[go: up one dir, main page]

MX2011003261A - Composicion farmaceutica solida. - Google Patents

Composicion farmaceutica solida.

Info

Publication number
MX2011003261A
MX2011003261A MX2011003261A MX2011003261A MX2011003261A MX 2011003261 A MX2011003261 A MX 2011003261A MX 2011003261 A MX2011003261 A MX 2011003261A MX 2011003261 A MX2011003261 A MX 2011003261A MX 2011003261 A MX2011003261 A MX 2011003261A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
granules
solid preparation
acid
microcrystalline cellulose
compound
Prior art date
Application number
MX2011003261A
Other languages
English (en)
Inventor
Yutaka Tanoue
Junya Nomura
Kazuhiro Hirata
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42059801&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011003261(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2011003261A publication Critical patent/MX2011003261A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

La presente invención provee una preparación sólida que contiene el compuesto (1) o una de sus sales correspondientes, un agente de control de pH y un antagonista de calcio, la cual es superior en las propiedades de disolución y estabilidad.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA SOLIDA CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) que se muestra más adelante, un agente de control de pH y un antagonista de calcio, el cual es superior en estabilidad y propiedad de disolución del compuesto (I) representado por la fórmula (I) y el antagonista de calcio.
Antecedentes de la invención Es importante que los productos farmacéuticos sean efectivos y seguros. Incluso si un producto farmacéutico es efectivo y seguro inmediatamente después de la producción, si el fármaco se descompone con facilidad o se desnaturaliza durante el almacenamiento y la distribución del producto farmacéutico, no se considera efectivo y seguro como producto farmacéutico. En consecuencia, la estabilidad del fármaco es extremadamente importante para los productos farmacéuticos.
A fin de asegurar la efectividad y la seguridad de un producto farmacéutico, no sólo son importantes la efectividad y la seguridad del propio ingrediente activo, sino también son extremadamente importantes las propiedades de la preparación farmacéutica, tales como la propiedad de disolución del fármaco en el organismo y similares. Por ejemplo, cuando la disolución del fármaco desde la preparación farmacéutica es demasiado tardía, la concentración sanguínea del fármaco no alcanza un nivel efectivo, y puede no exhibirse la eficacia esperada suficientemente. Por otra parte, cuando la disolución del fármaco desde la preparación farmacéutica es demasiado rápida, la concentración sanguínea del fármaco aumenta en forma aguda, y causa un alto riesgo de efectos secundarios.
En otras palabras, se requiere que los productos farmacéuticos aseguren la estabilidad del fármaco y cierto nivel de disolución del fármaco, además de la efectividad y la seguridad.
Mientras tanto, es sabido que la propiedad de disolución del fármaco se correlaciona con su solubilidad. En general, se sabe que la menor solubilidad de un fármaco causa una propiedad de disolución del fármaco más lenta.
Incidentalmente, el derivado bencimidazol (I) que tiene fuerte actividad antagonista de receptor de angiotensina II (I) (I) en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes (en adelante referido en ocasiones como compuesto (I)), particularmente, una sal de (2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5— dihidro-1 , 2 , 4-o xa d i a zo l-3-i I ) bif e n i I -4-i I] m et i I}- 1 H-bencimidazol-7-carboxilato de 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo (documento de patente 1) es un promisorio fármaco terapéutico para la hipertensión y similares. Sin embargo, las propiedades de una preparación farmacéutica deben ser ajustadas para estabilizar el compuesto (I), dado que el compuesto (I) es inestable en el rango de pH neutro, en el cual generalmente se producen las preparaciones farmacéuticas. No obstante, la solubilidad del compuesto (I) es baja en el rango de pH en el cual el compuesto (I) es estable. Además, una combinación producto de fármaco compuesto de compuesto (I) e ingredientes activos tales como un antagonista de calcio y similares no se puede formular fácilmente en una preparación farmacéutica superior en la propiedad de estabilidad y de disolución debido a la diferencia de propiedades químicas.
Como producto de fármaco de combinación, se conocen una combinación de un compuesto que tiene actividad de antagonista de angiotensina II y un compuesto que tiene acción antagonista de calcio (documento de patente 2) y una preparación oral sólida que contiene gránulos de acetaminofen obtenidos mediante un método de granulación por separado para suprimir el sabor desagradable del acetaminofen y prevenir su decoloración (documento de patente 3). Sin embargo, no se conoce un producto de fármaco de combinación de compuesto (I) y un antagonista de calcio, que simultáneamente logre estabilidad y solubilidad, es decir, propiedad de disolución, del fármaco.
Lista de Cita Literatura de Patente [documento de patente 1] WO2005/080384 [documento de patente 2] US-B-5721263 [documento de patente 3] JP-A-2001-294524 Breve Descripción de la Invención Problemas para Ser Solucionados por la Invención Una preparación que comprende compuesto (I) y un antagonista de calcio es efectiva para la prevención o el tratamiento de enfermedades circulatorias tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca, nefropatía diabética, arteriosclerosis y similares, y tiene utilidad clínica extremadamente elevada.
Es un objeto de la presente invención proveer una preparación sólida superior en la estabilidad del compuesto (I) y un antagonista de calcio así como su propiedad de disolución correspondiente.
Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han conducido estudios intensivos en un intento tendiente a lograr simultáneamente la estabilidad del compuesto (I) en una preparación y su propiedad de disolución a partir de la preparación, y hallaron que el objeto se puede lograr inesperadamente mediante la presencia conjunta de de un agente de control de pH y compuesto (I), y además, al ajustar, con un agente de control de pH, el rango de pH de una preparación sólida correspondiente a un rango de pH en el cual la solubilidad del compuesto (I) se hace baja. También hallaron que incluso cuando se una compuesto (I) y un antagonista de calcio en combinación, ambos muestran superior estabilidad. Además, hallaron que el compuesto (I) y un antagonista de calcio también se pueden estabilizar al granular por separado compuesto (I) agregado a un agente de control de pH y el antagonista de calcio, y se puede obtener una preparación más superior en la propiedad de disolución del compuesto (I) comparado con las preparaciones de granulación general, lo cual da por resultado la compleción de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención provee lo siguiente. (1) una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes, un agente de control de pH y un antagonista de calcio. (2) La preparación sólida del antes mencionado (1), en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes es la sal de potasio de 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 , 2 , 4— oxad iazol— 3— i I ) bifen i I— 4— i IJmet i I}— 1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-M)metilo. (3) La preparación sólida del antes mencionado (1) ó (2), en donde el antagonista de calcio es besilato de amlodipina o una de sus sales de adición de ácido. (4) La preparación sólida del antes mencionado (1) ó (2), en donde el antagonista de calcio es besilato de amlodipina. (5) La preparación sólida del antes mencionado (1), en donde la sal del compuesto representado por la fórmula (I) es la sal de potasio de 2-etoxi-1 -{[2 '-( 5-???-4, 5-dih id ro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-i I ] m eti I }— 1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo y el antagonista de calcio es besilato de amlodipina. (6) La preparación sólida del antes mencionado (1), en donde el agente de control de pH tiene pH 2 a 5. (7) La preparación sólida del antes mencionado (1), en donde el agente de control de pH es una sustancia ácida seleccionada de ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido acético y aminoácido ácido, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos. (8) La preparación sólida del antes mencionado (1), en donde el agente de control de pH es fumarato monosódico o una combinación de ácido fumárico y un donante de ion sodio. (9) una preparación sólida que comprende una primera parte que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y un agente de control de pH, y una segunda parte que comprende un antagonista de calcio, el cual se obtiene por granulación separada de la primera parte y la segunda parte. (10) La preparación sólida del antes mencionado (1), la cual es un comprimido multicapa que tiene una primera capa compuesta por una primera parte que comprende el compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y el agente de control de pH, y una segunda capa compuesta por una segunda parte que comprende el antagonista de calcio. (11) La preparación sólida del antes mencionado (1), en donde el agente de control de pH está contenido en una proporción de 0,01 -20 % en peso de la preparación. (12) Un método para estabilizar un compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y un antagonista de calcio en una preparación sólida, el cual comprende agregar un agente de control de pH a la preparación sólida que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes, y un antagonista de calcio. (13) Un método de mejorar la disolución de un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes de una preparación sólida, el cual comprende agregar un agente de control de pH a la preparación sólida que comprende el compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes, y un antagonista de calcio, y similares.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra las propiedades de disolución del fármaco de los comprimidos obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 y el Ejemplo Comparativo 1.
La Fig. 2 muestra las propiedades de disolución del fármaco de los comprimidos obtenidos en el Ejemplo de Formulación 14 y el Ejemplo Comparativo 2.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La preparación sólida de la presente invención se explica en detalle a continuación.
La preparación sólida de la presente invención comprende el compuesto (I), un agente de control de pH y un antagonista de calcio. La preparación sólida de la presente invención es superior en la estabilidad del compuesto (I), así como superior en la propiedad de disolución del compuesto. Además, es superior en la estabilidad del antagonista de calcio.
En la fórmula antes mencionada (I), R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, tal como un grupo tetrazolilo o un grupo representado por la fórmula en donde i es -O- o -S-, j es >C = 0, >C=S o >S(0)m en donde m es 0, 1 ó 2 (por ejemplo, un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol- 3— i I o , etc.) y similares son preferidos.
Un grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo incluye tres tautómeros (a', b' y c') representado por la fórmulas: a' b' c' y el grupo 4,5-dihidro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo incluye todos los antes mencionados a', b' y c'.
En la fórmula antes mencionada (I), R2 es un grupo carboxilo esterificado y, por ejemplo, con preferencia un grupo carboxilo esterificado por alquilo (C1_4)inferior opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, alcanoiloxi (C2-6)inferior (por ejemplo, acetiloxi, pivaloiloxi, etc.), cicloalcanoiloxi (C4_7)inferior, (alcoxi (C^-6)inferior)carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, etc.), (cicloalcoxi (C3_7)inferior)carboniloxi (por ejemplo, ciclohexiloxicarboniloxi, etc.), alcoxi (C1_4)inferior y 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilo (por ejemplo, un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilo, un grupo 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)etoxicarbonilo) y similares.
En la fórmula antes mencionada (I), R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, y con preferencia un alquilo (C^s) inferior opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi (C^) inferior (con preferencia alquilo (C2-3) inferior; con particular preferencia etilo).
Como sal del compuesto representado por la fórmula (I), se puede mencionar una sal farmacéuticamente aceptable y, por ejemplo, se puede mencionar una sal de un compuesto representado por la fórmula (I) con una base inorgánica base, una de sus sales correspondientes con una base orgánica, una de sus sales correspondientes con un ácido inorgánico, una de sus sales correspondientes con un ácido orgánico, una de sus sales correspondientes con un aminoácido básico o ácido y similares. Los ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sal de aluminio, sal de amonio y similares. Los ejemplos preferidos de sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferidos de sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos preferidos de sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos preferidos de sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos preferidos de sal con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Como compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes, es preferible una sal de 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 , 2,4— oxadiazol— 3— il)bifenil— 4— il]metil}— 1 H— bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo y es particularmente preferible una sal de potasio de 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-i l ] m e t i I }— 1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo.
La sal de un compuesto representado por la fórmula (I) puede ser un hidrato o no hidrato.
Además, el compuesto (I) puede ser un solvato que incluye un hidrato o un no solvato.
El compuesto (I) es con preferencia cristalino, y con preferencia tiene punto de fusión de 100 - 250 °C, particularmente 120 - 200 °C, especialmente 130 - 180 °C.
El compuesto (I) está contenido en la preparación sólida de la presente invención en una proporción de 0,1 - 60 % en peso, con preferencia 1 - 40 % en peso, con mayor preferencia, 5 - 30 % en peso.
Como el agente de control de pH a ser usado en la presente invención, se puede usar cualquier agente de control de pH siempre que pueda lograr simultáneamente la estabilidad del compuesto (I) en una preparación y su propiedad de disolución correspondiente de la preparación, y es aplicable a productos farmacéuticos. Los agentes de control de pH plurales se pueden usar en combinación. Como el agente de control de pH a ser usado en la presente invención, con preferencia se usa el agente de control de pH que muestra pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, con preferencia aproximadamente 3 a aproximadamente 5, con mayor preferencia, aproximadamente 3 a aproximadamente 4. Por ejemplo, se usa una sustancia ácida tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido málico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido acético, aminoácido ácido (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico) y similares, sales inorgánicas de estas sustancias ácidas (por ejemplo, sal de metal alcalino, sal de metal alcalinotérreo, sal de amonio, etc.), sales de estas sustancias ácidas con una base orgánica (por ejemplo, aminoácidos básicos tales como Usina, arginina, etc., meglumina, etc.), y uno de sus solvatos (por ejemplo, hidrato), y similares. Además, el agente de control de pH logra simultáneamente la estabilidad del antagonista de calcios en la preparación y la propiedad de disolución de la preparación.
Aquí, el pH del agente de control de pH se mide en las siguientes condiciones. Para ser preciso, es un pH de una solución o suspensión obtenida al disolver o suspender un agente de control de pH en agua en una concentración de 1% p/v a 25 °C.
Como agente de control de pH usado en la presente invención, se combinan una sustancia ácida y una sustancia básica, y el agente de control de pH obtenido se puede ajustar de manera tal que el pH de la solución o suspensión es de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, con preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5, con mayor preferencia, de aproximadamente 3 a aproximadamente 4, cuando el agente de control de pH combinado se disuelve o suspende en agua a 25°C en una concentración de 1% p/v. Los ejemplos de sustancia ácida a ser usada en combinación incluyen, además de las sustancias ácidas que tienen pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 antes mencionadas y sus sales, ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos de sustancia básica que se puede usar en combinación incluyen bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno y sodio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, amoníaco, hidrotalcita sintética), bases orgánicas (por ejemplo, aminoácidos básicos tales como lisina, arginina, etc., meglumina, y similares) y similares.
Además, los ejemplos preferibles del agente de control de pH usado en la presente invención incluyen aquellos cuyas soluciones tienen capacidad de regulación de pH a dicho pH, tales como fosfato de diácido y sodio, fumarato monosódico, una combinación de ácido fumárico y un donante de ion sodio y similares.
Como agente de control de pH usado en la presente invención, es particularmente preferible fumarato monosódico o una combinación de ácido fumárico y donante de ion sodio, y se pueden usar ácido fumárico e hidróxido de sodio en combinación.
La preparación sólida de la presente invención contiene el agente de control de pH en una proporción de 0,01 - 20 % en peso, con preferencia 0,05 - 10 % en peso, con mayor preferencia, 0,1 - 5 % en peso.
Los ejemplos del antagonista de calcio en la presente invención incluyen manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina y similares. El antagonista de calcio en la presente invención también incluye sales de los compuestos ejemplificados como los antagonistas de calcio antes mencionados.
Como el antagonista de calcio en la presente invención, es preferible amlodipina o una de sus sales correspondientes, amlodipina o una de sus sales de adición de ácido y es más preferible una sal de amlodipina. Como la sal de amlodipina, se prefieren besilato de amlodipina, maleato de amlodipina y similares, y muy preferiblemente besilato de amlodipina.
El antagonista de calcio en la presente invención generalmente está contenido en la preparación sólida en una proporción de 0,05 -60 % en peso (ajustado en forma apropiada de manera tal que el total de compuesto (I) y agente de control de pH no exceda de 100%), con preferencia 0,1 - 40 % en peso, con mayor preferencia, 0,5 - 20 % en peso. Específicamente, en general la amlodipina (basada en la forma libre) está contenida en una proporción de 0,05 - 60 % en peso, con preferencia 0,1 - 40 % en peso, con mayor preferencia, 0,5 - 20 % en peso.
Una forma preferible de la preparación sólida de la presente invención es, por ejemplo, una preparación en donde el compuesto (I) es sal de potasio de 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)b¡fenil-4-¡l]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo y el antagonista de calcio es besilato de amlodipina.
Los ejemplos de la preparación sólida de la presente invención incluyen formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral tales como comprimidos, gránulos, gránulos finos, cápsulas, pildoras, y similares.
En consecuencia, las modalidades de la preparación sólida de la presente invención incluyen las siguientes preparaciones. (1) Una preparación sólida obtenida por granulación de una mezcla del compuesto (I), un agente de control de pH y un antagonista de calcio (preparación de granulación única). (2) Una preparación sólida que comprende una primera parte que comprende el compuesto (I) y un agente de control de pH y una segunda parte que comprende un antagonista de calcio, el cual se obtiene por granulación separada de la primera parte y la segunda parte (comprimido de capa única por preparación de granulación separada). (3a) Una preparación sólida obtenida por moldeado por compresión de la primera parte y la segunda parte en forma independiente, las cuales se granulan por separado (comprimido multicapa por preparación de granulación separada). (3b) Una preparación sólida obtenida al revestir una parte con la otra parte en la primera parte individualmente granulada y la segunda parte, (comprimido recubierto por preparación de granulación separada).
La preparación sólida del antes mencionado (1) (preparación de granulación separada) logra simultáneamente la propiedad de disolución de cada uno del compuesto (I) y un antagonista de calcio de la preparación y su estabilidad debido a la adición de un agente de control de pH. En los antes mencionados (2), (3a) y (3b) (preparación de granulación separada), se mejora aún más la propiedad de disolución y la estabilidad de cada uno del compuesto (I) y un antagonista de calcio.
La preparación sólida del antes mencionado (1) se puede obtener de acuerdo con un método conocido per se (por ejemplo, el método descrito en las Normas Generales para Preparaciones, The Japanese Pharmacopoeia 14° Edición).
Por ejemplo, cuando se desea preparar comprimidos, se mezclan el compuesto (I), un agente de control de pH, un antagonista de calcio, aditivos y similares, se añade un aglutinante para obtener gránulos, se añaden un lubricante y similares al gránulo y la mezcla es comprime para obtener un comprimido. También se pueden producir gránulos y gránulos finos por el método casi similar al del comprimido.
Se pueden producir cápsulas al llenar los gránulos o gránulos finos antes mencionados en una cápsula que contiene gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y similares, o llenar el ingrediente activo junto con un excipiente en una cápsula que contiene gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y similares.
Para la producción de una preparación sólida, se pueden añadir aditivos usados convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos del aditivo incluyen relleno, desintegrante, aglutinante, lubricante, colorante, agente de control de pH, agente tensoactivo, estabilizante, acidulante, saborizante, deslizante y similares. Estos aditivos se usan en cantidades empleados convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas.
Los ejemplos de excipiente incluyen almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón pregelatinizado, almidón poroso y similares; azúcar o alcoholes azúcar tales como lactosa, fructosa, glucosa, manitol (por ejemplo, D-manitol), sorbitol (por ejemplo, D-sorbitol), eritritol (por ejemplo, D-eritritol), sacarosa y similares: y fosfato de calcio anhidro, celulosa microcristalina, Glycyrrhiza uralensis, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio, carbonato de calcio precipitado, silicato de calcio y similares.
Los ejemplos de desintegrante incluyen aminoácidos, almidón, almidón de maíz, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, almidón de sodio-carboximetilo, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón de hidroxipropilo, almidón de sodio-carboximetilo y similares.
Los ejemplos de aglutinante incluyen celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, almidón, polvo de goma arábiga, tragacanto, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, pululano, glicerol y similares.
Los ejemplos preferibles de lubricante incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, talco (talco de purificación), ésteres de sacarosa de ácidos grasos, fumarato de estearilo de sodio y similares.
Los ejemplos de colorante incluyen colorantes de alimentos tales como Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2, Food Color Blue No. 2 y similares, colorantes de alimentos de laca, óxido férrico rojo, y similares.
Los ejemplos de agente tensoactivo incluyen laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol y similares.
Los ejemplos de estabilizante incluyen tocoferol, edetato tetrasódico, nicotinamida, ciclodextrinas y similares.
Los ejemplos de acidulante incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, y similares.
Los ejemplos de saborizante incluyen mentol, aceite de menta, aceite de limón, vainillina y similares.
Los ejemplos de deslizante incluyen ácido silícico anhidro liviano, dióxido de silicio hidratado, y similares.
Los aditivos antes mencionados se pueden usar en una mezcla de dos o más de su clase en una proporción apropiada.
La preparación sólida del antes mencionado (2) comprende la primera parte y la segunda parte, las cuales se granulan individualmente, y se pueden producir por un método conocido per se.
En la preparación sólida del antes mencionado (2), la primera parte de la presente invención es una parte (composición) que comprende el compuesto (I) y un agente de control de pH.
En la presente invención, el agente de control de pH se usa en una cantidad de con preferencia 0,01 - 20 partes en peso, con mayor preferencia, 0,05 - 10 partes en peso, con mayor preferencia 0,1 - 5 partes en peso, por 100 partes en peso de la antes mencionada primera parte.
La relación en peso de compuesto (I) respecto de agente de control de pH (compuesto (l):agente de control de pH) es con preferencia 0,1 - 50:1, con mayor preferencia, 1 - 30:1, con mayor preferencia 5 - 25:1.
La antes mencionada primera parte no está limitada, siempre que tenga una forma y un tamaño que permitan la formación de una preparación sólida junto con la segunda parte mencionada más adelante.
La antes mencionada primera parte también puede contener aditivos usados convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas. Como aditivos, se usan los similares a los antes mencionados.
La antes mencionada primera parte se puede producir al mezclar y granular el compuesto (I) y un agente de control de pH, junto con los aditivos antes mencionados según necesidad de acuerdo con un método conocido per se.
La antes mencionada primera parte con preferencia contiene el compuesto (I) (con preferencia, sal de potasio de 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-i I ) m eti I o , en adelante compuesto A); un agente de control de pH (con preferencia ácido fumárico e hidróxido de sodio); un relleno (con preferencia manitol y celulosa microcristalina); y un aglutinante (con preferencia hidroxipropil celulosa).
En la presente invención, la segunda parte (composición) contiene un antagonista de calcio.
La antes mencionada segunda parte no está limitada, siempre que tenga una forma y un tamaño que permitan la formación de una preparación sólida junto con la antes mencionada primera parte.
La antes mencionada segunda parte también puede contener aditivos usados convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas. Como aditivos, se pueden usar los similares a los antes mencionados.
Específicamente, contiene un antagonista de calcio (con preferencia besilato de amlodipina); un relleno (con preferencia manitol y celulosa microcristalina); y un aglutinante (con preferencia hidroxipropilcelulosa).
La antes mencionada segunda parte se puede producir por mezclado y granulación de un antagonista de calcio junto con los antes mencionados aditivos según necesidad de acuerdo con un método conocido per se.
El antagonista de calcio se usa en una cantidad de con preferencia 0,1 - 60 partes en peso, con mayor preferencia, 0,5 - 40 partes en peso, con mayor preferencia 1 - 30 partes en peso, por 100 partes en peso de la antes mencionada segunda parte.
La relación en peso de la segunda parte respecto de la primera parte (segunda parte: primera parte) en la preparación sólida de la presente invención es con preferencia 0,03 - 10:1, con mayor preferencia, 0,1 - 5:1, con mayor preferencia 0,3 - 3:1.
Un comprimido de capa única producido al mezclar individualmente la primera y la segunda parte granulada con aditivos usados convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas, y luego comprimir la mezcla también queda abarcado en la preparación sólida de la presente invención. Una cápsula producida al llenar el antes mencionado comprimido de capa única en una cápsula (por ejemplo, una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa) también queda abarcada en la preparación sólida de la presente invención.
Además, una cápsula producida al llenar directamente la primera parte y la segunda parte, las cuales se granulan por separado, o junto con los antes mencionados aditivos en una cápsula (por ejemplo, cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa) también quedan abarcadas en la preparación sólida de la presente invención.
La preparación sólida del antes mencionada (3a), puede ser producida granulando individualmente la primera parte y la segunda parte y moldeando por compresión estas partes. La preparación sólida del antes mencionada (3b), puede ser producida granulando individualmente la primera parte y la segunda parte y recubrimiento de una de ellas con la otra.
Los ejemplos específicos de la antes mencionada preparación sólida (3b) incluyen [1] comprimido recubierto (A) que comprende un núcleo central compuesto por la primera parte y una capa externa compuesta por la segunda parte; [2] un comprimido recubierto (B) que comprende un núcleo central compuesto por la segunda parte y una capa externa compuesta por la primera parte. Ejemplos específicos de la preparación sólida antes mencionada (3a) incluye [3] un comprimido multicapa que tiene una primera capa compuesta por la primera parte y una segunda capa compuesta por la segunda parte.
El núcleo central compuesto por la primera parte puede ser producido, por ejemplo, por granulación del compuesto (I) y un agente de control de pH junto con aditivos según necesidad. Además, se puede realizar una operación tal como secado, tamizado, compresión y similares cuando sea necesario después de la granulación.
La capa externa compuesta por la segunda parte se puede producir por granulación de un antagonista de calcio (por ejemplo, amlodipina o una de sus sales correspondientes) junto con aditivos según necesidad.
La cubierta se realiza, por ejemplo, por compresión, recubrimiento y similares. Además, el aditivo es con preferencia un aglutinante y similares.
Durante la producción del comprimido recubierto (A), se puede formar una capa intermedia inactiva entre un núcleo central y una capa externa, a fin de impedir el contacto directo entre ellas. La capa intermedia contiene, por ejemplo, la siguiente base de cubierta y aditivos de cubierta. La capa intermedia con preferencia contiene una base de cubierta de película hidrosoluble y un deslizante.
En antes mencionados comprimido recubierto (B) se puede producir de la misma manera que el comprimido (A) excepto en que la segunda parte se usa como núcleo central y la primera parte se usa como una capa externa.
El comprimido multicapa en la presente invención es una preparación sólida que comprende una primera parte que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes y un agente de control de pH, y una segunda parte que comprende un antagonista de calcio, el cual tiene una primera capa compuesta por la primera parte y una segunda capa compuesta por la segunda parte.
El comprimido multicapa en la presente invención no está particularmente limitado siempre que se forman integralmente la primera capa compuesta por la primera parte y la segunda capa compuesta por la segunda parte.
Además, el comprimido multicapa en la presente invención puede tener una capa intermedia inactiva entre la primera capa y la segunda capa.
Cuando el comprimido multicapa de la presente invención tiene dicha capa intermedia, se pueden suprimir en forma más efectiva las influencias adversas (menor estabilidad de conservación tales como descomposición de los ingredientes activos con el transcurso del tiempo, menor efectividad y similares, disminución de la estabilidad de disolución tal como cambios con el transcurso del tiempo en el patrón de disolución de los ingredientes activos y similares, y demás) producidor por la interacción entre los ingredientes activos.
El comprimido multicapa se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con las siguientes etapas de producción.
El compuesto (I) y un agente de control de pH se mezclan con aditivos según necesidad, la mezcla obtenida se granula para obtener la primera parte. Se pueden realizar operaciones tales como secado, tamizado y similares de ser necesario después de la granulación. Luego, se mezcla la primera parte con aditivos según necesidad para dar la primera capa.
Luego se granula un antagonista de calcio con aditivos según necesidad para obtener la segunda parte. La segunda parte se mezcla con aditivos según necesidad para obtener la segunda capa. La segunda capa se coloca sobre la antes mencionada primera capa y se comprime (con preferencia como comprimido).
En este caso, se puede formar una capa intermedia inactiva entre las respectivas capas a fin de evitar el contacto directo entre ellas. La capa intermedia contiene, por ejemplo, los antes mencionados relleno, desintegrante, aglutinante, lubricante, colorante y similares.
Una cápsula producida por relleno de los antes mencionados comprimidos recubiertos (A) o (B) o el comprimido multicapa en una cápsula (por ejemplo, una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa) también queda abarcada en la preparación sólida de la presente invención.
Además, una preparación con cubierta de película producida por recubrimiento con película de la preparación sólida del antes mencionado (1), (2), (3a) y (3b) con una base de cubierta y aditivos de recubrimiento también queda abarcada en la preparación sólida de la presente invención.
Los ejemplos preferibles de la base de cubierta incluyen una base de cubierta de azúcar, una base de cubierta de película hidrosoluble, una base de cubierta de película entérica, una base de cubierta de película de liberación sostenida, y similares.
Como una base de cubierta de de azúcar se usa sacarosa.
Además, se pueden usar uno o más tipos seleccionados de talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera carnauba y similares en combinación.
Los ejemplos de la base de cubierta de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa [por ejemplo, los grados: L, SL, SL-T, SSL (nombre comercial); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroxipropilmetilcelulosa [por ejemplo, TC-5 (grados: MW, E, EW, R, RW) (nombre comercial); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y similares; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona y similares; polisacáridos tales como pululano y similares; y demás.
Los ejemplos de la base de cubierta de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletil celulosa, acetato-ftalato de celulosa y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)] y similares; sustancias que se encuentran en la naturaleza tales como lacas y similares; y demás.
Los ejemplos de la base de cubierta de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa y similares; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de aminoalquilmetacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (nombre comercial)] y similares; y demás.
Los ejemplos preferibles de los aditivos de cubierta incluyen agentes protectores de la luz tales como óxido de titanio y similares, deslizantes tales como talco y similares, y/o colorantes tales como óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo y similares; plastificantes tales como polietilenglicol [por ejemplo, macrogol 6000 (nombre comercial)], citrato de trietilo, aceite de ricino, polisorbatos y similares; ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido mélico, ácido ascórbico y similares; y demás.
Además, la preparación sólida de la presente invención puede tener letras incluidas o impresas distinguibles, o una línea ranurada para la división.
La preparación sólida de la presente invención está con preferencia recubierta con película a los fines de facilitar la administración, aumentar la resistencia mecánica, y similares.
Las operaciones tales como mezclado, compresión, cubierta y similares en la etapa de producción antes mencionada se realizan de acuerdo con el métodos usados convencionalmente en el campo farmacéutico.
Para el mezclado, por ejemplo, se usan máquinas mezcladoras tales como un mezclador de tipo V, un mezclador de tambor y similares; y granuladores tales como un granulador mezclador de alta velocidad, un granulador de lecho fluido, un granulador por extrusión, un compactador de rodillo y similares.
La compresión se lleva a cabo usando, por ejemplo, una máquina compresora de golpe único, una máquina compresora rotatoria, y similares.
Cuando la compresión se realiza mediante una máquina compresora de golpe único, una máquina compresora rotatoria y similares, generalmente es preferible emplear una presión de compresión de 1 - 20 KN/cm2 (con preferencia 5 - 15 KN/cm2), y además un molde de corte ahusado para impedir la formación de capas.
La cubierta se realiza usando, por ejemplo, un aparato de cubierta de película y similares.
La preparación sólida de la presente invención se puede usar con seguridad como medicina para mamíferos (por ejemplo, humanos, perros, conejos, ratas, ratones, etc.).
La preparación sólida de la presente invención se puede administrar con seguridad oral o parenteralmente (por ejemplo, rectalmente).
Si bien la dosis de compuesto (I) para los pacientes se determina en consideración de la edad, el peso corporal, la condición de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de depuración, la combinación de fármacos y similares, así como la severidad de la enfermedad para la cual el paciente es sometido a tratamientos, la dosis diaria es de aproximadamente 0,05 - 500 mg, con preferencia 0,1 - 100 mg, para un adulto (peso corporal 60 kg).
Si bien la dosis de un antagonista de calcio para los pacientes se determina en consideración de la edad, el peso corporal, la condición de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de depuración, la combinación de fármacos y similares, así como la severidad de la enfermedad para la cual el paciente es sometido a tratamientos, la dosis diaria de amlodipina (sobre la base de la forma libre) es de aproximadamente 1 - 50 mg, con preferencia 2,5 - 10 mg, para un adulto (peso corporal 60 kg).
Dado que el compuesto (I) normaliza el mecanismo de transducción de información de insulina intracelular, el cual es la causa principal de resistencia a insulina, reduce la resistencia a insulina y mejora la acción de la insulina, y proporciona un efecto mejorador de tolerancia a glucosa, se puede utilizar como un agente para mejorar o prevenir y/o tratar una enfermedad que involucra resistencia a insulina en mamíferos (por ejemplo, seres, humanos, monos, gatos, cerdos, caballos, bovinos, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos y similares). Ejemplos de dicha enfermedades incluyen resistencia a insulina, tolerancia dañada a glucosa; diabetes tales como diabetes no dependiente de insulina, diabetes de tipo II, diabetes de tipo II asociada con resistencia a insulina, diabetes de tipo II asociada con tolerancia dañada a glucosa y similares; varias complicaciones tales como hiperinsulinemia, hipertensión asociada con resistencia a insulina, hipertensión asociada con tolerancia dañada a glucosa, hipertensión asociada con diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo II y similares), hipertensión asociada con hiperinsulinemia, resistencia a insulina asociada con hipertensión, tolerancia dañada a glucosa asociada con hipertensión, diabetes asociada con hipertensión, e hiperinsulinemia asociada con hipertensión, complicaciones diabéticas [por ejemplo, microangiopatía, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, catarata diabética, macroangiopatía, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección gastrointestinal, infección de tejido blando dérmico, infección de extremidades inferiores, etc.), gangrena diabética, xerostomía, sensibilidad auditiva reducida, enfermedad cerebrovascular diabética, trastorno circulatorio periférico diabético, hipertensión diabética y similares], caquexia diabética y similares, pueden ser mencionadas. Además, el compuesto (I) también puede ser utilizado para el tratamiento de pacientes con diabetes, quienes muestran una presión sanguínea alta normal.
Dado que el compuesto (I) tiene fuerte acción antagonista de angiotensina II, la preparación sólida de la presente invención es útil como fármaco para la prevención o el tratamiento de una enfermedad desarrollada (o una enfermedad cuyo inicio es promovido) por la constricción y el crecimiento de los vasos sanguíneos o un trastorno orgánico, el cual se expresa a través del receptor de angiotensina II, la presencia de angiotensina II, o un factor inducido por la presencia de angiotensina II, en mamíferos (por ejemplo, humanos, monos, gatos, cerdos, caballos, bovinos, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos y similares).
Ejemplos de dichas enfermedades incluyen hipertensión, anormalidad de presión sanguínea circadiana, enfermedades del corazón (por ejemplo, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca aguda, falla cardiaca crónica incluyendo falla cardiaca congestiva, cardiomiopatía, angina, miocarditis, fibrilación atrial, arritmia, taquicardia, infarto al miocardio, etc.), trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, trastorno cerebrovascular asintomático, ataque isquémico cerebral pasajero, apoplejía cerebral, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensiva, infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea, etc.), edema cerebral, trastorno circulatorio cerebral, recurrencia y secuelas de trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, síntoma neurótico, síntoma psíquico, síntoma subjetivo, trastorno en las actividades de vida cotidianas, etc.), trastornos de circulación periférica isquémica, isquemia al miocardio, insuficiencia venosa, progresión de insuficiencia cardiaca despu8és de infarto al miocardio, enfermedades renales (por ejemplo, nefritis, glomerulonefritis, glomerulesclerosis, falla renal crónica, falla renal aguda, vasculopatía trombótica, complicación de diálisis, trastorno de órganos incluyendo nefropatía por irradiación de radiación, etc.), arterioesclerosis incluyendo aterosclerosis (por ejemplo, aneurisma, aterosclerosis coronaria, esclerosis arterial cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular u oclusión y trastornos de órganos después de intervención (por ejemplo, angioplastía coronaria percutánea, aplicación de stent, angioscopia coronaria, ultrasonido intravascular, trombólisis intracoronaria, etc.), reoclusión vascular y restenosis después de cirugía de bypass, policitemia, hipertensión, trastorno de órganos e hipertrofia vascular después de trasplante, rechazo después de trasplante, enfermedades oculares (por ejemplo, glaucoma, hipertensión ocular, etc.), trombosis, trastorno de órganos múltiples, trastorno de función endotelial, tinnitus (zumbido o campanilleo) hipertensivo, otras enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, trombosis de vena profunda, trastornos circulatorio periférico obstructivo, arterioesclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, enfermedad circulatoria cerebral isquémica, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Berger, etc.), trastornos metabólicos y/o nutricionales (por ejemplo, obesidad, hiperlipidemia , hipercolesterolemia, hiperuricacidemia, hiperpotasemia o hipercalemia, hipernatremia, etc.), enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía por SIDA, etc.), trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, daños tales como hemorragia cerebral e infarto cerebral, y secuelas y complicaciones de la misma, daño de la cabeza, daño espinal, adema cerebral, malfuncionamiento sensorial, trastornos funcional sensorial, trastorno del sistema nervioso autónomo, esclerosis múltiple, etc.), demencia, defectos de la memoria, trastorno de la conciencia, amnesia, síntomas de ansiedad, síntoma catatónico, estado mental trastornado, psicopatías (por ejemplo, depresión, epilepsia, alcoholismo, etc.), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis tales como artritis reumatoide crónica, osteoartritis, mielitis reumatoide, periostitis, etc.); inflamación después de operación o daño; remisión de hinchazón; faringitis; cistitis; neumonía; dermatitis atópica; enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, etc.; meningitis; enfermedad ocular inflamatoria; sarcoidosis pulmonar tal como neumonía, silicosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, etc.), enfermedades alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia gastrointestinal, polinosis, anafilaxia, etc.), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía intersticial, neumonía por pneumocytis carinni, enfermedades de colágeno (por ejemplo, lupus sistémico eritematoso, escleroderma, poliarteritis, etc.), enfermedades hepáticas (por ejemplo, estatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedades del hígado graso no alcohólicas (NAFLD), hepatitis incluyendo hepatitis crónica, cirrosis hepática, etc.), hipertensión portal, trastornos del sistema digestivo (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, cáncer gástrico, trastorno gástrico después de operación, dispepsia, ulcera esofágica, pancreatitis, pólipos en colon, colelitiasis, enfermedad hemorroidal, rupturas de várices de esófago y estómago, etc.), enfermedades de la sangre y/o mielopoyéticas (por ejemplo, eritrocitosis, púrpura vascular, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de coagulación intravascular diseminada, mielopatía múltiple, etc.), enfermedades de los huesos (por ejemplo, fractura, refractura, osteoporosis, osteomalacia, enfermedad ósea de Paget, mielitis esclerosante, artritis reumatoide crónica, disfunción de tejido de articulación y similares causada por osteoartritis de rodilla y enfermedades similares a éstas), tumo sólido, tumores (por ejemplo, melanoma maligno, linfoma maligno, cáncer de órganos digestivos (por ejemplo, estómago, intestino, etc.), cáncer y caquexia después de cáncer, cáncer metastático, endocrinopatía (por ejemplo, enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primario, etc.), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedades de órgano urinario y/o genitales masculinos (por ejemplo, cistitis, hipertrofia prostética, cáncer prostático, enfermedad infecciosa sexual, etc.), trastornos femeninos (por ejemplo, trastorno por climaterio, gestosis, endometriosis, histeromioma, enfermedad de ovarios, enfermedades infecciosas sexuales, etc.), enfermedad relacionada al medio ambiente y factores ocupacionales (por ejemplo, peligro de radiación, peligro de luz ultravioleta, rayo infrarrojo o láser, mal de montaña, etc.), enfermedades respiratorias (por ejemplo, síndrome de frío, neumonía, asma, hipertensión pulmonar, trombosis pulmonar, y embolismo pulmonar, etc.), enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedades infecciosas virales con citomegalovirus, virus de influenza, virus de herpes, etc., rickettsiosis, enfermedad infeccionsa bacteriana, etc.), toxemias (por ejemplo, sepsis, choque séptico, choque de endotoxina, sepsis Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, etc.), enfermedades otorrinolaringológicas (por ejemplo, síndrome de Meniere, tinnitus, disgeusia, vértigo, desequilibrio, disfagia, etc.), enfermedades de la piel (por ejemplo, queloides, hemangioma, psoriasis, etc.), hipotensión intradiálisis, miastenia grave, enfermedades sistémicas tales como síndrome de fatiga crónica y similares.
Dado que el compuesto (I) puede mantener cierta acción hipotensora durante el día y la noche, la dosis y frecuencia pueden ser reducidas, y además, la elevación de la presión sanguínea antes y después de despertar, la cual es particularmente problemática en pacientes con hipertensión, puede ser suprimida más efectivamente.
Además, la supresión continua a largo plazo de la acción de angiotensina II por el compuesto (I) da como resultado la mejora o supresión de promoción del trastorno o anormalidad en la bio-función y acción fisiológica, que ocasiona trastornos en adultos y varias enfermedades enlazadas con la edad y similares, lo cual a su vez conduce a la profilaxis primaria y secundaria de enfermedades o condiciones clínicas causadas por o la supresión del progreso de las mismas. Como el trastorno o anormalidad en la bio-función y acción fisiológica, por ejemplo, se pueden mencionar trastorno o anormalidad en el control automático de la capacidad de circulación cerebral y/o circulación renal, trastorno de circulación (por ejemplo, periférica, cerebral, microcirculación, etc.), trastorno de la barrera hematoencefálica, sensibilidad a la sal, estado anormal de coagulación y sistema fibrinolítico, estado anormal de la sangre y componentes sanguíneos (por ejemplo, acentuación de acción de agregación de plaquetas, malfuncionamiento de deformabilidad de eritrocitos, acentuación de adhesividad de leucocito, elevación de la viscosidad sanguínea, etc.), acentuación de producción de función del factor de crecimiento y citocinas (por ejemplo, PDGF, VEGF, FGF, interleucina, TNF-a, MCP-1, etc.), acentuación de producción e infiltración de células inflamatorias, acentuación de producción de radicales libres, acentuación de lipoesteatosis, trastornos de función endotelial, endotelio, disfunción de célula y órgano, edema, cambio morfogénico celular del músculo liso, etc. (morfogénesis a tipo de proliferación, etc.), acentuación de producción y función de sustancia vasoactiva e inductores de trombosis (por ejemplo, endotelina, tromboxano A2, etc.), constricción anormal de vasos sanguíneos, etc., trastorno metabólico (por ejemplo, anormalidades de lípido en suero, disglucemia, etc.), crecimiento anormal de células, etc., angiogénesis (incluyendo vasculogénesis anormal durante la formación reticular capilar anormal en la llegada de lesión arterioesclerótica) y similares. Entre ellas, el compuesto (I) puede ser utilizado como un agente para la profilaxis primaria y secundaria o tratamiento de trastornos de órganos asociados con varias enfermedades (por ejemplo, trastorno cerebrovascular y trastorno de órganos asociado con el mismo, trastorno de órganos asociado con enfermedad cardiovascular, trastorno de órganos asociado con diabetes, trastorno de órganos después de intervención, etc.). En particular, dado que el compuesto (I) tiene la actividad de inhibir proteinuria, el compuesto puede ser utilizado como un agente para proteger al riñon. Por lo tanto, el compuesto (I) puede ser ventajosamente utilizado cuando los pacientes con resistencia a insulina, tolerancia dañada a glucosa, diabetes o hiperinsulinemia ha desarrollado concurrentemente las enfermedades o condiciones clínicas mencionadas anteriormente.
Dado que el compuesto (I) tiene la actividad de inhibir la ganancia de peso del cuerpo, puede ser utilizado como un inhibidor de ganancia de peso del cuerpo para mamíferos. Los mamíferos objetivo pueden ser cualquier mamífero en el cual se trate de evitar la ganancia de peso del cuerpo. Los mamíferos pueden estar en riesgo de ganar peso corporal genéticamente o pueden estar sufriendo de enfermedades relacionadas con su estilo de vida tales como diabetes, hipertensión y/o hiperlipidemia, y similares. La ganancia de peso del cuerpo puede ser causada por alimentación en exceso o dieta sin un equilibrio nutricional, o puede derivarse de fármaco de combinación (por ejemplo, agentes para mejorar la sensibilidad de insulina teniendo actividad PPARy-agonística tales como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona y similares). Además, la ganancia de peso corporal puede ser preliminar a la obesidad, o puede ser la ganancia de peso corporal de pacientes obesos. Aquí, la obesidad es definida como BMI (índice de masa corporal; peso del cuerpo (kg)/[altura (m)]2) que no es menor que 25 para los japoneses (criterio por la Sociedad Japonesa para el Estudio de Obesidad), o no menor que 30 para occidentales (criterio por WHO).
Además, el compuesto (I) puede ser utilizado como una gente pata la profilaxis o tratamiento de hipertensión asociada con obesidad o un agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad asociada con hipertensión.
Como para el criterio de diagnóstico de diabetes, la Sociedad de Diabetes de Japón reportó nuevos criterios de diagnóstico en 1999.
De acuerdo con el reporte, la diabetes es una condición que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayuno (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 126 mg/dl, una prueba de tolerancia a glucosa oral (75 g OGTT) de 2 horas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 200 mg/dl, y un nivel de glucosa en sangre sin ayuno (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 200 mg/dl. Una condición que no cae dentro de la diabetes antes mencionada y diferente de "una condición que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayuno (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 110 mg/dl o una prueba de tolerancia a glucosa oral de 75 g (75 g OGTT) de 2 horas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 140 mg/dl" (tipo normal) se denomina como un tipo "línea de límite".
Además, la ADA (Asociación Americana de Diabetes) reportó nuevos criterios de diagnóstico de diabetes en 1997 y WHO en 1998.
De acuerdo con estos reportes, la diabetes es una condición que muestra un nivel de glucosa en ayuno (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 126 mg/d, o un nivel de prueba de tolerancia a glucosa oral de 75 g de 2 horas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 200 mg/dl.
De acuerdo con los reportes anteriores, la tolerancia dañada de glucosa es una condición que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayuno (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 126 mg/dl y un nivel de prueba de tolerancia de glucosa oral de 75 g de 2 horas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 140 mg/dl y menos de 200 mg/dl. De acuerdo con el reporte de la ADA, una condición que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayuno (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de no menos de 110 mg/dl y menos de 126 mg/dl se denomina IFG (según siglas en inglés, Glucosa Dañada en Ayuno (Impaired Fasting Glucose)). De acuerdo con el reporte de WHO, entre la IFG (Glucosa Dañada en Ayuno), una condición que muestra un nivel de prueba de tolerancia a glucosa oral de 75 g de 2 horas (concentración de glucosa de plasma intravenoso) de menos de 140 mg/dl se denomina IFG (según siglas en inglés, Glicemia Dañada en Ayuno (Impaired Fasting Glycemia).
El compuesto (I) también puede ser utilizado como un agente para mejorar o un agente para la profilaxis o tratamiento de diabetes, tipo línea de límite, anormalidad de tolerancia dañada a glucosa, IFG (Glucosa Dañada en Ayuno) e IFG (Glucosa Dañada en Ayuno), según determinado de acuerdo con los criterios de diagnóstico antes mencionados, y además como un agente terapéutico para la hipertensión de pacientes con hipertensión del nivel no menor que los criterios de diagnóstico antes mencionados (por ejemplo, nivel de azúcar en sangre en ayuno de 126 mg/dl). Además, el compuesto (I) puede prevenir el progreso del tipo de línea de límite, tolerancia dañada a glucosa, IFG (Glucosa Dañada en Ayuno) o IFG (Glicemia Dañada en Ayuno) hacia diabetes.
El compuesto (I) es útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de síndrome metabólico. Ya que los pacientes con síndrome metabólico tienen una incidencia extremadamente alta de enfermedades cardiovasculares según comparado con pacientes con enfermedad individual relacionada con el estilo de vida, la profilaxis o tratamiento de síndrome metabólico es muy importante para prevenir enfermedades cardiovasculares.
Los criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico son anunciados por WHO en 1999, y por NCEP en 2001. De acuerdo con el criterio de WHO, los pacientes con al menos dos de obesidad abdominal, dislipidemia (TG alto o HDL bajo) e hipertensión además de hiperinsulinemia o tolerancia dañada de glucosa son diagnosticados como síndrome metabólico (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). De acuerdo con el criterio del panel Adult Treatment Panel III of National Cholesterol Education Program, es que un indicador para manejar enfermedades cardiacas isquémicas en América, los pacientes con al menos tres de obesidad abdominal, nivel alto de triglicéridos, nivel bajo de colesterol HDL, hipertensión y tolerancia dañada a glucosa son diagnosticadas como síndrome metabólico (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
El compuesto (I) puede ser utilizado para tratar pacientes con presión sanguínea alta con síndrome metabólico.
Dado que el compuesto (I) tiene una acción anti-inflamatoria, puede ser utilizado como un agente anti-inflamatorio para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias debido a varias enfermedades tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide crónica, osteoartritis, mielitis reumatoide, artritis gotosa, sinovitis), asma, enfermedades alérgicas, arterioesclerosis incluyendo aterosclerosis (aneurisma, aterosclerosis coronaria, esclerosis arterial cerebral, esclerosis arterial periférica, etc.), enfermedades de tracto digestivo tales como enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), complicaciones diabéticas (trastorno nervioso diabético, trastorno vascular diabético), dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lupus sistémico eritematoso, enfermedades inflamatorias viscerales (nefritis, hepatitis), anemia hemolítica autoinmune, psoriasis, enfermedades degenerativas nerviosas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía por SIDA), trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, trastorno cerebrovascular tal como hemorragia cerebral e infarto cerebral, trauma de la cabeza, daño espinal, edema cerebral, esclerosis múltiple), meningitis, angina, infarto cardiaco, falla cardiaca congestiva, hipertrofia vascular u oclusión y trastornos de órganos después de intervención (angioplastía coronaria percutánea, aplicación de stent, angioscopia coronaria, ultrasonido intravascular, trombolisis intracoronaria, etc.). reoclusión vascular y restenosis después de cirugía de bypass, trastorno de función endotelial, otras enfermedades circulatoria (claudicación intermitente, trastorno circulatorio periférico obstructivo, arteriosclerosis obliterante, tromboangitis obliterante, trastorno circulatorio cerebral isquémico, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Berger), enfermedad ocular inflamatoria, sarcoidosis pulmonar (por ejemplo, neumonía crónica, silicosis pulmonar, sarcoidosis pulmonar, tuberculosis pulmonar), endometritis, toxemia (por ejemplo, sepsis., choque séptico, coque de endotoxina, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico), caquexia (por ejemplo, caquexia debido a infección, caquexia carcinomatosa, caquexia debido a síndrome de ¡nmunodeficiencia adquirida), cáncer, enfermedad de Addison, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, infección por virus (por ejemplo, infección por virus tal como citomegalovirus, virus de influenza, virus de herpes, etc.), coagulación intravascular diseminada y similares. Dado que el compuesto (I) tiene una acción analgésica, también puede ser utilizado como un agente analgésico para prevenir o tratar dolor. Ejemplos de enfermedades de dolor incluyen dolor debido a inflamación, dolor asociado con inflamación crónica, dolor asociado con inflamación aguda, dolor después de operación (dolor de incisión, dolor profundo, dolor de órganos, dolor crónico después de operación, etc.), dolor muscular (dolor muscular asociado con enfermedad de dolor crónico, rigidez del hombro, etc.), artralgia, dolor de dientes, naticartralgia, dolor de cabeza (migraña, dolor de cabeza catatónlco, dolor de cabeza asociado con fiebre, dolor de cabeza asociado con hipertensión), dolor de órganos (dolor cardiaco, dolor de angina, dolor abdominal, dolor renal, dolor de útero, dolor de vejiga), dolor en el área de obstetricia (mittelschnerz, dismenorrea, dolor de parto), neuralgia (hernia de disco, dolor de raíz nerviosa, neuralgia después de herpes zoster, neuralgia trigeminal), dolor carcinomatoso, atrofia sinpatética de reflejo, síndrome de dolor local complejo, y similares. El compuesto (I) es efectivo para aliviar varios dolores tales como dolor nervioso, dolo r carcinomatoso, y dolor inflamatorio directo y rápido, y exhibe un efecto analgésico particularmente superior para pacientes y patologías (por ejemplo, hipertensión, diabetes, etc., y sus complicaciones y similares), en donde un umbral de percepción del dolor ha sido reducido. El compuesto (I) es particularmente útil como un agente analgésico para dolor asociado con inflamación crónica o dolor de cabeza asociado con hipertensión, o un fármaco profiláctico o terapéutico para enfermedades inflamatorias o dolor causado por (1) arteriosclerosis incluyendo aterosclerosis, (2) hipertrofia vascular, oclusión vascular y trastornos de órganos después de intervención, (3) reoclusión vascular y restenosis después de cirugía de bypass, trastorno de función endotelial, (4) claudicación intermitente, (5) trastorno circulatorio periférico obstructivo, o (6) arteriosclerosis obliterante.
Cuando un compuesto (I) se combina con un antagonista de calcio, la preparación sólida de la presente invención es útil como un fármaco para la profilaxis o tratamiento de las enfermedades antes mencionadas (preferiblemente, un fármaco profiláctico o terapéutico para hipertensión, falla cardiaca, nefropatía diabética o arteriosclerosis, muy preferiblemente, un fármaco profiláctico o terapéutico para hipertensión), permite reducir las dosis del compuesto (I) y un antagonista de calcio cuando se usa solo, y suprime los efectos laterales.
El compuesto (I) puede ser utilizado en combinación con uno o más diferentes tipos de medicamentos (de aquí en adelante algunas veces abreviado como "fármaco concomitante"), En un ejemplo específico, el compuesto (I) puede ser utilizado en combinación con uno o más tipos de fármacos (fármaco concomitante) seleccionado del agentes terapéuticos para diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidad, diuréticos, agentes anti-trombóticos, y similares.
Aquí, como el agente terapéutico para diabetes, se pueden mencionar, por ejemplo, preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovino o cerdo; preparaciones de insulina humana genéticamente sintetizada utilizando Escherichia coli o levadura; insulina de zinc; insulina de protamina-zinc; fragmento o derivado de insulina (por ejemplo, INS-1), preparación de insulina oral), sensibilizadores de insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal de la misma (de preferencia, clorhidrato), rosiglitazona o una sal de la misma (de preferencia, maleato), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, compuestos descritos en WO2007/013694, WO2007/01831 , WO2008/093639 o WO2008/099794, inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato, biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina o una sal del mismo (por ejemplo, clorhidrato, fumarato, succinato)), secretagogues de insulina (por ejemplo, sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o su hidrato de sal de calcio), inihibidores de dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, Alogliptina o una sal de la misma (de preferencia, benzoato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, B 11356 , GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-amino-1 -piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil] metil]-4-fluorbenzon¡trilo o una sal del mismo), agonistas ß3 (por ejemplo, N-5984, agonistas GPR40 (por ejemplo, compuestos descritos en WO2004/04126, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 ó WO2008/001931 ), agonistas de receptor de GLP-1 (por ejemplo, GLP-1, agente GLP-1 MR, Liraglutida, Exenatida, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, Albiglutida), agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), inhibidores de fosfotirosina fosfatase (por ejemplo, vanadato de sodio), inhibidores de gluconeogénesis (por ejemplo, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de FBPase), SGLT2 (co-transportador de sodio-glucosa 2) (por ejemplo, Depagliflozin, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozin, ASP1941), inhibidores de SGLT1, inhibidores de 11 p-hidroxiesteroide deshidrogenase (por ejemplo, BVT-3498, INCB-13739), adiponectina o su agonista, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), fármacos mejoradores de resistencia a leptina, agonistas de receptor de somatostatina, activadores de glucocinasa (por ejemplo, Piragliatin, AZD1656, AZD6370, TTP-355, compuestos descritos en WO2006/112549, WO2007/028135, WO2008/047821 , WO2008/050821 , WO2008/136428 ó WO2008/156757), GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa), agonistas GPR119 (por ejemplo, PSN821), FGF21, análogo de FGF, y similares.
Como el agente terapéutico para complicaciones diabéticas, se pueden mencionar inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zoporestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), factor neurotrófico y agentes de incremento de los mismos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, agente promotor de producción/secreción neurotrófico descrito en WO01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol), compuestos descritos en WO2004/039365, inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226, Piridorin, piridoxamina), agonistas de receptor de GABA (por ejemplo, gabapentina, pregabalina), inhibidores de re-absorción de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, duloxetina), inhibidores del canal de calcio (por ejemplo, lacosamida), barredores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tioctico), vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas de receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190), inhibidores de cinasa-1 de regulación de señal de apoptosis (ASK-1) y similares.
Como el agente terapéutico para hiperlipidemia se pueden mencionar inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal de los mismos (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de escualeno sintasa (por ejemplo, compuestos descritos en WO97/10224, por ejemplo, ácido N-[[(3r,5S)-1-(3-actoxi-2,3-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-4, 1 - benzoxazepin-3-il]acetil]-piperidin-4-acético), compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resina de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), probucol, fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etilo, fitoesterol (por ejemplo, soysterol, gama orizanol (?-orizanol)), inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, zechia), inhibidores de CETP (por ejemplo, dalcetrapib, anacetrapib), preparaciones de ácido ?-3 graso (por ejemplo, etil ésteres de ácido ?-390), y similares.
Como el agente anti-hipertensivo, se pueden mencionar inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril y simialres), antagonistas de angiotensina II (por ejemplo, candesartan cilexetil, candesartan, Isartan, losarían pot+asico, eprosartan, valsarían, telmisarlan, irbesarían, tasosartan, olmesart, elmesartan medoxomil, azilsarla, y similares), antagonistas de calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, amlodipina, cilnidipina y similares), bloqueadores ß (por ejemplo, metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol y similares), clonidina y similares.
Como el agente anti-obesidad, se pueden mencionar inhibidores de consumo de monoamina (por ejemplo, fentermina, subutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas del receptor de serotonina 2C (por ejemplo, lorcaserina), antagonistas del receptor de serotonina 6, receptor de histamina H3, fármacos reguladores de GABA (por ejemplo, topiramato), antagonistas de neuropéptido Y (por ejemplo, velneperit), antagonistas del receptor canabinoide (por ejemplo, rimonabant, taranabant), agonistas de grelinant, antagonistas del receptor de grelin, inhbidores de enzima de acilación de grelin, antagonistas del receptor opioide (por ejemplo, GSK-1521498), antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor de melanocortina 4, inhibidores de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenase (por ejemplo, AZD-4017), inhibidores de lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas ß3 (por ejemplo, N-5983), inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACC), inhibidores de estearoil-CoA desaturasa, inhibidores de proteína de transferencia de triglicérido microsomica (por ejemplo, R-256918), inhibidores de co-transportador de Na-glucosa (por ejemplo, JNJ-28431754), remogliflozin, inhibidores de NFKB (por ejemplo, HE-3286), agonistas de PPAR (por ejemplo, GFT-505, DRF-11605), inhibidores de fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio, Trodusquemin), agonistas de GPR119 (por ejemplo, PSN-821), activadores de glucocinasa (por ejemplo, AZD-1656), leptina, derivados de leptina (por ejemplo, metreleptina), CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neurotrófico derivado de cerebro), agonistas de colecistocinina, preparaciones de de péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) (por ejemplo, preparaciones de GLP-1 de animal extraídas del páncreas de bovino o cerdo; preparaciones de GLP-1 humano genéticamente sintetizado utilizando Escherichia coli o levadura; fragmento o derivado de GLP-1 (por ejemplo, exenatida, liraglutida)), preparaciones de amilina (por ejemplo, pramlintida, AC-2307), agonistas de neuropéptido Y (por ejemplo, PYY3-36, derivado de PYY3-36, obinepitida, TM-30339, T -30335), preparaciones de oxintomodulina; preparaciones de FGF21 (por ejemplo, preparaciones de FGF21 extraído del páncreas de bovino o cerdo; preparaciones de FGF21 humano genéticamente sintetizado utilizando Escherichia coli o levadura; fragmento o derivado de FGF21)), factor disuasivo de alimento (por ejemplo, P-57), y similares.
Como el diurético, por ejemplo, se pueden mencionar derivados de xantina (por ejemplo, treobromuro de salicilato de sodio, teobromuro de salicilato de calcio y similares), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentatiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, poli 5 tiazida, metilclotiazida, y similares), preparaciones anti-aldosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno y similares), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, y similares), agentes de clorobencensulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida y similares), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, y similares.
Como los agentes anti-trombóticos, se pueden mencionar, por ejemplo, heparina (por ejemplo, heparina sódica, heparina de calcio, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), warfarina (por ejemplo, warfarina potásica), fármacos anti-trombina (por ejemplo, dabigatran), inhibidores de FXa (por ejemplo, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, compuestos descritos en WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823, WO2005/113504), agentes trombolíticos (por ejemplo, urocinasa, tisocinasa, alteplasa, nateplase, monteplase, pamiteplasa), inhibidores de agregación de plaqueta (por ejemplo, clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, prasulgrel, E555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico, clorhidrato de sarpogrelato) y similares.
Cuando se utilizan la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante en combinación, el período de administración de estos no es limitado, y pueden ser administrados simultáneamente o en una forma escalonada al sujeto de administración.
Además, la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante pueden ser administrados como preparaciones separadas, o como una preparación individual conteniendo la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante.
La dosis del fármaco concomitante puede ser apropiadamente determinada con base en la dosis empleada en situaciones clínicas de cada fármaco. La relación de mezclado de la preparación sólida de la presente invención y un fármaco concomitante puede ser apropiadamente determinada dependiendo del sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad objetivo, síntomas, combinación y similares. Cuando el sujeto de administración es un ser humano, por ejemplo, se puede utilizar un fármaco concomitante en 0.01 a 100 partes en peso con relación a 1 parte en peso de la preparación sólida de la presente invención.
Al utilizar un fármaco concomitante de esta manera, se pueden obtener efectos superiores de 1) un efecto de mejora de la acción del compuesto (I) o un fármaco concomitante (efecto sinergístico de acciones de medicamento); 2) un efecto de reducción de la dosis del compuesto (I) o un fármaco concomitante (efecto de reducción de medicamento-dosis según comparado con una sola administración); 3) un efecto de reducción de la acción secundaria del compuesto (I) o un fármaco concomitante; y similares.
La presente invención provee un método para estabilizar un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes y un antagonista de calcio en una preparación sólida que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes, y un antagonista de calcio, en donde el método comprende añadir un agente de control de pH. De acuerdo con el método de estabilización de la presente invención, el compuesto (I) en la preparación sólida puede ser estabilizado significativamente. Además, la presente invención también provee un método para mejorar la disolución de un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes de una preparación sólida que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes, y un antagonista de calcio, en donde el método comprende añadir un agente de control de pH. De acuerdo con el método de mejoramiento de la propiedad de disolución en la presente invención, la propiedad de disolución de compuesto (I) de una preparación sólida se puede mejorar significativamente.
La presente invención se explica con mayor detalle a continuación en referencia a los Ejemplos de Preparación, ejemplos de Referencia, Ejemplos Comparativos y Ejemplos Experimentales, los cuales no se deben interpretar como limitantes.
Como ingredientes (aditivos) diferentes al ingrediente activo en las preparaciones farmacéuticas descritas en los Ejemplo de Preparación, Ejemplos de Referencia y Ejemplos Comparativos, se pueden usar los productos compatibles con la Japanese Pharmacopoeia, el Japanese Pharmaceutical Codex o el Japanese Pharmaceutical Excipients.
EJEMPLOS Ejemplo de formulación 1 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2984 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión del aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) mediante el uso de un tamiz de sacabocado de 1,5 ? ??f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g), celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molieron en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) mediante el uso de un tamiz de sacabocado de 1,5 ???f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener los granulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los granulos mezclados B (90 mg) se comprimieron en la forma de bicapa mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con sacabocados de 8,5 ?t??f (presión de compresión 8 KN, peso por comprimido: 270 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 10 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película que tienen la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (per 280 mg) besilato de amlodipina 6,94 mg manitol 129,86 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidone 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa microcristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa microcristalina 9 mg crospovidone 6,75 mg estearato de magnesio 0,9 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1,2 mg óxido de titanio 0,9 mg óxido de hierro 0,1 mg total 280 mg Ejemplo de formulación 2 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5964 g), manitol (52860 g) y celulosa cristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener granulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) mediante el uso de tamiz sacabocados de 1,5 mm<t) para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) mediante el uso de tamiz sacabocados de 1,5 mm<j> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (58680 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (90 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con sacabocados de 8,5 ????f (presión de compresión 8 KN, peso por comprimido: 270 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 10 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (por 280 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 21,34 mg manitol 43,465 mg celulosa microcristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa microcristalina 9 mg crospovidona 6,75 mg estearato de magnesio 0,9 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,9 mg óxido de hierro 0,1 mg total 280 mg Ejemplo de formulación 3 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2984 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener granulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mml para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ?t?G?f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (360 mg) se comprimieron en la forma de bicapa mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con a sacabocados con eje mayor de 14 mm, y eje menor de 8 mm (presión de compresión 9 KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 20 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (per 560 mg) besilato de amlodipina 6,94 mg manitol 129,86 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg hidroxipropilmetil celulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1,8 mg óxido de hierro 0,2 mg total 560 mg Ejemplo de formulación 4 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5964 g), manitol (52860 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<|> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7200 g), crospovidona (3600 g), estearato de magnesio (720 g) y los gránulos molidos (60480 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ??Gt?f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (360 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con a sacabocados con eje mayor de 14 mm, eje menor de 8 mm (presión de compresión 9 kN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 20 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de preparación (por 560 besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg hidroxipropilmetil celulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,8 mg óxido de hierro 0,2 mg total 560 mg Ejemplo de formulación 5 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2984 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener granulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<j> para obtener gránulos molidos A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<t> para obtener gránulos molidos B. (3) Celulosa microcristalina (1620 g), crospovidona (945 g),estearato de magnesio (162 g), los gránulos molidos A (9072 g) y gránulos molidos B (4401 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-100, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados. (4) Los gránulos mezclados se comprimieron mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con sacabocados de 8,5 mmij) (presión de compresión: 7 KN, peso por comprimido: 270 mg) para obtener comprimidos compresibles. (5) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (4) aumentó en 10 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición.
Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (por 280 mg) besilato de amlodipina 6,94 mg manitol 129,86 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 21 ,34 mg manitol 43,465 mg celulosa microcristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa microcristalina 27 mg crospovidona 15,75 mg estearato de magnesio 2,7 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1,2 mg óxido de titanio 0,9 mg óxido de hierro 0,1 mg total 280 mg Ejemplo de formulación 6 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5964 g), manitol (52860 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados 1,5 mmij) para obtener gránulos molidos A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ?t?G?f para obtener gránulos molidos B. (3) Celulosa microcristalina (1620 g), crospovidona (945 g), estearato de magnesio (162 g), los gránulos molidos A (9072 g) y gránulos molidos B (4401 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados. (4) Los gránulos mezclados se comprimieron mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con sacabocados de 8,5 mm| (presión de compresión: 7 KN, peso por comprimido: 270 mg) para obtener comprimidos compresibles. (5) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (4) aumentó en 10 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (por 280 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 21,34 mg manitol 43,465 mg celulosa microcristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa microcristalina 27 mg crospovidona 15,75 mg estearato de magnesio 2,7 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1 ,2 mg óxido de titanio 0,9 mg óxido de hierro 0,1 mg total 280 mg Ejemplo de formulación 7 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2984 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ?t?G?f para obtener gránulos molidos A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. Compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 G???f para obtener gránulos molidos B. (3) Celulosa microcristalina (1620 g), crospovidona (1080 g), estearato de magnesio (162 g), los gránulos molidos A(4536 g) y gránulos molidos B (8802 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados. (4) Los gránulos mezclados se comprimieron mediante una máquina de compresión rotatoria (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con a sacabocados con un eje mayor de 14 mm, un eje menor de 8 mm (presión de compresión: 9 KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. (5) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (4) aumentó en 20 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (por 560 mg) besilato de amlodipina 6,94 mg manitol 129,86 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1,8 mg óxido de hierro 0,2 mg total 560 mg Ejemplo de formulación 8 (1) Hidroxipropilcelulosa (5124 g) se disolvió en agua purificada (80280 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5964 g), manitol (52860 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ?t????f para obtener gránulos molidos A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g), celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<t> para obtener gránulos molidos B. (3) Celulosa microcristalina (1620 g), crospovidona (1080 g), estearato de magnesio (162 g), los gránulos molidos A (4536 g) y gránulos molidos B (8802 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados. (4) Los gránulos mezclados se comprimieron con una máquina de compresión rotatoria (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un sacabocados con un eje mayor 14 mm, un eje menor de 8 mm (presión de compresión: 9 KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. (5) Hidroxipropilmetilcelulosa (468 g) y talco (72 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (4320 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (54 g) y óxido de hierro (6 g) se dispersaron en agua purificada (900 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (180 g) para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-650, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (4) aumentó en 20 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 18 h.
Composición de la preparación (por 560 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 54 mg crospovidona 36 mg estearato de magnesio 5,4 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,8 mg óxido de hierro 0,2 mg total 560 mg Ejemplo de formulación 9 (1) Hidroxipropilcelulosa (162 g) se disolvió en agua purificada (2538 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (416,9 g), manitol (3687 g) y celulosa microcristalina (270 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-3, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ????f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (396 g), crospovidona (198 g), estearato de magnesio (39,6 g) y los gránulos molidos (3326 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (62,1 g) y ácido fumárico (180 g) se disolvieron en agua purificada (5850 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (486 g) se disolvió en agua purificada (7614 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (1196 g), manitol (2433 g) y celulosa microcristalina (252 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (FD-5S, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (1895 g) y luego el aglutinante líquido II (2520 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-3, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mmf para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (792 g), crospovidona (594 g), estearato de magnesio (79,2 g) y los gránulos molidos (6455 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-60S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (360 mg) se comprimieron en forma de bicapa con una máquina de compresión rotatoria (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un sacabocados con un eje mayor 14,8 mm, y un eje menor de 8 mm (presión de compresión 11KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (390 g) y talco (60 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (3500 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (45 g) y óxido de hierro (5 g) se dispersaron en agua purificada (750 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión I se mezcló con el líquido de dispersión II y agua purificada (250 g) para obtener una suspensión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-500, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 20 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 16 h.
Composición de la preparación (por 560 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1 ,8 mg óxido de hierro 0,2 mg total 560 mg Ejemplo de referencia 1 Compuesto A (42,68 g), lactosa (217,32 g), celulosa microcristalina (32 g) y fumarato monosódico (10 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION), y se granuló por aspersión una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (12 g) y fumarato monosódico (10 g), y luego se secó en el granulador de lecho fluido. Los gránulos obtenidos se pasaron por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados. Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (0,8 g) y los gránulos tamizados (16,2 g) se mezclaron en un frasco de vidrio. Los gránulos mezclados obtenidos se comprimieron con un Autograph (fabricado por Shimadzu CORPORATION, AG-5000B) mediante el uso de un sacabocados de 9,5 mm<|> (presión de compresión: 7,5 KN/sacabocados, peso por comprimido: 398,3 mg) para obtener comprimidos compresibles con la siguiente composición. Luego, los comprimidos compresibles se secaron a presión reducida a 40°C durante 16 h.
Composición de la preparación (por 398,3 mg) compuesto A 50 mg lactosa 254,6 mg celulosa microcristalina 37,5 mg hidroxipropilcelulosa 14,1 mg fumarato monosódico 23,4 mg hidroxipropilcelulosa poco sustituida 18,7 mg total 398,3 mg Ejemplo de formulación 11 (1) El compuesto A (85,36 g), besilato de amlodipina (13,87 g), manitol (184,89 g) y celulosa microcristalina (22,5 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión en una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (12,0 g), ácido fumárico (4,0 g) e hidróxido de sodio (1,38 g), y luego se secó en el granulador de lecho fluido.
Los granulos obtenidos se pasaron por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados A. Croscarmelosa sodio (25,6 g), celulosa microcristalina (32,0 g), estearato de magnesio (3,2 g) y los gránulos tamizados se mezclaron en una bolsa de polietileno. (2) Los gránulos obtenidos mezclados se comprimieron mediante una máquina de compresión rotatoria ( VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) mediante el uso de un sacabocados de 9,5 mm† (presión de compresión: 7 KN/sacabocados, peso por comprimido: 400 mg) para obtener comprimidos compresibles con la siguiente composición. Luego, los comprimidos compresibles se secaron a presión reducida a 40°C durante 16 h.
Composición de la preparación (por 400 compuesto A 85,36 mg besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 184,89 mg celulosa microcristalina 22,5 mg hidroxipropilmetilcelulosa 12 mg ácido fumárico 4 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg croscarmelosa sodio 40 mg celulosa microcristalina 32 mg estearato de magnesio 4 mg total 400 mg Ejemplo de formulación 12 (1) Besilato de amlodipina (41,61 g), celulosa microcristalina (35,1 g) y manitol (349,89 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (16,2 g), y luego se secó en el granulador de lecho fluido. Los gránulos obtenidos se pasaron por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados A. Croscarmelosa sodio (15,12 g), celulosa microcristalina (21,6 g), estearato de magnesio (2,16 g) y los gránulos tamizados (177,12 g) se mezclaron en una bolsa de polietileno para obtener gránulos mezclados A. (2) Compuesto A (136,58 g) y manitol (306,98 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (17,3 g), ácido fumárico (6,4 g) e hidróxido de sodio (2,21 g), y luego se secó en el granulador de lecho fluido. Los gránulos obtenidos se pasaron por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados B. Croscarmelosa sodio (32,4 g), celulosa microcristalina (43,2 g), estearato de magnesio (4,3 g) y los gránulos tamizados (352,1 g) se mezclaron en una bolsa de polietileno para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos obtenidos mezclados A (180 mg) y B (360 mg) se comprimieron con un Autograph (fabricado por Shimadzu CORPORATION, AG-5000B) mediante el uso de un sacabocados de 11 ?t???f (presión de compresión: 9 KN/sacabocados, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles con siguiente composición. Luego, los comprimidos compresibles secaron a presión reducida a 40°C durante 16 h.
Composición de la preparación (por 540 mg) compuesto A 85,36 mg besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 308,49 mg celulosa microcristalina 11.7 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg h id roxipropil metí Icelu losa 5,4 mg ácido fumárico 4 mg hidróxido de sodio 1 ,38 mg croscarmelosa sodio 39,6 mg celulosa microcristalina 54 mg estearato de magnesio 5,4 mg total 540 mg Ejemplo comparativo 1 El compuesto A (42,68 g), lactosa (217,32 g) y celulosa microcristalina (32 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (12 g) y luego se secó en el granulador de lecho fluido. Los gránulos obtenidos se pasaron por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados. Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (0,8 g) y los gránulos tamizados (15,2 g) se mezclaron en un frasco de vidrio. Los gránulos obtenidos mezclados se comprimieron con un Autograph (fabricado por Shimadzu CORPORATION, AG-5000B) mediante el uso de un sacabocados de 9,5 mm<t> (presión de compresión: 7,5 KN/sacabocados, peso por comprimido: 374,9 mg) para obtener comprimidos compresibles con la siguiente composición. Luego, los comprimidos compresibles se secaron a presión reducida a 40°C durante 16 h.
Composición de preparación (por 374,9 mg) compuesto A 50 mg lactosa 254,6 mg celulosa microcristalina 37,5 mg hidroxipropilcelulosa 14,1 mg hidroxipropilcelulosa poco sustituida 18,7 mg total 374,9 mg Ejemplo de formulación 13 (1) El compuesto A (136,58 g) y manitol (306,98 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (17,3 g), ácido fumárico (6,4 g) e hidróxido de sodio (2,21 g), y luego se secó en el granulador de lecho fluido. Los gránulos obtenidos se pasaron por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados A. Croscarmelosa sodio (32,4 g), celulosa microcristalina (43,2 g), estearato de magnesio (4,3 g) y los gránulos tamizados A (352,1 g) se mezclaron en una bolsa de polietileno para obtener gránulos mezclados A. (2) Celulosa microcristalina (esferas) (212,5 g) se cargó en un granulador rotatorio (SPIR-A-FLOW, Freund CORPORATION), se roció una suspensión de líquido de besilato de amlodipina (34,675 g), celulosa microcristalina (7,825 g), hidroxipropilcelulosa poco sustituida (15 g) y hidroxipropilmetilcelulosa (30 g) sobre las esferas para la formación de capas, y las esferas con las capas se secaron en el granulador rotatorio. Los gránulos finos obtenidos se pasaron por tamices para obtener los gránulos finos de 150 - 350 µp? B. (3) Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (18 g), hidroxipropilmetilcelulosa (25,2 g), talco (10,8 g), óxido de titanio (10,8 g) y manitol (25,2 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (810 g) para obtener el líquido dispersión. Los gránulos finos B obtenidos (180 g) se recubrieron en un granulador rotatorio (SPIR-A-FLOW, Freund CORPORATION) hasta que el peso total aumentó en 50%, y se secó en el granulador rotatorio. Los gránulos finos obtenidos se pasaron a través de tamices para obtener gránulos finos de 150 - 425 µ?t? C. (3) Los gránulos mezclados A (126 g) y los gránulos finos C (63 g) se mezclaron en una bolsa de polietileno. Los gránulos obtenidos mezclados se comprimieron con una máquina de compresión rotatoria (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) con un sacabocados de 10,5 m ?t?f (presión de compresión: 8,5 KN/sacabocados, comprimido peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles con la siguiente composición. Luego, los comprimidos compresibles se secaron a presión reducida a 40°C durante 16 .
Composición de la preparación (por 540 mg) compuesto A 85,36 mg manitol 191 ,86 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg ácido fumárico 4 mg hidróxido de sodio 1,38 mg besilato de amlodipina 13,87 mg celulosa microcristalina (esferas) 85 mg celulosa microcristalina 3,13 mg hidroxipropilcelulosa poco sustituida hidroxipropilmetilcelulosa 28,8 mg talco 7,2 mg óxido de titanio 7,2 mg manitol 16,8 mg croscarmelosa sodio 27 mg celulosa microcristalina 36 mg estearato de magnesio 3,6 mg total 540 mg Ejemplo de formulación 14 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5464 g), manitol (52860 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránuios. Una parte de los gránuios obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<)> para obtener gránuios molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránuios molidos se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránuios mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (2,76 g) y ácido fumárico (8 g) se disolvieron en agua purificada (260 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (16,2 g) se disolvió en una parte (203,1 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (128 g), manitol (260,8 g) y celulosa microcristalina (27 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión aglutinante líquido II, y luego se secó para obtener gránuios. Una parte de los gránuios obtenidos se pasó por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránuios tamizados. Celulosa microcristalina (36 g), crospovidona (27 g), estearato de magnesio (3,6 g) y los gránuios tamizados (293,4 g) se mezclaron en una bolsa de polietileno para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (360 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante el uso de Autograph (AG-500B, fabricado por Shimadzu CORPORATION) con un sacabocados de eje mayor de 14 mm, eje menor de 8 mm (presión de compresión 8 KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. Luego los comprimidos compresibles se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 540 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg total 540 mg Ejemplo comparativo 2 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5464 g), manitol (52860 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ?????f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránulos molidos (61240 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidroxipropilcelulosa (16,2 g) se disolvió en agua purificada (253,8 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (128 g), manitol (268,9 g) y celulosa microcristalina (27 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (Lab-1, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión aglutinante líquido II, y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se pasó por tamices de malla 16 (apertura 1,0 mm) para obtener gránulos tamizados. Celulosa microcristalina (36 g), crospovidona (27 g), estearato de magnesio (3,6 g) y los gránulos tamizados (293,4 g) se mezclaron en una bolsa de polietileno para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (360 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante el uso de Autograph (AG-500B, fabricado por Shimadzu CORPORATION) con a sacabocados con un eje mayor 14 mm, eje menor de 8 mm (presión de compresión 8 KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. Luego los comprimidos compresibles se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 540 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 179,24 mg celulosa microcristalina 18 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 36 mg crospovidona estearato de magnesio total Ejemplo de formulación 15 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2982 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<t> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránulos molidos (61240 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<|> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (180 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante el uso de una máquina de compresión rotatoria (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) con un sacabocados de 9,5 mm<j) (presión de compresión 10 KN, peso por comprimido: 360 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (3978 g) y talco (612 g) se disolvieron en agua purificada (36720 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (459 g) y óxido de hierro (51 g) se dispersaron en agua purificada (9180 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión II se añadió al líquido de dispersión I, y se agitó para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 10 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 370 mg) besilato de amlodipina 6,935 mg manitol 129,865 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 42,68 mg manitol - 86,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidróxido de sodio 0,69 mg ácido fumárico 2 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 13,5 mg estearato de magnesio 1,8 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1,2 mg óxido de titanio 0,9 mg óxido de hierro 0,1 mg total 370 mg Ejemplo de formulación 16 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (5964 g), manitol (52860 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 ??Gt?f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránulos molidos (61240g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g), celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<|> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (180 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante el uso de una máquina de compresión rotatoria (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) con un sacabocados de 9,5 mm<|> (presión de compresión 10 KN, peso por comprimido: 360 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (3978 g) y talco (612 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (36720 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (459 g) y óxido de hierro (51 g) se dispersaron en agua purificada (9180 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión II se añadió al líquido de dispersión I, y se agitó para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 10 mg por comprimido, por lo que se obtuvieron comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 370 mg) besilato de amlodipina 13,87 mg manitol 122,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 42,68 mg manitol 86,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidróxido de sodio 0,69 mg ácido fumárico 2 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 13,5 mg estearato de magnesio 1,8 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1,2 mg óxido de titanio 0,9 mg óxido de hierro 0,1 mg total 370 mg Ejemplo de formulación 17 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2982 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener granulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con un tamiz sacabocados de 1,5 ?t???f para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránulos molidos (61240 g) se mezclan en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<t> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclan en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (90 mg) se comprimieron en la forma de bicapa mediante el uso de una máquina de compresión rotatoria (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) con un sacabocados de 8,5 ???t?f (presión de compresión 9 KN, peso por comprimido: 270 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (3978 g) y talco (612 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (36720 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (494,7 g) y óxido de hierro (15,3 g) se dispersaron en agua purificada (9180 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión II se añadió al líquido de dispersión I, y se mezclaron por agitación para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 10 mg por comprimido para obtener comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 280 mg) besilato de amlodipina 6,935 mg manitol 129,865 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 21,34 mg manitol 43,465 mg celulosa microcristalina 4,5 mg hidróxido de sodio 0,345 mg ácido fumárico 1 mg hidroxipropilcelulosa 2,7 mg celulosa microcristalina 9 mg crospovidona 6,75 mg estearato de magnesio 0,9 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1,2 mg óxido de titanio 0,97 mg óxido de hierro 0,03 mg total 280 mg Ejemplo de formulación 18 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2982 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<j) para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránulos molidos (61240 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<j) para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos (60150 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (180 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante el uso de una máquina de compresión rotatoria (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) con un sacabocados de 9,5 mm<t> (presión de compresión 10 KN, peso por comprimido: 360 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (3978 g) y talco (612 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (36720 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (494,7 g) y óxido de hierro (15,3 g) se dispersaron en agua purificada (9180 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión II se añadió al líquido de dispersión I, y se mezclaron por agitación para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 10 mg por comprimido para obtener comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 370 mg) besilato de amlodipina 6,935 mg manitol 129,865 celulosa microcristalina 9 mg h i droxipropil celulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1,8 mg compuesto A 42,68 mg manitol 86,93 mg celulosa microcristalina 9 mg hidróxido de sodio 0,69 mg ácido fumárico 2 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 13,5 mg estearato de magnesio 1 ,8 mg hidroxipropilmetilcelulosa 7,8 mg talco 1,2 mg óxido de titanio 0,97 mg óxido de hierro 0,03 mg total 370 mg Ejemplo de formulación 19 (1) Hidroxipropilcelulosa (2802 g) se disolvió en agua purificada (43900 g) para obtener aglutinante líquido I. Besilato de amlodipina (2982 g), manitol (55840 g) y celulosa microcristalina (3870 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión el aglutinante líquido I (38700 g) y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm| para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7290 g), crospovidona (3645 g), estearato de magnesio (729 g) y los gránulos molidos (61240 g) se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados A. (2) Hidróxido de sodio (405,8 g) y ácido fumárico (1176 g) se disolvieron en agua purificada (38230 g) para obtener una solución reguladora de pH. Hidroxipropilcelulosa (3018 g) se disolvió en agua purificada (47280 g) para obtener aglutinante líquido II. El compuesto A (20060 g), manitol (40860 g) y celulosa microcristalina (4230 g) se mezclaron uniformemente en un granulador de lecho fluido (WSG-60, POWREX CORPORATION) y se granuló por aspersión la solución reguladora de pH (31810 g) y luego el aglutinante líquido II (42300 g), y luego se secó para obtener gránulos. Una parte de los gránulos obtenidos se molió en un molino de molienda de potencia (P-7S, Showa Chemical Machinery) con tamiz sacabocados de 1,5 mm<|> para obtener gránulos molidos. Celulosa microcristalina (7380 g), crospovidona (5535 g), estearato de magnesio (738 g) y los gránulos molidos se mezclaron en un mezclador de tambor (TM-400S, Showa Chemical Machinery) para obtener gránulos mezclados B. (3) Los gránulos mezclados A (180 mg) y los gránulos mezclados B (360 mg) se comprimieron en forma de bicapa mediante el uso de una máquina de compresión rotatoria (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) con un sacabocados con un eje mayor 14 mm, y un eje menor de 8 mm (presión de compresión 11 KN, peso por comprimido: 540 mg) para obtener comprimidos compresibles. (4) Hidroxipropilmetilcelulosa (3978 g) y talco (612 g) se disolvieron y se dispersaron en agua purificada (36720 g) para obtener líquido de dispersión I. Óxido de titanio (494,7 g), óxido de hierro (15,3 g) se dispersaron en agua purificada (9180 g) para obtener líquido de dispersión II. El líquido de dispersión II se añadió al líquido de dispersión I, y se mezclaron por agitación para obtener una dispersión de cubierta. Mediante el uso de una máquina de cubierta de bandeja (DRC-1200, POWREX CORPORATION), la dispersión de cubierta se roció hasta que el peso de los comprimidos compresibles obtenidos en (3) aumentó en 20 mg por comprimido para obtener comprimidos con cubierta de película con la siguiente composición. Luego, los comprimidos con cubierta de película se secaron a presión reducida a 40°C durante 15 h.
Composición de la preparación (por 560 mg) besilato de amlodipina 6,935 mg manitol 129,865 mg celulosa microcristalina 9 mg hidroxipropilcelulosa 5,4 mg celulosa microcristalina 18 mg crospovidona 9 mg estearato de magnesio 1.8 mg compuesto A 85,36 mg manitol 173,86 mg celulosa microcristalina 18 mg hidróxido de sodio 1,38 mg ácido fumárico 4 mg hidroxipropilcelulosa 10,8 mg celulosa microcristalina 36 mg crospovidona 27 mg estearato de magnesio 3,6 mg hidroxipropilmetilcelulosa 15,6 mg talco 2,4 mg óxido de titanio 1,94 mg óxido de hierro 0,06 mg total 560 mg Ejemplo Experimental 1 La propiedad de disolución del fármaco de comprimidos compresibles secos (forma libre del compuesto A) obtenidos en el Ejemplo de referencia 1 y el Ejemplo comparativo 1 se evaluó mediante una prueba de disolución (0,5 p/p% de regulador de pH fosfato que contiene dodecilsulfato de sodio (pH 6,8), 900 mi, método de paleta, 50 rpm, 37°C). La prueba de disolución se llevó a cabo de acuerdo con el método de prueba de disolución 2 de la Japanese Pharmacopoeia 14° Edición (método de paleta). Los resultados se muestran en la Fig. 1, en donde -·- muestra los resultados (propiedad de disolución (%) de la forma libre del compuesto A contenido en el comprimido compresible seco del Ejemplo de referencia 1) de los comprimidos compresibles secos del Ejemplo de referencia 1 y -O- muestra los resultados (propiedad de disolución (%) de la forma libre del compuesto A contenido en el comprimido compresible seco del Ejemplo comparativo 1) de los comprimidos compresibles secos del Ejemplo comparativo 1.
Tal como se muestra en la Fig. 1, se demostró que la adición de un agente de control de pH mejora la propiedad de disolución.
Ejemplo Experimental 2 Los comprimidos compresibles secos obtenidos en el Ejemplo de referencia 1 y el Ejemplo comparativo 1 se almacenaron en un frasco de vidrio cerrado con un desecante a 40°C durante un mes. Se midió el aumento de productos de descomposición mediante el siguiente método.
El compuesto A se disolvió en un extracto hasta aproximadamente 1 µg/mL, y la solución se filtró mediante el uso de un filtro no acuoso (0,45 µ??) y se cuantificó por cromatografía líquida de columna de alto rendimiento (HPLC) en las siguientes condiciones.
Condiciones de HPLC detector: fotómetro de absorción ultravioleta, longitud de onda de medición: 240 nm columna: YMC-Pack Pro C18, 5 µp?, diámetro interno: 4,6 mm, longitud: 150 mm temperatura de columna: 25°C fase móvil (A): solución mixta de 0,05 mol/L regulador de pH de fosfato (pH 3,0)/acetonitrilo (9:1) fase móvil (B): solución mixta de 0,05 mol/L regulador de pH de fosfato (pH 3,0)/acetonitrilo (3:7) flujo: 1 ml/min programa de gradiente (lineal) Tiempo (min) Fase móvil (A)(%) Fase móvil (B)(%) 0 (inyección) 100 0 10 70 30 90 0 100 91 100 0 110 (inyección) 100 0 Los resultados se muestran en el Cuadro 1. Tal como se muestra en el Cuadro 1, se demostró que la adición de un agente de control de pH suprime la descomposición de compuesto A.
Cuadro 1 preparación Aumento (%) de la cantidad productos de descomposición comprimido del Ejemplo de 1 ,31 formulación 10 comprimido del Ejemplo comparativo 3,83 1 Ejemplo Experimental 3 Los comprimidos compresibles secos obtenidos en el Ejemplo de formulación 11 y el Ejemplo de formulación 12 se almacenaron en un frasco de vidrio cerrado con un desecante a 60°C durante 2 semanas. Se midió el incremento de la cantidad de productos de descomposición de la siguiente manera.
El compuesto A se disolvió en un extracto hasta aproximadamente 1 pm/ml, se filtró a través de un filtro no acuoso (0,45 pm) y se sometió a medición mediante cromatografía líquida en columna de alto rendimiento (HPLC) en las siguientes condiciones.
Condiciones de HPLC detector: fotómetro de absorción ultravioleta, longitud de onda de medición: 237 nm columna: YMC-Pack Pro C18, 5 µ?t?, diámetro interno: 4,6 mm, longitud: 150 mm temperatura de columna: 25°C fase móvil (A): solución de 0,05 mol/L regulador de pH de fosfato (pH 3,0) fase móvil (B): acetonitrilo flujo: 1 ml/min programa de gradiente (lineal) Tiempo (min) Fase móvil (A)(%) Fase móvil (B)(%) 0 (inyección) 80 20 40 60 40 70 30 70 80 30 70 81 80 20 90 (inyección) 80 20 Los resultados se muestran en el Cuadro 2. Tal como se muestra en el Cuadro 2, se demostró que la granulación de cada compuesto suprime la descomposición del compuesto A.
Cuadro 2 Preparación Aumento (%) de la cantidad de productos de descomposición comprimido del Ejemplo 5,45 de formulación 11 comprimido del Ejemplo 2,78 de formulación 12 Ejemplo Experimental 4 La propiedad de disolución del fármaco de los comprimidos compresibles secos (forma libre del compuesto A) obtenidos en el Ejemplo de formulación 14 y el Ejemplo comparativo 2 se evaluó de acuerdo con un método similar al del Ejemplo Experimental 1. Los resultados se muestran en la Fig. 2, en donde -·- muestra los resultados (propiedad de disolución (%) de la forma libre del compuesto A contenido en el comprimido compresible seco del ejemplo comparativo 14) de los comprimidos compresibles secos del Ejemplo 14 y -O- muestra los resultados (propiedad de disolución (%) de la forma libre del compuesto A contenido en el comprimido compresible seco del ejemplo comparativo 2) de los comprimidos compresibles secos del Ejemplo comparativo 2.
Tal como se muestra en la Fig. 2, se demostró que la adición de un agente de control de pH mejora la propiedad de disolución.
Ejemplo Experimental 5 Los comprimidos compresibles secos obtenidos en el Ejemplo de formulación 14 y el Ejemplo comparativo 2 se almacenaron en un frasco de vidrio cerrado con un desecante a 60°C durante 2 semanas. Se midió el incremento de la cantidad de productos de descomposición de la siguiente manera.
El compuesto A se disolvió en un extracto hasta aproximadamente 1,6 pm/ml, se filtró a través de un filtro no acuoso (0,45 µ??) y se sometió a medición mediante cromatografía líquida en columna de alto rendimiento (HPLC) en las siguientes condiciones.
Condiciones de HPLC detector: fotómetro de absorción ultravioleta, longitud de onda de medición: 240 nm columna: YMC-Pack Pro C18, 5 µp?, diámetro interno: 4,6 mm, longitud: 250 mm temperatura de columna: 25°C fase móvil (A): solución mixta de 0,05 mol/l regulador de pH de fosfato/acetonitrilo (pH 3,0) (4:1) fase móvil (B): solución mixta de 0,05 mol/L regulador de pH de fosfato/acetonitrilo (pH 3,0) (3:7) flujo: 1 ml/min programa de gradiente (lineal) tiempo (min) Fase móvil (A)(%) Fase móvil (B)(%) 0 (inyección) 85 15 20 85 15 90 0 100 91 85 15 100 (inyección) 85 15 Los resultados se muestran en el Cuadro 3. Tal como se muestra en el Cuadro 3, se demostró que la adición de un agente de control de pH suprime la descomposición del compuesto A.
Cuadro 3 preparación Aumento (%) de la cantidad de productos de descomposición comprimido del Ejemplo 2,15 de formulación 14 comprimido del Ejemplo 2,55 comparativo 2 APLICABILIDAD INDUSTRIAL La presente invención es ventajosa en cuanto a que se puede proveer una preparación sólida superior en las propiedades de disolución, estabilidad y similares de compuesto (I). Además, la presente invención provee ventajosamente una preparación sólida que contiene una combinación de compuesto (I) y un antagonista de calcio, la cual es superior en la estabilidad de compuesto (I) y un antagonista de calcio.
Si bien algunas de las modalidades de la presente invención se han descrito en detalle con anterioridad, los expertos en la técnica pueden incorporar diversas modificaciones y cambios a las modalidades particulares mostradas sin apartarse sustancialmente de las nuevas enseñanzas y ventajas de la presente invención. Dichas modificaciones y cambios están abarcados en el espíritu y el alcance de la presente invención tal como lo establecen las reivindicaciones adjuntas.
La presente solicitud está basada en la solicitud provisoria de los Estados Unidos N.° 61/100.108, cuyos contenidos se incorporan a la presente por referencia. 10 15 25

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación sólida que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes, un agente de control de pH y un antagonista de calcio.
2. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes es sal de potasio de 2-etoxi-1-{[2'-(5-oxo-4,5— dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-i I )meti lo .
3. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el antagonista de calcio es besilato de amlodipina o una de sus sales de adición de ácido.
4. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el antagonista de calcio es besilato de amlodipina
5. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es sal de potasio de 2-etoxi-1 -{[2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1 , 2 , 4— oxad iazol— 3— i I )b if eni I— 4-i I] met i I}— 1 H-bencimidazol-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo y el antagonista de calcio es besilato de amlodipina.
6. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de control de pH tiene pH 2 a 5.
7. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de control de pH es una sustancia ácida seleccionada de ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido acético y aminoácidos ácidos, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos.
8. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de control de pH es fumarato monosódico o una combinación de ácido fumárico y un donante de ion sodio.
9. Una preparación sólida que comprende una primera parte que comprende un compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y un agente de control de pH, y una segunda parte que comprende un antagonista de calcio, el cual se obtiene por granulación separada de la primera parte y la segunda parte.
10. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, la cual es un comprimido multicapa que tiene una primera capa compuesta por una primera parte que comprende el compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y el agente de control de pH, y una segunda capa compuesta por una segunda parte que comprende el antagonista de calcio.
11. La preparación sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de control de pH está contenido en una proporción de 0,01 - 20 % en peso de la preparación.
12. Un método para estabilizar un compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y un antagonista de calcio en una preparación sólida, el cual comprende agregar un agente de control de pH a la preparación sólida, que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes, y un antagonista de calcio.
13. Un método para mejorar la disolución de un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales correspondientes a partir de una preparación sólida, el cual comprende agregar un agente de control de pH a la preparación sólida, que comprende el compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es un grupo heterocíclico que comprende nitrógeno monocíclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, R2 es un grupo carboxilo esterificado, y R3 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, o una de sus sales correspondientes y un antagonista de calcio.
MX2011003261A 2008-09-25 2009-09-25 Composicion farmaceutica solida. MX2011003261A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10010808P 2008-09-25 2008-09-25
PCT/JP2009/066690 WO2010035806A1 (ja) 2008-09-25 2009-09-25 固形医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011003261A true MX2011003261A (es) 2011-04-21

Family

ID=42059801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011003261A MX2011003261A (es) 2008-09-25 2009-09-25 Composicion farmaceutica solida.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9173849B2 (es)
EP (1) EP2332535A4 (es)
JP (1) JP5570426B2 (es)
KR (1) KR20110063557A (es)
CN (2) CN102223884B (es)
AR (1) AR073380A1 (es)
AU (1) AU2009297522A1 (es)
BR (1) BRPI0918955A2 (es)
CA (1) CA2738147C (es)
CL (1) CL2011000625A1 (es)
CO (1) CO6361934A2 (es)
CR (1) CR20110209A (es)
EA (1) EA201170483A1 (es)
EC (1) ECSP11011001A (es)
GE (1) GEP20146063B (es)
IL (1) IL211886A0 (es)
MA (1) MA32721B1 (es)
MX (1) MX2011003261A (es)
NZ (1) NZ592225A (es)
PE (1) PE20110844A1 (es)
TW (1) TW201014850A (es)
UA (1) UA102271C2 (es)
UY (1) UY32126A (es)
WO (1) WO2010035806A1 (es)
ZA (1) ZA201102715B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5666471B2 (ja) * 2009-04-30 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 固形製剤
EP2548556B1 (en) 2010-03-19 2016-08-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for improving dissolvability of anticoagulant
TR201004754A1 (tr) * 2010-06-11 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Yeni Farmasötik Kombinasyonlar
JPWO2013022059A1 (ja) * 2011-08-10 2015-03-05 第一三共株式会社 ジアミン誘導体含有医薬組成物
JP5818219B2 (ja) * 2012-05-14 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
CN103768071B (zh) * 2012-10-23 2016-08-17 中国医药工业研究总院 一种治疗糖尿病的口服制剂
US20160331689A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 SE Tylose USA, Inc. Aqueous enteric coating composition
JP7101464B2 (ja) * 2017-09-28 2022-07-15 エルメッド株式会社 アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法
JP7206872B2 (ja) * 2018-12-07 2023-01-18 ニプロ株式会社 アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
CN114404375B (zh) * 2022-01-21 2023-06-27 武汉九珑人福药业有限责任公司 一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用
JP2025536821A (ja) * 2022-11-24 2025-11-07 上海雲晟研新生物科技有限公司 アジルサルタンメドキソミルカリウムおよびカルシウムチャネル遮断薬を含む医薬組成物、その製造方法、および使用

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
DK0565634T3 (da) 1990-12-14 1999-09-27 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-II-receptorblokkersammensætninger
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
CA2125251C (en) 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
EP0862562B1 (en) 1995-09-13 2001-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US6459014B1 (en) * 1999-11-15 2002-10-01 Paragon Trade Brands, Inc. Absorbent article which maintains prolonged natural skin pH
JP2001294524A (ja) 2000-04-12 2001-10-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd アセトアミノフェン配合内服固形製剤
EP1302462A4 (en) 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical SULFONATE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2003013609A1 (fr) 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments a liberation continue
EP1438027A1 (en) 2001-10-25 2004-07-21 DepoMed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
AR041867A1 (es) 2002-11-01 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Agente para prevenir o tratar neuropatia
US7960369B2 (en) 2002-11-08 2011-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
CA2507026A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivatives, their production and use
US20040170687A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-02 Integrity Pharmaceutical Corporation Compositions with improved stability and methods of formulation thereof
US20060177506A1 (en) * 2003-03-17 2006-08-10 Shigeo Yanai Release control compositions
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONDENSED CYCLIC COMPOUND
PT1558220E (pt) 2003-07-24 2010-03-12 Rasendrakumar Jha Composições orais para tratamento da diabetes
BRPI0413452A (pt) 2003-08-13 2006-10-17 Takeda Pharmaceutical composto, composição farmacêutica, kit, artigo de fabricação, e, métodos de inibir dpp-iv, terapêutico e de tratar um estado de doença, cáncer, distúrbios autoimunes, uma condição einfecção por hiv
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
CA2550012A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same and use
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
US7585880B2 (en) 2003-12-26 2009-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
EP1731505B1 (en) 2004-03-30 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP1863801B1 (en) * 2005-03-30 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
WO2006112549A1 (ja) 2005-04-20 2006-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
US20090208584A1 (en) * 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
TWI405580B (zh) * 2005-06-27 2013-08-21 Sankyo Co 含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
DE102005031577A1 (de) 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical COMPOUND OF PHENOXYALKANOIC ACID
EP1912645A2 (en) 2005-08-10 2008-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agent for diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
AU2006330332B2 (en) 2005-12-28 2012-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agent for diabetes
JP5047156B2 (ja) * 2006-02-27 2012-10-10 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
PT2248812E (pt) 2006-06-27 2014-03-12 Takeda Pharmaceutical Compostos cíclicos fundidos como moduladores do receptor gpr40
WO2008047821A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2008050821A1 (en) 2006-10-19 2008-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
WO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピラゾール化合物
DK2107905T3 (da) * 2007-02-01 2011-01-31 Takeda Pharmaceutical Fast sammensætning omfattende alogliptin og pioglitazon
AU2008215490A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of PPAR-gamma
AU2008235790B2 (en) * 2007-03-28 2013-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a pH control agent
JPWO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2010-07-29 武田薬品工業株式会社 含窒素５員複素環化合物
WO2008156757A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
UA98799C2 (ru) 2007-07-19 2012-06-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина
AU2009277455A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010035806A1 (ja) 2010-04-01
JPWO2010035806A1 (ja) 2012-02-23
KR20110063557A (ko) 2011-06-10
EP2332535A4 (en) 2013-11-27
US9173849B2 (en) 2015-11-03
US20110229567A1 (en) 2011-09-22
ZA201102715B (en) 2012-07-25
CA2738147C (en) 2016-10-11
AR073380A1 (es) 2010-11-03
PE20110844A1 (es) 2011-12-05
EA201170483A1 (ru) 2011-10-31
CN102223884A (zh) 2011-10-19
CO6361934A2 (es) 2012-01-20
UA102271C2 (en) 2013-06-25
CR20110209A (es) 2011-05-27
ECSP11011001A (es) 2011-05-31
IL211886A0 (en) 2011-06-30
EP2332535A1 (en) 2011-06-15
JP5570426B2 (ja) 2014-08-13
TW201014850A (en) 2010-04-16
NZ592225A (en) 2012-06-29
CA2738147A1 (en) 2010-04-01
CN102223884B (zh) 2015-05-06
MA32721B1 (fr) 2011-10-02
CL2011000625A1 (es) 2011-07-08
CN104306975A (zh) 2015-01-28
BRPI0918955A2 (pt) 2015-12-01
UY32126A (es) 2010-04-30
GEP20146063B (en) 2014-03-25
AU2009297522A1 (en) 2010-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9173849B2 (en) Solid pharmaceutical composition
TWI438201B (zh) 固體製劑
JP5284967B2 (ja) 打錠障害を生じない錠剤製剤
JP5732394B2 (ja) 錠剤
US20120115837A1 (en) Solid Preparation
US9757377B2 (en) Solid preparation
HK1158543A (en) Solid pharmaceutical composition