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MX2011004052A - Composiciones farmaceuticas topicas. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas topicas.

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Publication number
MX2011004052A
MX2011004052A MX2011004052A MX2011004052A MX2011004052A MX 2011004052 A MX2011004052 A MX 2011004052A MX 2011004052 A MX2011004052 A MX 2011004052A MX 2011004052 A MX2011004052 A MX 2011004052A MX 2011004052 A MX2011004052 A MX 2011004052A
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MX
Mexico
Prior art keywords
component
composition according
infections
topical
topical stable
Prior art date
Application number
MX2011004052A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Guglietta
Manuel Raga
Cristina Tarrago
Benjamin Santos
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
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Abstract

La invenciòn proporciona composiciones tarmaceùticas tòpicas estables y semisòlidas que comprenden entre 0,2 y 5% de un compuesto de desfluoroquinila, y un vehìculo adecuado para elaborar un ungüento o un acrema.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS TÓPICAS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones tópicas que comprenden un compuesto de desfluoroquinolona.
A pesar de los avances en la terapia antimicrobiana durante los últimos 20 años, se ha incrementado la incidencia de infecciones causadas por microorganismos Gram-positivos multiresistentes , los cuales son los patógenos principales en las infecciones cutáneas primarias no complicadas y en las infecciones de las estructuras cutáneas (impétigo, foliculitis, forunculosis , acné, lesiones traumáticas con infección secundaria, dermatosis sobreinfectadas y quemaduras con infección secundaria) . Recientemente, se ha descrito el aumento de las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad (SARM) y también la aparición de resistencia a mupirocina mediada por plásmidos en SARM. El ozenoxacino es una nueva quinolona no fluorinada que ha demostrado poseer un alto nivel de actividad contra los microorganismos Gram-positivos, incluidas las bacterias resistentes a las quinolonas comunes. El ozenoxacino, debido a su mecanismo de acción de doble diana, es activo contra algunas cepas mutantes resistentes. Así, el ozenoxacino es un óptimo agente antibactericida candidato para evitar los mecanismos actuales de resistencia a los antibióticos debido a' su gran actividad contra las bacterias Gram-positivas resistentes.
El ozenoxacino es activo contra un gran número de patógenos, tales como Propionibacterium acnés, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SASM) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) incluidas las cepas resistentes al ciprofloxacino, Staphylococcus epidermidis susceptible a la meticilina (SESM) , Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (SERM) , Streptococcus pyogenes, Estreptococos Grupo G, Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Haemophilus influenzae bet.a-lactamasa positivo, cepas no tipificables de Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis beta- lactamasa positivo, Neisseria meningitides , Legionella pneumophila , Mycoplasma pneumoniae , Legionella pneumophi la , Mycobacterium tuberculosis , Streptococcus agalactiae grupo B, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis , Mycoplasma hominis , Ureaplasma urealyticum, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Escherichia coli, Escherichia coli resistente a las quinolonas, Salmonella spp . , Shigella spp . , Pseudomonas aeruginosa susceptible al ciprofloxacino, Clostridium difficile, y Lis teria monocytogenes .
El ozenoxacino (I) fue descrito por primera vez en la Patente US6335447 y patentes equivalentes. Su nombre químico es ácido 1-ciclopropil-8-metil-7 - [ 5-metil- 6- (metilamino) -3-piridiniI] -4-oxo-1 , 4-dihidro-3-quinolincarboxílico . Su fórmula química es: Ozenoxacino (I) La aplicación tópica de los agentes antimicrobianos es una herramienta útil para el tratamiento de las infecciones de la piel y estructuras cutáneas, las enfermedades de transmisión sexual y las infecciones del tracto genital y algunas infecciones sistémicas susceptibles al tratamiento tópico. La terapia antimicrobiana tópica tiene varias ventajas potenciales comparada con la terapia sistémica. En primer lugar, puede evitar una exposición innecesaria de la flora intestinal que puede ejercer selección para la resistencia. En segundo lugar, se supone que la alta concentración local de fármaco en la aplicación tópica y la insignificante absorción sistémica debería vencer muchas de las resistencias mutacionales . En tercer lugar, es menos probable que las aplicaciones tópicas causen efectos secundarios que la terapia sistémica. Por consiguiente, algunas composiciones tópicas que comprenden ozenoxacino han sido descritas en el estado de la técnica.
El documento JP2002356426A describe pomadas y geles para la piel. En el Ejemplo 2 se describe una pomada que comprende ozenoxacino 1%, N-metil-2-pirrolidona 8%, propilenglicol 14,9%, ácido oleico 0,9%, diisopropanolamina 2,3%, polietilenglicol 400 20,2%, polietilenglicol 4000 50,2%, y agua 3,2%.
El documento JP2003226643A describe soluciones acuosas que comprenden ozenoxacino, ciclodextrina y un agente viscoso.
El documento EP1731138A1 describe un liquido para dispersión de partículas finas que comprende ozenoxacino para ser utilizado en la fabricación de composiciones farmacéuticas .
El documento W02007015453A1 describe lociones que comprenden ozenoxacino.
El documento JP2007119456A describe suspensiones acuosas que contienen nanopartículas y gránulos para solución de ozenoxacino que se utilizan en la fabricación de composiciones farmacéuticas . Preferiblemente se mencionan las soluciones of álmicas .
Un uso combinado de ozenoxacino, iones de magnesio e hidroxipropil- ß-ciclodextrina especialmente para uso oftálmico se describe en Yamakawa, T. et al., Journal of Controlled Reléase (2003), 86(1), 101-103.
Las composiciones tópicas semisólidas son alternativas útiles a las composiciones líquidas debido a su mayor facilidad de manipulación y las consiguientes preferencias del paciente. Sin embargo, a pesar de la gran diversidad de componentes presentes en las composiciones semisólidas descritas en el estado de la técnica, no se dispone de estudios de estabilidad cuantitativos. Por lo tanto, hay necesidad de obtener composiciones tópicas semisólidas estables que comprendan ozenoxacino como principio activo, en que las actividades microbiológicas y terapéuticas estén garantizadas por medio de una demostrada estabilidad farmacéutica duradera y prolongada.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables semisólidas tópicas que comprenden entre un 0,2% y un 5% de la composición de ozenoxacino, y un excipiente adecuado para la fabricación de una pomada o una crema. Preferiblemente, la cantidad de ozenoxacino es del 0,5% al 2%, y más preferiblemente es un 1%. En la presente invención, todos los porcentajes se expresan en tanto por ciento en peso a menos que se indique lo contrario .
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una pomada donde el excipiente adecuado se selecciona entre cera blanca, parafina blanda blanca y las respectivas mezclas. Se prefiere la parafina blanda blanca.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una crema donde el excipiente adecuado comprende una mezcla de emulsionantes, surfactantes, componentes aceitosos, ceras de bajo punto de fusión, agua, componentes dispersables en agua y conservantes no donantes de formaldehído .
Por lo tanto, la presente invención proporciona una crema que comprende a) 0,2-5% de ozenoxacino, y b) un excipiente adecuado que comprende: b.l) 15-25% de uno o más emulsionantes; b.2) 10-20% de uno o más surfactantes ; b.3) 5-15% de un componente aceitoso ,- b.4) 1-10% de una o más ceras de bajo punto de fusión seleccionadas entre ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicona y las mezclas de los mismos. b .5 ) agua; b.6) 10-20% de uno o más componentes dispersables en agua seleccionados entre polietilenglicol 400, hexilenglicol , propilenglicol , polipropilenglicol-10 metilglucosa éter, etoxidiglicol, polietilenglicol-6 glicérido caprílico/cáprico, etilenglicol monobutil éter, polietilenglicol-8 glicérido caprílico/cáprico, 3-metoxi-3-metil-l-butanol , dimetil isosorbide, y las mezclas de los mismos; y b.7) 0,01-1% de uno o más conservantes no donantes de formaldehído; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar el 100 por ciento por peso de la composición, siendo todos los porcentajes tanto por ciento en peso y se basan en el peso total de la composición .
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona una crema donde el excipiente comprende : 18 a 22% del componente b.l; 13 a 15% del componente b.2; 7 a 9% del componente b.3; 3 a 5% del componente b.4; componente b.5; 13 a 17% del componente b.6; 0,05 a 0,15% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar el 100 por ciento por peso de la composición.
De acuerdo con una nueva realización, la presente invención proporciona una crema donde el excipiente comprende : 20% del componente b.l; 14% del componente b.2; 8% del componente b.3; 4% del componente b.4; componente b.5; 15% del componente b.6; 0,1% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar el 100 por ciento por peso de la composición.
De acuerdo con una nueva realización, la cantidad de agua en el excipiente es del 30% al 45% por peso.
En la presente invención los emulsionantes se seleccionan entre etilenglicol monoestearato , sorbitán triestearato , una mezcla de PEG6 estearato, ' glicol estearato y PEG32 estearato, y lecitina hidrogenada, y las mezclas de los mismos, preferiblemente los emulsionantes son una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato.
En la presente invención los surfactantes se seleccionan entre sorbitán oleato monooleína/propilenglicol , mono- y diglicéridos de ácidos grasos C8/Ci0 de aceite de coco, lecitina de soja, fosfátidos de huevo, ésteres de monoglicéridos del ácido cítrico, ésteres de monoglicéridos del ácido láctico, ésteres de monoglicéridos del ácido diacetil-tartárico, ésteres de monoglicéridos del ácido succínico, ésteres de sucrosa del ácido graso, glicéridos poliglicolizados de ácidos oleicos, glicéridos poliglicolizados del ácido linoleico, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, incluidos tanto los ácidos grasos de cadena larga como de cadena media, y ésteres de poliglicerilo de ácidos grasos mezclados y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, los surfactantes son los glicéridos poliglicolizados de los ácidos oleicos.
En la presente invención los componentes aceitosos se seleccionan entre , alcoholes de Guerbet basados en alcoholes grasos que contienen de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos lineales C6-22 con alcoholes grasos lineales o ramificados C&-22, ésteres de ácidos carboxílicos C6-13 con alcoholes grasos lineales o ramificados C6-22, ésteres ácidos grasos lineales C6-22 con 2-etil hexanol, ésteres de ácidos alquilhidroxicarboxílicos C3-38 con alcoholes grasos lineales o ramificados C6-22 , ésteres de ácidos grasos lineales o ramificados con alcoholes polihídricos o alcoholes de Guerbet, triglicéridos basados en ácidos grasos C6-10, mezclas líquidas de mono-, di- y triglicéridos basadas en ácidos grasos C6-18, ésteres de alcoholes grasos C6-22 o alcoholes de Guerbet con ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C2-12 con alcoholes lineales o ramificados que contienen de 1 a 22 átomos de carbono o polioles que contienen de 2 a 10 átomos de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxilo, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos lineales o ramificados C6-22, carbonatos de Guerbet basados en alcoholes grasos que contienen de 8 a 10 átomos de. carbono, ésteres del ácido benzoico con alcoholes lineales o ramificados C6-22, éteres dialquilo simétricos o no simétricos, lineales o ramificados, que contienen de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquilo, productos con apertura del anillo de los ésteres epoxidizados de ácidos grasos con polioles, aceites de silicona, e hidrocarburos alifáticos o nafténicos y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, los componentes aceitosos son los alcoholes .de Guerbet basados en alcoholes grasos que contienen de 8 a 10 átomos de carbono, tal como el 2-octil dodecanol (Eutanol® G PH) .
Debido a que son primarios, ramificados y de alto, peso molecular, los alcoholes de Guerbet poseen un bajo potencial de irritación, son líquidos a temperaturas extremadamente bajas, son bajos en volatilidad, son útiles como agentes sobreengrasantes y son buenos lubricantes .
En la presente invención las ceras de bajo punto de fusión se seleccionan entre ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicona y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, las ceras de bajo punto de fusión son los alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono. Más preferiblemente, el alcohol de estearilo se selecciona entre los alcoholes grasos.
A causa de sus características que dan consistencia, el alcohol de estearilo actúa como un apropiado regulador de la viscosidad.
En la presente invención los componentes dispersables en agua se seleccionan entre polietilenglicol 400, hexilenglicol , propilenglicol , polipropilenglicol-10 metilglucosa éter, etoxidiglicol , polietilenglicol-6 glicéridos caprílico/cáprico, etilenglicol monobutil éter, polietilenglicol-8 glicéridos caprílico/cáprico, 3-metoxi-3-metil-l-butanol, dimetil isosorbide, y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, el componente dispersable en agua es propilenglicol .
En la presente invención los conservantes no donantes de formaldehído se seleccionan entre benzoato amónico, propionato amónico, benzisotiazolinona , ácido benzoico, benzotriazol , alcohol bencílico, bencilparabeno , 5-bromo-5-nitro-l , 3-dioxano, 2-bromo-2- nitropropano- 1 , 3 -diol, benzoato de butilo, butilparabeno , benzoato cálcico, parabeno cálcico, propionato cálcico, salicilato cálcico, sorbato cálcico, diacetato de clorhexidina , digluconato de clorhexidina , dihidrocloruro de clorhexidina, cloroacetamida , clorobutanol , p-cloro-m-cresol , clorofeno, p-clorofenol , clorfenesina, clorotimol, cloroxilenol , m-cresol, o-cresol, p-cresol, ácido dehidroacético , diisetionato de dibromopropamidina, dimetil- oxazolidina, ditiometilbenzamida, domifeno, etil ferulato, etilparabeno , ácido ferúlico, glioxal, hexamidina, hexamidina diparabeno, hexamidina parabeno, ácido 4-hidroxibenzoico , hidroximetil dioxoazabiciclooctano, yodopropinil butilcarbamato , isobutilparabeno, isodecilparabeno, isopropilcresol , isopropilparabeno , isopropil sorbato, lauril dietilendiaminoglicina HCI, benzoato de magnesio, propionato de magnesio, metil-cloroisotiazolinona , metilparabeno , octilisotiazolinona , pantenil etil éter benzoato, fenetil alcohol,- fenol, fenoxietanol , fenoxietilparabeno , fenoxiisopropanol , fenil benzoato, fenilparabeno , o-fenilfenol , polimetoxi biciclic oxazolidina, benzoato de potasio, but i lparabeno de potasio, etilparabeno de potasio, metilparabeno de potasio, parabeno de potasio, fenóxido de potasio, propionato de potasio, propilparabeno de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, benzoato de propilo, propilparabeno, quaternium-8 (metacrilato de metil- y estearil-dimetilaminoetilo cuaternizado con dimetil sulfato) , quaternium-14 (sulfato de metilo de N, , N-trimetil-2- [ ( 2-metil-l-oxo-2-propenil ) oxi] -etaminio-hompolímero ) , quaternium-15 (cloruro de N,N, -trimetil-2- [ (2-metil-l-oxo-2-propenil) oxi] -etaminio, polímero con 2 -propenamida ) , benzoato de sodio, butilparabeno de sodio, p-cloro-m-cresol de sodio, dehidroacetato de sodio, etilparabeno de sodio, formato de sodio, hidroximetanp . sulfonato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, isobutilparabeno de sodio, isopropilparabeno de sodio, lauril dietilendiaminoglicinato de sodio, metilparabeno de sodio, parabeno de sodio, fenilsulfonato de sodio, fenóxido de sodio, o-fenilfenato de sodio, propionato de sodio, propilparabeno de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, TEA-sorbato ( trietanolamina sorbato), Tiantol (2,7-dimetil-tiantreno) , triclocarban, triclosan, y undecilenoil PEG5 parabeno (ester del ácido undecilénico y PEG5 parabeno) y las mezclas de los mismos. Preferiblemente, el conservante no donante de formaldehído es el ácido benzoico.
Otro objeto de la presente invención es el uso de las composiciones de la presente invención en el tratamiento o prevención de las infecciones de la piel y estructuras cutáneas en humanos o animales. Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de pomadas y cremas de la presente invención en el tratamiento o prevención de las infecciones de la piel y estructuras cutáneas, siendo ejemplos no limitativos de tales infecciones de la piel y estructuras . cutáneas, impétigo, foliculitis, forunculosis , acné, lesiones traumáticas con infección secundaria, dermatosis sobreinfectadas y las quemaduras con infección secundaria, y aquellas infecciones de la piel y estructuras cutáneas causadas por Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SASM) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SAR ) incluidas las cepas resistentes al ciprofloxacino, Staphylococcus epidermidis susceptible a la meticilina (SESM), Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina ( SERM) , Streptococcus pyogenes y Estreptococos Grupo G.
Otro objeto de la presente invención es el uso de las nuevas composiciones en el tratamiento o prevención de las enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital en humanos o animales. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de las pomadas y cremas de la presente invención en el tratamiento o prevención de las enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital, tales como las causadas por Streptococcus agalactiae grupo B, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum.
Otro objeto de la presente invención es el uso de las nuevas composiciones en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos en. humanos o animales. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de pomadas y cremas de la presente invención en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos, siendo las infecciones causadas por Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SASM), Staphylococcus aureus resistente a la itieticilma (SARM) incluidas las cepas resistentes al ciprofloxacino , Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Hae.T3ophi.Zus influenzae beta-lactamasa positivo, cepas no tipificables · de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis beta-lactamasa positivo, Neisseria meningitides , Legionella pneumophila , Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophil y Mycobacterium tuberculosis.
Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas mediante aplicación directa sobre la piel afectada o para protegerla o en la zona genital. Asimismo las composiciones pueden ser utilizadas por administración en la cavidad nasal, preferiblemente la nasofaríngea, en particular la nasofaríngea anterior.
Asimismo, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en el tratamiento de las infecciones de la piel y estructuras cutáneas, enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital, y en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos cuando tales infecciones son resistentes a los antibióticos tópicos usuales, siendo tales antibióticos mupirocina, ácido fusídico, retapamulina y compuestos de quinolona, p.ej., nadifloxacina .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos métodos para tratar o prevenir las infecciones de la piel y estructuras cutáneas en humanos o animales que lo necesiten administrando las composiciones de la presente invención.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos métodos para tratar o prevenir las enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital en humanos o animales que lo necesiten administrando las composiciones de la presente invención.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar nuevos métodos para la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos en humanos o animales que lo necesiten administrando las composiciones de la presente invención.
· ¦ Las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser utilizadas con efectividad y seguridad sin acontecimientos adversos dermatológicos o sistémicos relacionados, clínicamente, significativos, debido a que la absorción cutánea del ozenoxacino es insignificante.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Pomada que contiene un 1% de ozenoxacino a) Composición 100 g b) Fabricación Se fundió parafina blanda blanca (99 partes) hasta homogeneidad a 70-75 2C en un reactor de capacidad adecuada para la fabricación del lote, equipado con agitación de baja velocidad (agitador tipo ancla) y agitación de alta velocidad, además de un sistema de calentamiento y enfriamiento. La parafina se enfrió a 50-55 SC. Se añadió el ozenoxacino (1 parte) y se dispersó en la parafina mediante agitación. La dispersión final se enfrió a 25-30 2C. Se obtuvo una pomada base de aspecto oleoso, homogénea, de color amarillo pálido. La pomada final se envasó en tubos de aluminio de 20 mL por medio de un sistema automático. c) Estabilidad La naturaleza inerte del vehículo de parafina blanda garantiza que la pomada pueda ser almacenada de forma estable durante 18 meses por lo menos.
Ejemplo 2: Crema que contiene un 1% de ozenoxacino a) Composición 100 g Fabricación 1. Se añadieron propilenglicol (15 partes) y agua (37,9 partes) a un -reactor semisólido de capacidad adecuada . 2. La mezcla se calentó a 70-75 2C bajo agitación de baja velocidad. 3. Se fundió una mezcla de Tefose® 63 (20 partes), Labrafil® M1944 CS (14 partes), Lanette® 18 (4 partes) y ácido benzoico (0,1 partes) a 70-75 SC en un vaso de precipitados de capacidad adecuada bajo agitación a baja velocidad. 4. La mezcla final del paso 3 (fase orgánica) se añadió a un reactor semisólido. La mezcla se agitó a velocidad baja con un agitador tipo ancla y a alta velocidad con un mezclador de alta cizalladura durante 5 minutos . 5. Se añadió una mezcla de Eutanol® G PH (8 partes) y ozenoxacino (1 parte) a un vaso de precipitado de capacidad adecuada provisto de mezclador adecuado. La mezcla se calentó a 50-55 2C bajo agitáción- 6. La suspensión del paso 5 se añadió a la emulsión del paso 4 y se agitó a baja velocidad con un agitador tipo ancla y a alta velocidad con un mezclador de alta cizalladura durante 20 minutos. 7. Se dejó que la temperatura de la crema resultante descendiera a 25-30 eC deteniendo el calentamiento. Se comprobó la homogeneidad volumétrica. 8. La crema final se envasó en tubos de aluminio de 20 mL con tapón de polietileno de alta densidad por medio de un sistema automático. c) Estabilidad Las Tablas 1-12 resumen los estudios de estabilidad efectuados con algunos lotes de desarrollo.
Tabla 1 Tabla 2 Tamaño lote: 600g t = 6 Condiciones experimentales: 30 ± 2 Inicial meses Aspecto' Conforme Conform Ensayo principio activo (%, media) 100, 91 100, 96 Impurezas n.d. n.d.
Tabla 3 Tabla 4 Tamaño lote: 600g t = 6 Condiciones experimentales: 25 ± 2 Inicial meses Aspecto Conforme Conform Ensayo * principio activo (%, media) 101, 33 100, 81 Impurezas n.d. n.d.
Ensayo impurezas (%) Impurezas n.d. n.d.
Tabla 5 Tabla 6 Tamaño lote: 600g t = t t Condiciones Inic 1 = = PYnp-riTTií-Ti sl ; · ?? + ial me><3 3 6 Aspecto Conf Conform C C Ensayo principió activo 101, 99, 82 1 1 Impurezas n.d. n.d. n n Ensayo desconocidas • • Impure n.d. n.d. n n Ensayo productos n.d. n.d. n n Tabla 7 Tabla 8 Tamaño lote: 8 Kg t = 1 t t t Cond . I mes = = = exDerimentales . : n 3 6 1 Aspecto C Conform Co C C Ensayo principio 1 101, 67 10 1 9 activo (% 0 3, 0 8 Ensayo Impurezas n n.d. n. n n impurezas desconocí d.
Tabla 9 Tabla 10 Tamaño lote: 8 Kg t = t t Condiciones Inic 3 ial mases 6 1 Aspecto Conf Conform C c Tabla 11 Tabla 12 Ejemplo 3: Actividad antibacteriana de la pomada que contiene un 1% de ozenoxacino a) Proceso experimental La actividad antibacteriana fue evaluada en un modelo de infección consistente en una herida cutánea infectada por Staphylococcus aureus (ATCC 6538) en ratones después de la administración tópica de la pomada del Ejemplo 1.
Ratones macho CD-1 (45 animales) con un peso corporal de 22-27g al inicio del tratamiento fueron mantenidos en condiciones normales de laboratorio (temperatura 22 ± 1 2C y humedad relativa 65 ± 10%; ciclo de iluminación 12 horas (7:00 am a 7:00 pm) /oscuridad 12 horas).
Con objeto de infectar los hilos de sutura, éstos se sumergieron durante 30 minutos en un caldo de una noche de S aureus a una concentración de 108 UFC/mL, previamente ajustada por espectrofotometría. Los hilos se extrajeron y se dejaron secar sobre papel de filtro. Se efectuaron dos cortes de 1 cm de cada hilo de sutura y cada corte se agitó en un tubo con lmL de extracto de levadura al 0,2%. Se efectuaron diluciones de estos caldos y se transfirieron, en duplicado y en paralelo, a agar de Cistina-Lactosa-Electrolito-Deficiente (CLED) con objeto de averiguar la concentración en los hilos de sutura. El resto del hilo de sutura se mantuvo en refrigerador hasta su empleo.
El día antes del inicio del experimento, los animales fueron afeitados y depilados con una crema depilatoria comercial .
Los ratones se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos de 15 animales cada uno. Los grupos se codificaron para permitir un tratamiento ciego de acuerdo con la Tabla 13.
Tabla 13 Código Tratamiento Concentración Forma # Grupo 1 A Placebo Pomada 2 B Mupirocina 2% Pomada 3 C Ozenoxacino 1% Pomada El día 1, al inicio del experimento, los animales fueron r anestesiados con isoflurano. La infección se indujo con una aguja enhebrada con hilo de sutura de seda, previamente infectada con un inoculo de S. aureus a una determinada concentración. Se efectuó una punción para que sólo atravesara la piel a la altura de la cintura escapular y ^ saliera' aproximadamente lcm por debajo.
Se anudó cada extremo del hilo para asegurar que no se moviera de su posición subcutánea. A continuación, se realizó una incisión superficial con un escalpelo entre ambos nudos, sin alcanzar el panniculus carnosus.
Se aplicaron los diferentes tratamientos una y ocho 5 horas después de la infección. Los tratamientos se aplicaron tópicamente en la zona infectada. Todas las aplicaciones se efectuaron haciendo un masaje en la zona infectada durante no menos de 30 segundos. Se continuaron los tratamientos durante 20 cuatro días más y se aplicaron a intervalos de 12 horas.
El volumen de aplicación fue de 0 , lmL/animal . El grupo placebo recibió el excipiente utilizado en la formulación del producto de ensayo en forma de pomada. Los tratamientos fueron codificados antes de su aplicación. 25 se pesaron los animales y se anotó diariamente cualquier signo clínico relacionado con el ensayo.
El día 6, aproximadamente 16 horas después de la aplicación, todos los animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Se extirpó y pesó una zona de la piel de aproximadamente lx2cm que incluía la herida. Esta muestra fue homogeneizada en 5mL de solución salina fisiológica. Dicha solución (0,lmL) y tres diluciones consecutivas 1:10 de la solución de 5mL inicial fueron colocadas en paralelo sobre placas con agar CLED + 50 mM MgCl2. En el grupo de mupirocina, MgCl2 50 mM fue sustituido por carbón activado 2%. Se emplearon los dos tipos de placas de agar para el grupo placebo.
Se añadió MgCl2 al agar CLED para que actuase como un quelante de quinolona para inhibir la actividad del antibiótico en la placa, mientras se empleaba el carbón activado (2%) para evitar el remanente de mupirocina en las muestras de piel tratadas con la pomada de mupirocina 2%.
Las muestras homogeneizadas se mantuvieron en refrigerador hasta que los recuentos finales se hubieran efectuado, por si los recuentos tuvieran que repetirse. b) Resultados Valores en agar CLED + carbón activado 2% En el grupo placebo, se obtuvieron valores de 6,53 ± 0,218 (media + SEM) para Log(UFC/g) en los recuentos. Se observó crecimiento en todas las placas .
En el grupo de mupirocina 2% pomada, los valores para Log (UFC/g piel) fueron 4,92 ± 0,236. Se observó crecimiento en todas las placas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas (test-t de Student, p<0,01) entre mupirocina y placebo.
El índice de curación de mupirocina 2% pomada fue del 24% en comparación con el grupo placebo.
Valores en agar CLED + 50 MgCl2 mM En el grupo placebo, se obtuvieron en los recuentos valores de 6,32 ± 0,264 (media ± SEM) para Log (UFC/g piel). Se observó crecimiento en todas las placas .
En el grupo ozenoxacino 1% pomada, los valores para Log (UFC/g piel) fuéron 3,56 ± 0,248. Se observó crecimiento en 13 de las 15 placas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas (test-t de Student, p<0,01) entre ozanoxacino y placebo.
El índice de curación de ozenoxacino 1% pomada fue del 44% en comparación con el grupo placebo. c) Conclusión La administración de 5 días de la pomada que contenía ozenoxacino al 1% indujo una disminución estadísticamente significativa y más alta del crecimiento bacteriano en el modelo experimental de infección por Staphylococcus aureus en ratones que el obtenido con la pomada que contenía mupirocina al 2%. No se observaron efectos locales adversos después de la aplicación del tratamiento.
Ejemplo 4: Actividad antibacteriana de la crema que contiene un 1% de ozenoxacino a) Procedimiento experimental La actividad antibacteriana de la crema del Ejemplo 2 se evaluó de forma análoga al Ejemplo 3a. Las únicas diferencias conciernen a las formas farmacéuticas, las cuales se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14 b) Resultados Valores en agar CLED + carbón activado 2% En el grupo placebo, se obtuvieron valores de 6,80 0,145 (media ± SEM) para Log (UFC/g piel) en los recuentos Se observó crecimiento en todas las placas .
En el grupo de mupirocina 2% pomada, los valores para Log (UFC/g piel) fueron 5,01 ± 0,218. Se observó crecimiento en todas las placas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas (test-t de Student, p<0,01) entre mupirocina y placebo.
El índice de curación de mupirocina 2% pomada fue de un 26% en las observaciones comparadas con el grupo placebo.
Valores en agar CLED + MgCl2 50 mM En el grupo placebo, se obtuvieron valores de 6,67 ± 0,171 (media ± SEM) para Log . (UFC/g piel) en los recuentos. Se observó crecimiento en todas las placas.
En el grupo de ozenoxacino 1% crema, los valores para Log (UFC/g piel) fueron 3,10 + 0,154. Se observó crecimiento en 13 de las 15 placas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas (test-t de Student, p<0,01) entre ozenoxacino y placebo.
El índice de curación de ozenoxacino 1% crema fue de un 54% en comparación con el grupo placebo. c) Conclusiones La administración de 5 días de la crema que contenía ozenoxacino 1% indujo una disminución estadísticamente significativa y más alta en el crecimiento bacteriano del modelo experimental de infección por Staphylococcus aureus en ratones que el obtenido con la pomada que conten a mupirocina al 2%. No se observaron efectos locales adversos después de la aplicación del tratamiento.
Ejemplo 5: Crema que contiene el 2% de ozenoxacino Composición 100 g El proceso de fabricación es el del Ejemplo 2. Los resultados de estabilidad fueron similares a los obtenidos en el Ejemplo 2.
Ejemplo 6: Ensayo clínico de fase I de una formulación de ozenoxacino 2% crema Objetivos El objetivo principal fue valorar la absorción sistémica después de las aplicaciones tópicas repetidas de ozenoxacino 2% crema analizando los parámetros farmacocinéticos procedentes de las concentraciones de ozenoxacino en plasma.
Los objetivos secundarios fueron valorar la seguridad y tolerabilidad después de las aplicaciones tópicas repetidas de ozenoxacino 2% crema.
Metodología Se trata de un ensayo clínico multidosis, doble ciego, controlado con placebo y cruzado de 2 vías. Se incluyeron 20 voluntarios varones caucásicos con edades entre 18 y 60 años. La dosis de administración fue 0,5 g de ozenoxacino 2% crema / 90 cm2. Cada sujeto recibió 3 aplicaciones de 0,5 g de ozenoxacino 2% crema cada día durante 6 días y una única aplicación de ozenoxacino 2% crema el día 7, o 3 aplicaciones de placebo crema durante 6 días y una única aplicación de placebo crema el día 7 en cada período de acuerdo con un código de aleatorización.
Se recogieron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de ozenoxacino en plasma antes de - la Is y la 2 a aplicación del día 1, antes de la 2a aplicación del día 2, antes de la Ia y 3a aplicación de los días 3 y 4, antes de cada aplicación de los días 5 y 6, antes de la aplicación del día 7, y a las 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación del día 7.
Resultados Después de la aplicación tópica repetida de 10 mg de ozenoxacino (2% crema) tres veces al día durante 7 días, todas las concentraciones de oxenoxacino en plasma estuvieron por debajo del límite de cuantificación. Por lo tanto, no se observó ninguna absorción sistémica.
Después de las aplicaciones tópicas repetidas de ozenoxacino 2% crema, los resultados preliminares mostraron un buen perfil de tolerabilidad. Los acontecimientos adversos más comúnmente registrados fueron prurito y eritema en el lugar de la aplicación. No se registraron acontecimientos adversos graves. Todos los sucesos adversos fueron clasificados como leves o moderados en intensidad.
Se puede concluir que ozenoxacino 2% crema es bien tolerado y la absorción dérmica es insignificante.
Realizaciones de la invención: 1. Una composición farmacéutica estable semisólida tópica que comprende entre un 0,2% y el 5% de la composición de ozenoxacino y un excipiente adecuado para fabricar una pomada o -una crema. 2. Una composición según la realización 1 ó 2, donde la cantidad de ozenoxacino es del 0,5% al 2%. 3. Una composición según la realización 2, donde la cantidad de ozenoxacino es del 1%. 4. Una pomada que comprende una composición según cualquiera de las realizaciones l a 3, que comprende entre el 0,2% y el 5% de ozenoxacino donde el excipiente adecuado se selecciona entre cera blanca, parafina blanda blanca, y las respectivas mezclas. 5. Una pomada según la realización 4, donde el excipiente adecuado es parafina blanda blanca. 6. Una crema que comprende una composición según cualquiera de las realizaciones 1 a 3, donde el excipiente adecuado comprende una mezcla de emulsionantes, surfactantes , componentes aceitosos, ceras de bajo punto de fusión, agua, componentes dispersables en agua, y conservantes no donantes de formaldehído . 7. Una crema según la realización 6, donde el excipiente se incluye en las siguientes proporciones de la crema: emulsionantes, 15-25%; surfactantes, 10-20%; componentes aceitosos: 5-15% ceras de bajo punto de fusión, 1-10%; agua, 30-45%; componentes dispersables en agua, 10-20%; y conservantes no donantes de formaldehído, 0,01-1%. 8. Una crema según la realización 7, donde el excipiente se incluye en las siguientes proporciones de la crema: emulsionantes, 18-22%; surfactantes, 13-15%; componentes aceitosos: 7-9% ceras de bajo punto de fusión, 3-5%; agua, 35-40%; componentes dispersables en agua, 13-17%; y conservantes no donantes de formaldehído, 0,05-0,15%. 9. Una crema según la realización 8, donde el excipiente se incluye en las siguientes proporciones de la crema: emulsionantes, 20%; surfactantes, .14%; componentes aceitosos : 8% ceras de bajo punto de fusión, 4%; agua, 37,9%; componentes dispersables en agua, 15%; y conservantes no donantes de formaldehído , 0,1%. 10. Una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 9, donde los emulsionantes se seleccionan entre etilenglicol monoesterarato, sorbitán triestearato, una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato, y lecitina hidrogenada, y las mezclas de los mismos. 11. Una crema según la realización 10, donde los emulsionantes son una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato. 12. Una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 11, donde los surfactantes se seleccionan entre sorbitán oleato monooleína/propilenglicol , mono- y diglicéridos de ácidos grasos C8/Ci0 de aceite de coco, lecitina de soja, fosfátidos de huevo, ásteres de monoglicéridos del ácido cítrico, ásteres de monoglicéridos del ácido láctico, ásteres de monoglicéridos del ácido diacetil-tartárico, és'teres de monoglicéridos del ácido succínico, ásteres de sucrosa de ácidos grasos, glicéridos poliglicolizados de ácidos oleicos, glicéridos poliglicolizados del ácido linoleico, ásteres de poliglicerol de ácidos grasos, incluidos tanto los ácidos grasos de cadena larga como de cadena media, y ásteres de poliglicerilo de ácidos grasos mezclados y las mezclas de los mismos. 13. Una crema según la realización 12, donde los surfactantes son los glicéridos poliglicolizados de ácidos oléicos . 14. Una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 13, donde los componentes aceitosos se seleccionan entre alcoholes de Guerbet basados en alcoholes grasos que contienen de 8 a 10 átomos de carbono, ásteres de ácidos grasos lineales C6-22 con alcoholes grasos lineales o ramificados C6-22, ésteres de ácidos carboxílicos C6-13 con alcoholes grasos lineales o ramificados C6-22, ésteres de ácidos grasos lineales C6-22 con 2-etil hexanol, ésteres de ácidos alquilhidroxicarboxílicos C3-38 con alcoholes grasos lineales o ramificados C6-22 , ésteres de ácidos grasos lineales o ramificados con alcoholes polihídricos o alcoholes de Guerbet, triglicéridos basados en ácidos grasos C6-10, mezclas liquidas de mono-, di- y triglicéridos basadas en ácidos grasos C6-18, ésteres de alcoholes grasos C6-22 o alcoholes de Guerbet con ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C2-12 con alcoholes lineales o ramificados que contienen de 1 a 22 átomos de carbono o polioles que contienen de 2 a 10 átomos de carbono y 2 a 6 grupos hidroxilo, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos, sustituidos, carbonatos de alcoholes grasos lineales y ramificados C6-22, carbonatos de Guerbet basados en alcoholes grasos que contienen de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres del ácido benzoico con alcoholes lineales o ramificados C6-22, éteres dialquilo simétricos o no simétricos, lineales o ramificados, que contienen de 6 a 22 átomos de carbono por grupo alquilo, productos con apertura del anillo de los ésteres de ácidos grasos epoxidizados con polioles, aceites de silicona, e hidrocarburos alifáticos o nafténicos y las mezclas de los mismos . 15. Una crema según la realización 14, donde el componente aceitoso es el alcohol de Guerbet 2-octil dodecanol . 16". Una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 15, donde las ceras de bajo punto de fusión se seleccionan entre ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicona y las mezclas de los mismos . 17. Una crema según la realización 16, donde las ceras de bajo punto de fusión son alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono . 18. Una crema según la realización 17, donde el alcohol de estearilo se selecciona entre los alcoholes grasos. 19. Una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 18, donde los componentes dispersables en agua se seleccionan entre polietilenglicol 400, hexilenglicol , propilenglicol , polipropilenglicol-10 metilglucosa éter, etoxidiglicol , polietilenglicol-6 glicérido caprilico/cáprico, etilenglicol monobutil éter, polietilenglicol-8 glicérido caprilico/cáprico, 3-metoxi-3-metil-l-butanol, dimetil isosorbide y las mezclas de los mismos. 20. Una crema según la realización 19, donde el componente dispersable en agua es propilenglicol. 21. Una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 20, donde los conservantes no donantes de formaldehído se seleccionan entre benzoato amónico, propionato amónico, benzisotiazolinona , ácido benzoico, benzotriazol , alcohol bencílico, bencilparabeno , 5-bromo-5-nitro- 1 , 3 -dioxano, 2-bromo-2- nitropropano- 1 , 3 -diol , benzoato de butilo, butilparabeno , benzoato cálcico, parabeno calcico, propionato cálcico, salicilato cálcico, sorbato cálcico, diacetato de clorhexidina , digluconato de clorhexidina, dihidrocloruro de clorhexidina, cloroacetamida , clorobutanol , p-cloro-m-cresol, clorofeno, p-clorofenol , clorfenesina , clorotimol, cloroxilenol , m-cresol,. o-cresol, p-cresol, ácido dehidroacético , diisetionato de dibromopropamidina, dimetil-oxazolidina , ditiometilbenzamida, domifeno, etil ferulato, etilparabeno , ácido ferúlico, glioxal, hexamidina, hexamidina diparabeno, hexamidina parabeno, ácido 4-hidroxibenzoico , hidroximetil dioxoazabiciclooctano, yodopropinil butilcarbamato, isobutilparabeno, isodecilparabeno, isopropilcresoles , isopropilparabeno , isopropil sorbato, lauril dietilendiaminoglicina HCI, benzoato de magnesio, propionato de magnesio, metil-cloroisotiazolinona, metilparabeno , octilisotiazolinona, pantenil etil éter benzoato, fenetil alcohol, fenol, fenoxietanol , fenoxietilparabeno , fenoxiisopropanol , fenil benzoato, fenilparabeno , o-fenilfenol , polimetoxi biciclic oxazolidina, benzoato de potasio, buti lparabeno de potasio, etilparabeno de potasio, metilparabeno de potasio, parabeno de potasio, fenóxido de potasio, propionato de potasio, propilparabeno de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, benzoato de propilo, propilparabeno, quaterniúm-8 (metacrilato de metil- y stearil-dimetilaminoetilo cuaternizado con dimetil sulfato), quaternium-14 (sulfato de metilo de N, N, N-trimetil-2- [ ( 2 -metil-l-oxo-2-propenil ) oxi] -etanaminio-homopolímero ) , quaternium-15 (cloruro de ?,?,?-trimetil-2- [ (2-metil-1-oxo-2 -propenil ) oxi] -etaminio , polímero con 2-propenamida) , benzoato de sodio, butilparabeno de sodio, p-cloro-m-cresol de sodio, dehidroacetato de sodio, etilparabeno de sodio, formato de sodio, hidroximetano sulfonato de sodio, hidroximetilglicinato de sodio, isobutilparabeno de sodio, isopropilparabeno de sodio, lauril dietilendiaminoglicinato de sodio, metilparabeno de sodio, parabeno de sodio, fenilsulfonato de sodio, fenóxido de sodio, o-fenilfenato de ' sodio, propionato de sodio, propilparabeno de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, TEA-sorbato ( trietanolamina sorbato), Tiantol (2,7-dimetil -1iantreno ) , triclocarban, triclosan, y undecilenoil PEG5 parabeno (ester del ácido undecilénico y PEG5 parabeno) y las mezclas de los mismos. 22. Una crema según la realización 21, donde el conservante no donante de formaldehído es el ácido benzoico. 23. Uso de una composición según cualquiera de las realizaciones 1 a 3 en el tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas en humanos o animales . 24. Uso de una pomada según cualquiera de las realizaciones 4 y 5 en el tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas en humanos o animales . 25. Uso de una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 22 en el tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas en humanos o animales . 26. Uso de cualquiera de las realizaciones 23 a 25, donde las infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas son impétigo, foliculitis, forunculosis , acné, lesiones traumáticas con infección secundaria, dermatosis sobreinfectadas , quemaduras con infección secundaria, y aquellas infecciones de la piel y estructuras cutáneas causadas por Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SASM) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( SARM) incluidas las cepas resistentes al ciprofloxacino, Staphylococcus epidermidis susceptible a la meticilina (SESM), Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (SERM), Streptococcus pyogenes y Estreptococos Grupo G. 27. Uso de una composición según cualquiera de las realizaciones 1 a 3 en el tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital en humanos o animales . 28. Uso de una pomada según cualquiera de las realizaciones 4 y 5 en el tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital en humanos o animales . 29. Uso de una crema según cualquiera de las realizaciones 6 a 22 en el tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital en humanos o animales. 30. Uso de cualquiera de las realizaciones 27 a 29, donde las enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital son causadas por Streptococcus agalactiae grupo B, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis y Ureaplasma urealyticum. 31; Uso de una composición según cualquiera de las realizaciones 1 a 3 en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos en humanos o animales. 32. Uso de una pomada según cualquiera de la realizaciones 4 y 5 en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos en humanos o animales . 33. Uso de una crema según cualquiera de la realizaciones 6 a 22 en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos en humanos o animales . 34. Uso de cualquiera de las realizaciones 31 a 33, donde las infecciones nasofaríngeas son causadas por Staphylococcus áureas susceptible a la meticilina (SASM) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) incluidas las cepas resistentes al ciprofloxacino , Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Haemophilus influenzae beta-lactamasa positivo, cepas no tipeables de Haemophilus influenzae, Moraxella ¦catarrhalis beta-lactamasa positivo, Neisseria meningitides, Legionella pneumophila , Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneümophil y Mycobacterium tuberculosis .

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de crema estable tópica que comprende : a) 0,2-5% de ozenoxacino, y b) un excipiente adecuado que comprende: b.l) 15-25% de uno o más emulsionantes; b.2) 10-20% de uno o más surfactantes ; b.3) 5-15% de un componente aceitoso; b.4) 1-10% de una o más ceras de bajo punto de fusión seleccionadas entre ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono, esteres de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, amidas de ácidos grasos de 8 a 30 átomos de carbono, ceras de silicona, y las mezclas de los mismos. .5 ) agua; b.6) 10-20% de uno o más componentes dispersables en agua seleccionados entre polietilenglicol 400, hexilenglicol, propilenglicol , polipropilenglicol-10 metilglucosa éter, etoxidiglicol, polietilenglicol-6 glicérido caprílico/cáprico, etilenglicol monobutil éter, polietilenglicol-8 glicérido caprílico/cáprico, 3- metoxi-3-metil-l-butanol , dimetil isosorbide y las mezclas de los mismos; y b.7) 0,01-1% de uno o más conservantes no donantes de formaldehído; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar el 100 por ciento por peso de la composición y siendo todos los porcentajes tanto por ciento en peso y se basan en el peso total de la composición .
2. Una composición de crema estable tópica según la reivindicación 1, donde el emulsionante es una mezcla de PEG6 estearato, glicol estearato y PEG32 estearato.
3. Una composición de crema estable tópica según la reivindicación 1 o 2 , donde los surfactantes son los glicéridos poliglicolizados de ácidos oleicos .
4. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el componente' aceitoso es el alcohol de Guerbet 2-octil dodecanol .
5. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dichas ceras de bajo punto de fusión son alcoholes grasos de 8 a 30 átomos de carbono, en particular alcohol de estearilo.
6. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el componente dispersable en agua es propilenglicol .
7. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las' reivindicaciones 1 a 6, donde el conservante no donante de formaldehído es ácido benzoico.
8. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el excipiente comprende : 18 a 22% del componente b.l; 13 a 15% del componente b.2; 7 a 9% del componente b.3; 3 a 5% del componente b.4; componente b.5 ; 13 a 17% del componente b.6; 0,05 a 0,15% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar el 100 por ciento por peso de la composición.
9. Una . composición de crema estable tópica según la reivindicación 8, donde el excipiente comprende: 20% del componente b.l; 14% del componente b.2; 8% del componente b.3; 4% del componente b.4; componente b.5; 15% del componente b.6; 0,1% del componente b.7; donde la cantidad del componente b.5 es una cantidad para completar el 100 por ciento por peso de la composición.
10. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas en humanos o animales.
11. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital en humanos o animales .
12. Una composición de crema estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos en humanos o animales.
13. Un método de tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas que comprende la administración de una composición de crema estable tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, a un sujeto que necesite el mismo.
14. Un método de tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital que comprende la administración de una composición de crema estable .tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, a un sujeto que necesite el mismo .
15. Un método de erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos que comprende la administración de una composición de crema estable tópica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, a un sujeto que necesite el mismo.
16. Una composición de pomada estable tópica que consiste en: a) 0,2-5% por peso (basado en el peso total de la composición) de ozenoxacino y b) un excipiente adecuado seleccionado entre cera, parafina blanda blanca y las respectivas mezclas."
17. Una composición de pomada estable tópica según la reivindicación 16, donde el excipiente adecuado es parafina blanda blanca.
18. Una composición de pomada estable tópica según la reivindicación 16 o 17 que contiene entre el 0,5 y el 2% por peso de ozenoxacino .
1 . Una composición de pomada estable tópica según la reivindicación 18 que contiene el 1% por peso de ozenoxacino.
20. Una composición de pomada estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para su uso en el tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas.
21. Una composición de pomada estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital.
22. Una composición de pomada estable tópica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para su uso en la erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos .
23. Un método para el tratamiento o prevención de infecciones de la piel y de las estructuras cutáneas que comprende la administración de una composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, a un sujeto que necesite el mismo.
24. Un método para el tratamiento o prevención de enfermedades de transmisión sexual e infecciones del tracto genital que comprende la administración de una composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, a un sujeto que necesite el mismo.
25. Un método para erradicación de las infecciones nasofaríngeas en portadores nasales asintomáticos que comprende la administración de una composición, según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, a un sujeto que necesite el mismo.
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