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MX2011003447A - Inhibidores heterociclicos de jak quinasa. - Google Patents

Inhibidores heterociclicos de jak quinasa.

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Publication number
MX2011003447A
MX2011003447A MX2011003447A MX2011003447A MX2011003447A MX 2011003447 A MX2011003447 A MX 2011003447A MX 2011003447 A MX2011003447 A MX 2011003447A MX 2011003447 A MX2011003447 A MX 2011003447A MX 2011003447 A MX2011003447 A MX 2011003447A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
heterocyclyl
alkyl
methyl
carbocyclyl
case
Prior art date
Application number
MX2011003447A
Other languages
English (en)
Inventor
Mei Su
Stephanos Ioannidis
Qibin Su
Claudio Edmundo Chuaqui
Shan Huang
Jie Shi
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2011003447A publication Critical patent/MX2011003447A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I): (Ver fórmula) (I)) y a sus sales, composiciones farmacéuticas, métodos de empleo y métodos para su preparación. Estos compuestos proporcionan un tratamiento para trastornos mieloproliferativos y cáncer.

Description

INHIBIDORES HETEROCICLICOS DE JAK QUINASA Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos, sus composiciones farmacéuticas y métodos de empleo . Además, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento y la prevención de cánceres y al uso de estos compuestos en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y la prevención de trastornos mieloproliferativos y cánceres.
Antecedentes de la invención El trayectoria de JAK (quinasa asociada a Janus)/STAT (transductores y activadores de señales de transcripción) de señalización está involucrada en varios procesos hiperproliferativos y relacionados con el cáncer, que incluyen la progresión del ciclo celular, apoptosis, angiogénesis, invasión , metástasis y evasión del sistema inmunitario (Haura et al . , Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al. , Cáncer and Metástasis Reviews, 2003, 22, 423-434).
La familia JAK consiste de cuatro tirosina quinasas no receptoras Tyk2, JAK1 , JAK2 y JAK3, que desempeñan una función fundamental en la transducción de señales mediada por citoquinas y el factor de crecimiento. La unión de citoquinas y/o el factor de crecimiento a uno o más receptores de la superficie celular estimula la dimerización del receptor y facilita la activación de JAK asociada al receptor por autofosforilación. La JAK activada fosforila el receptor, creando sitios de acoplamiento para proteínas de señalización que contienen dominio SH2 , en particular la familia STAT de proteínas (STAT1 , 2 , 3, 4, 5a , 5b y 6). Las STAT acopladas a receptores son fosforiladas por JAK, promoviendo su disociación del receptor y la dimerización y translocación subsiguientes al núcleo. Una vez en el núcleo, las STATs se unen al ADN y cooperan con otros factores de transcripción para regular la expresión de un número de genes que incluyen , pero no están limitados a, genes que codifican inhibidores de apoptosis (p . ejemplo , Bcl-XL, Mcl-1 ) y reguladores del ciclo celular (p. ejemplo , Cyclin D 1 /D2, c-myc) (Haura et al . , Nature Clinical Practice Oncology, 2005 , 2(6), 31 5-324; Verna et al . , Cáncer and Metástasis Reviews , 2003, 22 , 423-434).
Durante la década anterior, se ha publicado una cantidad considerable de artículos científicos que relacionan la señalización de JAK y/o STAT constitutiva con trastornos hiperproliferativos y el cáncer. Se ha detectado una activación constitutiva de la familia STAT, en particular STAT3 y STAT5, en un amplio rango de cánceres y trastornos hiperproliferativos (Haura et al. , Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 31 5-324). Además, la activación aberrante de la trayectoria JAK/STAT proporciona una estimulación proliferativa y/o antiapoptótica importante corriente abajo de muchas quinasas (p. ejemplo, Flt3, EGFR) cuya activación constitutiva ha sido implicada como impulsores clave en varios cánceres y trastornos hiperproliferativos (Tibes et al . , Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al. , International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al . , Science 2004, 305, 1 163-1 167). Además, el deterioro de las proteínas reguladoras negativas, tales como los supresores de las proteínas de señalización de citoquinas (SOCS), también puede influir en el estado de activación de la trayectoria de señalización JAK/STAT en la enfermedad (JC Tan y Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567 -575).
Se han identificado varias formas mutadas de la JAK2 en varios escenarios de la enfermedad . Por ejemplo, las translocaciones resultantes de la fusión del dominio de la quinasa JAK2 con un dominio de oligomerización , TEL-JAK2, Bcr-JAK2 y PCM 1 -JAK2 , han sido relacionadas con la patogénesis de diversas neoplasias hematotógicas (SD Turner y Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Más recientemente, se detectó una mutación adquirida única que codifica una sustitución de valina por fenilalanina (V61 7F) en JAK2 en un número significativo de pacientes con policitemia vera , trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática, y en menor medida en varias otras enfermedades. La proteína JAK2 mutante es capaz de activar la señalización posterior en ausencia de estimulación de citoquinas, lo cual produce el crecimiento autónomo y/o la hipersensibilidad a las citoquinas, y se cree que desempeña una función en la estimulación de estas enfermedades (MJ Percy y McMullin M F, Hematological Oncology, 2005, 23 (3-4), 91 -93).
Resumen de la invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I ): Fórmula (I ) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se espera que los compuestos típicos de la Fórmula ( I ) posean propiedades eficaces, metabólicas, farmacocinéticas y/o farmacodinámicas benéficas.
Se cree que los compuestos de la Fórmula ( I) poseen actividad inhibitoria de quinasas JAK y, por lo tanto, son útiles debido a su actividad antiproliferativa y/o proapoptótica y en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal . La invención también se refiere a los procesos para la fabricación de dicho compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para usar en la producción de un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico en animales de sangre caliente tales como el ser humano. Asimismo, de acuerdo con la presente invención , los solicitantes proporcionan métodos de empleo de dicho compuesto , o sales farmacéuticamente aceptables de éste, en el tratamiento de trastornos mieloproliferatívos, el síndrome mielodísplásico y cáncer.
Se espera que las propiedades de los compuestos de la Fórmul a (I ) sean valiosas en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos , sínd rome mielodisplásico y cáncer mediante la inhibición de las tirosina quinasas, particularmente de la familia JAK y más particularmente de la JAK2. Los métodos de tratamiento tienen como objetivo la actividad de la tirosina quinasa, en particular la actividad de la familia JAK y más particularmente la actividad de la JAK2 , que está involucrada en varios trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y procesos relacionados con el cáncer. Así, se espera que los inhibidores de tirosina quinasas, en particular de la familia JAK y más particularmente de la JAK2 , sean activos contra trastornos mieloproliferativos, tales como la leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial , metaplasia mieloide con mielofribosis, mielofribosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y el síndrome hipereosi nofílico, síndromes mielodisplásicos y enfermedad neoplásica , tales como el carcinoma de mama, ovarios, pulmón, colon , próstata o de otros tejidos, así como también leucemias, mielomas y linfomas , tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores como el melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma . También se espera que los inhibidores de tirosina quinasas, particularmente los inhibidores de la familia JAK y más particularmente los inhibidores de la JAK2, sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas, que incluyen , pero no están limitadas a, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
Además, se espera que los compuestos de Fórmula (I ), o las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, sean valiosos en el tratamiento o la profilaxis contra los trastornos mieloproliferativos seleccionados entre la leucemia mieloide crónica, policitemia vera , trombocitemia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofribosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y cánceres seleccionados del cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi , cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma , cáncer de riñón, linfoma y leucemia; particularmente mieloma, leucemia, cáncer de ovarios, cáncer de mama y cáncer de próstata.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I ): Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde: El Anillo A se selecciona de heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y dicho carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde si dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado contiene una porción -NH-, esa porción -NH-está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B es heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R5, y en donde si dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R5*; E se selecciona de N y C-R3, R1* se selecciona de H, -CN, alquilo 0 -6, carbociclilo, heterociclilo, -OR a, -N(R a)2l -C(0)H, -C(0)R b, -C(0)2R1a, -C(0)N(R1a)2, -S(0)R1b, -S(0)2R1b, -S(0)2N(R a)2, -C(R a)=N(R1a) y -C(R1a)=N(OR1a), en donde dicho alquilo d-6, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R10, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R10*; R1a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci_6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R10, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R ; R b, en cada caso, se selecciona de alquilo C1 -6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1 -6 , alquenilo C2-6. alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R1 0, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R1 0"; R2 , en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN , alquilo Ci -6, alquenilo C2.6 l alquinilo C2 -6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR2a, -SR2a, -N(R2a)2, -N(R2a )C(0)R2b, -N(R2a)N(R a)2, -N02 , -N( R2a)OR2a, -ON( R2a)2, -C(0)H . -C(0)R2b, -C(0)2R2a, -C(0)N(R2a)2, -C(0)N(R2a)(OR2a) -OC(0)N(R2a)2, -N(R2a)C(0)2R2a, -N(R2a)C(0)N(R2a)2, -OC(0)R2b, -S(0)R2b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(R2a)2, -N(R2a)S(0)2R2b, -C(R a)=N(R2a) y -C(R2a)=N(OR2a), en donde dicho alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20, y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R20*; R2\ en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo d-e. carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(0)R2b, -C(0)2R2a, -C(0)N(R2a)2, -S(0)R2b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(R2a)2, -C(R2a)=N(R2a) y -C(R2a)=N(OR2a), en donde dicho alquilo Ci-6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R20*; R2a , en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C 6, carbociclilo y heterociclüo, en donde dicho alquilo C1 -6 l carbociclilo y heterociclüo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclüo está opcionalmente sustituida con R20*; R2 , en cada caso, se selecciona de alquilo C1 -6, alquenilo C2 -6 . alquinilo C2 -6 , carbociclilo y heterociclüo, en donde dicho alquilo C1 -6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2 -6 , carbociclilo y heterociclüo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20, y en donde si dicho heterociclüo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R20*; R3 se selecciona de H, halo, -CN, alquilo Ci.6 l alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, carbociclilo, heterociclüo, -OR3a, -SR3a, -N(R3a)2, -N(R3a)C(0)R3b, -N(R3a)N(R3a)2, -N02, -N(R3a)(OR3a), -0-N(R3a)2, -C(0)H , -C(0)R3b, -C(0)2R3a, -C(0)N(R3a)2 ) -C(0)N(R3a)(OR3a), -OC(0)N(R3a)2, -N(R3a)C(0)2R3, -N(R3a)C(0)N(R3a)2. -OC(0)R3b, -S(0)R3 , -S(0)2R3b, -S(0)2N(R3a)2 ( -N(R3a)S(0)2R3b, -C(R3a)=N(R3a) y -C(R3a)=N(OR3a), en donde dicho alquilo 01 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclüo están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R30, y en donde si dicho heterociclüo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R30*; R3a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci.6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo d .6 . carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R30, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionaimente sustituida con R30*; R3b, en cada caso, se selecciona de alquilo C1 -6, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo Ci -6, alquenilo C2-6. alquinilo C2 -6. carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R30, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionaimente sustituida con R30*; R4 se selecciona de H , halo, -CN, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. carbociclilo, heterociclilo, -OR a, -SR a, -N(R a)2, -N(R a)C(0)R4b, -N(R4a)N(R a)2, -N02, -N(R a)(OR4a), -0-N( R4a)2, -C(0)H , -C(0)R4b, -C(0)2R4a, -C(0)N(R a)2, -C(0)N(R4a)(OR4a), -OC(0)N(R4a)2 > -N(R4a)C(0)2R4a, -N(R a)C(0)N(R4a)2, -OC(0)R b, -S(0)R b, -S(0)2R4b, -S(0)2N(R a)2, -N(R4a)S(0)2R4b, -C(R4a)=N(R a) y -C(R4a)=N(OR a), en donde dicho alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2 -6. carbociclilo y heterociclilo están opcionaimente sustituidos en carbono con uno o más R40, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionaimente sustituida con R40*; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R40, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R40"; R b, en cada caso, se selecciona de alquilo C^» alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1 -6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R40, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R40"; R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halo, - CN , alquilo C1 -6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR5a, -SR5a, -N(R5a)2, -N(R5a)C(0)R5b, -N(R5a)N(R5a)2 l -N02, -N(R5a)(OR5a), -0-N(R5a)2, -C(0)H, -C(0)R5b, -C(0)2R5a, -C(0)N(R5a)2 l -C(0)N(R5a)(OR5a), -OC(0)N(R5a)2, -N(R5a)C(0)2R5a, -N(R5a)C(0)N(R5a)2, -OC(0)R5b, -S(0)R , -S(0)2R5b, -S(0)2N(R5a)2, -N(R5a)S(0)2R5b, -C(R5a)=N(R5a) y -C(R5a)=N(OR5a), en donde dicho alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R50, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R50*; R5*, en cada caso, se selecciona de H, -CN , alquilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR5a, -N(R5a)2, -C(0)H, -C(0)R5b, -C(0)2R5a, -C(0)N(R5a)2, -S(0)R5b, -S(0)2R5b, -S(0)2N(R5a)2, -C(R5a)=N(R5a) y -C(R5a)=N(OR5a), en donde dicho alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R50, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R50*¡ R5a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6l carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R50, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R50"; R5b, en cada caso, se selecciona de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R50, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R50*; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R 0a)C(O)R10b, -N(R10a)N(R10a)2, -N02l -N(R10a)(OR10a), -O-N(R10a)2, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, C(O)N(R10a)2, -C(O)N(R10a)(OR10a), -OC(O)N(R10a)2, -N(R10a)C(O)2R10a, -N(R10a)C(O)N(R 0a)2, -OC(O)R10 , -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R 0a)2, -N(R10a)S(O)2R10b, -C(R 0a)=N(R10a) y -C(R10a)=N(OR10a); R 0*, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo d.e, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R 0a)2, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2l -C(R10a)=N(R10a) y -C(R 0a)=N(OR 0a); R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, carbociclilo y heterociclilo; R10b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo; R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR20a, -SR20a, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20b, -N(R20a)N(R20a)2, -N02, -N(R20a)-OR20a, -O-N(R20a)2, -C(0)H, -C(O)R20b, -C(O)2R20a, C(O)N(R 0a)2, -C(O)N(R20a)(OR20a), -OC(O)N(R20a)2l -N(R20a)C(O)2R 0a, -N(R 0a)C(O)N(R20a)2, -OC(O)R20b, -S(O)R20b, -S(O)2R20b, -S(O)2N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20b, -C(R20a)=N(R20a) y -C(R20a)=N(OR20a), en donde dicho alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con Rb*; R20*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN, alquilo C1-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR20a, -N(R20a)2, -C(0)H, -C(O)R20 , -C(O)2R20a, -C(O)N(R 0a)2, -S(O)R20b, -S(O)2R20b, -S(O)2N(R20a)2, -C(R20a)=N(R20a) y -C(R20a)=N(OR20a), en donde dicho alquilo d-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con Rb*; R 0a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo d-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con Rb*; R20 , en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6l alquenilo C2-6> alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R *; R30, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, _OR30a _SR30a -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30b, -N(R30a)N(R30a)2, -N02, -N(R30a)(OR30a), -O-N(R30a)2, -C(0)H, -C(O)R30b, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -C(O)N(R30a)(OR30a), -OC(O)N(R30a)2, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -OC(O)R10b, -S(O)R30b, -S(O)2R30b, -S(O)2N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R10b, -C(R30a)=N(R30a) y -C(R30a)=N(OR30a); R30*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN, alquilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR30a, -N(R30a)2, -C(0)H, -C(O)R30b, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -S(O)R30b, -S(O)2R30 , -S(O)2N(R30a)2, -C(R30a)=N(R30a) y -C(R30a)=N(OR30a); R30a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, carbociclilo y heterociclilo; R30b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; R40, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. carbociclilo, heterociclilo, -OR 0a, -SR40a, -N(R 0a)2, -N(R40a)C(O)R40b, -N(R 0a)N(R 0a)2. -N02, -N(R40a)(OR40a), -O-N(R40a)2, -C(0)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -C(O)N(R40a)(OR 0a), -OC(O)N(R40a)2l -N(R 0a)C(O)2R40a, -N(R 0a)C(O)N(R40a)2, -OC(O)R 0b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -N(R 0a)S(O)2R 0b, -C(R40a)=N(R40a) y -C(R 0a)=N(OR40a); R40*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN, alquilo Ci.e. carbociclilo, heterociclilo, -OR40a, -N(R40a)2, -C(0)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -S(O)R 0b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -C(R40a)=N(R 0a) y -C(R40a)=N(OR40a); R 0a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, carbociclilo y heterociclilo; R40b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; R50, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, carbociclilo, heterociclilo, -OR50a, -SR50a, -N(R5Qa)2, -N(R50a)C(O)R50b, -N(R50a)N(R50a)2, -N02, -N(R50a)(OR50a), -O-N(R50a)2, -C(0)H, -C(O)R50b, -C(O)2R50a, -C(O)N(R50a)2, -C(O)N(R50a)(OR50a), -OC(O)N(R50a)2, -N(R50a)C(O)2R50a, -N(R50a)C(O)N(R50a)2, -OC(O)R50b, -S(O)R50b, -S(O)2R50b, -S(O)2N(R50a)2, -N(R50a)S(O)2R50b, -C(R50a)=N(R50a) y -C(R50a)=N(OR50a); R50*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN, alquilo Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR50a, -N(R50a)2, -C(0)H, - C(O)R50b, -C(O)2R 0a, -C(O)N(R50a)2, -S(O)R50b, -S(O)2R50b, -S(O)2N(R50a)2, -C(R50a)=N(R50a) y -C(R50a)=N(OR50a); R50a, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C -6, carbociclilo y heterociclilo; R50b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci.6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1 6. alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -ORm, -SRm, -N(Rm)2, -N(Rm)C(0)Rn, -N(Rm)N(Rm)2 > -N02, -N(Rm)-ORm, -0-N(Rm)2, -C(0)H, -C(0)Rn, -C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2 > -C(0)N(Rm)(ORm), -OC(0)N(Rm)2, -N(Rm)C(0)2Rm, -N(Rm)C(0)N(Rni)2 l -OC(0)Rn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)2N(Rm)2, -N(Rm)S(0)2Rn, -C(Rm)=N(Rm) y -C(Rm)=N(ORm); Rb*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN , alquilo d.6, carbociclilo, heterociclilo, -ORm, -N(Rm)2, -C(0)H, -C(0)Rn, -C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)2N(Rm)2, -C(Rm)=N(Rm) y -C(Rm)=N(ORm); Rm, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo; y Rn, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2.6, carbociclilo y heterociclilo.
En esta descripción, el prefijo Cx-y, tal como se utiliza en términos tales como alquilo Cx.y y similares (donde x e y son números enteros), indica el intervalo numérico de átomos de carbono que están presentes en el grupo; por ejemplo, alquilo Ci-4 incluye alquilo Ci (metilo), alquilo C2 (etilo), alquilo C3 (propilo e isopropilo) y alquilo C4 (butilo, 1 - metilpropilo, 2-metilpropilo y t-butilo).
Alquilo - Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere tanto a radicales hidrocarburo de cadena lineal como ramificad a que contienen el número especificado de átomos de carbono . Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como 'isopropilo' son específicas para la versión de cadena ramificada solamente.
Alquenilo - Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere tanto a radicales hidrocarburo de cadena lineal como ramificada con el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo , "alquenilo C2-6" incluye, pero no se limita a, grupos tales como alquenilo C2 -5 , alquenilo C2-4 , etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo , 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo.
Alquinilo - Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" se refiere tanto a radicales hidrocarburo de cadena lineal como ramificada con el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" incluye, pero no se limita a, grupos tales como alquinilo C2-5, alquinilo C2.4, etinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo y 5-hexinilo.
Halo - Como se utiliza en la presente, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. En un aspecto, el término "halo" puede referirse a flúor, cloro y bromo. En otro aspecto, el término "halo" puede referirse a flúor y cloro. En otro aspecto más, el término "halo" puede referirse a flúor.
Carbociclilo - Tal como se utiliza en la presente, el término "carbociclilo" se refiere a un anillo de carbonos mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3 a 1 2 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente reemplazados por un número correspondiente de grupos -C(O)-. Los ejemplos ilustrativos de "carbociclilo" incluyen, pero no se limitan a, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, indanilo, naftilo, oxociclopentilo, 1 -oxoindanilo, fenilo y tetralinilo.
Carbociclilo de 3 a 6 miembros - En un aspecto, "carbociclilo" puede ser "carbociclilo de 3 a 6 miembros". Como se utiliza en la presente, el término "carbociclilo de 3 a 6 miembros" se refiere a un anillo de carbonos monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos CH2 pueden estar opcionalmente reemplazados por un número correspondiente de grupos -C(O)-. Los ejemplos ilustrativos de "carbociclilo de 3 a 6 miembros" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxociclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y fenilo.
Carbociclilo de 3 a 5 miembros - En un aspecto, "carbociclilo" y "carbociclilo de 3 a 6 miembros" pueden ser "carbociclilo de 3 a 5 miembros". El término "carbociclilo de 3 a 5 miembros" se refiere a un anillo de carbonos monocíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 5 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente reemplazados por un número correspondiente de grupos -C(O)-. Los ejemplos ilustrativos de "carbociclilo de 3 a 5 miembros" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, oxociclopentilo y ciclopentenilo. En un aspecto , "carbociclilo de 3 a 5 miembros" puede ser ciclopropilo .
Carbociclo de 5 6 6 miembros condensado - Para propósitos del Anillo A, se pretende que el término "carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado" se refiera a un anillo de carbonos monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente reemplazados por un número correspondiente de grupos -C(O)-. El carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado comparte dos átomos de carbono adyacentes con el anillo (piridina cuando E es carbono y pirimidina cuando E es nitrógeno) con el cual está condensado, para formar un sistema de anillos bicíciico . Los ejemplos ilustrativos del término "carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado" incluyen ciclopentano condensado, ciclohexano condensado, benceno condensado y oxociclopentano condensado. En un aspecto, "carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado" puede hacer referencia a ciclopentano condensado. En otro aspecto, "carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado" puede hacer referencia a benceno condensado.
Por ejemplo, una modalidad de la Fórmula (I) en la que el Anillo A es ciclopentano condensado no sustituido tendría la siguiente estructura: Carbociclo de 5 miembros condensado - En un aspecto, "carbociclo de 5 a 6 miembros condensado" puede ser "carbociclo de 5 miembros condensado". Se pretende que el término "carbociclo de 5 miembros condensado" se refiera a un anillo de carbono monocíclico que contiene 5 átomos en el anillo, de los cuales uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente reemplazados por un número correspondiente de grupos -C(O)-. El carbociclo de 5 miembros condensado comparte dos átomos de carbono adyacentes con el anillo (piridina cuando E es carbono y pirimidina cuando E es nitrógeno) con el cual está condensado, para formar un sistema de anillos bicíclico. Los ejemplos ilustrativos del término "carbociclo de 5 miembros condensado" incluyen ciclopentano condensado y oxociclopentano condensado.
Heterociclilo - Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" se refiere a un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 4 a 12 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona entre nitrógeno , azufre y oxígeno , y que puede, a menos que se especifique lo contrario, estar unido a carbono o nitrógeno , y de los cuales un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado por un -C(O)-. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos. Los ejemplos ilustrativos del término "heterociclilo" incluyen , pero no se limitan a , 1 ,3-benzodioxolilo, 3,5-dioxopiperidinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo , isoquinolinilo , isotiazolilo , isoxazolilo, morfolinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-ilo, oxazolilo , 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-1 , 3-tiazolidinilo , piperazinilo, piperidilo, 2 H-piranilo, pirazolilo , piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo , piridazinilo, quinolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolil , tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, piridin-N-oxidilo y quinolin-N-oxidilo.
Heterociclilo de 4 a 6 miembros - El término "heterociclilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 4 a 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno, y de los cuales un grupo -CH2- puede estar reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O )-. A menos que se especifique lo contrario, los grupos "heterociclilo de 4 a 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S- óxidos. Los ejemplos ilustrativos de "heterociclilo de 4 a 6 miembros" incluyen azetidin-1 -ilo , dioxidotetrahidrotiofenilo, 2 ,4-dioxoimidazolidinilo, 3, 5-dioxopiperidinilo, furanilo, imidazolilo , isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo , oxetanilo , oxoimidazolidinilo , 3-oxo-1 -piperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, oxo-1 ,3-tiazolidinilo, piperazinilo, piperidilo , 2H-piranilo, pirazolilo , piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo , pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo , tiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, 4H-1 ,2,4-triazolilo y piridin-N-oxidilo.
Heterociclilo de 5 ó 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo" y "heterociclilo de 4 a 6 miembros" pueden ser "heterociclilo de 5 ó 6 miembros". El término "heterociclilo de 5 ó 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona entre nitrógeno , azufre y oxígeno , y de los cuales un grupo -CH2- puede estar reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)-. A menos que se indique lo contrario, los grupos "heterociclilo de 5 ó 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los ejemplos ilustrativos de "heterociclilo de 5 ó 6 miembros" incluyen dioxidotetrahidrotiofenilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 3,5-dioxopiperidinilo, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxoimidazolidinilo, 3-oxo- 1 -piperazinilo , 2-oxopirrolidinilo , 2-oxotetrahidrofuranilo, oxo-1 , 3-tiazolidinilo , piperazinilo, piperidilo, 2H-piranilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazi nilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo , 1 ,3,4-tiadiazolilo , tiazolidinilo , tiomorfolinilo, tiofenilo, 4H-1 ,2 ,4-triazolilo y piridin-N-oxidilo.
Heterociclilo de 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo" , "heterociclilo de 4 a 6 miembros" y "heterociclilo de 5 ó 6 miembros" pueden ser "heterociclilo de 6 miembros". Como se utiliza en l a presente, el término "heterociclilo de 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado , parcialmente saturado o insaturado que contiene 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno, y de los cuales un grupo -CH2- puede estar reemplazado opcionalmente por un grupo -C(O)-. A menos que se indique de otra forma, los grupos "heterociclilo de 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los ejemplos ilustrativos de "heterociclilo de 6 miembros" incluyen , pero no se limitan a, 3,5-dioxopiperidinilo , morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 2H-piranilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo y pirimidinilo.
Heteroarilo de 5 ó 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo", "heterociclilo de 4 a 6 miembros" y heterociclilo de 5 ó 6 miembros" pueden ser "heteroarilo de 5 ó 6 miembros". Como se utiliza en la presente, se pretende que el término "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" se refiera a un anillo heterociclilo monocíclico aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno. A menos que se indique lo contrario, los grupos "heteroarilo de 6 miembros" pueden esta r unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los ejemplos ilustrativos de "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" incluyen furanilo , imidazolilo , isotiazolilo, isoxazol , oxazolilo, pirazinilo , pirazolilo , piridazinilo, pirimidinilo, piridinilo, pirrolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo , tiazolilo, tiofenilo y 4H-1 ,2,4-triazolilo.
Heteroarilo de 6 miembros - En un aspecto, "heterociclilo", "heterociclilo de 4 a 6 miembros", "heterociclilo de 5 ó 6 miembros", "heterociclilo de 6 miembros" y "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" pueden ser "heteroarilo de 6 miembros". Como se utiliza en la presente , se pretende que el término "heteroarilo de 6 miembros" se refiera a un anillo heterociclilo monocíclico aromático que contiene 6 átomos en el anillo. A menos que se indique lo contrario, los grupos "heteroarilo de 6 miembros" pueden estar unidos a carbono o nitrógeno. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar un N-óxido. Los ejemplos ilustrativos del término "heteroarilo de 6 miembros" incluyen, pero no se limitan a, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piridinilo.
Heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado - Para los propósitos del Anillo A, se pretende que el término "heterocicio de 5 ó 6 miembro s condensado" se refiera a un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno. El heterocicio de 5 ó 6 miembros comparte dos átomos de carbono con el anillo (pi ridina cuando E es carbono y pirimidina cuando E es nitrógeno) con el cual está condensado, para formar un sistema de anillos bicíclico. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para forma r S-óxidos. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos. Los ejemplos ilustrativos del término "heterocicio de 5 ó 6 miembros condensado" incluye furano condensado, imidazol condensado, isoxazol condensado, morfolina condensada , oxadiazol condensado , oxazol condensado, 2-oxopirrolidina condensada, piperazina condensada , piperidina condensada, pirano condensado, pirazina condensada , pirazol condensado , piridazina condensada, piridina condensada , pi rimidina condensada, pirrol condensado, pirrolidina condensada , tetrahidrofurano condensado , tetrahidropirano condensado, tiazol condensado, tiofeno condensado, tiadiazol condensado y triazol condensado.
Por ejemplo, una modalidad de la Fórmula (I ) en la que el Anillo A es pirrol condensado no sustituido englobaría las siguientes estructuras: Heterociclo de 5 miembros condensado - En un aspecto , "heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado" puede ser "heterociclo de 5 miembros condensado ". Se pretende que el término "heterociclo de 5 miembros condensado" se refiera a un anillo monocíclico que contiene 5 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno. El heterociclo de 5 miembros comparte dos átomos de carbono con el anillo (piridina cuando E es carbono y pirimidina cuando E es nitrógeno) con el cual está condensado , para formar un sistema de anillos bicíclico. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos. Los ejemplos ilustrativos del término "heterociclo de 5 miembros condensado" incluye furano condensado, imidazol condensado, isoxazol condensado, oxadiazol condensado, oxazol condensado, 2-oxopirrolidina condensada , pirazol condensado, pirrol condensado, pirrolidina condensada, tetrahidrofurano condensado, tiazol condensado, tiofeno condensado, tiadiazol condensado y triazol condensado.
Heterociclo de 6 miembros condensado - En un aspecto, "heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado" puede ser "heterociclo de 6 miembros condensado". Se pretende que el término "heterociclo de 6 miembros condensado" se refiera a un anillo monocíclico que contiene 6 átomos en el anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona entre nitrógeno , azufre y oxígeno . El heterociclo de 6 miembros comparte dos átomos de carbono con el anillo (piridina cuando E es carbono y pirimidina cuando E es nitrógeno) con el cual está condensado, para formar un sistema de anillos bicíclico. Los átomos de azufre del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar S-óxidos. Los átomos de nitrógeno del anillo pueden oxidarse opcionalmente para formar N-óxidos. Los ejemplos ilustrativos del término "heterociclo de 5 miembros condensado" incluyen pirazina condensada y piridina condensada .
Cuando un grupo R particular (p. ejemplo, R1 a, R1 0, etc. ) esté presente más de una vez en un compuesto de la Fórmula (I ), se pretende que cada selección para dicho grupo R sea independiente en cada caso de cualquier selección en cualquier otro caso. Por ejemplo, se pretende que el grupo -N(R)2 englobe: 1 ) aquellos grupos N( R)2 en los que ambos sustituyentes R son iguales, tales como aquellos en los que ambos sustituyentes R son, por ejemplo, alquilo Ci _6; y 2) aquellos grupos N(R)2 en los que cada sustituyente R es diferente, tales como aquellos en los que un sustituyente R es, por ejemplo , H y el otro sustituyente R es, por ejemplo , carbociclilo.
A menos que se especifique lo contrario , el átomo de enlace d e un grupo puede ser cualquier átomo adecuado de dicho grupo; por ejemplo, propilo incluye prop-1 -ilo y prop-2-ilo.
Cantidad efectiva - Como se utiliza en la presente , la expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar de manera significativa y positiva los síntomas y/o condiciones que se han de tratar (p. ejemplo , proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad efectiva de un ingrediente activo para emplear en una composición farmacéutica variará dependiendo de la condición particular que se está tratando , la gravedad de la condición, la duración del tratamiento , la naturaleza de la terapia concurrente, el/los ingrediente(s) activo(s) particular(es) que se utilicen, el/los excipiente(s)/portador(es) farmacéuticamente aceptable(s) particular(es) utilizado(s) y factores similares del conocimiento y experiencia del médico responsable.
En particular, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula ( I ) para uso en el tratamiento del cáncer es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente los síntomas del cáncer y de enfermedades mieloproliferativas en un animal de sangre caliente, como el ser humano, para retrasar la evolución del cáncer y de enfermedades mieloproliferativas o para reducir el riesgo de empeoramiento que corren los pacientes con síntomas de cáncer y de enfermedades mieloproliferativas.
Grupo saliente - Como se utiliza en la presente, la expresión "grupo saliente" se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo tal como un nucleófilo de amina y un nucleófilo de alcohol o un nucleófilo de tiol. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen halo, tales como cloro y bromo; y grupos sulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi y toluen-4-sulfoniloxi.
Opcionalmente sustituido - Como se utiliza en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" indica que la sustitución es opcional y, por lo tanto, es posible que el grupo designado esté sustituido o no. En el caso de que se desee una sustitución, puede reemplazarse un número cualquiera de hidrógenos del grupo designado por una selección entre los sustituyentes indicados, siempre que no se exceda la valencia normal de los átomos de un sustituyente particular y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
En un aspecto, cuando se designa un grupo particular como opcionalmente sustituido con "uno o más" sustituyentes, ese grupo particular puede que no esté sustituido. En otro aspecto, ese grupo en particular puede tener un sustituyente. En otro aspecto, ese sustituyente en particular puede tener dos sustituyentes. En otro aspecto más, ese grupo en particular puede tener tres sustituyentes. En otro aspecto más, ese grupo en particular puede tener cuatro sustituyentes. En otro aspecto, ese grupo en particular puede tener uno o dos sustituyentes. En otro aspecto más, ese grupo en particular puede que no esté sustituido o puede tener uno o dos sustituyentes.
Farmacéuticamente aceptable - Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son , conforme a un juicio médico razonable, adecuados para utilizar e n contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin presenta r una toxicidad , irritación , respuesta alérgica ni otros problemas o complicaciones excesivos, y que presentan una relació n riesgo/beneficio razonable.
Grupo protector - Como se utiliza en la presente, el término "grupo protector" se refiere a aquellos grupos utilizados para evitar que los grupos reactivos seleccionados (tales como grupos carboxi , ami no , hidroxi y mercapto) sufran reacciones no deseadas.
Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores adecuados para un grupo hidroxi incluyen , pero no se limitan a, un grupo acilo ; grupos alcanoílo , tales como acetilo; grupos aroílo, tales como benzoílo ; grupos sililo, tales como trimetilsililo; y grupos arilmetilo, tales como bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de hidroxi anteriores variarán necesariamente dependiendo del grupo protector elegido . Así , por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo , mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, se puede eliminar un grupo sililo, tal como trimetilsililo, por ejemplo, con fluoruro o con ácido acuoso; o se puede eliminar un grupo arilmetilo , tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los ejemplos ilustrativos de grupos protectores adecuados para un grupo amino incluyen, pero no se limitan a, grupos acilo; grupos alcanoilo , tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y í-butoxicarbonilo ; grupos arilmetoxlcarbonilo, tales como benciloxicarbonilo; y grupos aroílo , tales como benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores de amino anteriores varían necesariamente con el grupo protector elegido . Así , por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como u n hidróxido de un metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o litio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo í-butoxicarbonilo , se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o el ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo , se puede eliminar, por ejemplo, mediante hid rogenación con un catalizador, tal como paladio sobre carbón , o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tricloruro de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es , por ejemplo, un grupo ftaloílo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidrazina . Otro grupo protector adecuado para una amina es. por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, que se puede eliminar por tratamiento con un ácido adecuado tal como el ácido trifluoroacético.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente de la síntesis empleando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de la química o se pueden eliminar durante u n paso de reacción o tratamiento posterior.
Con referencia al sustituyente R1 para efectos ilustrativos, la s siguientes definiciones de sustituyente tienen las estructuras que se indican : Los compuestos discutidos en la presente en muchos casos se nombraron y/o revisaron con ACD/Name (ACD/Labs Reléase: 1 0.00, Versión 10.04 de producto (Construcción 18136, 22 de mazo 2007) de ACD/Labs®.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales de ácidos o bases estables farmacéuticamente aceptables y, en estos casos, la administración de un compuesto en forma de sal puede ser adecuada. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, colina, citrato , ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato , estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Los ejemplos de sales de bases incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina y N-metil-d-glucamina; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, ornitina, etc. También se pueden cuaternizar grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como dimetilo, dietilo y dibutilo; sulfatos de diamilo ; haluros de cadena larga, tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo, tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables atóxicas, aunque otras sales son también útiles, como por ejemplo, en el aislamiento o la purificación del producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el que l a sal es insoluble, o en un solvente tal como agua, que se elimina al vacío o por secado por congelación , o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio d e iones adecuada.
Los compuestos de la Fórmula ( I ) tienen uno o más centro s quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención abarca todos estos isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos. La invención también se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula ( I ).
También se entenderá que ciertos compuestos de la Fórmula ( I ) pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención abarca todas estas formas solvatadas.
Modalidades adicionales de la invención son como sigue. Estas modalidades adicionales se refieren a compuestos de la Fórmula ( I ) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Tales sustituyentes específicos pueden utilizarse , cuando sea adecuado , con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas antes o después en la presente.
Anillo A En un aspecto, el Anillo A se selecciona entre heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado , en donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2 , en cada caso, se selecciona independientemente de halo , alquilo Ci -6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, -OR2a y -N( R2a)2, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2\ en cada caso, se selecciona independientemente de alqui lo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6, carbociclilo de 3 a 5 miembros; y R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH .
En otro aspecto, el Anillo A es heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R2 , y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2 se selecciona de halo, alquilo C1 -6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y -N(R a)2, en donde dicho alquilo 01 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2* se selecciona de alquilo Ci _6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso, se selecciona independientemente de H y carbociclilo de 3 a 5 miembros; y R20, en cada caso, se selecciona i ndependientemente de halo y - OH.
En otro aspecto más, el Anillo A se selecciona entre heterociclo de 5 miembros condensado y carbociclo de 5 miembros condensado , en donde dicho heterociclo de 5 miembros condensado y carbociclo de 5 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono co n uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclo de 5 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2 es alquilo d.6; R2* es -S(0)2R2b; R2b es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; y R20 es alquilo Ci-6.
En otro aspecto más, el Anillo A es heterociclo de 6 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 6 miem bros condensado está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R2; R2 , en cada caso, se selecciona independientemente de halo, alquilo C -6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, -OH y -N(R2a)2, en donde dicho alquilo C -6, en cada caso, está opcional e independientemente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso, se selecciona independientemente de H y carbociclilo de 3 a 5 miembros; y R20 es halo.
En un aspecto más, el Anillo A es heterociclo de 5 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 miembros condensado está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclo de 5 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2 es alquilo C1 -6, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con halo; R2*, en cada caso, se selecciona independientemente de alqui lo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R20; R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH .
En otro aspecto más, el Anillo A es heterociclo de 5 miembros condensado, donde dicho heterociclo de 5 miembros condensado está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R2 , y donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclo de 5 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2 es alquilo Ci -6; R2* es -S(0)2R2b; R2b es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; y R20 es alquilo Ci-6.
En un aspecto más, el Anillo A es carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado, en donde dicho carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituido con uno o más R2; R2 es -OR2a; R a es alq uilo C1 -6.
En un aspecto, el Anillo A se selecciona de pirazol condensado, piridina condensada , pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado, en donde dicho pirazol condensado , piridina condensada , pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2; y en donde l a porción -N H- de dicho pirrol condensado y pirazol condensado está opcionalmente sustituid con R *; R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halo , alquilo d -6, morfolin-4-ilo, -OH y -N(R2a)2, donde dicho alquilo C1 -6, en cada caso, está opcionalmente sustituido con halo; R2* se selecciona de alquilo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros , en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso, se selecciona independientemente de H y carbociclilo de 3 a 5 miem bros; R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH .
En otro aspecto, el Anillo A se selecciona de ciclopentano condensado, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado, en donde dicho ciclopentano condensado, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho pirrol condensado está opcionalmente sustituida con R2'; R2 es alquilo Ci.6; R2* es -S(0)2R2b; R2 es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; y R20 es alquilo C1-6.
En otro aspecto más, el Anillo A se selecciona de ciclopentano condensado, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado, en donde dicho ciclopentano condensado, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho pirrol condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2 es metilo; R2* es -S(0)2R2b; R2 es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; y R20 es metilo.
Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está fusionado, y E En un aspecto, el Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está fusionado, forma un miembro seleccionado de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y tieno[3,2-d]pirimidina, en donde dicho 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y tieno[3,2- d]pir¡midina está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicha 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina y 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina está opcionalmente sustituida con R2*; E es N; R2 es alquilo Ci.6; R2* es -S(0)2R2b; R2b es fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R20 es alquilo C1-6.
En otro aspecto, el Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y tieno[3,2-d]pirimidina, en donde dicho 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y tieno[3,2-d]pirimidina está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicha 5H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡na y 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina está opcionalmente sustituida con R2*; E es N; R2 es metilo; R2* es -S(0)2R2b; R2b es fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R ; R20 es metilo.
En otro aspecto más, el Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está fusionado, forma un miembro seleccionado de 7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 1-etil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 7-metoxiquinazolina, 9-metil-9H-purina, 6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7-metiltieno[3,2-d]pirimidina, 2-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido [3,4-d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y 6-(trifluorometil)-7H-pirrolo[2,3-djpirimidina; y E es N.
En otro aspecto más, el Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡dina, 9-metil-9H-purina, 6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7-metiltieno[3,2-d] pirimidina, 2-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol, 5H-pirrolo[3,2-djpirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimid¡na y 6-(trifluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; y E es N.
En un aspecto más, el Anillo A, junto con pirimidina con la cual está condensado, forma un miembro seleccionado entre 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidina, 7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 2-metil [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirim¡dina, 7-metiltieno[3,2-d]pirimidina, 5H-pirrolo [3,2-d]pirimidina , 7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina y tieno[2,3-d]pirimidina ; y E es N .
En otro aspecto más, el Anillo A, junto con la pirimidina con l a cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 9-metil-9H-purina y 7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina ; y E es N .
Anillo B En un aspecto, el Anillo B es heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5; y R5 es halo.
En otro aspecto, el Anillo B es heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está sustituido con al menos un R5; y R5 es halo.
En otro aspecto más, el Anillo B se selecciona de pi ridinilo y pirimidi nilo, en donde dicho piridinilo y pirimidi nilo están opcional mente sustituidos con uno o más R5; y R5 es halo.
En otro aspecto más, el Anillo B es pirimidinilo, en donde dicho pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; y R5 es halo.
En otro aspecto, el Anillo B es pirimidinilo, donde dicho pirimidinilo está sustituido con por lo menos un R5; y R5 es halo.
En otro aspecto más, el Anillo B es pirimidin-2-ilo, en dond e dicho pirimidin-2-ilo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; y R5 es flúor.
En otro aspecto más, el Anillo B es pirimidin-2-ilo, donde dicho pirimidi n-2-ilo está sustituido con por lo menos un R5; y R5 es flúor.
En un aspecto, el Anillo B se selecciona entre 3,5-difluoropiridin-2-ilo y 5-fluoropirimidin-2-ilo.
En otro aspecto, el Anillo B es 5-fluoropirimidin-2-ilo.
E En un aspecto, E es N .
BU En un aspecto, R es alquilo C1 -6.
En otro aspecto, R1 * es metilo .
R4.
En un aspecto, R4 es alquilo C -6, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R40; R40 es -OR 0a; y R40a es alquilo C1 -6.
En otro aspecto, R4" es alquilo Ci -6.
En otro aspecto más, R4 se selecciona de metilo y metoximetilo.
En otro aspecto más, R4 es metilo.
Anillo A, Anillo B, E, R1 * y R4 En un aspecto, el Anillo A se selecciona de heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo d e 5 6 6 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2 , y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B es heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5; E es N ; R1 * es alquilo d -6; R2 , en cada caso, se selecciona independientemente de halo , alquilo C1 -6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, -OR2a y -N( R2a)2, en dond e dicho alquilo d -6está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2*, en cada caso , se selecciona independientemente de alquilo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso , se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros; R4 es alquilo Ci.6, en donde dicho alquilo C,.6 está opcionalmente sustituido con uno o más R40; R5 es halo; R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH ; R40 es -OR 0a; y R40a es alquilo C1 -6.
En otro aspecto, el Anillo A se selecciona entre carbociclo de 5 miembros condensado y heterociclo de 5 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 miembros condensado y carbociclo de 5 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclo de 5 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B es heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5; E es N; R * es alquilo C1-6; R2 es alquilo Ci-6; R2* es -S(0)2R2b; R2b es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R4 es alquilo d.6; R5 es halo; y R20 es alquilo C -6.
En otro aspecto más, el Anillo A se selecciona de pirazol condensado, piridina condensada, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado, en donde dicho pirazol condensado, piridina condensada, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2; y en donde la porción -NH- de dicho pirrol condensado y pirazol condensado está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B se selecciona de pi ridinilo y pirimidinilo , en dond e dicho piridi nilo y pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R5; E es N ; R1 * es metilo; R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halo , alquilo d -6 , morfolin-4-ilo , -OH y -N(R2a)2, en donde dicho alquilo C1 -e , en cada caso, está opcionalmente sustituido con halo; R2" se selecciona de alquilo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros , en donde dicho alquilo Ci .6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso, se selecciona independientemente de H y carbociclilo de 3 a 5 miembros; R4* es alquilo C1 -6, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R40; R5 es halo; R40 es alquilo Ci-6; y R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH .
En otro aspecto más, el Anillo A se selecciona de ciclopentano condensado, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado, donde dicho ciclopentano condensado, pirrol condensado, tiazol condensado y tiofeno condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -N H- de dicho pirrol condensado está opcionalmente sustituido con R2*; El Anillo B es pirimidinilo, en donde dicho pirimidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; E es N; R1* es alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6; R2* es -S(0)2R2b; R2 es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R4 es alquilo Ci-6; R5 es halo; y R20 es alquilo C1-6.
En otro aspecto más, el Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y tieno [3,2-d]pirimidina, en donde dichas 6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y tieno[3,2-d] pirimidina están opcionalmente sustituidas en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dichas 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina y 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B es pirimidin-2-ilo, en donde dicho pirimidin-2-ilo está opcionalmente sustituido con uno o más R5; E es N; R2 es metilo; R2* es -S(0)2R2b; R2b es fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituid o con uno o más R20; R4 es metilo; R5 es flúor; R20 es metilo.
En otro aspecto más, el Anillo A, junto con pirimidina con la cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina , 5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirrolo[3,2-d] pirimidina, 7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina , 2-metil [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina, 7-metiltieno[3,2-d]pirimidina , 5H-pirrolo [3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y tieno[2,3-d]pirimidina; El Anillo B es 5-fluoropirimidin-2-ilo; E es N ; R1 * es metilo; y R4 es metilo .
En otro aspecto más, el Anillo A, junto con la pirimidina con la cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina , 1 -etil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 7-metoxiquinazolina, 9-metil-9H-purina, 6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7-metiltieno[3,2-d]pirimidina, 2-( 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il )etanol, pirido[2,3-d]pirimidina , pirido [3,4-d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina , 7H-pirrolo[2 ,3-d] pirimidina, tieno[2 ,3-d]pirimidina y 6-(trifluorometil)-7H-pirrolo[2 ,3- d]pi rimidina; y El Anillo B se selecciona de 3, 5-difluoropiridin-2-ilo y 5-fluoropirimidin-2-ilo; E es N ; R1 * es metilo; y R4 se selecciona entre metilo y metoximetilo.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I ) es un compuesto de la Fórmula (la): Fórmula ( la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Anillo A, Anillo B , E, R y R4 son como se definieron anteriormente en la presente.
En otro aspecto, el compuesto de la Fórmula (I ) es un compuesto de Fórmula (la): Fórmula ( la) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: El Anillo A se selecciona de heterociclo de 5 ó 6 m iembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B es heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5; E es N ; R1 * es alquilo d.6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halo , alquilo C1 -6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, -OR2a y -N(R2a)2, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2*, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci_6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde dicho alquilo C1 -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo d-6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros; R4 es alquilo Ci-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R40; R5 es halo; R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH; R40 es -OR40a; y R 0a es alquilo C1-6.
En un aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de: N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-i I )ti eno[2,3-d]pirim id in-2,4-d ¡amina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metil-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)et¡l]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluorop¡rimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-diam¡na; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimid¡n-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazo!-4-il)-5-[(4-met¡lfenil)sulfon¡l]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluorop¡rimidin-2-¡l)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡l)-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,4-d¡am¡na; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡l)-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4-d ¡amina; N5-[(1S)-1-(5-fluorop¡rimidin-2-¡l)etil]-2-metil-N7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)[1 ,3]t¡azolo[5,4-d]pirim¡d¡n-5,7-d¡ amina; N5-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-2-metil-N7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)[1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5,7-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina; 1-etil-N6-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; 1-etil-N6-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pteridin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4- il)pteridin-2,4-diamina; N6-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-1-metil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N6-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-1-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pindo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N6-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-2-metoxietil]-1-metil-N4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N6-[(1R)-1-(3,5-difluoropindin-2-il)-2-metoxietil]-1-metil-N4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N6-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-1-metil-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N6-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-1-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; 2-(6-{[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol; 2-(6-{[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡l)-5>6,7,8-tetrahidrop¡rido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirim¡din-2-il)etil]-N4-(1-metM- H-imidazol-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diam¡na; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-¡l)et¡l]-N4-(1-met¡l- H-¡m¡dazol-4-il)-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-diam¡na; N2-[(1S)-1-(5-fluoropir¡m¡din-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-im¡dazol-4-il)-6-(trifluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-¡l)etil]-N4-(1-metil-1H-¡midazol-4-il)-6-(trifluorometil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-2,4-diam¡na; N2-[(1S)-1-(5-fluoropir¡mid¡n-2-il)etil]-6-metil-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimid¡n-2-il)etil]-6-metil-N -(1-metil-1H-¡midazol-4-¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-2,4-diamina; N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)et¡l]-6-metil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfen¡l)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirirriidin-214-diamina; N2-[(1 R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)et¡l]-6-met¡l-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-2,4-diamina; 7-(2-fluoroetil)-N2-[(1S)-1-(5-fluoropir¡m¡din-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-(2-fluoroetil)-N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-ii)etil]-N4-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metil-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-ciclopropil-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-2,4-diamina; 7-ciclopropil-N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N -[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-[(4-metMfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-metoxipirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-metoxipirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metoxi-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metoxi-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-M)etil]-6-metoxi-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-d ¡amina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-6-metoxi-N -(1-metil-1H-¡m¡dazol-4-il)qu¡nazolin-2,4-d ¡amina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimid¡n-2-il)etil]-7-metoxi-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-d ¡amina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metoxi-N4-(1-metil-1H-im id azol-4-il)quinazolin-2,4-d ¡amina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)et¡l]-6-fluoro-N4-(1-met¡l-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropirid¡n-2-il)et¡l]-6-fluoro-N -(1-met¡l-1H-¡midazol-4-il)pir¡do[2,3-d]pirimid¡n-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-met¡l-1H-im¡dazol-4-il)-7-(trifluorometil)p¡rido[2,3-d]pir¡midin-2,4-d ¡amina; N -[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 2-{[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol; 2-{[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol; 2-{[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H- imidazol-4-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol; 2-{[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol; N7-ciclopropil-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triamina; N7-ciclopropil-N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-morfolin-4-ilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-t(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-morfolin-4-ilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 6-fluoro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 6-fluoro-N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2,N7-bis[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triamina; N2,N7-bis[(1R)-1-(5-fluoropirimid¡n-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4 il)-7-morfolin-4-ilpirido[2,3-d]pin'midin-2,4-diamina; N2-[(1 R)-1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4 il)-7-morfolin-4-ilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1 R)-1-(5-fluoropirim¡din-2-il)etil]-N4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-d ¡amina; 7-cloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-cloro-N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-cloro-N2-[(1S)-1-(3,5-fluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-cloro-N2-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina; N2-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazoiin-2,4-diamina; N6-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; y N6-[(1R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidad Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para inhibir las tirosina quinasas JAK, particularmente la familia JAK2. Los compuestos de la Fórmula (I ) además son útiles para tratar trastornos mieloproliferativos, el sínd rome mielodisplásico y el cáncer. Los métodos de tratamiento tienen como objetivo la actividad de la tirosin a quinasa, en particular la actividad de la familia JAK y más particularmente la actividad de la JAK2, que está relacionada con varios trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y procesos relacionados con el cáncer. Se espera que los inhibidores de tirosina quinasas, en particular de la familia JAK y más particularmente de la JAK2 , sean activos contra trastornos mieloproliferativos, tales como la leucemia mieloide crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial , metaplasia mieloide con mielofribosis, mielofribosi s idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y el síndrome hipereosinofílico , síndromes mielodisplásicos y enfermedades neoplásicas, tales como el carcinoma de mama , ovarios, pulmón , colon , próstata o de otros tejidos, así como también leucemias, mielomas y linfomas, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tipos de tumores como el melanoma, fibrosarcoma y osteosarcoma . También se espera que los inhibidores de tirosina quinasas, particularmente los inhibidores de la familia JAK y más particularmente los inhibidores de la JAK2, sean útiles para el tratamiento de otras enfermedades proliferativas, incluidas, pero sin limitarse a , enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares.
Se ha demostrado que los compuestos de la Fórmula ( I) inhiben tirosina quinasas, particularmente la familia JAK y más particularmente la JAK2 , como se determinó mediante los ensayos de la JAK2 (método s 1 -3) que se describen más adelante.
Los compuestos de la Fórmula (I ) también deberían ser útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad de u n producto farmacéutico potencial de inhibir tirosina quinasas, particularmente la familia JAK y más particularmente la JAK2. Estos se proporcionarían en paquetes comerciales que comprenden u n compuesto de esta invención .
A pesar de que las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula (I ) pueden variar con cambios estructurales , en general , se cree que los compuestos típicos de Fórmula (I) poseen actividad inhibitoria de JAK en concentraciones Cl50 (concentraciones para lograr una inhibición del 50% ) o dosis en niveles inferiores de 1 0 µ? .
Método 1 La actividad de la quinasa JAK2 se determinó midiendo la capacidad de la quinasa para fosforilar residuos de tirosina sintética en un substrato polipeptídico genérico utilizando una técnica de ensayo de luminiscencia amplificada por proximidad (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston , MA).
Para medir la actividad de la quinasa JAK2 , se puede emplear una enzima purificada que se puede adquirir de proveedores comerciales . La enzima puede ser una JAK2 recombinante humana marcada en el C terminal con His6, aminoácidos 808-extremo, (número de acceso a Genbank NM 004972) expresada por el bacilovirus en células Sf21 (Upstate Biotechnology MA). Después de la incubación de la quinasa con un sustrato biotinilado y trifosfato de adenosina (ATP) durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción de la quinasa se puede detener por adición de ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) 30 mM. La reacción se puede realizar en placas de microtitulación de 384 pocilios y los productos de reacción se pueden detectar mediante la adición de microesferas dadoras recubiertas con estreptavidina y microesferas aceptoras recubiertas con anticuerpos específicos para la fosfotirosina utilizando el lector de placas Multilabel EnVision después de incubar toda la noche a temperatura ambiente. "Tween 20" es una marca registrada de ICI Americas, Inc.
Ensayo JAK2 Hu Phos AScrn CRCIgn ENZ 5PT JAK2 AS1 JAK2 Cl*n media (uM) Incubación de la Toda la noche, temperatura ambiente detección Ajustes del Excitación = 680 nm, emisión = 570 nm, tiempo de fluorómetro excitación = 180 ms, tiempo de medición total =550 ms Método 2 La actividad de la quinasa 2 Janus (JAK2) también se determinó midiendo la capacidad de la quinasa para fosforilar un residuo d e tirosina en un sustrato peptídico utilizando un ensayo de cambio de l a movilidad en un lector Caliper LC3000 (Caliper, Hopkinton , MA), que mide la fluorescencia del sustrato fosforilado y no fosforilado y calcul a un valor proporcional para determinar el porcentaje de degradación.
Para medir la actividad de la quinasa JAK2, se puede emplear una enzima purificada en el propio laboratorio. La enzima fue una JAK2 recombinante humana marcada en el N terminal con GST (aminoácidos 831 -1 1 32 , PLAZA, base de datos pAZB0359) expresada en células de insectos. Después de la incubación de la quinasa con un sustrato S RCtide marcado con FAM , trifosfato de adenosina (ATP ) y MgCI2 durante 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción de la quinasa se puede detener por adición de ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) 36 mM . La reacción se llevó a cabo en placas de microtitulación de 384 pocilios y los productos de reacción se detectaron utilizando el lector Caliper LC3000.
Sustrato peptídico SRCtide (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) (Anaspec, San José, CA) ATP Km 10 DM Condiciones del Enzima JAK2 0.3 nM, ATP 5 mM, SRCtide 1 .5 µ?, ensayo MgCI2 10 mM, tampón Hepes 50 mM (pH 7.3), DTT 1 mM, 0.01% de Tween 20, 50 pg/mL de BSA Incubación 90 minutos, temperatura ambiente.
Condiciones de la HEPES 65 mM, EDTA 36 mM, 0.2% de reactivo de finalización/detecc recubrimiento 3 (Caliper, Hopkinton, MA), 0.003% de ión Tween 20 Ajustes de Caliper -1.7 PSI, tensión aguas abajo -2000 V, tensión aguas LC3000 arriba -400 V, tiempo de absorción de la muestra 0.2 segundos, tiempo de postabsorción 45 segundos, potencia del láser 10%.
Método 3 Se determinó la actividad de la quinasa JAK2 humana marcada en el C terminal con His6 in vitro utilizando un ensayo homogéneo de luminiscencia amplificada por proximidad (ALPHA) (Perkin Elmer, MA), que mide la fosforilización de un sustrato Tyk biotinilado (Tyr1 04/1 055) (Cell Signaling Technology, MA, Cat #2200B). La JAK2 adquirida de proveedores comerciales (aminoácidos 808-extremo, número de acceso a Genbank N M 004972, Upstate Biotechnology, MA, Catálogo 1 4-640) fue expresada por el baculovirus en células Sf21 y purificada según su afinidad por Ni+2/NTA agarosa.
Se determinó la fosforilación del sustrato de Tyk en presencia y ausencia del compuesto de interés. Resumiendo, se preincubaron 5µ? de una mezcla de enzima/sustrato/trifosfato de adenosina (ATP) qu e consistía en JAK2 1 .44 nM , Tyk 1 92 nM y ATP 12 mM en 1 .2 x tampó n con 2µ? de compuesto dura nte 20 minutos a 25 °C. Las reacciones se iniciaron con 5ul de mezcla de Metal que consistía en MgCI2 24 mM en 1 .2 x tampón y se incubaron a 25°C durante 90 minutos y la s reacciones se detuvieron por adición de 5ul de mezcla de detección que consistía en H EPES 20 mM , ácido etilendiamintetraacético 1 02 mM , 1 .65 mg/mL de BSA, NaCI 136 mM , 40 pg/mL de microesfera s dadoras de estreptavidina (Perkin Elmer, MA, Catálogo #6760002) y 40 ug/mL de microesferas aceptoras recubiertas de anticuerpo específico para la fosfotirosina (Perkin Elmer, MA, Catálogo #6760620). Las placas se incubaron a 25°C durante 1 8 horas en la oscuridad . Se detectó el sustrato fosforilado mediante un lector de placas EnVision (Perkin Elmer, MA) excitación 680 nm , emisión 520-620 nm . Se graficaron los datos y se calcularon las CI5o calculadas usando Excel Fit (M icrosoft).
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula ( I ) pueden variar con cambios estructurales, en general , se cree que los compuestos típicos de Fórmula (I ) poseen actividad inhibitoria de JAK en concentraciones Cl50 (concentraciones para lograr una inhibición del 50%) o dosis en niveles inferiores a 10 µ? .
Cuando se analizaron en ensayos basados en los ensayos in vitro (métodos 1 -3) descritos anteriormente, se midieron las actividades inhibitorias de JAK de los siguientes ejemplos para las Cl50 (µ?) q ue se muestran en la Tabla 1 . Un guión indica que no se proporciona una medición de la Cl50 para ese compuesto en particular, aunque esto no quiere decir que ese compuesto particular no posea actividad de Cl50. 9(b) - 0.04 - 10 - - - 10(a) 6.4 - - 10(b) 0.20 - - 11 - - - 11(a) 6.4 - - 11(b) <0.003 - - 12 - - - 12(a) <0.003 - - 12(b) 0.47 - - 13 - - - 13(a) 3.24 - - 13(b) <0.003 - - 14 - - - 14(a) 5.4 - - 14(b) <0.003 - - 15 0.003 - - 16 <0.003 - - 17 - - 17(a) 0.22 - - 17(b) 2 - - 20 18 - - - 18(a) 4.3 - - 18(b) 0.45 - - 19 - 0.013 - 25 20 - 0.013 - 21 - - - 22 - - - 22(a) - 2.32 - 5 22(b) - 0.007 - 23 - - - 23(a) <0.003 - - 23(b) - - - 24 - - - 10 24(a) - - - 24(b) - 0.027 - 25 - - - 25(a) - - 2.9 25(b) - 0.010 26 - - - 27 - 0.27 - 27(a) - 17.6 - 27(b) - 0.52 - 28 0.67 - - 29 0.50 - - 20 30 0.004 - - 30(a) - - - 30(b) - - - 31 - - - 25 31(a) - 0.08 - 31(b) - 15 - 32 - 0.035 - 33 - 0.026 - 5 34 - 0.047 - 35 0.003 - - 36 0.003 - - 37 - - - 38 - - - 10 38(a) 0.10 - - 38(b) 0.49 - - 39 0.003 - - 40 - - - 40(a) 0.49 - - 15 40(b) <0.003 - - 41 - - - 41(a) <0.003 - - 41(b) 2.74 - - 42 <0.003 - - 43 - - - 43(a) <0.003 - - 43(b) 1.18 - - 44 0.003 - - 45 <0.003 - - 45(a) 0.064 - - 45(b) 0.003 - - 46 0.021 - - En un aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como medicamento.
En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto más, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y cánceres (tumores sólidos y hematológicos), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, acromegalia, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retiñíanos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto más, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para tratar la leucemia mieloid e crónica , policitemia vera , trombocitemia esencial , metaplasia mieloid e con mielofibrosis, mielofribosis idiopática , leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y cánceres seleccionados de cáncer de esófago, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma , sarcoma de Kaposi , cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal , cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma , cáncer d e pulmón - carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC), y carcinoma de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, cáncer de riñón, linfoma y leucemia en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en la elaboración de un medicamento para la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto , se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para la producción de un efecto inhibitorio de JAK.
En otro aspecto más, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En un aspecto, se proporciona un método para tratar trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en donde dicho métod o comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de u n compuesto de la Fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y cánceres (tumores sólidos y hematológicos), trastornos fibroproliferativos y d e diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi , hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis , restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, acromegalia , inflamación aguda y crónica , enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retiñíanos en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en donde dicho método comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, se proporciona un método para tratar l a leucemia mieloide crónica, policitemia vera , trombocitemia esencial , metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofribosis idiopática , leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y cánceres seleccionados de cáncer de esófago, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical , sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi , cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal , cáncer de próstata , cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC), y carcinoma de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma , cáncer d e riñón, linfoma y leucemia en un animal de sangre caliente , tal como un ser humano, donde dicho método comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de compuesto de la Fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en donde dicho método comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de JAK en un animal de sangre caliente , tal como un ser humano , en donde dicho método comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, se proporciona un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde dicho método comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en trastornos mieloproliferativos, el síndrome mielodisplásico y cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano .
En un aspecto , se proporciona un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos, el síndrom e mielodisplásico y cánceres (tumores sólidos y hematológicos ), trastornos fibroproliferativos y de diferenciación, psoriasis, artriti s reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma , nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial , enfermedades autoinmunitarias, acromegalia, inflamación aguda y crónica , enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retiñíanos en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica , policitemia vera , trombocitemia esencial, metaplasia mieloide con mielofibrosis, mielofribosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica y síndrome hipereosinofílico, síndromes mielodisplásicos y cánceres seleccionados de cáncer de esófago, mieloma , hepatocelular, pancreático, cáncer cervical , sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi , cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal , cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC), y carcinoma de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, cáncer de riñón, linfoma y leucemia en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la producción de un efecto inhibitorio de JAK en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
En otro aspecto más, cuando se hace referencia al tratamiento (o la profilaxis) de cáncer se refiere particularmente al tratamiento (o la profilaxis) del nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical , sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama incluido el cáncer secretor de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluido el cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón -carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) y carcinoma de pulmón microcítico (SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, linfoma, cáncer tiroideo incluido el cáncer papilar tiroideo, mesotelioma, leucemia , tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, fibrosarcoma incluidos el fibrosarcoma congénito y osteosarcoma. Más particularmente , se refiere a cáncer de próstata . Además, más particularmente, se refiere al SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal , cáncer de ovarios y/o cáncer de mama. En otro aspecto , se puede referir al cáncer de próstata refractario a hormonas.
En otro aspecto más, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos , grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas , emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de una solución acuosa u oleosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o en forma de un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales de uso común en la técnica . Así pues, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo , uno o varios agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes como lactosa , carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes granulantes y desintegradores como al midón de ma íz o ácido algénico; agentes aglutinantes como almidón ; agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco ; agentes conservantes como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes como ácido ascórbico. Las formulaciones en tabletas pueden estar recubiertas o no, ya sea para modificar su desintegración y la subsiguiente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal , o para mejorar su estabilidad y/o apariencia utilizando en ambos casos agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales de uso común en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un aceite, como aceite de maní, parafina l íquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido o en forma de partícula s nano- o micronizadas junto con uno o más agentes de suspensión , tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrol idona, gom a tragacanto y goma acacia ; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de la condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga , por ejemplo , heptadecaetilenooxicetanol, o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de sorbitol polioxietilenado o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol , o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de sorbitol polioxietilenado o productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo , monooleato de sorbitán polietilenado. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes como p-hidroxibenzoato de propilo o etilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico; agentes colorantes; agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes como sacarosa , sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal , como aceite de maní , aceite d e oliva , aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como, parafina l íquida . Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y agentes saborizantes para obtener un preparado oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse agregando un antioxidante como ácido ascórbico.
Los polvos y granulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua contienen general mente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados quedan ejemplificados por los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral , como por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados son , por ejemplo, gomas naturales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos naturales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anh ídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y productos de la condensación de dicho s ésteres parciales con un óxido de etileno como monooleato de sorbitá n polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Los jarabes y el íxires pueden formularse con edulcorantes como glicerol , propilenglicol , sorbitol , aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un demulcente, conservante, saborizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos, utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril , también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente atóxico parenteral mente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol .
Las composiciones para la administración por inhalación pueden presentarse en forma de un aerosol presurizado convencional diseñado para dispensar el ingrediente activo, ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como microgotas l íquidas. Se pueden emplear propulsantes para aerosoles convencionales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo de aerosol puede diseñarse convenientemente para dispensar una cantidad controlada de principio activo.
Para obtener más información sobre la formulación, se remite al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board ), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o má s excipientes para producir una única forma farmacéutica variará necesariamente según el huésped tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación preparada para l a administración a humanos por vía oral contendrá generalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a 4 g de ingrediente activo y estará compuesta por una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede varia r desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 98 por ciento en peso de la composición total . Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para obtener información adicional sobre las vías de administración y reg ímenes de dosificación, se remite al lector al Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch ; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1 990.
Como se indicó anteriormente, el tamaño de dosis requerido para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una patología particular variará necesariamente según el huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad objeto de tratamiento. Se puede emplear una dosis diaria en el intervalo de 0.1 -50 mg/kg. Por lo tanto, el médico que esté tratando a un paciente particular podrá determinar la dosis óptima.
El tratamiento contra el cáncer definido en la presente se pued e aplicar como una monoterapia o puede incluir, además del compuesto de la invención , una cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia . Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los que se utilizan en oncología médica , tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, carboplatino , ciclofosfamida, mostaza nitrogenada , melfalán , clorambucil , busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, tales como fluoropirimidinas incluidos 5- fluorouracilo y tegafur, raltitrexed , metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina , doxorrubicina, daunomicina , epirrubicina, idarubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina , vinblastina , vindesina y vinorelbina , y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); e inhibidores de proteosoma (por ejemplo, bortezomib [Velcade®]); y el agente anegrilide [Agrilin®]; y el agente de interferón alfa; (ii) agentes citostáticos como los antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno , toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores negativos de los receptores de estrógenos ( por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo , bicalutamid a , flutamida , nilutamida y acetato de ciproterona ), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuproreli na y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol ), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo , anastrozol , letrozol , vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa como finasterida; (iii ) agentes que inhiben la invasión de las células cancerosas (por ejemplo , los inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de la uroquinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), i nhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo , inhibidores de la tirosina quinasa de la familia de EG F R, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfoli nopropoxi ) quinazolin-4-amina (gefitinib , AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y -6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil )-7-(3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, los inhibidores de l a familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y, por ejemplo, los inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, por ejemplo, los inhibidores o fosfotidilinositol 3-quinasa (PI3K) y, por ejemplo, los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (M EK1 /2) y, por ejemplo , inhibidores de la proteína quinasa B (PKB/Akt), por ejemplo, los inhibidores de la familia de la tirosina quinasa Src y/o de la familia de la tirosina quinasa Abelson (Abl ) como AZD0530 y dasatinib (BMS-354825) y mesilato de imatinib (Gleevec™); y cualquier agente que modifique la señalización STAT; (v) agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab [Avastin™], los compuestos como los que se describen en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/1 3354) y los compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina); (vi ) agentes que provocan daño vascular tales como Combretastatin A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/021 66 , WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01 /92224, WO 02/04434 y WO 02/0821 3; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, las que tienen como blanco de acción los indicados anteriormente, como ISIS 2503, u n antisentido anti-ras; (viii) métodos genoterápicos, incluidos, por ejemplo, métodos para reemplazar genes aberrantes como el gen p53 aberrante o los BRCA1 y BRCA2 aberrantes, o métodos GDE PT (terapia con profármacos activados enzimáticamente dirigida por genes) como los que utilizan citosina desaminasa, quinasa de timidina o una enzima nitroreductasa bacteriana y tratamientos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia como por ejemplo, la genoterapia para tratar la multiresistencia a fármacos; (ix) métodos de inmunoterapia , incluidos, por ejemplo, métodos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citoquinas como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de linfocitos T, enfoques que emplean células inmunitarias transfectadas como las células dendríticas transfectadas con genes de citoquinas, métodos que emplean l íneas celulares tumorales transfectadas con genes de citoquinas, métodos que emplean anticuerpos antiidiotípicos y métodos que emplean los fármacos inmunomoduladores talidomida y lenalidomida [Revlimid®]; y (x) otros regímenes de tratamiento incluidos: dexametasona , inhibidores de la proteasoma (incluido el bortezomib), isotretinoína (ácido 1 3-cis-retinoico), talidomida , revemid , Rituxamab , ALIMTA, inhibidores de quinasas de Cephalon CEP- 701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonales anti-Trk o anti-NG F, radioterapia focalizada con 1 31 l-metayodobencilguanidina ( 1 31 1- MI BG), terapia con anticuerpos monoclonales anti-G (D2) con o sin factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (G -CSF) después de la quimioterapia.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir con dosi s simultáneas, secuenciales o separadas de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combi nación emplean los compuestos de esta invención , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del intervalo de dosis descrito anteriormente en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis autorizado.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la Fórmula (I ) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para evaluar los efectos de los inhibidores de JAK2 en animales de laboratorio , tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En cualquiera de las composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos, medicamentos y peculiaridades de fabricación de la presente invención anteriormente mencionados, también se aplican cualquiera de las realizaciones alternativas de los compuestos de la invención descritas en la presente.
En un aspecto, la inhibición de la actividad de JAK se refiere particularmente a la inhibición de la actividad de la JAK2.
Proceso Si los materiales de partida necesarios para los procedimientos tales como los descritos anteriormente no se pueden adquirir d e proveedores comerciales, estos pueden sintetizarse mediante procedimientos que se seleccionan entre técnicas estándares en química orgánica, técnicas que son análogas a la síntesis d e compuestos conocidos estructuralmente similares o técnicas que son análogas a las del procedimiento descrito o los procedimientos que se describen en los ejemplos.
Cabe destacar que muchos de los materiales de partida empleados en métodos sintéticos como los que se describieron anteriormente se pueden adquirir de proveedores comerciales y/o están ampliamente descritos en la bibliografía científica, o pueden elaborarse a partir de compuestos que se pueden adquirir de proveedores comerciales adaptando los procesos descritos en la bibliografía científica. Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 5.a edición, de Jerry March y Michael Smith, publicada por John Wiley & Sons 2001 para consultar las pautas generales de las condiciones de reacción y los reactivos.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger los grupos sensibles de los compuestos. Los expertos en la técnica estarán familiarizados con los casos en los que la protección sea necesaria o deseable, así como también con los métodos apropiados para dicha protección. Se pueden emplear los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (a modo d e ejemplo rem ítase a T.W. Greene, Protective Groups in Organi c Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1 991 ) y como se describió anteriormente en la presente.
Los compuestos de la Fórmula (I ) pueden prepararse de distintas formas. El Proceso que se muestra a continuación representa algunos métodos para sintetizar compuestos de la Fórmula ( I ) e intermedios que se pueden emplear para sintetizar compuestos de la Fórmula ( I ) (dond e el Anillo A, Anillo B , E , R1 * y R4, a menos que se definan de otra forma , son como se definieron anteriormente en la presente). Cuando se muestre un solvente o reactivo particular en un Proceso o se haga referencia al mismo en el texto que lo acompaña, se entenderá que el químico o el experto en la técnica podrá modificar el solvente o reactivo según proceda. No se pretende que el Proceso represente una lista completa de métodos para preparar los compuestos de la Fórmula ( I ); más bien , se pueden usar técnicas adicionales para sintetizar los compuestos con las que estará familiarizado un químico experto. No se pretende que las reivindicaciones se limiten a las estructuras que se muestran en el Proceso.
El qu ímico experto será capaz de utilizar y adaptar la información incluida y a la cual se hace referencia en las referencias precedentes y en los ejemplos que las acompañan, y también en los ejemplos de la presente para obtener los materiales de partida y productos necesarios.
En un aspecto, los compuestos de la Fórmula (I ) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse de l a siguiente forma : 1 ) Proceso A - hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (A): Fórmula (A) con un compuesto de Fórmula (B): Fórmula (B); y posteriormente, si es necesario: convertir un compuesto de Fórmula (I ) en otro compuesto de Fórmula (I ); eliminar los grupos protectores; y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable, en donde L es un grupo saliente como se describe anteriormente.
Se entenderá que se pueden utilizar grupos protectores según sea necesario. Los grupos salientes adecuados para utilizar en el Proceso A incluyen grupos halo tales como cloro.
Proceso A - Se pueden hacer reaccionar compuestos de l a Fórmula (A) y compuestos de la Fórmula (B) juntos en presencia de u n solvente adecuado, cuyos ejemplos incluyen cetonas tales como acetona , alcoholes tales como etanol y butanol , e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y N-metilpirrolid-2-ona. La reacción puede tener lugar de forma conveniente en presencia de una base adecuada, cuyos ejemplos incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de potasio y carbonato de cesio, y bases orgánicas tales como ter-butóxido de potasio y ter-butóxido de sodio. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en un intervalo de 0°C a reflujo. Calentar la reacción puede ser particularmente conveniente.
En otro aspecto, se pueden hacer reaccionar compuestos de l a Fórmula (A) y compuestos de la Fórmula (B) juntos en condiciones normales de Buchwald (por ejemplo, remítase a J . Am . Chem . Soc , 1 18, 721 5; J. Am . Chem. Soc , 1 19, 8451 ; J . Org . Chem. , 62 , 1 568 y 6066) con una base adecuada. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de cesio , y base orgánicas tales como t-butóxido de potasio. Una reacción de este tipo puede tener lugar de forma conveniente en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio. Los ejemplos de solventes adecuados para este tipo de reacción incluyen tolueno, benceno , dioxano y xileno.
Ejemplos A continuación , la invención se describirá además mediante los siguientes ejemplos ilustrativos, en los que, a menos que se indique l o contrario: (i) las temperaturas se presentan en grados Celsius (°C); la s operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron con sulfato de magnesio anhidro , a menos que se indique lo contrario; la evaporación de solvente orgánico se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (4.5 a 30 mm Hg ) con una temperatura del baño de hasta 60 °C; (iii ) cromatografía quiere decir cromatografía flash sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; (iv) en general , el curso de las reacciones se monitorizó mediante TLC o cromatografía líquida/espectroscopia de masas (LC/MS) y los tiempos de reacción se proporcionan a modo meramente ilustrativo; (v) los productos finales presentan resultados satisfactorios para los espectros de resonancia magnética nuclear protónica (RMN ) y/o espectros de masas; (vi) los rendimientos se dan a título meramente ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo de procesos diligentes; las preparaciones se repitieron si se requería más material; (vii ) cuando se proporcionan, los datos de RMN se presentan en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (T S) como patrón interno, determinados a 300 MHz en DMSO-d6 a menos que se indique lo contrario; (viii) los símbolos químicos gozan de su significado habitual ; (ix) las proporciones de solventes se proporcionan en términos de volumen:volumen (v/v); (x) "ISCO" se refiere a la cromatografía flash en columna en fase normal usando cartuchos de gel dé sílice preempaquetada ( 1 2 g, 40 g , etc. ) de acuerdo con las instrucciones del fabricante obtenidos de ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, N E , EE. UU . ; (xi ) "Cromatografía Gilson®" se refiere a cromatografía utilizando una columna de HPLC en fase inversa YMC- AQC1 8 (a menos que se indique lo contrario) con dimensiones 20 mm/1 00 y 50 mm/250 en H20/MeCN con un 0.1 % de TFA como fase móvil (a menos que se indique lo contrario), utilizada de acuerdo con las instrucciones del fabricante, adquirida de Gilson®, I nc. 3000 Parmenter Street, Middleton, Wl 53562-0027, EE . U U . ; (xii) "Biotage®" se refiere a la cromatografía flash en columna en fase normal usando cartuchos de gel de sílice preempaquetada ( 1 2 g, 40 g, 80 g, etc. ) de acuerdo con las instrucciones del fabricante obtenidos de Biotage® Inc, 1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia 22911, EE. UU.; (xiii) "SFC (cromatografía de fluidos supercríticos)" se refiere al sistema de SFC analítica (ASC-1000 Analytical SFC System con un detector de arreglo de diodos) y/o SFC preparativa (APS-1000 AutoPrep Preparative SFC), utilizado de acuerdo con las instrucciones del fabricante, adquirido de SFC Mettler Toledo AutoChem, Inc. 7075 Samuel Morse Drive Columbia D 21046, EE. UU.; (xiv) Se utilizan columnas Chiralcel OJ® y Chiralcel AD-H®, Chiralcel AD-S® o Chiralpak® de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se adquieren de Chiral Technologies, Inc. 800NorthFivePointsRoad WestChester, PA19380, EE. UU.; (xv) El hidrogenador Parr o los hidrogenadores tipo agitador Parr son sistemas para tratar productos químicos con hidrógeno en presencia de un catalizador a presiones de hasta 5 atmósferas (60 psi) y temperaturas de hasta 80°C; (xvi) puede que se hayan utilizado fas siguientes abreviaturas: BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo Boc20 anhídrido de tert-butiloxicarbonilo DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DC diclorometano DIPEA N, N-diisopropiletilamina DM F N ,N-dimetilformamida dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno D AP 4-dimetilaminopiridina D SO sulfóxido de dimetilo e.e. exceso entantiomérico EtOAc acetato de etilo Et20 éter dietílico GC cromatografía de gases HPLC cromatografía l íquida de alta resolución h horas LDA diisopropilamida de litio min minutos NMP N-metilpirrolidona o/n durante la noche Pd2(dba )3 tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) i PrOH i-propanol rac. racémico TBME éter tert-butilmetílico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo Tosilo, Ts para-toluenosulfonilo I ntermedio 1 1 -Metil-4-nitro-1 H-imidazol Se disolvió 4-nitro-1 H-imidazol (2 g, 17.69 mmol) en acetonitrilo (20 mL), carbonato de potasio (3.67 g, 26.53 mmol) y yodometano (1.327 mL, 21.22 mmol). La mezcla de reacción se calentó posteriormente a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un sólido anaranjado rojizo (3.214 g). Este material se purificó mediante ISCO (0-10% de MeOH/DCM). Tras concentrar las fracciones al vacío se obtuvo el producto del título como un sólido amarillo (2.071 g). El producto del título se recristalizó en isopropanol para obtener un sólido blanquecino (1.564 g).
LCMS: 128 [M + H]+.
Intermedio 2 5-Fluoropirimid¡n-2-carbonitrilo Se introdujeron 2-cloro-5-fluoropirimidina (2.0 g, 15.09 mmol), Pd2(dba)3 (0.549 g, 0.6 mmol), dppf (0.67 g, 1.21 mmol), cianuro de zinc (1.15 g, 9.81 mmol) y zinc en polvo (0.237 mg, 3.62 mmol) en un vial para microondas de 10 mL. Se vació el matraz y se volvió a llenar con N2 y dimetilacetamida anhidra. El vial se colocó en un reactor microondas Personal Chemistry y se calentó a 100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y posteriormente se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio tres veces. La capa orgánica se separó y se evaporó a sequedad. El residuo seco se purificó por cromatografía en gel de sílice (por ISCO Combiflash co n gradiente de EtOAc y hexanos) para proporcionar el producto del título como un sólido crema (1 .50 g, 80%). 1 H RMN (CDCI3) d: 8.80 (s, 2H ).
GC-MS: 1 23 [M].
Intermedio 3 ?-G1 -(5-Fluorop¡rimid¡n-2-il ininacetamida Se añadió 5-fluoropirimidin-2-carbonitrilo (Intermedio 2, 1 .0 g, 8.1 mmol) en THF (10 mL) a una solución de MeMgBr (3.3 mL, 9.75 mmol) en éter gota a gota a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se diluyó con DCM (10 mL). Se añadió anhídrido acético (1 .23 mL, 13.0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 40°C durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio. Tras eliminar el solvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (2.5:1 v/v de hexano:EtOAc) para obtener el producto del título como un sólido blanco (0.38 g, 26%).
H RMN (400 MHz) 5: 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 182 [M + H]+ 182.
Intermedio 4 N-rMS -(5-Fluorop¡r¡midin-2-il)et¡nacetamida A N-[1 -(5-fluoropirimidin-2-il)vinil]acetamida (Intermedio 3, 0.10 g, 0.55 mmol) en MeOH (5 mL) en atmósfera de N2 se añadió sulfonato de trifluorometano de (+)-1 ,2-bis((2S, 5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno (ciclooctadieno)rodio (I) (0.04 g, 0.0055 mmol). La solución se transfirió a una bomba de alta presión y se introdujo H2 a 10.55 kg/cm2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.096 g, 95%). 1H RMN (400 Hz) d: 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
LCMS: 184 [M+H]+.
Se determinó el exceso enantiomérico por HPLC (Chiralpak® IA; 95:5 C02/ eOH), >99% de ee.
Intermedio 5 [(1 S)-1 -(5-Fluoropiritriidin-2-il)etiHcarbarnato de ter-butilo Se agitaron N-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]acetamida (Intermedio 4, 0.20 g, 1.09 mmol), DMAP (0.027 g, 0.22 mmol) y Boc20 (0.60 g, 2.73 mmol) en THF (10 mL) a 50°C durante 40 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron hidróxido de litio monohidratado (0.094 g, 2.24 mmol) y agua (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadió éter (30 mL), se separó la capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 mL) y se secó con sulfato de sodio. Tras eliminar el solvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (Hex-EtOAc=5:1 ) para obtener el producto del título como un aceite amarillo pálido (0.21 g, 80%).
H RMN (400 MHz) d: 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
LCMS: 242 [M+H]+.
Intermedio 6 Clorhidrato de ( 1S -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina A una solución de [(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]carbamato de tert-butilo (Intermedio 5, 0.21 g, 0.87 mmol) en DCM (5 mL) se agregó HCI (1.3 mL, 5.2 mmol) en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó para obtener el producto del título como un sólido blanco (cuantitativo).
LCMS: 142 [M + H]+.
Cabe destacar que para aquellos ejemplos en los que el Anillo A es 5-fluoropirimidin-2-ilo, el carbono que tiene el sustituyente R4 se puede someter a racemización cuando se calienta y expone a una base soluble. Esto se aplica además al carbono correspondiente de los Intermedios 37, 38 y 39.
Intermedio 7 2-Cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-intienof2.3-dlpirimidin-4-amina Una mezcla de 1-metil-1 H-imidazol-4-amina (preparada a partir del Intermedio 1 como se describe en la síntesis del Intermedio 10, 194 mg, 2 mmol) y 2,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidina (410 mg, 2.00 mmol) en etanol (10 mL) se trató con trietilamina (0.279 mL, 2.00 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante toda la noche. El precipitado se filtró y lavó con etanol. Se obtuvieron 303 mg del producto del título. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 11.17 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1 H) 3.71 (s, 3 H).
LCMS: 266 [M + H]\ Intermedio 8 2-Cloro-7-metil-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tienor3.2-d1pirimidin-4-amina Se hicieron reaccionar 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (preparada a partir del Intermedio 1 como se describe en la síntesis del Intermedio 10, 194 mg, 2 mmol) y 2,4-dicloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina (438 mg, 2.00 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 7, para obtener el producto del título (294 mg). 1H RMN (300 MHz. MeOD) d ppm 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.30 (s, 3H).
LCMS: 280 [M+H]+.
Intermedio 9 2,4-Dicloro-7-r(4-metilfenihsulfonil1-7H-pirrolor2.3-dlpirimidina Se disolvieron 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 .00 g, 5.32 mmol), cloruro de 4-metilbenceno-1 -sulfonilo ( 1 .1 15 g, 5.85 mmol) y sulfato ácido de tetra-butilamonio (0.090 g, 0.27 mmol) en DCM (20 mL) a t.a. y se agregó NaOH (50% ac , 1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez finalizada la reacción como se confirmó por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con H20 y DCM, y se separaron. La capa orgánica se evaporó al vacío para obtener un sólido amarillo claro que se purificó mediante cromatografía en columna ( 100% de DCM) para obtener el producto del título ( 1 .76 g, 97%) como un sólido blanco.
LCMS: 342 [M + H] +. 1 H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 8.14 (d, J =8.59 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =8.59 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H).
Intermedio 10 2-Cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-in-7-r(4-metilfenil)sulfonin-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-amina Se disolvió 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1 , 50 mg, 0.39 mmol) en etanol (5 mL) y se agregó Pd/C (5% p, Degussa®, 20.93 mg, 9.83 µ?t???). La mezcla de reacción se agitó a 1 atm de hidrógeno a t.a. durante 3 horas y posteriormente se filtró a través de tierra de diatomeas (marca Celite® ) para obtener 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina. Se agregaron 2,4-dicloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (Intermedio 9, 108 mg, 0.31 mmol) y TEA (0.1 10 mL, 0.79 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 100°C en un reactor de microondas durante 2 h. Una vez finalizada la reacción como se confirmó por TLC, la mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener un sólido amarillo claro que se purificó mediante cromatografía en columna (3% de MeOH, 0.3% de NH4OH en DCM ) para obtener el producto del título (90 mg, 57%) como un sólido blanco. LCMS: 403 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 8.92 (s, 1 H), 8.03 (d , J=8.34 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.39 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H), 6.48 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
El producto del título también se preparó de acuerdo con el siguiente método: Una solución de clorhidrato de 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 16.39 g, 122.74 mmol) y 2,4-dicloro-7-[(4-metilfenil) sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Intermedio 9.21 g, 61.37 mmol) y DIPEA (42.9 mL, 245.47 mmol) en etanol (264 ml_) se calentaron a 88°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se filtró para obtener 2-cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina contaminada con DIPEA. El sólido se disolvió en EtOAc (400 mL) y la solución se lavó con agua (3x100 mL). Durante el proceso, el producto del título precipitó en la solución y se recogió por filtración. Tras concentrar las aguas madres se obtuvo más producto del título (total = 18.8 g, 76%). LCMS: 403 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.75 (br. s., 1H), 7.96 (d, 2H), 7.63 (d, 1H),7.40 - 7.55 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s a, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Intermedio 11 2.4-Dicloro-5-f(4-metilfenil)sulfonin-5H-pirrolo[3.2-dlpirimidina Se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midina (500 mg, 2.66 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (558 mg, 2.93 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 9, para obtener el producto del título.
LCMS: 342 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.34 (d, J=3.79 Hz, 1 H ), 7.75 (d , J=8.59 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 6.87 (d. J=3.79 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
Intermedio 12 2-Cloro-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-in-5-r(4-metilfeninsulfon¡n-5H-pirrolof3.2-dlpirimidin-4-amina Se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (Intermedio 1 1 , 240 mg, 0.70 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (1 .5 eq., preparada a partir del Intermedio 1 como se describe en la síntesis del Intermedio 10) utilizando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del Intermedio 10 para obtener el producto del título (90 mg).
LCMS: 403 [M+H]+. 1 RMN (400 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 9.92 (s, 1 H), 7.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.44 (s a, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H).
Intermedio 13 5-Cloro-2-metil-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-inn .31tiazolof5,4-d1pirimidin-7-amina Una mezcla de 5,7-dicloro-2-metil[1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (Intermedio 1 6, 380 mg, 1 .73 mmol), DI PEA (0.754 mL, 4.32 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (preparada a partir del Intermedio 1 como se describe en la síntesis del Intermedio 10, 201 mg, 2.07 mmol) en EtOH (15 mL) se calentó durante 1 hora a 70°C, se confirmó el final de la reacción mediante un análisis de LC S. El producto del título (400 mg) se obtuvo después de filtrar y se utilizó en un paso posterior sin purificación adicional.
LCMS: 281 [M+H]\ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.29 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 1 .32 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=1 .51 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H).
Intermedio 14 2-Cloro-N-M -metil-1 H-imidazol-4-¡n-6.7-dihidro-5H-ciclopentafdlpirimidin-4-amina Una mezcla de 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (321 mg , 1 .70 mmol), DIPEA (0.89mL, 5.1 mmol) y 1 -metil-1 H-imidazol- 4- amina (preparada a partir del Intermedio 1 como se describe en la síntesis del Intermedio 10, 200 mg, 2.04 mmol) en EtOH (1 5 mL) se calentó durante la noche a 70°C. Se confirmó el final de la reacción mediante un análisis de LCMS. El producto del título (350 mg) se obtuvo después de filtrar y se utilizó en un paso posterior sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.72 (s, 1 H), 7.46 (d, J=1 .32 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1 .51 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.76 (m, 4 H), 2.02 (dc, J=7.72, 7.54 Hz, 2 H).
LCMS: 250.1 [M + H] + .
Intermedio 1 5 5- Amino-2-metil-1 .3-tiazole-4-carbonitrilo A una solución agitada de la sal para-toluensulfonato de aminomalonitrilo (2 g) en piridina (1 5 mL) se agregó etano(ditioato) de etilo (0.68 g) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante la noche. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y tras purificar mediante cromatografía en columna se obtuvo el producto del título (2.2 g).
H R N (400 MHz) d 2.48 (s, 3H).
Intermedio 16 5.7-Dicloro-2-metiiri .31tiazolof5.4-d1pirimidina A una solución agitada de 5-amino-2-metil-1 ,3-tiazol-4-carbonitrilo (Intermedio 15) en MeCN (3 mL) se agregó difosgeno gota a gota a 0°C. La solución se agitó a 130°C durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y tras purificar mediante cromatografía en columna se obtuvo el producto del título.
LCMS: 220 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.93 (s, 3H).
Intermedio 17 4-Cloro-1-etil-6-(metilsulfanil)-1H-pirazolof3.4-d1pirimidina Se disolvieron 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído (500 mg , 2.24 mmol) y oxalato de etilhidrazina (336 mg , 2.24 mmol ) en etanol (6.222 mL) y se agregó TEA ( 1 .250 mL, 8.97 mmol ). La reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un sólido amarillo. Este material se separó entre EtOAc y agua, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, NaHC03 ac. y se secó con MgS04. Tras concentrar al vacío se obtuvo el producto del título como un sólido amarillo (480 mg ).
LCMS : 229 [M + H]+ .
Intermedio 18 4-Cloro-1 -etil-6-(metilsulfonil )-1 H-pirazolo[3.4-d1pirimidina Se disolvió 4-cloro-1 -etil-6-(metilsulfanil )-1 H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidina (Intermedio 1 7, 480 mg , 2.1 0 mmol ) en DCM ( 1 0.500 mL) y se agregó mCPBA (1 .41 1 g, 6.30 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío para obtener un sólido amarillo pálido. Este material se purificó mediante ISCO (15%-> 50% de EtOAc/Hexanos). Tras concentrar las fracciones al vacío se obtuvo el producto del título como un sólido amarillo pálido (478 mg).
LCMS: 261 [M+H]+.
Intermedio 19 1-Etil-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6-(metilsulfonin-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4-amina Se disolvió clorhidrato de 1-metil-1H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 245 mg, 1.83 mmol) en etanol (5.090 mL) a 0°C y se agregaron TEA (1.022 mL, 7.33 mmol) y 4-cloro-1-etil-6-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Intermedio 18, 478 mg, 1.83 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para obtener el producto del título como un sólido blanquecino (395 mg).
LCMS: 322 [M + H]+.
Intermedio 20 2.4-Dicloropteridina Una mezcla de pteridin-2,4-diol (0.517 g, 3.15 mmol), POCI3 (5.17 mL, 55.47 mmol) y PCI5 (2.62 g, 12.60 mmol) se calentó a reflujo a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró al vacío (empleando tolueno como azeótropo) para obtener el producto del título como un residuo rojo. «.
LCMS: 202 [M + H]+.
Intermedio 21 2-Cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pteridin-4-amina Se disolvió 1-metil-4-nitro-1H-imidazol (Intermedio 1, 400 mg, 3.15 mmol) en etanol (4.540 mL) y se agregó Pd/C (10% p, Degussa®) (84 mg, 0.08 mmol). La reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno (1 atm) (63.4 mg, 31.47 mmol) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (marca Celite® ) y se agregó TEA (1.755 mL, 12.59 mmol) al filtrado seguido de 2,4-dicloropteridina (Intermedio 20, 633 mg, 3.15 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante la noche y posteriormente se concentró al vacío para obtener un sólido de color óxido (5.828 g). Este material se purificó mediante ISCO (3-15% de MeOH/DCM). Tras concentrar las fracciones al vacío se obtuvo el producto del título como un sólido naranja (135 mg).
LCMS: 262 [M+H]+.
Intermedio 22 6-Cloro-1-metil-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-Dirazolor3.4-dlDirimidin- 4-amina Se suspendieron 4,6-dicloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (4.492 g, 22.12 mmol) y clorhidrato de 1-metil-1H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 2.96 g, 22.12 mmol) en etanol (104 mL) y se agregó TEA (6.17 mL, 44.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó posteriormente a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se filtró para obtener el producto del título como un sólido violeta/gris (2.940 g).
LCMS: 264[M+H]+.
Intermedio 23 2-Cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)piridor2,3-d1pirimidin-4-amina Se suspendieron clorhidrato de 1-metil-1 H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 167 mg, 1.72 mmol), 2,4-dicloropirido[2,3-d]pirimidina (500 mg, 2.50 mmol) en etanol (10 mL) y se agregó TEA (0.24mL, 1.72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche y el producto del título se obtuvo después de filtrar (421 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.33 (s, 1 H), 9.16 (d. 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.54-7.72(m, 3H), 3.75 (s, 3 H).
LCMS: 261 [M + H]+.
Intermedio 24 Ácido 2-amino-6-(trifluorometil)nicotínico Una solución de ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico (1.87 g, 8.29 mmol) en (2,4-dimetoxifenil)metanamina (2.491 mL, 16.58 mmol) se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre agua y DCM. Tras evaporar la capa orgánica se obtuvo un residuo marrón oscuro, que se disolvió en TFA (2.55 mL, 33.16 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se eliminó por filtración y tras concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvo un residuo. El residuo se disolvió en HCI (1N, 200 mL) y la solución acuosa se lavó con Et20 y se evaporó a presión reducida para obtener un sólido. Este sólido se lavó con DCM/Hexanos, se secó en un horno al vacío durante la noche y se caracterizó como el producto del título (2 g).
LCMS: 207.0 [M + H]+.
Intermedio 25 2-f4-f(1-Metil-1H-¡midazol-4-il)amino1-6-(metilsulfon¡n-1 H-pirazolor3.4-dlpirímidin-1-il)etanol A una solución de 2-{4-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)amino]-6- (metilsulfanil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}etanol (Intermedio 26, 305 mg, 1 .00 mmol) en DCM (5 mL) se agregó mCPBA (448 mg, 2.00 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla resultante se dejó entibiar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se separó entre acetato de etilo/MeOH (90: 10 v/v) y solución acuosa de carbonato de potasio. La capa orgánica se secó con MgS04 y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El producto del título se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
LCMS: 338 [M+H]+.
Intermedio 26 2-(4-f 1 -lv1etil- H-imidazol-4-inaminol-6-(metilsulfanin-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-1 -il)etanol A una solución de 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1 , 528 mg, 4.1 5 mmol) en etanol (20 mL) se agregó paladio sobre carbón (100 mg, 0.09 mmol) y la mezcla se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró y se agregó 2-[4-cloro-6- (metilsulfanil)-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-1-il]etanol (Intermedio 27, 847 mg, 3.46 mmol) seguido de trietilamina (0.723 mL, 5.19 mmol) al filtrado. La mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para obtener un residuo. Tras purificar (ISCO) se obtuvo el producto del título (810 mg).
LCMS: 306 [M+H]+.
Intermedio 27 2-f4-Cloro-6-(metilsulfanil)-1H-pirazolof3.4-dlpirimidin-1-il1etanol A una solución de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído (500 mg, 2.24 mmol) en THF se agregaron trietilamina (0.469 mL, 3.36 mmol) y 2-hidraziniletanol (0.152 mL, 2.24 mmol, gota a gota). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminaron los volátiles a presión reducida para dar el producto del título (0.429 g) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LCMS: 245 [M+H]+.
Intermedio 28 2-Cloro-4-[(1-metil-1 H-imidazol-4-il)am¡no]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de tert-butilo Se hicieron reaccionar clorhidrato de 1-metil-1H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 194 mg, 2.0 mmol) y 2,4-dicloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ter-butilo (0.608 g, 2.00 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 23 para obtener el producto del título (428 mg).
LCMS: 365 [M+H]+.
Intermedio 29 2-Cloro-4-r 1-metil-1H-imidazol-4-inamino1-5.7-dihidro-6H-pirrolof3.4-dlpirimidin-6-carboxilato de tert-butilo Se hicieron reaccionar clorhidrato de 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 167 mg, 1.72 mmol) y 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (500 mg, 1.72 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 23 para obtener el producto del título (467 mg). 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 7.48 (s, 1 H), 7.32 (s, 1H), 4.50 (s, 2 1 H), 4.41 (s, 2H), 3.68 (s, 3 H ), 1 .46 (s, 9 H ).
LC S: 351 [ + H]+ .
Intermedio 30 1 -(3.5-DifluoroDiridin-2-il)-2-metoxietanona Se enfrió 3, 5-difluoropiridina (5.0 g, 43.45 mmol) en TH F hasta -72°C (externa -80°C). Se agregó LDA (23.9 mL, 1 .1 eq. ) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura interna dejó de aumentar más de 3°C durante la adición. La mezcla de reacción se convirtió en una fase espesa de color parduzco oscuro y se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. Se agregó TMS-CI (43.4 mL, 43.45 mmol) con una jeringa de una forma relativamente rápida. La reacción se convi rtió en una sol ución transparente de color amarillo claro. Se agregó LDA (23.9 mL , 1 .1 eq. ) gota a gota de forma más rápida y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas. Se agregó 2-metoxiacetato de metilo (5.59 mL, 56.48 mmol ) rápidamente con una jeringa. La mezcla de reacción se desactivó a -78°C añadiendo 20 mL de solución saturada de NH4CI . Tras evaporar los extractos orgánicos a presión reducida se obtuvo un residuo coloreado. Después de purificar utilizando ISCO (0— >25% de EtOAc/hexanos), se obtuvo el producto del título (3 g).
LCMS: 1 88 [M+H]+ .
Intermedio 31 Oxima de 1 -(3.5-difluoropiridin-2-ih-2-metoxietanona Se disolvió 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)-2-metoxietanona (Intermedio 30) en etanol (255 mL). Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1 4.22 g , 204.61 mmol ), seguido por adición gota a gota de trietilamina (28.5 mL, 204.61 mmol). La mezcla coloreada resultante se calentó hasta 50°C durante 2 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se dividió entre agua (255 mL) y acetato de etilo (255 mL). La capa acuosa separada se extrajo adicionalmente con 2 x acetato de etilo (255 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (255 mL), solución acuosa saturada de cloruro sódico (255 mL), se secaron con gS04, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 42 g de un aceite marrón . Tras purificar mediante cromatografía en columna (25% - 40% de EtOAc en isohexanos), se obtuvieron 32 g del producto del título como un sólido aceitoso amarillo (mezcla ~3: 1 de isómeros).
La trituración en MTBE dio el producto del título ( 12.3 g , 60.84 mmol , 44.6% , un sólo isómero) como un sólido blanco. Las aguas madres se evaporaron a presión reducida y el residuo se volvió a hacer pasar por la columna utilizando las condiciones descritas previamente, seguidas del lavado con EtOAc/isohexanos, para obtener más producto del título (7.2 g , 35.62 mmol, 26.1 %).
LC S: 203 [M + H]+ .
Intermedio 32 Sal de (1 R)-1 -(3.5-difluoropiridin-2-il 2-metoxietanamina v del ácido (R)-mandélico • (R) Acido mandélico Se disolvió la oxima de 1 -(3,5-difluorop¡ridin-2-il)-2-metoxietanona (Intermedio 31 ) en EtOAc (0.4 M) y se sometió posteriormente a hidrogenación catalítica (Pd sobre C) en un hidrogenador Parr (Presión de 5 bar a 40 °C) durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de tierra de diatomeas (nombre Celite®) y el filtrado de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)-2-metoxietanamina (0.4 M en acetato de etilo) ( 180 mL, 72.00 mmol) se trató con ácido (R)-mandélico (5.81 g, 38.16 mmol). Se observó precipitación casi instantáneamente y la mezcla resultante se dejó agitar o/n. El producto del título se recogió por filtración (8.5 g, 69.4%). 1H RMN (400 MHz) d ppm 8.6 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.41 (t, 2H), 7.36 (t, 2H)( 7.19 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 3.57 (d, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCMS: 188 [M-H]+.
Intermedio 33 1-(3.5-Difluoropiridin-2-¡netanona Una sol ución de bromuro de metilmagnesio (36.8 mL, 1 1 7.78 mmol) en TH F (50mL) se agitó en atmósfera de N2 y se enfrió hasta -78°C . Se agregó 3 ,5-difluoropicolinonitrilo (1 5.0 g, 107.07 mmol) en THF (50 mL) gota a gota con un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -4°C. Una vez finalizada la adición , la mezcla de reacción se vertió sobre HCI 1 M (1 00 mL , en un baño de hielo helado). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se agregaron 1 50 mL de EtOAc para extraer el producto. La fase acuosa se neutralizó hasta pH 9 con NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y los volátiles se eliminaron a presión reducida . Después de purificar utilizando ISCO (0-10% de EtOAc/hexanos), se obtuvo el producto del título como un aceite amarillo claro.
LC-MS: 1 58 [M+H]+.
Intermedio 34 Oxima de 1 -(3.5-difluoropiridin-2-il)etanona A una solución de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona (Intermedio 33, 12.91 g, 82.17 mmol) en etanol (164 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (8.56 g, 123.25 mmol) seguido de Et3N (17.18 mL, 123.25 mmol) y la mezcla resultante se agitó o/n a t.a. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo resultante se dividió entre EtOAc/H20. Los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron. Se obtuvo un sólido anaranjado amarillento y tras purificar utilizando ISCO (10% de EtOAc/hexanos->25% de EtOAc/hexanos) se obtuvo el producto del título (9.73 g, 68.8 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.19 (s, 3 H), 7.98 (ddd, J = 10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 11.70 (s, 1 H).
LC- S: 173 [M + H]+.
Intermedio 35 Clorhidrato de 1-(3.5-difluoropiridin-2-ihetanamina Se agregó oxima de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona (Intermedio 34, 9.73 g, 56.53 mmol) a agua (113 mL) para formar una suspensión. Se agregó hidróxido de amonio (22.01 mL, 565.26 mmol) a la solución anterior, seguido de acetato de amonio (5.23 g, 67.83 mmol). La mezcla se calentó a 50°C y subsecuentemente se añadió zinc (14.79 g, 226.11 mmol) en porciones mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 65°C.
Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h. Se agregaron NaCI sólido y EtOAc para detener la reacción, se agitó durante 1h a t.a., a continuación se filtró a través de tierra de diatomeas (marca Celite® ) y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 5 mL de NaOH al 2.5% (ac.) seguidos de 10 mL de NH4OH. La capa orgánica se lavó posteriormente con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó con Na2S04. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el producto del título como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 4.86 (c, J=6.82 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
La sal clorhídrica se obtuvo después de agitar el compuesto de partida en MeOH en presencia de HCI (4 N en dioxano) durante 1 hora y posteriormente se evaporaron los volátiles a presión reducida.
Intermedio 36 Clorhidrato de 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina Se disolvió 1-metil-4-nitro-1 H-imidazol (25 g, Intermedio 1) en EtOH (800 mL) y se agregó Pd(OH)2 (2.5 g). La mezcla se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la capa orgánica se concentró para obtener la 1-metil-1H-imidazol-4-amina. La amina se disolvió en EtOH (800 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de EtOH con HCI gaseoso (750 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y el EtOH se concentró a presión reducida hasta 100 mL, se filtró y lavó con éter para obtener el producto del título (28.4 g).
LCMS: 98 [M + H]+.
Intermedio 37 N2-rf1S)-1- 5-FluoroDirimidin-2-ihetil1-N -M-metil-1H-imida2ol-4- il)pirimidin-2,4,6-triamina Se trató N4-(difenilmetilen)-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]- N6-(1 -metil-1 H-imidazol-4-¡l)p¡rimidin-2,4,6-triamina (Intermedio 38, 2122 mg, 4.3 mmol) en THF (13 mL) con solución de HCI ac. (8600 pL, 17.20 mmol, 2 N ac). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con EtOAc y se neutralizó hasta pH = 10 utilizando NaOH ac. (1 N). La capa acuosa se extrajo con DCM/MeOH (10%, 3x). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó utilizando ISCO (0-»10% de DCM/MeOH/1 % de hidróxido de amonio) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (400 mg, 28.2%), en donde el enantiómero del título estaba presente en una mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
LCMS: 330 [M + H]\ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.74 - 8.90 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 7.25 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 7.13 (s a, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 5.61 (s a, 2 H), 5.23 (c, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 1.46 (d, 3 H).
Intermedio 38 N4-(Difenilmetilen)-N -f(1S 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil1-N6-(1-metil- H-imidazol-4-il)pirimidin-2.4.6-triamina Una solución de 6-cloro-N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (Intermedio 39, 1.5 g, 4.30 mmol), Pd2dba3 (0.276 g, 0.30 mmol), BINAP (0.402 g, 0.65 mmol) y CS2C03 (6.31 g, 19.35 mmol) se calentó a 110°C en DMA (20.07 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico. Tras concentrar la capa orgánica a presión reducida, se obtuvo un residuo que se purificó utilizando ISCO (100% de EtOAc. seguido de 5%- 5% de MeOH/DCM) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros, donde el enantiómero del título estaba presente en una mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
LCMS: 493 [M+H]\ Intermedio 39 6-Cloro-N2-f( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etin-N -( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirimidin-2.4-diamina Se calentaron 2,6-dicloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirimidin-4-amina (Intermedio 40, 244 mg, 1 .00 mmol), clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 21 3 mg, 1 .20 mmol), DIPEA (0.436 mL, 2.50 mmol) en n-BuOH (2 mL) y NMP (0.5 mL) a 90°C durante 24 horas. Se confirmó la conversión completa mediante LCMS. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo derivado se purificó utilizando ISCO para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (287 mg, 82%), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6)? ppm 9.65 (s a, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 7.76 (s a, 1 H), 7.32 (s a. 1 H), 7.01 (s a, 1 H), 6.01 (s a, 1 H), 5.16 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H).
LCMS: 349 [M + H]+.
Intermedio 40 2.6-Dicloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)pirimidin-4-amina Se disolvió 1-metil-4-nitro-1H-imidazol (Intermedio 1, 1.0 g, 7.87 mmol) en etanol (12.82 ml_) y se agregó Pd/C (10% p, Degussa®, 0.209 g, 0.20 mmol). La reacción se sometió a 1 atm de hidrógeno durante 3 horas. Se confirmó que la reacción había finalizado mediante un análisis de TLC y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas (marca Celite® ) y se enfrió hasta 0°C. Se agregaron TEA (2.193 mL, 15.74 mmol) y 2,4,6-tricloropirimidina (0.722 mL, 6.29 mmol), y se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta t.a. durante la noche. La formación del producto deseado se confirmó por LCMS. Posteriormente, se filtró la mezcla de reacción para obtener un sólido pardo (1.526 g), y se confirmó por LCMS que se trataba del producto del título con una pureza del 99%. El material se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.
LCMS: 245 [M + H]+.
Intermedio 41 2-Cloro-6-metil-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-í(4-metilfen¡nsulfonin-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-amina Una mezcla de 1-metil-4-nitro-1H-imidazol (Intermedio 1, 0.963 g, 7.58 mmol) y Pd sobre carbón (0.19 g, 0.18 mmol) en etanol (7.10 mL) se trató con H2. Tras filtrar a través de tierra de diatomeas (marca Celite®), el filtrado se agregó a 2,4-dicloro-6-metil-7-[(4-metilfenil) sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Intermedio 42, 0.9 g, 2.53 mmol) y DIPEA (1.324 mL, 7.58 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM/ eOH (10%). Tras evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo un residuo que se purificó utilizando ISCO (0%-»100% de Hexanos/EtOAc, seguido de 0%- 0% de MeOH/DCM) para obtener el producto del título (680 mg). LCMS: 417 [M+H]+.
Intermedio 42 2.4-Dicloro-6-metil-7-f(4-metilfen¡l)sulfonin-7H-pirrolor2.3-dlPirimidina Una solución de 2,4-dicloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Intermedio 9, 1 g, 2.92 mmol) en THF (10.76 mL) se trató con LDA (3.65 ml_, 7.31 mmol) a -78°C. Después de agitar la reacción durante 1 hora a esta temperatura, se agregó el (0.201 mL, 3.21 mmol) a la solución. La reacción se mantuvo a -78°C y se agitó durante 3 horas más a esta temperatura. La mezcla de reacción se vertió sobre solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se concentró a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó utilizando ISCO (0%->100% de Hexanos/DCM) para obtener el producto del título (0.200 g).
LCMS: 357 [M + H]+.
Intermedio 43 2-Cloro-7-(2-fluoroetin-N-(1-metil-1H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-amina La solución de 2,4-dicloro-7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (Intermedio 44, 600 mg, 2.56 mmol) y clorhidrato de 1-metil-1H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 523 mg, 3.08 mmol) se agregó a DIPEA (2686 µ?_, 15.38 mmol) en etanol (5859 µ?_) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. Se agregó más clorhidrato de 1-metil-1 H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 523 mg, 3.08 mmol) y DIPEA (2686 pL, 15.38 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas más. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para obtener un residuo, que se disolvió en DCM/MeOH (10%) y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró al vacío, seguida de purificación mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 0%-»50% de MeCN/0.1% de TFA H20) para obtener el producto del título (454 mg).
LCMS: 297 [M + H]+.
Intermedio 44 2.4-Dicloro-7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidina Se disolvió 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1000 mg, 5.32 mmol) en acetonitrilo (3550 \iL) y se agregó hidruro de sodio (319 mg, 7.98 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que dejó de desprenderse gas. Se agregó 1-bromo-2-fluoroetano (1519 mg, 11.97 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos.
Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con DC / eOH. Tras concentrar las capas orgánicas a presión reducida, se obtuvo un residuo, que se purificó utilizando ISCO (0%->100% de EtOAc/Hexanos) para obtener el producto del título (900 mg).
LCMS: 236 [M+H]+.
Intermedio 45 Sal de 2-cloro-7-metil-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolor2.3-d)pirimidin-4-amina v ácido trifluoroacético Una mezcla de 1-metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1, 1384 mg, 10.89 mmol) y Pd sobre carbón (140 mg, 0.13 mmol) en etanol (12 mL) se trató con H2. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas (marca Celite®), el filtrado se agregó a 2,4-dicloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Intermedio 46) y DIPEA (929 pL, 5.32 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM/MeOH (10%). Después de evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo un residuo que se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%- 45% de agua) para obtener el producto del título (300 mg).
LCMS: 265 [M + H]+.
Intermedio 46 2,4-Dicloro-7-metil-7H-pirrolor2,3-cnpirimidina disolvió 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina (2370 12.61 mmol) en acetonitrilo (8320 µ?_) y se agregó hidruro de sodi o (529 mg , 1 3.24 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que dejó d e desprenderse gas. Se agregó yoduro de metilo (867 µ?_ , 13.87 mmol ) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con DCM/MeOH . Tras concentrar las capas orgánicas a presión reducida, se obtuvo u n residuo, que se purificó utilizando ISCO (0%- 00% de DCM/EtOAc) para obtener el producto del título (2.1 g).
LCMS : 204 [ + H]+.
Intermedio 47 Sal de 2-cloro-7-ciclopropil-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-4-amina v ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2,4-dicloro-7-ciclopropil-7H-pi rrolo[2 ,3-djpirimidina (Intermedio 48, 270 mg, 1 .18 mmol) y clorhidrato de 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 604 mg , 3.55 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 43, para obtener el producto del título (200 mg), después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 0%-» 50% de agua).
LCMS: 291 [M + H]+.
Intermedio 48 2.4-Dicloro-7-cicloprop¡l-7H-pirrolor2,3-dlpirimidina Se calentaron 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina ( 1 g . 5.32 mmol ), acetato de cobre (I I) (1 .449 g , 7.98 mmol), piridina (2.151 mL, 26.59 mmol) y ácido ciclopropilborónico ( 1 .142 g, 1 3.30 mmol) a 90°C en atmósfera de aire seco durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua . Se recogió la capa orgánica, se secó y se concentró a presión reducida para obtener una mezcla cruda, que se purificó utilizando ISCO (0% -> 30% de Hexanos/EtOAc) para obtener el producto del título (270 mg).
LCMS: 230 [M + H]+.
Intermedio 49 2-Cloro-6-metoxi-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina Una mezcla de 1-metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1, 1895 mg, 14.91 mmol) y Pd sobre carbón (200 mg, 1.88 mmol) en etanol (12.2 mL) se trató con H2 durante 3 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas (marca Celite®), el filtrado se agregó a una solución de 2,4-dicloro-6-metoxiquinazolina (Intermedio 50, 2277 mg, 9.94 mmol) en MeCN (12.2 mL) y DIPEA (8680 pL, 49.70 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM/MeOH (10%). El producto del título (710 mg) se recogió por filtración como un sólido blanco esponjoso. LCMS: 291 [ +H]+.
Intermedio 50 2.4-Dicloro-6-metoxiquinazolina Se calentó a reflujo una solución de 6-metoxiquinazolin-2,4-diol (Intermedio 51, 1.91 g, 9.94 mmol) y N,N-dimetilanilina (1.260 mL, 9.94 mmol) en POCI3 (13.90 mL, 149.09 mmol) durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró a presión reducida para obtener el producto del título. El producto del título se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
LCMS: 230 [ + H]+.
Intermedio 51 6-Metoxiauinazolin-2.4-diol Una mezcla de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (4 g, 23.93 mmol) y urea (5.89 g, 98.11 mmol) se pulverizó y se calentó a 220°C durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó NaOH (38.3 ml_, 38.29 mmol, 1 N ac). La mezcla se calentó hasta que se disolvió completamente y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de verterla sobre C02 sólido. Se formó un precipitado blanco y la mezcla se filtró, se lavó varias veces con agua fría y se secó para obtener el producto del título (1.91 g).
LCMS: 192 [M + H]+.
Intermedio 52 2-Cloro-7-metoxi-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina Una mezcla de 1-metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1, 1344 mg, 10.58 mmol) y Pd sobre carbón (200 mg, 1.88 mmol) en etanol (8672 uL) se trató con H2 durante 3 horas. Después de filtrar a través de tierra de diatomeas (marca Celite®), el filtrado se agregó a una solución de 2,4-dicloro-7-metoxiquinazol¡na (Intermedio 53, 1615 mg, 7.05 mmol) en MeCN (8672 µ?_) y DIPEA (6157 µ?_, 35.25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM/MeOH (10%). El producto del título (710 mg) se obtuvo después de purificar mediante ISCO (0%-»10% de eOH/DCM) como un sólido blanco.
LCMS: 291 [M+H]+.
Intermedio 53 2.4-Dicloro-7-metoxiquinazolina Se hicieron reaccionar 7-metoxiquinazolin-2,4-diol (Intermedio 54, 1.35 g, 7.02 mmol), N.N-dimetilanilina (0.890 ml_, 7.02 mmol) y POCI3 (9.82 mL, 105.37 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 50, para obtener el producto del título que se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
LCMS: 230 [M + H]+.
Intermedio 54 7-Metoxiquinazolin-2.4-dioi Se hicieron reaccionar el ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (5 g, 29.91 mmol) y urea (7.36 g, 122.64 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 51, para obtener el producto del título como un sólido marrón (1.91 g).
LCMS: 192 [M+H]+.
Intermedio 55 2-Cloro-6-fluoro-N-f 1-metil-1 H-imidazol-4-il)piridof2.3-dlpirimidin-4-amina Se hicieron reaccionar 1-metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1, 0.770 g, 6.05 mmol) y 2,4-dicloro-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidina (Intermedio 56, 1.1 g, 5.05 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 52, para obtener el producto del título (1.010 g, 71.8%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.82 (s, 3 H), 7.49 - 7.81 (m, 2 H), 9.06 - 9.39 (m, 2 H).
LCMS: 279.0 [M+H]\ Intermedio 56 2.4-Dicloro-6-fluoropiridof2.3-dlpirimidina A una suspensión agitada de 6-fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4- diol (Intermedio 57, 2.5 g, 13.80 mmol) en tolueno anhidro (28 mL) en una atmósfera de N2 se agregó lentamente DIPEA (7.23 mL, 41.41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 30 minutos y posteriormente se enfrió hasta temperatura ambiente antes de agregar POCI3 (3.86 mL, 41.41 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 3 horas antes de enfriarla y concentrarla al vacío para obtener un residuo. Tras purificar utilizando ISCO (25% de Hexanos/EtOAc), se obtuvo el producto del título.
LCMS: 218.0 [M+H]+.
Intermedio 57 6-Fluoropiridof2.3-dlpirimidin-2,4-diol Una mezcla de ácido 2-amino-5-fluoronicotínico (Intermedio 58, 1.04 g, 6.66 mmol) y urea (1.640 g, 27.31 mmol) se pulverizó y se calentó hasta 210°C durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó NaOH 2 N (5.33 mL, 10.66 mmol). La mezcla se calentó hasta que se disolvió completamente y a continuación se dejó enfriar casi hasta temperatura ambiente antes de verterla sobre C02 sólido. Se formó un precipitado blanco, se filtró y el sólido blanco se lavó con agua fría (3x). El sólido se suspendió en ácido acético glacial (10 mL) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 h, se enfrió y se filtró para obtener el producto del título (0.368 g, 30.5 %) como un sólido blanco. LCMS: 182.1 [M+H]+.
Intermedio 58 Ácido 2-amino-5-fluoronicotínico Se calentó una solución de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (5 g, 28.48 mmol) en ((2,4-dimetoxifenil)metanamina (8.56 mL, 56.97 mmol) a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se dividió entre agua y DCM. Tras evaporar la capa orgánica se obtuvo un residuo marrón oscuro, que se disolvió en TFA (8.78 mL, 113.93 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se eliminó por filtración y tras concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvo un residuo. El residuo se disolvió en HCI (1N, 200 mL) y la solución acuosa se lavó con Et20 y se evaporó a presión reducida para obtener un sólido. Este sólido se lavó con DC /Hexanos, se secó en un horno al vacío durante la noche y se caracterizó como el producto del título (1.6 g).
LCMS: 156.0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.23 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.95, 3.11 Hz, 1 H).
Intermedio 59 2-Cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometinpiridor2.3-dlpirimidin-4-amina Se hicieron reaccionar 1-metil-4-nitro-1H-imidazol (Intermedio 1, 1.024 g, 8.06 mmol) y 2,4-dicloro-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidina (Intermedio 60, 1.8 g, 6.72 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 52, para obtener el producto del título (1.100 g, 49.8%), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS: 329.0 [M + H]+.
Intermedio 60 2.4-Dicloro-7-(trifluorometil)p¡ridof2.3-d1pirimidina Se hicieron reaccionar 7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diol (Intermedio 61,1.66 g, 7.18 mmol) y POCI3 (2.008 mL, 21.55 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 56, para obtener el producto del título (1.940 g) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS: 268.0 [M + H]+.
Intermedio 61 7-(Trifluorometil)piridof2.3-dlpirimidin-2.4-diol Se hicieron reaccionar el ácido 2-amino-6-(trifluorometil ) nicotínico (Intermedio 24, 1.9 g, 9.22 mmol) y urea (3.32 g, 55.31 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 57, para obtener el producto del título (1.660 g, 78%) como un sólido blanco.
LCMS: 233.1 [M + H]+.
Intermedio 62 Ácido 2-amino-6-cloronicotínico Se calentó una solución de ácido 2,6-dicloronicotínico (10 g, 52.08 mmol) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (15.65 ml_, 104.17 mmol) en piridina (21.06 mL, 260.42 mmol) a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre agua y DCM. Tras evaporar la capa orgánica se obtuvo un residuo marrón oscuro, que se disolvió en TFA (8.78 mL, 113.93 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado formado se eliminó por filtración y tras concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvo un residuo. El residuo se disolvió en HCI (1 N, 200 mL) y la solución acuosa se lavó con Et20 y se evaporó a presión reducida para obtener un sólido. El sólido se lavó con DCM/Hexanos, se secó en un horno al vacío durante la noche y se caracterizó como el producto del título (6.8 g ).
LCMS: 1 72.2 [M + H]+.
I ntermedio 63 2.7-Dicloro-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il )piridor2.3-dlpirimidin-4-amina Se hicieron reaccionar 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol (I ntermedio 1 , 261 mg , 2.06 mmol) y 2,4,7-tricloropirido[2,3-d]pirimidina (Intermed io 64, 402 mg , 1 .71 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 52, para obtener el producto del título (365 mg, 72.1 %), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . Se confirmó la formación del compuesto deseado por LCMS. LCMS : 297.3 [M + H]+.
Intermedio 64 2.4.7-TricloroDiridof2.3-d1pirimidina Se hicieron reaccionar 7-cloropirido[2 ,3-d]pirimidin-2,4-diol (Intermedio 65, 1 .744 g, 8.83 mmol) y POCI3 (2.468 mL, 26.48 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 56, para obtener el producto del título después de purificar utilizando ISCO (1.030 g). 1H RMN (300 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.67 Hz, 1 H).
LCMS: 235.8 [M + H]+.
Intermedio 65 7-Cloropiridor2,3-dlpirimidin-2.4-diol A una solución agitada (0.06 M) de 2-amino-6-cloronicotinamida (Intermedio 66, 1.86 g, 10.84 mmol) en tolueno anhidro (181 mL) y atmósfera de N2 se agregó cloruro de oxalilo (1.651 g, 13.01 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a reflujo (115°C) durante 4 horas, periodo tras el cual se enfrió y agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta la mitad de su volumen al vacío y se filtró para obtener el producto deseado (1.740 g, 81%) en una forma convenientemente pura para emplear sin purificación adicional.
LCMS: 200.1 [M+H]\ Intermedio 66 2-Amino-6-cloronicotinamida A una solución 0.3 M de ácido 2-amino-6-cloronicotínico (Intermedio 62, 2.3 g , 1 3.33 mmol ) en THF anhidro (44 ml_) en una atmósfera de N2 se agregó cloruro de tionilo (3.20 ml_ , 43.98 mmol ) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, periodo tras el cual se concentró al vacío para obtener un residuo sólido amarillo. El sólido crudo se disolvió en TH F (44 ml_ ) y los volátiles se eliminaron a presión reducida (este proceso se repitió dos veces). Por último, el sólido amarillo se redisolvió en TH F (44 mL ) y se burbujeó amoniaco gaseoso a través de la solución durante 1 hora. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para obtener un precipitado amarillo que se lavó con agua a 50°C, se secó y se caracterizó como el producto del título (1 .860 g , 81 % ).
Intermedio 67 2-Cloro-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)piridof3.4-dTpirimidin-4-amina Se hicieron reaccionar 1 -metil-4-nitro-1 H-imidazol ( Intermedio 1 , 381 mg, 3.00 mmol) y 2,4-dicloropirido[3,4-d]pirimidina (500 mg , 2.50 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 52, para obtener el producto del título.
LCMS : 261 .0 [M+H]+.
Intermedio 68 2-Cloro-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)qu¡nazolin-4-amina Se hicieron reaccionar 1-metil-4-nitro-1 H-imidazol (Intermedio 1, 429 mg, 3.38 mmol) y 2,4-dicloroquinazolina (560 mg, 2.81 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio 52, para obtener el producto del título después de purificar utilizando ISCO (5%- 10% de MeOH/DCM) (530 mg).
Intermedio 69 6-Cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-in-1-(tetrahidro-2H-Diran-2-il)-1H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4-amina A una solución de 4,6-dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Intermedio 70, 3.168 g, 11.60 mmol) en etanol (60 mL), se agregó TEA (4.04 ml_, 29.00 mmol) seguida de clorhidrato de 1 -metil-1 H-imidazol-4-amina (Intermedio 36, 1.549 g, .60 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 2 horas. Tras evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo un residuo que se purificó utilizando ISCO ( 0->80% de EtOAc/hexanos) para obtener el producto del título (1.56 g).
LCMS: 334 [M + H]+.
Intermedio 70 4.6-Dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolor3.4-dlpirimidina A una solución de 4,6-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Intermedio 71, 2 g, 10.58 mmol) y p-Ts-OH (0.201 g, 1.06 mmol) en DCM (30 mL) y THF (30.0 mL), se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (1.335 g, 15.87 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente periodo tras el cual se eliminaron los volátiles a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en DCM y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio, agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (MgS04). Tras evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo el producto del título (2.80 g).
LCMS: 273[M + H]+.
Intermedio 71 4.6-Dicloro-1 H-pirazolof3.4-dlpirimidina Se agregó 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (10 g, 65.74 mmol) lentamente a una mezcla de oxicloruro de fósforo (60 mL, 643.70 mmol) y ?,?-dimetilanilina (20 mL, 138.06 mmol). La solución resultante se calentó a 110 °C durante 2 horas período tras el cual se evaporó el exceso de POCI3. La mezcla cruda se vertió sobre hielo picado (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con éter (300 mL x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío para obtener el producto del título (9.14 g).
Ejemplo 1 Sal de N2-r(1S)-1-(5-fluoroDirimidin-2-il)etin-N4-(1-metil-1H-im¡dazol-4-intienof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina de ácido trifluoroacético En un tubo de microondas se introdujeron 2-cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 7, 287 mg, 1.08 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 192 mg, 1.08 mmol), n-BuOH (5 mL) y trietilamina (0.376 mL, 2.70 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 160 "C durante 3 horas. Tras evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 2%->59% de MeCN/H20 (0.1% de TFA), 35 min, Xterra Prep, 100 mg/mL, inyección de 3.0 mL, 254 nm).
Tras concentrar las fracciones al vacío, se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (155 mg) en forma de un sólido amarillo, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.77 (s, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 7.97 (s a, 1 H).7.52 (s a, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.43 (c, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.72 (d, 3 H).
LCMS: 371 [M+H]+.
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 2 x 25 cm, 10 µ Fase móvil: 50:50:0.1 de hexano:isopropanol:diet¡lamina Velocidad de flujo (mL/min): 20 mL/min Detección (nm): 220 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H.
Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 50:50:0.1 de hexano:isopropanol:dietilamina Flujo: 1.0 mL/min Detección 220 nm Ejemplo Ka) - Primer compuesto de elución N2-f1-(5-FluoroDirimidin-2-inetin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-intienor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 9.36 minutos. >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 5 ppm 8.72 (s, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.47 (s a, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 5.41 (c, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H).
LCMS: 371 [M + H]+.
Ejemplo 1(b) - Segundo compuesto de elución N2-ri-(5-Fluoropirimidin-2-inetin-N -(1-metil-1H-im¡dazol-4-ihtienor2.3-d1pirimid¡n-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 23.82 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) ? ppm 8.71 (s, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 5.41 (c, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.63 (d, 3 H).
LCMS: 371 [M + H]+.
Ejemplo 2 Sal de ?2-G( 1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etin-7-metil-N -(1-metil-1 H-imidazol-4-¡l)t¡enor3,2-dlpirimidin-2,4-diamina de ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2-cloro-7-metil-N-(1-metil-1H-imidazol-4- il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 8, 276 mg , 0.99 mmol ) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina ( Intermedio 6, 175 mg, 0.99 mmol ) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 1 , para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (1 26 mg) en forma de un sólido amarillo, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 M Hz, MeOD) d ppm 8.79 (s. 2 H), 7.97 (s a, 1 H ), 7.86 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.46 (c, 1 H) 3.91 (s, 3 H), 2.40 (s, 3H), 1 .70 (d , 3 H ).
LCMS : 385 [M+H]+ Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S del producto del título se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 2 x 25 cm , 1 0 µ Fase móvil : 50: 50:0.1 de hexano:isopropanol:dietilamina Velocidad de flujo (mL/min): 20 mL/min Detección (nm): 220 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H .
Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil : 50:50:0.1 de hexano:isopropanol:dietilamina Flujo: 1 .0 mL/min Detección 220 nm Ejemplo 2(a) - Primer compuesto de elución N2-n- 5-Fluoropirimidin-2-inetin-7-metil-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tienor3.2-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 8.38 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 7.47-7.41 (m, 3 H), 5.42 (c, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). 1 .63 (d , 3 H).
LCMS: 385 [M + H]+ .
Ejemplo 2(b) - Segundo compuesto de elución N2-ri -r5-Fluoropirim¡din-2-il)etill-7-metil-N4-M -metil-1 H-im¡dazol-4-il)tieno[3.2-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 15.82 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 7.47-7.41 (m, 3 H), 5.42 (c, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1 .63 (d, 3 H).
LCMS: 385 [M + H]+.
Ejemplo 3 N2-rM S)-1- 5-Fluorop¡rimidin-2-il)etin-N4-n -metil-1 H-imidazol-4-ih-7-r(4-metilfenil)sulfonin-7H-pirrolor2.3-dlPirimidin-2.4-diamina En un tubo de microondas se disolvieron 2-cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pyrirnidin-4-amina (Intermedio 10, 90 mg), clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 881 mg, 4.96 mmol) y DIPEA (1.084 mL, 6.21 mmol) en n-BuOH (5 mL). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 3 h. Una vez que se confirmó por LCMS que la reacción había finalizado, la mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener un residuo marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (4% de MeOH, 0.4% de NH4OH en DCM) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (350 mg, 56%) en forma de un sólido amarillo, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
LCMS: 508 [M+H]+.
El producto del título también se sintetizó mediante el siguiente procedimiento: Se agitó una mezcla de clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 5290 mg, 29.79 mmol), 2-cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 10 , 6000 mg, 14.89 mmol), acetato de paladio (II) (334 mg, 1.49 mmol), (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildi-t-butilfosfina] (1302 mg, 2.38 mmol) y Cs2C03 (1940 mg, 59.57 mmol) en DMA (99 mL) a temperatura ambiente durante 10 minutos al vacío. El matraz de reacción se volvió a llenar con nitrógeno y se calentó posteriormente a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH ( 10%) y la capa orgánica se lavó con agua. Tras concentrar la capa orgánica a presión reducida , se obtuvo un residuo que se purificó utilizando ISCO (0%-»20% d e MeOH/DCM) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros, donde el enantiómero estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
LCMS: 506 [M+H]+.
Ejemplo 4 N2-rn S)-1 -(5-Fluoropirimid¡n-2-¡l)etin-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina Se disolvieron N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 3, 270 mg, 0.53 mmol) y Cs2C03 (520 mg, 1 .60 mmol) en MeOH (1 .0 mL) y THF (1 .0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50eC durante 5 h. La mezcla se diluyó con DCM y H20, y se separó. La capa orgánica se recogió, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ISCO (4% de MeOH, 0.4% de NH4OH en DCM) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (45 mg) en forma de un sólido marrón, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
El producto del título también se sintetizó mediante el siguiente procedimiento: Se calentó una solución de N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 3, 7613 mg, 15 mmol) y KOH (16.8 g, 300.00 mmol) en agua (10 mL), metanol (10 mL) y 1,4-dioxano (52 mL) a 55"C durante la noche. La mezcla de reacción se aciduló con HCI hasta pH=3 y se lavó con DCM. La capa ac. se neutralizó con NaHC03 hasta pH 8 y se extrajo con DCM/MeOH (10%). La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se purificó utilizando ISCO (0%-»80% de DCM/Acetona/2% de NH4OH) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.68 (s, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.39 (c, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, 4 H).
LCMS: 354 [M + H]+.
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 50 x 500 mm, 20 µ Fase móvil: 1:1:0.1% de metanol:etanol:dietilamina Velocidad de flujo (mL/min): 120 Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con AD Chiralpak®.
Dimensiones de la columna: 4.6 x 100 mm, 5 µ Fase móvil: 60%:40%:0.4% de dióxido de carbono: metanohdietilamina Flujo: 5.0 mL/min Detección 220 nm Ejemplo 4(a) - Primer compuesto de elución N2-f1-(5-Fluoropirimidin-2-inetin-N4-n-metil-1H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 1.64 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.68 (s, 2 H), 7.47 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1.13 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 5.39 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.97 Hz, 4 H).
LCMS: 354 [M + H]+.
Ejemplo 4(b) - Segundo compuesto de elución N2-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-2,4-diam¡na, Enantiómero (B) El segundo compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 3.21 minutos, >98% de ee. 1 H R N (300 Hz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.48 (d , J = 1 .51 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=1 .13 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.37 (d , J=3.58 Hz, 1 H), 5.39 (c, J=7.03 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1 .59 (d, J=6.97 Hz, 4 H).
LCMS: 354 [M + H]+.
Ejemplo 5 N2-rM S)-1 -(5-FluoroDirim¡din-2-inetin-N4-M -metil-1 H-¡midazol-4-il)-5-f(4-metilfenil)sulfonin-5H-pirrolo[3,2-dlpirimidin-2.4-diamina Se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 12, 65 mg, 0.16 mmol) y clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 1 14 mg, 0.64 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 3, para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (25 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad el enantiómero R correspondiente. 1 H R N (400 Hz, eOD) d ppm 8.60 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 7.62 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 6.33 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.21 (c, J=7.07 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H), 1 .46 (d, J=7.07 Hz, 3 H).
LCMS: 508 [M + H]+.
Ejemplo 6 N2-r( 1 S)-1 -(5-FluoroDirimidin-2-inetill-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-ih-5H- pirrolof3.2-d1pirimidin-2,4-diamina Se hizo reaccionar N2-[1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-( 1 -metil- 1 H-imidazol-4-il)-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4- diamina (Ejemplo 5, 25 mg, 0.05 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 4, para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (13 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad el enantiómero R correspondiente. 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 8.59 (s, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 3.03 Hz, 1 H), 6.09 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 5.29 (c, J = 6.91 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 1 .52 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
LCMS: 354 [M + H]\ Ejemplo 7 Sal de N5-í( 1 S)-1 -^5-fluoroDirimidin-2-il)etin-2-metil-N7-M -metil-1 ?-imidazol-4-inf 1 .3 iazolo[5.4-dlpirimidin-5.7-diamina de ácido trifluoro-acético A una mezcla de 5-cloro-2-met¡l-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)[1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-am¡na (Intermedio 13, 250 mg, 0.87 mmol) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il )etanamina (Intermedio 6) en n-BuOH (2 ml_) se agregó DIPEA. La mezcla se calentó durante la noche a 70°C. Tras evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo un residuo que se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 5%-»65% de MeCN/0.1 % de TFA en H20) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros ( 140 mg, 47.5%), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 M Hz, MeOD) d ppm 8.61 (s, 2 H), 7.43 (d , J = 1 .70 Hz, 1 H ), 5.21 (c, J=6.97 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H ), 1 .52 (d , J=6.97 Hz, 3 H ).
LCMS : 386 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna OD-H Chiralcel).
Dimensiones de la columna: 21 x 250 mm , 5 µ Modificador: 30% de metanol con 0.4% de dimetiletilamina Flujo: 60 mL/min Presión de salida: 1 00 bar Temperatura de la columna: 40°C Longitud de onda: 254 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante SFC con una columna OD-H .
Dimensiones de la columna: 4.6 x 1 00 mm Modificador: 30% de metanol con 0.4% de dimetiletilamina Flujo: 5 mL/min Presión de salida: 1 20 bar Detección 254 nm Ejemplo 7(a) - Primer compuesto de elución N5-ri-(5-Fluoropirimidin-2-inetill-2-metil-N7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)f1.3 iazoloí5,4-d1pirim¡din-5.7-diamina, Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 1.63 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.61 (s, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 5.25 (c, J=6.91 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H) LCMS: 386 [M+H]+.
Ejemplo 7(b) - Segundo compuesto de elución N5-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-2-metil-N7-(1-metil-1H-imidazol-4-il)[1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5,7-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.39 minutos, >96.8% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.60 (s, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 5.24 (d, J=7.16 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H). LCMS: 386 [M + H]+.
Ejemplo 8 Sal de N2-f(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-6.7-dihidro-5H-ciclopentafdlpirimidin-2.4-diamina de ácido trifluoro-acético A una suspensión de 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Intermedio 14, 350 mg, 1.4 mmol) y clorhidrato de (1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 298 mg, 1.68 mmol) en n-BuOH (2 mL), se agregó DIPEA (0.734 mL, 4.21 mmol) y la mezcla se calentó hasta 150°C en un microondas durante 6 horas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener un residuo. Tras purificar en fase inversa HPLC (cromatografía Gilson®, 5%-»50% de MeCN/0.1% de TFA en H20) se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (310 mg, 47.2%), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, eOD) d ppm 8.64 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 7.50 (s a, 1 H), 5.21 (c, J=6.78 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 7.72 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 2.15 (quin, J=7.54 Hz, 2 H), 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
LCMS: 355 [M + H]+.
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 50 x 500 mm, 20 µ Fase móvil B: 1:1 de metanol:etanol, aditivo: 0.1% de dietilamina Velocidad de flujo (mL/min): 120 mL/min Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante HPLC quiral.
Columna: AD Chiralpak® Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil B: 1 : 1 de metanoketanol, aditivo: 0.4% de dietilamina Velocidad de flujo (mL/min): 1 mL/min Detección (nm): 254 Ejemplo 8(a) - Primer compuesto de elución N2-f 1 -(5-Fluoropirimidin-2-inetin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-¡n-6.7-dihidro-5H-ciclopentardlpirim¡din-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.69 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.59 (s, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 5.22 (m, 0 H), 5.23 (q, J=6.97 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 1 .96 (quin , J=7.54 Hz, 2 H ), 1 .48 (d, J=7.16 Hz, 3 H).
LCMS: 355.1 [M + H]+ Ejemplo 8(b) - Segundo compuesto de elución N2-[1 -(5-Fluoropirimidin-2-inetill-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-6.7-dihidro-5H-ciclopentafdlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 3.86 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.58 (s, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 5.23 (c, J=6.91 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.59 (m, 4 H), 1 .96 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 1 .48 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
LCMS: 355.1 [M + H]\ Ejemplo 9 Sal de 1 -etil-N6-K1 S 1 -(5-fluoroDirimidin-2-ihetin-N4-f 1 -metil-1 H-imidazol-4-in-1 H-oirazolof3.4-dlpirimidin-4.6-diamina de ácido trifluoro-acético Se disolvieron 1 -etil-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-6-(metilsulfonil )-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 19, 190 mg, 0.59 mmol) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina ( Intermedio 6, 126 mg, 0.71 mmol) en NMP (2 mL) y se agregó TEA (0.330 ml_, 2.36 mmol). La reacción se calentó a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre EtOAc y agua, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó con MgS04. Tras concentrar al vacío se obtuvo un aceite marrón (543 mg). Después se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, utilizando una columna Atlantis Prep T3, 19x100 mm, 100 mg/mL, inyección de 400 gL, 15-34% de eCN/agua/0.1 % de TFA, tiempo de elución: 8 min, detección a 240 nm). Tras concentrar las fracciones al vacío, se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (33 mg) en forma de un residuo sólido marrón, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RM N (300 M Hz, MeOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 8.47 (s a, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 5.37 (c, 1 H), 4.16 (c, 2 H ), 3.96 (s, 3 H ), 1 .64 (d , 3 H), 1 .30 (t. 3 H ).
LCMS : 383 [M + H]\ Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC qui ral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna 21 x 250 mm , 5 µ Modificador: 40% de metanol con 0.4% de dimetiletilamina Velocidad de flujo (mL/min) 60 Presión de salida (bar): 1 00 Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante SFC con una columna AD-H .
Dimensiones de la columna 4.6 x 100 mm Modificador: 40% de metanol con 0.4% de dimetiletilamina Flujo: 5 mL/min Presión de salida: 120 bar Detección : 254 nm Ejemplo 9(a) - Primer compuesto de elución 1-Etil-N6-f1-f5-fluoropirim¡din-2-inetin-N -M-metil-1H-im¡dazol-4-ih-1H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4.6-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 1.13 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.84 (s a, 1 H), 7.55 (s a, 1 H), 7.43 (s a, 1 H), 5.39 (c, 1 H), 3.96 - 4.33 (m. 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.61 (d, 3 H), 1.19 - 1.49 (m, 3 H).
LCMS: 383 [M+H]+.
Ejemplo 9(b) - Segundo compuesto de elución 1-Etil-NI6-n-(5-fluoropirimidin-2-il)etin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-ih-1H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4.6-diam¡na, Enantiómero (B) El segundo compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 1.88 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.82 (s a, 1 H), 7.54 (s a, 1 H), 7.43 (s a, 1 H), 5.39 (c, 1 H), 4.16 (c, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
LCMS: 383 [M + H]+.
Ejemplo 10 N2-f(1S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡npteridin-2.4-diamina Se suspendieron 2-cloro-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pteridin-4-amina (Intermedio 21 , 135 mg, 0.52 mmol) y clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 1 83 mg, 1 .03 mmol) en butan-1 -ol (2 ml_) y se agregó DIPEA (0.360 mL, 2.06 mmol). La reacción se irradió en un microondas a 160 °C durante 36000 s. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite ámbar (423 mg). Este material se purificó mediante ISCO (2-10% de MeOH/DCM). Tras concentrar las fracciones al vacío, se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (72 mg) en forma de un sólido amariljo, en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, eOD) d ppm 8.67 - 8.80 (m, 2.36 H), 8.61 (s a, 0.56 H), 8.36 (s a, 1 H), 7.79 (s a. 0.43 H), 7.55 (s a, 0.37 H), 7.43 (d, 1 H), 5.30 - 5.72 (m, 1 H), 3.59 - 4.04 (m, 3 H), 1 .49 - 1 .81 (m, 3 H). LC S: 367 [M+H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 21 x 250 mm, 5 µ Modificador: 20% de metanol con 0.4% de dimetiletilamina Velocidad de flujo (mL/min): 40 Presión de salida (bar): 100 Detección (nm): 254 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante SFC con una columna AD.
Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm Modificador: 20% de metanol con 0.4% de dimetiletilamina Flujo: 2.5 mL/min Presión de salida: 120 bar Detección: 254 nm Ejemplo 10(a) - Primer compuesto de elución N2-f 1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etill-N -( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pteridin-2.4-diamina, Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 1 1 .21 minutos, 97.7% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.55 - 8.87 (m, 3 H), 8.37 (d, 1 H), 7.82 (s a, 0.5 H), 7.56 (s a, 0.5 H), 7.43 (s a, 1 H), 5.35 - 5.70 (m, 1 H), 3.76 (d, 3 H), 1 .67 (d, 3 H).
LC-MS: 367 [M+H]\ Ejemplo 10(b) - Segundo compuesto de elución N2-ri- 5-Fluoropirimidin-2-inetin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡npter¡din- 2.4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 15.52 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.49 - 8.88 (m, 3 H), 8.37 (d, 1 H), 7.88 (s a, 0.5 H), 7.56 (s a, 0.5 H), 7.46 (d, 1 H), 5.37 - 5.70 (m, 1 H), 3.81 (d, 3 H), 1.67 (d, 3 H).
LC-MS: 367 [M + H]\ Ejemplo 11 N6-f(1S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-inetil1-1-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazoloí3,4-dlpirimidin-4.6-diamina Se suspendieron 6-cloro-1-metil-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 22, 2 g, 7.58 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 1.482 g, 8.34 mmol) en butan-1-ol (21.05 mL) y se agregó TEA (4.23 mL, 30.34 mmol). La mezcla de reacción se irradió en un microondas a 180°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener un semisólido marrón (3.504 g). Este material se purificó mediante ISCO (5% de MeOH/DCM, ¡socrático). Tras concentrar las fracciones al vacío, se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (1.579 g) en forma de un sólido amarillo, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.85 (s a, 1 H), 7.53 (s a, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (c, 1 H), 3.65 - 3.89 (m, 6 H), 1.61 (d, 3 H). LCMS: 369[M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 50 x 500 cm, 20 µ Fase móvil: 100% de MeOH Velocidad de flujo (mL/min): 120 mL/min Detección (nm): 220 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante SFC con una columna AD.
Dimensiones de la columna 4.6 x 100 mm, 5 µ Modificador: 40% de metanol con 0.1% de dimetiletilamina Flujo: 5 mL/min Presión de salida: 120 bar Detección: 220 nm Ejemplo 1 (a) - Primer compuesto de elución N6-n-(5-FluoroDirimidin-2-inetin-1-metil-N -(1-met¡l-1H-imidazol-4-in-1H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4.6-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 1.34 minutos, 93.1% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.84 (s a, 1 H), 7.53 (s a, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 5.42 (c, 1 H), 3.60 - 3.89 (m, 6 H), 1.61 (d, 3 H).
LCMS: 369 [M+H]+.
Ejemplo 11(b) - Segundo compuesto de elución N6-n-(5-FluoroDirimidin-2-inetin-1-metil-N -(1-metil-1H-imidazol-4-in- 1 H-pirazoloí3.4-dlpirimidin-4.6-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.30 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.84 (s a, 1 H), 7.53 (s a, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (c, 1 H), 3.59 - 3.90 (m, 6 H), 1.60 (d, 3 H).
LCMS: 369 [M + H]+.
Ejemplo 12 Sal de N2-f1 -(3.5-difluoropiridin-2-il)etin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)piridor2.3-d]pirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se suspendieron 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 23, 260 mg, 1.00 mmol) y clorhidrato de 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 158 mg, 1.00 mmol) en n-BuOH (5 ml_) seguido de la adición de TEA (0.209 ml_, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se irradió en un microondas a 170°C durante 5 horas. Tras evaporar los volátiles al vacío, se obtuvo un residuo que se purificó mediante HPLC en fase inversa (Gilson® cromatografía, MeCN/0.1% de TFA en 5%->45% de agua) para obtener el producto como una mezcla racémica (130 mg).
H RMN (300 MHz, eOD) d ppm 8.79 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 5.74 (c, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.698 (d, 3 H).
LCMS: 383 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 5 x 50 cm, 20 µ Fase móvil: metanol/etanol.dietilamina (80:20:0.1 de hexano:(1:1)) Velocidad de flujo (mL/min): 120 mL/min Detección (nm): 240 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H Chiralpak®.
Dimensiones de la columna: 2.5 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 80:20:0.1 de hexano:(1 :1 )metanol/etanol:dietilamina Flujo: .0 mL/min Detección: 240 nm Ejemplo 12(a) - Primer compuesto de elución N2-f1-(3.5-Difluoropiridin-2-inet¡n-N4-f1-metil-1H-imidazol-4-il)piridof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 12.21 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.53 (s a, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 7.57 (s a, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 5.74 (c, 1 H), 3.58 (s a, 3 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 383 [M + H]+.
Ejemplo 12(b) - Segundo compuesto de elución N2-f1-(3.5-D¡fluoropiridin-2-¡netill-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 19.09 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.53 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.63 (s a, 1 H), 7.46 (dd , 1 H), 7.33 (s a, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.69 (c, 1 H), 3.65 (s a, 3 H), 1 .50 (d , 3 H).
LC S: 383 [M + H]+.
Ejemplo 13 Sal de N6-í1 -(3.5-d¡fluoropiridin-2-¡n-2-metoxiet¡ll-1 -metil-N4-M -metil-1 H-imidazol-4-il )-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4,6-diamina de ácido trifluoroacético hicieron reaccionar 6-cloro-1 -metil-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 22, 270 mg, 1 .02 mmol) y sal de (1 R)-1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)-2-metoxietanamina y ácido (R)-mandélico (Intermedio 32, 193 mg, 1 .02 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 1 2. Tras purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, (MeCN/0.1 % de TFA en 5%-»55% de agua), se obtuvo el producto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido amarillo (340 mg). 1H RMN (300 MHz. MeOD) d ppm 8.52 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (ddd, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 5.79 (t, 1 H), 3.79-3.92 (m, 8 H), 3.40 (s, 3 H).
LCMS: 416 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 5 x 50 cm, 20 µ Fase móvil: 80:20:0.1 de hexano:(1 :1 )metanol/etanol:diet¡lamina Régimen de flujo (mL/min): 120 mL/min Detección (nm): 240 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H Chiralpak®.
Dimensiones de la columna: 2.5 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 80:20:0.1 de hexano:(1 :1 )metanol/etanol:dietilamina Flujo: 1.0 mL/min Detección 240 nm Exiemplo 13(a) - Primer compuesto eluido N6-f1-(3.5-Difluoropiridin-2-in-2-metoxiet¡n-1-metil-N4-(1-metil- H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4.6-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 1.27 minutos, >98% de ee.
LCMS: 416 [M+H]+.
Ejemplo 13(b) - Segundo compuesto eluido N6-ri-(3.5-Difluoropiridin-2-il)-2-metoxietin-1-metil-N4-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4.6-diamina. Enantiómero (B ) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.06 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.52 (s a, 1 H), 8.38 (d , 1. H), 7.90, (s, 1 H), 7.60 (ddd, 1 H), 7.37 (s a, 1 H). 5.84 (t, 1 H), 3.76-3.92 (m, 8 H), 3.37 (s, 3 H).
LC S: 416 [M + H]+.
Ejemplo 14 Sal de N6-ri -(3.5-difluoropiridin-2-inetill-1 -metil-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolor3.4-dlptrimidin-4.6-diamina y. ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 6-cloro-1 -metil-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 22, 300 mg, 1 .1 4 mmol) y clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 1 80 mg, 1 .14 mmol) utilizando un procedimiento similar del descrito para la síntesis del Ejemplo 12. Tras purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%-45% de agua), se obtuvo el producto del título como una mezcla racémica en forma de un sólido (1 50 mg). 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.47 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.59 (ddd , 1 H), 7.35 (s, 1 H), 5.60 (c, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 1 .60 (d, 3 H).
LCMS: 386 [M+H]+.
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de columna: 5 x 50 cm, 20 µ Fase móvil: 80:20:0.1 de hexano:(1 : 1 )metanol/etanol : dietilamina Régimen de flujo (mL/min): 120 mL/min Detección (nm): 240 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H Chiralpak®.
Dimensiones de columna: 2.5 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 80:20:0.1 de hexano:(1 : 1 )metanol/etanol: dietilamina Flujo: 1 .0 mL/min Detección 240 nm Ejemplo 14(a) - Primer compuesto eluido N6-n -(3.5-DifluoroDiridin-2-il)etin-1 -metil-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-iD-1 H-pirazolor3.4-dlDirimidin-4.6-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 1 .60 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.47 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 7.52-7.63 (m, 2 H), 7.46 (s, 1H), 5.63 (c, 1 H), 3.79 (s, 6 H), 1.57 (d, 3H).
LCMS: 386 [M + H]+.
Ejemplo 14(b) - Segundo compuesto eluido N6-ri-(3.5-Difluoropiridin-2-inetin-1-metil-N4-(1-metil- H-imidazol-4-ih- 1 H-pirazolof3.4-dlpirimidin-4,6-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.29 minutos, >98% de ee.
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.47 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.41-7.51 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 5.53 (c, 1 H), 3.67 (s, 6 H), 1.47(d, 3 H).
LCMS.386 [? + ? - Ejemplo 15 Sal de 2-(6-(r(1S)-1-(5-fluoropirimid¡n-2-inetinamino)-4-r 1-metil-1H-imidazol-4-inaminoT-1 H-pirazolor3.4-d1pirimidin-1 -iDetanol y ácido trifluoroacético A una solución de 2-{4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]-6-(metilsulfonil)-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}etanol (Intermedio 25, 337 mg, 1 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2- il)etanamina (Intermedio 6, 178 mg , 1 .00 mmol) en N MP (5 mL) se agregó TEA (0.139 mL, 1 .00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante la noche. Tras evaporar los volátiles a presión reducida, seguido de la purificación mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/H20 (0.1 % de TFA) 0-»55%) se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (25.1 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.68-8.75 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7. 37 (s, 1 H), 5.39 (c, 1 H), 3.26 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 1 .65 (d, 3 H).
LCMS: 399 [M + H]+.
Ejemplo 16 Sal de N2-r( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)et¡n-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)piridof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina y ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 23, 260 mg, 1 .00 mmol) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (I ntermedio 6, 177 mg, 1 .00 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 12. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 0.1 % de TFA en agua/5-45% d e MeCN), se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla sólida de enantiómeros (100 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a l a cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.72 (s, 2 H), 8.60-8.68 (m, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 7.83 (s a, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 5.54 (c, 1 H), 3.79 (s a, 3 H), 1 .66 (d, 3 H).
LCMS: 366 [M+H]+.
Ejemplo 17 N2-r(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-inetin-N4-(1 -metil- H-imidazol-4-in-5.6.7.8-tetrahidropiridof4.3-d1pirimidin-2.4-diamina A una solución de 2-cloro-4-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)amino]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de tert-butilo (Intermedio 28, 428 mg, 1 .17 mmol) y clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 208 mg, 1 .17 mmol) en n-BuOH (5 mL) se agregó TEA (0.409 ml_, 2.93 mmol ). La mezcla de reacción resultante se calentó a 1 35 °C durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo remanente se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®) y tra s evaporar las fracciones deseadas se obtuvo el intermedio protegido con Boc. EL material se diluyó con metanol y se agregó HCI 4 N en dioxano . La reacción se dejó agitar durante la noche tras lo cual se evaporaron los volátiles a presión reducida para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (260 mg ), dond e el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 Hz, MeOD) d ppm 8.71 -8.86 (m , 3 H), 7.65 (s, 1 H ), 5.31 (c, 1 H), 4.25 (t, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.56-3.70 (m , 2 H), 3.14 (t, 2 H), 1 .66 (d , 3 H).
LC S : 370 [M + H]+ .
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando H PLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de lá columna: 5 x 50 cm , 20 µ Fase móvil: 50:50:0.1 de metanol:etanol : dietilamina Velocidad de flujo (mL/min): 120 mL/min Detección (nm): 254 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H Chiralpak®.
Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 50:50:0.1 de metanol:etanol:dietilamina Flujo: 1 .0 mL/min Detección 254 nm Ejemplo 17(a) - Primer compuesto eluido N2-n -(5-Fluoropirimidin-2-ihetin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-in-5.6.7.8-tetrahidropiridof4.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 5.83 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 7.41 (s a. 2 H), 5.31 (c, 1 H), 3.99 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 1 .59 (d, 3 H).
LCMS: 370 [M + H]+ Ejemplo 17(b) - Segundo compuesto eluido N2-ri -(5-Fluoropir¡midin-2-¡netill-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[4.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 17.48 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.70 (s, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 5.31 (c, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 1 .58 (d, 3 H).
LCMS: 370 [M+H]+.
Ejemplo 18 Sal de N2-f(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-inetill-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4- 1 0 il)-6.7-di hidro-5H-pirrolor3.4-dlpirimidin-2.4-diami na v HCI A una solución de 2-cloro-4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)amino]-5, 7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de tert-butilo (Intermedio 29, 467 mg , 1 .33 mmol) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (I ntermedio 6, 236 mg , 1 .33 mmol ) en n-BuOH (5 mL) se agregó TEA (0.464 mL, 3.33 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 1 35 eC durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El resid uo restante se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®) y tras evaporar las fracciones deseadas se obtuvo el intermedio protegido con Boc. El material se diluyó con metanol y se agregó HCI 4 N en dioxano. La reacción se dejó agitar d urante la noche tras lo cual se evaporaron los volátiles a presión reducida para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros ( 1 68 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RM N (300 M Hz, MeOD) d ppm 8.85 (s a, 1 H), 8.75 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H ), 5.34 (c. 1 H ), 4.56 (s, 4 H ), 4.02 (s, 3 H ), 1 .66 (d , 3 H ).
LCMS: 356 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 5 x 50 cm, 20 µ Fase móvil: 50:50:0.1 de metanol retanol : dietilamina Régimen de flujo (mL/min): 1 20 mL/min Detección (nm): 254 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una columna AD-H Chiralpak®.
Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil : 50:50:0.1 de metanoketanol : dietilamina Flujo: 1 .0 mL/min Detección : 254 nm Ejemplo 18(a) - Primer compuesto eluido N2-ri - 5-Fluorop¡rimidin-2-inetill-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-¡n-6.7-dihidro-5H-pirrolof3.4-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 5.83 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.85 (s a, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 5.34 (c. 1 H). 4.32 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1 .60 (d , 3 H).
LCMS: 356 [M + H]+.
Ejemplo 18(b) - Segundo compuesto eluido N2-f1 -(5-FluoroDirimidin-2-inetil1-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-ih-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d1pirimidin-2.4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 17.48 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.85 (s a, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 5.34 (c, 1 H), 4.26 (s, 4 H), 4.16 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1 .60 (d, 3 H).
LCMS: 356 [M + H]+.
Ejemplo 19 Sal de N2-rM S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-inetill-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-in-6- trifluoromet¡n-7H-p¡rrolor2.3-dlpirimid¡n-2.4-diamina y ácido trifluoroacético Se calentaron oxima de 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-ona (75 mg, 0.36 mmol) y N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirimidin-2,4,6-triamina (Intermedio 37, 100 mg, 0.30 mmol) en DMF (1 518 µ?_) hasta 1 10°C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH y se lavó con agua. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 5%- 55% de MeCN/agua con 0.1 % de TFA). Tras concentrar las fracciones a presión reducida, se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (6.49 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.72 (s, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.36 (c, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1 .64 (d, 3 H).
LCMS: 422 [M + H]+.
Ejemplo 20 Sal de N -f( 1 S)-1 -^5-fluoroDirimidin-2-inetin-6-metil-N4-( 1 -metil- H-imidazol-4-il)-7H-pirrolof2.3-dlpirimidin-2,4-diamina y. ácido trifluoroacético Una solución de N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 21 , 170 mg, 0.33 mmol) e hidróxido de sodio ac. (978 µ?_, 1 .96 mmol) en 1 ,4-dioxano (652 se calentó a 120°C durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM/MeOH. Tras concentrar las capas orgánicas, después de la purificación mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 5%-» 50% de eCN/agua con 0.1 % de TFA) se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (9 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
? RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.67 (s, 2 H), 7.43 (d , 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.37 (c, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1 .58 (d, 3 H).
LCMS: 368 [M+H]+.
Ejemplo 21 N2-rM S)-1 -(5-Fluorop¡rimidin-2-¡netill-6-metil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-r(4-metilfenil)sulfonil1-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina calentaron clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2- ¡l)etanamina (Intermedio 6, 1022 mg, 5.76 mmol), 2-cloro-6-metil-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina (Intermedio 41, 600 mg, 1.44 mmol) y DIPEA (2514 µ?_, 14.39 mmol) en n-BuOH (2284 µ?_) con radiación microondas durante 5 horas a 160°C. La mezcla de reacción se diluyó con DC /MeOH y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 5%->80% de H20/ eCN con 0.1% de acetato de amonio) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (170 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
LCMS: 522 [M+H]\ Ejemplo 22 Sal de 7-(2-fluoroetil)-N2-fn S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etiM-N4-(1 -metil- 1 H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-2.4-d ¡amina ácido trifluoroacético Una mezcla de clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il) etanamina (Intermedio 6, 546 mg, 3.07 mmol), 2-cloro-7-(2-fluoroetil)- N-( 1 -metil-1 H-im¡dazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-amina (Intermedio 43, 453 mg, 1 .54 mmol), acetato de paladio (I I) (34.5 mg, 0.1 5 mmol), (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildi-t-butilfosfina] ( 134 mg, 0.25 mmol) y CS2C03 (3506 mg, 1 0.76 mmol) en 1 ,4-dioxano (7685 µ?) se calentó a 150°C durante 25 min en un reactor de microondas con buena agitación. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH ( 10%) y la capa orgánica se lavó con agua. Tras concentrar la capa orgánica a presión reducida se obtuvo un residuo, que se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 5%-»45% de MeCN/0.1 de TFA en H20) para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (21 1 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.38 (d, J = 3.58 Hz, 1 H), 5.37 (c, 1 H), 4.61 - 4.75 (m, 1 H), 4.43 - 4.59 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.1 4 - 4.27 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 1 .60 (d , 3 H).
LCMS : 400 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de la columna: 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 65%:35%:0.4% de dióxido de carbono:metanol:dimetiletilamina Régimen de flujo (mL/min): 60 Detección (nm): 254 Comprobación de la pureza después de la purificación comprobó la pureza de las muestras con una AD Chiralpak®.
Dimensiones de columna: 4.6 x 100 mm, 5 µ Fase móvil: 70%:30%:0.4% de dióxido de carbono: metanohdimetiletilamina Flujo: 1.0 mL/min Detección 254 nm Ejemplo 22(a) - Primer compuesto de elución 7-(2-Fluoroetin-N2-n-(5-fluoropirimidin-2-¡netin-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 2.05 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 3.58 Hz, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.37 (c, 1 H), 4.61 - 4.75 (m, 1 H), 4.43 - 4.59 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.14 - 4.27 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H).
LCMS: 400 [M+H]+.
Ejemplo 22(b) - Segundo compuesto eluido 7-(2-Fluoroetil)-N2-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.62 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.69 (s, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H). 5.37 (c, 1 H), 4.61 - 4.75 (m, 1 H), 4.43 - 4.59 (m, 1 H), 4.28 - 4.38 (m, 1 H), 4.14 - 4.27 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H ), 1 .60 (d, 3 H).
LCMS: 400 [M + H]*.
Ejemplo 23 Sal de N2-K1 S 1 -Í 5-FluoroDirimidin-2-inetm-7-metil-N4-M -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina de] ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina ( Intermedio 6, 303 mg, 1 .71 mmol) y sal de 2-cloro-7-metil-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina y ácido trifluoroacético (Intermedio 45, 300 mg, 1 .14 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la sínteis del Ejemplo 22. Después purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 5%-»45% de agua), el producto del título se obtuvo como parte de una mezcla de enantiómeros (2 1 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.58 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.28 (d , 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.30 (c, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 1 .50 (d , 3 H).
LC S: 368 [M + H]+.
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de columna: 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil : 65%:35%: 0.4% de dióxido de carbono: metanol:dimetiletilamina Régimen de flujo (mL/min): 60 Detección (nm): 254 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una AD Chiralpak®. Dimensiones de columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 60%:40%: 0.4% de dióxido de carbono: metanokdimetiletilamina Flujo: 2.5 mL/min Detección: 254 nm Ejemplo 23(a) - Primer compuesto eluido N2-f1 -(5-Fluoropirimidin-2-¡netin-7-metil-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolof2.3-dlPirimidin-2.4-diamina, Enantiómero (A) El primer compuesto de elución tuvo un tiempo de retención de 4.33 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.58 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.30 (c, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 1 .50 (d, 3 H).
LCMS: 368 [M + H]+.
Ejemplo 23(b) - Segundo compuesto eluido N2-f 1 -(5-FluoroDirimidin-2-il)etin-7-metil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2,4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 5.77 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) 6 ppm 8.58 (s, 2 H), 7.36 (d , 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.58 (d , 1 H), 6.26 (d , 1 H), 5.30 (c, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 1 .50 (d, 3 H).
LCMS: 368 [M + H]\ Ejemplo 24 Sal de 7-ciclopropil-N2-r( S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-inetin-N -M -metil-1 H-imidazol-4-¡n-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 252 mg, 1 .42 mmol) y sal de 2-cloro-7-ciclopropil-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina y ácido trifluoroacético (Intermedio 47, 205 mg, 0.71 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 22. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%-»45% de agua), el producto del título se obtuvo como parte de una mezcla de enantiómeros (40 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.70 (s, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.27 - 5.52 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.17 - 3.29 (m, 1 H), 1.62 (d, 3 H), 0.74 - 1.07 (m, 4 H).
LCMS 394 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de columna: 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 75%:25%:0.4% de dióxido de carbono: metanol: di metileti lamina Régimen de flujo (mL/min): 60 Detección (nm): 254 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una AD Chiralpak®.
Dimensiones de columna: 4.6 x 100 mm, 5 µ Fase móvil: 80%:20%:0.4% de dióxido de carbono: metanol :di metileti lamina Flujo: 5.0 mL/min Detección 254 nm Ejemplo 24(a) - Primer compuesto eluido 7-Ciclopropil-N2-[1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 3.44 minutos, >98% de ee.
LCMS: 394 [M + H]+ No se aisló bastante material para una caracterización completa. Ejemplo 24(b) - Segundo compuesto eluido 7-Ciclopropil-N2-[1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 4.1 0 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.70 (s, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.27 - 5.52 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.1 7 - 3.29 (m, 1 H), 1 .62 (d, 3 H), 0.74 - 1 .07 (m, 4 H).
LCMS: 394 [M + H]+.
Ejemplo 25 Sal de N2-f 1 -(3.5-Difluoropiridin-2-il)etill-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Una solución de N2-[1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-rnetilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 26, 600 mg, 1 .14 mmol) y KOH (1 925 mg, 34.32 mmol) en agua (4.00 mL), metanol (0.400 mL) y THF (2 mL) se calentó a 55°C durante la noche. La mezcla de reacción se aciduló con HCI y posteriormente se neutralizó con NaHC03 saturado ac. Tras extraer la capa acuosa con DCM/MeOH (10% ), después de la concentración de la capa orgánica a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 5%-»65% de MeCN/0.1 % de TFA en agua) para obtener el producto del título como una mezcla racémica. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.31 (d, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.53 - 5.67 (m , 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1 .53 (d, 3 H).
LCMS: 370 [M+H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de columna: 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 55%:45%:0.4% de dióxido de carbono: metanol:dimetiletilamina Régimen de flujo (mL/min): 60 Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una AD Chiralpak®. Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 55%:45%:0.4% de dióxido de carbono: metanol:dimetiletilamina Flujo: 2.5 mL/min Detección 220 nm Ejemplo 25(a) - Primer compuesto eluido N2-ri-(3.5-Difluoropiridin-2-ihetin-N -n-metil-1H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2.4-diam¡na, Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 3.83 minutos, >98% de ee.
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 5.53 - 5.67 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.78 Hz, 3 H).
Ejemplo 25(b) - Segundo compuesto eluido N2-[1 -(3,5-Difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 7.75 minutos, >98% de ee.
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.36 (d , J=3.39 Hz, 1 H), 5.53 - 5.67 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1 .53 (d, J=6.78 Hz, 3 H).
Ejemplo 26 N2-n -(3.5-Difluoropiridin-2-il)etin-N4-(1 -metil- H-imidazol-4-in-7-f(4-metilfenil)sulfonil1-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina Una mezcla de clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 998 mg, 4.32 mmol), 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-[(4-metilfenil )sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 1 0, 870 mg, 2.16 mmol) y DIPEA (1 509 pL, 8.64 mmol) en n-BuOH (2810 µ?_) se calentó a 180°C durante 5 horas. Los volátiles se concentraron a presión reducida para obtener un residuo, que se purificó utilizando ISCO (0%-* 100% de DCM/EtOAc) para obtener el producto del título (600 mg, 53%) como una mezcla racémica.
LCMS: 524 [M+H]+.
Ejemplo 27 N2-n -(5-MetoxÍPÍrimidin-2-¡netin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ih-7H-pirrolor2.3-dTpirimidin-2.4-diamina El producto del título se obtuvo como un subproducto, como una mezcla de enantiómeros de la reacción utilizada para la síntesis del Ejemplo 4 (53 mg, 1 %).
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.49 (s, 2 H), 8.04 (s a, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.30 (c, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1 .64 (d, 3 H).
LCMS: 365 [M + H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando una columna AD Chiralpak®.
Dimensiones de la columna: 21 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 50%:50%:0.1 % de etanol.metanol: dietilamina Régimen de flujo (mL/min): 20 L/min Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una AD Chiralpak®. Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 60%:40%:0.1 % de dióxido de carbono: metanohdimetiletilamina Flujo: 5 mL/min Detección: 220 nm Ejemplo 27(a) - Primer compuesto eluido N2-ri -(5-Metoxipirimidin-2-ihetin-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4-in-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 1 .57 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.49 (s, 2 H), 8.04 (s a, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.97 (d. J=3.58 Hz, 1 H), 6.61 (d , J=0.75 Hz, 1 H), 5.30 (q, J=7.16 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1 .64 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
LCMS: 365 [M + H]+.
Ejemplo 27(b) - Segundo compuesto eluido N2-n -(5-Metox¡pirimidin-2-il)etin-N -( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-p¡rrolof2.3-dlpirimidin-2,4-diamina. Enantiómero (B ) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 3.51 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.49 (s, 2 H), 8.04 (s a, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.97 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=0.75 Hz, 1 H), 5.30 (q, J=7.1 6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 1 .64 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
LCMS: 365 [M+H]+.
Ejemplo 28 Sal de N2-f(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etin-6-metoxi-N -( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-2.4-diamina v ácido trifluoroacéitco Se hicieron reaccionar 2-cloro-6-metoxi-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (Intermedio 49, 350 mg, 1 .21 mmol) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 428 mg, 2.42 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 5%-»55% de agua), el producto del título se obtuvo como parte de una mezcla de enantiomeros (390 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.77 (s, 2 H), 7.98 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H ), 5.37 - 5.59 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 1 .74 (d, 3 H).
LCMS: 395 [M+H]+ .
Ejemplo 29 Sal de N2-f1 -(3.5-Difluoropiridin-2-inetill-6-metoxi-N4-(1 -met¡l-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina v ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2-c!oro-6-metoxi-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (Intermedio 49, 350 mg, 1 .21 mmol) y clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 558 mg, 2.42 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26, para obtener el producto del título (31 mg) como una mezcla racémica, después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 0.1 % de TFA en agua/5%->55% de MeCN ). 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.35 (d, 1 H), 7.50 - 7.72 (m, 4 H), 7.30 - 7.47 (m, 2 H), 5.57 -5.76 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 1 .61 (d, 3 H).
LCMS: 41 1 [M + H]+.
Ejemplo 30 Sal de N2-Í(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etin-7-metoxi-N4-( 1 -metil- H-imidazol-4-il )quinazolin-2.4-diamina de ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2-cloro-7-metoxi-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4- ¡l)quinazolin-4-amina (Intermedio 52, 383 mg, 1.32 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 468 mg, 2.64 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26. Después de purificar utilizando HPLC en fase inversa (columna: Waters XBridge C18 100 x 19 mm, tamaño de partícula: 5 µ; fase móvil: 0.1% de NH4OH en agua/ eCN; Gradiente: 10-60% de acetonitrilo en 10 min (lavado de 3 min)), se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (160 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H R N (300 MHz, MeOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 7.85 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 (s a, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.80 (de, 2 H), 5.48 (c, J=6.97 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1.64 (d, 3 H).
LCMS: 394 [M + H]+.
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral (columna AD Chiralpak®).
Dimensiones de columna: 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: dióxido de carbono:metanol: dimetiletilamina (65%: 35%: 0.4%) Régimen de flujo (mL/min): 60 Detección (nm): 254 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con una AD Chiralpak®. Dimensiones de columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 60%:44%:0.4% de dióxido de carbono :metanol:dimetileti lamí na Flujo: 2.5 mL/min Detección: 254 nm Ejemplo 30(a) - Primer compuesto eluido N2-n -(5-Fluoropirimidin-2-ihetin-7-metoxi-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 4.46 minutos, >98% de ee.
LC S: 394 [M + HJ+. 1H RMN (300 MHz, eOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 7.85 - 8.00 (m , 1 H), 7.59 (s a, 1 H), 7.44 (d, J=1 .32 Hz, 1 H), 6.80 (dc, J=4.83, 2.47 Hz, 2 H), 5.48 (c, J=6.97 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1 .64 (d , J = 6.97 Hz, 3 H).
Ejemplo 30(b) - Segundo compuesto eluido N2-[1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metoxi-N4-(1 -metil- H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 5.38 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.71 (s, 2 H), 7.85 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 (s a, 1 H), 7.44 (d, J=1 .32 Hz, 1 H), 6.80 (dc, J=4.83, 2.47 Hz, 2 H), 5.48 (c, J=6.97 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 1 .64 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
Ejemplo 31 Sal de N2-f1 -(3.5-Difluoropiridin-2-il)etin-6-fluoro-N4-(1 -metil-1 H- imidazol-4-inpiridof 2.3-dlpirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 305 mg, 1 .57 mmol) y 2-cloro-6-fluoro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 55, 364 mg, 1 .31 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26, lo que proporciona el producto del título (21 7 mg) como una mezcla racémica, después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 0.1 % de TFA en agua/5%^ 50% de MeCN). 1 H RMN (300 Hz, cloroformo-d) d ppm 8.68 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 8.34 (m, 2 H), 8.05 (s a, 1 H), 7.98 (s a, 1 H), 7.61 (s a, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.1 5 - 7.25 (m, 1 H), 5.85 (s a, 1 H), 3.77 (s a, 3 H), 1 .64 (d , J = 3.96 Hz, 3 H).
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral.
Dimensiones de columna: Chiralpak® IC 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil A: 70% de hexano Fase móvil B: hexano 1 : 1 de metanol:etanol 30% Aditivo: 0.1 % de dietilamina Régimen de flujo 20 mL/min Detección: 254 nm Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras con HPLC quiral utilizando IC Chiralpak®.
Dimensiones de columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil : hexano/1 : 1 metanol :etanol= 1 : 1 , Aditivo: 0.1 % de dietilamina Flujo: 1 mL/min Ejemplo 31 (a) - Primer compuesto eluido N2-ri -(3.5-Difluorop¡ridin-2-¡netin-6-fluoro-N4-(1 -met¡l-1 H-imidazol-4-il)piridor2.3-d1pirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 14.31 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1 .48 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 3.55 (s a, 3 H), 5.52 - 5.78 (m, 1 H), 7.09 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (ddd , J=9.89, 8.57, 2.26 Hz, 2 H), 8.10 - 8.40 (m, 2 H), 8.50 (d, J=2.07 Hz, 1 H).
LCMS: 400.9 [M+H]+.
Ejemplo 31 (b) - Segundo compuesto eluido N2-M -(3.5-Difluoropiridin-2-ihetin-6-fluoro-N -n -metil-1 H-imidazol-4-il)piridof2,3-dlpirimidin-2.4-d¡amina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 17.94 minutos, 98% . 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1 .48 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.54 (s a, 3 H), 5.46 - 5.84 (m, 1 H), 7.10 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.67 (m, 2 H), 8.1 7 - 8.39 (m, 2 H), 8.49 (s a, 1 H).
LCMS: 400.9 [M + H]+.
Ejemplo 32 Sal de N2-f( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-¡netill-N4-f 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometil)p¡ridor2.3-d1pirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar clorhidrato de (1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 454 mg, 2.56 mmol) y sal de 2-cloro-N-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 59, 700 mg, 2.13 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, 0.1 % de TFA en agua/5%->45% de MeCN), el producto del título se obtuvo como parte de una mezcla de enantiómeros (101 mg), donde el enantiómero del titulo estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1 .63 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.44 (c, J=7.03 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.70 (d , J=8.29 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 8.80 (d, J=8.10 Hz, 1 H).
LCMS: 434.2 [M+H]+.
Ejemplo 33 Sal de ?2-G1 -(3.5-Difluoropiridin-2-ihetill-N -M -metil-1 H-imidazol-4-in- 7-(trifluorometil)piridor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 209 mg, 0.91 mmol) y 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 59 , 250 mg, 0.76 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26, para obtener el producto del título ( 101 mg) como una mezcla racémica, después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 5%-»45% de agua). 1H RMN (300 Hz, MeOD) d ppm 1 .58 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.63 (c, J=7.03 Hz, 1 H), 7.42 -7.64 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.91 (s a, 1 H), 8.30 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=8.10 Hz, 1 H). LCMS: 451 .0 [ + H]+.
Ejemplo 34 Clorhidrato de 2-(f( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etiHamino}-4-r( 1 -metil- 1 H-imidazol-4-inaminolpiridor2.3-dlpirimidin-7-ol Se agregó sal de 7-Cloro-N2-[(1 S)- 1 -(5-fluoropirimidin-2-il )etil]-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2 ,3-d]pirimidin-2 ,4-diamina de ácido trifluoroacético (Ejemplo 42, 200 mg , 0.50 mmol ) a una mezcla 5: 1 (v/v) de ácido acético (5 mL, 83.26 mmol) y agua ( 1 mL , 55.51 mmol). La solución amarilla se agitó durante 24 horas a 1 00°C. Después d e evaporar los volátiles a presión reducida se obtuvo un residuo, que se purificó mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de ácido fórmico en 5% - 20% de agua) para obtener un sólido amarillo. La sal formiato se convirtió en la sal de HCI (producto del título) disolviendo esta última en 5 mL de MeOH y añadiendo posteriormente HCI 1 .25 M en MeOH ( 1 mL). Después de evaporar los volátiles a presión reducida, se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros en forma de un sólido blanco (35.0 mg), donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RM N (300 MHz, MeOD) d ppm 1 .56 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.94 (s a, 3 H), 5.29 (c, J=6.72 Hz, 1 H), 6.36 -6.72 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H) 8.28 (s a, 1 H), 8.54 - 8.71 (m, 2 H), 8.83 (s a, 1 H ).
LCMS: 382.1 [M+H]+.
Ejemplo 35 Clorhidrato de 2-(f1 -(3.5-difluoropiridin-2-inetillamino)-4-rn -metil-1 H-imidazol-4-il)amino1piridof2.3-d1pirimidin-7-ol Se hizo reaccionar la sal de 7-cloro-N2-[1 -(3,5-difluoropiridin-2-il) etil]-N4-(1 -metil- H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina de ácido trifluoroacético (Ejemplo 44, 55 mg, 0.13 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 34. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de ácido fórmico en 5%- 25% de agua) se obtuvo la sal del formiato correspondiente (101 mg). Después de tratar la sal de formiato con solución de HCI (HCI 4 N en dioxano), se obtuvo el producto del título (12.50 mg) como una mezcla racémica. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1 .51 (d, J=6.22 Hz, 3 H), 3.96 (s a, 3 H), 5.31 - 5.70 (m, 1 H), 6.38 - 6.75 (m, 1 H), 7.40 - 7.69 (m, 2 H), 8.29 (d, J= 1.51 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.91 (s a, 1 H).
LC S: 399.1 [M + H]+.
Ejemplo 36 Sal de N7-ciclopropil-N2-f(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-inetin-N4-(1 -metil- 1 H-imidazol-4-inpiridor2.3-dlpirimidin-2.4,7-triam¡na dej ácido trifluoroacético Se agregó ciclopropanamina (0.102 mL, 1 .45 mmol) a una mezcla de sal de 7-cloro-N2-[( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)et¡l]-N4-( 1 -metí 1-1 H-¡midazol-4-il)pirido[2,3-d]pir¡midin-2,4-diamina y ácido trifluoroacético (Ejemplo 42, 145 mg, 0.36 mmol) y DIPEA (0.253 mL, 1 .45 mmol) en BuOH (3 mL). La mezcla se calentó a 140°C durante la noche. Después de evaporar los volátiles a presión reducida se obtuvo un residuo. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 5%-»35% de agua) se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiomeros, donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual al enantiómero R correspondiente.
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 0.35 - 0.61 (m, 2 H), 0.78 (d, 2 H), 1 .1 9 - 1 .38 (m, 1 H), 1 .58 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 5.35 (c, 1 H), 6.51 (d, J=12.81 Hz, 1 H), 7.29 (s a, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.66 (s, 2 H).
LCMS: 421 .3 [M + H]+.
Ejemplo 37 Sal de N2-r(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etill-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-morfolin-4-ilpiridof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar la sal de 7-Cloro-N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirirnidin-2-il)etil]-N -(1 -metil-1 H-imida2ol-4-il)pirido[2,3-d] pirimidin-2,4-diamina y ácido trifluoroacético (Ejemplo 42 , 120 mg, 0.3 mmol) y morfolina (0.105 mL, 1 .20 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 36. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 5%-»35% de agua), el producto del título se obtuvo como parte de una mezcla de enantiómeros (65.0 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1 .58 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 3.63 - 3.77 (m, 8 H), 3.81 (s, 3 H), 5.34 (c, J=7.10 Hz, 1 H), 6.88 (s a, 1 H), 7.42 (s a, 1 H), 7.93 (s a, 1 H), 8.24 (s a, 1 H), 8.48 - 8.83 (m, 2 H).
LCMS: 451 .0 [M+H]+.
Ejemplo 38 Sal de 6-fluoro-N2-f( 1 S)-1 -(5-fluoropir¡midin-2-il)etin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)piridof2.3-d1pirimidin-2.4-diamina del ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2-cloro-6-fluoro-N-(1-metil-1H-¡midazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 55, 90 mg, 0.32 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%->30% de agua), se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (139 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral.
Dimensiones de columna: IC Chiralpak® 20 x 250 mm, 5 µ Fase móvil A: 70% de hexano Fase móvil B: hexano 1:1 de metanol:etanol 30% Aditivo: 0.1% de dietilamina Régimen de flujo (mL/min): 20 mL/min Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante HPLC quiral utilizando una columna IC Chiralpak®.
Dimensiones de columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 1:1 de metanol:etanol, Aditivo: 0.1% de dietilamina Flujo: 1 mL/min Ejemplo 38(a) - Primer compuesto eluido 6-Fluoro-N2-f1-(5-fluoropirimidin-2-inetin-N -(1-metil-1H-imidazol-4-iQpir¡dor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 16.02 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 5.17 - 5.50 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.10 Hz, 1 H), 8.55 (s a, 1 H), 8.70 (d. J=9.04 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 10.26 (s a, 1 H).
LCMS: 394.1 [M + H]+.
Ejemplo 38(b) - Segundo compuesto eluido 6-Fluoro-N2-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 19.88 minutos, 97.4% de ee. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H).3.65 (s, 3 H), 5.23 - 5.43 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 8.55 (s a, 1 H), 8.70 (d, J=7.35 Hz, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 10.25 (s, 1 H).
LCMS: 394.9 [M + H]+.
Ejemplo 39 N2.N7-bisf(1S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-inetin-N -(1-metil- H-imidazol-4- il)piridof2.3-dlpirimidin-2.4,7-triamina En las condiciones de reacción que se indican para preparar la sal de 7-cloro-N2-[(1 S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina de ácido trifluoroacético (Ejemplo 42) el producto del título se obtuvo como subproducto como parte de una mezcla de enantiómeros (105 mg). 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.53 (d, J=6.97 Hz, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 5.15 - 5.50 (m, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 7.40 (s a, 1 H), 7.89 - 8.18 (m, 2 H), 8.53 - 8.72 (m, 4 H).
LCMS: 505.1 [M+H]\ Ejemplo 40 Sal de N2-f1-(3.5-difluorop¡ridin-2-il)etin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7-morfolin-4-ilpirido[2.3-dlpirimidin-2.4-diamina v ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar la sal de 7-cloro-N2-[1-(3,5-difluoropiridin- 2-¡l)etil]-N -(1-met¡l-1H-¡mida2ol-4-¡l)p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡n-2,4-diamina y ácido trifluoroacético (Ejemplo 44, 237 mg, 0.57 mmol) y morfolina (0.198 mL, 2.27 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 36. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%- 35% de agua), se obtuvo el producto del título como una mezcla racémica (201 mg).
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral. Dimensiones de columna: AD Chiralpak® 20 x 250 mm, 10 µ Fase móvil A: 70% de hexano Fase móvil B: hexano 1:1 de metanol:etanol 30% Aditivo: 0.1% de dietilamina Régimen de flujo: 20 mL/min Detección (nm): 254 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante HPLC quiral.
Columna: AD Chiralpak® Dimensiones de columna: 4.6 x 250 mm, 5 µ Fase móvil: 1:1 de metanol:etanol. Aditivo: 0.1% de dietilamina Flujo: 1 mL/min Ejemplo 40(a) - Primer compuesto eluido N2-r -f3.5-Difluoropiridin-2-inetin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-ih-7-morfolin-4-ilpir¡dor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 11.42 minutos, >95.5% de ee.
H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.46 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.65 (d, J=6.78 Hz.11 H), 5.45 - 5.80 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.45 (ddd, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H).
LC S: 468.2 [ + H]+.
Ejemplo 40(b) - Segundo compuesto eluido N2-ri-(3.5-Difluoropiridin-2-inetill-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-morfolin-4-ilpiridor2.3-dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 15 minutos, 98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.45 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.53 - 3.76 (m, 11 H), 5.40 - 5.80 (m, 1 H), 6.57 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.44 (ddd, J=9.94, 8.62, 2.35 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.26 Hz, 1 H).
LCMS: 468.2 [M + H]\ Ejemplo 41 Sal de N2-f(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etill-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridor3.4-d1pirimidin-2.4-diamina y ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 67, 404 mg, 1.55 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%-»40% de agua), el producto del título se obtuvo como parte de una mezcla de enantiómeros (209 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral.
Dimensiones de columna: AD Chiralpak® 20 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 1:1 de metanohetanol, Aditivo: 0.1% de dietilamina Régimen de flujo (mL/min): 20 mL/min Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante HPLC quiral. Columna: AD Chiralpak® Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 1:1 de metanohetanol, Aditivo: 0.1% de dietilamina Flujo: 1 mL/min Ejemplo 41(a) - Primer compuesto eluido N2-f1-(5-Fluoropirimidin-2-inetin-N4-(1-metil- H-imidazol-4-il)piridor3.4- dlpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 7.48 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.58 (s a, 3 H), 5.61 (c, J = 6.78 Hz, 1 H), 7.06 -7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.62 (m, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H).
LCMS: 367.0 [M + H]\ Ejemplo 41(b) - Segundo compuesto eluido N2-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina, Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 11.36 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3 H).3.60 (s a, 3 H), 5.61 (c, J = 6.91 Hz, 1 H), 7.27 (s a, 1 H), 7.43 - 7.63 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
LCMS: 367.0 [M + H]+.
Ejemplo 42 Sal de 7-cloro-N2-f(1S)-1-(5-fluoroDirimidin-2-il)etin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridor2.3-d1pirimidin-2.4-diamina de ácido trifluoroacético hicieron reaccionar 2,7-dicloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4- il)pirido[2,3-d]pirim¡din-4-amina (Intermedio 63, 385 mg, 1 .30 mmol ) y clorhidrato de ( 1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 323 mg, 1 .30 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1 % de TFA en 5% -»35% de agua), se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (181 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 Hz, MeOD) d ppm 1 .62 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 5.40 (c, J=6.91 Hz, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.45 - 7.59 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H ), 8.67 (s, 2 H).
LCMS: 399.9 [M+H]+.
Ejemplo 43 N2-ri -(3.5-Difluoropir¡d¡n-2-inetin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-¡nDi rido f3.4-d1pirim id in-2.4-d ¡amina Se hicieron reaccionar 2-cloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 67, 102 mg, 0.39 mmol) y clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35, 74.3 mg, 0.47 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26, para obtener el producto del título (105 mg) como una mezcla racémica, después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de acetato de amonio en 5%->55% de agua).
Condiciones de la columna y el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando HPLC quiral.
Dimensiones de columna: AD Chiralpak® 20 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 1:1 de metanol:etanol, Aditivo: 0.1% de dietilamina Régimen de flujo (mL/min): 20 mL/min Detección (nm): 220 Comprobación de la pureza después de la purificación Se comprobó la pureza de las muestras mediante HPLC quiral. Columna: AD Chiralpak® Dimensiones de la columna: 4.6 x 250 mm, 10 µ Fase móvil: 1:1 de metanol:etanol, Aditivo: 0.1% de dietilamina Flujo: 1 mL/min Ejemplo 43(a) - Primer compuesto eluido N2-ri-(3.5-Difluoropiridin-2-inetin-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡l)pir¡dof3,4-dlpir¡midin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 6.4 minutos, >98% de ee. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.58 (s a, 3 H), 5.61 (c, J=6.78 Hz, 1 H), 7.06 -7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.62 (m , 2 H ), 7.82 (d , J=4.33 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=5.46, 3.20 Hz, 1 H ), 8.27 (s, 1 H ), 8.55 (d, J= 1 .70 Hz, 1 H).
LC S: 383.1 [M + H]\ Ejemplo 43(b) - Segundo compuesto eluido N2-ri -f3.5-Difluoropiridin-2-il)etill-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)piridor3.4-dTpirimidin-2.4-diamina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 9.73 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 Hz, MeOD) d ppm 1 .51 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.60 (s a, 3 H), 5.61 (c, J=6.91 Hz, 1 H), 7.27 (s a, 1 H), 7.43 - 7.63 (m, 2 H), 7.83 (d, J=5.46 Hz, 1 H), 8.08 (d , J=5.65 Hz, 1 H), 8.27 (d , J=2.26 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
LCMS: 383.1 [M + H]+.
Ejemplo 44 Sal de 7-cloro-N2-ri -(3.5-difluoropiridin-2-inetil1-N4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)piridof2.3-dlpirimidin-2.4-diamina v ácido trifluoroacético Se hicieron reaccionar 2,7-dicloro-N-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 63, 400 mg, 1 .36 mmol) y clorhidrato de 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etanamina (Intermedio 35) utilizando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Ejemplo 26, que proporciona el producto del título (209 mg) como una mezcla racémica, después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%-»50% de agua). 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 5.61 (c, J=6.47 Hz, 1 H), 7.25 -7.65 (m, 3 H), 7.75 (s a, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H).
LCMS: 417.0 [ +H]+.
Ejemplo 45 Sal de N2-f( S)-1-(5-fluoropirimidin-2-inetill-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2.4-diamina v ácido trifluoroacético 2-Cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (Intermedio 68, 460 mg, 1.77 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 378 mg, 2.13 mmol) en n-BuOH (4 ml_). La mezcla se calentó a 150°C con radiación microondas durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron al vacío para obtener un residuo. Después de purificar mediante HPLC en fase inversa (cromatografía Gilson®, MeCN/0.1% de TFA en 5%-»50% de agua), se obtuvo el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros, en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.66 (s, 2 H), 8.21 (d , J=8.10 Hz, 2 H), 8.00 (s a, 1 H), 7.79 (td , J=7.82, 1 .32 Hz, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 5.38 (c, J = 6.40 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1 .61 (d, J=6.78 Hz, 3 H).
LCMS: 383 [M+H]+.
Condiciones de la columna v el solvente Los enantiómeros R y S se separaron utilizando SFC quiral.
Dimensiones de la columna: AD Chiralpak® 21 x 250 mm, 5 µ Fase móvil A 75% de dióxido de carbono Fase móvil B 1 : 1 de metanoketanol, Aditivo: 0.4% de dietilamina 25% Régimen de flujo (mL/min) 60 mL/min Detección (nm): 254 Temperatura (°C): 40 Presión de salida (bar): 100 Comprobación de la pureza después de la purificación La pureza de las muestras se comprobó mediante SFC.
Columna: AD Chiralpak® Dimensiones de la columna 4.6 x 100 mm, 5 µ Fase móvil A: 80% de dióxido de carbono Fase móvil B: 1 : 1 de metanol:etanol, Aditivo: 0.4% de dietilamina 20% Régimen de flujo (mL/min): 5 mL/min Detección (nm): 220 Temperatura (°C): 35 Presión de salida (bar): 120 Ejemplo 45(a) - Primer compuesto eluido N2-r -(5-Fluoropirimidin-2-il)etin-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)auinazolin-2.4-diamina. Enantiómero (A) El primer compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 2.69 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.60 (s, 2 H), 7.92 (d , J=8.29 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H ), 5.38 (c, J=6.97 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1 .53 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
LCMS: 383 [M + H]+.
Ejemplo 45(b) - Segundo compuesto eluido N2-ri -f5-Fluoropirimidin-2-¡netill-N4-n -metil-1 H-imidazol-4-il)quinazolin-2.4-d ¡amina. Enantiómero (B) El segundo compuesto eluido tuvo un tiempo de retención de 3.86 minutos, >98% de ee. 1 H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.59 (s, 2 H), 7.90 (dd , 1 H), 7.47 (m , 2 H), 7.32 (d, J= 1 .13 Hz, 1 H), 7.25 (d , J=7.91 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 5.37 (c, J=6.97 Hz, 1 H), 3.70 (s. 3 H), 1 .53 (d, J = 6.97 Hz, 3 H).
LCMS: 383 [M+H]+.
Ejemplo 46 N6-f(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-inetill-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-4.6-d iamina Se disolvieron 6-cloro-N-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Intermedio 69, 158 mg, 0.47 mmol) y clorhidrato de (1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Intermedio 6, 84 mg, 0.47 mmol) en butan-1-ol (2.5 mL), seguido de la adición de trietilamina (0.165 mL, 1.18 mmol). La mezcla de reacción se calentó con radiación microondas a 160°C durante 6 horas. El análisis de LCMS indicó que el grupo protector se escindió en las condiciones empleadas. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó para obtener el producto del título como parte de una mezcla de enantiómeros (14.2 mg), en donde el enantiómero del título estaba presente en la mezcla en una cantidad mayor o igual a la cantidad del enantiómero R correspondiente. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm 8.70 (s, 2 H), 7.87 (s a, 1 H), 7.55 (s a, 1 H), 7.56 (s a, 1H), 5.40 (c, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 1.62 (d, 3 H).
LCMS: 355 [M + H]\

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de Fórmula ( I ): Fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable de este , donde: El Anillo A se selecciona entre heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado, donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y dicho carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2 , y en donde si dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado contiene una porción -N H-, esa porción -N H- está opcionalmente sustituida con R2*; El Anillo B es heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R5, y en donde si dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros contiene una porción -NH-, esa porción -N H- está opcionalmente sustituida con R5*; E se selecciona de N y C-R3, R * se selecciona de H, -CN, alquilo C1 -6, carbociclilo, heterociclilo, -OR1 a, -N(R1 a)2, -C(0)H, -C(0)R1 b, -C(0)2R1 a, -C(0)N(R1 a)2, -S(0)R1 b, -S(0)2R1 b, -S(0)2N(R1 a)2, -C(R1 a)=N(R1 a) y -C(R1 a)=N(OR1 a), en donde dicho alquilo 01 -6, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R10, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R 0*; R1 a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1 -6 l carbociclilo y heterociclilo, donde dicho alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R10, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R10*; R1 , en cada caso, se selecciona de alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo Ci-6 l alquenilo C2-6, alquinilo C2 -6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R10, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R10*; R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, - CN , alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR2a, -SR2a, -N(R a)2, -N(R2a)C(0)R2b, -N(R2a)N(R2a)2, -N02, -N(R2a)OR2a, -ON(R2a)2, -C(0)H, -C(0)R2b, -C(0)2R2a, -C(0)N(R2a)2, -C(0)N(R2a)(OR2a) -OC(0)N(R2a)2, -N(R2a)C(0)2R2a. -N(R2a)C(0)N(R a)2, -OC(0)R2b, -S(0)R b, -S(0)2R2b, -S(0)2N(R2a)2, -N(R2a)S(0)2R b, - C( R2a)=N(R2a) y -C( R2a)=N(OR2a), en donde dicho alquilo C1 -6, alqueni l o C2-6, alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, está n opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o má s R20, y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R20*; R2*, en cada caso, se selecciona independientemente de alqui lo C^e, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H , -C(0)R2b, -C(0)2R2a, -C(0)N(R2a)2, -S(0)R2 , -S(0)2R2b, -S(0)2N(R2a)2, -C(R2a)=N(R2a) y -C(R2a)=N(OR2a),en donde dicho alquilo Ci-6 t carbociclilo y heterociclilo, en cada caso , están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20, y en donde cualquier poción -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R20*; R a, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6 , carbociclilo y heterociclilo, donde dicho alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e Q independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20, y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R20*; R2b, en cada caso, se selecciona de alquilo 01 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo, donde dicho alquilo Ci -6 , alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R20 , y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -N H-, esa porción -N H- está opcionalmente sustituida con R20*; R3 se selecciona de H , halo, -CN, alquilo C1 -6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR3a, -SR3a, -N(R3a)2, -N( R3a)C(0)R3b, -N(R3a)N(R3a)2, -N02, -N(R3a)(OR3a), -0-N(R3a)2 l -C(0)H , -C(0)R3b, -C(0)2R3a, -C(0)N(R3a)2, -C(0)N(R3a)(OR3a), -OC(0)N(R3a)2 l -N(R3a)C(0)2R3, -N(R3a)C(0)N(R3a)2, -OC(0)R3b, -S(0)R3 , -S(0)2R3b, -S(0)2N(R3a)2, -N(R3a)S(0)2R3 , -C(R3a)=N(R3a) y -C(R3a)=N(OR3a), en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R30, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R30*; R3a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R30, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -H-está opcionalmente sustituida con R30*; R3b, en cada caso, se selecciona de alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2.6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R30, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R30*; R4 se selecciona de H, halo, -CN, alquilo C1 -6, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR4a, -SR4a, -N(R4a)2, -N(R4a)C(0)R4b, -N(R4a)N(R4a)2, -N02, -N(R a)(OR4a). -0-N(R4a)2, - C(0)H , -C(0)R b, -C(0)2R a, -C(0)N(R4a)2 l -C(0)N(R4a)(OR a), -OC(0)N(R a)2, -N(R4a)C(0)2R a, -N(R4a)C(0)N(R a)2, -OC(0)R4b, -S(0)R4b, -S(0)2R4 , -S(0)2N(R a)2 > -N(R a)S(0)2R4b, -C(R a)=N(R a) y -C(R a)=N(OR a), en donde dicho alquilo C1 -6, alquenilo C2-6 , alquini lo C2.6, carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R40, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -N H- está opcionalmente sustituida con R40*; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo Ci.6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R40, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R40*; R , en cada caso, se selecciona de alquilo d.e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R40, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -N H-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R40"; R5, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halo, -CN, alquilo C1 -6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR5a, -SR5a, -N(R5a)2, -N(R5a)C(0)R5b, -N(R5a)N(R5a)2, -N02, -N(R5a)(OR5a), -0-N(R5a)2, -C(0)H, -C(0)R5b, -C(0)2R5a, -C(0)N(R5a)2, -C(0)N(R5a)(OR5a), -OC(0)N(R5a)2, -N(R5a)C(0)2R5a, -N(R5a)C(0)N(R5a)2, -OC(0)R5b, -S(0)R5b, -S(0)2R5b, -S(0)2N( R5a)2, -N( R5a)S(0)2R5b, -C(R5a)=N( R5a) y -C( R5a)=N(OR5a), en donde dicho alquilo C1 -6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o má s R50, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, esa porción -N H- está opcionalmente sustituida con R50"; R5*, en cada caso, se selecciona de H , -CN , alquilo Ci -6 > carbociclilo, heterociclilo, -OR5a, -N(R5a)2, -C(0)H , -C(0)R5b, -C(0)2R5a, -C(0)N(R5a)2, -S(0)R5b, -S(0)2R5b, -S(0)2N(R5a)2, -C(R5a )=N(R5a ) y -C(R5a)=N(OR5a), en donde dicho alquilo Ci .e. carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R50, y en donde si dicho heterociclilo contiene una porción -N H-, esa porción -N H- está opcionalmente sustituida con R50*; R5a , en cada caso , se selecciona independientemente de H , alquilo Ci -6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1 -6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R50, y donde si dicho heterociclilo contiene una porción -N H-, esa porción -NH- está opcionalmente sustituida con R50*; R5b, en cada caso, se selecciona de alquilo Ci.6, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más R50, y donde si dicho heterociclilo contiene una porción -N H-, esa porción - H- está opcionalmente sustituida con R50"; R 0, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo 01-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. carbociclilo, heterociclilo, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -N(R10a)N(R10a)2, -N02( -N(R10a)(OR10a), -O-N(R10a)2, -C(0)H, -C(O)R10b, -C(O)2R 0a, -C(O)N(R10a)2, -C(O)N(R10a)(OR 0a), -OC(O)N(R10a)2, -N(R10a)C(O)2R10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -OC(O)R10b, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10b, -C(R10a)=N(R10a) y -C(R10a)=N(OR10a); R10*, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci.e, carbociclilo, heterociclilo, -C(0)H, -C(O)R10 , -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2, -C(R 0a)=N(R10a) y -C(R10a)=N(OR10a); R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo d-6, carbociclilo y heterociclilo; R 0b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6l alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR20a, -SR20a, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20b, -N(R20a)N(R 0a)2, -N02l -N(R20a)-OR20a, -O-N(R20a)2, -C(0)H, -C(O)R20b, -C(O)2R20a, C(O)N(R20a)2, -C(O)N(R20a)(OR 0a), -OC(O)N(R20a)2, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -OC(O)R 0b, -S(O)R20b, -S(O)2R20b, -S(O)2N(R 0a)2, -N(R20a)S(O)2R20b. -C(R20a)=N(R20a) y -C(R20a)=N(OR20a), en donde dicho alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porció n -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con Rb*; R20*, en cada caso, se selecciona de -CN , alquilo C1 -6 > carbociclilo, heterociclilo, -OR20a , -N(R20a)2, -C(0)H , -C(O)R20b, -C(O)2R20a, -C(O)N(R 0a)2, -S(O)R20b, -S(O)2R 0b, -S(O)2N( R20a)2, -C(R20a)=N(R20a) y -C(R20a)=N(OR20a), en donde dicho alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con Rb*; R20a , en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1 -6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con R "; R20b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2 -6, alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclilo , en donde dicho alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclilo, en cada caso, están opcional e independientemente sustituidos en carbono con uno o más Rb, y en donde cualquier porción -N H- de dicho heterociclilo está opcionalmente sustituida con Rb*; R30, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN , alquilo Ci-6, alquenilo C2.6 l alquinilo C2-6. carbociclilo, heterociclilo, -OR30a, -SR30a, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30b, -N(R30a)N(R30a)2, -N02, - N(R30a)(OR30a), -O-N(R30a)2, -C(0)H, -C(O)R30b, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -C(O)N(R30a)(OR30a). -OC(O)N(R30a)2, -N(R30a)C(O)2R30a , -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -OC(O)R30b, -S(O)R30 , -S(O)2R30 , -S(O)2N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30b, -C(R30a)=N(R30a) y -C(R30a)=N(OR30a); R30*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN , alquilo C1 -6 ) carbociclilo, heterociclilo, -OR30a, -N(R30a)2 l -C(0)H , -C(O)R30b, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2 ( -S(O)R30b, -S(O)2R30 , -S(O)2N(R30a)2, -C(R30a)=N(R30a) y -C(R30a)=N(OR30a); R30a, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo; R30b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , carbociclilo y heterociclilo; R40, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1 -6 > alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, -OR40a, -SR 0a, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40b, -N(R 0a)N(R 0a)2, -N02, -N(R 0a)(OR 0a), -O-N(R40a)2, -C(0)H, -C(O)R 0b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -C(O)N(R40a)(OR 0a), -OC(O)N(R40a)2 ) -N(R40a)C(O)2R 0a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R 0b, -C(R40a)=N(R40a) y -C(R40a)=N(OR 0a); R40*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN, alquilo d.e, carbociclilo, heterociclilo, -OR 0a, -N(R40a)2, -C(0)H, -C(O)R 0b, -C(O)2R 0a, -C(O)N(R40a)2, -S(O)R40 , -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -C(R 0a)=N(R 0a) y -C(R40a)=N(OR40a); R40a, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de alqui l o C1 -6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6. carbociclilo y heterociclilo; R50, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo Ci-6, alquenilo C2 -6. alquinilo C2 -6 , carbociclilo, heterociclilo, -OR50a, -SR50a, -N(R50a)2, -N(R50a)C(O)R50b, -N(R50a)N(R50a)2, -N02, -N(R50a)(OR50a). -O-N(R50a)2, -C(0)H, -C(O)R50 , -C(O)2R50a, C(O)N(R50a)2, -C(O)N(R50a)(OR50a), -OC(O)N(R50a)2, -N(R50a)C(O)2R50a, -N(R50a)C(O)N(R50a)2, -OC(O)R50b, -S(O)R50b, -S(O)2R50b, -S(O)2N(R50a)2, -N(R50a)S(O)2R50b, -C(R50a)=N(R50a) y -C(R50a)=N(OR50a); R50*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN , alquilo C1 -6, carbociclilo, heterociclilo, -OR50a, -N(R50a)2, -C(0)H, -C(O)R50b, -C(O)2R50a, -C(O)N(R50a)2, -S(O)R50b, -S(O)2R50b, -S(O)2N(R50a)2, -C(R50a)=N(R50a) y -C(R50a)=N(OR50a); R50a, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo Ci-6, carbociclilo y heterociclilo; R50b, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, -CN , alquilo C1 -6, alquenilo C2-e , alquinilo C2-6 , carbociclilo, heterociclilo, -ORm, -SRm, -N(Rm)2, -N(Rm)C(0)Rn, -N(Rm)N(Rm)2, -N02, -N(Rm)-ORm, -0-N(Rm)2, -C(0)H, -C(0)Rn, -C(0)2Rm, -C(0)N(Rm)2, -C(0)N(Rm)(ORm), -OC(0)N(Rm)2, -N(Rm)C(0)2Rm, -N(Rm)C(0)N(Rm)2, -OC(0)Rn, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)2N(Rm)2, -N(Rm)S(0)2Rn, -C(Rm)=N(Rm) y -C(Rm)=N(ORm); Rb*, en cada caso, se selecciona independientemente de -CN , alquilo C1 -6, carbociclilo, heterociclilo, -ORm, -N(Rm)2, -C(Q)H, -C(Q)Rn, -C(0)2Rm , -C(0)N(Rm)2, -S(0)Rn, -S(0)2Rn, -S(0)2N( Rm)2 > -C( Rm)=N( Rm) y -C( Rm)= N(ORm); Rm, en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6, carbociclilo y heterociclilo; y Rn, en cada caso, se selecciona independientemente de alqui lo C1 -6, alquenilo C2-6 l alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo .
2. Un compuesto de Fórmula ( I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1 , en donde E es N .
3. Un compuesto de Fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en donde: El Anillo A se selecciona de heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado, en donde dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado y carbociclo de 5 ó 6 miembros condensado están opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R2, y en donde cualquier porción -NH- de dicho heterociclo de 5 ó 6 miembros condensado está opcionalmente sustituida con R2*; R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halo, alquilo C1 -6, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, -OR2a y -N(R a)2, en donde dicho alquilo C1 -e está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2*, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde dicho alquilo C -6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20; R2a , en cada caso, se selecciona independientemente de H , alquilo C1 -6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros; y R20, en cada caso, se selecciona independientemente de halo y - OH.
4. Un compuesto de Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: El Anillo B es heteroarilo de 6 miembros, en donde dicho heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R5; y R5 es halo.
5. Un compuesto de Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 * es alquilo d .6.
6. Un compuesto de Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde: R4 es alquilo C^, en donde dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R40; R40 es -OR 0a; y R 0a es alquilo C1 -6.
7. Un compuesto de Fórmula (la): Fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: el Anillo A, junto con la pirimidina a la cual está condensado, forma un miembro seleccionado de 7-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 1-etil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 7-(2-fluoroetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7-metoxiquinazolina, 9-metil-9H-purina, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7-metiltieno[3,2-d]pirimidina, pteridina, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 2-(1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,4-d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina y 6-(trifluorometil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; El Anillo B se selecciona de 3,5-difluoropiridin-2-ilo y 5-fluoropirimidin-2-ilo; E es N; R * es metilo; y R4 se selecciona entre metilo y metoximetilo.
8. Un compuesto que se selecciona de: N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-met¡l-1H-imidazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diamina; N6-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-1-met¡l-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N6-[(1R)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-2-metoxietil]-1-metil-N4-(1-metil-1H-im¡dazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-d ¡amina; N6-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-1-metil-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina; 2-(6-{[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol; N2.-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N -[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metil-N4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2.4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-7-metoxi-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina; 2-{[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]amino}-4-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol; N7-ciclopropil-N2-[(1 S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triamina; N2,N7-bis[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,7-triamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7-morfolin-4-ilpirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-cloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina; N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina; 7-cloro-N2-[(1S)-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil]-N4-(1-metil-1H-¡midazol-4-¡l)pirido[2,3-d]pirimid¡n-2,4-diamina; y N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N -(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2,4-diamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , para usar como medicamento.
1 0. El uso de un compuesto de Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de u n medicamento para el tratamiento del cáncer.
1 1 . Un método para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano , dicho método que comprend e administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de l a Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
1 2. Un compuesto de Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula ( I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , y por lo menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A): Fórmula (A) compuesto de la Fórmula (B) Fórmula (B); y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I); ii) eliminar los grupos protectores; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, en donde L es un grupo saliente. RESU M EN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula ( I ): Fórmula (I ) y a sus sales, composiciones farmacéuticas, métodos de empleo y métodos para su preparación. Estos compuestos proporcionan un tratamiento para trastornos mieloproliferativos y cáncer.
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