MX2011002259A - Procedimiento para la preparacion de (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3r,3as,6ar)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo. - Google Patents

Abstract

La presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R, 3aS ,6aR)-hexahidrofuro [2, 3-b] furan-3-ilo como así también con los compuestos intermedios nuevos para utilizarse en dicho procedimiento; (1 S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1 -bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R ,3aS ,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo es particularmente útil como inhibidor de la proteasa del HIV.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE (1S.2R)-3-rn4- AMINOFENIL) SULFONIL1 (ISOBUTIL) AMINQ1-1-BENCIL-2-HIDROXIPROPILCARBAMATO DE (3R,3AS.6AR)-HEXAHIDROFURO G2.3- ?? FURAN-3-ILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) aminoH-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo como así también con compuestos intermedios nuevos para utilizarse en dichos procedimientos, dicho procedimiento es apto para utilizarse a escala industrial ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce con distintos nombres, incluyendo el virus de los linfocitos T tipo III (HTLV-III) o virus asociado a la linfadenopatía (LAV) o virus relacionado con el SIDA (ARV, por sus siglas en inglés) o virus de inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés). Hasta la fecha, se han identificado dos familias distintas, HIV-1 y HIV-2. De aquí en adelante, se utilizará la sigla HIV para denotar de manera genérica a estos virus.

Uno de los caminos críticos del ciclo de vida de los retrovirus es el procesamiento de los precursores de poliproteinas por parte de la proteasa retroviral. Por ejemplo, durante el ciclo de replicación del virus del HIV, los productos de transcripción de los genes gag y gag-pol se traducen como proteínas, las cuales se procesan posteriormente por medio de la proteasa codificada por el virus para producir enzimas virales y proteínas estructurales del núcleo del virus. Más comúnmente, las proteínas precursoras de gag se procesan en proteínas del núcleo y las proteínas precursoras de pol se procesan en enzimas virales, por ejemplo, transcriptasa inversa y proteasa retroviral. El procesamiento adecuado de las proteínas precursoras por parte de la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de los viriones infecciosos, transformando así a la proteasa retroviral en un blanco atractivo para la terapia antiviral. En particular, la proteasa del HIV es un blanco atractivo para el tratamiento del HIV.

Existen varios inhibidores de la proteasa en el mercado o se están desarrollando. Según se ha descrito, algunos inhibidores de la proteasa del HIV de hidroxietil-amino sulfonamida, por ejemplo 4-aminobenceno hidroxi-etilamino sulfonamidas, tienen propiedades farmacológicas y farmacocinéticas contra el virus del HIV muíante y natural. Amprenavir es un exponente disponible en el mercado de la clase de 4-aminobenceno hidroxietilamino sulfonamida de inhibidores de proteasa. En W099/48885 (Glaxo Group Ltd.) se describe un procedimiento de síntesis de amprenavir.

Las 4-aminobenceno hidroxietilamino sulfonamidas también pueden prepararse según los procedimientos que se describen en EP 715618, WO 99/67254, WO 99/67417, US 6,248,775 y WO 2007/060253, y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pp.687-690, 1998, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004)959-963 y J. Med. Chem. 2005, 48,1813-1822, los cuales han sido incorporados a la presente como referencia.

Un inhibidor de la proteasa que ha sido aprobado en los Estados Unidos para uso clínico en seres humanos para el tratamiento de infecciones retrovirales es el compuesto que tiene el nombre aprobado por los Estados Unidos darunavir, con el nombre químico (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (isobutil) amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo y la estructura de fórmula (A): Darunavir se emplea clínicamente en la forma de su derivado de solvato etanolato.

Los métodos adecuados para la preparación de darunavir se divulgan en WO 99/67417 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services) y WO 99/67254 (USA, The Secretary, Dpt. of Health and Human Services and The Board of Trustees of the University of Illinois), y en WO 03/106461 (Tibotec N.V.) y WO 2005/ 063770 (Tibotec Pharmaceuticals).

EP 1466896 (Ajinomoto KK) está relacionada con un procedimiento para la producción de derivados de bencenosulfonamida cristalinos. En particular, proporciona una cristalización para la (2R,3S)-N-(3-aminc—2-hidroxi— 4-fenilbutil)-N-isobutil-4-amino-bencenosulfonamida, la cual es un compuesto intermedio de importancia para la preparación de darunavir.

Para que un método químico sea adecuado para utilizarse a escala industrial, debe producir compuestos con rendimientos y pureza aceptables y al mismo tiempo ser fáciles y simples de realizarse, además de rentables. Se ha hallado un nuevo procedimiento para la síntesis de darunavir que es apto para utilizarse a escala industrial.

En particular, la presente invención proporciona un procedimiento conveniente para la producción de darunavir y compuestos intermedios, solvatos, sales de adición, formas polimórficas y/r pseudopolimórficas del mismo a escala industrial.

Los reactivos utilizados en dicho procedimiento son seguros y pueden conseguirse a granel. Además, cada paso de dicho método se realiza en condiciones controlables y proporciona el compuesto deseado con óptimos rendimientos. Además, cada paso de dicho procedimiento se realiza estereoselectivamente, lo cual permite la síntesis de formas estereoisoméricas puras de los compuestos deseados. La última etapa del procedimiento, que implica la reducción de un grupo nitro para formar un grupo amino, es especialmente ventajosa dado que proporciona el compuesto deseado en una forma relativamente pura con cantidades mínimas de impurezas asociadas. Además, muchas de las etapas pueden desarrollarse secuencialmente sin eliminar los compuestos intermedios del recipiente de reacción.

Otros objetivos y ventajas de la presente invención podrán dilucidarse a partir de la siguiente descripción detallada junto con los ejemplos que la acompañan.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de darunavir de fórmula (A) o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo. el cual comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1): (1) en donde PG representa un grupo protector amino, con N-bencil-isobutilamina, es decir un compuesto de fórmula (2): para obtener un compuesto de fórmula (3): (3) (ii) tratar el compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG para obtener un compuesto de fórmula (4): (4) (iii) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo para obtener un compuesto de fórmula (5): (5) (iv) eliminar el grupo N-bencilo del compuesto de fórmula (5) para obtener un compuesto de fórmula (6): (v) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (6) para obtener un compuesto de fórmula (7): (vi) reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (7) para formar darunavir o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

Compuesto de fórmula (1) El compuesto de fórmula (1) es en donde PG representa un grupo protector amino.

El término "grupo protector amino" como se utiliza en la presente se refiere a uno o más sustituyentes selectivamente removibles en el grupo amino que se emplean normalmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino contra las reacciones secundarias no deseadas durante los procedimientos de síntesis e incluye a todos los grupos protectores de amino convencionales. Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen los grupos de bloqueo de uretano, tales como t-butoxi-carbonilo ("Boc"), 2-(4-bifenilil)propil(2)oxicarbonilo ("Bpoc"), 2-fenilpropil(2)oxicarbonilo ("Poc"), 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ,1-difeniletil(1)-oxicarbonilo, 1 ,1-difenilpropil(1)oxicarbonilo, 2-(3,5-dimetoxifenil)propil(2)-oxicarbonilo ("Ddz"), 2-(p-5-toluil)propil(2)oxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)-etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, 9-fluoroenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1— (trimetilsililmetil)prop— 1— eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, 2-etinil(2)propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo ("Z" o "Cbz"), 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxi-carbonilo, a-2,4,5,-tetrametilbenciloxicarbonilo ("Tmz"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 4- (deciloxi)benciloxicarbonilo, y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo ditiasuccinoilo ("Dts"), el grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo ("Nps"), el grupo óxido de difenilfosfina, y similares. Por lo general, la especie de grupo protector amino empleada no es fundamental siempre y cuando el grupo amino derivatizado sea estable para las condiciones de las reacciones subsiguientes y pueda eliminarse en el momento adecuado sin alterar el resto del compuesto.

Otros ejemplos de grupos protectores incluyen fenilacetilo, formilo ("For"), tritilo (Trt), acetilo, trifluoroacetilo (TFA), tricloroacetilo, dicloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, benzoilo, ter-amiloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1 ,1-dimetilpropoxicarbonilo, ftalilo o ftalimido, succinilo, alanilo, leucilo, y 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, 2— nitrofeniltio, 2,4- dinitrofeniltio, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, ?,?-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-h¡droxi-1-naftilmetileno, 3— hidroxi—— piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilociclohexilideno, 2-etoxicarbonilociclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol- 4— il— metilo, trimetilsililo, trietilsililo, trifenilsililo, 2-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo, düsopropilmetoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, trifenilmetilo, trimetilsilano, feniltiocarbonilo, paranitrobencilcarbonilo.

Otros grupos protectores de amino incluyen 2 , 7— di— t— butil— [9— (10,10-dioxo-10, 10,10,10-tetrahidrotio-xanthil)]metiloxicarbonilo; 2-trimetilsililetiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; 1 ,1— dimetil— 2,2— dibromoetiloxicarbonilo; 1— metil— 1— (4— bifenilil)etiloxicarbonilo; p-nitrobenciloxicarbonilo; 2-(p-toluenosulfonil)etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo; 5-benciisoxazolilmetiloxicarbonilo; p- (dihidroxiboril)benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3,4-dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxibenciloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di(2-piridil)metiloxicarbonilo; 2-furanilmetiloxicarbonilo; ditiasuccinimida; 2,5-dimetilpirrol; 5-dibencilsuberilo; y, metanosulfonamida. El grupo protector amino preferido es Boc.

Otros grupos protectores incluyen bencilo; difenilmetilo (es decir. benzhidrilo); tritilo (trifenilmetilo); alfa metil-bencilo; 4-metoxibencilo; (4,4 -metoxidifenil)met¡lo; 2,4-dimetoxibencilo; 2-hidroxibencilo; r 4-nitrobencilo; 2-nitrobencilo; dichos grupos pueden eliminarse mediante hidrógenoación con Pd/C/etanol o con amonio formamida / Pd/C/etanol/ácido acético; un grupo protector alternativo es 2,4-dinitrobencilo el cual puede eliminarse con una una base tal como amoniaco, piperidina, morfolina, y un solvente polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo.

Otros ejemplos de grupo protectores de amino se conocen en la técnica de la síntesis orgánica y de los péptidos y se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. ed., John Wiley y Sons, New York, Chapter 7, 1991 ; M. Bodanzsky, Principies of Peptide Synthesis, 1a y 2a ed. revisada, Springer-Verlag, New York, 1984 y 1993; Stewart y Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2a ed., Pierce Chemical Co, Rockford, IL 1984; L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reactivos for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Enciclopedia oí Reactivos for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Otros grupos protectores de amino se mencionan también, por ej, en WO98/07685.

Preferentemente el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (1 ') como se muestra a continuación en donde el PG es un grupo ter-butiloxicarbonilo o "Boc". Los compuestos de fórmula (1) y (1 ') se encuentran disponibles en el mercado y pueden prepararse de varias formas que se describen en la literatura, por ejemplo como se describe en WO95/06030 (Searle & Co.), como describe Kaneka Corporación en EP0754669 EP1029856 y EP 1067125, y como divulga Ajinomoto KK en EP1081133 y EP1215209.

El compuesto de fórmula (1) se somete a una afinación en el epóxido con el compuesto de fórmula (2) para obtener el compuesto de fórmula (3): El término "aminación" como se utiliza en la presente se refiere a un procedimiento en el cual una amina, es decir N-bencil-isobutilamina de fórmula (2), se introduce en la molécula orgánica de fórmula (1). La aminación del compuesto de fórmula (1) puede realizarse de manera convencional como se describe, por ejemplo as a continuación.

En una forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (1') se hace reaccionar con la N-bencil-isobutilamina de fórmula (2) para obtener un compuesto de fórmula (3'): El compuesto de fórmula (3') es un compuesto nuevo y constituye una característica adicional de la presente invención.

La presente invención proporciona entonces el compuesto de fórmula (3'): incluyendo otras formas estereoisoméricas, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo. En particular, la invención proporciona el compuesto de fórmula (3') para la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV, más en particular, para la preparación de darunavir o un solvato, una sal de adición o una forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

La aminación de epóxidos se describe por ejemplo en March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3a Ed. 1985) y McManus et al., 3 Synth. Comm. 177 (1973), los cuales se han incorporado a la presente a modo de referencia.

El procedimiento de aminación se realiza por lo general en presencia de uno o más solventes. Los solventes adecuados incluyen solventes orgánicos próticos, no proticos y dipolares aproticos tales como, por ejemplo, aquellos en los cuales el solvente es un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, y similares; cetonas tales como acetona; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano y similares; ésteres tales como acetato de etilo; aminas tales como trietilamina; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, o dimetilacetamida; solventes clorados tales como diclorometano y otros solventes tales como tolueno, dimetil sulfóxido, acetonitrilo, y mezclas del mismo. Un solvente preferido es tolueno.

Convenientemente la reacción se puede llevar a cabo con una amplia gama de temperaturas, por ej. de aproximadamente -20°C a aproximadamente 200°C, pero se lleva a cabo preferentemente, aunque no necesariamente, a una temperatura en la cual el solvente refluya, es decir entre 40°C y 100°C, más preferentemente entre 60°C y 90°C.

En una forma de realización de la invención, la reacción de aminación se lleva a cabo con N-bencil- isobutilamina, usando isopropil alcohol como solvente, y calentando a aproximadamente 82°C durante aproximadamente tres horas.

La N-Bencil-isobutilamina utilizada en el procedimiento anterior puede prepararse de manera convencional por ejemplo haciendo reaccionar benzaldehído con isobutilamina para formar una imina de fórmula (2') la cual se reduce posteriormente para formar el compuesto deseado de fórmula (2): (2) La reacción del benzaldehído e isobutilamina puede efectuarse en distintas condiciones, por ejemplo mediante los siguientes procedimientos: (a1) con sulfato de sodio, sulfato de magnesio o trietilamina en un solvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dietil éter, tolueno, benceno, diclorometano or una mezcla de solventes tal como metanol/diclorometano, benceno/etanol a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; (a2) con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio en un solvente tal como etanol, metanol, isopropanol, agua o una mezcla de solventes tal como etanol/agua a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; (a3) con carbonato de potasio o carbonato de sodio en metanol a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; (a4) con un tamiz molecular en diclorometano a temperatura ambiente, con la amina presente como la sal cloruro de amonio. (Synthetic Communicacións, 33:24, 4331-4338); (a5) con cloruro de titanio, trietilamina y sulfato de sodio anhidro en diclorometano a temperatura ambiente, con la amina presente como la sal cloruro de amonio. (Synthetic Communicacións, 33:24, 4331-4338); (a6) con metanolato de sodio o metanolato de litio en metanol a una temperatura entre temperatura ambiente y 55-60°C; (a7) con acetato de sodio en metanol o etanol a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; (a8) con ortoformiato de metilo como solvente y para eliminar el agua; (a9) con ácido p- tolueno-sulfónico en tolueno o xileno, el agua se elimina mediante destilación azeotrópica; (a10) con tolueno o xileno como solvente, el agua se elimina mediante destilación azeotrópica; (a1 1 ) con metanol, etanol o diclorometano como solvente a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; (a12) con mezclas de solventes que comprendan agua/etanol, agua/metanol, metanol/diclorometano o etanol/diclorometano a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo; o (a 13) con sodio en un solvente metanol.

La reacción del benzaldehído e ¡sobutilamina se efectúa st preferentemente por ejemplo en un solvente orgánico apropiado tal como metanol, generalmente a una temperatura levemente elevada por ejemplo 20-50°C, preferentemente en el rango de 18-36°C.

El compuesto de imina resultante de fórmula (2') puede reducirse luego para formar un compuesto de fórmula (2) usando distintos procedimientos de reducción por ejemplo: (b1) con borohidruro de sodio (si se desea en combinación con tetracloruro de zirconio, cloruro de cerio, tetracloruro de titanio, cloruro de níquel, cloruro de paladio o tetra isopropoxi titanio), borohidruro de litio, borohidruro de potasio, borohidruro de litio y aluminio, borohidruro de zinc, borohidruros de alquilo, borohidruro acetato de sodio, borohidruro triacetato de sodio, ciano borohidruro de sodio, ciano borohidruro de litio o borano en un solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dietil éter o acetonitrilo acuoso, por ejemplo en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico;. (b2) con hidrógeno y un catalizador que comprende Pd/C, RaNi, Pt/C o PtÜ2 en un solvente que comprende metanol, etanol, isopropanol o tetrahidrofurano; (b3) con zinc en un medio ácido; o zinc/ CeCI3 o CeCI3.7H20, en un solvente que comprende tetrahidrofurano; (b4) con ácido fórmico; (b5) con un complejo de cloruro de N-dibutil estaño hidruro-hexametilfosforamida (HMPA) en un solvente que comprende tetrahidrofurano (JOC 1998, 63, 383-385); (b6) con sodio en etanol; (b7) cianoborohidruro de sodio y ácido acético in N,N-dimetilformamida (JOC 2006, 71 (4), 1322-1329); (b8) con borohidruro de n-tetrabutilamonio en un solvente que comprende tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente (Tetrahedron Letters 42 (2001 ) 719-721 ); (b9) con rodio, iridio o complejos de rutenio y fosfinas quirales (ejemplo BINAP = 2,2-Bis (difenilfosfino)— 1 , '— binaftilo) e hidrogenación en un solvente que comprende metano! o benceno; (b10) con Red-Al hidruro de aluminio de (bis (2-metoxi etoxi)) o DIBAL (hidruro de diisobutil aluminio) en un solvente benceno a temperatura ambiente; (b1 1 ) con una amina-borano y ácido acético en un solvente diclorometano; (b12) con cianoborohidruro de sodio y cloruro de zinc en una mezcla de solventes que comprende dietil éter/metanol; (b13) con trietilsililhidruro o dimetilfenilsililhidruro en presencia de ácido trifluoroacético; o (b14) con un catalizador de cloruro de níquel, litio (por ejemplo soportado por un polímero) y areno en presencia de naftaleno o DTBB (4,4 -bis( , 1— dimetiletii)— 1 ,1 -bifenil) como portador de electrones (Chemical Society Reviews. 2004, 33, 284-293).

El compuesto ¡mina resultante de fórmula (2') se reduce preferentemente, por ejemplo, mediante tratamiento con borohidruro de sodio, convenientemente en un solvente orgánico tal como metanol a baja temperatura, por ejemplo 0-5°C.

El compuesto de fórmula (4) se obtiene mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (3) en condiciones ácidas convencionales. Alternativamente se pueden aplicar condiciones básicas.

En una forma de realización preferida un compuesto de fórmula (4) puede prepararse mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (3') El compuesto de fórmula (4) es un compuesto nuevo y constituye una nueva forma de realización de la presente invención.

La presente invención proporciona entonces el compuesto de fórmula (4): incluyendo otras formas estereoisoméricas, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo. En particular, la invención proporciona el compuesto de fórmula (4) para la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV, más en particular, para la preparación de darunavir o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

La eliminación del grupo protector de amino puede lograrse utilizando condiciones que no afecten a la porción restante de la molécula. Estos métodos son conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares, utilizando ácidos conocidos en solventes adecuados.

Ejemplos de ácidos empleados en la elünación del grupo protector de amino incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético ácido meta nosulfón ico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro; resinas ácidas de intercambio iónico catiónicas tales como Dowex 50W™. De estos ácidos, se prefieren los ácidos inorgánicos y los ácidos orgánicos. Se prefieren aún más el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido trifluoroacético, prefiriéndose aún más el ácido clorhídrico.

El solvente empleado durante la desproteción de los compuestos intermedios de fórmula (3) y (3') no está particularmente limitado siempre que no tenga un efecto adverso sobre la reacción y disuelva los materiales de partida al menos en cierto grado. Los solventes adecuados son hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y 1 ,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo y propionato de etilo; nitritos tales como acetonitrilo; amidas tales como ?,?-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido y mezclas de los mismos. Se prefieren los hidrocarburos aromáticos, los alcoholes y los ésteres. Se prefieren más los alcoholes y el agua, y particularmente se prefieren el agua, el isopropanol, el etanol y el metanol, siendo etanol el preferido como solvente.

La temperatura de reacción empleada depende de varios factores tales como la naturaleza de los materiales de partida, de los solventes y de los ácidos. Sin embargo, estará normalmente entre -20°C y 150°C, preferentemente entre 30°C y 100°C, aún más preferentemente a una temperatura de reflujo.

Ejemplos de reactivos y métodos para la desprotección de aminas de los grupos protectores de amino pueden encontrarse también en Protective Groups in Organic Synthesis de Theodora W. Greene, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1981 , incorporado a la presente como referencia.

Como sabrán los expertos, la elección del grupo protector de amino empleado en un paso previo del procedimiento determinará los reactivos y los procedimientos utilizados para eliminar dicho grupo protector de amino.

El compuesto de fórmula (5) se obtiene mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo: El compuesto de fórmula (5) es un compuesto nuevo y por lo tanto constituye una nueva forma de realización de la presente invención.

La presente invención proporciona entonces el compuesto de fórmula (5): incluyendo otras formas estereoisoméricas, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo. En particular, la invención proporciona el compuesto de fórmula (5) para la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV, más en particular, para la preparación de darunavir o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo.

El derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo empleado en la reacción anteriror que comprende (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y precursores del mismo, puede sintetizarse como se describe en WO 03/022853. (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y los precursores del mismo se activan adecuadamente con agentes de acoplamiento apra generar un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo el cual puede someterse a una carbamoilación con un compuesto de fórmula (4). La activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y precursores del mismo con el agente de acoplamiento ocurre preferentemente antes del acoplamiento con un compuesto de fórmula (4). Dicha activación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y precursores del mismo y su acoplamiento con el compuesto de fórmula (4) tiene la ventaja adicional de ser un procedimiento en un solo recipiente, dado que el aislamiento del compuesto intermedio activado no es necesario.

Los precursoers de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol son aquellos compuestos en los cuales el oxígeno de la función alcohol es protegido con protectores del grupo O-grupo, tales como t-butil éter ("Boc"), acetatos, grupos bencilo, bencil éteres, alilos, protectores del grupo sililo tales como ter-butildimetilsililo (TBS), trimetilsililetoximetilo (SEM), grupos alcoxialquilo tales como metoxietoximetilo (MEM), metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), tetrahidropiranilo (THE), y similares. Cuando se emplean precursors de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol, la desprotección se puee realizar antes del acoplamiento o in situ. La eliminación de los grupos protectores alcohol puede realizarse en condiciones ácidas o básicas, prefiriéndose las condiciones ácidas. Los grupos protectores son conocidos en la técnica, véase por ejemplo Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991 .

Alternativamente, el (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol y los precursores del mismo pueden obtenerse mediante una resolución diaestereoselectiva dinámica de una mezcla racémica de hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol. En dicho caso, la mezcla racémica se somete a la acción de ciertas enzimas tales como lipasa pancreática porcina, candida cylindracea, pancreatina, y similares, en presencia de solventes y reactivos adecuados tales como anhídrido acético, y acetato de vinilo. La vía alternativa permite la producción in situ del enantiómero (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan- 3-ol deseado, el cual puede activarse convenientemente en un procedimiento con un solo recipiente; el estereoisómero no deseado se bloquea o se hace inerte.

Ejemplos de agentes de acoplamiento utilizados en las reacciones de carbamoilación son carbonatos tales como bis-(4-nitrofenil)carbonato, disuccinimidil carbonato (DSC), carbonil dümidazol (CDI). Otros agentes de acoplamiento incluyen cloroformiatos, tales como p-nitrofenilcloroformiato, fosgenos tales como fosgeno y trifosgeno.

En particular, cuando el (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol se procesa con disuccinimidil carbonato, se obtiene 1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil]oxi)-2,5-pirrolidindiona. Dicho compuesto es un derivado preferido de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo.

La reacción de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol con disuccinimidil carbonato puede efectuarse por ejemplo por disolución del compuesto furan-3-ol en un solvente adecuado tal como acetonitrilo y adición de ununa base tal como trietilamina seguida de la adición de disuccinimidil carbonato, manteniendo la temperatura preferentemente por debajo de 35°C. La mezcla de reacción se agita preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20°C durante un período de aproximadamente tres horas.

La reacción de un derivado de (3R,3aS(6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo con el compuesto de fórmula (4) se realizará en presencia de solventes adecuados tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, diclorometano o cloroformo, y opcionalmente con bases, tales como trietilamina aunque también se pueden incluir otras combinaciones de los solventes y de las bases divulgados anteriormente. Entre los solventes, se prefieren los solventes apróticos tales como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, acetato de etilo, y similares, prefiriéndose especialmente dimetilformamida. La reacción se realiza preferentemente en presencia de ununa base tal como trietilamina para lograr un pH de preferentemente 7-8.

La reacción de carbamoilación se realiza adecuadamente a una temperatura entre -70°C y 40°C, preferentemente entre -10°C y 20°C, especialmente 5-18°C.

El compuesto de fórmula (6) puede obtenerse eliminando el grupo N-bencilo de un compuesto de fórmula (5): El compuesto de fórmula (6) se divulga en las memorias descriptivas de las patentes WO 2004/016619, WO 2005/110428, La eliminación del grupo protector N-bencilo puede efectuarse de manera convencional, por ejemplo, mediante cualquiera de los siguientes procedimientos: (c1) con hidrógeno en presencia de un catalizador Pd/C o Pd (OH) 2, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido fórmico, ácido acético o ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidrato de hidrazina, opcionalmente en presencia de hipofosfato de sodio o amonio formamida, en un solvente que comprende metanol, etanol, tetrahidrofurano, ciclohexeno o ciclohexadieno ,a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, y opcionalmente bajo presión atmosférica o superatmosférica; (c2) con sodio y amoníaco; (c3) con litio y una base tal como etilamina, bismetilamina o trietilamina, en un solvente tal como ter-butanol o tetrahidrofurano; o (c4) con polimetilhidrosiloxano, Pd (OH) 2, y solvente etanol, a temperatura ambiente.

La eliminación del grupo protector N-bencilo se efectúa preferentemente con reducción catalítica con Pd/C en un solvente orgánico adecuado tal como metanol, a una temperatura elevada, preferentemente 20-50°C.

El compuesto de fórmula (7) se prepara introduciendo una porción sulfonilo, p-nitrobenceno-S02-, en el compuesto intermedio de fórmula (6): El compuesto de fórmula (7) se divulga en J. Med . Chem. 2005 48, 1813-1822.

El compuesto de fórmula (6) se puede hacer reaccionar entonces con un agente sulfonilante para obtener un compuesto de fórmula (7).

El término "sulfonilación" como se utiliza en la presente se refiere a un procedimiento en el cual se introduce una porción p-nitrobenceno-sulfonilo en la molécula orgánica de fórmula (6). El término "sulfonación" como se utiliza en la presente se refiere a un procedimiento en el cual se prepara un agente sulfonilante. El término "agente sulfonilante" se refiere a los derivados de p-nitrobenceno-sulfonilo, tales como los derivados halogenados de p-nitrobencenosulfonilo; el término "halo" como se utiliza en la presente es genérico para fluoro, cloro, bromo y iodo.

Los agentes sulfonilantes, y en particular los derivados halogenados de p-nitrobencenosulfonilo, pueden prepararse por oxidación de tioles a cloruros de sulfonilo usando cloro en presencia de agua en condiciones estrictamente controladas. Además, los ácidos sulfónicos pueden convertirse en haluros de sulfonilo usando reactivos tales como PCI5, y también en anhídridos usando reactivos de deshidratación adecuados. A su vez los ácidos sulfónicos pueden prepararse usando procedimientos muy conocidos en la técnica. Dichos ácidos sulfónicos se pueden adquirir en los comercios. Los agentes sulfonilantes también pueden preparase mediante procedimientos de sulfonación descritos en "Sulfonation and Related Reactions", de E. E. Gilbert, R. E. Krieger Publishing Co. Huntington, N.Y. (1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation" , de H. Cerfontain, Interscience Publishers, New York (1968), y en US 6455738, "Process for the sulfonation of an aromatic compound', todos los cuales se han incorporado como referencia.

El tratamiento de los compuestos de fórmula (6) con el agente sulfonilante puede realizarse en presencia de un solvente manteniendo la temperatura preferentemente a 0-5°C durante la reacción iniicial y luego manteniendo la temperatura preferentemente a aproximadamente 20°C. Después de la sulfonilación, cualquier resto de agente sulfonilante o de sales se elimina preferentemente, aunque no necesariamente, de la mezcla de reacción. Esta eliminación puede realizarse con varios lavados con agua, cambio de pH, separación de las fases orgánica y acuosa, ultrafiltración, osmosis inversa, centrifugación, y/o filtración o similares.

El compuesto de fórmula (7) puede prepararse haciendo reaccionar un agente sulfonilante con el compuesto de fórmula (6) en un solvente adecuado en condiciones alcalinas. Las condiciones alcalinas adecuadas incluyen bases orgánicas e inorgánicas convencionales no nucleofilicas y/o secuestrantes de ácido. Las bases orgánicas e inorgánicas convencionales no nucleofilicas incluyen, por ejemplo, hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, carbonatos, o carbonatos de hidrógeno de metales alcalino tórreos o hidruros de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, y amidas de metales, tales como amida de sodio, amida de potasio, diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de potasio, y alcanos de metales tales como metilato de sodio, etiiato de sodio, ter-butilato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrógeno carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, o carbonato de amonio, y también compuestos orgánicos básicos de nitrógeno tales como, trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N,N- dimetil-bencilamina, ?,?-dnsopropiletilamina, piridina, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN), o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), o puede utilizarse un excedente de un compuesto de piperidina adecuado. Preferentemente se utilzia trietilamina.

Los solventes adecuados para utilizarse en la sulfonilación del compuesto de la fórmula (6) anterior, incluyen por ejemplo tolueno, acetato de etilo, cloruro de metileno, diclorometano, y tetrahidrofurano, prefiriéndose especialmente cloroformo.

El compuesto darunavir deseado se obtiene con la reducción de una porción nitro del compuesto de fórmula (7) con un agente reductor, opcionalmente en una atmósfera de hidrógeno. porción nitro son reactivos de reducción metálicos tales como los complejos de borano, diborano, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio -LiCI, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio; metales tales como hierro, zinc, estaño y similares; y metales de transición tales como paladio-carbono, óxido de platino, níquel Raney, rodio, rutenio y similares. Cuando se aplica la reducción catalítica, se pueden usar como fuente de hidrógeno formiato de amonio, dihidrógenofosfato de sodio, e hidrazina.

Los solventes adecuados para la reducción de la porción nitro pueden seleccionarse de agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, ter-butil alcohol, ésteres tales como acetato de etilo, amidas tales como dimetilformamída, ácido acético, diclorometano, tolueno, xileno, benceno, pentano, hexano, heptano, éter de petróleio, 1 ,4-tioxano, dietil éter, diisopropil éter, tetrahídrofurano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, dimetil sulfóxido, o mezclas de los mismos. En general se puede usar cualqueír solvente susceptible de ser utilizado en un procedimiento de reducción química.

El paso de reducción puede realizarse a temperaturas entre 0o y 100°C, las temperaturas preferidas oscilan entre 10°C y 70°C, más preferentemente entre 20°C y 60°C. El tiempo de reacción puede oscilar entre 30 minutos a 2 días, será más adecuado entre 1 hora y 24 horas. En una forma de realización preferida, el paso de reducción se realiza utilizando paladio sobre carbón suspendido en acetato de etilo.

En cada una de las preparaciones presentadas anteriormente, los productos de la reacción, por ejemplo loscompuestos de fórmula (3), (3'), (4), (5), (6), (7) y el producto final darunavir pueden aislarse del medio de reacción y, de ser necesario, purificarse de acuerdo con las metodologías conocidas normalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.

Para uso terapéutico, las sales de darunavir, son aquellas en las cuales el contraión es farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tengan un contraión que no sea farmacéuticamente aceptable también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de la presente invención farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las sales farmacéuticamente aceptables de darunavir, es decir en forma de productos solubles en agua, en aceite o dispersables, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ej., de ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, fosfato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y demás. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y ioduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruro, bromuros y ioduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetiloy otras. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sal sulfato de etanolato y sales de sulfato.

El término "forma polimórfica" se refiere a la propiedad de darunavir de existir en forma amorfa, en forma polimórfica, en forma cristalina con estructuras distintas que varían en la dureza, forma y tamaño de los cristales. Las distintas formas cristalinas pueden detectarse mediante técnicas cristalográficas o indirectamente mediante la apreciación de las diferencias de las propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada sustancia polimorfa particular. Las distintas sustancias polimorfas varían en sus propiedades físicas como solubilidad, disolución, estabilidad en estado sólido como así también en el comportamiento durante el procesamiento en términos de fluidez del polvo y compactación durante la formación de los comprimidos.

Los términos "forma pseudopolimórfíca" o "solvatos" se refieren a agregados que comprenden moléculas de darunavir y sales del mismo, atrapadas o complejadas con moléculas de solvente, sobre una base mol/mol y en distintos grados de solvación.

Los compuestos intermedios según la invención también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, si bien no se indican explícitamnte en los compuestos descritos en la presente, se consideran incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los compuestos intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura básica molecular de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, aún más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben interpretarse de modo similar pero en relación al exceso enantiomérico y al exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiomeros pueden separarse unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos. Ejemplos de los mismos son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido camfosulfónico. Alternativamente, los enantiomeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas usando fases quirales estacionarias. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden derivarse de las formas puras estereoquímicamente isoméricas correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante procedimientos estereoespecíficos. Estos procedimientos tienen la ventaja de emplear materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereoméricos de los compuestos y de los compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse demanera separada mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física adecuados que pueden emplearse convenientemente son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ej. cromatografía en columna.

El experto en la técnica sabrá que darunavir y los compuestos intermedios de las fórmulas (3), (4), (5), (6) y (7) contienen al menos dos centros asimétricos y por lo tanto pueden existir como formas estereoisoméricas distintas. Estos centros asimétricos se indican con un asterisco (*) en la fórmula siguiente de darunavir. Los centros correspondientes están presentes en los compuestos intermedios mencionados anteriormente.

La configuración absoluta de cada centro asimétrico que pueda estar presente en darunavir y en los compuestos intermedios de esta invención puede indicarse con los descriptores estereoquímicos R y S, esta notación R y S corresponde a las reglas descritas en Puré Appl. Chem. 1976, 45.1 1-30.

La presente invención pretende también incluir todos los isótopos de los átomos que ocurren en los presentes compuestos. Isotopes incluyen those atoms having the same atomic number but different mass numbers. Como ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Los reactivos y solventes utilizados a lo largo de esta memoria descriptiva pueden reemplazarse por alternativas funcionales o derivados funcionales de los mismos según lo considere el experto. Además las condiciones de reacción tales como tiempo de agitación, purificación y temperatura pueden ajustarse para optimizar las condiciones de reacción. De modo similar, los productos de la reacción pueden aislarse del medio y, de ser necesario, purificarse según las metodologías conocidas normalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. En las preparaciones que aparecen a continuación se utilizó una cantidad de compuestos intermedios y materiales de partida, algunos de los cuales son compuestos conocidos mientras que otros pueden prepararse según los métodos conocidos en la técnica para la preparación de dichos compuestos o de compuestos similares.

La presente invención también está relacionada con inhibidores de la proteasa del HIV y con cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica de los mismos farmacéuticamente aceptables, obtenidos mediante el uso de cualquier compuesto intermedio descrito en la presente, en donde dichos compuestos y compuestos intermedios se preparan según se describe en la presente invención.

La presente invención también está relacionada con inhibidores de la proteasa del HIV tales como darunavir y con cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica de los mismos farmacéuticamente aceptables, obtenidos mediante el uso de al menos un compuesto de fórmula (3'), (4) o (5) como compuesto intermedio.

La presente invención también está relacionada con el compuesto de fórmula (3') para utilizarse en la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV tal como darunavir y de cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también está relacionada con el compuesto de fórmula (4) para utilizarse en la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV tal como darunavir y de cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también está relacionada con el compuesto de fórmula (5) para utilizarse en la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV tal como darunavir y de cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también está relacionada con un procedimiento para la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV tal como darunavir y y de cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable en el cual se emplee un compuesto de fórmula (3').

La presente invención también está relacionada con un procedimiento para la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV tal como darunavir y y de cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable en el cual se emplee un compuesto de fórmula (4).

La presente invención también está relacionada con un procedimiento para la preparación de un inhibidor de la proteasa del HIV tal como darunavir y y de cualquier sal, forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo farmacéuticamente aceptable en el cual se emplee un compuesto de fórmula (5).

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención. Dichos ejemplos se presentan para ejemplificar la invención y no deben considerarse una limitación del alcance de la invención.

En los siguientes Ejemplos se utilizaron los siguientes sistemas para realizar los análisis de cromatografía de gases (GC) y cromatografía líquida de alta presión (HPLC): Cromatografía de gases: Columna: Agilent HP- 30mx320umx0.25um Portador: Nitrógeno, 1.1ml/min Temperatura del inyector: 20Q°C Relación de división 80:1 Temperatura del detector: 250°C H2: 30 ml/min Ai: 400 ml/min N2: 30 ml/min Temperatura de la columna: Inicio 40°C Temperatura de inicio: 4min Velocidad: 10°C /min Final: 200°C Temperatura del final: 5min Cromatografía líquida de alta presión: Columna: ZORBAX Eclipse XDB-C 8 4.6x250mm, 5pm; Velocidad: 1.0mL/min (excepto donde se especifique); Temperatura de la columna: 30°C, UV: 210nm (excepto donde se especifique); La fase móvil y el solvente se especifican para cada compuesto.

EJEMPLOS 1) Preparación del compuesto (2) (2) a) En un reactor de 50 litros revestido con vidrio, se disolvieron 3.5 kg de benzaldehído en 7.1 kg de metanol y luego se agregaron 3.6 kg de isobutilamina. La velocidad de la adición de isobutilamina se controló para que la temperatura de la mezcla se mantenga por debajo de 50°C. La mezcla se agitó a 18~36°C durante 2 horas. El análisis de GC mostró que el contenido de benzaldehído era inferior a 0.05% por área de GC; tiempo de retención del benzaldehído: 9.982 min. El solvente se eliminó bajo presión reducida (<40°C/0.085 MPa). La imina residual (2') tenía una pureza de 98.5% por contenido de área de GC; tiempo de retención: 15.121 min. b) A una solución del residuo obtenido en la etapa a) en 15.4 kg de metanol se agregó 1.35 kg de borohídruro de sodio (NaBH4) en porciones pequeñas a 0~5°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a 1.5°C~6.4°C, y luego a aproximadamente 15°C durante una hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida (<40°C/0.085 MPa) y se agregaron 12.5 kg de agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con 22kg de éter metil ter-butílíco (MTBE). La fase orgánica se lavó con 1 1..4 kg de salmuera, se secó sobre 1 kg de sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El compuesto (2) se obtuvo en el reactor como un aceite amarillento, de 95.6% de pureza por área de HPLC, fase móvil: MeCN/15mmol/L KH2P04 0.1 %P/V TEA (50/50); tiempo de retención: 5.542 min., y se utilizó directamente en la próxima etapa del procedimiento. 2) Preparación del compuesto (30 El compuesto (2) se disolvió en 8.3 kg de isopropil alcohol y se agregaron a la solución 4 kg del compuesto (1') luego se calentó la mezcla a 82°C durante 3 horas. El exceso de metanol se eliminó bajo presión reducida (<40°C/0.085 MPa). Se agregaron al sistema 4.8 kg de MTBE y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, luego la temperatura se bajó a -5.9°C. El producto se recristalizó en MTBE y se obtuvo el compuesto (3') como un sólido casi blanco, peso 4.6 kg (rendimiento 70.7%, pureza 99.6% por área de HPLC, fase móvil: MeCN/15mmol/L KH2P04 0.1%P/V TEA (80/20); tiempo de retención: 12.550 min.). El producto se analizó con los siguientes resultados.

Análisis elemental: C. teórico 72.30% hallado 73.20%; H: teórico 8.98% hallado 9.20%; N teórico 6.57% hallado 6.57%.

Análisis de resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés): Para el análisis el compuesto se disolvió en cloroformo deuterado.

Se utilizó un espectómetro de NMR Bruker AVANCE-400 MHz equipado con una sonda de alta resolución Bruker 5 mm CPDUL 1 H/2H-13C Z-GRD y con el software TOPSPIN 2.0, para recoger el protón unidimensional y carbono.

Se obtuvo el espectro NMR de 1 H y 13C y los siguientes resultados coinciden con la estructura covalente del producto.

NMR 1 H (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.86 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H) 1.51 (br, s„ 1 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 2.18 - 2.25 (m, 2 H) 2.44 (dd, J=12.84. 3.40 Hz, 1 H) 2.52 (dd, J=12.46, 10.20 Hz, 1 H) 2.78 (br, s„ 1 H) 2.87 (dd, J=13.97, 3.79 Hz, 1 H) 3.36 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 3.58 (br, s„ 1 H) 3.72 (br, s„ 1 H) 3.76 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 4.49 (br, s„ 1 H) 7.15 (d, J=7.18 Hz, 2 H) 7.17 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 5 H) 7.31 (t, J=7.55 Hz, 2 H) NMR 13C (151 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 20.63 (s, 1 C) 20.93 (s, 1 C) 26.27 (s, 1 C) 28.33 (s, 3 C) 36.13 (br, s„ 1 C) 54.50 (br, s„ 1 C) 58.13 (s, 1 C) 59.48 (s, 1 C) 63.18 (s, 1 C) 69.10 (br, s„ 1 C) 79.20 (br, s„ 1 C) 126.18 (s, 1 C) 127.23 (s; 1 C) 128.27 (s, 2 C) 128.39 (s, 2 C) 129.19 (s, 2 C) 129.62 (s, 2 C) 138.17 (s, 1 C) 138.67 (s, 1 C) 155.49 (br, s„ 1 C).

Análisis de espectrometría de masas (MS, por sus siglas en inglés): Se realizó el análisis de espectrometría de masas de alta resolución en un instrumento Q-Tof-2 usando cromatografía líquida de alta resolución-ionización por electrospray-espectrometría de masas (HPLC-ESI-MS). El peso molecular del producto se estableció mediante HPLC-ESI-MS y fue validado con mediciones de masa exacta. El peso molecular se evidenciaba en el espectro de masas ESI el cual mostraba una señal intensa a m/z 427.3 (M+H)+. La diferencia entre la medición de masa exacta (427,2961 ) y la masa calculada es de 0.1 ppm.

MS (ESI) m/z 427.3 (M+H)+ MS/MS (ESI) m/z 427.3 (M+H)+, m/z 371.2 (pérdida de t-butil), m/z 327.2 (pérdida de BOC), m/z 292.2, m/z 254.1 , m/z 208.1 , m/z 176.1 , m/z 164.1 , m/z 91.1. 3) Preparación de 1-(rí(3R,3aS,6aR)hexahidrofuroí2,3-b1furan-3-iloxilcarbonilloxi)-2,5-pirrolidindiona En un reactor revestido con vidrio se agregaron 17.7 kg de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ol en acetonitrilo (30%), luego 3.9 kg de trietilamina. Se agregaron en porciones 9 kg de disuccinimidil carbonato sólido (DSC, mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de los 35°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 3 horas. La temperatura se bajó a 2°C y se agregaron al reactor 45 kg de agua y hielo. Se observó la precipitación y se filtró el filtrado. La torta se disolvió en 41 kg de cloroformo y se separó la fase acuosa. La solución se evaporó hasta secarse y se agregaron 8.8 kg de éter de petróleo al reactor que contenía el residuo. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora. La precipitación blanca resultante se filtró y se enjuagó con aproximadamente 2 kg de éter de petróleo. Se obtuvo 1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil]oxi)-2,5-pirrolidindiona como un sólido casi blanco, peso 3.69 kg (rendimiento 39.9%, pureza 68.7% por área de HPLC, fase móvil: CH3CN/15mmol/L Na2HP04, pH 3.0 por H3P04 (35/65); velocidad:0.8mL/min; tiempo de retención: 7.730 min.). 4) Preparación del compuesto (4) Se disolvieron 4.6 kg del compuesto (3') en 20 kg de etanol y se agregaron 2.8 kg de ácido clorhídrico al 36%. La solución se calentó luego a 78°C durante 4 horas, luego se enfrió a 40°C. Se agregó tolueno (10kg) y se eliminaron los solventes bajo presión reducida (<40°C/0.085 MPa). Se obtuvo el compuesto (4) como un sólido blanco (pureza 98.6% por área de HPLC, fase móvil: MeCN/15mmol/L KH2P04 /0.1%P/V TEA (80/20); tiempo de retención: 6.106 min) y se conservó en el reactor para la próxima etapa del procedimiento. 5) Preparación del compuesto (5) Se disolvió el compuesto (4) que se conservó en el reactor desde la etapa anterior en 20.4 kg de dimetilformamida, se agregaron 3.9 kg de trietilamina para lograr un pH de 7~8, luego se agregaron a la mezcla 3.3 kg de ^([[(SR.SaS.eaRíhexahidrofuro^.S-blfuran-S-iloxilcarbonilloxi)^^-pirrolidindiona la cual se agitó luego a 15°C~18°C durante aproximadamente 5 horas. Se agregó lentamente agua y se observó la precipitación. El precipitado se filtró y la torta se disolvió en 71 kg de cloroformo. La fase acuosa se separó. Se eliminó el cloroformo de la fase orgánica bajo presión reducida (<30°C/0.085 MPa). Se obtuvo el compuesto (5) como un sólido blanco transparente (pureza: 96.4% por área de HPLC, fase móvil: MeCN/15mmol/L KH2PO4/0.1 %P/V TEA (60/40); tiempo de retención: 18.322 min.) y se conservó en el reactor para la próxima etapa del procedimiento. 6) Preparación del compuesto (6) Se disolvió el compuesto (5) que se conservó en el reactor desde la etapa anterior en 26 kg de metanol. Se lavó Pd/C húmedo al 10% (68% de agua), 1.36 kg, con etanol y se agregó a la solución. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5.5 horas a aproximadamente 21°C~46°C bajo 0.5 Mpa de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a 40°C. Se agregaron al residuo 8 kg de etanol y 17 kg de éter de petróleo, luego hubo cristalización y se obtuvo así el compuesto (6) como un producto cristalino casi blanco, peso 3.2 kg (rendimiento 73.34%, pureza 96.7% por área de HPLC, fase móvil: MeCN/15mmol/L KH2PO4/0.1% TEA (PV= 60/40); tiempo de retención: 2.746 min.). 7) Preparación del compuesto (7) Se disolvieron 3.2 kg del compuesto (6) obtenido en la etapa previa en 52 kg de cloroformo y se agregaron a la solución 3.0 kg de trietilamina. Se agregó a la mezcla en porciones 1.9 kg de cloruro de p-nitro-benceno sulfonilo a 0-5°C, luego se agitó a 20°C durante 4 horas. La solución orgánica se lavó dos veces con 46.8 kg de una solución saturada de sodio hidrógeno carbonato y tres veces con 42 kg de solución acuosa de cloruro de sodio al 5% y se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se descoloró con 0.07 kg de carbón activo. El filtrado se concentró a 65°C. El producto bruto se recristalizó en 10 kg de acetato de etilo y 17 kg de éter de petróleo. Se obtuvo el compuesto (7) como un sólido casi blanco, peso 4.12kg (rendimiento 84.6%, pureza 96.3% por área de HPLC, solvente: MeCN/Agua (50/50), fase móvil: MeCN/Agua (45/55), UV:215nm; tiempo de retención: 16.424 min.). 8) Preparación de darunavir Se disolvieron 4.12 kg del compuesto (7) en 30 kg of acetato de etilo. Se lavó 1.35kg de Pd/C al 10% húmedo (68% agua) con acetato de etilo y se agregó a la solución. La mezcla se agitó a 25.6°C~57°C durante aproximadamente 0.6 h bajo 0.5Mpa de hidrógeno. A la mezcla se agregó 0.31 kg de carbón activo, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida (<25°C/0.085 MPa). El residuo se recristalizó con 15 kg de etanol. Se obtuvo darunavir (como etanolato) como un sólido casi blanco, peso 2.9 kg (rendimiento 73.6%, pureza 99.2% por área de HPLC, solvente: MeCN/Agua (50/50), fase móvil MeCN/Agua (45/55), UV: 215nm; tiempo de retención: 9.072 min.). El producto final se analizó mediante espectroscopia infrarroja (IR) y se determinó que tenía un espectro IR que correspondía a un espectro de referencia de una muestra auténtica del producto.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 .- Un procedimiento para la preparación de darunavir de fórmula (A) o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo: que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1): en donde PG representa un grupo protector de amino, con N-benc¡l-isobutilamina, es decir un compuesto de fórmula (2): (2) para obtener un compuesto de fórmula (3): (3) (ü) tratar el compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG para obtener un compuesto de fórmula (4): (4) (iii) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo para obtener un compuesto de fórmula (5): (iv) eliminar el grupo N-bencilo del compuesto de fórmula (5) para obtener un compuesto de fórmula (6): (6) (v) introducir un grupo p-nitrofenilsulfonilo en el compuesto de fórmula (6) para obtener un compuesto de fórmula (7): (vi) reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula (7) para formar darunavir o un solvato, sal de adición o forma polimórfica o pseudopolimórfica del mismo: 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se obtiene darunavir en la forma de su solvato etanolato 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (1 ') con la N-bencil-isobutilamina de fórmula (2) para producir un compuesto de fórmula (3'): 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (3') se desprotege posteriormente para obtener un compuesto de fórmula (4). 5. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (4) que comprende tratar un compuesto de fórmula (3) para eliminar el grupo protector PG para obtener un compuesto de fórmula (4): 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende tratar un compuesto de fórmula (3') para eliminar el grupo protector Boc para obtener un compuesto de fórmula (4): 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (3) se trata con hidrólisis acida para eliminar el grupo protector. 8.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (5) que comprende acoplar el compuesto de fórmula (4) con un derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo para obtener un compuesto de fórmula (5): 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el derivado de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro [2,3-b] furan-3-ilo es 1-([[(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]-carbonil]oxi)-2,5-pirrolidindiona de fórmula: 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (6) que comprende la eliminación del grupo N-bencílo de un compuesto de fórmula (5): 1 1. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la eliminación del grupo N-bencilo se efectúa mediante la reducción catalítica del compuesto de fórmula (5). 12. - Un compuesto de fórmula (3'): que incluye otras formas estereoisoméricas, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo. compuesto de fórmula (4) que incluye otras formas estereoisoméricas, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo. 14.- Un compuesto de fórmula (5): que incluye otras formas estereoisoméricas, y sales de adición y solvatos (incluyendo hidratos) del mismo.