MX2011002883A - Metodos y kits para tratar trastornos de cefalea en racimos. - Google Patents
Metodos y kits para tratar trastornos de cefalea en racimos.Info
- Publication number
- MX2011002883A MX2011002883A MX2011002883A MX2011002883A MX2011002883A MX 2011002883 A MX2011002883 A MX 2011002883A MX 2011002883 A MX2011002883 A MX 2011002883A MX 2011002883 A MX2011002883 A MX 2011002883A MX 2011002883 A MX2011002883 A MX 2011002883A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- subject
- cluster headache
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- headache disorder
- Prior art date
Links
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 title claims abstract description 125
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 106
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 106
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- VKRAXSZEDRWLAG-SJKOYZFVSA-N 2-bromo-lsd Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 VKRAXSZEDRWLAG-SJKOYZFVSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 10
- IPSOSLBLNUSDJQ-AMIZOPFISA-N (6ar,9r)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(Br)NC3=C1 IPSOSLBLNUSDJQ-AMIZOPFISA-N 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 14
- -1 dotiepin Chemical compound 0.000 description 11
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 7
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 5
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 4
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-[[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N FBMYKMYQHCBIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRAXSZEDRWLAG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethyl-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 VKRAXSZEDRWLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 241001627227 Luna cluster Species 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 description 1
- 229950005341 bucindolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 238000009136 lithium therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950008578 medroxalol Drugs 0.000 description 1
- MPQWSYJGFLADEW-UHFFFAOYSA-N medroxalol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 MPQWSYJGFLADEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012658 prophylactic medication Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La invención presenta métodos y kits empleando bromolisérgido en terapias para el tratamiento de trastornos de cefalea en racimos.
Description
MÉTODOS Y KITS PARA TRATAR
TRASTORNOS DE CEFALEA EN RACIMOS
Antecedentes de la Invención
En general, la invención se refiere a terapias para trastornos de cefalea en racimos .
También conocida como "cefalea suicida" , la cefalea en racimos se caracteriza por un nivel extremo de dolor. Trastornos de cefalea en racimos frecuentemente se manifiestan como brotes recurrentes de ataques frecuentes, llamados periodos de racimo, los cuales pueden durar de semanas a meses. En el trastorno de cefalea en racimos episódico, periodos de racimos son interrumpidos por periodos de remisión cuando los ataques se detienen por completo. En el trastorno de cefalea en racimos crónico, los ataques continúan sin remisión o con periodos de remisión poco frecuentes o breves .
Los trastornos de cefalea en racimos no son per se un riesgo de vida; sin embargo, son traumantes y debilitantes. Aunque tratamientos existen, incluyendo tratamientos abortivos (v.gr. , oxígeno y sumatriptano) para detener un ataque de cefalea en racimos iniciado y tratamientos supresores (v.gr., corticoes-teroides y litio) para disminuir la frecuencia o severidad de los ataques, en algunos sujetos, usualmente aquellos con la forma crónica, el trastorno es médicamente intratable, con pacientes
respondiendo de manera pobre o ninguna al tratamiento. Por ende, resta una necesidad por terapias efectivas para trastornos de cefalea en racimos, particularmente para trastorno de cefalea en racimos crónico.
Compendio de la Invención
La invención presenta métodos y kits para tratar un trastorno de cefalea en racimos recurrente en un sujeto y para extender el periodo de remisión en un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos mediante administrar bromolisérgido .
En un primer aspecto, la invención presenta un método para tratar un trastorno de cefalea en racimos recurrente en un sujeto en necesidad del mismo mediante administrar dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto en una cantidad suficiente para tratar el trastorno de cefalea en racimos recurrente.
La invención también presenta un método para tratar un trastorno de cefalea en racimos crónico en un sujeto en necesidad del mismo mediante administrar dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto en una cantidad suficiente para tratar el trastorno de cefalea en racimos crónico.
La invención además presenta un método para tratar un trastorno de cefalea en racimos episódico en un sujeto en necesidad del mismo mediante administrar dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, al sujeto en una cantidad suficiente para tratar el trastorno de cefalea en racimos episódico.
En un aspecto relacionado, la invención presenta un método para extender el periodo de remisión de un sujeto con un desorden de cefalea en racimos, el método incluyendo administrar dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto mientras el sujeto está en remisión en una cantidad suficiente para extender el periodo de remisión. En ciertas formas de realización, el trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos episódico. En otras formas de realización, el trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos crónico. En formas de realización particulares, el sujeto está en remisión, pero está experimentando síntomas autonómicos característicos de un ataque de cefalea en racimos inminente.
En cualquiera de los métodos anteriores, la dietilamida de ácido 2-bromolisérgico puede administrarse oralmente, subcutáneamente, intravenosamente, o intramuscularmente .
En cualquiera de los métodos anteriores, el método puede incluir administrar al sujeto una dosis de 20 a 50 ug/kg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, dos dosis de 20 a 50 yg/kg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico administradas sobre un periodo de 2 a 7 días, o tres dosis de 20 a 50 ug/kg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico administradas sobre un periodo de 4 a 20 días.
En ciertas formas de realización de los métodos anteriores, el método puede incluir administrar al sujeto una forma de dosis unitaria incluyendo de 1.5 a 5 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico . Por ejemplo, la forma de dosis unitaria puede incluir de 1.5 a 3.5 mg, 1.5 a 2.5 mg, 2.0 a 4.5 mg, 2.5 a 4.5 mg, 2.0 a 3.5 mg, 2.5 a 3.5 mg, 3.0 a 5.0 mg, 3.0 a 4.5 mg, 2.0 a 5.0 mg, o 2.0 a 4.0 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico . En formas de realización particulares, dos dosis de la forma de dosis unitaria se administran al sujeto sobre un periodo de 2 a 7 días. En aun otras formas de realización, tres dosis de una forma de dosis unitaria se administran al sujeto sobre un periodo de 4 a 20 días. Por ejemplo, tres dosis de una forma de dosis unitaria incluyendo de 1.5 a 3 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico pueden administrarse al sujeto sobre un periodo de 7 a 12 días. En una forma de realización particular, tres dosis de una forma de dosis unitaria incluyendo de 1.5 a 3 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico se administran al sujeto una vez cada cinco días sobre un periodo de 11 días.
En una forma de realización particular de cualquiera de los métodos anteriores, el sujeto tiene un trastorno de cefalea en racimos que es refractario a una o mas terapias profilácticas. Por ejemplo, el trastorno de cefalea en racimos puede ser refractario a tratamiento usando corticoesteroides (v.gr., hidrocortisona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona, entre otros corticoesteroides) ;
anti-depresivos tricíclicos (v.gr., amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, maprotilina, mianserina, mirtazapina, nortriptilina, octriptilina, oxaprotilina, protriptilina, y triamipramina, entre otros anti-depresivos tricíclicos) ; bloqueadores de canal de calcio (nifedipina, amlodipina, felodipina, flunarizina, isradipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, y bepridilo, entre otros bloqueadores de canal de calcio) ; bloqueadores beta (v.gr., propanolol, nadolol, timolol, pindolol, labetolol, metoprolol, atenolol, esmolol, acebutolol, carvedilol, bopindo-lol, carteolol, oxprenolol, penbutolol, medroxalol, bucindolol, levobutolo, metipranolol , bisoprolol, nebivilol, betaxolol, celiprolol, solralol, y propafenona, entre otros bloqueadores beta); anti-convulsivos (v.gr., valproato y topiramato, entre otros anti-convulsivos) ; metisérgido; y/o litio.
En un aspecto relacionado, la invención presenta un kit que incluye: (i) una composición farmacéutica que incluye dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un sujeto para el tratamiento de un trastorno de cefalea en racimos recurrente.
La invención además presenta un kit que incluye: (i) una composición farmacéutica que incluye dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un
sujeto para el tratamiento de un trastorno de cefalea en racimos crónico.
La invención también presenta un kit que incluye: (i) una composición farmacéutica que incluye dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un sujeto para el tratamiento de un trastorno de cefalea en racimos episódico.
La invención además presenta un kit que incluye: (i) una composición farmacéutica que incluye dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un sujeto para extender el periodo de remisión de un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos. En ciertas formas de realización, el trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos episódico o trastorno de cefalea en racimos crónico.
En ciertas formas de realización de los kits anteriores, la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria (v.gr., una tableta, cápsula, o capsuleta) incluyendo 1.5 a 5 mg de dietilamida de ácido 2 -bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una forma de realización particular de los kits anteriores, el kit de la invención incluye de dos a cuatro dosis (v.gr., dos, tres, o cuatro dosis) de la composición farmacéutica e instrucciones para administrar las dosis al sujeto sobre un
periodo de 4 a 20 días, o cualquier otro régimen de dosificación descrito en la presente.
Como se usa en la presente, "bromolisérgido" se refiere al compuesto de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico o una sal farmacéuticamente aceptable de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico.
Por un "trastorno de cefalea en racimos" se entiende un trastorno caracterizado por ataques frecuentes de dolor de cabeza unilateral, uniforme, severo, de corta duración, asociado con síntomas autonómicos ocurriendo ipsilaterales al dolor (v.gr., lagrimeo y/o congestión nasal) (ver, por ejemplo, Comité de Clasificación de Cefalea de la Sociedad Internacional de Cefalea (2004) The International Classification of Headache Disorders, 2da. edición Cephalgia 24 Suppl . 1:1-160). El dolor es generalmente intenso y frecuentemente es descrito como una sensación ardiente, taladrante, apuñalante o perforadora. Por ejemplo, un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos puede tener por lo menos 2, 3, 4, o 5 ataques de dolor orbital, supra-orbital , y/o temporal unilaterales severos durando 15-180 minutos cada uno y teniendo una frecuencia promedio de uno cada otro día a 8 por día si se deja sin tratar. Los ataques, referidos en la presente como "ataques de cefalea en racimos" o simplemente "ataques" se asocian con uno o mas de los siguientes síntomas autonómicos ocurriendo ipsilaterales al dolor: inyección conjuntiva ' y/o lagrimeo; congestión nasal y/o rinorrea; edema de párpados;
sudoración de la frente y facial; y miosis y/o ptosis. Los ataques también pueden asociarse con un sentido de intranquilidad o agitación. Durante parte (pero menos de la mitad) del curso de tiempo de un periodo de racimos, los ataques pueden ser menos severos y/o de duración mas corta o mas larga. Durante parte (o menos de la mitad) del curso de tiempo de un periodo de racimos, los ataques pueden ser menos frecuentes . Los ataques usualmente ocurren en serie (periodos de racimos) durando por semanas o meses separados por periodos de remisión usualmente durando semanas, meses, o años. Durante un periodo de racimo, los ataques ocurren regularmente o pueden ser provocados por alcohol, histamida, o nitroglicerina. El dolor es máximo orbitalmente, supra-orbitalmente, temporalmente , o en cualquier combinación de estos sitios, pero puede esparcirse a otras regiones de la cabeza. El dolor casi invariablemente recurre en el mismo lado durante un periodo de racimo individual. Durante los peores ataques, la intensidad de dolor es extrema. Los pacientes usualmente son incapaces de acostarse y característicamente caminan. Trastornos de cefalea en racimos incluyen, pero no se limitan a, cefalea en racimos con neuralgia trigeminal co-existente (síndrome de tic en racimos) , trastorno de cefalea en racimos episódico, y trastorno de cefalea en racimos crónico. Cefalea en racimos típicamente se diagnostican por una presentación clínica bien caracterizada.
Por "trastorno de cefalea en racimos episódico" se
entiende un trastorno en el cual el sujeto cumple los criterios para trastorno de cefalea en racimos y experimenta por lo menos dos periodos de racimos durando 7 a 365 días cumulativamente separados por periodos de remisión libres de dolor de alrededor de un mes o mas largos. Por ejemplo, un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos episódico puede experimentar un ataque- una vez cada otro día por un periodo de tres semanas, seguido por un periodo de remisión durando dos meses antes de la ocurrencia de otro periodo de racimo. Sujetos con trastorno de cefalea en racimos episódico típicamente tienen periodos de racimos durando entre 2 semanas y 3 meses .
Por "trastorno de cefalea en racimos crónico" se entiende un trastorno en el cual el sujeto cumple los criterios por trastorno de cefalea en racimos y experimenta ataques sin remisión o con periodos de remisión poco frecuentes o cortos de menos de alrededor de un mes acumulativos sobre un periodo de un año. Por ejemplo, un sujeto con trastorno de cefalea en racimos crónico puede experimentar un ataque una vez cada otro día por un periodo de 200 días, seguido por periodo de remisión libre de dolor de 15 días, seguido por uno o mas ataques diariamente por 150 días. El trastorno de cefalea en racimos crónico puede surgir de nuevo o evolucionar a partir del trastorno de cefalea en racimos episódico.
Por un "trastorno de cefalea en racimos recurrente"' se entiende trastorno de cefalea en racimos crónico o trastorno de
cefalea en racimos episódico.
Por "periodo de remisión" se entiende un periodo de por lo menos dos días durante los cuales un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos no experimenta ningún ataque de cefalea en racimos. El periodo de remisión puede ser, v.gr., 2, 10, 30, o 90 días, o 1, 2, o 10 años.
Por "extender el periodo de remisión" se entiende retrasar la ocurrencia de un periodo de racimos en un sujeto, con un trastorno de cefalea en racimos que está en remisión y sufriendo una terapia de la invención relativa a la longitud del periodo de remisión que sería experimentada por el sujeto en ausencia de tratamiento, o relativa a la longitud promedio de remisión experimentada por un conjunto igualado de sujetos con un trastorno de cefalea en racimos de tipo y severidad similares que no está sufriendo una terapia de la invención. El retraso extendiendo el periodo de remisión puede ser, v.gr. , por lo menos 2, 7, 30, 90 o 180 días. Por ende, en las reivindicaciones y formas de realización, "extender el periodo de remisión" involucra la administración a un sujeto que ya está en remisión para propósitos profilácticos.
Como se usa en la presente, el término "síntomas autonómicos" se refiere a un cambio en una función autonómica en un sujeto. Ejemplos de síntomas autonómicos incluyen, pero no se limitan a, hipotensión postural, sudoración de la frente y facial incrementada, ojos secos, boca seca, y falla de acomodo (v.gr.,
pupilas dilatadas o miosis) , ptosis, lagrimeo, edema de párpados, y/o rinorrea.
Como se usa en la presente, "tratar" se refiere a administrar una composición farmacéutica para propósitos terapéuticos. "Tratamiento terapéutico" se refiere a proporcionar tratamiento a un sujeto que sufre de un trastorno para aliviar el trastorno y mejorar la condición del sujeto. Por ende, en las reivindicaciones y formas de realización, tratar un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos involucra la administración de una composición al sujeto para propósitos terapéuticos.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para dar una dosis de una composición farmacéutica a un paciente, donde el método es, v.gr., oral, tópico, subcutáneo, por inhalación, intravenoso, intraperitoneal , intracere-broventricular, intratecal, o intramuscular. El método' de administración preferido puede variar dependiendo de, v.gr., los componentes de la composición farmacéutica, la salud general del paciente, y la severidad del desorden.
Como se usa en la presente, los términos "una cantidad suficiente" y "cantidad suficiente" se refieren a la cantidad de bromolisérgido requerida para lograr . efectos terapéuticos en un sujeto diagnosticado con un trastorno de cefalea en racimos. Efectos terapéuticos pueden incluir, pero no están limitados a, (i) disminución de dolor durante un periodo de racimo, (ii) inducir remisión temprana del periodo de racimo, (iii) disminuir
la frecuencia de ataques agudos durante un periodo de racimo, (iv) convertir un trastorno de cefalea en racimos crónico a un trastorno de cefalea en racimos episódico, (v) extender el periodo de remisión de un sujeto entre periodos en racimo, (vi) reducir la severidad de uno o mas síntomas no dolorosos asociados con un ataque (es decir, inyección conjuntiva ipsilateral y/o lagrimeo; congestión nasal ipsilateral y/o rinorrea; edema de párpados ipsilateral; sudoración de frente y facial ipsilateral; miosis y/o ptosis ipsilateral; y sensación de intranquildad o agitación) , o (vii) reducir sensibilidad a agentes, tales como alcohol, histamina, y nitroglicerina, que pueden provocar un ataque de cefalea en racimos. La cantidad suficiente usada para llevar a la práctica la invención para tratamiento terapéutico de condiciones ocasionadas por, o contribuidas por, un trastorno de cefalea en racimos puede variar dependiendo de la manera de administración, la edad, peso corporal, y salud general del sujeto. Finalmente, el médico que atiende decidirá la cantidad apropiada y régimen de dosificación. Tal cantidad es referida como una "cantidad suficiente" .
Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de los Dibujos, Descripción Detallada, y las reivindicaciones .
Breve Descripción de los Dibujos
La figura 1 es una gráfica ilustrando el cambio en el número de ataques de racimo experimentados por cinco sujetos
siguiendo, y justo previo a, administración de bromolisérgido (3x30 g/kg; ver Ejemplo 3) . Para estos cinco pacientes de tratamiento de cefalea en racimos refractaria, los resultados muestran que tres dosis únicas de bromolisérgido sobre un periodo de 10 días puede romper un ciclo de cefalea en racimos o considerablemente mejorar la frecuencia e intensidad de ataques, aun resultando en cambios de un estado crónico a una forma episódica con remisión extendiéndose por meses.
Descripción Detallada
La invención presenta métodos y kits para tratar un desorden de cefalea en racimos recurrente en un sujeto y para extender el periodo de remisión en un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos mediante administrar bromolisérgido.
Bromolisérgido
También conocido como bromo-LSD, BOL, BOL 148, (8ß)-2-bromo- 9 , 10-didehidro-N,N-dietil-6-metilergolina-8-carboxamida, 2-bromo-N, -dietil D-lisergamida, y bromolisérgido, el compuesto dietilamida de ácido 2-bromolisérgico tiene la siguiente estructura:
La síntesis de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico ha sido
descrita por Troxler y Hofmann (Helv. Chim. Acta 40:2160 (1957) ) .
Sales farmacéuticamente aceptables de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico también pueden ser útiles en los métodos y kits de la invención. Sales que pueden usarse en la preparación de bromolisérgido incluyen sales de adición de ácido no tóxicas o complejos de metal que son comúnmente usados en la industria farmacéutica. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen ácidos orgánicos, v.gr., ácidos acético, láctico, pamoico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosulfónico, toluenosulfónico, o trifluoroacético; ácidos poliméricos, v.gr., ácido tánico o carboximetil celulosa; y ácidos inorgánicos, v.gr., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Complejos de metal incluyen, v.gr., calcio, zinc, y hierro.
Formulaciones y Administración
Formulaciones de bromolisérgido pueden incluir, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, tabletas, o cápsulas. Métodos bien conocidos en la materia para hacer formulaciones se encuentran, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (21a. ed.) ed. A. R. Gennaro, 2005, Lippincott, Filadelfia, PA. La concentración del compuesto en la formulación variará dependiendo de un número de factores, incluyendo el volumen a ser administrado y la ruta de administración. La dosis del fármaco a ser administrado es probable a depender de tales
variables como la severidad del trastorno, el estado de salud global del sujeto particular, la formulación del compuesto, y su ruta de administración.
Rangos de dosis efectivos para bromolisérgido son generalmente entre alrededor de 10 µg/kg y alrededor de 100 ug/kg de peso corporal. Deseablemente, una dosis de entre alrededor de 20 ug/kg a alrededor de 50 ug/kg de peso corporal se administran. Por ejemplo, una dosis de 2.4 mg puede administrarse a un adulto de 80 kg para entregar alrededor de 30 ug/kg de bromolisérgido. Bromolisérgido puede ser administrado a un sujeto por una ruta que es adecuada para la formulación, v.gr., por administración oral, sub-cutánea, intravenosa, o intramuscular. Varias dosis pueden ser administradas en días diferentes (v.gr., como se describe en los ejemplo) .
Terapia (
Bromolisérgido puede administrarse para tratar a un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos recurrente. El trastorno de cefalea en racimos recurrente puede ser episódico o crónico. En esta forma de realización de la invención, . los efectos terapéuticos de administración de bromolisérgido pueden incluir disminución o eliminación del dolor experimentado por el sujeto durante un ataque, una disminución en la frecuencia de ataques durante el periodo de racimo, o alivio de otros síntomas asociados con trastornos de cefalea en racimos. Los solicitantes han descubierto que el bromolisérgido no necesita ser administra-
do continuamente pues los efectos terapéuticos de administración pueden persistir por varias semanas o varios meses después de administración (ver, por ejemplo, los ejemplos 1 y 3) .
El bromolisérgido también puede ser administrado a un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos para el propósito de extender el periodo de remisión. Por ejemplo, el bromolisérgido puede administrarse para extender el periodo de remisión indefinidamente (v.gr., extender el periodo de remisión mas de 2 meses, 4 meses, o 1 año) . En algunas instancias, el bromolisérgido se administra mientras el sujeto está experimentando síntomas autonómicos característicos de un ataque de cefalea en racimos inminente .
Kits
El bromolisérgido puede empacarse en un kit para llevar a cabo los métodos de la invención. El kit puede ser fabricado como una dosis unitaria de un solo uso para un paciente, múltiples usos para un paciente particular; o el kit puede contener múltiples dosis adecuadas para administración a múltiples pacientes ("empacado en volumen"). Los componentes del kit pueden ser ensamblados en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares. Los kits también pueden incluir instrucciones para administrar las composiciones farmacéuticas usando cualquier indicación y/o régimen de dosificación descrito en la presente.
Los siguientes ejemplos son señalados tal que se
proporcione a los técnicos en la materia con unas divulgación y descripción completas de cómo los métodos y kits reivindicados en la presente se usan, y tienen la intención de ser meramente ejemplares de la invención y no tienen la intención de limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Ejemplo 1. Tratamiento de trastorno de cefalea en racimos crónico con bromolisérgido .
La cantidad deseada de bromolisérgido (sal de hidroclo-ruro) se mezcló con dextrosa y se colocó en cápsulas de gelatina para administración a sujetos que sufren de desorden de cefalea en racimos crónica.
Bromolisérgido se administró a dos sujetos adultos diagnosticados con trastorno de cefalea en racimos crónico durante un periodo de racimo. Una dosis de 2 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico (30 g/kg de peso corporal) se administró oralmente al sujeto 1 tres veces, una vez cada cinco días. Una dosis de 2.5 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico (aproximadamente 30 g/kg de peso corporal) se administraron oralmente al sujeto 2 tres veces, una vez cada cinco días. ·
Se le pidió a los sujetos calificar sus síntomas después de administración de bromolisérgido.
El sujeto 1 calificó los resultados como "mínimamente mejorados" (Escala de Impresiones Global Clínica) , reportando un 30% de reducción en el dolor y 30% de reducción en la frecuencia de ataques por diez semanas. Después de diez semanas, el
trastorno de cefalea en racimos del sujeto 1 se revirtió a su forma pre-tratamiento .
El sujeto 2 calificó los resultados como "mejorados marcadamente/mucho" (Escala de Impresiones Global Clínica) , y reportó remisión completa o casi completa de los síntomas. La mejora en el sujeto 2 fue tan sustancial que el sujeto no cumplió mas con los criterios señalados por la Sociedad Internacional de Cefalea para diagnóstico inicial con trastorno de cefaleá en racimos crónico. El sujeto 2 permaneció libre de ataques por mas de 3 meses (en el último seguimiento) , a pesar de haber sufrido de trastorno de cefalea en racimos crónico sin remisión por mas de 6 años .
Ejemplo 2. Extendiendo el periodo de remisión de un desorden de cefalea en racimos.
Bromolisérgido también puede administrarse a sujetos diagnosticados con un trastorno de cefalea en racimos para extender el periodo de remisión.
Un sujeto que es diagnosticado con trastorno de cefalea en racimos episódico y está en remisión es seleccionado para tratamiento con bromolisérgido. Después de 6 meses de remisión, el sujeto experimenta un síntoma autonómico característico de ataque de cefalea en racimos inminente, v.gr., miosis y/o rinorrea, y recibe tres dosis de bromolisérgido (3x1.5 mg administrados oralmente) , la primera dosis en el día que el sujeto experimenta primero los síntomas autonómicos (día 0) , la
segunda dosis cinco días después (en el día 5) , y la tercera dosis diez días después de la aparición del síntoma autonómico. Con intervención terapéutica, el ataque de cefalea en racimos inminente puede ser abortado y el periodo de remisión puede durar 1, 2, 3, 4, 5, o 6 meses adicionales.
Un sujeto que es diagnosticad con trastorno de cefalea en racimos crónico y está en remisión se selecciona para tratamiento con bromolisérgido . Después de un periodo de racimos durando 20 meses, el sujeto pasa a remisión. En el día 3, día 8, y día 13 del periodo de remisión, el sujeto recibe 3 mg de bromolisérgido administrados oralmente. Con intervención terapéutica, el periodo de remisión puede ser extendido por varias semanas o varios meses .
Como resultado de la intervención terapéutica, ambos sujetos pueden beneficiarse de un periodo de remisión extendido, es decir, una ausencia de ataques de cefalea en racimos por un periodo mas largo que el periodo hubiera sido en ausencia de intervención terapéutica.
Ejemplo 3. Tratamiento de trastorno de cefalea en racimos crónico con bromolisérgido en pacientes de cefalea en racimos refractaria en tratamiento .
Pacientes referidos a la Clínica del Dolor en la Hannover Medical School (Escuela Médica de Hannover) fueron identificados con cefalea en racimos si cumplieron con los criterios de diagnóstico respectivos de la clasificación
internacional de trastornos de cefalea (Comité de Clasificación de Cefalea de la Sociedad Internacional de Cefalea (2004) The International Classification of Headache Disorders, 2a. ed. Cephalgia 24 Suppl . 1:1-160). Además, todos los pacientes no respondieron a verapamil y otros medicamentos profilácticos (es decir, refractarios a los medicamentos profilácticos listados en la Tabla 1 para cada paciente) . De acuerdo con reglas de comités de ética nacionales y locales alemanes, todos los pacientes firmaron un consentimiento informado, en el cual los pacientes declararon su consentimiento para participar en este proyecto en el uso con compasión de bromolisérgido para cefalea en racimos. Los pacientes mantuvieron un diario estandarizado de síntomas de cefalea en racimos comenzando por lo menos dos semanas previo a administración de bromolisérgido. Bromolisérgido (sal de hidrocloruro) se fabricó por THCpharm GmbH (Frankfurt am Main, Alemania) . Una pureza de >99.2% se identificó por HPLC y otras pruebas analíticas. 30 pg por kg de peso corporal de hidrocloruro de bromolisérgido se disolvieron en agua destilada y fueron dados una vez cada 5 días por un total de 3 dosis por paciente. Alteraciones en la conciencia, perturbaciones de pensamiento, y signos vitales (presión sanguínea, ritmo cardiaco) se midieron durante un periodo de observación de tres a cuatro horas después de administración. Se le pidió a los pacientes continuar completando diarios de cefalea diariamente por los siguientes tres meses o hasta que experimentan 3 días de ataques de una
nueva serie de racimos iniciando.
Los resultados son resumidos mas adelante en la Tabla 1 y la figura 1. Un paciente (S2) con cefalea en racimos episódica y cuatro pacientes con la forma crónica participaron. Todos sino un paciente (SI) tuvieron síntomas por mas de 10 años. El paciente S2 mencionó la terminación de su periodo de racimos y un periodo de remisión de larga duración de seis meses (en el último seguimiento) y continuando. Los pacientes S3 y S5 reportaron una reducción pronunciada de frecuencia de ataques, lo cual incluyó un periodo continuo mayor que 4 semanas de quietud de ataques indicando la transición de una forma crónica a una episódica. El paciente S4 no mostró un rompimiento continuo de ataques por 4 semanas pero no obstante mostró una reducción profunda de frecuencia de ataques. Además, los pacientes S3 y S4 mostraron tales reducciones en la intensidad del dolor durante sus ataques ocasionales restantes que no administraron mas una intervención aguda como había sido previo a recibir el tratamiento con bromolisérgido. Aunque el paciente SI no mostró esta reducción pronunciada de ataques similar a los otros 4 pacientes, indicó una disminución de intensidad de ataques de alrededor de 30% dentro de los primeros 4 meses. Es probablemente relevante que el paciente SI continuó bebiendo alcohol (contrario a sugerencia), un detonador conocido y común para ataques.
Ningún cambio en el ritmo cardiaco y la presión sanguínea se observaron durante el tratamiento con bromolisérgi-
do. La mayoría de los pacientes registró algún tipo de sensaciones "débil" o "ligeramente ebria" . El paciente S2 mencionó una sensación "graciosa", músculos tensos, y sudoración de sus manos. Estos efectos subjetivos suaves duraron de una a dos horas. Ninguna alucinación o distorsión visual ocurrió ni hubo alguna evidencia de pensamiento alucinatorio o psicosis abierta.
Para los primeros cinco pacientes de cefalea en racimos refractaria a tratamiento enrolados, el bromolisérgido no alucinógeno fue bastante efectivo para romper el ciclo de cefalea en racimos y no solamente un solo ataque de cefalea. Los resultados muestran que tres dosis únicas de bromolisérgido dentro de 10 días pueden ya sea romper un ciclo de cefalea en racimos o considerablemente mejorar la frecuencia e intensidad de los ataques, aun resultando en cambiar de un estado crónico a una forma episódica con remisión extendiéndose por muchos meses o mas. Excepto por alteraciones muy suaves del estado subjetivo y reacciones suaves a no compasivas por alrededor de 2 horas, ningún otro efecto secundario se observó.
De manera interesante, la cefalea en racimos del paciente S4 fue refractaria a metisérgido, el cual dejó de tomar el paciente en 1978. Aunque el bromolisérgido no es alucinógeno, metisérgido en dosis supra-terapéuticas es alucinógeno (es decir, ca. 4 mg de metisérgido se estiman a ser equivalentes a 25 microgramos de LSD; ver Abrahamson et al., J. Asthma Res. 3:81 (1965) ) . Metisérgido se usa para el tratamiento profiláctico de
trastornos de cefalea en racimos . Típicamente se administra diariamente y, con el tiempo, el usuario de largo plazo está en riesgo de desarrollar la complicación médica muy seria de reacciones fibrósicas (retro-peritoneal, pulmonar, pleural, y cardiaca) aunque estas son raras (ver Kudrow L: Comparative results of prednisone, methysergide, and lithium therapy in cluster headache, en Greene R. (ed.): Current Concepts in Migraine Research. Nueva York: Raven Press, pp. 159-163 (1978) ; Kudrow L. Cluster headache: mechanisms and management. Nueva York: Oxford University Press (1980); Zakrzewska J. M. , Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 39:103 (2001); Curran et al., Res. Clin. Stud. Headache 1:74 (1967) ; Krabbe A., Cephalgia 9:404 (1989); y Graham et al., N. Eng. J. Med. 274:359 (1966)).
El estándar actual de cuidado involucra intervenciones que rompen ataques de cefalea solos y reducen la duración del dolor, frecuencia, e intensidad de ciclos de ataques, pero sin tratamientos aprobados que extienden remisión. En contraste, se ha demostrado que tratamiento con bromolisérgido puede romper un ciclo de cefalea en racimos, convertir un trastorno de cefalea en racimos crónico en un trastorno de cefalea en racimos episódico, y extender el periodo de remisión de un sujeto que sufre de un trastorno de cefalea en racimos.
Tabla 1. Información de paciente y aspectos clínicos.
a. Izquierdo (de 1999-2005), derecho (desde 2005).
b. En la semana de pre-evaluación.
c. Hasta TID 2.5 mg.
d. Tomado por 3 semanas. También refractario a metisérgido (tomado por 1 año en 1978); prednisona (solamente por 5 días); y litio por 3 semanas.
e. También prednisona (solamente por 4 días) ; litio por 3 días; y doxepina (10 mg) . f. Bromolisérgido (BOL) administrado tres veces dentro de 10 días (v.gr., en los días 1, 5, y 10) .
g. Cada uno de los sujetos reportados experimentaron un efecto secundario por alrededor de 2 horas .
Otras Formas de Realización
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes
patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia al mismo grado como si cada publicación independiente o solicitud de patente se indicara específicamente e individualmente para incorporarse por referencia.
Aunque la invención se ha descrito en conexión con formas de realización específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta solicitud tiene la intención de cubrir cualquier variación, uso, o adaptaciones de la invención siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo tales salidas de la presente divulgación que entran dentro de la práctica conocida o usual dentro de la materia a la cual pertenece la invención y puede aplicarse a las características esenciales señaladas anteriormente en la presente, y sigue en el alcance de las reivindicaciones.
Otras formas de realización están dentro de las reivindicaciones .
Claims (27)
1. Un método para tratar un trastorno de cefalea en racimos recurrente en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar dietilamida de ácido 2-bromoli-sérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a dicho sujeto en una cantidad suficiente para tratar dicho trastorno de cefalea en racimos recurrente.
2. Un método para tratar un trastorno de cefalea en racimos recurrente en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar dietilamida de ácido 2-bromoli-sérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a dicho sujeto en una cantidad suficiente para tratar dicho trastorno de cefalea en racimos crónico.
3. Un método para tratar un trastorno de cefalea en racimos recurrente en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar dietilamida de ácido 2-bromoli-sérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a dicho sujeto en una cantidad suficiente para tratar dicho trastorno de cefalea en racimos episódico.
4. Un método para extender el periodo de remisión de un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos recurrente, dicho método comprendiendo administrar dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a dicho sujeto mientras dicho sujeto está en remisión en una cantidad suficiente para extender dicho periodo de remisión.
5. El método de la reivindicación 4, donde dicho trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos episódico.
6. El método de la reivindicación 4, donde dicho trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos crónico.
7. El método de la reivindicación 4, donde dicho sujeto está experimentando síntomas autonómicos característicos de un ataque de cefalea en racimos inminente.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde una dosis de 20 a 50 yg/kg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra a dicho sujeto.
9. El método de la reivindicación 8, donde dos dosis de 20 a 50 g/kg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable, se administra a dicho sujeto sobre un periodo de 2 a 7 días .
10. El método de la reivindicación 9, donde tres dosis de 20 a 50 yg/kg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o- una sal farmacéuticamente aceptable, se administra a dicho sujeto sobre un periodo de 4 a 20 días.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde una forma de dosis unitaria comprendiendo de 1..5 a 5 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra a dicho sujeto.
12. El método de la reivindicación 11, donde dos dosis de una forma de dosis unitaria comprendiendo de 1.5 a 5 mg de dietilamida de ácido 2 -bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administran a dicho sujeto sobre un periodo de 2 a 7 días .
13. El método de la reivindicación 12, donde tres dosis de una forma de dosis unitaria comprendiendo de 1.5 a 5 mg de dietilamida de ácido 2 -bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administran a dicho sujeto sobre un periodo de 4 a 20 días.
14. El método de la reivindicación 13, donde tres dosis de una forma de dosis unitaria comprendiendo de 1.5 a 3 mg de dietilamida de ácido 2 -bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administran a dicho sujeto sobre un periodo de 7 a 12 días.
15. El método de la reivindicación 13, donde tres dosis de una forma de dosis unitaria comprendiendo de 1.5 a 3 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administran a dicho sujeto una vez cada cinco días sobre un periodo de 11 días.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde dicha dietilamida de ácido 2-bromolisérgido, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente, subcutáneamente, intravenosamente, o intramuscularmente .
17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1- 16, donde dicho sujeto tiene un trastorno de cefalea en racimos que es refractario a una o mas terapias profilácticas.
18. El método de la reivindicación 17, donde dicho trastorno de cefalea en racimos es refractario a tratamiento usando corticoesteroides , anti-depresivos triciclicos, bloqueado-res de canal de calcio, bloqueadores beta, anti-convulsivos, metisérgido, o litio.
19. Un kit que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un sujeto para el tratamiento de un trastorno de cefalea en racimos recurrente.
20. Un kit que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un sujeto para el tratamiento de un trastorno de cefalea en racimos crónico.
21. Un kit que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un sujeto para el tratamiento de un trastorno de cefalea en racimos episódico.
22. Un kit que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende dietilamida de ácido 2 -bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un sujeto para extender el periodo de remisión de un sujeto con un trastorno de cefalea en racimos .
23. El kit de la reivindicación 22, donde dicho trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos episódico.
24. El kit de la reivindicación 21, donde dicho trastorno de cefalea en racimos es trastorno de cefalea en racimos crónico.
25. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, donde dicha composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria que comprende 1.5 a 5 mg de dietilamida de ácido 2-bromolisérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. El kit de la reivindicación 25, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta, cápsula, o capsuleta.
27. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, donde dicho kit comprende de dos a cuatro dosis de dicha composición farmacéutica e instrucciones para administrar dichas dosis a dicho sujeto sobre un periodo de 4 a 20 días.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9777308P | 2008-09-17 | 2008-09-17 | |
| PCT/US2009/055971 WO2010033392A2 (en) | 2008-09-17 | 2009-09-04 | Methods and kits for treating cluster headache disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011002883A true MX2011002883A (es) | 2011-04-21 |
Family
ID=42040074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011002883A MX2011002883A (es) | 2008-09-17 | 2009-09-04 | Metodos y kits para tratar trastornos de cefalea en racimos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8415371B2 (es) |
| EP (1) | EP2331100B1 (es) |
| JP (1) | JP5690732B2 (es) |
| CN (1) | CN102164603B (es) |
| BR (1) | BRPI0918623A2 (es) |
| CA (1) | CA2737135C (es) |
| GB (1) | GB2475660B (es) |
| IL (1) | IL211714A (es) |
| MX (1) | MX2011002883A (es) |
| WO (1) | WO2010033392A2 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8859579B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-10-14 | Richard Andrew Sewell | Compostions and methods for preventing and/or treating disorders associated with cephalic pain |
| CN102164603B (zh) * | 2008-09-17 | 2015-11-25 | 麦克莱恩医院 | 用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒 |
| EP3934633A4 (en) * | 2019-03-07 | 2023-03-29 | Arbormentis LLC | COMPOSITIONS AND METHODS OF USE WITH SUBSTANCES WITH NEURAL PLASTIC EFFECTS ADMINISTRATED IN NON-PSYCHEDELIC/PSYCHOTOMIMETIC DOSES AND FORMULATIONS |
| WO2021195427A1 (en) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Ch Tac, Llc | 2-bromo-lysergic acid diethylamide for substance abuse |
| WO2022133604A1 (en) * | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Betterlife Pharma Inc. | Methods of treating mental or mood disorders using 2-bromo-lsd |
| US20240180894A1 (en) * | 2021-03-22 | 2024-06-06 | Betterlife Pharma Inc. | Methods of treating mental and/or mood disorders using 2-bromo-lsd alone or in combination with a mtor inhibitor |
| WO2022232093A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Mind Medicine, Inc. | Lsd salt crystal forms |
| AU2022331317B2 (en) | 2021-08-19 | 2025-09-11 | Definium Therapeutics US, Inc. | IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF d-LYSERGIC ACID DIETHYLAMIDE FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS |
| JP2024545931A (ja) * | 2021-09-20 | 2024-12-13 | ビーライフ セラピューティクス インク． | Ｌｓｄ誘導体、合成、並びに疾患及び障害の治療のための方法 |
| WO2024145558A1 (en) * | 2022-12-31 | 2024-07-04 | Ceruvia Lifesciences Llc | Salts of 2-bromolysergic acid diethylamide |
| EP4642780A2 (en) * | 2022-12-31 | 2025-11-05 | Ceruvia Lifesciences LLC | Process for synthesizing 2-bromolysergic acid diethylamide via controlled hydrolysis of bromocriptine |
| US20240228479A1 (en) | 2022-12-31 | 2024-07-11 | Ceruvia Lifesciences Llc | Process for synthesizing 2-bromolysergic acid diethylamide via controlled bromination of lysergic acid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228959A (en) * | 1962-01-16 | 1966-01-11 | Geigy Chem Corp | Quaternary salts of certain indolealkylamines and therapeutic uses thereof |
| US4524072A (en) * | 1984-06-18 | 1985-06-18 | Zivin Justin A | Reduction of stroke damage |
| DE3785507T2 (de) * | 1986-07-31 | 1993-07-29 | Beecham Group Plc | Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung. |
| GB8618700D0 (en) * | 1986-07-31 | 1986-09-10 | Beecham Group Plc | Compounds |
| WO2003072138A1 (en) * | 2002-02-26 | 2003-09-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents |
| CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| US8859579B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-10-14 | Richard Andrew Sewell | Compostions and methods for preventing and/or treating disorders associated with cephalic pain |
| CN102164603B (zh) * | 2008-09-17 | 2015-11-25 | 麦克莱恩医院 | 用于治疗丛集性头痛症的方法和试剂盒 |
-
2009
- 2009-09-04 CN CN200980136477.XA patent/CN102164603B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-04 US US12/935,737 patent/US8415371B2/en active Active
- 2009-09-04 JP JP2011526923A patent/JP5690732B2/ja active Active
- 2009-09-04 GB GB1104907.9A patent/GB2475660B/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-04 MX MX2011002883A patent/MX2011002883A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-04 BR BRPI0918623A patent/BRPI0918623A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-09-04 WO PCT/US2009/055971 patent/WO2010033392A2/en not_active Ceased
- 2009-09-04 EP EP09814995.8A patent/EP2331100B1/en active Active
- 2009-09-04 CA CA2737135A patent/CA2737135C/en active Active
-
2011
- 2011-03-14 IL IL211714A patent/IL211714A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-03-12 US US13/796,618 patent/US20130252996A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL211714A0 (en) | 2011-06-30 |
| BRPI0918623A2 (pt) | 2015-12-01 |
| WO2010033392A3 (en) | 2010-06-17 |
| US20130252996A1 (en) | 2013-09-26 |
| IL211714A (en) | 2016-04-21 |
| GB2475660B (en) | 2013-04-17 |
| HK1161098A1 (zh) | 2012-08-24 |
| EP2331100B1 (en) | 2014-07-16 |
| CA2737135A1 (en) | 2010-03-25 |
| CA2737135C (en) | 2017-07-11 |
| US8415371B2 (en) | 2013-04-09 |
| GB2475660A (en) | 2011-05-25 |
| CN102164603B (zh) | 2015-11-25 |
| EP2331100A2 (en) | 2011-06-15 |
| US20110104275A1 (en) | 2011-05-05 |
| CN102164603A (zh) | 2011-08-24 |
| GB201104907D0 (en) | 2011-05-04 |
| WO2010033392A2 (en) | 2010-03-25 |
| EP2331100A4 (en) | 2012-04-25 |
| JP2012502909A (ja) | 2012-02-02 |
| JP5690732B2 (ja) | 2015-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2011002883A (es) | Metodos y kits para tratar trastornos de cefalea en racimos. | |
| KR102682159B1 (ko) | 수면 무호흡을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| EP2028937B1 (en) | Melatonin agonist treatment | |
| EP3684411A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| KR20080059208A (ko) | 수면 호흡 장애를 예방 및 치료하는 방법과 그 수단 | |
| RU2268725C2 (ru) | Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств | |
| Thadani et al. | Propranolol in angina pectoris: comparison of therapy given two and four times daily | |
| Bolliger et al. | A nicotine mouth spray for smoking cessation: a pilot study of preference, safety and efficacy | |
| JP4718771B2 (ja) | 本態性振戦の予防・治療剤 | |
| MD3638370T2 (ro) | Tratamentul migrenei cu acetil-leucină | |
| HK1161098B (en) | Methods and kits for treating cluster headche disorders | |
| Broncel et al. | Bisoprolol in the treatment of hypertension in the elderly | |
| JP2007513056A (ja) | 糖尿病性神経因性疼痛の処置および睡眠の改善のためのオキシカルバゼピンの使用 | |
| EP3182967A2 (en) | Method for treating hyperhidrosis | |
| US20090221658A1 (en) | Pharmacological Treatment for Sleep Apnea | |
| CA3076180C (en) | Benzoic acid or a salt and derivative thereof for use in preventing or treating depression | |
| Hoehn-Saric | Tricyclic antidepressants | |
| EP4157240A1 (en) | Methods for treating depression | |
| HK40013951A (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| CA2603920A1 (en) | Pharmacological treatment for sleep apnea | |
| TW201023853A (en) | Method of treating sleep disorders using eplivanserin | |
| HK1066161B (en) | Method for treating primary insomnia | |
| HK1066161A1 (zh) | 治療原發性失眠的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |