidad y anorexia (tales como la modificación o deterioro del apetito, metabolismo del bazo o la irreprochable absorción de grasa o carbohidratos) ; diabetes mellitus (mediante tolerancia a dosis de glucosa y/o reducción de la resistencia a insulina) .
Los compuestos también se pueden usar para tratar cáncer y en particular cáncer pulmonar, cáncer de próstata, cáncer de intestino, cáncer de seno, cáncer ovárico, cáncer de hueso o trastornos de angiogénesis incluyendo la formación o crecimiento de tumores sólidos.
Un objetivo de la presente invención es también una composición farmacéutica destinada especialmente a tratar los problemas mencionados arriba, la cual se caracteriza además porque comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable que es compatible con el modo de administración para el cual se selecciona, un compuesto de la fórmula general (I) en una de sus formas tautoméricas , o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable.
El término "soporte farmacéuticamente aceptable" significa un medio que es compatible con la piel, membranas mucosas y los integumentos .
La administración de la composición de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo oralmente, enteralmente , parenteralmente, tópicamente u ocularmente. De preferencia, la composición farmacéutica se envasa en una forma que es adecuada para aplicación tópica.
Por la ruta oral, la composición puede estar en forma de tabletas, cápsulas en gel, tabletas recubiertas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones o microesferas , nanoesferas o vesículas de lípidos o poliméricas que permitan liberación controlada. Por medio de la ruta parenteral, la composición puede estar en forma de suspensiones o suspensiones para perfusión o para inyección.
Los compuestos de acuerdo con la invención se f administran generalmente a una dosis diaria de alrededor de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, en uno o más consumos de dosis.
Los compuestos se usan sistémicamente a una concentración generalmente de entre 0.01%y 10% en peso y de preferencia entre 0.01% y 5% en peso, en relación al peso de la composición.
Por medio de la ruta tópica, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención está destinada más particularmente para tratar la piel y membranas mucosas, y puede estar en forma líquida, pastosa o sólida, y muy particularmente en forma de ungüentos, cremas, lechadas, pomadas, polvos, almohadillas impregnadas, detergentes sintéticos, soluciones, geles, sprays, mousses, suspensiones, barras, champúes o bases de lavado. También pueden estar en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lípidas o poliméricas o en parches poliméricos o gelificados que permitan liberación controlada.
Las composiciones usadas para aplicación tópica tienen una concentración de compuesto de acuerdo con la invención generalmente de entre 0.001% y 10% en peso y de preferencia entre 0.01% y 5% en peso, en relación al peso total de la composición.
Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención también encuentran aplicación en el campo cosmético, en particular para proteger contra los aspectos dañinos de la luz solar, para prevenir y/o combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y los integumentos .
Un objetivo de la invención es entonces también una composición que comprende, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) . El término "medio cosméticamente aceptable" significa un medio que es compatible con la piel, membranas mucosas y los integumentos .
Un objetivo de la invención es también el uso cosmético de una composición que comprende al menos un compuesto de la fórmula general (I) , para prevenir y/o tratar las señales de envejecimiento de la piel.
Un objetivo de la invención es también el uso cosmético de una composición que comprende al menos un compuesto de la fórmula general (I) para higiene corporal o del pelo.
La composición cosmética de acuerdo con la invención que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, un compuesto de la fórmula general (I) , o una forma tautomérica del mismo o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, puede estar especialmente en forma de una crema, una leche, un gel, suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lípidas o poliméricas, almohadillas impregnadas, soluciones, sprays, muses, barras, jabones, bases para lavado o champúes.
La concentración de compuesto de la fórmula general (I) en la composición cosmética es de preferencia de entre 0.001% y 10% en peso, en relación al peso total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas como las descritas previamente también pueden contener aditivos inertes o incluso aditivos farmacodinámicamente activos en cuanto a las composiciones farmacéuticas, o combinaciones de estos aditivos, y especialmente: - agentes humectantes; - potenciadores de sabor; - agentes conservadores tales como ésteres de ácido para-hidroxibenzoico; - estabilizadores; - reguladores de humedad; - regladores de pH; - modificadores de la presión osmótica; - emulsionantes; - agentes de filtración UV-A y UV-B; antioxidantes tales como a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa o ubiquinol ; - emolientes; - humectantes tales como glicerol, PEG-400, tiamorfolina o derivados de los mismos, o urea; - agentes anti-seborreicos o antiacné, tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamina, sales de las mismas o derivados de los mismos, o peróxido de benzoilo.
No sobra decir que una persona capacitada en la técnica tendrá cuidado en seleccionar los compuestos opcionales que se añadirán a estas composiciones de tal manera que las propiedades adecuadas intrínsicamente asociadas con la presente invención no sean, o no sean sustancialmente, afectadas adversamente por la adición contemplada.
Varios ejemplos de producción de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención y de los resultados de la actividad biológica de estos compuestos se darán a continuación, a manera de ilustración y sin ninguna naturaleza limitadora.
Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitativos, y sirven simplemente para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos presentados se refieren a aquellos dados en la tabla más adelante aquí, que ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de un número de compuestos de acuerdo con la invención.
Se usan las siguientes abreviaturas: - DMAP: dimetilaminopiridina EDC: clorhidrato de l-etil-(3-dimetilaminopropil) carbódiimida - HOBt: 1-hidroxi-l, 2 , 3 -benzotriazol - TBTU: tetrafluoroborato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-0- (benzotriazol-l-il) uronio - Fmoc : 6 - fluorenilmetoxicarbonilo - DBU: 1, 5-diazabiciclo (5 , 4 , 0) undec-5-eno - NaBH3CN: cianoborohidrato de sodio - LÍA1H4 : hidruro de litio aluminio - Rh/Al203 : carbonato ácido de sodio -NHC1: cloruro de amonio - NaCl: cloruro de sodio - MgS04 : sulfato de magnesio - Na2S04: sulfato de sodio - CuS04 : sulfato de cobre - NaOH : hidróxido de sodio - EtOAc : acetato de etilo - DCM: diclorometano - DMF: dimetilformamida - MeOH: metanol - THF: tetrahidrofurano - TLC: cromatografía de capa delgada Materiales y métodos: Método de HPLC preparativa: Columna Modulo-cart strategy C18 100x21.2 mm, 5 m Detector UV: 210-400 nm Velocidad de flujo: 17 mL/min Solvente A: H2O+0.05 TFA Solvente B: CH3CN+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=90%, B=10% 10.0 min A=2%, B=98% 12.0 min A=2%, B=98% 12.1 min A=90%, B=10% 15.00 min A=90%, B=10% Métodos de HPLC: Método Al Columna Atlantis C18 150x2.1 mm, 3 µ?t? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.3 mL/min Solvente A: CH3CN+0.1 TFA Solvente B: H2O+0.1 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=10%, B=90% 25.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método A Columna Gemini 150x3 mm, 3 pm Detector UV: 190-450 min Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN+0.05 TFA Solvente B: H2O+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método B Columna Gemini 150x3 mm, 3 pm Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN+0.05 TFA Solvente B: H2O+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método C Columna Gemini 150x3 mm, 3 µ?? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN Solvente B: H2O+0.02 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método D Columna Gemini 150x3 mm, 3 µt Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN Solvente B: H2O+0.02 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=95 , B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método E Columna ? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: MeOH+0.1 TFA Solvente B: H2O+0.02 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método F Columna Xbridge phenyl 250*4.6 mm 5 m Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.6 mL/min Solvente A: MeOH+25 mM NH40Ac Solvente B: H20+25 mM NH40Ac Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=50%, B=50% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método G Columna Xbridghe phenyl 150*2.1 mm 3.5 µp? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 1.0 mL/min Solvente A: MeOH 95%+H20 5%+25 mM NH40Ac Solvente B: H20+25 mM NH40Ac Gradiente: Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Método I Columna Gemini 150x3 mm, 3 µp? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN+0.02 TFA Solvente B: H2O+0.02 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=10%, B=90%' 15.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10 Método J Columna Atlantis dC18 250x4.6 mm, 5 m Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 1.0 mL/min Solvente A: CH3CN+0.02 TFA Solvente B: H2O+0.02 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=2%, B=98% 5.0 min A=2%, B=98% 25.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método K Columna Gemini C18 150x3 mm, 3 m Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.3 mL/min Solvente A: MeOH 94%+H20 6% + 10 mM (NH4)2C03 Solvente B: H20 + 10 mM (NH4)2C03 Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=20%, B=80% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%( B=5% Método L Columna Gemini C18 150x3 mm, 3 pm Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.3 mL/min Solvente A: MeOH 94% + H20 6% + 10 mM (NH4)2C03 Solvente B: H20 + 10 mM (NH4)2C03 Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 10.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método M Columna Gemini C18 150x3 mm, 3 µ?? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN+0.05 TFA Solvente B: H2O+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=90%( B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método N Columna Gemini C18 150x3 mm, 3 m Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN+0.1% HCOOH Solvente B: H2O+0.1% HCOOH Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5¾, B=95% 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método O Columna Gemini C18 150x3 mm, 3 pm Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.3 mL/min Solvente A: CH3CN+0.05 TFA Solvente B: H2O+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95 20.0 min A=85%, B=15% 30.0 min A=85%, B=15% Método P Columna Phenomenex Gemini C6-Phenyl 150x3 mm, 3 pm Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: H2O+0.05 TFA Solvente B: CH3CN+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método Q Columna Gemini C18 150x3 mm, 3 µ?? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: CH3CN+0.1% HCOOH Solvente B: H2O+0.1% HCOOH Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 10.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=70%, B=30% Método R Columna Thermohypersil Hypurity C18 150x4.6 mm, 5 pm Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Solvente A: H2O+0.05 TFA Solvente B: CH3CN+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5 , B=95% 30.0 min A=5 , B=95% Método S Columna Atlantis T3 150x4.6 mm, 5 µp? Detector UV: 190-450 nm Velocidad de flujo: 0.3 mL/min Solvente A: H2O+0.05 TFA Solvente B: CH3CN+0.05 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método U Columna Atlantis T3 C18 150x2:1 mm, 3 µp? Detector UV: 190-900 nm Velocidad de flujo: 0.3 mL/min Solvente A: CH3CN+0.02 TFA Solvente B: H2O+0.02 TFA Gradiente : Tiempo Composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Ejemplo 1 1- [ (S) -2- (4-Butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxi- bencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea (compuesto 1) 1-1 l-{l- [ (S) -2-A ino-3- (4-metoxifenil)propionil] --fenilpiperidin-4-il }butan-l-ona A una solución que contenía 11.9 g (28.5 minóles) de ácido (S) -2-Fmoc-amino-3- (4-metoxi-fenil) propiónico disueltos en 120 mL de diclorometano y 10 mL de dimetilformamida se le añadieron 5.51 g (38.9 mmoles) de EDC y 5.25 g (38.9 mmoles) de HOBt. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añade una solución de 6.95 g (26.1 mmoles) de clorhidrato de 1- (4-fenilpiperidin-4-il) -butan-l-ona y 18 mL de trietilamina en 150 mL de diclorometano. El medio de reacción se agitó durante 2 horas y después se añade una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Los compuestos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego se filtra, y los solventes se evaporaron. El producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 9/1 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 4.7 g de l-{l-[(S)-2-amino-3- (4-metoxifenil)propionil] -4-fenilpiperidin-4-il}butan-l-ona en forma de un aceite anaranjado con un rendimiento de 44%. 1-2 (1 { [ (S) -2- (4-Butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea A una solución que contiene 100 mg (0.245 mmoles) de 1- {l- [ (S) -2-amino-3- (4-metoxi-fenil)propionil] -4-fenilpiperidin-4-il}butan-l-ona en 10 mL de diclorometano se le añaden 64 L de diisopropiletilamina y luego 74 mg (0.368 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo . El medio se agita a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se añade a esta mezcla una solución que contiene 90 mg (0.489 mmoles) de clorhidrato de histamina y 0.15 mL de diisopropiletilamina en 5 mL de diclorometano y 2 mL de dimetilformamida.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, los solventes se evaporan y el producto crudo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa (para condiciones véase página 38). Se obtienen 37 mg de trifluoroacetato de 1- [ (S) -2- (4-butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 37%.
HPLC: (Método Al); tiempo de retención: 15.87 min, 98%, M+H: 545.
Ejemplo 2 1- [2- (4-Ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2- oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea (compuesto 3) 2-1 (S) -2-A ino-3- (4-metoxifenil)propionato de metilo A 10 g (33.8 mmoles) de (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3 - ( -metoxifenil) propiónico de ácido se le añaden 75 mL de metanol y luego 10 mL de ácido sulfúrico por goteo durante 30 minutos. Después de 30 horas, el medio de reacción se basifica a pH 8-9 al añadir solución acuosa ION de hidróxido de sodio seguida por solución saturada de carbonato ácido de sodio. Los productos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y luego se filtra, y los solventes se evaporan. Se obtienen 6.36 g de (S) -2-amino-3 - (4 -metoxifenil) propionato de metilo en forma de un aceite café con un rendimiento de 90%. 2-2 (S) -2-{3- [2- (lH-Imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propanoato de metilo A 5.08 g (24.3 mmoles) de (S) -2-amino-3- (4-metoxifenil) ropionato de metilo se le añaden 15 mL de diclorometano . El medio de reacción se sumerge en un baño de agua fría. Se añaden 7.34 g (36.4 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo, seguidos por 6.33 mL de diisopropiletilamina. Después de calentar a la temperatura ambiente, el medio de reacción se agita durante 2 horas. La reacción se detiene al añadir agua, seguida por la extracción con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se obtienen 12 g de un aceite amarillo. A estos 12 g se le añaden 10 mL de dimetilformamida y la mezcla se calienta después a 80°C. Se añade 8.95 g (48.6 mmoles) de diclorhidrato de histamina, seguidos por la adición por goteo de 14.8 mL (85.1 mmoles) de diisopropiletilamina. Después de enfriar a la temperatura ambiente, los solventes se evaporan y el producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 85/15 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 5.6 g de (S) -2- { 3- [2 - (lH-imidazol-4 -il) etil] ureiod} -3- (4 -metoxifenil) propanoato de metilo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 67%. 2-3 Ácido 2- {3- [2- (lH-i idazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil)propanoico A 500 mg (1.44 mmoles) de (S) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) ropanoato de metilo se le añaden 500 mg de hidróxido de litio, 7 mL de tetrahidrofurano y 2 mL de agua. El medio de reacción se pone en un reactor de microondas con agitación, a 100°C durante 10 minutos.' Se llevan a cabo otras 7 pruebas idénticas. Las diferentes pruebas se combinan y se concentran hasta la sequedad. El producto crudo obtenido se purifica por filtración en una almohadilla de sílice (eluyente: 1/1 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 2.73 g de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureiod} -3- (4-metoxifenil) propanoico en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 70%. 2-4 1- [2- (4 -Cia.no-4 -fenilpiperidin-1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (1H-imidazol -4-il) etil] urea A 300 mg (0.90 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propanoico disuelto en 3.5 mL de diclorometano y 1.5 mL de dimetilformamida se le añaden 0.46 mL (2.7 mmoles) de diisopropiletilamina, 318 mg (0.99 mmoles) de TBTU y 220 mg (0.99 mmoles) de clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina. Después de 16 horas, la solución se lava con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y los productos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido es purificado por filtración en una almohadilla de sílice (eluyente: 7/3 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 75 mg de 1- [2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2-(lH-imidazol-4-il) etil] rea en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 17%.
XH RMN/DMSODS 100°C: d = 1.92-2.13 (m, 2H) ; 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.72-2.99 (m, 8H) ; 3.26 (bq, J = 5.6-7.2 Hz, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 4.87 (bq, J = 8.4 Hz, 1H) ; 5.92 (bt, 1H) ; 6.10 (d, J = 8.4 HZ, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 7.11-7.14 (m, 2H) ; 7.34-7.53 (m, 7H) .
Ejemplo 3 Trifluoroacetato de 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4 - il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil)propionil]piperidin-4- carboxilato de etilo (compuesto 6) 3-1-1 Piperidin-l-ter-butoxicarboníl-4-ciclohexil-4 ' -carboxilato de etilo A 2.00 g (6.42 mmoles) de ácido piperidin-1- fcer-butoxicarbonil-4 -ciclohexil-4 ' -carboxílico en 10 mL de tolueno se le añade 1.92 mL (12.8 mmoles) de DBU y 1.04 mL (12.8 mmoles) de yodoetano. El medio se agita en un reactiro de microondas durante 10 minutos a 120°C. Se añade diclorometano al medio de reacción y la fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre MgS0 / se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 9/1 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 1.92 g de piperidin-1- terbutoxicarbonil-4-ciclohexil-4 ' -carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 88%. 3-1-2 Piperidin-4 -ciclohexil-4' -carboxilato de etilo A 1.90 g (5.60 mmoles) disueltos en 8 mL de diclorometano se le añaden, a 0°C, 6 mL de ácido trifluoroacético . Después de 4 horas, el solvente se evapora y el medio de fracción se recoge en EtOAc y después se lava en hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. Se obtienen 1.21 g de piperidin-4 -ciclohexil-4 ' -carboxilato de etilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 90%. 3-1 Trifluoroacetato de 4 -ciclohexil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureidoj -3 - (4-metoxifenil) -propionil]piperidin-4 -carboxilato de etilo A 2.0 g (6.02 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) ropanoico (véase preparación 2-3) disueltos en 90 mL de dimetilformamida se le añaden 1.93 g (6.02 mmoles) de TBTU, 2.1 mL (12.0 mmoles) de diisopropiletilamina y 2.05 g (5.80 mmoles) de piperidin-4 -ciclohexil-4 ' -carboxilato de etilo. Después de 6 horas, la solución se lava con solución de hidróxido de sodio 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa (para condiciones véase página 74) . Se obtienen 530 mg de trifluoroacetato de 1- [2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -urea en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 14%.
XH RMN/DMS0D6 100°C: d = 0.87-0.90 (m, 2H) ; 1.07-1.37 (m, 13H) ; 1.57-1.64 (m, 3H) ; 1.72-1.75 (m, 2H) , 1.92-1.96 (m, 2H) ; 2.66-2.82 (m, 4H) ; 3.29-3.35 (m, 2H) ; 3.74 (s, 3H) ; 4.3 (q, J = 6.8-7.2 Hz, 2H) ; 4.80 (m, 1H) ; 6.00-6.10 (m, 2H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz , 2H) ; 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.30 (s, 1H) ; 8.80 (s, 1H) .
Ejemplo 4 1- [2 -(3- [2- (lH-Imidazol-4-il)etil]ureido}-3- (4-metoxi- fenil) propionil] -3-fenilazetidin-3-il butirato (compuesto 8) 4-1-1 3 -Hidroxi -3-fenilazetidin-l -ter-butoxicarbonilo A una solución sumergida en un baño a -50°C que contiene 500 mg (2.92 mmoles) de 3-oxo-azetidin-l- er-butoxicarbonilo en 10 mL de THF se le añaden por goteo 3.9 mL (11.7 mmoles) de una solución 3M de bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico. El medio se agita durante 1 hora a -50°C y se hidroliza mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio. Después de calentar a la temperatura ambiente, se añade una solución de ácido clorhídrico 1N, seguida por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta la sequedad. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 253 mg en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 35%. 4-1-2 Butiriloxi-3-fenilazetidin-l-ter-butoxicarbonilo A una solución que contiene 200 mg (0.80 mmoles) de 3 -hidroxi-3 -fenilazetidin-1- ter-butoxicarbonilo en 4 mL de diclorometano se le añaden 98 mg (0.80 mmoles) de DMAP y 0.13 mL de piridina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añaden 0.26 mL de anhídrido butírico. Luego de 4 horas, se añade una solución saturada de cloruro de amonio, seguida por extracción con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta la sequedad. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 186 mg en forma de un aceite con un rendimiento de 73%. 4-1-3 Butirato de trifluoroacetato de 3-fenilazetidin-3-ilo A una solución que contiene 183 mg (0.57 mmoles) de 3 -butiriloxi-3 -fenilazetidin- 1- ter-butoxicarbonilo disuelto en 8 mL de diclorometano se le añaden 2 mL de ácido trifluoroacético . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 88 mg en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 46%. 4-2 1- [2- {3- [2- (lH-Imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil)propionil] -3 -fenilazetidin-3 -ilo A 80 mg (0.24 mmoles) de ácid 2- {3- [2- (lH-imidazol- 4- il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propanoico (véase preparción 2-3) disueltos en 2.75 mL de diclorometano y 1.25 mL de dimetilformamida se le añaden 0.08 mL (0.48 mmoles) de diisopropiletilamina, 84 mg (0.26 mmoles) de TBTU y 88 mg (0.26 mmoles) trifluoroacetato de butirato de 3-fenilazetidin-3 -ilo . Después de 2 horas, la solución se lava con una solución de hidróxido de sodio 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía mediante TLC preparativa (eluyente: 9/1 de diclorometano/metanol). Se obtienen 5.4 mg de butirato de 1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) propionil] -3 -fenilazetidin-3 -ilo con un rendimiento de 2%.
HPLC: (método B) ; tiempo de retención: 12.15 minutos, 86%, M+H: 534.
Ejemplo 5 1- [2- (3-Butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2- oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil]urea (compuesto 11) 5-1-1 3-Hidroxi -3-fenilazetidin-l-ter-butoxicarboní1o A una solución sumergida en un baño a -50°C que contiene 500 mg (2.92 mmoles) de 3-oxo-azetidin-l- ter-butoxicarbonilo en 10 mL de THF se le añade por goteo 3.9 mL (11.7 mmoles) de una solución 3M de bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico. El medio se agita durante 1 hora a -50°C y se hidroliza mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio. Después de calentar a la temperatura ambiente, se añade una solución de ácido clorhídrico 1N, seguida por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta la sequedad. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 253 mg en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 35%. 5-1-2 3-Butoxi-3-fenilazetidin-l-ter-butoxicarboní1o A una suspensión de 300 mg de NaH al 60% en 3 mL de DMF sumergida en un baño a 0°C se le añade por goteo una solución de 1 g (4.0 mmoles) de 3-hidroxi-3-fenilazetidin-l-ter-butoxicarbonilo disuelta en 5 mL de DMF. Se añade por goteo 2.5 mL de n-yodobutano . El medio de reacción se agita a 0°C durante 15 minutos y durante 72 horas a temperatura ambiente. El medio se hidroliza al añadir solución saturada de cloruro de amonio, seguida por extracción de acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta la sequedad. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 500 mg en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 41%. 5-1-3 Trifluoroacetato de 3-butoxi-3-fenilazetidina A una solución que contiene 500 mg (1.64 mmoles) de 3-butoxi-3-fenilazetidin-l- ter-butoxicarbonilo disuelta en 5 mL de diclorometano se le añade 1 mL de ácido trifluoroacético . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 400 mg en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 76%. 5-2 1- [2- (3-Butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (1H-imidazol -4 -il) etil] urea A 57 mg (0.17 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propanoico (véase preparación 2-3) dusueltos en 4 mL de diclorometano y 1.5 mL de dimetilformamida se le añaden 0.12 mL (0.68 mmoles) de diisopropiletilamina, 61 mg (0.19 mmoles) de TBTU y 55 mg (0.17 mmoles) de trifluoroacetato de 3-butoxi-3-fenilazetidina . Después de 3 horas, la solución se lava con solución de hidróxido de sodio 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se purifica mediante TLC preparativa (eluyente: 9/1 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 3 mg de 1- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea con un rendimiento de 3%.
HPLC: (método C) ; tiempo de retención: 116.6 min, 93%, M+H: 520.
Ejemplo 6 4-Ciclohexil-l- [2-(3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4- metoxifenil) propionil] iperidin-4 -carboxilamida de metilo (compuesto 12) 6-1 4 -Metilcarbamoil-4-ciclohexilpiperidina A 70 mg (0.22 mmoles) de piperidin-l- ter-butoxicarbonil-4 -ciclohexil-4 ' -metilcarbamoil disueltos en 2 mL de diclorometano se le añaden, a 0°C, 1 mL de ácido trifluoroacético . Después de 1 hora, los solventes se evaporan y el medio de reacción se recoge en diclorometano y se lava con hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. Se obtienen 44 mg de 4-metilcarbamoil-4 -ciclohexilpiperidina en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 90%. 6-2 4-Ciclohexil-l- [2- (3 - [2 - (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxi-fenil)propionil]piperidin-4-carboxilamida de metilo A 66 mg (0.20 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propanoico (véase preparación 2-3) disueltos en 2 mL de diclorometano y 0.5 mL de dimetilformamida se le añaden 0.06 mL (0.40 mmoles) de diisopropiletilamina, 71 mg (0.22 mmoles) de TBTU y 44 mg (0.20 mmoles) de 4 -metilcarbamoil-4 -ciclohexilpiperidina. Después de 2 horas, la solución se lava con solución de hidróxido de sodio 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se purifica mediante TLC preparativa (eluyente: 872 de diclorometano/metanol ) . Se obtienen 11 mg de 4-ciclohexil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil] ureido} -3-( 4 -metoxi - fenil ) propionil] iperidin- 4 - carboxilamida de metilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 10% .
HPLC: (método D) ; tiempo de retención 11.82 minutos, 97%, M+H: 539.
Ejemplo 7 1- [2- (3 -Ciclohexancarbonilazetidin- 1-il) -1- (4-metoxi-bencil) - 2 -oxoetil] -3 - [2 - (lH-imidazol-4 -il) -etil] urea (compuesto 13) 7-1-1 3 - (Metoximetilcarbamoil) acetidin-1- ter-butoxicarbonilo 2 g (9.94 mmoles) de ácido 1- ter-butoxicarbonil-3-azetidincarboxílico se disuelven en 8 raL de diclorometano, y 3.19 g (9.94 mmoles) de TBTU y luego se añaden 4 mL de dimetilformamida, 0.97 g (9.94 mmoles) de N,0-dimetilhidroxilamina en 10 mL de diclorometano y 5.17 mL (29.8 de diisopropiletilamina . Después de agitar durante 2 horas, se añade diclorometano y el medio se lava con solución saturada de NaHC03 y después con solución de ácido cítrico al 5%. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3/acetato de etilo). Se obtienen 1.9 g en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 78%. 7-1-2 Ciclohexancarbonilazetidin-1-ter-butoxicarbonilo A 301 mg (1.23 mmoles) de 3- (metoximetilcarbamoil ) azetidin-1- er-butoxicarbonilo en 5 mL de THF a 0°C se le añaden 1.48 mL (1.48 mmoles) de una solución 1M de bromuro de ciclohexilmagnesio en THF. Se añade una cantidad adicional de 3.35 mL (3.35 mmoles) de reactivo de magnesio necesaria para la desaparición del material de partida. Se añade diclorometano, las fases orgánicas se lavan con solución saturada de NHC1 y luego con solución saturada de NaCl, y después se seca sobre MgS04, se filtran y se concentran. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 205 mg en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 62%. 7-1-3 3 -Ciclohexancarbonilazetidina A una solución que contiene 192 mg (0.72 mmoles) de 3 -ciclohexancarbonilazetidin-1- ter-butoxicarbonilo disuelta en 8 mL de diclorometano se le añaden 2 mL de ácido trifluoroacético . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentran. El medio de reacción se extrae con diclorometano en presencia de solución de hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se obtienen 95 mg en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 79%. 7-2 1- [2- (3 -Ciclohexancarbonilazetidin-1- ) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lHimidazol-4-il) etil] urea A 189 mg (0.57 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propanoico (véase preparación 2-3) disueltos en 3.5 mL de diclorometano y 1.0 mL de dimetilformamida se le añaden 0.2 mL (1.14 mmoles) de diisopropiletilamina, 202 mg (0.63 mmoles) de TBTU y 95 mg (0.57 mmoles) de 3 -ciclohexancarbonilazetidina. Después de 5 horas, la solución se lava con solución de hidróxido de sodio 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se purifica mediante TLC preparativa (9/1 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 8.5 mg de l-[2-(3-ciclohexancarbonilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea con un rendimiento de 3%.
HPLC: (método E) ; tiempo de retención: 12.36 min, 86%, M+H: 482.
Ejemplo 8 4-Ciclohexil-l- [2-{3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -ureido}-3- (4 -metoxifenil) propionil] iperidin-4 -carboxilato de etilo (compuesto 14) 8-1-1 2,6,7, 8 - Tetrahidroimidazo [1, 5-c]pirimidin-5-ona A una suspensión que contiene 500 mg (4.5 mmoles) de histamina en 5 mL de acetonitrilo se le añaden 730 mg (4.5 mmoles) de ?,?' -carbonildiimidazol y la mezcla se calienta a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el solvente se evapora y se añaden 2.5 mL de etanol . El producto se precipita y se deja agitando a 0°C durante 1 hora. El producto se filtra, se enjuaga con etanol helado y se seca durante la noche en un horno de vacío. Se obtienen 370 mg de 2 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroimidazo [1 , 5 -c] pirimidin-5-ona con un rendimiento de 60%. 8-1-2 6-Etil-l, 8 -dihidro- 6H-imidazo [1, 5-c]pirimidin-5-ona A 500 mg (3.6 mmoles) de 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-5-oxoimidazo [1, 5-c] pirimidina disueltos en 5 mL de DMF se le añaden cuidadosamente a temperatura ambiente 173 mg (4.32 mmoles) de hidruro de sodio. El medio de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y 0.35 mL (4.32 mmoles) de yodoetano se añaden después por goteo. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y los solventes se evaporan después . El residuo se trata con solución de NaHC03 1N y se extraen con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y se evaporan. El aceite obtenido se usa directamente en la siguiente etapa. 8-1-3 Clorhidrato de etil [2- (lH-imidazol-4-il) etil] mina Al producto crudo obtenido de la etapa anterior se le añade solución acuosa se hidróxido de potasio (173 mg (6.16 mmoles) en 5 mL de agua) y el medio se lleva a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añade una solución concentrada de ácido clorhídrico hasta pH 1. El agua es evaporada y el residuo se recoge en etanol . La solución etanólica se calienta a 80°C y se filtra mientras está caliente. El filtrado se evapora. El sólido obtenido es luego precipitado a partir de una mezcla 1/1 de éter/etanol y después se filtra bajo una atmósfera de nitrógeno. Se obtienen 160 mg de clorhidrato de etil [2- (lH-imidazol-4-il) etil] amina con un rendimiento de 21% durante las últimas dos etapas . 8-2 (S) -3- (4-Metoxifenil) -2- (4-nitrof noxicarbonilamino)propionato de metilo 1 g (4.8 mmoles) de (S) -2-amino-3- (4-metoxifenil) propionato de metilo (véase preparación 2-1) se diluye en 30 mL de diclorometano . La solución se enfría en un baño de agua fría y 1.4 g (7.2 mmoles) de cloroformiato de 4 -nitrofenilo y 1.2 mL (7.2 mmoles) de diisopropiletilamina son después añadidos. Después de calentar a la temperatura ambiente, el medio de reacción se agita durante 2 horas. La solución se vierte en agua y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y luego se evapora. El producto crudo obtenido se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. 8-3 (3) -2- {3-Etil-3- [2- (1H-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionato de metilo 0.14 g (0.38 mmoles) de (S) -3- (4-metoxifenil) -2- (4-nitrofenoxicarbonil-amino) propionato de metilo se diluyen en 2 mL de DMF. La solución se calienta a 80°C y 0.16 g (0.76 mmoles) de clorhidrato de etil [2- (lH-imidazol-4-il) etil] amina y 0.13 mL (1.3 mmoles) de diisopropiletilamina se añaden después. Después de 5 minutos, el medio de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos. Se añade tolueno y los solventes se evaporan. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 8/2 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 0.15 g de (S) -2- {3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} - 3 - (4 -metoxifenil) -propionato de metilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 100%. 8-4 Ácido 2- {3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) propiónico 150 mg (0.4 mmoles) de ( S ) - 2 - { 3 - e t i 1 - 3 - [ 2 -(lH-imidazol-4-il)etil]ureido}-3-(4-metoxi feni 1 ) ropionato de metilo se diluyen en 4 mL de THF y 1 mL de agua, y 150 mg (6 mmoles) de hidróxido de litio son añadidos. La mezcla se calienta durante 10 minutos a 100°C en un reactor de microondas . Los solventes se evaporan y el residuo se purifica después en una almohadilla de sílice (eluyente: 1/1 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 100 mg de ácido 2 - { 3 - et i 1 - 3 - [ 2 - ( 1H - imidazol - 4- il) etil] ureido} -3- (4- metoxifenil) propiónico en forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 69%. 8-5 Trifluoroacetato de 4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo 0.34 g (1 mmoles) de piperidin-1- er-butoxicarbonil- -ciclohexil-4 ' -carboxilato de etilo (véase preparación 3-1-1) se disuelven en 4 mL de una mezcla 80/20 de diclorometano/ácido trifluoroacético . La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evapora bajo nitrógeno. Se obtienen 0.5 g en forma de un aceite incoloro y se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. 8-6 4-Ciclohexil-l- [2- {3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil)propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo 66 mg (0.19 mmoles) de trifluoroacetato de 4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo se diluyen en 3 mL de diclorometano y 3 mL de dimetilformamida, y se añaden 67 mg (0.21 mmoles) de TBTU y 75 mg (0.21 mmoles) de ácido 2-{3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil]ureido}-3- (4-metoxifenil) propiónico y 0.06 mL (0.38 mmoles) de diisopropiletilamina. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de NaOH 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca y luego se evapora. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 34 mg de 4-ciclohexil-l- [2-{3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 30%.
HPLC: (método F) ; tiempo de retención: 20.72 minutos, 91%, M+H: 582.
Ejemplo 9 N-Ciclopropil-N-(l- [2 -(3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido) -3- (4 -metoxifenil) propionil] iperidin-4-il}propionamida (compuesto 15) 9-1-1 4-Ciclorpopilaminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo 1 g (5 mmoles) de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo se disuelven en 40 mL de etanol con 10% de ácido acético. Se añaden 0.28 mL (4.2 mmoles) de ciclopropilamina . Después de 30 minutos, se añaden Ó.53 g (36 mmoles) de NaBH3CN y el medio de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de solución acuosa de amoniaco y los productos orgánicos se extraen después con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y luego se evapora. El producto crudo obtenido * se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 55/45 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 0.8 g de 4-ciclopropilamino-piperidin-1-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 79%. 9-1-2 4- (Ciclopropilpropionilamino)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 0.8 g (3.3 mmoles) de 4-ciclopropilaminopiperidin- 1 - carboxi lato de ter-butilo, 0.48 mL (3.3 mmoles) de trietilamina y 0.56 mL (3.3 mmoles) de cloruro de propionilo se disuelven en 50 mL de THF . El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir agua y los productos orgánicos se extraen después con dic lorometaño . La fase orgánica se seca y después se evapora. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 6/4 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 0.87 g de 4-( c ic lopropi lpropioni lamino ) piperidin- 1 - carboxi lato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 89%. 9-1-3 N-ciclopropil -N-piperidin-4 -ilpropionamida 0.87 g (2.9 mmoles) de 4-( cic lopropilpropioni lamino ) piperidin- 1 - carboxi lato de ter-butilo se disuelven en 8 mL de una mezcla 80/20 de DCM/MeOH. La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se vierte en solución de NaOH 1N y se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora. Se obtienen 290 mg de producto crudo y se usan en la siguiente etapa sin purificación adíe ional . 9-2 N-Ciclopropil-N- (l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureidoj -3- (4 -metoxifenil) -propionil]piperidin-4 -i1 }propionamida 100 mg (0.51 minóles) de N- c i c lopropi 1 -N -piperidin- 4 - ilpropionamida , 170 mg (0.51 mmoles) de ácido 2 - {3 - [2-(lH-imidazol-4-il)etil] ureido} -3- (4-metoxi feni 1 ) ropanoico (véase preparación 2-3), 108 mg (0.56 mmoles) de EDC y 76 mg (0.56 mmoles) de EDC y 76 mg (0.56 mmoles) de HOBT se disuelven en 5 mL de DMF bajo nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y la solución se lava después con solución acuosa de ácido cítrico al 5% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa de NaOH 1N y después se seca y se evapora. El producto crudo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa (para condiciones véase página 38) . Se obtienen 2 mg de N- ciclopropil -N- { 1 - [2 - {3 - [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-il} -propionamida con un rendimiento de 8%.
HPLC: (método G); tiempo de retención: 12.46 minutos, 92%, M+H: 511.
Ejemplo 10 Trifluoroacetato de 1- [2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin- 1- il) -1- (4-metoxi-bencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4- il}etil]urea (compuesto 17) 10-1-1 4 -Fenil-l - (toluen-4 -sulfonil)piperidin-4 -carbonitrilo 17.2 g (89.8 mmoles) de cloruro de 4-metilbencensulfonilo disueltos en 150 mL de diclorometano se añaden a una solución de 20 g (89.8 mmoles) de 4-fenilpiperidin-4 -carbonitrilo y 28 mL de trietilamina en 200 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir 200 mL de agua, y después se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se recoge después en éter dietílico y se filtra. Se obtienen 30.3 g de 4-fenil-l- (toluen-4 -sulfonil) piperidin-4 -carbonitrilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 99%. 10-1-2 1- [4 -Fenil-l- (toluen-4 -sulfonil)piperidin-4 -il] -butan-l-ona 88 mL (176 mmoles) de cloruro de n-propilmagnesio se añaden a una solución de 30 g (88 mmoles) de 4-fenil-l-(toluen-4 -sulfonil) piperidin-4 -carbonitrilo en 500 mL de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 65-70°C y después durante la noche a temperatura ambiente.
La reacción se detiene al añadir 100 mL de tetrahidrofurano, y después se hidroliza con solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se recoge después en éter dietílico y se filtra. Se recuperan 1.38 g de material de partida. El filtrado se concentra hasta la sequedad y después se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 17.8 g de l-[4-fenil-1- (toluen-4-sulfonil) piperidin-4-il] -butan-l-ona en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 50%. 10-1-3 Clorhidrato de 4-butiril-4-fenilpiperidina 10 g (26 mmoles) de 1- [4-fenil-l- (toluen-4-sulfonil) iperidin-4-il] -butan-l-na se suspenden en 64 mL de ácido sulfúrico y 32 mL de agua. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 48 horas. La reacción se monitoreó mediante HPLC. Se añaden 50 mL de etanol para homogeneizar el medio de reacción, seguido por 40 mL de ácido sulfúrico y se continúa calentando durante 24 horas . La reacción se detiene mediante la adición de hielo y se hace básica con solución de hidróxido de sodio, y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se recoge en éter dietílico y se precipita con una solución 4N de cloruro de ácido en acetato de etilo. Se obtienen 3.8 g de clorhidrato de 4-butiril-4-fenilpiperidina en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 55%. 10-1-4 1- (4 -Ciclohexilpiperidin-4 -il) butan-l-ona En una bomba Parr bajo una presión de hidrógeno de 6 barias, 100 mg de rodio en alúmina y 0.2 mL de ácido acético se añaden a una solución de 100 mg (0.5 mmoles) de clorhidrato de 4-butiril-4-fenilpiperidina en 10 mL de dioxano. El medio de reacción se calienta a 80°C durante 12 horas. La reacción se detiene y después se filtra a través de Celite y se lava con diclorometano . Los solventes se evaporan y el residuo se recoge en agua, se hace básico con solución de hidróxido de sodio 1N y se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 9/1 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 51.2 mg de l-(4-ciclohexilpiperidin-4-il) -butan-l-ona en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 61%. 10-2 Trifluoroacetato de 1- [2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1 -il) -1- (4 - etoxibencil) -2-oxoetil] -3 - [2-(lH-i idazol-4-il) etil] urea 29 mg (0.22 mmoles) de HOBt y 41 mg (0.22 mmoles) de EDC se añaden a una solución de 62.5 mg (0.19 mmoles) de ácido 2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propanoico (véase preparación 2-3) y 43.7 mg (0.19 mmoles) de 1- (4-ciclohexilpiperidin-4-il) butan-l-ona en 2 mL de dimetilformamid . La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir 10 mL de agua, y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se purifica después mediante HPLC preparativa (para condiciones véase página 38) . Se obtienen 63.7 mg de trifluoroacetato de 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 59%.
HPLC: (método J) ; tiempo de retención: 21.49 minutos, 97%, M+H : 552.
Ejemplo 11 1- [2- (4-Butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxi- bencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea (compuesto 18) 11-1-1 4 -Hidroxi-4 -fenilpiperidin-1- ter-butoxicarbonilo 2.5 g (12.5 mmoles) de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo se disuelven en 100 mL de THF y se sumergen en un baño a -50°C. Se añaden 40 mL (40 mmoles) de una solución de bromuro de fenilmagnesio . Después de agitar durante 1 hora 30 minutos, se añade una solución saturada de NH4C1 y el medio de reacción se extrae después con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con ácido cítrico al 5% y después se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 1.84 g en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 53%. 11-1-2 4 -Butoxi -4-fenilpiperidin-l- ter-butoxicarhonilo Una solución de 500 mg (1.80 mmoles) de 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1- er-butoxicarbonilo disuelta en 7.5 mL de DMF se sumerge en un baño a 0°C, al cual se le añaden 196 mg (4.90 mmoles) de NaH al 60% y después 1 mL (8.7 mmoles) de n-yodobutano. Después de agitar durante 3 horas, 206 mg adicionales de NaH al 60% y 1 mL de n-yodobutano son añadidos. Después de 5 días, el medio de reacción se extrae con acetato de etilo y se lava con solución de NH4C1 saturada. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 9/1 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 233 mg en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 39%. 11-1-3 4 -Butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l - ter-butoxicarhonilo Una solución que contiene 178 mg de Rh/Al203 al 5%, 0.35 mL de ácido acético y 220 mg (0.66 mmoles) de 4-butoxi-4-fenilpiperidin-l- ter-butoxicarbonilo en 18 mL de dioxano se pone bajo 6 bares de hidrógeno a 80°C durante 18n horas. El medio de reacción se filtra, se lava con diclorometano y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 de heptano/EtOAc) . Se obtienen 139 mg en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 62%. 11-1-4 Trifluoroacetato de 4 -butoxi-4 -cidohexilpiperidina A una solución que contiene 139 mg (0.41 mmoles) de 4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l- ter-butoxicarbonilo disuelta en 8 mL de diclorometano se le añaden 2 mL de ácido trifluoroacético . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentra. Se obtienen 241 mg en forma de un aceite incoloro y se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. 11-2 1- [2- (4 -Butoxi -4 -ciclohexilpiperidin-1 -il) -1-(4- etoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4 -il) etil] urea A 69 mg (0.21 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propanoico (véase preparación 2-3) disueltos en 2 mL de DMF se le añade una solución de 71 mg (0.20 mmoles) de trifluoroacetato de 4-butoxi-4-ciclohexilpiperidina en 1.5 mL de DMF, 44 mg (0.23 mmoles) de EDC y 33 mg (0.24 mmoles) de HOBt . Después de 2 horas 30 minutos, el medio de reacción se hidroliza con solución acuosa de ácido cítrico al 2% y luego se extrae con diclorometano . La fase orgánica se lava después con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. Este aceite se, somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 8/2 de DCM/MeOH) . Se obtienen 25 mg de 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxi-bencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil]urea con un rendimiento de 22%.
XH RMN/DMSOD6 100°C: d = 0.87-0.94 (m, 4H) ; 1.06-1.23 (m, 5H) ; 1.33-1.68 (m, 12H) ; 1.72-1.80 (m, 3H) ; 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.71-2.83 (m, 4H) ; 2.91-3.09 (m, 2H) ; 3.19-3.28 (m, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 4.84 (bq, J = 6.4-8.4 Hz, 1H) ; 5.96-6.02 (m, 2H) ; 6.79 (d, J = 5.6 Hz , 2H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 7.58 s, 1H) .
Ejemplo 12 4-Etil-l- [2 -{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido>-3- (4- metoxifenil)propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo (compuesto 24) 12-1-1 4 -Etil-4 -etoxicarbonilpiperidin- 1-carboxilato de ter-butilo 0.2 g (0.78 mmoles) de 4-etoxicarbonilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo se disuelven en 4 mL de THF a -10°C. Se añade por goteo 0.8 mL (1.56 mmoles) de diisopropilamida de litio. Después de 15 minutos, se añade 0.09 mL (1.2 mmoles) de yodoetano y la mezcla se calienta a la temperatura ambiente. Se agita durante 30 minutos y después se vierte en solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y después se concentra hasta la sequedad. El aceite obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 183 mg de 4-etil-4-etoxicarbonilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 82%. 12-1-2 Trifluoroacetato de 4 -etoxicarbonil-4 -etilpiperidina 183 mg (0.64 mmoles) de 4-etil-4-etoxicarbonilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo se diluyen en 4 mL de una mezcla 8/2 de diclorometano/ácido trifluoroacético . La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes se evaporan después . Se obtienen 140 mg de trifluoroacetato de 4 -etoxicarbonil-4 -etilpiperidina en forma de un aceite con un rendimiento de 73%. 12-2 4 -Etil-1- [2- (3- [2 - (1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil]piperidin-4 -carboxilato de etilo 0.194 g (0.59 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) propanoico (véase preparación 2-3), 140 mg (0.47 mmoles) de trifluoroacetato de 4-etoxicarbonil-4-etilpiperidina, 124 mg (0.65 mmoles) de EDC y 88 mg (0.65 mmoles) de HOBt se aisló en 4 mL de D F. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. El medio de reacción se lava con solución acuosa de NaOH 1N y después se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca y se evapora.
El aceite obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) . Se obtienen 89 mg de 4 - et i 1 - 1 - [ 2 - { 3 - [ 2 - ( 1H- imidazol - 4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin- -carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 30%.
HPLC: (método M) ; tiempo de retención: 9.32 minutos, 93%, M+H : 500.
Ejemplo 13 Trifluoroacetato de ácido ciclohexil-1- [2-{3- [2- (1H- imidazol - 4-il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) propionil] piperidin-4- carboxílico (compuesto 26) 13-1 Trifluoroacetato de ácido 4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxílico A una solución que contiene 480 mg (1.5 mmoles) de ácido piperidin- 1 - ter-butoxicarboni 1 - 4 -ciclohexil -4 '- carboxílico disuelta en 3 mL de diclorometano se le añade a temperatura ambiente 1 mL de ácido trif luoroacético . Después de evaporar los solventes, el aceite obtenido se usa en la siguiente etapa. 13-2 Trifluoroacetato de ácido ciclohexil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil]piperidin-4 -carboxílico A una solución que contiene 93 mg (0.28 mmoles) de ácido 2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) ropanoico y 100 mg (0.31 mmoles) de trifluoroacetato de ácido 4-ciclohexil-piperidin-4-carboxílico en 0.8 mL de dimetilformamida se le añaden 0.16 mL de diisopropiletilamina y 90 mg (0.28 mmoles) de TBTU. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detiene al añadir agua, y los compuestos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora. El aceite obtenido se purifica mediante HPLC preparativa (condiciones véase página 38) . Se obtienen 35 mg de trifluoroacetato de ácido ciclohexil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil)propionil] piperidin-4-carboxílico con un rendimiento de 19%.
HPLC: (método L) ; tiempo de retención: 14.75 min, 96%, M+H: 526.
Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 1- [2- (lH-imidazol-4-il) -etil] -3-{l- (4- metoxibencil) -2- [3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiazetidin-l- il] -2 -oxoetil}urea (compuesto 27) 14-1-1 3- (2-Metilciclohexil) -3 -propoxiazetidin- 1-carboxilato de ter-butilo 170 mg (0.56 mmoles) de 3- (2-metilciclohexil) -3- propoxiacetidin-l-carboxilato de ter-butilo preparados como se describió en el ejemplo 6-1-2, 48 mg de rodio al 5% en alúmina, 5 mL de metanol y 0.6 mL de ácido acético se introducen en una bomba Parr. El medio se agita bajo 4 bares de hidrógeno a 90 °C durante 7 días. El medio de reacción se filtra y se enjuaga con diclorometano, y después se concentra hasta la sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 96 mg de 3- (2-metilciclohexil) -3-propoxi-azetidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 55% . 14-1-2 Trifluoroacetato de 3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiazetidina 91 mg (0.29 mmoles) de 3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiazetidin-l-carboxilato de ter-butilo se disuelven en 8 mL de diclorometano. El medio de reacción se sumerge en un baño de hielo. Se añaden 2 mL de ácido trifluoroacético . Después de 1 hora, los solventes se evaporan. Se usan 113 mg en forma de un aceite café en la siguiente etapa sin purificación adicional. 14-2 Trifluoroacetato de 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3 - (1- (4 -metoxibencil) -2- [3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiazetidin-l-il] -2-oxoetil } urea A 97 mg (0.29 mmoles) de ácido 2-{3-[2-(lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propanoico (véase preparación 2-3) disueltos en 2 mL de DMF se le añaden 94 mg (0.29 mmoles) de trifluoroacetato de 3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiacetidina, 70 mg (0.37 mmoles) de EDC y 45 mg (0.33 mmoles) de HOBt . Después de 3 horas, el medio de reacción es hidrolizado con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y luego se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 33 mg de trifluoroacetato de 1- [2- (lH-imidazol-4-il)etil] -3-{l- (4-metoxibencil) -2- [3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiazetidin-l-il] -2-oxoetil}urea con un rendimiento del 18%.
XH RMN/D SOD6 100°C: d = 0.79-0.86 (m, 3H) ; 0.88-0.95 (m, 3H) ; 1.10-1.30 (m, 2H) ; 1.40-1.50 (m, 8H) ; 1.63-1.73 (m, 2H) ; 1.98-2.05 (m, 1H) ; 2.78 (bq( J = 6.8-8.8 Hz , 5H) ; 3.22-3.38 (m, 2H) ; 3.56-3.70 (m, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.80-4.20 (m, 1H) ; 4.34 (bt, J = 7.2 Hz, 1H) ; 5.90-6.20 (m, 2H) ; 6.85 (bd, 2H) ; 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 7.31 (s, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .
Ejemplo 15 1- [2- (lH-Imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] urea (compuesto 29) 15-1-1 2-Fenilhpetanonitrilo A una suspensión de 2 g de 60% de NaH en 50 mL de DMF enfriada a 0°C se le añaden por goteo 5 g (42.7 mmoles) de fenilacetonitrilo. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C( 5.32 mL (42.7 mmoles) de bromopentano se añaden por goteo. El medio de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se trata con hielo y se extrae con éter etílico. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión. Se obtiene un aceite anaranjado-amarillo y se purifica mediante destilación fraccional bajo presión reducida (70-75°C a lxlO"1 mbares) . Se obtienen 5.14 g en forma de un aceite color anaranjado con un rendimiento de 64%. 15-1 -2 2 -Hidroximetil -2 -fenilheptanonitrilo A una suspensión de 1.34 g de NaH al 60% en 50 mL de DMF enfriada a 0°C se le añaden 5.14 g (27.4 mmoles) de 2-fenilheptanonitrilo . Después de agitar durante 30 minutos, se añaden en porciones 7.6 g (220 mmoles) de paraformaldehído . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas y después se hidroliza con hielo y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 8/2 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 4.24 g en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 71%. 15-1-3 Ester 2-ciano-2-fenilhpet£lico de ácido toluen-4 -sulfónico A una solución que contiene 4.24 g (19.5 mmoles) de 2-hidroximetil-2-fenil-hpetanonitrilo en 25 mL de diclorometano se le añaden 4.1 g (21.5 mmoles) de cloruro de p-toluensulfonilo y 6 mL de trietilamin . El medio de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente y después se trata con solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión. Se obtiene un aceite amarillo y se precipita a partir de una mezcla de 9/1 de heptano/éter diisopropílico. El precipitado formado se filtra y se enjuaga con éter diisopropílico. Se obtienen 5.26 g en forma de un polvo color beige con un rendimiento de 72%. 15-1-4 3 -Pentil -3 -fenilazetidina A una solución que contiene 5.26 g (14.1 mmoles) de éster 2-ciano-2-fenilheptílico de ácido toluen-4 -sulfónico en 25 mL de THF bajo nitrógeno se le añaden cuidadosamente 600 mg (15.5 mmoles) de LiAlH4 en polvo. El medio de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después se trata con una pasta de sulfato de sodio (agua caliente + Na2S0 ) . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, las sales formadas se filtran y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se recoge en diclorometano y se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 2.90 g de un aceite incoloro y se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. 15-2 1- [2- (llf-I ida.zol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenil-azetidin-l-il) etil] urea 170 mg (0.837 mmoles) de 3-pentil-3-fenilazetidina se disuelven en 2 mL de DMF con 50 mg de ácido 2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- ( -metoxifenil) propanoico (véase preparación 2-3). A esta solución se le añaden 177 mg (0.920 mmoles) de EDC y luego 125 mg (0.920 mmoles) de HOBt . El medio de reacción se agita durante 4 horas y después se trata con hidróxido de sodio 1N y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 de DCM/metanol) . Se obtienen 180 mg de 1- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] urea en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 41%.
XH RMN/DMSOD6 100°C: d = 7.45 (s, 1H) ; 7.30 (m, 3H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.19 (m, 4H) ; 6.82 (m, 2H) ; 6.72 (s, 1H) ; 5.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 5.90 (m, 1H) ; 4.38 (q, J = 7.2 Hz , 1H) ; 3.73 (ra, 4H) ; 3.23 (m, 2H) ; 2.93 (m, 3H) ; 2.75 (d, J = 6 Hz, 2H) ; 2.61 (t, J = 6.80 Hz, 2H) ; 1.18 (m, 4H) ; 0.98 (m, 2H) ; 0.78 (t, J = 6.4 Hz, 3H) .
Ejemplo 16 1- ( (R) -3- [4-Clorofenil) -2-f3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin- -carboxilato de etilo (compuesto 30) 16-1 1- [ (R) -2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (4-clorofenil)propionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 3.1 g (10 mmoles) de ácido (R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3- (4 -clorofenil) ropiónico, 1.9 g (11 mmoles) de EDC, 1.5 g (11 mmoles) de HOBt y 1.7 mL (20 mmoles) de diisopropiletilamina se disuelven en 80 mL de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y 2.6 g (10 mmoles) de piperidin-4 -ciclohexil-4 ' -carboxilato de etilo (véase preparación 9-2) diluida en 20 mL de DMF son añadidos posteriormente. Después de agitar durante 2 horas, se añaden más 1.7 mL (20 mmoles) de diisopropiletilamina. La reacción se detiene al añadir solución acuosa de ácido cítrico al 5%. Los productos orgánicos se extraen con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución acuosa de NaOH 1N. La fase orgánica se seca y se evapora. Se obtienen 5.2 g de 1- [ (R) -2- ter-butoxicarbonilaraino-3 - (4 -clorofenil) propionil] -4-ciclohexil-piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 75%. 16-2 1- [ (R) -2-Amino-3- (4-clorofenil)propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 0.26 g (0.5 mmoles) de 1- [ (R) -2- ter-butoxicarbonilamino-3 - (4 -clorofenil) -propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo se diluyen en 4 mL de DCM y 1 mL de ácido trifluoroacético, y la solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se inactiva mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 1N y se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca y después se evapora. Se obtienen 200 mg de 1- [ (R) -2-amino-3-(4 -clorofenil) propionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 95%. 16-3 1- ( (R) -3- (4 -Clorofenil) -2- ¡3- [2- (IH-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 200 mg (0.48 mmoles) de 1- [ (R) -2-amino-3- (4-clorofenil) propionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo y 105 mg (0.52 mmoles) de cloroformiato de para-nitrofenilo se disuelven en 5 mL de diclorometano. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución se vierte después en una solución acuosa de NH4OH al 20% y se extrae con diclorometano . La fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite incoloro obtenido se diluye en 5 mL de DMF, la mezcla se calienta a 80°C, 58 mg (0.52 mmoles) de histamina son después añadidos y la solución se agita durante 5 minutos a 80°C y durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir solución acuosa de ácido cítrico al 5%, y los productos orgánicos se extraen con DMC. La fase orgánica se lava con solución acuosa de NaOH 1N y después con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio y de la evaporación, el producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 de DCM/MeOH) . Se obtienen 40 mg de 1- ( (R) -3- (4 -clorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 15%.
HPLC: (método N) ,- tiempo de retención: 11.01 minutos, 96%, M+H: 558.
Ejemplo 17 Trifluoroacetato de 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l- il) -1- (4-metoxi-bencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- ilmetil) urea (compuesto 32) 17-1-1 1- [4-Fenil-l- (toluen-4-sulfonil)piperidin-4-il]propan-1 -ona 3.9 mL (2.94 mmoles) de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio se añaden a una solución de 2 g (5.9 mmoles) de 4-fenil-l- (toluen-4 -sulfonil) piperidin-4 -carbonitrilo en 40 mL de tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65-70°C. La reacción se detiene y se hidroliza con solución de ácido clorhídrico 1N, y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se recoge en acetato de etilo, al cual se le añade una solución de ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. Se obtienen 2.16 g de 1- [4-fenil-l- ( toluen-4-sulfonil) -piperidin-4 -il] propan-l-ona en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 99%. 17-1-2 Clorhidrato de 1- (4-fenilkpiperidin-4-il) propan-1 -ona 2.1 g (5.6 mmoles) de 1- [4-fenil-l- (toluen-4-sulfonil) piperidin-4 -il] propan-l-ona se suspenden en 14 mL de ácido sulfúrico y 7 mL de agua. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 72 horas. . La reacción se detiene mediante la adición de hielo, y se hace básica con solución de hidróxido de sodio y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se recoge en éter dietílico y se precipita con una solución 4N de cloruro de ácido en acetato de etilo. Se obtienen 1.04 g de clorhidrato de 1- (4-fenilpiperidin-4-il)propan-l-ona en forma de un polvo color beige con un rendimiento del 73%. 17-1-3 4 -Fenil -4 -propionilpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo 470 mg (2.17 mmoles) de dicarbnato de di- ter-butilo disueltos en 5 mL de diclorometano se añaden a una solución de 500 mg (1.97 mmoles) de clorhidrato de l-(4-fenilpiperidin-4-il) propan-l-ona y 0.7 mL (4.93 mmoles) de trietilamina en 5 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir 10 mL de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se somete después a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 582 mg de 4-fenil-4 -propionilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 93%. 17-1-4 4 -Ciclohexil-4 -propionilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Lo siguiente se introduce en una bomba Parr: 582 mg (1.83 mmoles) de 4-fenil-4-propionilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo, 300 mg de rodio en alúmina y 0.5 mL de ácido acético en 15 mL de dioxano. La mezcla de reacción se pone bajo una presión de hidrógeno de 6 bares y se agita a 80°C durante 16 horas. La reacción se detiene, se filtra a través de Celite y se lava con diclorometano. Los solventes se evaporan y el residuo se somete después a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 95/5 de heptano/acetato de etilo).
Se obtienen 549 mg de 4 -ciclohexil-4 -propionilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 93%. 17-1-5 Clorhidrato de 4 -ciclohexil-4 -propionilpiperidina 549 mg (1.7 mmoles) de -ciclohexil-4 -propionilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo se disuelven en 2 mL (17 mmoles) de cloruro de ácido 4N en acetato de etilo. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporan. El residuo se recoge en éter y se filtra. Se obtienen 395 mg de clorhidrato de 4 -ciclohexil-4 -propionilpiperidina en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 90%. 17-2 Trifluoroacetato de 1- [2- (4 -acetil-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-ilmetil)urea 58 mg (0.42 mmoles) de HOBt y 81 mg (0.42 mmoles) de EDC y después 0.2 mL (1.15 mmoles) de diisopropiletilamina se añaden a una solución de 128 mg (0.38 mmoles) de ácido 2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil [ureido}-3- (4-metoxifenil) propiónico (véase preparación 2-3) y 62.9 mg (0.38 mmoles) de clorhidrato de 4-ciclohexil-4-propionilpiperidina en 5 mL de dimetilformamida . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
La reacción se detiene al añadir 10 mL de agua y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se purifica después mediante HPLC preparativa (condiciones véase página 38). Se obtienen 98.5 mg de trifluoroacetato de 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-ilmetil) -urea en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 48%.
HPLC: (método N) ; tiempo de retención: 9.98 minutos, 97%, M+H : 538.
Ejemplo 18 Trifluoroacetato de 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin- 1-il) -1- (4-metoxi-bencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- ilmetil)urea (compuesto 33 18-1-1 1- Tri til-lH- imidazol -4-carbaldehído A una solución que contiene 1 g (10.4 mmoles) de 1H-imidazol-4-carbaldehído y 3.18 g (11.4 mmoles) de cloruro de tritilo suspendida en 28 mL de acetonitrilo se le añade por goteo 2.5 mL (17.7 mmoles) de trietilamina. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 30 mL de agua y el producto de reacción crudo se filtra. Se obtienen 3.2 g en forma de un polvo color beige y se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. 18-1-2 Piperidin-l-il - (l-tritil-lH-imidazol-4 -ilmetilen) amina A una solución que contiene 342 mg (1.01 mmoles) de l-tritil-lH-imidazol-4-carbaldehído y 100 mg (1.0 mmoles) de piperidin-l-ilamina se le añaden 3.5 mL de etanol y 1.5 mL de diclorometano . El medio de reacción se calienta a 80°C durante 1 hora. Los solventes se evaporan y se obtienen 450 mg de un polvo que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. 18-1-3 Diclorhidrato de C- (lH-imidazol-4-il) metilamina A una solución que contiene 450 mg de piperidin-1-il- (l-tritil-lH-imidazol-4-il-metilen) amina en 3.5 mL de cloruro de ácido 3N en acetato de etilo se le añade 90 mg de Pd/C al 10%, 0.5 mL de THF y 0.9 mL de etanol. El medio de reacción 'se pone bajo una presión de hidrógeno de 6 bares y se calienta a 80°C durante 3 horas. Después de filtrar el catalizador y evaporar los solventes, el producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 6/4 de DCM/MeOH) . Se obtienen 50 mg de diclorhidrato de C- ( 1H- imidazol-4 - il) metilamina en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 29%. 18-2 (S) -2- [3- (lH-Imidazol-4-il-metil) ureido] -3- (4- etoxifenil) -propanoato de metilo 1.1 g (0.37 mmoles) de (S) -3- (4-metoxifenil) -2- (4-nitrofenoxicarbonil-amino) propanoato de metilo (véase preparación 2-2) y 0.7 mL (0.37 mmoles) de diisopropil-etilamina en 5 mL de dimetilformamida se añaden a 80°C a una solución de 500 mg (0.37 mmoles) de diclorhidrato de C- (1H-imidazol-4-il) metilamina en 15 mL de dimetilformamida . La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 80°C. La reacción se detiene al añadir 30 mL de agua y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se somete después a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 279 mg de (S) -2- [3- (lH-imidazol-4-il-metil) -ureido] -3 - (4 -metoxifenil) propanoato de metilo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 63%. 18-3 Ácido 2- [3- (1H-imidazol-4 -ilmetil) ureido] -3- (4 -metoxifenil)propiónico 351 mg (84 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado se añaden a una solución de 278 mg (8.4 mmoles) de (S) -2- [3- (lH-imidazol-4-ilmetil) ureido] -3- (4-metoxi-fenil) propanoato de metilo en 5 mL de tetrahidrofurano y 1 mL de agua. La mezcla de reacción se calienta durante 10 minutos a 100°C en un reactor de microondas . La reacción se detiene al añadir 2 mL de agua y 0.5 mL de ácido acético y después se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se concentra hasta la sequedad y el residuo se somete después a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 7/3 de diclorometano/metanol) . Se obtienen 261 mg de ácido 2 - [3 - (lH-imidazol-4-ilmetil) ureido] -3- (4 -metoxifénil) propiónico en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 98%. 18-4 Trifluoroacetato de 1- [2- (4-ciclohexil4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4- etoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4-ilmetil) urea 70 mg (0.52 mmoles) de HOBt y 99.4 mg (0.52 mmoles) de EDC y luego 0.25 mL (1.4 mmoles) de di i sopropi leti lamina se añaden a una solución de 150 mg (0.47 mmoles) de ácido 2 - [ 3 - ( 1H - imidazol - 4 -ilmetil ) ureido] -3 - (4 -metoxifenil ) propiónico y 123 mg (0.47 mmoles) de 1 - ( 4 - c ic lohexi lpiperidin- 4 -i 1 ) propan- 1 - ona en 5 mL de dimet i 1 formamida . La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir 10 mL de agua y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporan y el residuo se purifica después mediante HPLC preparativa (condiciones véase página 38) . Se obtienen 8.5 mg de trifluoroacetato de 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4-ilmetil) urea en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 4%.
HPLC: (método N) ; tiempo de retención: 9.93 minutos, 98%, M+H : 524.
Ejemplo 19 4-Ciclohexil-l- [ (R ) -2-f 3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -ureido)- 3- (4-metoxifenil) ropionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo (compuesto 34) 19-1 1 [ (R) -2- ter-Butoxicarbonilamino-3 - (4-metoxifenil)propionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo A 3.22 g (10.9 mmoles) de ácido {R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3- (4-metoxifenil) -propiónico disueltos en 20 mL de DMF se le añaden 2.29 g (12.0 mmoles) de EDC, 1.62 g (12.0 mmoles) de HOBt, 2.62 g (10.9 mmoles) de 4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo (véase preparación 3- 1-2) y 4.6 mL (32.7 mmoles) de trietilamina . Después de agitar durante 2 horas 30 minutos, la reacción se detiene al añadir solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y los productos orgánicos se extraen con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente 7/3 de heptano/EtQAc) . Se obtienen 3.70 g de 1- [ (J?) -2-ter-butoxicarbonilamino-3- (4-metoxifenil)propionil] -4-ciclohexil-piperidin- 4-carboxilato de etilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 66%. 19-2 1- [ (R) -2-Amino-3- (4-metoxifenil)propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo A 3.7 g (7.16 mmoles) de 1- [ {R) -2- ter- butoxicarbonilamino-3- (4-metoxi-fenil)propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo disueltos en 30 mL de DCM sumergidos en un baño a 0°C se le añaden 10 mL de ácido trifluoroacético . Después de agitar durante 1 hora 30 minutos, los solventes se evaporan. El medio de reacción se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava después con agua y después se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se obtienen 2.74 g de 1- [ (R) -2 -amino-3 - (4 -metoxifenil) propionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 92%. 19-3 4-Ciclohexil-l- [ (R) -2- ¡3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil] ureido}-3- (4 -metoxi-fenil)propionil]piperidin-4 -carboxilato de etilo A 2.35 g (5.64 mmoles) de l- [ {R) -2-amino-3- (4-metoxifenil) propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo disueltos en 25 mL de DCM sumergidos en un baño de agua fría se le añaden 1.25 g (6.21 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Después de calentar a la temperatura ambiente, el medio de reacción se agita durante 1 hora. La reacción se detiene al añadir solución acuosa de NH4OH y los compuestos orgánicos se extraen con DCM. La fase orgánica se lava después con agua y después se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se disuelve en 25 mL de DMF a 80°C, y 0.70 g (6.3 mmoles) de histamina son después añadidos. Luego de 15 minutos, la reacción se detiene al añadir solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y los compuestos orgánicos se extraen con DCM. La fase orgánica sé seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 86/14 de DCM/MeOH) . Se obtienen 1.48 g de 4-ciclohexil-l- [(J?)-2-{3-[2 - (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-(4 -metoxifenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 47%.
XH RMN/DMSOD6 100°C: d = 0.87-1.28 (m, 10H) ; 1.50- 1.70 (m, 3H) ; 1.71-1.74 (m, 2H) ; 1.80-2.00 (m, 2H) ; 2.54-2.63 (m, 2H) ; 2.71-2.83 (m, 2H) ; 3.24 (bq, J = 6.4-6.8 Hz , 1H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.75-4.05 (m, 4H) ; 4.12 (bq, J = 6.8-7.2 Hz , 2H) ; 4.81 (bq, J = 6.8-8.0 Hz, 1H) ; 5.93 (bt, J = 4.8-5.6 Hz, 1H) ; 6.01 (bd, J = 8.0 Hz , 1H) ; 6.73 (s, 1H) ; 6.82 (bd, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.08 (bd, J = 7.6 Hz , 2H) ; 7.44 (s, 1H) ; 11.45 (bs, 1H) .
Ejemplo 20 1- [ (R) -2- (4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxi- bencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea (compuesto 40) 20-1 1- (4 -Ciclohexilpiperidin-4-il) butan-l-ona 2.5 g (7.4 mmoles) de 4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (véase preparación 17-1-4) se diluyen en una mezcla que comprende 40 mL de diclorometano y 8 mL de ácido trifluoroacético . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y la reacción se detiene después al añadir solución acuosa de NaOH 1N y los compuestos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se seca y después se concentra. Se obtienen 2.1 g de 1- (4-ciclohexilpiperidin-4-il) butan-l-ona en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 100%. 20-2 [ (R) -2- (4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo 2.1 g (8.9 mmoles) de 1- (4-ciclohexilpiperidin-4-il) butan-l-ona, 2.6 g (8.9 mmoles) de ácido (i¾)-2-ter-butoxicarbonilamino-3 - (4 -metoxifenil ) propiónico, 1.88 g (9.8 mmoles) de EDC y 1.2 g (9.8 mmoles) de HOBT se disuelven en 30 mL de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se lava con solución acuosa de ácido cítrico al 2.5% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa de NaOH ION y después se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 70/30 de heptano/acetato de etilo) . Se obtienen 1.4 g de [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 31%. 20-3 1- (1- [ (R) -2-Amino-3- (4 -metoxifenil)propionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4 -il) -butan-l-ona 1.4 g (2.7 mmoles) de [ (R) -2- (4-butiril-4- ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de ter-butilo se ponen en una mezcla compuesta de 40 mL de DCM y 8 mL de ácido trifluoroacético . El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la reacción se detiene después al añadir solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y luego se filtra y se concentra. Se obtienen 1.24 g de l-{l- [ (R) -2-amino-3- (4-metoxifenil) propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4-il}butan-l-ona en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 100%. 20-4 1- [ (R) -2- (4-Butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1.24 g (3 mmoles) de 1- {l- [ (R) -2-amino-3- (4-metoxifenil) propionil] -4-ciclohexil-piperidin-4 -il}butan-l-ona y 660 mg (3.3 mmoles) de cloroformiato de para-nitrofenilo se disuelven en 40 mL de diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y la reacción se detiene después al añadir solución acuosa de amoniaco al 20% y los productos orgánicos se extraen con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El sólido blanco obtenido se disuelve en 20 mL de DMF, la mezcla se calienta a 80°C, se añaden después 0.367 g (3.3 turnóles) de histamina y la solución se agita durante 5 minutos a 80°C y durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir solución acuosa de NaOH 1N y el medio de reacción se extrae con DMC. La fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 de DCM/MeOH) . Se obtienen 1.1 g de 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclo-hexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 67%.
¾ R /?MSQD6 100°C: d =0.87-1.22 (m, 10H) ; 1.38-1.54 (m, 5H) ; 1.59-1.62 (m, 2H) ; 1.70-1.73 (m, 2H) ; 1.85-1.98 (m, 2H) ; 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 2.70-2.94 (m, 2H) ; 3.24 (bq, J = 6.4-6.8 Hz, 2H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.75-4.05 (m, 4H) ; 4.79 (bq, J = 6.8-8.0 Hz, 1H) ; 5.92 (bt, J = 4.8-5.6 Hz, 1H) ; 5.99 (bd, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.81 (bd, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.07 (bd, J = 7.6 Hz, 2H) ; 7.44 (s, 1H) ; 11.45 (bs, 1H) .
Ejemplo 21 4-Ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4 -diclorofenil) -2-{3-[3- (1H-imidazol -4 -il) propil] ureido)propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo (compuesto 45) 21-1 1- [ (R) -2-Ter-butoxicarbonilamino-3 - (3,4-dielorofenil )propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo 0.5 g (2.1 mmoles) de piperidin-4 -ciclohexil-4 ' - carboxilato de etilo (véase preparación 3-1-2), 0.7 g (2.1 mmoles) de Boc-3 , 4 -dicloro-D- fenilalanina, 0.31 g (2.3 mmoles) de HOBT, 0.44 g (2.3 mmoles) de EDC y 0.73 mL (4.2 mmoles) de diisopropiletilamina se ponen en 5 mL de dimetilformamida . La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se lava con solución acuosa de ácido cítrico al 5% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después con agua y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y finalmente se concentra hasta la sequedad. El aceite obtenido se somete a cromatografía (eluyente: 5/5 de heptano/acetato de etilo). Se obtienen 300 mg de l-[(R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3 - (3 , -diclorofenil) propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo con un rendimiento de 26%. 21-2 1- [ (R) -2-Amino-3- (3 , 4-diclorofenil)propionil] - 4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo 300 mg (0.54 mmoles) de 1- t (R) -2- ter-butoxicarbonilamino-3- (3 , 4-dicloro-fenil)propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo se diluyen en 5 mL de una solución 2/1 de diclorometano/ácido trifluoroacético .
Después de 2 horas, la mezcla se vierte en solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y luego se extrae con diclorometano .
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra y se concentra hasta la sequedad. Se obtienen 210 mg de 1- [ (R) -2-amino-3- (3, 4-diclorofenil) propionil] -4-ciclo-hexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo con un rendimiento del 86%. 21 -3 Bis (trifluoroacetato) 4- (3 -aminopropil) -1H-imidazol-l-io 0.5 g (1.4 mmoles) de 3- (l-tritil-lH-imidazol-4-il ) ropilamina se disuelven en 8 mL de diclorometano con 2 mL de ácido trifluoroacético . Después de 2 horas, el medio se concentra. El sólido color beige obtenido se recoge en EtOAc y agua, y la fase acuosa se concentra después hasta la sequedad. Se obtienen 0.3 g de bis (trifluoroacetato) de 4-(3 -aminopropil ) -1H- imidazol-l-io con un rendimiento de 61%. 21-4 4-Ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4-diclorofenil) -2- (3- [3- (lH-imidazol-4-il) -propil] ureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 0.07 g (0.15 mmoles) de 1- [ (R) -2-amino-3- (3,4-diclorofenil) ropionil] -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo y 34 mg (0.17 mmoles) de cloroformiato de para-nitrofenilo se disuelven en 5 mL de diclorometano. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución se vierte después en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta la sequedad. El aceite incoloro obtenido se diluye en 5 mL de dimetilformamida, la mezcla se calienta a 80°C, y 57 mg (0.16 mmoles) de bis (trifluoroacetato de 3-(lH-imidazol-4 -il) ropilamina se añaden con 0.05 mL (0.3 mmoles) de diisopropilamina . La solución se agita durante 5 minutos a 80°C y durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene al añadir solución acuosa de hidróxido de sodio IN y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora hasta la sequedad. El aceite obtenido se somete a cromatografía (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) . Se obtienen 40 mg de 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (3,4-diclorofenil) -2- {3- [3- (lH-imidazol-4-il)propil] ureido} -propionil) iperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 44%.
¾ RMN/DMSQoe 100°C: d = 0.92-1.20 (m, 6H) ; 1.22 (t, 3H, 7.2 Hz); 1.27 (m, 2H); 1.61 (m, 2H) ; 1.72-1.84 (m, 3H) ; 1.98 (m, 3H) ; 2.82-3.22 (m, 6H) ; 3.64 (m, 4H) ; 3.93 (t, 2H, 6.8 Hz) ; 4.14 (cuart., 2H, 7.2 Hz) ; 4.87 (cuart., 1H, 6.4 Hz) ; 6.01 (m, 2H) ; 6.87 (s, 1H) ; 7.07 (s, 1H) ; 7.18 (d, 1H, 6.8 Hz) ; 7.40 (d, 1H, 2.4 Hz) ; 7.47 (d, 1H, 8.4 Hz) ; 7.52 (s, 1H) .
Ejemplo 22 4-Ciclohexil-l- [ (R) -2 -(3- [2- (1H- imidazol-4 -il) etil] -tioureido) -3- (4-metoxifenil) propionil] iperidin-4-carboxilato de etilo (compuesto 47) 22-1 1- [ (R) -2-Amino-3- (4 -metoxifenil)propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo A 10 g (19.4 mmoles) de 1- [ (R) -2- ter-butoxicarbonilamino-3- (4-metoxifenil) -propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de . etilo (véase preparación 19-1) en 80 mL de diclorometano se le añaden, a temperatura ambiente, 20 mL de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se agita durante 2 horas y los solventes se evaporan después. Se añaden éter dietílico y pocas gotas de diclorometano al aceite obtenido, y el sólido blanco obtenido se filtra y después se seca. Se obtienen 8 g de 1- [ (R) -2-amino-3- (4-metoxifenil)propionil] -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo con un rendimiento de 78%. 22-2 4-Ciclohexil-l- [ (R) -2-isotiocianato-3 - (4-metoxifenil)propionil] -piperidin-4-carboxilato de etilo A 500 mg (0.94 mmoles) de trifluoroacetato de l-[(R)-2-amino-3- (4-metoxifenil) ropionil] -4-ciclohexiklpiperidin-4-carboxilato de etilo disueltos en 5 mL de CH2C12 y 0.5 mL (2.8 mmoles) de diisopropiletilamina se le añaden 219 mg (0.94 mmoles) de éster 0,0-bis (2-piridílico) de ácido tiocarbónico. Después de agitar el medio de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, los solventes se evaporan y el producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 6/4 de heptano/EtOAc) . Se obtienen 421 mg de 4-ciclohexil-1- [ (R) -2-isotiocianato-3- (4-metoxifenil)propionil]piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 97%. 22-3 4 -Ciclohexil -1 - [ (R) -2- {3- [2- (1H-imidazol -4 -il) etil] tioureido} -3- (4-metoxifenil)propionil]piperidin-4 -carboxilato de etilo A 400 mg (0.87 mmoles) de 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- isotiocianato-3 - (4-raetoxi-fenil) ropionil] piperidin-4-carboxilato de etilo en 5 mL de DMF se le añaden 97 mg (0.87 mmoles) de histaraina y luego 0.130 mL (0.87 ramoles) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. El medio de reacción se agita durante 2 horas y después se hidroliza al añadir solución acuosa de ácido cítrico al 5%. Los compuestos orgánicos se extraen con diclorometano . La fase orgánica se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyente: 80/20 de CH2C12/MeOH) . Se obtienen 265 mg de 4-ciclohexil-1- [ (R) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tioureido} -3- (4 -metoxifenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo en forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 53%.
HPLC: (método U) ; tiempo de retención: 16.05 minutos, 95%, M+H: 569.
La tabla I ilustra los ejemplos de los compuestos de acuerdo con la invención.
En esta tabla: - en la columna "sal", TFA representa un compuesto en forma de trifluoroacetato - pureza (%) representa la pureza del producto obtenido a partir del espectro de HPLC - masa (M + H) representa la masa + H obtenida a partir del espectro de masas asociado con el pico de HPLC del producto esperado.
Tabla I Ejemplo 23 Prueba de transactivación Células: Las líneas HEK293 son transfectadas con vectores pCRE-Luc y hMCIR. Las células se cultivan a 37 °C y 5% de C02, en medio DMEM complementado con 10% de suero de becerro fetal.
Principio de prueba: En presencia de un activador (agonista) , el receptor de melanocortina activará la vía cAMP la cual, por medio del vector CRE-Luc, llevará a la síntesis de luciferasa. Después de la adición de un regulador de pH de lisis que contiene un substrato de luciferasa luminiscente, la luminiscencia proporcional al grado de activación o inhibición del receptor puede ser medida.
Prueba de los productos: Los productos se disuelven a 10 mM en DMSO. Se pureban como una dosis de respuesta a 0.1% de DMSO final. El intervalo que comprende 10 puntos y un cero inicia a 10 µ? con diluciones de cuatro veces. Para probar los agonistas, los productos se prueban solos. Para determinar el comportamiento antagonista, los productos de interés se prueban en presencia de 1 nM de NDP-MSH (agonista de referencia) . Las células son inoculadas a un índice de 5,000 células por pocilio (placa de 384 pocilios) en medio DMEM libre de suero y se incuban durante la noche a 37°C y 5% de C02.
. Los productos y el ligando de referencia (NDP-MSH) se añaden al día siguiente y las placas se vuelven a incubar durante 6 horas a 37 °C y 5% de C02. Después de añadir el regulador de pH de lisis que contiene luciferina, las placas se leen un una máquina Top-Count. Los resultados se normalizan como porcentaje de actividad usando los controles de 100% (células + NDP-MSH a 10 nM) y 0% (células solas) . Se calcula una EC50 para cada producto usando el software XLFit. Los resultados se dan en nM.
Ejemplo 24 Prueba de la estabilidad metabólica en presencia de microsomas hepáticos Microsomas hepáticos: Los microsomas son vesículas de retículo endoplásmico celulares obtenidas después de la purificación de tejido hepático. Contienen enzimas de membrana (Citocromos P450) implicadas en metabolismo oxidante (Fase I) .
Principio de prueba: En un medio de reacción de pH regulado a 37°C, el producto de prueba se incuba en presencia de microsomas de diferentes especies. Muestras del material incubado se toman en diferentes tiempos (cinética) . La cuantificación mediante análisis LC/MS/MS hace posible medir la desaparición del producto de origen asociado con el metabolismo hepático en fase I.
Prueba de los productos: Los productos se disuelven a 10 mM en DMSO. Se incuban a 10 µ? en presencia de microsomas (0.5 mg/ml) . El medio de reacción se forma a partir de 100 mM de regulador de pH de fosfato a pH 7.4, G6PDH (0.4 U/ml) , 0.01% de ácido Pluronic y cofactores MgCl2 5 mM, NADP y G6P (1.3 mM y 3.3 mM, respectivamente) . Muestras del medio de reacción se toman después de 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos. En cada tiempo, la reacción enzimática se detiene al añadir metanol . Después de la centrifugación (3,000 rpm, 30 minutos), las muestras se analizan mediante LC/MS/MS. La concentración del producto de origen que queda se cuantifica con el tiempo y permite que se calcule una vida media para cada producto.
Ejemplo 25 LogP y LogD mediante HPLC-MS Definición; LogP, también conocido como Log Kow, (coeficiente de separación octanol/agua) hace posible la caracterización de la naturaleza lipófila de una molécula.
LogP = Log Coct/ En contraste con LogP, Log D es una determinación de un pH dado.
Preparación de las muestras La molécula a 10"2M en DMSO se pone en una mezcla de octanol-agua (50/50 volumen/volumen) .
Después de agitar durante 10 horas, la muestra se centrifuga y las dos fases se separan para poder ser analizadas. La fase de octanol se diluye en metanol antes del ensayo.
Las concentraciones de molécula de prueba presente en cada fase se determinan mediante un análisis LC/MS/MS.
LogP = Log (áreaoct*Factor de dilución/áreaac) Ejemplo 26 Modulación de la pigmentación del pelo durante recrecimiento después de depilación en ratones: (los resultados en la tabla de la figura 1) Ratones B6.Cg-Ay de 8 semanas de edad hembra son rasurados y luego sujetos a depilación con cera fría bajo anestesia gaseosa para sincronizar todos los folículos pilosos al inicio de la fase anagénica.
Después de la depilación, los agonistas de MC1R diluidos a 5% en etanol son aplicados tópicamente cada día al área depilada durante 11 días. Diecinueve días después de la depilación, la pigmentación de los pelos se mide mediante cromametría en el área de recrecimiento: el valor L mide el color en una escala que varía de negra a blanco (entre más pequeño el valor de L, más oscuro el pelo) .
Valor de L en D19 Media SEM Vehículo 56.33 0.10 Compuesto 34 27.42 0.48 Compuesto 40 31.00 1.45 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :
1. Un compuesto fórmula general (I) caracterizado porque: Rl representa un átomo de hidrógeno, un arilo, un arilo sustituido, un alquilo, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo o un cicloalquilalquilalquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi, un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida, un ácido carboxílico, un ciano o un amino disustituido con un acilo y un arilo o alquilo, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n, m pueden ser iguales a 1 ó 2; y también las sales y enantiómeros correspondientes .
2. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rl representa un átomo de hidrógeno, un arilo, un arilo sustituido, un alquilo, un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi , un aciloxi, un acilo, un alcoxicarbonilo, una carboxamida o un ciano, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n, m es igual a 1 ó 2 ; y también las sales y enantiómeros correspondientes .
3. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: Rl representa un cicloalquilo o un cicloalquilalquilo, R2 representa un alcoxi inferior, un cicloalquilalcoxi , un acilo, un alcoxicarbonilo o un ciano, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre , n, m es igual a 2 ; y también las sales y enantiómeros correspondientes .
4. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Rl representa un cicloalquilo, R2 representa un alcoxi inferior, un acilo o un alcoxicarbonilo, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un heteroaralquilo, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n, m es igual a 2; y también las sales y enantiómeros correspondientes .
5. El compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: Rl representa un cicloalquilo, R2 representa un acilo o un alcoxicarbonilo, R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido, R4 representa un imidazol sustituido o no sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre , n, m es igual a 2 ; y también las sales y enantiómeros correspondientes .
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo formado por: 1- [ (S) -2- (4-butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) -2-OXO-2- (4 -oxo-l-fenil-1 , 3 , 8-triazaspiro [4.5] dec-8-il) etil] urea 1- [2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) - 2-???-2- (4-fenilpiperidin-l-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2-piperidin-l-il-etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo N-{l-[2-{3-[2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) propionil] iperidin-4 - il } -N-fenilpropionamida butirato de 1- [2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) propionil] -3 -fenil-azetidin- 3- ilo 1- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil]ureido}-3- (4-metoxifenil) ropionil] iperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3-{l- (4 -metxibencil ) -2- [4- (2-metoxifenil) -piperidin-l-il] -2-oxoetil}urea 1- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4- . il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilamida de metilo 1- [2- (3-ciclohexencarbonilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 - il ) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3-etil-3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo N-ciclopropil-N- {l- [2- {3- [2- ( 1H- imidazol -4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-il Jpropionamida 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3H- imidazol -4 -il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -2-fenilacetil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] iperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-iraidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -2-fenilacetil) -piperidin-4 -carboxilato de metilo 4 -etil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-(4 -metoxifenil) ropionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 - il ) etil] urea ácido 4-cicllohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxílico 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3-{l- (4-metoxibencil) -2- [3- (2-metilciclohexil) -3-propoxiazetidin-l-il] -2-oxietiljurea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) -2-OXO-2- (3-pentil-3-fenil-azetidin-l-il) etil] urea 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (1H- imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- ( (S) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- (lH-imidazol-4-ilmetil) urea 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclopropilmetil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxi-fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopentil-l- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-fluorobencil) -2-oxietil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 - il ) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-l-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3-raetil-3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-clorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4-diclorofenil) -2- {3 - [3- (lH-imidazol-4-il) propil] -ureido}propionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureidojpropionil) iperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] tiourea 1 [ (R) -2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tiourea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tiourea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] tioureidojpropionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -2- {3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenil-propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido} -propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-fluorofenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] -ureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-fluorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] ureido} -propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-fluorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] ureido} -propionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -fluorofenil) -2- {3- [2- (1H-imidazol-4-il) etil] tioureidojpropionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4 -il) etil] tioureido}propionil) -4-ciclohexilpiperidin-4-carboxilato de etilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2-{3- [2- (3-metil-3H-iraidazol-4 - il) etil] tioureido} -propionil) -4-ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1-(4 -fluorobencil) -2-oxietil] -3- [2- ( 1H-imidazol-4 - il) etil] urea 1- [ (R) -1- (4 -clorobencil) -2- (4 -ciclohexil-4 -propoxipiperidin-l-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il)etil]urea y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo formado por : 1- [ (S) -2- (4-butiril-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metxibencil) -2-???-2- (4-fenilpiperidin-l-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2-{3- [2- (lH-iraidazol-4-il)etil]ureido}-3- (4-metoxifenil) propionil] -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3-{l- (4-metoxibencil) -2- [4- (2-metoxifenil) -piperidin-l-il] -2-oxoetil}urea 1- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-iraidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilamida de metilo 1- [2- (3-ciclohexancarbonilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3-etil-3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -l- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4 -il) etil] ureido} -2-fenilacetil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4 - il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] iperidin-4-carboxilato de emtilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureiodo} -2-fenilacetil) -piperidin-4-carboxilato de metilo 4 -etil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- {l- (4-metoxibencil) -2- [3- (2-metilciclohexil) -3 -propoxiazetidin-l-il] -2-oxietiljurea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4 -metoxifenil) propionil] iperidin-4 -carboxilato de propilo 1- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -3- [1- (4-metoxibencil) - 2-???-2- (3-pentil-3-fenil-azetidin-l-il) etil] urea 1- ( (R) -3- (4-corofenil) -2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- ( (S) -3- (4-clorofenil) -2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- (lH-imidazol-4 -ilmetil) urea 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopropilmetil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopentil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}-3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- (1H- imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-fluorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (3 -metil-3H-imidazol-4 -il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-clorobencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclo exil-l- ( (R) -3- (3 , 4 -diclorofenil) -2- {3 - [3-(lH-imidazol-4-il) propil] -ureido}propionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil ) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ioureido} -3- (4 -metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo formado por: 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxietil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4 -etil-1- [2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-(4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazl-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de propilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureidojpropionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4 -ciclohexil-4 -propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-ilmetil) urea 4-ciclohexil-l- [ (R-2- {3- [2- (1H- imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclopropilmetil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4 -metoxi-fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2- {3- [2- (1H-imidazol-4 -il) etil] ureiod} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- [2-{3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- (1H-imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (1H- [1,2,3] triazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-clorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazl-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (3 , 4-diclorofenil) -2-{3- [3-( lH-imidazol-4 -il) propil] -ureido}propionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-raetoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il] etil] ureido}propionil) iperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] tioureido} -3- (4-raetoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo formado por: 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 -fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-butoxi-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-etoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [2- (4-ciclohexil-4-propoxipiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de propilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- (lH-imidazol-4- il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 4-ciclopentil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(S)-2-{3-[2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -1-(4-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4 -butiril-4 -ciclohexilpiperidin-1-il) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-clorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4-metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4 -il) etil] ureido}propionil) piperidin-4 -carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] tioureido} -3- (4-metoxi-fenil) propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo formado por: 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 1- [2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (3H-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3- (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4-carboxilato de metilo 1- [2- (4-acetil-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- [2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3 - (4-metoxifenil) -propionil] piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- ( (R) -3- (4-clorofenil) -2- {3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) -4 -ciclohexilpiperidin-4 -carboxilato de etilo 1- [2- (4-ciclohexil-4-propionilpiperidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- [2- ( 1H- imidazol-4 - il ) etil] urea 4-ciclohexil-l- [ (R) -2- {3- [2- ( 1H- imidazol-4 -il) etil] ureido} -3- (4 -metoxifenil ) -propionil] piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- (2-{3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] ureido} -3-fenilpropionil) -piperidin-4 -carboxilato de propilo 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -l-bencil-2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-1-il) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 1- [ (R) -2- (4-butiril-4-ciclohexilpiperidin-l-il) -1-(4 -clorobencil) -2-oxoetil] -3- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] urea 4-ciclohexil-l- ( (R) -3- (4 -metoxifenil) -2-{3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il) etil] ureido}propionil) piperidin-4-carboxilato de etilo 4-ciclohexil-l- [(R)-2-{3-[2- ( 1H-imidazol-4 -il) etil] tiorueido} -3 - (4-metoxi- fenil) propionil] piperidin-4 -carboxilato de etilo y también las sales y enantiómeros respectivos de los mismos.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se usa como un medicamento.
12. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de una composición para el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionados de: - enfermedades inflamatorias del aparato digestivo, incluyendo especialmente en el intestino (y particularmente el colon en el caso del síndrome del intestino irritable, rectocolitis ulcero-hemorrágica o enfermedad de Crohn) ; pancreatitis, hepatitis (aguda y crónica), patologías de vejiga inflamatoria y gastritis; - enfermedades inflamatorias del aparato locomotor, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , artritis traumática, artritis post-infección, degeneración muscular y dermatomiositis ; - enfermedades inflamatorias del aparato urogenital y especialmente glomerulonefritis; - enfermedades inflamatorias del aparato cardiaco y especialmente pericarditis y miocarditis y enfermedades que incluyen aquellas para las cuales la inflamación es un factor subyacente (tales como aterosclerosis , aterosclerosis por transplante, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades vasculares inflamatorias, claudicación intermitente o cojeo, restenosis, apoplejías, ataques isquémicos transitorios, isquemia miocardiaca e infarto de miocardio) , hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades coronarias, angina inestable (o angina de pecho) , trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina y/o las consecuencias de trombosis y/o de la formación de placas de ateroma; - enfermedades inflamatorias del aparato respiratorio y ORL, especialmente incluyendo asma, síndrome de distensión respiratoria aguda, fiebre del heno, rinitis alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o alergias ; - enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central y especialmente enfermedad de Alzheimer y cualquier otra forma de demencia, mal de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple y meningitis; enfermedades inflamatorias de la piel, y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; - enfermedades autoinmunes y especialmente lupus eritematoso, afecciones de la tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas adrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; inflamaciones que acompañan infecciones bacterianas, virales o fúngicas, especialmente tuberculosis, septicemia, fiebre, VIH, no obstante de la ubicación de la infección, herpes, citomegalovirus y hepatitis A, B y C; - rechazos de transplante o injerto, tales como del riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino o piel (aloinjerto, homoinjerto o heteroinjerto de piel, etc.); -el tratamiento de dolor, no obstante de su origen: dolor postoperatorio, dolor neuromuscular, dolores de cabeza, dolor relacionado con cáncer, dolor dental, dolor osteoarticular,· - para modular pigmentación, y en el tratamiento de: enfermedades con trastornos de pigmentación y especialmente dermatosis benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevo melanocítico y todas las pigmentaciones post-inflamatorias ; y también tumores pigmentados tales como melanomas y sus metástasis locales (moléculas de permeacion) , regionales o sistémicas; protección contra el sol con el propósito de evitar : • los efectos dañinos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su aparición (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevo basocelular y melanoma familiar) ; • fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente aquellas causadas por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo furocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o aquellas causadas por fotosensibilizadores isquémicos (por ejemplo psoralenos, tetraciclinas, sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos) ; • periodos de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente dermatosis agravadas por luz (por ejemplo lupus eritematoso, herpes recurrente, afecciones poiquilodérmicas o telangiectásicas congénitas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica diseminada superficial, acné rosáceo, acné juvenil, dermatosis bullosa, enfermedad de Darier, cutis de linfoma, psoriasis, dermatitis atópica, eczema por contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, erupción por fármacos fijos, linfocitoma cutáneo, mucinosis eritematosa reticular, y melasma) ; - dermatosis con fotosensibilidad por deficiencia del sistema protector con anomalías de la formación o distribución de melanina (por ejemplo, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismq, vitíligo y piebaldismo) con deficiencia de los sistemas de reparación de ADN (por ejemplo xeroderma , pigmentoso y síndrome de Cockayne) , dermatosis con fotosensibilidad por medio de anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo porfiria cutánea tardía, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günther) y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos de metabolismo de triptófano) ; · periodos de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción por luz polimórfica) , erupción por luz de verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilizaciones persistentes (reticuloide actínico, fotosensibilizaciones remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, hidroa vacunal, erupción de primavera juvenil y prurito solar) ; - modificar el color de la piel o el pelo y vello corporal, y especialmente al broncear la piel incrementando la síntesis de melanina o blanqueándola al interferir con la síntesis de melanina, pero también al prevenir el blanqueo o agrisado del pelo o vello corporal (por ejemplo canas y piebaldismo) ; y también modificar el color del pelo y vello corporal en indicaciones cosméticas; - modificar la función sebácea y especialmente para tratar: • problemas de hiperseborrea y especialmente acné, dermatitis seborreica, piel grasosa y pelo grasoso, hiperseborrea en mal de Parkinson y epilepsia e hiperandrogenismo ; · problemas con la reducción de la secreción sebácea y especialmente xerosis y todas las formas de piel resec ; • regular la proliferación benigna o maligna de sebocitos y las glándulas sebáceas; · problemas inflamatorios de los folículos pilosebáceos y especialmente acné, furúnculos, carbúnculos y foliculitis ; trastornos neurodegenerativos, incluyendo depresión, ansiedad, trastornos compulsivos (tales como trastornos obsesivos compulsivos) , neurosis, psicosis, insomnio y trastornos del sueño, apnea del sueño y abuso de drogas ; disfunciones sexuales masculinas o femeninas; disfunciones sexuales masculinas incluyendo, pero no limitadas a, impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil; disfunciones sexuales femeninas incluyendo, pero no limitadas a, trastornos de estimulación sexual o trastornos relacionados con deseo, receptividad sexual, orgasmo y alteraciones de los principales puntos de la función sexual; dolor, parto prematuro, dismenorrea, menstruación excesiva y endometriosis ; trastornos relacionados con peso pero no limitados a obesidad y anorexia (tales como la modificación o deterioro del apetito, metabolismo del bazo o la irreprochable absorción de grasa o carbohidratos) diabetes mellitus (mediante tolerancia a dosis de glucosa y/o reducción de la resistencia a insulina) ; - cáncer y en particular cáncer pulmonar, cáncer de próstata, cáncer de intestino, cáncer de seno, cáncer ovárico, cáncer de hueso o trastornos de angiogénesis incluyendo la formación o crecimiento de tumores sólidos.
13. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de una composición para el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionados de: enfermedades inflamatorias de la piel, y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; - enfermedades autoinmunes y especialmente lupus eritematoso, afecciones de la tiroides, enfermedades autoinmunes de las glándulas adrenales y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; enfermedades con trastornos de pigmentación y especialmente dermatosis benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevo melanocítico y todas las pigmentaciones post- inflamatorias; y también tumores pigmentados tales como melanomas y sus metástasis locales (moléculas de permeación) , regionales o sistémicas; - protección contra el sol con el propósito de evitar : • los efectos dañinos de la luz solar, tales como eritema actínico, envejecimiento cutáneo, cáncer de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) y especialmente enfermedades que aceleran su aparición (xeroderma pigmentoso, síndrome de nevo basocelular y melanoma familiar) ; • fotodermatosis causadas por fotosensibilizadores exógenos y especialmente aquellas causadas por fotosensibilizadores de contacto (por ejemplo furocumarinas , salicilanilidas halogenadas y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o aquellas causadas por fotosensibilizadores isquémicos (por ejemplo psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico y antidepresivos tricíclicos) ; · periodos de dermatosis con fotosensibilidad y especialmente dermatosis agravadas por luz (por ejemplo lupus eritematoso, herpes recurrente, afecciones poiquilodérmicas o telangiectásicas congénitas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne o síndrome de Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica diseminada superficial, acné rosáceo, acné juvenil, dermatosis hullosa, enfermedad de Darier, cutis de linfoma, psoriasis, dermatitis atópica, eczema por contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, erupción por fármacos fijos, linfocitoma cutáneo, mucinosis eritematosa reticular, y melasma) ; dermatosis con fotosensibilidad por deficiencia del sistema protector con anomalías de la formación o distribución de melanina (por ejemplo, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, hipopituitarismo, vitíligo y piebaldismo) con deficiencia de los sistemas de reparación de ADN (por ejemplo xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne) , - dermatosis con fotosensibilidad por medio de anomalías metabólicas, por ejemplo, porfiria cutánea (por ejemplo porfiria cutánea tardía, porfiria mixta, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günther) y coproporfiria eritropoyética) , pelagra o eritema pelagroide (por ejemplo pelagra, eritemas pelagroides y trastornos de metabolismo de triptófano) ; • periodos de fotodermatosis idiopáticas y especialmente PMLE (erupción por luz polimórfica) , erupción por luz de verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilizaciones persistentes (reticuloide actínico, fotosensibilizaciones remanentes y eczema fotosensible) , urticaria solar, hidroa vacunal, erupción de primavera juvenil y prurito solar) ; - modificar el color de la piel o el pelo y vello corporal, y especialmente al broncear la piel incrementando la síntesis de melanina o blanqueándola al interferir con la síntesis de melanina, pero también al prevenir el blanqueo o agrisado del pelo o vello corporal (por ejemplo canas y piebaldismo) ; y también modificar el color del pelo y vello corporal en indicaciones cosméticas.
14. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de una composición para tratar trastornos/enfermedades seleccionados de: - problemas de hiperseborrea y especialmente acné, dermatitis seborreica, piel grasosa y pelo grasoso, hiperseborrea en mal de Parkinson y epilepsia e hiperandrogenismo; - problemas con la reducción de la secreción sebácea y especialmente xerosis y todas las formas de piel reseca; - regular la proliferación benigna o maligna de sebocitos y las glándulas sebáceas; - problemas inflamatorios de los folículos pilosebáceos y especialmente acné, furúnculos, carbúnculos y foliculitis .
15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde los trastornos se seleccionan de: enfermedades con trastornos de pigmentación y especialmente dermatosis benignas tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigo, efélides, nevo melanocítico y todas las pigmentaciones post- inflamatorias ; y también tumores pigmentados tales como melanomas y sus metástasis locales (moléculas de permeación) , regionales o sistémicas.
16. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de una composición para tratar trastornos/enfermedades seleccionados de: - enfermedades inflamatorias de la piel, y especialmente urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia.
17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la concentración de compuesto de la fórmula general (I) es de entre 0.001% y 10% en peso, con relación al peso total de la composición.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque la concentración de compuesto de la fórmula general (I) para una aplicación tópica es de entre 0.01% y 5% en peso, con relación al peso total de la composición.
20. Una composición cosmética caracterizada porque comprende, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la concentración de compuesto de la fórmula general (I) es de entre 0.001% y 3% en peso, con relación al peso total de la composición.
22. Uso cosmético de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, para prevenir y/o tratar las señales de envejecimiento de la piel.
23. Uso cosmético de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, para higiene corporal o del pelo.
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