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MX2011002399A - Compuestos pirimidina tri-sustituida y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 10. - Google Patents

Compuestos pirimidina tri-sustituida y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 10.

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Publication number
MX2011002399A
MX2011002399A MX2011002399A MX2011002399A MX2011002399A MX 2011002399 A MX2011002399 A MX 2011002399A MX 2011002399 A MX2011002399 A MX 2011002399A MX 2011002399 A MX2011002399 A MX 2011002399A MX 2011002399 A MX2011002399 A MX 2011002399A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyrrolidin
group
formula
compound
mmol
Prior art date
Application number
MX2011002399A
Other languages
English (en)
Inventor
Eiji Kawanishi
Takehiko Matsumura
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of MX2011002399A publication Critical patent/MX2011002399A/es

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Abstract

La presente invención provee un compuesto pirimidina tri-sustituida que tiene una actividad inhibidora PDE10 excelente; la presente invención se refiere al compuesto pirimidina tri-sustituida representado por la siguiente fórmula [l0]: (Ver formula (I0)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un método para la preparación del mismo, y uso de dicho compuesto para inhibidor de PDE10, y una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos como un ingrediente activo: en donde: ya sea uno de X1 y X2 es N, y el otro de X1 y X2 es CH; A es *-CH=CH-, *-C(Alq)=C-, *CH2-CH2-o *-O-CH2-(* es un enlace con R1); Alq es un grupo alquilo inferior; el anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente; R1 es un quinoxalinilo opcionalmente sustituido o un quinolilo opcionalmente sustituido; Y0 es un grupo amino mono- o di-sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

COMPUESTOS PIRIMIDINA TRI-SUSTITUIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 10 CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a compuestos pirimidina tri-sustituida novedosos que tienen una excelente actividad inhibidora de fosfodiesterasa 10 (PDE10) y útil como un farmacéutico, y a procedimientos para la preparación de dichos compuestos y a su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Nucleótido fosfodiesterasa cíclico (en lo sucesivo denominados fosfodiesterasa o PDE) es una enzima que hidroliza un enlace fosfodiéster en nucleótidos cíclicos como AMPc (adenosina 3',5'-monofosfato cíclico) o GMPc (guanosina S'.S'-monofosfato cíclico), etc. como un sustrato, para proporcionar nucleótidos como 5??? (adenosina 5 -monofosfato) o 5'GMP (guanosina 5'-monofosfato), etc.
Nucleótidos cíclicos tales como AMPc y GMPc están involucrados en la regulación de muchas de las funciones dentro de un cuerpo vivo como segundos mensajeros de señalización intracelular. Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc, que varían en respuesta a señales extracelulares, están reguladas por un equilibrio entre las enzimas 1 implicadas en la síntesis de AMPc y GMPc (adenilato ciclasa y guanilato i ciclasa) y PDE involucrados en la hidrólisis de esas enzimas.
Para PDE de mamíferos, muchos tipos de PDE se han aislado e ¡ identificado hasta ahora en los mamíferos, y se han clasificado en familias I plurales de conformidad con la homología de secuencia de aminoácidos, i j propiedades bioquímicas, caracterización por inhibidores y similares (Francis I et al., Prog. Nucleic Acid Res., vol.65, pp 52, 2001).
' Entre tales varias familias de PDE de mamíferos, fosfodiesterasa i ; ! 10' (PDE10) [más específicamente fosfodiesterasa 10A (PDE10A)] reconoce i ; AMPc y GMPc como un sustrato. Se ha informado que PDE10 tiene una | máyor afinidad por AMPc. Aún más, DNAc de humanos, ratón y rata PDE10A j i i se han aislado e identificado. Además, se ha confirmado la existencia de las j proteínas PDE10. (Fujishige et al., J. Biol. Chem., vol.274, pp.18438-18445, i 1999; Kotera et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.261 , pp.551 -557, | 1999; Soderling et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, vol.96, pp.7071-7076, 1999; j ! y Loughley et al., Gene, Vol.234, pp.109-117, 1999). í En cuanto a compuestos inhibidores de PDE10 (inhibidores de I PDE10), es decir, compuestos que tienen acción inhibidora sobre la actividad | de la enzima de PDE10, los siguientes se han reportado: ¡ Por ejemplo, en EP1250923 (Pfizer) y WO2005/082883(Pfizer), i i j papaverina y varios compuestos heterocíclicos aromáticos como compuestos j quinazolina e isoquinazolina se describen como inhibidores de PDE10.
También se ha descrito en esta que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones tales como: Trastorno psicótico: por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancia, trastorno de la personalidad del tipo paranoico, trastorno de personalidad del tipo esquizoide, etc; trastorno de ansiedad: por ejemplo, trastorno de pánico, agorafobia, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ; trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, etc.; i trastorno de movimiento: ¡ por ejemplo, enfermedad de Huntington, disquinesia asociada ; con terapia de agonista de la dopamina, enfermedad de Parkinson, síndrome ¦ de piernas inquietas, etc.; adicción a drogas: por ejemplo, adicción al alcohol, anfetamina, cocaína, u opiáceo, etc.; i trastornos que comprenden la cognición deficiente como un , síntoma: por ejemplo, demencia (incluyendo, enfermedad de Alzheimer, Demencia multi-infarto, etc.), delirio, trastornos amnésicos, trastorno de estrés postraumático, retardo mental, un trastorno de aprendizaje, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), deterioro cognitivo relacionado con la edad, etc.; y trastorno del humor: por ejemplo, trastornos depresivo principal, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II), trastorno ciclotímico, etc.; o episodio del humor: por ejemplo, trastorno depresivo principal, episodio de humor : maniaco o mixto, episodio de humor hipomaníaco, etc.
Aún más, también se ha descrito en esta que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Hungtington, etc. En la literatura de Menniti et al. [Menniti et al, Curr. Opin.
Investig. Drugs., 2007, 8(1): 54-59], se describe que los inhibidores de PDE10 tienen potencial como agentes antipsicóticos junto con potencial para mejorar los síntomas cognitivos en la esquizofrenia.
WO2003/000693 (Bayer) describe compuestos imidazotriazina como inhibidores de PDE10. También describe que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, especialmente para la enfermedad de Parkinson.
WO2003/014117 (Bayer) etc. describe varios compuestos de pirroloisoquinolina como los inhibidores de PDE10. También describe que estos compuestos que tienen acción inhibidora sobre la actividad de PDE10 muestran actividad de anti-proliferativa y son útiles para el tratamiento de i cáncer. Además, describe que estos compuestos son útiles para el tratamiento I ' de condiciones de dolor y/o para bajar la temperatura del cuerpo en condición ? de fiebre. i WO2005/12485 (Bayer) describe que los inhibidores de PDE10 ¡ són útiles para estimular la liberación de insulina de las células pancreáticas.
Aún más, se describe que los inhibidores de PDE10 son útiles para el tratamiento o profilaxis de la diabetes y enfermedades relacionadas con el mismo: I ' por ejemplo, diabetes tipo 1 o tipo 2, diabetes de comienzo de la madurez de los jóvenes (MODY), diabetes autoinmune latente adulto (LADA), ! intolerancia a la glucosa (IGT), deterioro de glucosa en ayunas (IGF), diabetes ; gestacional, síndrome metabólico X, etc.
! Véase también WO2005/120514 (Pfizer), que describe i inhibidores de PDE10 que se dicen que son útiles para reducir el peso i corporal y/o grasa corporal en el tratamiento de pacientes obesos. Aún más, se describe en esta que los inhibidores de PDE10 son útiles para el i tratamiento de diabetes no dependiente de insulina (NIDDM), síndrome metabólico e intolerancia a la glucosa etc.
Además, se conocen ciertos compuestos de pirimidina. Véase, por ejemplo, WO2002/38551 (Roche) que describe los compuestos pirimidina tri-sustituida con una actividad como ligandos receptores de neuropéptido Y.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos novedosos que tienen una actividad inhibidora PDE10 excelente, procedimientos para la preparación de dichos compuestos, uso de los compuestos, y composiciones ! farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y lo similar. i , Los presentes inventores se han estudiado y como un resultado, han encontrado que ciertos compuestos pirimidina tri-sustituida tienen excelente actividad inhibidora de PDE10.
Es decir, la presente invención se refiere al compuesto pirimidina tri-sustituida representado por fórmula [Io]: ' en donde: I ya sea uno de X1 y X2 es N, y el otro de X1 y X2 es CH; A es *-CH=CH-, *-C(Alq)=CH-, *CH2-CH2- o *-0-CH2- (* es un enlace con R1); Alq es un grupo alquilo inferior; Anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno ' sustituido opcionalmente; R1 es un quinoxalinilo opcionalmente sustituido o un quinolilo ! opcionalmente sustituido; Y° es un grupo amino mono- o di-sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También, en una de las modalidades preferidas de la invención, la presente invención se refiere a un compuesto pirimidina tri-sustituida por la fórmula [I]: en donde: ya sea uno de X1 y X2 es N, y el I otro de X1 y X2 es CH; A es *-CH=CH-, *-C(Alq)=CH-, *CH2-CH2- o *-0-CH2- (* es un enlace con R ); Alq es un grupo alquilo inferior; Anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno i sustituido opcionalmente; R1 es un quinoxalinilo opcionalmente sustituido o un quinolilo opcionalmente sustituido; ,R 2 Y es un grupo amino sustituido de fórmula: R3 ¡ R2 es un grupo seleccionado del grupo que consta de la siguiente fórmula (1), (2) y (3); o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo morfolino, o un grupo piperidino sustituido en la posición 4 por alcoxi inferior; (1) en donde: X3 es -O-, -S- o -S02-; m y n cada uno es independientemente 0, 1 , 2, 3 o 4, y m+n es 2, 3, 4 o 5; p es O, 1, 2, 3, o 4, y Rd y Re son los mismos o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; (2) en donde: i R4 es un grupo seleccionado del grupo que consta de hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior, alquilo inferior hidroxi-sustituido, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido con cicloalquiloxi inferior; y Rf es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, o halógeno; y I -(CH2)q-0-R5 i en donde: R5 es hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo inferior; y ! q es 1 , 2, 3 o 4; j R3 es un grupo seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquilo inferior sustituido con i alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido con cicloalquiloxi inferior; 1 o R3 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, , forman un grupo morfolino o un grupo piperidino sustituido en la posición 4 por alcoxi inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad que comprende administración a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de los compuestos pirimidina tri- sustituida representados por la fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, así como a la utilización de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento.
Además, la presente invención se refiere a dicho compuesto de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y a un procedimiento de preparación de dicho compuesto.
Los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de PDE10 (es decir, la actividad inhibidora sobre la actividad de la enzima de fosfodiesterasa 10).
Los compuestos de la presente invención y una composición farmacéutica que contienen los mismos como un ingrediente activo son útiles para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que se espera se mejore por la inhibición de la actividad de PDE10 (es decir, inhibición sobre la actividad de la enzima de fosfodiesterasa 10) [por ejemplo, esquizofrenia, trastorno de ansiedad, adicción a las drogas, una enfermedad que comprende como un síntoma una deficiencia en la cognición, episodio de trastorno y estado del estado de ánimo, etc.].
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Isómeros geométricos (isómero E o isómero Z) de fórmula [Io] o [I] puede existir debido a un doble enlace en la molécula, por ejemplo, cuando un compuesto es de fórmula [Io] o [I] donde A es *-CH=CH- o *-C(Alq)=CH-, etc. En la invención presente, isómeros geométricos y una mezcla de los mismos se incluyen dentro del campo de la invención presente.
En la invención presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.
Alquilo inferior, alquiltio inferior, sulfonil alquilo inferior y alquilamino inferior incluyen un grupo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 1 1 átomos de carbono (C-i-6), preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono (C-i-4).
Cicloalquilo inferior incluye un grupo cíclico que tiene 3 a 8 ; átomos de carbono (C3-8), preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono (C3.6).
También se incluyen en el cicloalquilo inferior unos que tienen 1 a 2 sustituyentes alquilo inferior en su radical cíclico.
¡ Alcoxi inferior incluye unos que tienen 1 a 6 átomos de carbono i (Ci-6), preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono (C- ). Incluidos en el alcoxi I ! inferior son cualquiera de alquilo-O- inferior o cicloalquilo-O- inferior.
! Alcanoilo inferior y alcanoilamino inferior incluye unos que tienen ¡ 2 a 7 átomos de carbono (C2-7), preferiblemente 2 a 5 átomos de carbono (C2-I 5). Incluidos en alcanoilo inferior son cualquiera de alquilo-C(O)- inferior o cicloalquilo-C(O)- inferior.
' Alquileno inferior incluye un grupo recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (C1.6), preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono (C-u). j Alquenilo inferior y alquenileno inferior incluyen unos que tienen 1 2 a 7 átomos de carbono (02-7), preferiblemente 2 a 5 átomos de carbono (C2- j 5) y al menos un doble enlace.
I Cicloalquenilo inferior incluye un grupo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono (CZ-Q), preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono (C3.6).
También incluidos en cicloalquenilo inferior son unos que tienen 1 a 2 , sustituyentes alquilo en su radical cíclico.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. Halo significa i fluoro, cloro, bromo o yodo. i Incluidos en los grupos amino sustituidos opcionalmente son grupos amino no sustituidos, grupos amino acíclicos mono- o di-sustituidos, y también incluidos son grupos amino cíclicos, por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 1 - I piperidilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, etc. i ; Cuando un compuesto de fórmula [Io] o [I] es uno en donde A es *-CH=CH- o *-CH(Alq)=CH-, ambos isómeros geométricos (isómero E e isómero Z) pueden existir y ambos isómeros se incluyen dentro de un alcance de la presente invención. Entre ellos, el isómero E se prefiere. j El compuesto de fórmula [Io] o [I], "Alq" puede incluir metilo, etilo, ] propilo, butilo y lo similar. Entre ellos, metilo es más preferido.
' Ejemplos adecuados de un "un quinoxalinilo sustituido opcionalmente" representado por R1 incluyen "quinoxalin-2-ilo sustituido opcionalmente". i Ejemplos adecuados de un "quinolilo sustituido opcionalmente" ¡ incluyen "quinolin-2-ilo sustituido opcionalmente".
Sustituyente(s) en "quinoxalinilo opcionalmente sustituido" o "un quinolilo sustituido opcionalmente" puede ser 1 o más, por ejemplo, 1 a 3, que puede ser igual o diferente.
Ejemplos de dichos sustituyentes incluyen: halógeno; hidroxi; alquilo inferior sustituido opcionalmente; cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido; alcoxi inferior sustituido opcionalmente; y grupo amino sustituido opcionalmente; etc.
Entre estos, los siguientes son de interés halógeno; hidroxi; grupo nitro; alquilo inferior que puede ser sustituido por halógeno etc; cicloalquilo inferior que puede sustituirse por halógeno etc; alcoxi inferior que puede ser sustituido con halógeno etc; y grupo amino que puede ser mono- o di-sustituido por el(los) mismo(s) o diferente(s) sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo que consta de alquilo inferior y cicloalquilo inferior.
Ejemplos más específicos de "un quinoxalinilo sustituido : opcionalmente o un quinolilo sustituido opcionalmente" representado por R1 incluye un grupo representado por la fórmula [X]: i . en donde: Xa es N o CH; Ra, R y Rc se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo conformado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, grupo nitro, grupo amino y grupo amino mono- o di-sustituido por el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo conformado por alquilo inferior y j cicloalquilo inferior.
El radical heterociclo alifático que contiene nitrógeno en el "grupo i heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido" representado por el anillo B incluye heterociclo alifático saturado o insaturado, I monocíclico o bicíclico que contiene un átomo de nitrógeno y 0 o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y i : azufre.
Los monocíclicos en el heterociclo alifático que contiene nitrógeno anterior incluyen heterociclo alifático de 5 a 7 miembros saturado o I insaturado que contiene un nitrógeno y 0 a 3 heteroátomos seleccionados del i grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre. 1 Los bicíclicos en el anterior heterociclo alifático que contiene nitrógeno incluyen heterociclo alifático en donde dos anillos saturados o insaturados de 5 a 7 miembros se fusionan y en donde contienen un átomo de nitrógeno y de 0 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y ! azufre.
Ejemplos concretos son 1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 1 - ; pirazolidinilo, 1 -piperidilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1- I perhidroazepinilo o un grupo monocíclico en donde una parte del mismo es ' insaturado. i i Entre estos anillos, preferidos son 1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 1-piperidilo, 1-piperazinilo o 4-morfolinilo, y particularmente preferido es 1- pirrolidinilo.
Ejemplos de sustituyentes en dicho grupo heterocíclico alifático 1 que contiene nitrógeno incluyen: oxo; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; amino sustituido o no sustituido. El o los sustituyentes pueden ser de 1 a 3 o más, y cada uno puede ser el mismo o diferente.
El grupo "amino mono- o di-sustituida" representado por Y° i incluye un grupo amino acíclico sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que pueden I ; ser los mismos o diferentes. i ! Ejemplos de tales sustituyentes incluyen: un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, que puede tener de 1 a 3 sustituyentes que puede ser el mismo o diferente y \ seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, y alcoxi ¡ inferior, etc.; : un cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, que puede tener I 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y seleccionados del j grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi alquilo ¡ inferior y alcoxi inferior -alquilo inferior, etc.; y un grupo heterocíclico ; monocíclico alifático de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido (preferiblemente 5 a 6 miembros), tal como oxolanilo, tetrahidropiranilo y i tiolanilo, cada uno de los cuales puede tener 1 a 3 sustituyentes que pueden ! ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de oxo y alquilo inferior, etc.
El grupo amino di-sustituido representado por Y° incluye un amino cíclico opcionalmente sustituido. Ejemplos del amino cíclico incluyen 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo y similares. El amino cíclico se puede sustituir en su radical de anillo por 1 a 3 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior, etc.
En el grupo (1) de R2 representado por: m+n es preferiblemente 3 o 4, y p es preferiblemente O o 1.
Un aspecto de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula [I] en donde "A" es *-CH=CH- o *-C(Alq)=CH-. En esta modalidad de la invención, la forma isomérica E del enlace doble en "A" se prefiere.
Otro aspecto de la presente invención incluye aquellos compuestos de fórmula [I] en donde R es un grupo representado por la fórmula [X]: [ X ] en donde los símbolos son como se definen antes. Las modalidades preferidas de [X] son unas en donde X es N.
Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de ! fórmula [I] en donde R2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde los símbolos son como se definen antes. i 1 Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de I ; fórmula [I] en donde R2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: ¡ en donde los símbolos son como se definen antes.
Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula [I] en donde A es *-CH=CH-, *-C(Alq)=CH- o *-CH2-CH2-.
Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de fórmula [I] en donde A es *-CH=CH-.
Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de 1 fórmula [I] en donde X1 es N, X2 es CH, y A es *-CH=CH-.
' Otro aspecto de la invención incluye aquellos compuestos de 1 fórmula [I] en donde A es *-O-CH2-.
Otro aspecto de la invención incluye una forma libre de cada Í compuesto descrito en los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, bromhidrato, acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonate o maleato del mismo).
Otro aspecto de la invención incluye un compuesto seleccionado de N,N-dimetil-3-{(E)-2-[4-pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirimidin-2-il]vinil}quinoxalin-2-amina; 3-((E)-2-{4-[(2-metoxietil)amino]-6-pirrolidin1-ilpirimidin-2-il} vinil)- N,N-dimetilquinoxalin-2-amina; 3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1 , 1 -dioxidotetrahidro-3-tienil]amino}-6-pirrolidin- 1- ilpirimidin-2-il)vinil]-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina; . N-ciclopropil-N-metil-3-{(E)-2-[4-pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)pirimidin-2-il]vinil}quinoxalin-2-amina; I trans-1-met¡l-4-({2-[(E)-2-(3-met¡lquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin- 1-ilpirim¡din-4-il}amino)ciclohexanol; [trans-4-({2-[(E)-2-(3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-¡ ilpirim¡d¡n-4-il}amino)ciclohexil]metanol; , 6-pirrolidin-1-il-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-2-[(E)-2-(3,6,7-, tr¡metilquinoxalin-2-il)vinil]pirimidin-4-amina; i 2-[(E)-2-(6-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-N-(trans-4-; metoxiciclohexil)-6-pirrolidin-1 -ilpirimidin-4-amina; i 2-[(E)-2-(7-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-; (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina; trans-4-({2-[(E)-2-(3,7-dimetilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1- ilpirimidin-4-il}amino)-1-metilciclohexanol; N-[(3R)-1 , 1 -dioxidotetrahidro-3-tienil]-2-{(E)-2-[3-metil-7- (trifluorometil)quinoxalin-2-il]vinil}-6-pirrolidin-1-ilpinmidin-4-amina; i ¦ 2-[(E)-2-(7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-. (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina; trans-4-[(2-{(E)-2-[3-metil-7-(trifluorometoxi)quinoxalin-2-il]vinil}-6-i pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il)amino]ciclohexanol; 1 2-[(E)-2-(3-metilquinolin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina; I N-[(3R)-1 , 1 -dioxidotetrahidro-3-tienil]-2-[(E)-2-(3-metilquinolin-2- il) inil]-6-pirrolidin-1 -ilpirimidin-4-amina; 3-{(E)-2-[4-pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-' ilamino)pirimidin-2-il] vinil}quinoxalin-2-ol; ! N,N-dimetil-3-[(E)-2-(4-morfolin-4-il-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- il)vinil]quinoxalin-2-amina; ¡ i 3-((E)-2-{4-[ciclopropil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-6-pirrolidin-; 1-ilpirimidin-2-il}vinil)-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina; N-ciclopropil-N-metil-3-((E)-2-{4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4- ¡ il)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il} vinil)quinoxalin-2-amina; | N-(trans-4-metoxiciclohexil)-2-{2-[3-metil-7- ! (trifluorometil)quinoxalin-2-il]etil}-6-pirrolidin-1-Npirimidin-4-amina; , N-metil-2-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1-il-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina; y 6-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-2-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)pirim¡d¡n-4-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, bromhidrato, acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o maleato de los mismos).
Los compuestos de fórmula [Io] o [I] de la invención presente puede ser una forma libre (ácido libre o base libre) o una sal ¦ farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos como las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato o bromhidrato, y sales de ácido orgánico tales como el acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, ¡ bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o maleato y similares. Además, cuando los compuestos de la invención presente contienen sustituyente(s) como el grupo carboxilo, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen sales con bases tal como sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio o sales de metal alcalinotérreo tal como sales de calcio.
Los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal de los mismos abarcan cualquiera de sales intramoleculares, aducios, solvatos o sus j hidratos.
Los compuestos de fórmula [I] se pueden preparar también por i una serie de métodos tales como, pero sin limitarse a, los siguientes: Esquema A1 , esquema A2, esquema B, esquema C1 y esquema C2.
Los compuestos de fórmula [Io] también se pueden preparar de la misma manera para preparar el compuesto de fórmula [I] pero con el uso de los materiales de inicio correspondientes apropiados y reactivos, solventes, etc.
ESQUEMA A1 1 Compuestos de fórmula [I] donde A es *-CH=CH- o *-C(Alq)=CH- ' , representado por la fórmula [la]: donde A1 es *-CH=CH- o *-C (Alq)=CH- i (* es un enlace con R1), y los otros símbolos tienen el mismo ! significado definido anteriormente, se pueden preparar por las siguientes i formas. i Primero, un compuesto representado por la fórmula [11]: donde Z1, Z2 y Z3 independientemente son un residuo reactivo, y I los otros símbolos tienen el mismo significado definido anteriormente, reacciona con un compuesto representado por la fórmula [12]: ' en donde los símbolos tienen el mismo significado definido I anteriormente, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto i representado por la fórmula [13]: donde los símbolos tienen el mismo significado definido anteriormente. El compuesto de fórmula [13] reacciona con ésteres de fosfito j como fosfito de dimetilo, fosfito de dietilo, diisopropil fosfito, fosfito de difenilo, , di(2,2,2-trifluoroetil) fosfito, fosfito de trimetilo, fosfito de trietilo, fosfito de triisopropilo, tri(2 , 2 , 2-trif I uoroeti l)f osf ito , etc., para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [14]: en donde Alq11 y Alq12 son el mismo o diferente grupo alquilo, y los otros símbolos tienen el mismo significado definido anteriormente.
El compuesto de fórmula [14] reacciona con un compuesto ' representado por la fórmula [15a] o [15b]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula ' [16]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente.
El compuesto de fórmula [16] reacciona con un compuesto representado por la fórmula [17]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido , anteriormente, o una sal para proporcionar un compuesto de fórmula [la] que : opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
' Los residuos reactivos Z1, Z2 y Z3 adecuadamente empleados en ' la reacción incluyen los convencionalmente utilizados como halógeno, grupo alquilsulfoniloxi inferior y grupo arilsulfoniloxi. Preferentemente el grupo es halógeno.
Sales preferidas de los compuestos de fórmulas [12] y [17] son, por ejemplo, una sal formada con un ácido inorgánico tal como ácido ¦ clorhídrico y ácido sulfúrico, o una sal formada con base inorgánica como , base de metal alcalino y base de metal alcalinotérreo.
Las reacciones en el esquema A1 se pueden llevar a cabo como j se describe a continuación. i , La reacción de un compuesto de fórmula [11] con un compuesto í de fórmula [12] o una sal del mismo se puede realizar en un solvente i adecuado en presencia o ausencia de una base. Esas bases incluyen bases orgánicas, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina y similares; o bases inorgánicas, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino como hidruro de sodio, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio y de carbonato de potasio, una amida de metal alcalino tal como amida de sodio y amida de litio, un metal alcalino como sodio, un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio y de hidróxido de potasio y similares.
Esta reacción procede adecuadamente en -78°C a 200°C, particularmente s 0°C a 100°C.
El solvente empleado puede ser cualquier solvente que no tiene j un impacto negativo en la reacción. Por ejemplo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propilico, alcohol terc-butílico, acetona, N,N- dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, I acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, N,N-; dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,2- dimetoxietano, xileno o una combinación de éstos.
La reacción de un compuesto de fórmula [13] con ésteres de j fosfito puede llevarse a cabo en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una base.
I Si se utiliza una base, puede ser una base inorgánica como un hidruro de metal alcalino como hidruro de sodio, un carbonato de metal alcalino como el carbonato de sodio y carbonato de potasio, una amida de ¡ metal alcalino como amida de sodio y amida de litio, un alcóxido de metal ' alcalino como terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de ¡ potasio, metóxido de sodio y etóxido de sodio, un metal alcalino como sodio o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y similares. Bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina, piperidina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina y similares también se pueden utilizar.
Esta reacción procede adecuadamente a -78°C a 100°C, particularmente a 0°C a temperatura ambiente.
El solvente empleado en esta etapa puede ser cualquier solvente que no tiene un impacto negativo en la reacción. Por ejemplo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol terc-butílico, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidina, 1-metil-2- pirrolidinona, 1 ,2-dimetoxietano, xileno o una combinación de éstos.
La reacción de un compuesto de fórmula [14] con un compuesto de fórmula [15a] o [15b] se puede realizar en un solvente adecuado en la presencia o ausencia de una base. Si se utiliza una base, se puede seleccionar de las mismas bases a las empleadas en la reacción en la etapa anterior donde un compuesto de fórmula [13] se trata con ésteres de fosfito.
Esta reacción procede adecuadamente a -78°C a 100°C, particularmente a -40°C a 60°C.
El solvente empleado en esta etapa puede ser cualquier solvente ; que no tenga un impacto negativo en la reacción. Algunos ejemplos son los mismos solventes a los empleados en la etapa anterior donde un compuesto de fórmula [13] se trata con ésteres de fosfito.
La reacción de un compuesto de fórmula [16] con un compuesto de fórmula [17] se puede llevar a cabo en un solvente adecuado en presencia de una base o un catalizador.
Si se utiliza una base, puede ser una base inorgánica como un hidruro de metal alcalino como hidruro de sodio, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio y carbonato de potasio, una amida de metal alcalino como amida de sodio y amida de litio, un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio y terc-butóxido de sodio, un metal alcalino como sodio, un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio e hidróxido de : potasio o un metal alcalino de alquilo tal como n-butil-litio y similares. O puede ser una base orgánica como la trietilamina, diisopropiletilamina, morfolina, N- ! metilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina y similares.
Si se utiliza un catalizador, puede ser un catalizador de paladio ¦ tal como diclorobis(trifenilfosfina)paladio, acetato de paladio, cloruro de J paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis(tri-t-butilfosfina)paladio y similares; o yoduro de cobre.
! Además, para facilitar la reacción, compuestos de fósforo como trifenilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2,,4',6'-triisopropilbifenil, 2- diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1"- | bihaftil, etc. pueden añadirse.
Esta reacción procede adecuadamente a 0°C a 200°C, : particularmente a la temperatura de 110°C.
El solvente utilizado puede ser cualquier solvente que no tiene un impacto negativo en la reacción. Algunos ejemplos son acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol terc-butílico, acetona, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2- pirrolidinona, 1 ,2-dimetoxietano, xileno, N-metilpirrolidona o una combinación de éstos.
ESQUEMA A2 : Los compuestos de fórmula [la] se pueden preparar por la ! siguiente manera.
I ; ' En primer lugar, un compuesto representado por la fórmula [11]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente, reacciona con ésteres de fosfito (dietil fosfito, dimetil fosfito, etc.) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [21]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido ! anteriormente. A continuación, un compuesto de fórmula [21] reacciona con un i | compuesto representado por la fórmula [17]: ? donde los símbolos tienen el mismo significado definido : anteriormente, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto i representado por la fórmula [22]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido i anteriormente. Un compuesto de fórmula [22] reacciona con un compuesto : representado por la fórmula [12]: en donde los símbolos tienen el mismo significado al definido I anteriormente, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [23]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido ; anteriormente. Un compuesto de fórmula [23] a continuación reacciona con un | compuesto representado por la fórmula [15a] o [15b]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula [la] que opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Alternativamente, un compuesto de fórmula [22] reacciona con un compuesto de fórmula [15a] o [15b] para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [24]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente. A continuación, un compuesto de fórmula [24] reacciona con un compuesto de fórmula [12] o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de fórmula [la] que opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las reacciones en el esquema A2 se pueden llevar a cabo como ' se describe a continuación.
La reacción de un compuesto de fórmula [11] con ésteres de I fosfito se puede realizar de la misma manera como se describió anteriormente en el esquema A1 para reaccionar un compuesto de fórmula [13] con ésteres ' de fosfito.
Puede realizarse la reacción de un compuesto de fórmula [21] ' con un compuesto de fórmula [17] o una sal del mismo de la misma forma como se describió anteriormente en el esquema A1 para reaccionar un compuesto de fórmula [16] con un compuesto de fórmula [17] o una sal del mismo. í La reacción de un compuesto de fórmula [22] con el compuesto [12] o una sal del mismo puede llevarse a cabo de la misma manera como se ! describió anteriormente en el esquema A1 para reaccionar a un compuesto de ! fórmula [11] con un compuesto de fórmula [12] o una sal del mismo. j La reacción de un compuesto de fórmula [23] con un compuesto : de fórmula [15a] o [15b] puede llevarse a cabo de la misma manera como se i describió anteriormente en el esquema A1 para la reacción de un compuesto de fórmula [14] con un compuesto de fórmula [15a] o [15b].
La reacción de un compuesto de fórmula [22] con un compuesto i de fórmula [15a] o [15b] se puede llevar a cabo de la misma manera como se describió anteriormente en el esquema A1 para la reacción de un compuesto de fórmula [14] con un compuesto de fórmula [15a] o [15b].
I Puede realizarse la reacción de un compuesto de fórmula [24] con un compuesto de fórmula [12] o una sal del mismo de la misma manera : como se describió anteriormente en el esquema A1 para la reacción de un J compuesto de fórmula [11] con un compuesto de fórmula [12] o una sal del mismo.
ESQUEMA B ? a) Pb] Compuestos de fórmula [I] donde A es *-CH2-CH2-, representado por la fórmula [Ib]: donde A2 es *-CH2-CH2- (* es un enlace con R1), y los otros ; símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente, se puede , preparar como sigue.
Un compuesto de fórmula [la] se puede reducir (hidrogenado) para proporcionar un compuesto de fórmula [Ib] que opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 La reacción de reducción (hidrogenación) en el esquema B se 1 puede llevar a cabo por el procedimiento de reducción catalítica en un ! disolvente adecuado en presencia de un catalizador.
! Tal catalizador puede ser óxido de platino, níquel Raney, carbono sobre paladio, hidróxido de paladio y similares. j Esta reacción procede adecuadamente a 0°C a 100°C, ; particularmente a temperatura a 50°C. i ; El solvente puede ser cualquiera que no tenga un impacto negativo en la reacción. Ejemplos incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol terc-butílico, acetona, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, i i | acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, N,N-| dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,2-I dimetoxietano, xileno o una combinación de éstos.
I i ESQUEMA C1 Compuestos de fórmula [I] donde A es *-0-CH2-, representado l por la fórmula [le]: ' donde los símbolos tienen el mismo significado definido i anteriormente, se puede preparar como sigue.
Primero, un compuesto representado por la fórmula [13]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido , anteriormente, reacciona con un ácido carboxílico de fórmula Alq2-COOH: en donde Alq2 es un alquilo inferior, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [31]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido ' anteriormente. Un compuesto de fórmula [31] se hidroliza para proporcionar 1 un compuesto representado por la fórmula [32]: i donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente. Un compuesto de fórmula [32] después reacciona con un i compuesto representado por la fórmula [33]: donde Z4 es un residuo reactivo, y los otros símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente, para proporcionar un compuesto ; representado por la fórmula [34]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente. Un compuesto de fórmula [34] reacciona con un compuesto representado por la fórmula [17]: ; donde los símbolos tienen el mismo significado definido I anteriormente, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de i fórmula [le] que se puede convertir a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Residuo reactivo Z4 adecuadamente empleado en la reacción incluye los convencionalmente utilizados como halógeno, grupo inferior ! alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi. Preferentemente, el grupo es halógeno.
Las reacciones en el esquema C1 se pueden llevar a cabo como ¡ se describe a continuación.
La reacción de un compuesto de fórmula [13] con un ácido carboxílico de fórmula Alq2-COOH o una sal del mismo puede llevarse a cabo I 1 en un solvente adecuado en presencia o ausencia de base inorgánica o sal de amonio cuaternario.
Tal base inorgánica o sal de amonio cuaternario puede incluir yoduro de sodio, yoduro de tetrabutilamonio y similares.
Esta reacción procede adecuadamente a -20°C a 100°C, particularmente en 0°C a temperatura ambiente.
El solvente empleado puede ser cualquier solvente que no tiene un impacto negativo en la reacción. Algunos ejemplos son acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol terc-butílico, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, ?,?-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidina, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,2-dimetoxietano, xileno, etc. o una combinación de los mismos.
La reacción de hidrólisis de un compuesto de fórmula [31] puede llevarse a cabo en un solvente adecuado en la presencia o ausencia de una base.
Dicha base puede incluir una base orgánica como la trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina y similares, o una base inorgánica como un hidruro de metal alcalino como hidruro de sodio, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio y carbonato de potasio, una amida de metal alcalino como amida de sodio y amida de litio, un metal alcalino como sodio o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Esta reacción procede adecuadamente en -20°C a 100°C, particularmente a 0°C a temperatura ambiente.
El solvente puede ser cualquier solvente que no tiene un impacto negativo en la reacción. Ejemplos incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol terc-butílico, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, N,N- dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidina, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,2- dimetoxietano, xileno, o una combinación de los mismos.
La reacción de un compuesto de fórmula [32] con un compuesto de fórmula [33] puede llevarse a cabo en un solvente adecuado en presencia ' de una base o un catalizador.
! Dicha base puede incluir bases inorgánicas tales como un ' hídruro de metal alcalino como hidruro de sodio, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio y carbonato de potasio, una amida de metal alcalino como amida de sodio y amida de litio, un alcóxido de metal alcalino cómo metóxido de sodio, un metal alcalino como sodio, un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio o un metal alcalino de alquilo tal como n-butil-litio y similares. O se puede usar una base orgánica , como la trietilamina, diisopropiletilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilaminopiridina y lo similar.
I Dicho catalizador puede incluir catalizador de paladio como i diclorobis(trifenilfosfina) paladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis (tri-t-butilfosfina)paladio, tris(dibendilidenoacetona)dipaladio y lo similar; o yoduro de cobre, etc.
I ! Además, para facilitar la reacción, se pueden añadir compuestos de fósforo como trifenilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2- diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimet¡lamino)bifenilo y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-! binaftilo, o similares.
Esta reacción procede adecuadamente a 0°C a 200°C, particularmente a la temperatura a 110°C.
El solvente puede ser cualquier solvente que no tiene un impacto negativo en la reacción. Ejemplos incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, acetona, N,N-d¡metilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidina, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,2-dimetoxietano, xileno, N-metilpirrolidona o una combinación de los mismos.
I Puede realizarse la reacción de un compuesto de fórmula [34] ! con un compuesto de fórmula [17] o una sal del mismo de la misma manera i como se describió anteriormente en el esquema A1 para la reacción de un compuesto de fórmula [16] con un compuesto de fórmula [17] o una sal del mismo.
ESQUEMA C2 i Compuestos de fórmula [le] se pueden preparar por las siguientes formas.
! Primero, un compuesto representado por la fórmula [41 ]: donde Alq3 es un grupo alquilo inferior, y los otros símbolos i tienen el mismo significado definido anteriormente, reacciona con un compuesto representado por la fórmula [17]: ¡ donde los símbolos tienen el mismo significado al definido , anteriormente, o una sal del mismo para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [42]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido i anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula [42] se somete a la reacción de reducción para proveer un compuesto representado por la fórmula [43]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente.
Un compuesto de fórmula [43] reacciona con un compuesto representado por la fórmula [33]: donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula [44]: , donde los símbolos tienen el mismo significado al definido anteriormente.
Un compuesto de fórmula [44] reacciona con un compuesto representado por la fórmula [12]: en donde los símbolos tienen el mismo significado definido anteriormente, para proporcionar un compuesto de fórmula [le] que opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable.
Las reacciones en el esquema C2 se puede llevar a cabo como se describe a continuación.
La reacción de un compuesto de fórmula [41] con un compuesto de fórmula [17] o una sal del mismo se puede realizar de la misma manera como se describió anteriormente en el esquema A1 para la reacción de un compuesto de fórmula [16] con un compuesto de fórmula [17] o una sal del mismo.
La reacción de reducción de un compuesto de fórmula [42] se puede llevar a cabo en presencia de agentes reductores (borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de aluminio litio, hidruro de diisopropil aluminio y similares) en un solvente adecuado.
Esta reacción procede adecuadamente en -78°C a 60°C, particularmente en 0°C a temperatura ambiente. í : El solvente puede incluir hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, j dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, metanol, etanol, tolueno o una combinación de ! éstos.
| La reacción de un compuesto de fórmula [43] con un compuesto , de fórmula [33] se puede llevar a cabo de la misma manera como se describió anteriormente en el esquema C1 para la reacción de un compuesto de fórmula [32] con un compuesto de fórmula [33].
La reacción de un compuesto de fórmula [44] con un compuesto de fórmula [12] o una sal del mismo puede llevarse a cabo de la misma ¡ manera como se describe anteriormente en el esquema A1 para la reacción 1 ! de un compuesto de fórmula [11] con un compuesto de fórmula [12] o una sal ' del mismo.
Compuestos de materia prima en los esquemas de preparación i anterior (esquema A1, esquema A2, esquema B, esquema C1 y esquema C2) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica y/o recitados en ejemplos de referencia descritos en adelante.
También, los compuestos de fórmula [I] o [Io] preparados por los esquemas de preparación anteriores (esquema A1 , esquema A2, esquema B, esquema C1 y esquema C2) se pueden tener conversión estructural en los I ; otros compuestos de fórmula [I] o [Io] por los procedimientos recitados en ejemplos descritos en adelante y/o conocidos en la técnica, o una combinación de éstos, j Los compuestos de la presente invención o compuestos de i materia prima de los mismos se pueden aislar y purificar como la forma libre i (ácido libre o base libre) o como su sal. La sal se puede preparar por > tratamientos de formación de sal normalmente empleados. Por ejemplo, el • tratamiento de formación de sal se puede llevar a cabo mediante la adición de ' un ácido o una base o la solución de los mismos a la solución o suspensión del compuesto de la presente invención. El ácido preferible es una sal , farmacéuticamente aceptable, que incluye el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, j ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, i ácido p-toluenosulfónico y ácido maleico. Base preferible es una sal ! farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino como sales de sodio y sales de potasio; y sales de metal alcalinotérreo como sales de calcio. Un solvente de la solución o suspensión del compuesto de la invención presente puede ser cualquier solvente que no tiene un impacto negativo en el ¡tratamiento de formación de sal. Ejemplos incluyen agua; alcohol como el ¡metanol, etanol y propanol; éster como acetato de etilo; éter como el éter ¡dietílico, dioxano, y tetrahidrofurano; diclorometano; y cloroformo, o una ¡combinación de éstos.
El aislamiento y purificación se pueden llevar a cabo mediante procedimientos químicos habituales como la extracción, concentración, cristalización, filtración, recristalización y varias cromatografías.
Los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente , aceptable de los mismos de acuerdo con la presente invención poseen excelente actividad inhibidora PDE10, es decir, la actividad inhibidora en la | actividad enzimática de fosfodiesterasa 10 (PDE10, concretamente PDE10A), ß? mamíferos. Los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal 1 farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la invención presente también son altamente selectivos para PDE10.
También, los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la presente invención exhiben '. diferentes eficacias farmacológicas a través de su actividad inhibidora de ! PDE10. En consecuencia, una composición farmacéutica que comprende los 1 compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de los 1 mi mos como un ingrediente activo puede utilizarse para inhibir la actividad de ' PDE10. Además, dicha composición farmacéutica puede usarse para el I tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones que se esperan j mejoren por la inhibición de la actividad de PDE10.
Como una enfermedad o condición que se espera mejore por la inhibición de la actividad de PDE10, se pueden mencionar, por ejemplo: Trastorno psicótico como esquizofrenia: por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno ¡ delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno de la ; personalidad del tipo paranoico o tipo esquizoide, etc.; ! Trastorno de ansiedad: por ejemplo, trastorno de pánico, agorafobia, fobia específica, ; fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, i trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, etc.; Adicción a las drogas: ! por ejemplo, adicción al alcohol, anfetaminas, cocaína, u opiáceos, etc.; Trastornos que comprenden cognición deficiente como un ! síntoma: por ejemplo, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, : demencia multi-infarto, etc.), delirio, trastorno amnésico, trastorno de estrés ; postraumático, retardo mental, un trastorno de aprendizaje, trastorno de , hiperactividad con déficit de atención (ADHD), deterioro cognitivo relacionado con la edad, etc.; y Trastorno del humor: por ejemplo trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II), trastorno ciclotímico, etc.; o Episodio del humor: por ejemplo, episodio depresivo principal, episodio del humor maníaco o mixto, episodio hipomaníacos del humor, etc.
De estas enfermedades y condiciones, uno podría centrarse en el tratamiento de las enfermedades siguientes mediante el uso de los i compuestos de la invención: Esquizofrenia: Trastorno de ansiedad: J por ejemplo, trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad : generalizada; Adicción a las drogas: Trastornos que comprenden cognición deficiente como un síntoma: ! por ejemplo, demencia (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, etc.), trastorno de aprendizaje, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y deterioro cognitivo relacionado con la edad; y Trastorno del humor: por ejemplo, trastornos depresivo principal, trastorno distímico, ; trastorno depresivo menor, trastorno bipolar.
De estas enfermedades y condiciones, uno podría concentrarse especialmente en el tratamiento de las enfermedades siguientes mediante el ' uso de los compuestos de la invención: Esquizofrenia: Trastorno de ansiedad: por ejemplo, trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad generalizada; y Trastorno del humor: , por ejemplo, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, ! trastorno depresivo menor, trastorno bipolar.
Uno podría concentrarse más especialmente en el tratamiento de la esquizofrenia mediante el uso de los compuestos de la invención.
, Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar una enfermedad o condición que debe ser mejorada por la inhibición de actividad de PDE10, incluyendo por ejemplo; trastorno de movimiento o trastorno neurodegenerativo ; incluyendo disquinesia asociada con terapia de agonista de la dopamina; ! enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; y síndrome de piernas inquietas.
Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar una enfermedad o condición que debe ser mejorada por la inhibición de la actividad de PDE10, por ejemplo, el cáncer.
Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse para i tratar una enfermedad o condición que debe ser mejorada por la inhibición de la actividad de PDE10, como por ejemplo; diabetes tipo 1 o tipo 2 (o diabetes dependiente de no insulina ( (NIDDM)); intolerancia a la glucosa (IGT); intolerancia a la glucosa en ayunas (IGF); 1 síndrome metabólico; y trastornos relacionados con metabolismo incluyen exceso de ? peso corporal o exceso de grasa corporal en pacientes obesos.
También en el ámbito de esta invención está un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición al administrar a un paciente (o ! un sujeto) en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de ! fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, j Además, el uso de un compuesto de fórmula [Io] o [I] o una sal ¡ farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un j medicamento también están comprendidos dentro del alcance de la invención presente.
Acción inhibidora sobre PDE10 y efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención puede confirmarse por métodos conocidos y métodos equivalentes correspondientes.
Por ejemplo, las mediciones de actividades inhibidoras de PDE10 se pueden realizar según el método descrito a continuación en el ejemplo experimental 1 o por métodos descritos en la literatura. Véase, por ejemplo, Fujishige et al., Eur. J. Biochem., vol.266, pp.1118-1127, 1999, y ; Mukai et al., Br. J. Pharmacol., vol. 111 , pp.389-390, 1994.
Además, la selectividad de los compuestos descritos aquí para PDE10 se puede evaluar mediante los métodos descritos en la literatura, i Véase, por ejemplo, Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol.60, pp.1333-1341 , ' 2000; Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.271 , pp.575-583, • 2Ó00; Yuasa et al., Journal of Biological Chemistry, vol.275, pp.31469-31479, ; 2Ó00; Gamanuma et al., Cellular Signaling, vol.15, pp.565-574, 2003.
Efectos farmacológicos en los síntomas de esquizofrenia se ! püeden detectar por los siguientes sistemas de ensayo in vivo utilizando el I ratón o rata.
I ¦ Actividad locomotora inducida por -MK-801-: [O'Neil y Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250]. j - Actividad locomotora inducida por apomorfina: [Geyer et al, Pharmacol. Biochem. Behav., 1987, 28:393-399; Ellenbroek, Pharmacol. Ther, 1993, 57:1-78].
-Respuesta acondicionada de evitación: [Moor et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262:545-551]. i , Efectos farmacológicos para mejorar la cognición deficiente en la , esquizofrenia etc. se pueden detectar por los siguientes sistemas de ensayo in : vivo utilizando el ratón o rata.
¡ - Aislamiento inducido por MK-801- que fomenta el déficit de i inhibición de prepulso (PPI): i [Mansbach y Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299- 308; Bakshi et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271 :787-794; Bubenikova et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2005, 80:591-596].
I ' -Déficit de inhibición de prepulso inducido por fomento de aislamiento (PPI): ! [Cilia et al, Psychopfarmacology, 2001 , 156:327-337].
' Déficit inducido por -MK-801 en tareas de reconocimiento de objeto novedoso (ÑOR): [Karasawa et al., Behav. Brain. Res., 2008, 186:78-83].
| Los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal j Farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden formular en una j preparación farmacéutica convencional como una tableta, gránulo, cápsula, ¡ polvo, solución, suspensión, emulsión, inhalante, inyectables y gotas, etc., mezclando el o los compuestos con un portador farmacéuticamente aceptable inerte adecuado para cada ruta de administración.
I Ejemplos de dichos portadores incluyen cualquier material i fármacéuticamente aceptable convencional, tales como aglutinantes (goma Í ; Álabicum, gelatina, sorbitol, polivinilpirrolidona, etc.), excipientes (lactosa, I : ' sacarosa, almidón de maíz, sorbitol, etc.), lubricantes (estearato de magnesio, : talco, polietilenglicol, etc.), desintegradores (almidón de papa, etc.) y similares.
! En caso de inyectables y gotas, los compuestos de la invención presente se pueden mezclar con agua destilada para inyección, suero i fisiológico, solución acuosa de glucosa y similares. i La vía de administración de los compuestos de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos no se limita a una ruta particular. Se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral (por I ejemplo, a través de ruta intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, transnasal, transmucosal o enteral).
Además, en caso de tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central (CNS), el fármaco puede introducirse directamente o indirectamente en el cerebro, al derivar la barrera sangre-cerebro (BBB). ! Ejemplos de esos métodos incluyen administración intracerebro ventricular ' (i.c.v.) y un método de administración que acompaña la inyección intravenosa de solución hipertónica, que permite la apertura temporal de la BBB (apertura osmótica).
Cuando se utiliza un compuesto de fórmula [Io] o [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso médico, la dosis del ¡ compuesto puede determinarse de acuerdo con la potencia o propiedad de i i ese compuesto, para establecer una gama de dosis que es lo suficientemente eficaz como para lograr la eficacia deseada farmacológica. La dosis puede variar dependiendo de la vía de administración, edad, peso corporal y la condición del paciente. Una gama de dosis habitual será, por ejemplo, un intervalo de 0.001 a 300 mg/kg/día.
Se aplica el método de tratamiento o profilaxis con un compuesto de la invención presente a un ser humano. Sin embargo, también se puede aplicar a los mamíferos diferentes de un ser humano.
En lo sucesivo, la invención presente se ilustra con más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan para ilustrar la invención, pero no deben interpretarse para limitarla. Se hace referencia a las reclamaciones para determinar lo que está reservado a los inventores.
EJEMPLOS EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Medición de actividad inhibidora de PDE10 (1) La enzima PDE 10 (PDE10A) se aisla y prepara de cuerpo estriado, según los métodos descritos en referencias Fujishige et al, Eur. J Biochem., vol.266, pp.1118-1127, 1999. La solución de enzima obtenida se usa para un ensayo PDE.
El ensayo PDE se realiza según el método descrito en Kotera et al (Kotera et al., Biochem. Pharmacol., vol.60, pp.1333-1341 , 2000), por el método radiomarcado de nucleótidos.
Específicamente, las mediciones de las actividades inhibidoras se llevan a cabo en el método siguiente.
(Método) Los compuestos de prueba se disuelven en dimetil sulfóxido (DMSO). 2 µ? de la solución de compuesto se añade a una placa de 96 pozos y la mezcla de reacción (20 µ? de solución de enzima PDE en 50 mM Tris-HCI, pH 8.0, 40 µ? del regulador de pH de ensayo (50 mM Tris-HCI, pH 8.0, 2 mM MgCI2 0.07% 2-mercaptoetanol y albúmina de suero bovino 0.825 mg/ml) y 20 µ? de 1 mg/ml de veneno de serpiente) se añade a la placa j de 96 pozos. Se inicia la reacción enzimática agregando y mezclando con j solución de sustrato de 20 µ? que contiene aproximadamente 35 nM [5', 8-3 | H]AMPc en 50 mM Tris-HCI, pH 8.0. La concentración final de AMPc en las ! 1 I mezclas de reacción es de 7 nM. Las mezclas de reacción se incuban a I : j temperatura ambiente durante 90 minutos bajo condiciones de oscuridad. Tras I i I la incubación, la reacción se detiene añadiendo 100 µ? de metanol y soluciones resultantes se aplican a la placa de filtro que contiene Dowex (1x8 200-400) y se centrifuga. 50 µ? del eluado junto con eluado de lavado con ¡ metanol adicional 100 µ? se recoge en otra placa y la radioactividad se mide j ¡ con 250 µ? de destellante. i ¡ ? (2) Los compuestos en los ejemplos siguientes se ponen a ? | prueba para la inhibición de PDE utilizando el método descrito anteriormente.
¡ Muestran un valor IC50 de 2 nM o menos. Los valores de IC50 de I i j algunos compuestos preferidos se muestran en el siguiente cuadro.
No. de ejemplo IC50 (nM) No. de ejemplo IC50 (nM) 1.001 0.10 1.078 0.047 1.003 0.60 1.084 0.011 1.007 0.090 1.090 0.36 1.010 0.48 1.093 0.30 1.020 0.073 1.094 0.17 1.024 0.039 1.095 0.79 1.041 0.66 1.099 0.10 1.048 0.040 1.101 0.46 1.050 0.14 4.003 0.031 1.064 0.048 5.002 0.61 1.074 0.0033 6.001 0.22 EJEMPLO 1.001 (1) A una solución de 4,6-dicloro-2-(clorometil)pirimidina (véase J. Chem Soc, C 1968, 2188 y Pharm. Chem. J. 1998, 32, 621 ; 37 g, 0.187 mol) en N,N-dimetilformamida (550 mi) se añade trietilamina (37.8 g, 0.375 niol), seguido de pirrolidina (14.0 g, 0.197 mol) a 0°C. Después de removerse durante 3 horas a -2°C, la mezcla de reacción se vierte en agua fría (1000 mi), y la mezcla se extrae con acetato de etilo (1500 mi). La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1) para dar 4-cloro-2-(clorometil)-6- pirrolidin-1 -ilpirimidina como sólido de color amarillo pálido (39.0 g, 90%).
; ; EM (APCI): m/z 232/234 (M + H).
| I (2) A una solución de fosfito de dietilo (32.5 g, 0.235 mol) en N,N- ! dimetilformamida (290 mi) se añade hidruro de sodio (dispersión de 60% en I aceite mineral, 8.07 g, 0.202 mol) a gotas a 0°C, y la mezcla se agita durante 40 minutos. A continuación, una solución de 4-cloro-2-(clorometil)-6-pirrolidin- ! 1¿¡lpirim¡dina (39.0 g, 0.168 mol) en N,N-dimetilformamida (200 mi) se añade a i la mezcla y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua fría (500 mi) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (1200 mi). La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se | seca en sulfato de magnesio, se filtra y se concentrado en vacío. El residuo se purifica por trituración con hexano:dietil éter para dar [(4-cloro-6-pirrolidin-1-i ilpirimidin-2-il)metil]fosfonato de dietilo como un sólido amarillo pálido (41.3 g, 74%). pf 68-69°C.
EM (APCI): m/z 334/336 (M+H). i (3) A una solución de [(4-cloro-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- il)metil]fosfonato de dietilo (1.91 g, 5.72 mmol) en tetrahidrofurano (14 mi) y N.N-dimetilformamida (14 mi) se agrega terc-butóxido de potasio (705 mg, i 6.28 mmol) en una porción a 0°C. Después de removerse durante 30 minutos I a 0°C, una solución de 3-dimetilaminoquinoxalina-2-carbaldehido (1.15 g, 5.71 mmol) en tetrahidrofurano (7 mi) y N.N-dimetilformamida (7 mi) se añade. La mezcla de reacción se agita por 2 horas a 0°C y, a continuación, agua (168 mi) se añade. El precipitado resultante se recoge y lava con agua (100 mi) y se disuelve a diclorometano (100 mi). La capa orgánica se seca con sulfato de I magnesio, se filtra y concentra in vacuo. El residuo se purifica por trituración con dietil éter para producir 3-[(E)-2-(4-cloro-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il)vinil]- N,N-dimetilquinoxalin-2-amina como cristales amarillos (1.63 g, 75%). pf 196- 197°C.
¡ ; EM (APCI): m/z 381/383 (M + H). (4) Una mezcla de 3-[(E)-2-(4-cloro-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il) vinil]-N,N-dimetilquinoxalin-2-amino (150 mg, 0.394 mmol), 4-aminotetrahidro-j 2H-pirano (199 mg, 1.97 mmol), terc-butóxido de sodio (57 mg, 0.593 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (36 mg, 0.0393 mmol) y 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (19 mg, 0.0393 mmol) en terc- butanol (4.0 mi) se calienta durante 5 horas a 80°C. Después de enfriarse ! hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con cloroformo (15 mi). El filtrado se combina y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo a cloroformo:metanol=19:1) para dar N,N-dimetil-3-{(E)-2-[4-! pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidina-2-il]vinil}quinox amino como aceite marrón (191 mg, cuant.). (5) A una solución de N,N-dimetil-3-{(E)-2-[4-pirrolidin-1-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-2-il]vinil}quinoxalin-2-amina (191 mg, 0.394 mmol) en diclorometano (0.5 mi) se añade la solución de cloruro de hidrógeno (4N en 1 ,4-dioxano, 0.5 mi). El precipitado resultante se recoge y se lava con dietil éter para producir diclorhidrato de N,N-dimetil-3-{(E)-2-[4- pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-2-il]vin¡l}quinoxalin-2- amina (el compuesto de ejemplo 1.001 enumerado en el cuadro 1 como se describe a continuación) como un polvo amarillo (161 mg, 79%). i 1H RMN (DMSO-de): d 1.52 (2H, br), 1.91-2.01 (6H, m), 3.09 (6H, : s), 3.47 (4H, t, J = 10.8 Hz), 3.91 (4H, d, J = 11.2 Hz), 5.62 (1 H, br), 7.55- 7.58 (1 H, m), 7.69-7.72 (1 H, m), 7.76-7.78 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 | (1 H. br), 8.21 (1 H, d, J = 15.4 Hz).
; EJEMPLO 1.002 (1) La preparación se realiza de la misma forma como se describe en la anterior ejemplo 1.001 (1) a (3) para dar 3-[(E)-2-(4-cloro-6- pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il)vinil]-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina. (2) Una mezcla de 3-[(E)-2-(4-cloro-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- il)vinil)]-N,N-dimetilquinoxalin-2-amina (150 mg, 0.394 mmol), N-metil-4- aminotetrahidro-2H-pirano (223 mg, 1.97 mmol), terc-butóxido de sodio (57 mg, 0.593 mmol), acetato de paladio(ll) (9 mg, 0.0593 mmol) y 2- diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (31 mg, 0.0788 mmol) en 1 ,4- dioxano (4.0 mi) se calienta durante 5 horas a 100°C. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con cloroformo (15 mi). El filtrado se combina y concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo a : cloroformo: metanol = 19: 1 ) para dar N,N-dimetil-3-((E)-2-{4-[metil(tetrah¡dro- 2H-piran-4-il)amino]-6-pirrolidin-1-il-pirimidina-2-il}vinil)quinoxalin-2-ami como un polvo amorfo marrón (111 mg, 61%). ¡ (3) La preparación de la sal de cloruro de hidrógeno se realiza en i : ! la misma forma como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para dar i j diclorhidrato N,N-dimetil-3-((E)-2-{4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-6- I pirrolidin-1-il-pirim¡din-2-il}vinil)quinoxalin-2-amina (compuesto del ejemplo I ; 1.002 enumerado en el cuadro 1 como se describe a continuación) como un polvo amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 1.60- 1.63 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.02 (4H, br), 3.02 (2H, br), 3.11 (6H, s), 4.01 (2H, br), 5.11 (1 H, br), 5.57 (1 H, br), 7.56-7.59 (1 H, m), 7.69-7.72 (1 H, m), 7.77-7.78 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 8.22 (1 H. d, J = 15.1 Hz).
EJEMPLOS 1.003 A 1.047 : i : Los compuestos de los ejemplos 1.003 a 1.047 enumerados en i el cuadro 1 como se describe en adelante se obtienen de una manera similar i a la descrita en el ejemplo anterior 1.001.
EJEMPLO 1.048 ; (1) A una solución de [(4-cloro-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- : il)metil]fosfonato de dietilo (1.59 g, 4.76 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y ! N,N-dimetilformamida (20 mi) se añade terc-butóxido de potasio (559 mg, 4.99 mmol) en una porción a 0°C. Después de agitarse durante 30 minutos a 0°C, la mezcla se enfría a -78°C y una solución de 6-fluoro-3-metilquinoxalina-2- carbaldehido (862 mg, 4.53 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) y N,N- dimetilformamida (3 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -78°C y, a continuación, el agua se añade. El precipitado resultante se I recoge y disuelve a cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera i '¦ saturada y se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El i residuo se purifica por trituración con acetato de etilo para dar 2-[(E)-2-(4- cloro-6-pirrolidin-2-il)vinil]-6-fluoro-3-metilquinoxalina (compuesto de referencia ; del ejemplo 3.12 enumerado en el cuadro de ejemplo de referencia como se describe a continuación) como polvo amarillo pálido (1.18 g, 70%).
; EM (APCI): m/z 370/372 (M + H). (2) Una mezcla de 2-[(E)-2-(4-cloro-6-pirrolidin-2-il)vinil]-6-fluoro- 3-metilquinoxalina (300 mg, 0.811 mmol), clorhidrato de trans-4-i metoxiciclohexilamina (403 mg, 2.43 mmol), hidróxido de potasio (182 mg, 3.24 mmol), tr¡s(dibenc¡lidenoacetona)d¡paladio(0) (74 mg, 0.081 mmol) y 2- diciclohexilfosfino-2\4\6'-triisopropilbifenil (39 mg, 0.082 mmol) en terc-butanol (10 mi) se calienta durante 12 horas a 80°C. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con cloroformo (15 mi). El filtrado se combina y se concentra en vacío. El residuo ¡ se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:acetato , de etilo = 9:1 a 3:2) seguido de trituración con éter de diisopropilo para dar 2- [(E)-2-(6-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6- pirrolidin-1-ilpirimidin-4-amina como un sólido marrón (87 mg). i (3) A una solución de 2-[(E)-2-(6-fluoro-3-metilquinoxalin-2- , il)vinil]-N-(trans-4-metoxiciclohexil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-amina (87 mg) en cloroformo (1.8 mi) se añade la solución de cloruro de hidrógeno (4N en 1 ,4- Í dioxano, 0.09 mi). El precipitado resultante se recoge y lava con éter de ? ( diisopropilo para dar diclorhidrato 2-[(E)-2-(6-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]- N-(trans-4-metox¡ciclohexil)-6-pirrolidin-1-ilpihmidin-4-amina (compuesto del i , ejemplo 1.048 enumerado en el cuadro 1 como se describe a continuación) i como polvo amarillo (91 mg, 21%). 1H RMN (CDCI3): d 1.41-1.48 (2H, m), 1.54-1.61 (2H, m), 2.07-j 2.14 (8H, m), 3.28-3.32 (1 H, m), 3.34 (3H,s), 3.36 (3H,s), 3.40-3.47 (3H, m), 1 3.82 (2H, br), 5.09 (1 H, s), 7.68 (1 H, ddd, J = 9.2, 8.1 , 2.9 Hz), 7.73 (1 H, d, J = ! 16.1 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 9.3, 5.5 Hz), 8.31 (1 H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 8.55 j (1 H, d, J = 7.4 Hz), 8.82 (1 H, d, J = 16.1 Hz).
EJEMPLOS 1.049 A 1.077 Los compuestos de los ejemplos 1.049 a 1.077 enumerados en el cuadro 1 como se describe en adelante se obtienen de una manera similar ¡ a la descrita en el ejemplo anterior .001.
EJEMPLO 1.078 (1) A una solución de [(4-cloro-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- i il)metil]fosfonato de dietilo (1.26 g, 3.77 mmol) en tetrahidrofurano (24 mi) y I ¡ ?,?-dimetilformamida (8.0 mi) se añade terc-butóxido de potasio (406 mg, i 3.62 mmol) en una porción a 0°C. Después de agitarse durante 15 minutos a 0°C, la mezcla se enfría a -78°C y una solución de 7-metox¡-3- ! metilquinoxalina-2-carbaldehido (665 mg, 3.29 mmol) en tetrahidrofurano se i agrega. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -78°C y, a ¡ continuación, el agua se añade. El precipitado resultante se recoge y disuelve i a cloroformo. La capa orgánica se seca en sulfato de sodio, se filtra y se ; concentra en vacío. El residuo se purifica por trituración con acetato de etilo I para dar 2-[(E)-2-(4-cloro-6-pírrol¡din-2-il)vinil]-7-metoxi-3-metilquinoxalina i í (compuesto de referencia del ejemplo 3.20 enumerado en el cuadro de ejemplo de referencia como se describe a continuación) como polvo amarillo (973 mg, 77%). (2) Una mezcla de 2-[(E)-2-(4-cloro-6-pirrolidin-2-il)vinil]-7- metoxi-3-metilquinoxalina (200 mg, 0.524 mmol), 4-aminotetrahidro-2H-pirano (265 mg, 2.62 mmol), ter-butóxido de sodio (76 mg, 0.79 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (48 mg, 0.052 mmol) y 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (25 mg, 0.052 mmol) en terc- butanol (5.0 mi) se calienta durante la noche a 80°C. Después de enfriarse : hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con cloroformo. El filtrado se combina y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 para acetato de etilo) seguido de trituración con | éter de diisopropilo para dar 2-[(E)-2-(7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-I pirrolidin-1 il-N-(tetrahidro-2H-4-il)pirimidin-4-amina (138 mg). (3) A una solución de 2-[(E)-2-(7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-: il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (138 mg) en cloroformo (1.0 mi) se añade una solución de cloruro de hidrógeno (4N en 1 ,4- dioxano, 1.0 mi). El precipitado resultante se recolecta y lava con dietil éter para dar diclorhidrato de 2-[(E)-2-(7-metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-i p¡ rolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (compuesto del ejemplo 1.078 enumerado en el cuadro 1 como se describe a continuación) : como polvo amarillo (134 mg, 60%).
H RMN (DMSO-d6): d 1.42-1.57 (2H, m), 1.88-2.08 (4H, m), 2.86 (3H, s), 3.39-3.54 (4H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 5.60 (1H, s), 7.41 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 8.24-8.82 (2H, m).
EJEMPLOS 1.079 A 1.093 Los compuestos de los ejemplos 1.079 a 1.093 enumerados en el cuadro 1 como se describe en adelante se obtienen de una manera similar a la descrita en el ejemplo anterior 1.001.
EJEMPLO 1.094 HCI o libre A una solución de 2-[(E)-2-(3-metoxiquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (426 mg, 0.985 mmol) en diclorometano (1.0 mi) se añade solución de cloruro de hidrógeno (4N en 1 ,4-dioxano, 1.0 mi). El precipitado resultante se vierte en bicarbonato de sodio saturado y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna gel de sílice (cloroformo a cloroformo:metanol) para dar 3-{(E)-2-[4-p¡rrolid¡n-1-il-6- (tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lamino)pir¡mid¡n-2-¡l]vin¡l}qu¡noxalin-2-ol (la forma libre del compuesto de ejemplo 1.095 enumerada en el cuadro como se describe a continuación) como un polvo amarillo (86 mg, 21%) y material de partida ! recuperado (137 mg, 32%).
La preparación de la sal de cloruro de hidrógeno se realiza de la ¡ misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para dar clorhidrato ! de 3-{(E) -2-[4-pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) pirimidin-2-! il]vin¡l}quinoxalin-2-ol (la sal de clorhidrato del compuesto de ejemplo 1.095 1 enumerada en el cuadro 1 como se describe a continuación) como un polvo ; amarillo.
I 1H RMN (DMSO-de): d 1.45-1.59 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), ; 1.94-2.06 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 5.60 (1 H, s), 7.34-7.42 (2H, m), 7.61 1 (1 H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.09-8.28 (2H, m). i : j EJEMPLOS 1.095 A 1.109 Los compuestos de los ejemplos 1.095 a 1.109 enumerados en el cuadro 1 como se describe en adelante se obtienen de una manera similar a la descrita en el ejemplo anterior 1.002.
EJEMPLO 2.001 (1) Una solución de 4,6-dicloro-2-(clorometil)pirimidina (1.27 g, 6.44 mmol) y trietilfosfito (3.3 mi, 19.3 mmol) se calienta durante 17 horas a 100°C. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 a 1 :2) para producir ¦ [(4,6-dicloropirimidin-2-il)metil]fosfonato de dietilo como un aceite incoloro \ (1.31 g, 68%).
EM (APCI): m/z 299/301/303 (M + H). (2) A una solución de [(4,6-dicloropirimidin-2-il)metil]fosfonato de metil dietilo (397 mg, 1.33 mmol) y trietilamina (538 mg, 5.32 mmol) en N,N- dimetilformamida (4.0 mi) se añade clorhidrato de trans-4- methoxiciclohexilamina (330 mg, 2.0 mmol) a 0°C. Después de agitarse durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 501) para proveer {[4-cloro-6-(trans-4- metoxiciclohex¡lamino)pirim¡d¡n-2-il]met¡l}fosfonato de dietilo como un sólido incoloro (473 mg, 91 %).
EM (APCI): m/z 392/394 (M + H). : (3) A una solución de {[4-cloro-4-(trans-6- ¡ metoxiciclohexilamino)pirimidin-2-il]metil}fosfonato de dietilo (470 mg, 1.2 mmol) y pirrolidina (854 mg, 12.0 mmol) se calienta a 18 horas a 100°C. , Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se . concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel ! de sílice (cloroformo: metanol = 50:1 a 19:1) para dar {[4-(trans-4- metoxiciclohexilamino)-6-pirrolidin-1 -ilpirimidin-2-il]metil}fosfonato de dietilo como un aceite color marrón (298 mg, 58%).
EM (APCI): m/z 427 (M + H). (4) A una solución de {[4-(trans-4-metoxiciclohexilamino)-6- pirrol¡d¡n-1-il-pirimidin-2-il]metil}fosfonato de dietilo (295 mg, 0.69 mmol) en ¡ t trahidrofurano (5.0 mi) y N,N-dimetilformamida (5.0 mi) se agrega terc- butóxido de potasio (163 mg, 1.45 mmol) a 0°C. Después de agitarse durante 15 minutos, la mezcla fue enfría a -78°C y, a continuación, una solución de | 6,7-difluoro-3-metilquinoxalina-2-carbaldehído se añade (144 mg, 0.690 I mmol). Después de agitarse durante 1.5 horas a -78°C, la mezcla de reacción se vierte en agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo acetona = 19:1 a 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (111 mg, 34%).
La preparación de sal de cloruro de hidrógeno se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para proporcionar diclorhidrato de 2-[(E)-2-(6,7-difluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-N-(trans-4- metoxic¡clohexil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-amina (el compuesto del ejemplo : 2.001 enlistado en el cuadro 2 como se describe más adelante) como un polvo i | naranja.
! I 1H RMN (DMSO-d6): d 1.28-1.42 (4H, br), 1.85-2.10 (8H, br), 2.89 (3H, s), 3.21 (1 H, br), 3.26 (3H, s), 3.45 (1 H, br), 3.60-4.30 (4H, br), 5.59 (1H, brs), 7.45-7.80 (1 H, br), 8.00-8.60 (5H, m).
Los compuestos de los ejemplos 1.001 a 1.109 enlistados en el cuadro 1 como se describe más adelante también se pueden obtener en la manera similar como se describe en el ejemplo anterior 2.001. Estos compuestos de su forma libre se pueden aplicar a tratamiento de formulación de sal para obtener otras formas salinas, esto es, fosfato, bromhidrato, fumarato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y maleato. El ejemplo de dichos método alternativo es como sigue: Método alternativo para la preparación del compuesto del ejemplo 1.050 ! A una solución de {[4-pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirimidin-2-il]metil}fosfonato (2.57 g, 6.37 mmol) en tolueno (65 mi) se ; añade litio terc-butóxido (540 mg, 6.69 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos, ! se añade 7-fluoro-3-metilquinoxalina-2-carboaldehído (1.21 g, 6.37 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de ser i enfriado a una temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (70 mi). La mezcla se extrae con cloroformo (70 mi x 3), y la capa orgánica se lava con salmuera saturada (50 mi), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El crudo se disuelve en etanol (30 mi) y ácido clorhídrico acuoso 2N (3.0 mi), y se calienta en reflujo durante 20 horas.
Después de enfriamiento a una temperatura ambiente, el precipitado ! resultante se colecta y se lava con etanol (30 mi) para proporcionar clorhidrato ! de 2-[(E)-2-(7-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro- I 2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (el compuesto del ejemplo 1.050 enlistado en el cuadro 1 como se describe más adelante) como un polvo amarillo (1.82 g, 62%). 1H RMN (CDCI3): d 1.78-1.87 (2H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.12- ' 2.17 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.55-3.61 (2H, m), 3.69- 3.76 (1 H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.03-4.09 (2H, m), 5.07 (1 H, s), 7.49- 7.54 (1 H, m), 7.68 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 9.1 , 2.7 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 9.4, 5.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.87 (1 H, br).
La forma libre del compuesto anterior se aplica a tratamiento de formulación salina para obtener otras formas de sal, esto es, fosfato, bromhidrato, fumarato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato o maleato. (1) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 2.001 (2) usando [(4,6-dicloropirimídin-2-il)metil]fosfonato de dietilo (299 mg, 1.0 mmol) para proporcionar {[4-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimid¡n-2-il]metil}fosfonato de dietilo como un sólido amarillo pálido (212 mg, 58%).
EM (APCI): m/z 364/366 (M+H). (2) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (3) usando {[4-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirimidin-2-il]metil}fosfonato de dietilo (208 mg, 0.570 mmol) y 3- metilquinoxalina-2-carbaldehído de etilo (98 mg, 0.570 mmol) para : proporcionar 2-[(E)-6-cloro-2-(3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-N-(tetrahidro-2H- , piran-4-il)pirimidin-4-amina como un polvo amarillo pálido (221 mg, cuant.).
! EM (APCI): m/z 382/384 (M+H). í ¡ (3) Una mezcla de 2-{(E)-6-cloro-2-(3-metilquinoxalin-2-¡l)vinil}-N- ! (tétrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (218 mg, 0.57 mmol), 2-pirrolidinona ! (58 mg, 0.682 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (52 mg, 0.0568 i mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano (99 mg, 0.171 mmol), y carbonato de cesio (260 mg, 0.798 mmol) en 1 ,4-dioxano se calienta durante 17 horas a 100°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo. El filtrado se i combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante ¦ cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 a 5:1).
. El material crudo resultante, 2-pirrolidinona (73 mg, 0.858 mmol), acetato de ! paladio (II) (13 mg, 0.0580 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil j (54 mg, 0.113 mmol), ácido fenilborónico (14 mg, 0.115 mmol), y carbonato de \ potasio (118 mg, 0.853 mmol) en terc-butanol (6.0 mi) se calienta durante 20 I i horas a 80°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo. El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1 a 4:1) para proporcionar 1-[2-[(E)-2-(3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-ona como un sólido amarillo claro (113 mg, 46%).
! La preparación de sal de cloruro de hidrógeno se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para proporcionar clorhidrato de 1 -[2-[(E)-2-(3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-ona (el compuesto del ejemplo 3.001 se enlista en el cuadro 2 como se describe más adelante) como un polvo amarillo.
H RMN (DMSO-de): d 1.45-1.57 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, br), 2.06 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86 (3H, s), 3.46 (2H, dt, J =1.9 Hz, 11.6 Hz), 3:91 (2H, td, J = 8.1 , 11.2 Hz), 4.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.10-4.30 (1 H, br), 7.41 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 7.81 (2H, m), 8.00 (1 H, m), 8.09 (1 H, m), 8.20 (1 H, d, J = 15.1 Hz).
EJEMPLO 4.001 (1) Una suspensión de diclorhidrato de N,N-dimetil-3-((E)-2-{4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- il}vinil)quinoxalin-2-amina (98 mg, 0.184 mmol) en cloroformo se basifica mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se | separa y se concentra in vacuo para proporcionar N,N-dimetil-3-((E)-2-{4- ; [metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2- i il}vinil)quinoxalin-2-amina. ' (2) N,N-dimetil-3-((E)-2-{4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]- ' 6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il}vinil)quinoxalin-2-amina y paladio en carbono (5%, ! 10 mg) en metanol se agita durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una ! atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y se concentra in 1 vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 19:1), seguido por la trituración con i dietil éter para proporcionar N,N-dimetil-3-(2-{4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4- il)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il}etil)quinoxalin-2-amina (el compuesto del ejemplo 4.001 enlistado en el cuadro 2 como se describe más adelante) como i un polvo pardo pálido (35 mg, 41 %). 1H RMN (DMSO-de): d 1.37 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.69 (2H, qd, J j ~ 12.3, 4.4 Hz), 1.85 (4H, br), 2.73(3H,s), 3.03 (6H, s), 3.09 (2H, t, J - 7.5 Hz), 3.28 (4H, br), 3.88 (2H, dd, J = 11.0, 3.9 Hz), 4.62-4.67 (1 H, m), 5.14 (1 H, s), ¡ 7.44-7.47 (1 H, m), 7.55-7.58 (1 H, m), 7.70 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.80 (1 H, dd, J i = 8.0, 0.7 Hz).
I EJEMPLOS 4.002 A 4.003 Los compuestos de los ejemplos 4.002 a 4.003 enlistados en el ; cuadro 2 como se describe más adelante se obtienen en la misma manera como se describe en el ejemplo anterior 4.001 (2).
EJEMPLO 5.001 (1) Una mezcla de 4-cloro-2-(clorometil)-6-pirrolidin-1-ilpirimidina (2.70 g, 11.7 mmol) y acetato de potasio (2.30 g, 23.4 mmol), y yoduro de sodio (1.93 g, 12.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agita durante 17.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (150 mi). La capa orgánica se lava con agua (100 mi x 2), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar 4-cloro-2-(acetoximetil)-6-pirrolidin-1- ilpirimidina como agujas incoloras (2.94 g, 98%). P.f. 101-103°C.
EM (APCI): m/z 256/258 (M+H). (2) A una solución de 4-cloro-2-(acetoximetil)-6-pirrolidin-1- ilpirimidina (2.94 g, 11.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) y metanol (30 mi) se añade hidróxido de sodio acuoso (1 N, 11.7 mi, 11.7 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, y después se vierte en ' agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La capa ! orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. i .
J El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice I (hexano:acetato de etilo= 4:1 a 2:1) para proporcionar 4-cloro-2-(hidroximetil)-i ; 6-pirrolidin-1 -ilpirimidina como cristales incoloros (2.43 g, 99%). P.f. 90-93°C.
EM (APCI) m/z 214/216 (M+H). (3) A una solución de 4-cloro-2-(hidroximetil)-6-pirrolidin-1- ilpirimidina (1.00 g, 4.68 mmol) y 2-cloro-3-metilquinoxalina (1.25 g, 7.02 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) y tetrahidrofurano (20 mi) se añade i hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 281 mg, 7.02 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, ' y después se vierte en agua fría. La mezcla se extrae con acetato de etilo y la | capa orgánica se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de i magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante | cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 a 7:3) para proporcionar 4-cloro-2-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1- ilpirimidina como polvo rojo (1.67 g, cuant.). P.f. 136-140°C.
EM (APCI) m/z 356/358 (M+H). (4) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (4) usando 4-cloro-2-{[(3-metilquinoxalin-2- il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidina (356 mg, 1.00 mmol) para proporcionar {[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrah¡dro-2H-piran-4- ¡ il)pirimidin-4-amina como un polvo amarillo pálido (335 mg, 80%).
! La preparación de la sal de cloruro de hidrógeno se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para proporcionar di lorhidrato de 2-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1 -il-N- | (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (el compuesto del ejemplo 5.001 enlistado en el cuadro 2 como se describe más adelante) como un polvo amarillo. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.20-1.60 (2H, br), 1.70-2.10 (6H, br), 2.71 (3H, s), 3.30-4.00 (9H, br), 5.55 (3H, brs), 7.63 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1 H, t, ! J = 7.1 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00-8.50 (1 H, br).
EJEMPLO 5.002 (1) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 5.001 (1 ) a (3) para proporcionar 4-cloro-2-{[(3- metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidina J (2) La preparación se realiza en la misma manera como se ; describe en el ejemplo 1.002 (2) usando 4-cloro-2-{[(3-metilquinoxalin-2- il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1 -ilpirimidina (356 mg, 1.00 mmol) para proporcionar N- metil-2-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrah¡dro-2H-piran- I J 4ril)pirimidin-4-amina (233 mg, 54%). i ; La preparación de sal de cloruro de hidrógeno se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para proporcionar clorhidrato de N-metil-2-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1 -il-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (el compuesto del ejemplo 5.002 enlistado en el cuadro 2 como se describe más adelante) como un polvo amarillo. 1H RMN (DMSO-de): d 0.85-1.30 (2H, br), 1.50-1.70 (2H, br), 1.85-2.10 (4H, br), 2.70 (3H, s), 2.78 (3H, brs), 2.80-3.20 (4H, br), 3.35-3.55 (2H, br), 3.60-3.80 (2H, br), 4.38 (1 H, br), 5.36 (1 H, br), 5.59 (2H, brs), 7.60 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.65 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 ( H, d, J = 7.7 ??), ? 0.6-14.0 (1 H, br).
EJEMPLO 6.001 i (1 ) A una solución de 2,4-diclorop¡rimidina-6-carboxilato de metilo (1.00 g, 4.83 mmol) y trietilamina (0.940 mi, 6.76 mmol) en N,N-j dimetilformamida (6.0 mi) se añade 4-aminotetrahidro-2H-pirano (537 mg, \ 5.31 mmol) a 0°C. Después de ser agitado durante 3.5 horas a 0°C, la mezcla ! dé reacción se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 a 1 :2) j para proporcionar 2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4- carboxilato de metilo como un sólido incoloro (1 .12 g 85%). P.f. 190.192°C. ¡ EM (APCI): m/z 272/274 (M+H). (2) A una solución de 2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (1 .11 g, 4.10 mmol) en etanol (10 mi) se añade borohidruro de sodio (465 mg, 12.2 mmol) a 0°C. Después de ser agitado durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra ¡n vacuo para proporcionar [2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il]metanol como un polvo . incoloro (1.02 g, cuant.).
EM (APCI): m/z 244/246 (M+H). ¡ (3) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo 5.001 (3) usando [2-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-I ilamino)pirimidin-4-il]metanol (487 mg, 2.00 mmol) y 2-cloro-3-metilquinoxalina (536 mmol, 3.00 mmol) para proporcionar 6-[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil-N-i (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina como un polvo pardo pálido (790 mg, cuant.).
¡ EM (APCI): m/z 386/388 (M+H). (4) La preparación se realiza en la misma manera como se : describe en el ejemplo 2 usando 6-[(2-cloro-3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil-N- i (tetrahidro-2H-piran-4-il)p¡rimidin-4-amina (386 mg, 1.00 mmol) y pirrolidina ! í . (213 mg, 3.00 mmol) para proporcionar 6-[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil-2- pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina como un polvo \ amarillo pálido (308 mg, 73%).
: La preparación de la sal de cloruro de hidrógeno se realiza en la ! misma manera como se describe en el ejemplo 1.001 (5) para proporcionar clorhidrato de 6-[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil-2-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (el compuesto del ejemplo 6.001 enlistado en el cuadro 3 como se describe más adelante) como un polvo amarillo. 1H RMN (DMSOde): d 1.43-1.58 (2H,m), 1.84-2.15 (6H, m), 2.69 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.09 (1 H, m), 5.51 (2H, s), 6.35 (1 H, s), 7.66 (1 H, m), 7.72 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.98 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.95 (1 H,d, J = 7.0 Hz), 11.82 (1 H,br).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.01 (1 ) A una solución de 3-cloroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (véase, J. Chem. Soc. 1945, 622; 12.3 g, 52.0 mmol) y trietilamina (8.70 mi, 62.4 mmol) en N,N-d¡metilformamida (52 mi) se añade dimetilamina acuosa (50%, 6.60 mi, 62.7 mmol) a temperatura ambiente. Después de ser agitado durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (500 mi), y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2000 mi). La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 3-(dimetilamino)quinoxalina-2-carboxilato de etilo como un aceite amarillo pálido (12.6 g, 99%).
EM (APCI): m/z 246 (M+H). (2) A una solución de 3-(dimetilamino)quinoxal¡na-2-carboxilato de etilo (6.32 g, 25.8 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) se añade hidruro de diisobutilaluminio (solución 1.01 M en tolueno, 77.0 mi, 77.8 mmol) gota a gota alrededor de 10 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -78°C, y después metanol (77 mi) se añade y se deja calentar a i i temperatura ambiente. El precipitado se remueve a través de celite con i acetato de etilo (1000 mi) y dietil éter (1000 mi). El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 a 1 :1 ) para proporcionar 3- dimetilaminoquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de 1 referencia 1.01 enlistado en el cuadro de ejemplos de referencia como se ' describe más adelante) como un sólido amarillo (4.85 g, 94%).
EJEMPLOS DE REFERENCIA 1.02 A 1.03 : Los compuestos de ejemplos de referencia 1.02 a 1.03 enlistados en el cuadro de ejemplo de referencia como se describe más adelante se obtienen en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia anterior 1.01.
I EJEMPLO DE REFERENCIA 1.04 (1) A una solución de 3-cloroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.00 g, 8.41 mmol) se añade metóxido de sodio (28% en metanol, 3.60 g, 18.7 mmol) a 0°C. Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (200 mi). La solución se neutraliza con cloruro de amonio y se filtra a través de celite. El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante ! cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 a ! 3:2), seguido por trituración con hexano para proporcionar 3-' metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo como polvo incoloro (1.37 g, 74%).
EM (APCI): m/z 219 (M+H). | (2) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 3-meoxiquinoxalina-2- carboxilato de etilo (200 mg, 0.917 mmol) para proporcionar 3- metoxiquinoxalina-2-carbaldehído de etilo (el compuesto del ejemplo de referencia 1.04 enlistado en el cuadro de ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un polvo incoloro (102 mg, 59%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.05 El compuesto del ejemplo de referencia 1.05 se enlista en el cuadro de ejemplos de referencia como se describe más adelante se obtiene en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia anterior 1.04.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.06 (IA) Método A: Esta preparación se realiza en la misma manera como se describe en Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 2379 para proporcionar 3-; metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo.
( B) Método B: Una suspensión de 3-cloroquinoxalina-2- carboxilato de etilo (11.5 g, 48.6 mmol), trimetilboroxina (6.06 g, 48.6 mmol), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1.98 g, 2.42 mmol), y carbonato de potasio (13.4 g, 97.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (162 mi) se calienta durante 4.5 horas a 115°C. Después de ser enfriada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo (500 mi). El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 a 2:1 ) seguido por recristalización a partir de etanol-agua (1/4) para proporcionar 3-; metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como cristales incoloros (8.36 g, 80%). P.f. 74-75°C.
EM (APCI): m/z 217 (M+H). (2) La preparación se realiza en la misma manera como se ; describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 3-metilquinoxalina-2- carboxilato de etilo (1.67 g, 7.71 mmol) para proporcionar 3-metilquinoxalina-' 2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de referencia 1.06 enlistado en el ! cuadro del ejemplos de referencia como se describe más adelante) como ¡ agujas amarillo pálido (680 mg, 51 %).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.07 (1) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en Helv. Chim. Acta. 2001 , 84, 2379 y se lleva a cabo como sigue. A una solución de (E)-[(1 E)-1-etil-3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]diazenocarboxilato de tere-butilo (véase Synlett. 2003, 8, 1183, 1.50 g, 6.19 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se añade 1 ,2-fenilendiamina (683 mg, 6.19 mmol) a temperatura ambiente. Después de ser agitada durante 22 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se combina y se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 6:1) para proporcionar 3- etilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como sólido amarillo pálido (923 mg, ¡ 69%). P.f. 53-54X. j ' EM (APCI): m/z 217 (M+H). i (2) La preparación se realiza en la misma manera como se ! describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usar 3-etilquinoxalina-2- carboxilato de etilo (2.08 g, 9.62 mmol) para proporcionar 3-etilquinoxalina-2-j carbaldehído (el compuesto del ejemplo de referencia 1.07 se enlista en el ' cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como ¡ un sólido amarillo (908 mg, 51 %).
I EJEMPLO DE REFERENCIA 1.08 ; El compuesto del ejemplo de referencia 1.08 se enlista en el I cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante se obtienen en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia i anterior 1.01 (2).
EJEMPLOS DE REFERENCIA 1.09 A 1.10 I Los compuestos de los ejemplos de referencia 1.09 a 1.10 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante se obtienen en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.07.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.11 ? (1) La preparación se realiza en la misma manera como se ¡ describe en Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5841 como en lo siguiente (1-i) a i i (1-v). (1-i) A una solución de 2-fluoro-6-nitroanilina (20.0 g, 128 mmol) en tolueno (250 mi) se añade cloruro de etil malonilo (21.3 g, 141 mmol) a , 0°C. Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade diisopropil éter. El precipitado se colecta y se lava con diisopropil éter para proporcionar 3-[(2-fluoro-6- nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato como un polvo pardo pálido (29.9 g, 84%). P.f. 99-102°C.
EM (APCI): m/z 381 (M+H). (1-i¡) A una solución de 3-[(2-fluoro-6-nitrofenil)amino]-3- oxopropanoato de etilo (10.0 g, 37.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida (50 mi) I se añade terc-butóxido de potasio (8.31 g, 74.0 mmol) en N,N- dimetilformamida (50 mi) en una porción a 0°C. La mezcla de reacción se i agita durante 15 minutos a 0°C, y después se añade cloruro de hidrógeno : acuoso (6N). La mezcla se extrae con cloroformo (400 mi). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se ! purifica mediante trituración con hexano-diisopropil éter para proporcionar 1-, óxido 5-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un polvo color I pardo pálido (7.00 g, 75%).
EM (APCI): m/z 253 (M+H). (1-iii) Una solución de 1 -óxido 5-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-! carboxilato de etilo (7.00 g, 27.8 mmol) y tribromuro de fósforo (7.70 mi, 83.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (85 mi) se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, y la , mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo j se purifica mediante trituración con diisopropil éter para proporcionar 5-fluoro- 3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un polvo amarillo pálido (4.60 g, 70%).
EM (APCI): m/z 237 (M+H). (1-iv) La mezcla de 5-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de j etilo ((11.4 g, 48.2 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (37.0 g, 241 mmol) se calienta durante 3 horas a 115°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua fría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:1 a 9:1) para proporcionar 3-cloro-5-fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un sólido incoloro (8.80 g, 72%).
EM (APCI): m/z 255/257 (M+H). ( -v) Una suspensión de 3-cloro-5-fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (8.80 g, 34.6 mmol), trimetilboroxina (8.68 g, 69.1 mmol), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1.41 g, 1.73 mmol), y carbonato de potasio (11.9 g, 86.4 mmol), en 1 ,4-dioxano (200 mi) se calienta durante 14 horas a 115°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo. El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 a 4:1) para proporcionar 5-fluoro-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como sólido incoloro (8.02 g, 99%). P.f. 87-89°C.
EM (APCI): m/z 235 (M+H). (2) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usar 5-fluoro-3-metil quinoxalina-2-carboxilato de etilo (4.00 g, 17.1 mmol) para proporcionar 5-fluoro-3- metilquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de referencia 1.11 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un sólido naranja pálido (2.14 g, 66%).
EJEMPLOS DE REFERENCIA 1.12 (1) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5841 como en lo siguiente (1-i) a ! (1 rV). (1-i) A una solución de 5-fluoro-2-nitroanilina (25.0 g, 160 mmol) en tolueno (320 mi) se añade cloruro de etil malonilo (26.5 g, 176 mmol) a i 0°C. Después de ser calentado a reflujo durante 2 horas, la mezcla de , reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade diisopropil éter. El precipitado se colecta y se lava con diisopropil éter para proporcionar 3-[(5- fluoro-2-nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo como polvo amarillo pálido (43.0 g, 99%).
EM (APCI): m/z 271 (M+H). (1-ii) A una solución de 3-[(5-fluoro-2-nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo (20.0 g, 74.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida (106 mi) se añade terc-butóxido de potasio (16.2 g, 144 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 mi) en una porción a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a 0°C, y después se añade fosfato de potasio acuoso. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante trituración con cloroformo para proporcionar 1 -óxido 6-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo como polvo naranja (6.82 g, 37%).
EM (AOCI): m/z 253 (M+H). (1-iii) Una solución de 1 -óxido 6-fluoro-2-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo (9.09 g, 36.0 mmol) y tribromuro de fósforo (6.77 mi, 72.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (109 mi) se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua helada, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante trituración con dietil éter para proporcionar 6-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un polvo amarillo pálido (5.70 g, 67%).
EM (APCI): m/z 237 (M+H). (1-iv) La mezcla de 6-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo (5.70 g, 24.1 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (37.0 g, 241 mmol) se calienta durante 2 horas a 115°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo se vierte en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo.
El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano a hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para proporcionar 3-cloro-6- fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo como sólido incoloro (3.72 g, 61 %).
EM (APCI): m/z 255/257 (M+H). i ( (1-v) Una suspensión de 3-cloro-6-fluoroquinoxalina-2- : cárboxilato de etilo (3.72 g, 14.6 mmol), trimetilboroxina (3.67 g, 29.2 mmol), ; [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (592 mg, 0.730 mmol), y , carbonato de potasio (5.05 g, 36.5 mmol) en 1 ,4-dioxano (97 mi) se calienta durante 3 horas a 115°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la i I j mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo. El filtrado I se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano a hexano: acetato de etilo = \ 17:3) para proporcionar 6-fluoro-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como ' un sólido incoloro (2.67 g, 78%). i EM (APCI): m/z 235 (M+H). (2) A una solución de 6-fluoro-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (1.60 g, 6.83 mmol) en tetrahidrofurano se añade hidruro de diisobutilaluminio (solución 0.99 M en tolueno, 20.7 mi, 20.5 mmol) a -78°C. La I mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -78°C, y después se añade I i metanol y se deja calentar a temperatura ambiente. La precipitación se remueve a través de celite. El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1 a 4:1 ) para proporcionar 6-fluoro-3- metilquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto de ejemplo de referencia 1.12 i enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más • adelante) como sólido amarillo pálido (866 mg, 67%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.13 Una mezcla de 7-fluoro-3-hidroxiquinoxalina-2-carboxilato de : etilo (6.48 g, 27.4 mmol), referido a Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5814-5863, y oxicloruro de fósforo (V) (25.7 g, 168 mmol) se calienta a 100°C durante 1 hora. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción ; se concentra in vacuo. El residuo se vierte en agua fría (1000 mi) y se extrae ; con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio i saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar 3-cloro-7-fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo ! como un polvo color pardo pálido (6.78 g, 97%).
I EM (APCI): m/z 255/257 (M+H). ; (2) Una suspensión de 3-cloro-7-fluoroquinoxalina-2-carboxilato ! de etilo (6.78 g, 26.6 mmol), trimetilboroxina (6.68 g, 53.2 mmol), [1 ,1 '- bis((difenilfosfino)ferroceno)dicloro-paladio (II), complejo con diclorometano (1 :1 ) (1.09 g, 1.33 mmol), y carbonato de potasio (9.20 g, 66.6 mmol) en 1 ,4- dioxano (150 mi) se calienta a 115°C durante 1 horas. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo. El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El : residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice j (hexano:acetato de etilo = 19:1 a 9:1) para proporcionar 7-fluoro-3- metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un sólido incoloro (5.83 g, 94%). ; EM (APCI): m/z 235 (M+H). ! (3) A una solución de 7-fluoro-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (5.83 g, 24.9 mmol) en tetrahidrofurano (250 mi) se añade hidruro de i diisobutilaluminio (solución 0.99 M en tolueno, 75.4 mi, 74.6 mmol) gota a gota i alrededor de 15 minutos a -78°C. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 1.5 horas, y después metanol (25 mi) se añade y ¡ después por la adición de tartrato de potasio sodio saturado acuoso (300 mi). ¡ La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se extrae con dietil éter (300 mi). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se ¡ concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna ¡ en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 a cloroformo:acetato de etilo = 9:1 ) para proporcionar 7-fluoro-3-metilquinoxalina-2-carbaldehído (el ¡ compuesto del ejemplo de referencia 1.13 enlistado en el cuadro de los : ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un sólido color pardo (4.71 g, 99%). 1H RMN (CDCI3): d 3.03 (3H, s), 7.68 (1 H, ddd, J = 2.7, 8.0, 9.2 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 8.10 (1 H, dd, J = 5.7, 9.4 Hz), 10.31 (1H, s).
EJEMPLOS DE REFERENCIA 1.14 A 1.17 ! El compuesto de los ejemplos de referencia 1.14 a 1.17 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante se obtienen en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia anterior 1.11.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.18 (1) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 776 usando 3,4- ? diaminobencenotrifluoruro (2.72 g, 15.4 mmol) y dietil cetomalonato (2.82 g, 16.2 mmol) para proporcionar 3-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2- cárboxilato de etilo como sólido amarillo (2.44 g, 55%) y 3-hidroxi-7-¡ trifluorómetilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como sólido amarillo pálido (1.26 g, 11 %). 3-hidroxi-6-trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo.
! \ EM (APCI): m/z 287 (M+H). ! 1H-RMN (DMSO-de): d 13.09 (1 H, br), 8.05 (1 H, d), 7.66-7.68 ! (1 H, m), 7.63 (1 H, br), 4.40 (2H, q), 1.37 (3H, t). 3-hidroxi-7-trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo.
! ! EM (APCI): m/z 287 (M+H).
| , H-RMN (DMSO-de): d 13.16 (1 H, br), 8.19 (1 H, s), 7.96 (1 H, dd), I 7.51 (1 H, d), 4.39 (2H, q), 1.33 (3H, t). | ' (2) La preparación se realiza en la misma manera como se i * i déscribe en el ejemplo de referencia 1.11 (1-iv) usando 3-hidroxi-6-t ; ¡ trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.19 g, 7.29 mmol) para proporcionar 3-cloro-6-trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un aceite rosa pálido (2.19 g, 99%). | ; 1H-RMN (CDCI3): d 8.38 (1 H, br), 8.32 (1 H, d), 8.02 (1 H, dd), I 4,59 (2H, q), 1.50 (3H, t).
EM (APC1): m/z 301 , 271.
! De manera separada, la preparación se realiza en la misma í manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.11 (1-iv) usando 3- hidroxi-7-tr¡fluorometilquinoxalina-2-carbox¡lato de etilo (2.29 g, 8.02 mmol) para proporcionar 3-cloro-7-trifluoromet¡lquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un aceite color pardo (2.42 g, 99%). 1H-RMN (CDCI3): d 8.51 (1 H, br), 8.22 (1 H, d), 8.06 (1 H, dd), 4.59 (2H, q), 1.50 (3H, t).
EM (APCI): m/z 301 , 287, 271. (3) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.06 (1 B) usando 3-cloro-6- trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.19 g, 7.19 mmol) para i proporcionar 3-metil-6-trifluorometilkquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un polvo amarillo pálido (1.95 g, 95%).
EM (APCI): m/z 285 (M+H). i De manera separada, la preparación se realiza en la misma 1 manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.06 (1 B) usando 3- cloro-7-trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.42 g, 7.93 mmol) para proporcionar 3-metil-7-trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un ! sólido amarillo pálido (2.04 g, 89%). 1 EM (APCI): m/z 285 (M+H). (4) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 3-metil-6- ! trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (1.94 g, 6.83 mmol) para proporcionar 3-metil-6-trifluorometilquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de referencia 1.18(a) enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un aceite naranja (965 mg, 59%).
De manera separada, la preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 3-metil-7-trifluorometilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.03 g, 7.16 mmol) para proporcionar 3-metil-7-trifluorometilquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de referencia 1.18 (b) enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un sólido naranja (1.20 g, 70%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.19 (1) Una suspensión de diclorhidrato de 4-metoxi-1 ,2-fenilenodiamina (2.0 g, 9.47 mmol) y dietil cetomalonato (1.54 mi, 9.97 mmol), y trietilamina (2.64 mi, 18.9 mmol) en etanol se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo se tritura con hexano-diisopropil éter para proporcionar una mezcla de 3-hidroxi-6-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo y 3-hidroxi-7-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un polvo ; incoloro (4.50 g).
EM (APCI): m/z 249 (M+H). (2) Una mezcla de 3-hidroxi-6-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de i etilo y 3-hidroxi-7-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo (4.50 g) se trata con i oxicloruro de fósforo (V) de acuerdo con las condiciones descritas en el ejemplo de referencia 1.11 (1-iv) para proporcionar una mezcla de 3-cloro-6- | metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo y 3-cloro-7-metoxiquinoxalina-2- carboxilato de etilo como un sólido amarillo (2.02 g, 81 %).
' EM (APCI): m/z 267/269 (M+H). (3) Una mezcla de 3-cloro-6-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo y 3-cloro-7-metoxiquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.02 g) se trata con trimetilboroxina como se describe en el ejemplo de referencia 1.11 (1-v) para i proporcionar 6-metoxi-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo y 7-metoxi-3- I metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo.
; La mezcla se purifica mediante cromatografía líquida a presión media (columna: YAMAZEN, ULTRAPACK 40C, elución: hexano:acetato de etilo = 4:1 , velocidad de flujo: 15 ml/min) para proporcionar 6-metoxi-3- metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como polvo incoloro (701 mg) y 7- metoxi-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un polvo incoloro (889 mg). 6- metox¡-3-metilquinoxalina-2-carbox¡láto de etilo.
H-R N (CDCI3): d 8.06 (1 H, d), 7.40 (1 H, dd), 7.32 (1 H, d), 4.55 (2H, q), 3.98 (3H, s), 2.96 (3H, s), 1.49 (3H, t).
EM (APC1): m/z 247 (M+H). 7- metox¡-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo. 1H-RMN (CDCI3): d 7.93 (1 H, dd), 7.49 (1 H, d), 7.46 (1 H, s), 4.56 (2H, q), 3.96 (3H, s), 2.92 (3H, s), 1.49 (3H, t).
EM (APC1): m/z 247 (M+H). (4) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 6-metoxi-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (1.20 g, 4.87 mmol) para proporcionar 6rmetoxi-3-metilquinoxalina-2-carbaldehido (el compuesto del ejemplo de referencia 1.19 (a) enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como sé describe más adelante) como polvo amarillo (775 mg, 79%).
De manera separada, la preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 7-metoxi-3-metilquinoxalina-2-carboxilato de etilo (885 mg, 3.59 mmol) para proporcionar 7-metoxi-3-metilquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de referencia 1.19 (b) enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un polvo amarillo (672 mg, 93%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1.20 (1) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5814 y el ejemplo de referencia 1.11 (1-i) a (1-iv) iniciando con 4-fluoro-6-nitroanilina para proporcionar 3-cloro-7-fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo.
EM (APCI): m/z 255/257 (M+H). (2) Una suspensión de 3-cloro-7-fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (2.00 g, 7.85 mmol), ácido etilborónico (2.03 g, 27.5 mmol), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (641 mg, 0.785 mmol), y carbonato de potasio (4.34 g, 31.4 mmol) en 1 ,4-dioxano (230 mi) se calienta durante 24 horas a 115°C. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de celite con acetato de etilo. El filtrado se combina y se concentra in vacuo. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexanoa hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 3-etil-7-fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo como un sólido incoloro (1.33 g, 68%). P.f. 42-45°C.
EM (APCI): m/z 249 (M+H). (3) Se realiza la preparación en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 1.01 (2) usando 3-etil-7- fluoroquinoxalina-2-carboxilato de etilo (1.32 g, 5.32 mmol) para proporcionar 3-etil-7-fluoroquinoxalina-2-carbaldehído (el compuesto del ejemplo de , referencia 1.20 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se ! describe más adelante) como polvo amarillo (1.29 g, cuant.).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.01 Se realiza la preparación en la misma manera como se describe en WO 2005/042533 para proporcionar clorhidrato de 4-metil-4- aminotetrahidro-2H-pirano (el compuesto del ejemplo de referencia 2.01 enlistado en el cuadro de ejemplos de referencia como se describe más adelante).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.02 Se realiza la preparación en la misma manera como se describe en WO 2007/046548 para proporcionar clorhidrato de (3R)-1 ,1- dioxidotetrahidro-3-tienilamina (el compuesto del ejemplo de referencia 2.02 enlistado en el cuadro de ejemplos de referencia como se describe más adelante).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.03 Se realiza la preparación en la misma manera como se describe en WO 2007/046548 para proporcionar clorhidrato de (3S)-1 ,1- d¡oxidotetrahidro-3-tienilamina (el compuesto del ejemplo de referencia 2.03 enlistado en el cuadro de ejemplos de referencia como se describe más adelante).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.04 Se realiza la preparación en la misma manera como se describe en JP2006-67705 y JP2007-62718 para proporcionar 4-trans-4-amino-1- metilciclohexanol (el compuesto del ejemplo de referencia 2.04 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.05 (1) Una suspensión de 4-aminociclohexanol (11.5 g, 100 mmol), ; bromuro de bencilo (34.2 g, 200 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (3.69 g, 10.0 mmol), y carbonato de sodio (21.2 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (200 ' mi) se calienta a reflujo durante 17 horas. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante trituración con dietil eter-diisopropil éter para 1 proporcionar trans-4-(dibencilamino)ciclohexanol como un polvo incoloro (21.4 I g, 72%).
EM (APCI): m/z 296 (M+H).
I (2) A una solución de cloruro de oxalilo (6.28 mi, 72.0 mmol) en ; diclorometano (200 mi) se añade sulfóxido de dimetilo (10.7 mi, 150 mmol) en diclorometano (100 mi) a -78°C. Después de agitarse durante 20 minutos a - 1 78X, una solución de trans-4-(dibencilamino)ciclohexanol (17.7 g, 60.0 mmol) I se añade. La mezcla de reacción se agita durante 35 minutos a -78°C, y j después trietilamina (43.9 mi, 315 mmol) se añade. Después de ser calentada a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (400 mi). La mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera ¡ saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo.
I El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice i i (hexano-acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 4-(dibencilamino)ciclohexan- -ona como un polvo incoloro (16.9 g, 96%).
¡ EM (APCI): m/z 294 (M+H). i ' (3) A una solución de trietilaluminio (1.0M en hexano, 66.0 mi, 66.0 mmol) en tolueno (132 mi) se añade gota a gota una solución de 4- j (dibencilamino)ciclohexan-l-ona (8.80 g, 30.0 mmol) alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente. Después de ser agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente, hidróxido de sodio acuoso (2N, 37.5 mi, 75 mmol) se añade, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar trans-4- (dibencilamino)-l-etilciclohexanol como un sólido incoloro (6.63 g, 68%).
I EM (APCI): m/z 324 (M+H). ¡ (4) Una suspensión de trans-4-(dibencilamino)-1-etilciclohexanol j (6.20 g, 19.2 mmol) y paladio en carbón (5%, 5.0 g) en metanol se agita ! durante 21 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra I ! y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante trituración con dietil éter para proporcionar trans-4-amino-1-etilciclohexanol (el compuesto de ejemplo de referencia 2.05 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como un sólido incoloro (2.43 g, 89%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.06 (1) A una solución de (trans-4-hidroxiciclohexil)carbamato de tere-butilo (1.08 g, 5.00 mmol) y 15-corona 5 (1.04 mi, 5.25 mmol) en tetrahidrofurano se añade hidruro de sodio (60% de dispersión e aceite mineral, 440 mg, 11.0 mmol) a 0°C seguido por yodometano (0.327 mi, 5.25 mmol) a 0°C. Después de ser agitado durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice para proporcionar (trans-4-metoxiciclohexil)carbamato de tere-butilo como un sólido incoloro (796 mg, 69%).
EM (APCI): m/z 247 (M+NH4), 230 (M+H). (2) A una solución de (trans-4-metoxiciclohexil)carbamato de tere-butilo (2.33 g, 10.2 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se añade cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4N, 10.0 mi, 40.0 mmol) a 0°C. Después de ser agitado durante 20 horas, se añade dietil éter (100 mi). El precipitado se colecta y se lava con dietil éter para proporcionar clorhidrato de trans-4-metoxiciclohexilamina (el compuesto del ejemplo de referencia 2.06 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante) como cristales incoloros (1.54 g, 91%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.07 El compuesto del ejemplo de referencia 2.07 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante se obtiene en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia anterior 2.06.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.08 Se realiza la preparación en la misma manera como se describe en WO 96/07657 para proporcionar clorhidrato de trans-4-hidroximetilciclohexilamina (el compuesto del ejemplo de referencia 2.08 enlistado en el cuadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2.09 (1) Una solución de (trans-4-hidroxiciclohexil)carbamato de tere-butilo (10.1 g, 46.9 mmol), hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 4.13 g,1.03 mmol), e yodometano (7.30 g, 51.6 mmol) en sulfóxido de dimetilo (0.94 mi) y tetra h id rofu rano (47 mi) se calienta a 70°C durante 8 horas, y después yodometano (7.30 g, 51.6 mmol) se añade. Después de ser calentado a 70°C durante 8 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo =5:1) para proporcionar (trans-4-metoxiciclohexil)metilcarbamato de tere-butilo como un aceite incoloro (5.19 g, 46%).
EM (APCI): m/z 244 (M+H). (2) La preparación se realiza en la misma manera como se describe en el ejemplo de referencia 2.06 (2) usando (trans-4-metoxiciclohexil)metilcarbamato de tere-butilo (5.18 g, 21.3 mmol) para proporcionar clorhidrato de trans-4-metoxi-N-metilciclohexilamina (el compuesto del ejemplo de referencia 2.09 enlistado en el cuadro de ejemplos de referencia como se describe más adelante) como placas incoloras (3.36 g, 88%).
EJEMPLOS DE REFERENCIA 3.01 A 3.24 Los compuestos de los ejemplos de referencia 3.01 a 3.24 en el cüadro de los ejemplos de referencia como se describe más adelante se obtienen en la misma manera como se describe en el ejemplo anterior 1.001 (3), 1.048 (1), o 1.078 (1).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3.25 (1) Una mezcla de [(4,6-dicloropirimidin-2-il)metil]fosfonato de dietilo (539 mg, 1.80 mmol), acetato de 4-aminotetrahidro-2H-pirano (640 mg, 3.97 mmol), y trietilamina (456 mg, 4.51 mmol), en ?,?-dimetilformamida (15 mi) se agita a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se vierte en salmuera saturada, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (cloroformo a cloroformo:metanol = 19:1 ) para proporcionar {[4-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-2- ! il]metil}fosfonato de dietilo como un aceite amarillo pálido (434 mg, 66%). i | : EM (APCI): m/z 364/366 (M+H). ¡ (2) Una mezcla de {[4-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ¡ ilamino)pirim¡din-2-il]metil}fosfonato de dietilo (1.41 g, 3.86 mmol) y pirrolidina ' (824 mg, 11.6 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (40 mi) se agita a 65°C durante 3 días. Después de ser enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se purifica mediante trituración con dietil éter para proporcionar {[4-p i rro I id i n- -i l-6-(tetra h id ro-2 H- piran-4-ilamino)pirimidin-2-il]metil}fosfonato de dietilo (el compuesto del ejemplo de referencia 3.25 enlistado en el cuadro de los ejemplos de ! referencia como se describe más adelante) como un polvo rosa (1.04 g, 68%). j 1H RMN (CDCI3): d 1.31 (6H, t, J = 6.8 Hz), 1.46-1.55 (2H, m), ! 1.93-1.97 (4H, m), 2.00 (2H, dd, J = 13.0, 1.5 Hz), 3.23 (2H, d, J = 21.8 Hz), i 3.41 (4H, m), 3.51 (2H, td, J = 11.5, 2.4 Hz), 3.64-3.72 (1 H, m), 3.97 (2H, ddd, J = 11.7, 3.9, 3.7 Hz), 4.12 (4H, m), 4.51 (1 H, d, J = 8.16 Hz), 5.03 (1 H, s).
La fórmula estructural y propiedades físicas, etc de los compuestos de los ejemplos y los ejemplos de referencia se muestran en los siguientes cuadros y cuadros de ejemplo de referencia.
En los cuadros "EM (APCI)(m/z)" significa espectrometría de masa (espectrometría de masa de ionización química a presión atmosférica). El "P.f." significa punto de fusión. Las siguientes abreviaturas se utilizan en los ejemplos, ejemplos de referencia y los siguientes cuadros: "Me" significa grupo metilo; "Et" significa grupo etilo; "Bu" significa grupo butilo; y "Boc" significa grupo terc-butoxicarbonilo.
CUADRO 1 CUADRO 2 i I CUADRO 3 CUADRO DE EJEMPLOS DE REFERENCIA I

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto pirimidina tri-sustituida representado por la fórmula [I]: en donde: ya sea uno de X1 y X2 es N, y el otro de X1 y X2 es CH; A es *- CH=CH-, *-C(Alq)=CH-, *CH2-CH2- o *-0-CH2- (* es un enlace con R1); Alq es un grupo alquilo inferior; Anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente; R1 es un quinoxalinilo j opcionalmente sustituido o un quinolilo opcionalmente sustituido; Y es un y R2 ? , grupo amino sustituido de fórmula: ; R es un grupo — N R3 i seleccionado del grupo que consta de la siguiente fórmula (1), (2) y (3); o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo ' morfolino, o un grupo piperidino sustituido en la posición 4 por alcoxi inferior; ! (1) en donde: X3 es -O-, -S- o -SO2-; m y n cada uno es independientemente 0, | 1 , 2, 3 o 4, y m+n es 2, 3, 4 o 5; p es 0, 1 , 2, 3, o 4, y Rd y Re son los mismos . o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; (2) i en donde: R4 es un grupo seleccionado del grupo que consta de hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquiloxi inferior, alquilo inferior hidroxi-sustituido, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido con cicloalquiloxi í inferior; y Rf es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, o halógeno; y (3) -(CH2)q-0-R5; en donde: R5 es hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo inferior; y q es 1 , 2, 3 o 4; R3 es un grupo seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido con cicloalquiloxi inferior; o R3 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo : morfolino o un grupo piperidino sustituido en la posición 4 por alcoxi infenor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando A es *-CH=CH- o *-C(Alq)=CH-, el enlace doble en A es una forma isomérica E. 1 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , Í caracterizado además porque R1 es un grupo representado por la fórmula [X]: en donde: Xa es N o CH; Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno de forma : independiente del grupo conformado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo ; inferior, cicloalquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alcoxi inferior, grupo nitro, grupo amino y grupo amino mono- o di-sustituido por el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo conformado por : alquilo inferior y cicloalquilo inferior. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Xa es N. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es un grupo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se define en la reivindicación 1. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es un grupo representado por la fórmula: ep donde los símbolos son como se definen en la reivindicación 1. i 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque A es *-CH=CH-, *-j C(Alq)=CH-, o *CH2-CH2-. ; 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las i ¡ reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque A es *-CH=CH-. I ; 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las I ¡ re 1ivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X1 es N, X2 es CH, y A es j *-CH=CH-. J 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque A es *-0-CH2-. i J 11.- Un compuesto seleccionado de N,N-dimetil-
3-{(E)-2-[
4-i pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-2-il]vinil}quinoxali I I i amina; 3-((E)-2-{4-[(2-metoxietil)amino]-6-pirrolidin1-ilpirimidin-2-il} vinil)-N,N- dimetilquinoxalin-2-amina; 3-[(E)-2-(4-{[(3R)-1 , 1 -dioxidotetrahidro-3- tienil]am¡no}-6-pirrolidin- 1- ilpirim¡din-2-il)vin¡l]-N,N-dimetilqu¡noxalin-2-amina; N C¡clopropil-N-met¡l-3-{(E)-2-[4-pirrol¡d¡n-1-¡l-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡lam¡no)p¡r¡mid¡n-2-¡l]v¡nil}qu¡noxalin-2-am¡na¡ trans-1-metil-4-({2-[(E)-2-(3- metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il}amino)ciclohexan i [trans-4-({2-[(E)-2-(3-metilquinoxalin-2-¡l)v¡nil]-6-pirrolidin-1-ilpirimid¡n-4- I ; il}am¡no)c¡clohexil]metanol; 6-pirrolidin-1 -il-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-¡l]-2-[(E)-! 2-(3,6,7-tnmetilqu¡noxal¡n-2-il)vin¡l]pir¡m¡din-4-am¡na; 2-[(E)-2-(6-fluoro-3- metilquinoxal¡n-2-¡l)vinil]-N-(trans-4-metox¡c¡clohex¡l)-6-pirrol¡din-1 -ilpirimidin-4-| amina; 2-[(E)-2-(7-fluoro-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina; trans-4-({2-[(E)-2-(3,7-! dimetilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1 -ilpirimidin-4-il}amino)-1 - metilciclohexanol; N-[(3R)-1 ,1-dioxidotetrahidro-3-tienil]-2-{(E)-2-[3-metil-7- I I (trifluorometil)quinoxalin-2-il]vinil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-amina; 2-[(E)-2-(7- metoxi-3-metilquinoxalin-2-il)vinil]-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4-I il)pirimidin-4-amina; trans-4-[(2-{(E)-2-[3-metil-7-(trifluorometoxi)quinoxalin-2-: il]vinil}-6- pirrolidin-1-ilpirimidin-4-il)amino]ciclohexanol; 2-[(E)-2-(3- met¡lquinolin-2-il)v¡nil]-6-p¡rrolidin-1-il-N-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)pirimid¡n-4- amina; N-[(3R)-1 ,1-dioxidotetrahidro-3-tienil]-2-[(E)-2-(3-metilquinolin-2-i il)vinil]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-amina; 3-{(E)-2-[4-pirrolidin-1-il-6-(tetrahidro- ' 2H-piran-4-ilamino)pirimidin-2-il] vinil}quinoxalin-2-ol; N,N-dimetil-3-[(E)-2-(4-i morfolin-4-il-6-pirrolidin-1 -ilpirimidin-2-il)vinil]quinoxalin-2-amina; 3-((E)-2-{4- [ciclopropil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-6-pirrolidin- 1-ilpirimidin-2-il}vinil)- N,N-dimetilquinoxalin-2-amina; N-ciclopropil-N-metil-3-((E)-2-{4- [metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-2-il} vinil)quinoxalin-2-amina; N-(trans-4-metoxiciclohexil)-2-{2-[3-metil-7- (tnfluorometil)quinoxalin-2-il]etil}-6-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-amina; N-metil-2-; {[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-6-pirrolidin-1-il-N-(tetrahidro-2H-piran-4- ! il)pirimidin-4-amina; y 6-{[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]metil}-2-pirrolidin-1-il-N- J (tetrahidro- 2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina; o una sal farmacéuticamente i aceptable de los mismos. j 12.- El uso de un compuesto pirimidina tri-sustituida j : representado por la fórmula [Io]: ; en donde: ya sea uno de X1 y X2 es N, y el otro de X1 y X2 es CH; A es *-; CH=CH-, *-C(Alq)=CH-, *CH2-CH2- o *-0-CH2- (* es un enlace con R1); Alq es un grupo alquilo inferior; anillo B es un grupo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente; R1 es un quinoxalinilo i opcionalmente sustituido o un quinolilo opcionalmente sustituido; Y° es un ' grupo amino mono- o di-sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del , mismo, para la elaboración de un medicamento para inhibir la actividad de ; fosfodiesterasa 10. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento se utiliza para tratar o prevenir una enfermedad o condición que se espera mejore mediante la inhibición de la actividad de fosfodiesterasa 10, al inhibir la actividad de fosfodiesterasa 10 en el paciente. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad o condición que se espera mejore mediante la inhibición i de la actividad de fosfodiesterasa 10 es una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consta de esquizofrenia, trastorno de ansiedad, I adicción a drogas, una enfermedad que comprende como un síntoma una déficiencia en cognición, trastorno del humor y episodio de humor. ' 15.- Una composición farmacéutica para inhibir actividad de fosfodiesterasa 10, que comprende el compuesto pirimidina tri-sustituida i n ; representado por la fórmula [I ] como se expone en la reivindicación 12 o una , sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.
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