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MX2011001832A - Compuestos para el tratamiento de neuropatias perifericas. - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de neuropatias perifericas.

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MX2011001832A
MX2011001832A MX2011001832A MX2011001832A MX2011001832A MX 2011001832 A MX2011001832 A MX 2011001832A MX 2011001832 A MX2011001832 A MX 2011001832A MX 2011001832 A MX2011001832 A MX 2011001832A MX 2011001832 A MX2011001832 A MX 2011001832A
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MX
Mexico
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sub
carbon atoms
alkyl
substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2011001832A
Other languages
English (en)
Inventor
David Leppert
Erik Wallstroem
Barbara Nuessleinhildesheim
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40110984&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011001832(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2011001832A publication Critical patent/MX2011001832A/es

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Abstract

Un compuesto de la fórmula A1 ó A2 para usarse en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante, en donde A es COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2 SO2OR5, POR5OR5 ó IH-tetrazol-5- ilo, R5 siendo H o un grupo formador de éster, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Y es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, NO2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; Z se selecciona de la Fórmula (I), en donde los asteriscos de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la Fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y J1 y J2 son independientemente metileno o un átomo heterogéneo seleccionado de S, O, y NR5 en donde R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z además puede ser substituido por uno a tres radicales seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 puede estar unido a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros; R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroaribo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar substituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquínilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3 ó R4, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; y sus derivados de N-óxido o profármacos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos.

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE NEUROPATIAS PERIFERICAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos inmunosupresores y su uso en terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las neuropatías inflamatorias o inmunológicamente mediadas son un grupo diverso de enfermedades que incluyen neuropatías periféricas tales como en síndrome de Guillain-Barré (GBS), polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante (PDN). La patogénesis de las neuropatías inflamatorias aún sigue bajo investigación.
A continuación se discute un número de neuropatías periféricas desmielinizantes.
Las neuropatías periféricas, por lo tanto, incluyen el síndrome de Guillain-Barré, el cual es una polineuropatía aguda, autoinmune, que afecta al sistema nervioso periférico, usualmente activado por un proceso infeccioso agudo. Existen varios tipos de GBS, la forma más común siendo la polineuropatía desmielinizante inflamatoria (AIDP). El síndrome de GBS frecuentemente es severo y por lo general se exhibe como una parálisis ascendente observada por debilidad en las piernas que se va hacia las extremidades superiores y la cara junto con una pérdida completa de los reflejos tendinosos profundos. La respuesta de célula T supresora se reduce sugiriendo una reacción inmunológica mediada por célula dirigida a los nervios periféricos.
La neuropatía motora multifocal es un trastorno progresivo del músculo caracterizada por debilidad muscular en las manos, con diferencias de un lado del cuerpo hacia el otro en los musculas específicos involucrados. Los síntomas también incluyen desgaste muscular, calambres, y contracciones involuntarias o tirones de los músculos de las piernas. La neuropatía motora multifocal es reconocida como una enfermedad inmunológicamente mediada.
La neuropatía desmielinizante paraproteinémica es una causa principal de neuropatía desmielinizante de inicio tardío, muy similar a CIDP aunque más crónica. En su mayoría afecta a personas de 60 años de edad o más. Los pacientes presentan muchos síntomas con los cuales tienen que lidiar y conduce a convertirse en una enfermedad a largo plazo.
La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) se caracteriza por debilidad progresiva y función sensorial dañada en las piernas y brazos. Estos síntomas son causados por el daño a la vaina de mielina de los nervios periféricos. Por lo general se presenta con síntomas que incluyen hormigueo o entumecimiento (que inicia en los dedos dél pie y dedos), debilidad de los brazos y piernas, pérdida de reflejos tendinosos profundos, fatiga, y sensaciones anormales. La prevalencia de CIDP es de aproximadamente 2 a 4 por 100,000. La patogénesis es incierta pero puede involucrar mecanismos mediados por célula tanto T como B.
El curso de CIDP varía ampliamente entre los individuos. Algunos pueden tener un ataque de CIDP seguido por una recuperación instantánea, mientras que otros pueden tener muchos ataques con recuperación parcial entre recaídas. CIDP conduce a severa incapacidad en un número considerable de pacientes. Los tratamientos actuales están dirigidos a modular la respuesta inmune para lograr la remisión y mantener un estado funcional.
WO 2004/103306 y US 2005/0014728 describen compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocito. Las publicaciones antes mencionadas se incorporan aquí para referencia en su totalidad para todos los propósitos, en particular las siguientes partes de US 2005/0014728: párrafos
[0006] a
[0015],
[0022] a
[0042],
[0102] a
[0124] y
[0126] a
[0149] y el Cuadro 1. Particularmente se mencionan los Ejemplos 1 a 5 de US 2005/0014728.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos, como se menciona más adelante, para usarse en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, CIDP. Otro aspecto de la invención reside en un método para el tratamiento de un sujeto que tiene una neuropatía periférica, por ejemplo, CIDP, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto como se menciona más adelante. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto, como se menciona más adelante, para la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, CIDP.
Los compuestos a los cuales se refiere la solicitud son compuestos como se describe en WO 04/103306 y US 2005/0014728, WO 05/000833, WO 05/103309 ó WO 05/113330, por ejemplo, los compuestos de la fórmula A1 ó A2: en donde: A es COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2. S02OR5, POR5OR5 ó 1 H-tetrazol-5-ilo, R5 siendo H o un grupo formador de éster, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Y es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo- substituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; Z se selecciona de: en donde los asteriscos de la izquierda y la derecha de Z indican el punto de unión entre -C(R3)( 4)- y A de la Fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y yJ2 son independientemente metileno o un átomo heterogéneo seleccionado de S, O, y NR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z además puede ser substituido por uno a tres radicales seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 puede estar unido a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros; Ri es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de RT puede estar substituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3 ó R , independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; y sus derivados de N-óxido o profármacos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, CIDP y que comprende un compuesto de la descripción y, opcionalmente, un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En las modalidades, las formulaciones farmacéuticas contienen uno o más agentes terapéuticos adicionales.
La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la descripción y un agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar una neuropatía periférica, por ejemplo, CIDP.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la descripción y un agente terapéutico, el agente terapéutico siendo útil para el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, CIDP.
Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, ésteres y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la descripción incluye todas las formas variantes de los compuestos.
El grado de protección incluye productos falsos o fraudulentos que contienen o pretenden contener un compuesto de la invención sin considerar si en realidad contienen dicho compuesto y sin considerar si cualquier de dichos compuestos está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Incluidos en el alcance de protección se encuentran paquetes que incluyen una descripción o instrucciones que indican que el paquete contiene una especie o formulación farmacéutica de la invención y un producto que es o comprende, o pretende ser o comprender, dicha formulación o especie. Dichos paquetes pueden ser, pero no necesariamente son, falsos o fraudulentos.
Se entiende que aspectos, enteros, características, compuestos, porciones químicas o grupos descritos junto con un aspecto, modalidad o ejemplo particular de la invención van a ser aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad o ejemplo descrito aquí a menos que sea incompatible.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1A muestra la variación del resultado neurológico con el número de días desde la inmunización para ratas EAN tratadas con vehículo de agua y vehículo de CMC.
La Figura 1B muestra la variación del resultado neurológico con el número de días desde la inmunización para ratas EAN tratadas con suspensiones de 3 y 10 mg/kg de concentración de compuesto A.
La Figura 2A muestra la variación en el peso del cuerpo con el número de días desde la inmunización para ratas EAN tratadas con vehículo de agua y vehículo de CMC.
La Figura 2B muestra la variación en el peso del cuerpo con el número de días desde la inmunización para ratas EAN tratadas con suspensiones de 3 y 10 mg/kg de concentración de compuesto A.
DESCRIPCION DE LAS VARIAS MODALIDADES Definiciones En esta especificación, al menos que se defina otra cosa: Alquilo, alquenilo, alquinilo "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructura de otros grupos, por ejemplo, alquilo halo-substituido, alcoxi, acilo, alquiltio, alquilsulfonilo y alquilsulfinilo, puede ser ya sea de cadena recta o ramificada, y a menos que se indique otra cosa puede tener a 1 a 6 átomos de carbono. Una porción alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede tener 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. "Alquenilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos contiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono, y puede ser ya sea de cadena recta o ramificada. Los dobles enlaces pueden estar en la configuración cis- o trans-. "Alquinilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos contiene por lo menos un triple enlace C=C y también puede contener uno o más dobles enlaces C = C, y, en lo más posible, puede ser de cadena recta o ramificada. A menos que se indique otra cosa, los residuos alquenilo y alquinilo pueden tener 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos, puede contener 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, de preferencia 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. "Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados de grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta solicitud, cualquier grupo alquilo de está opcionalmente un grupo alquilo interrumpido, el cual tiene un metileno reemplazado por un miembro del grupo seleccionado de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR20 - y -O- (en donde R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Estos grupos incluye, por ejemplo, -CH2-0-CH2-, -CH2-S(0)2-CH2-, -(CH2)2-NR20-CH2, -CH2-0-(CH2)2-. En una modalidad, no hay muchos grupos alquilo interrumpidos; se incluye una clase de compuestos en donde todos los grupos alquilo están no interrumpidos.
Arilo "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado conteniendo seis a diez átomos de carbono de anillo. Por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Un anillo bicíclico fusionado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, y similares. "Arileno" representa un radical divalente derivado de un grupo arilo. Por ejemplo, el arileno como se utiliza en esta solicitud puede ser fenileno, bifenileno, naftileno y similares.
Halógeno "Halo" o "halógeno" representa F, Cl, Br o I, de preferencia F o Cl. Los grupos alquilo halo-substituidos y los compuestos que pueden ser parcialmente halogenados o perhalogenados, por lo que en el caso de halogenación múltiple, los substituyentes halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado es, por ejemplo, trif luorometilo o trifluorometoxi.
Heteroarilo "Heteroarilo" representa arilo, tal como se define en esta solicitud, con la inclusión en la estructura de anillo de por lo menos una porción de átomo heterogéneo seleccionado de N, O, u S, y cada anillo está compuesto de 5 a 6 átomos de anillo, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, el heteroarilo de 2 átomos de carbono incluye oxadiazol, triazol, y similares. El heteroarilo de 9 átomos de carbono incluye quinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y similares. El heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, como se utiliza aquí en esta solicitud, incluye tienilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo o benzo[1 ,3]dioxolilo, de preferencia tienilo, furanilo o piridinilo. "Heteroarileno" representa heteroarilo, como se define en esta solicitud, siempre que el ensamble de anillo comprenda un radical divalente. Un sistema de anillo heteroarilo bicíclico fusionado puede ser parcialmente saturado, por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-isoindol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y similares.
Substituido(a) A menos que se indique otra cosa, el término "substituido(a)", como se utiliza aquí con referencia a una porción representa que uno o más, especialmente hasta 5, más especialmente 1, 2 ó 3 de los átomos de hidrógeno en dicha porción son reemplazados de forma independiente entre sí por el número correspondiente de los substituyentes descritos. El término "opcionalmente substituido" como se utiliza aquí representa substituido o no substituido.
Claro que se entenderá que los substituyentes están solo en las posiciones en donde son químicamente posibles, el experto en la técnica siendo capaz de decidir (ya sea experimental o teóricamente) sin esfuerzo inapropiado su es posible una substitución particular. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxi con hidrógeno libre pueden ser inestables si se unen a átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo, olefínicos).
Farmacéuticamente aceptable El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí, incluye referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos o animales, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. El término incluye aceptabilidad para propósitos tanto humanos como veterinarios.
Independientemente Cuando se describen dos o más porciones como siendo "cada una independientemente" seleccionada de una lista de átomos o grupos, esto significa que las porciones pueden ser iguales o diferentes. La identidad de cada porción, por lo tanto, es independiente de las identidades de una o más porciones.
Compuestos La solicitud se refiere a compuestos como se describe en WO 2004/103306 y US 2005/0014728, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/113330, por ejemplo, compuestos de la fórmula A1 ó A2: en donde: A es COORs, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, S02OR5, POR5OR5 ó 1 H-tetrazol-5-ilo, R5 siendo H o un grupo formador de éster, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Y es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, N02l alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; Z se selecciona de: ' // Y' en donde los asteriscos de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la Fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Ji y J2 son independientemente metileno o un átomo heterogéneo seleccionado de S, O, y NR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z además puede ser substituido por uno a tres radicales seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 puede estar unido a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros; R^ es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de puede estar substituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3 ó R4, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; y sus derivados de N-óxido o profármacos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos.
A continuación se describen otras modalidades de la invención.
Se apreciará que los aspectos especificados en cada modalidad pueden ser combinados con otros aspectos especificados, para proporcionar más modalidades.
A es COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, S02OR5, POR5OR5 ó 1H-tetrazol-5-ilo, R5 siendo H o un grupo formador de éster, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. A es en particular COOR5, por ejemplo COOH.
W es un enlace, alquileno de 1 , 2 ó 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono. En modalidades, W es etileno.
Y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, N02, alquilo, alcoxi; alquilo halo-substituido y alcoxi halo-substituido, en donde el alquilo como un grupo o parte de alcoxi, si está o no halo-substituido, tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Y es en particular fenilo o heteroarilo de 6 átomos de carbono, en cualquier caso opcionalmente substituido como se dijo anteriormente. Dicho arilo, por ejemplo, grupo fenilo o heteroarilo puede tener un substituyente, por ejemplo, un substituyente alquilo individual. Un substituyente alquilo ilustrativo es etilo. Halógeno es en particular F o Cl.
Z es una porción como se mencionó anteriormente, en particular un gripo heterocíclico como se indica en WO 2004/103306, por ejemplo, azetidina, en particular azetidina unida al resto de la molécula en las posiciones 1 y 3. También se mencionan: pirrolidina y piperidina, en cualquier caso unido al resto de la molécula en las posiciones 1 y 3; y piperidina 1 ,4-di-substituida por las porciones respectivas que forman el resto de la molécula. Estos heterociclos son en algunos compuestos N-substituidos ( 1 -substituido) por la porción A y substituido en la posición 3 ó, según sea el caso, la posición 4 por CR3R .
Ri es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicioalquilo o heterocicloalquilo de R puede ser substituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido. Ri, en particular, es fenilo o heteroarilo de 6 átomos de carbono opcionalmente substituido como se mencionó antes. R,, en algunas modalidades, tiene dos substituyentes seleccionados de alquilo opcionalmente halo-substituido teniendo 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono (por ejemplo, trifluorometilo), fenilo opcionalmente halo-substituido y cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente halo-substituido de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, ciclohexilo), por ejemplo R1 puede tener un grupo alquilo opcionalmente halo-substituido y una porción cíclica opcionalmente halo-substituida seleccionada de fenilo y grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, 6 átomos de carbono). Ri es en algunos compuestos fenilo o heteroarilo de 6 átomos de carbono, en particular, fenilo, 3,4-di-substituido como se dijo anteriormente, como en el caso de 3-trifluorometil-4-ciclohexilfenilo.
R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. El alquilo, halo-substituido o no, por lo tanto, puede tener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. R2, en particular, es metilo.
Cada uno de R3 y R , independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido. El alquilo, ya sea o no halo-substituido y/o parte de alcoxi, por lo tanto, puede tener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. R3 y R4, a manera de ejemplo, puede ser independientemente H, halógeno, metilo o metilo halo-substituido. En particular R3 y R ambos pueden ser H.
Un compuesto preferido útil para los propósitos de la invención es ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico: Otros compuestos útiles para los propósitos de la invención incluyen: Cuadro 1 de WO 2004/103306.
Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida a través de métodos químicos convencionales, en general, dichas sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17° ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora aquí para referencia; también ver, Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvética Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002.
La descripción de esta manera incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, en donde el compuesto de origen se modifica haciendo sales ácidas o de base del mismo. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de dichas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, Usina y asi sucesivamente. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con dichos agentes tales como halogenuros de alquilo inferior, tal como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos, halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, halogenuros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.
La invención incluye profármacos para las especies farmacéuticas de la invención, por ejemplo, en donde uno o más grupos funcionales estén protegidos o derivatizados pero pueden ser convertidos in vivo al grupo funcional, como en el caso de ésteres de ácidos carboxílicos que se pueden convertir in vivo al ácido libre, o en el caso de aminas protegidas, al grupo amino libre. El término "profármaco", como se utiliza aquí, representa en particular compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto de origen, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Una completa discusión se proporciona por T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; y Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), cada una de las cuales se incorpora aquí para referencia.
Por lo tanto, los profármacos incluyen fármacos que tienen un grupo funcional que ha sido transformado a un derivado reversible del mismo. Típicamente, dichos profármacos son transformados al fármaco activo a través de hidrólisis. Como ejemplos se pueden mencionar los siguientes: Grupo Funcional Derivado reversible Acido carboxilico Esteres, incluyendo, por ejemplo, alquil y aciloxialquil ésteres; amidas Alcohol Esteres, incluyendo, por ejemplo, sulfatos y fosfatos así como ácido carboxilico (por ejemplo, ácido alcanoico) ésteres Amina Amidas, carbamatos, ¡minas, enaminas Carbonil (aldehido, cetona) Iminas, oximas, acetales/cetales, enol ésteres, oxazolindinas y tiazoxolidinas Los profármacos también incluyen compuestos que se pueden convertir al fármaco activo a través de una reacción oxidante o reductiva. Como ejemplos se pueden mencionar: Activación oxidante · N- y O-desalquilación • Desaminación oxidante • N-oxidación • Epoxidación Activación reductiva • Reducción de azo • Reducción de sulfóxido • Reducción de disulfuro • Alquilación bio-reductiva · Reducción nitro.
También se menciona como activaciones metabólicas de profármacos la activación de nucleótido, activación de fosforilación y activación de descarboxilación. Para información adicional, ver "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularmente capítulo 8, pag. 497 a 546), incorporado aquí para referencia.
El uso de grupos protectores totalmente se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis", 2° edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-I nterscience (1991).
De esta manera, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la descripción pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pueden ser administrados, por ejemplo, parenteral u oralmente, y después metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Dichos derivados, por lo tanto, son ejemplos de "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos descritos se incluyen dentro del alcance de la descripción.
Algunos grupos mencionados aquí (especialmente aquellos que contienen átomos heterogéneos y enlaces conjugados) pueden existir en formas tautoméricas y todos estos tautómeros se incluyen en el alcance de la descripción. Más generalmente, muchas especies pueden existir en equilibrio, tal como, por ejemplo, en el caso de ácidos orgánicos y sus aniones de contraparte; una referencia aquí a una especie por consiguiente incluye la referencia todas sus formas de equilibrio.
Los compuestos de la descripción también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, de esta manera, pueden exhibir óptico y/o diaestereomerismo. Todos los diaestereoisómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccional. Los varios estereoisómeros pueden ser aislados a través de separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional o HPLC.
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden hacerse a través de la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no ocasionarán racemización o epimerización, por ejemplo, con un ácido homo-quiral seguido por separación de los derivados diaestereoméricos a través de medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros son incluidos dentro del alcance de la descripción. Cuando se describe un enantiómero o diaestereómero individual, la descripción también cubre los otros enantiómeros o diaestereómeros, y también racematos; a este respecto, se hace referencia particular a los compuestos específicos listados aquí.
También en los compuestos de la presente descripción se pueden exhibir isómeros geométricos. La presente descripción contempla los varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan del arreglo de substituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono y designa dichos isómeros como la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa substituyentes en el mismo lado del doble enlace de carbono-carbono y el término "E" representa sustituyentes en los lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono.
Por lo tanto, la descripción incluye todas las formas variantes de los compuestos definidos, por ejemplo, cualquier tautómero o cualquier sal, éster, ácido farmacéuticamente aceptable u otra variante de los compuestos definidos y sus tautómeros así como substancias que, después de la administración, son capaces de proporcionar directa o indirectamente un compuesto como se definió anteriormente o proporcionar una especie que sea capaz de existir en equilibrio con dicho compuesto.
Síntesis Los compuestos pueden ser sintetizados como se describe en las especificaciones de patente mencionadas anteriormente, por ejemplo WO 04/103306 y US 2005/0014728.
Administración y Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente serán administrados en forma oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, tráquea, bronquios, a través de cualquier otra ruta parenteral, como una aspersión nasal o a través de inhalación. Los compuestos pueden ser administrados en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden un profármaco o compuesto activo ya sea como un compuesto libre o, por ejemplo, una sal de adición de ácido o base orgánica o inorgánica no tóxica, en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que será tratado y la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas a dosis variables.
Típicamente, por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser administrados oral o parenteralmente ("parenteralmente" como se utiliza aquí, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intra-articular) a un huésped. En el caso de animales superiores, tales como los seres humanos, los compuestos pueden ser administrados solos como una alternativa a la administración como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo(s) que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para'un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que va a ser tratada y la condición e historia médica anterior del paciente que se va a tratar. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles menores que los requeridos para obtener el efecto terapéutico deseado y gradualmente incrementar la dosis hasta lograr el efecto deseado.
En el tratamiento, prevención, control, mejora o alivio de un síntoma de una neuropatía periférica, un nivel de dosis apropiado en general será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kilogramo del peso del cuerpo del paciente por día, que puede ser administrado en dosis individuales o múltiples. El nivel de dosis puede ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; por ejemplo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de esta escala, la dosis puede ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5 ó 5 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones pueden ser provistas en la forma de tabletas conteniendo de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 ó 1000.0 miligramos del ingrediente activo. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al día, de preferencia una o dos veces al día. El régimen de dosis puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, de esta forma se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la descripción, en mezcla con un auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral convenientemente comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, así como también polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol polioles (tales como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de agentes tensoactivos.
Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como conservadores, agentes de humectación, agentes emulsificantes, y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada a través de la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, paraben, clorobutanol o ácido fenil ascórbico. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares o cloruro de sodio, por ejemplo. Se puede producir una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable a través de la inclusión de agentes (por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina) que retrasan la absorción.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en el agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velo ciad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables convenientemente se pueden hacer formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímero biodegradables. Por ejemplo, polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también pueden ser preparadas atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otros medios inyectables estériles justo antes de uso.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo típicamente se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o uno o más de: a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina suave o dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilen glicol de alto peso molecular, por ejemplo.
Convenientemente, las formulaciones orales contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no está limitado a su identidad siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen agentes activos en la superficie no iónicos tales como ésteres de ácido graso de sacarosa, ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), polietilen glicol, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, polioxietilen alquil éteres, metoxipolioxietilen alquil éteres, polioxietilen alquilfenil éteres, ésteres de ácido graso de polietilen glicol, polioxietilen alquilaminas, polioxietilen' alquil tioéteres, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen glicerol, ésteres de ácido graso de pentaeritritol, ésteres de ácido mono-graso de propilen glicol, ésteres de ácido mono-graso de polioxietilen propilen glicol, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitol, alquilamidas de ácido graso, y óxidos de alquilamina; ácido biliar y sus sales (por ejemplo, ácido cenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico y sus sales, y glicina o conjugado de taurina del mismo); agentes activos en la superficie iónicos, tales como lauril sulfato de sodio, jabones de ácido graso, alquilsulfonatos, alquilfosfatos, éter fosfatos, sales de ácido graso de aminoácidos básicos; jabón de trietanolamina, y sales de alquil-amonio cuaternario; y agentes activos en la superficie anfotéricos, tales como betainas y sales de ácido aminocarboxílico.
Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser una composición de manera que liberan el ingrediente(s) activo(s) solo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, y/o en forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición incluyen substancias poliméricos y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.
Los compuestos activos pueden estar en forma finamente dividida, por ejemplo, pueden estar micronizados.
Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbito y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, polietilen glicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas en general se derivan de fosfolípidos u otras substancias de lípido. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológicamente aceptable, no tóxico y metabolizable capaz de formar liposomas pueden ser utilizados. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. En la técnica son conocidos los métodos para formar liposomas, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33 et seq.
Ventajosamente, los compuestos de la invención pueden ser oralmente activos, tener un rápido inicio de actividad y baja toxicidad.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más eficaces, menos tóxicos, de acción más larga, tener una escala más amplia de actividad, más potentes, producir menos efectos laterales, más fácilmente absorbidos que, o tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre los compuestos conocidos en la técnica anterior.
Terapias de combinación Los compuestos de la invención pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente adicional. La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la invención y un agente; así como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
En particular, una composición o producto de la invención además puede comprender un agente terapéutico seleccionado de, por ejemplo, un compuesto de la descripción puede ser administrado en combinación con un agente útil para el tratamiento de una neuropatía periférica, por ejemplo, una neuropatía periférica desmielinizante; como ejemplos de dichos agentes secundarios se pueden menciona un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, mofetil micofenolato, ó 15-desoxiespergualina), un esteroide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una inmunoglobulina o interferón tipo 1. El compuesto de la descripción y el segundo agente pueden ser administrados simultánea o consecutivamente. Cuando el compuesto de la descripción y el segundo agente se administran simultáneamente, éstos pueden ser formulados a una composición individual o en composiciones separadas.
Uso Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la terapia de una variedad de neuropatías periféricas, particularmente, neuropatías desmielinizantes agudas o crónicas. Los compuestos de la descripción, por lo tanto, pueden ser útiles en la terapia de uno o más del síndrome de Guillain-Barré (GBS), polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción ( MN), y neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN). En particular, la neuropatía es CIDP. La efectividad de los compuestos puede variar entre pacientes.
El término "terapia" incluye el tratamiento para aliviar uno o más síntomas de una neuropatía particular o para retrasar la progresión de dicha enfermedad, por ejemplo, evitando o disminuyendo la desmielinización, por ejemplo, desmielinización periférica; también incluye el tratamiento para curar dicha enfermedad, para poner a un sujeto en un estado funcional y/o mantener a un sujeto en un estado funcional, o para prolongar el tiempo de recurrencia.
El uso terapéutico del compuesto puede incluir el uso profiláctico para evitar, controlar o reducir la severidad de una neuropatía periférica que el sujeto está en riesgo de sufrir, así como el tratamiento para controlar o reducir la severidad de la enfermedad existente. El compuesto puede ser administrado antes del inicio de los síntomas; puede ser administrado después del inicio de los síntomas. Puede ser administrado a un sujeto en riesgo de sufrir una neuropatía periférica.
Los tratamientos para los cuales los compuestos pueden ser utilizados, por lo tanto, pueden mejorar, mantener o retrasar el deterioro de la condición médica y/o la comodidad de un paciente que tiene, con sospecha de tener, o en riesgo de tener una neuropatía periférica.
Ejemplo Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 (síntesis del compuesto A) Acido 1 -{4-[1 -(4-Ciclohexil-3-trifluorometil-bencMoxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico (compuesto A) A una suspensión de mN02 (10 eq.) en dioxano se agregó 0-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-bencil)-oxima de 1 -(3-etil-4-hidroximetil-fenil)-etanona (1 eq). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 10 minutos. Después de filtración y concentración, el residuo se disolvió en MeOH y se trató con ácido azetidin-3-carboxílico (2 eq.) y Et3N (1.5 eq ). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó en porciones NaBH3CN (3 eq.). La purificación a través de LCMS de preparación dio como resultado ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.24 (t, 3H), 1.30-1. 60 (m, 5H), 1.74-1. 92 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (q, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.51 (s, 2H) 5.22 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.50-7. 68 (m, 5H). MS: (ES + ): 517.3 (M + 1) + .
Ejemplo 2 (efecto supresor del compuesto A en Neuritis autoinmune experimental) Se alojaron ratas Lewis macho (8-10 semanas, 180-200 g, Elevage-Janvier, Francia) bajo un ciclo de 12 horas de luz-12 horas de oscuridad y con libre acceso a comida y agua. Todos los procedimientos con animales estuvieron de acuerdo con un protocolo aprobado por el Comité Local Oficial de Distrito de Administración.
Todos los esfuerzos se hicieron para reducir al mínimo el número de animales y su sufrimiento.
Inducción de EAN Para la inducción de EAN, las ratas fueron inmunizadas a través de inyección subcutánea en ambas patas traseras con 100 µ? de un inoculo conteniendo 100 de péptido P2 57-81 neuritogénico sintético (GeneScript Corporation, Scotch Plains, NJ, USA). El péptido se disolvió en salina regulada en su pH (PBS) (2 mg/ml) y después se emulsificó con un volumen igual de auxiliar complete de Freund (CFA) conteniendo 2 mg/ml de tuberculosis mycobacterium para obtener una concentración final de 1 mg/ml.
Los resultados clínicos EAN se evaluaron diariamente como sigue: 0 = normal, 1 = tono reducido de la cola, 2 = cola relajada, rectitud dañada, 3 = rectitud ausente, 4 = ataxia, 5 = paresis moderada de las extremidades traseras, 6 = paraparesis moderada, 7 = paraparesis o paraplegia de las extremidades traseras, 8 = tetraparesis, 9 = moribundo, y 10 = muerte (Zhang, et al., 2009A).
Tratamiento del compuesto A El compuesto A fue probado de manera separada a dos concentraciones de suspensión (3 y 10 mg/kg, suspendido en carboximetilcelulosa al 1% (CMC, Blanose, Hercules-Aqualon , Düsseldorf, Alemania)). Las suspensiones del compuesto A fueron administradas en forma intragástrica inmediatamente después de la inducción y después una vez diariamente hasta el Día 22 (5 ratas por grupo). Para las ratas EAN de control, se proporcionó el mismo volumen de CMC al 1% en agua.
Inmunohisto química Para evaluar la infiltración celular inflamatoria y los cambios patológicos en PNS, se sacrificaron cinco ratas tratadas con el compuesto A (a ambas concentraciones) y cinco ratas EAN de control a partir del Día 16. Las ratas fueron profundamente anestesiadas con éter y se perfundieron intra-cardialmente con 4°C, parafo'rmaldehído al 4% en PBS. Se removieron rápidamente los nervios ciáticos izquierdos y derechos y se pos-fijaron en formaldehído al 4% durante la noche a 4°C. Se cortaron los nervios ciáticos en dos segmentos de igual longitud, se embebieron en parafina, se seccionaron en serie (3 µ?t?) y se montaron sobre cubreobjetos cubiertos silano.
Después de desgrasar, se pusieron a hervir secciones transversales de nervios ciáticos (en un horno de microondas de 600 W) durante 15 minutos en regulador de pH de citrato (2.1 g de citrato de sodio/l, pH 6). Se inhibió peroxidasa endógena con H202 en metanol durante 1 5 minutos. Se incubaron secciones con suero de cerdo normal al 10% (Biochrom, Berlín, Alemania) para bloquear la unión no específica de inmunoglobulinas y después con los siguientes anticuerpos monoclonales: W3/13 (1:50; Serotec, Oxford, UK) para linfocitos T, 0X22 (1:200; Serotec, Oxford, UK) para células B, ED1 para macrófagos activados (1:100; Serotec, Oxford, UK). La unión de anticuerpo a secciones de tejido se visualizó con fragmentos de anticuerpo secundario F(ab)2 IgG biotinilada (antiratón de conejo o anti-cabra de conejo; 1:400; DAKO, Hamburgo, Alemania). Subsecuentemente, se incubaron las secciones con un complejo de estreptavidina-avidina-biotina (DAKO, Hamburgo, Alemania), seguido por el desarrollo con el substrato diaminobencidina (DAB) (Fluka, Neu-Ulm, Alemania). Finalmente, las secciones fueron contra-teñidas con Maier Hemalum.
Para evaluar los datos de inmunotinción, los porcentajes de áreas de inmuno-reactividad (IR) a áreas de secciones transversales del nervio ciático se calcularon. Se capturaron imágenes de las secciones transversales del nervio ciático bajo una amplificación de 50x utilizando Nikon Coolscope (Nikon, Düsseldorf, Alemania) con parámetros fijos. Las imágenes fueron analizadas utilizando Meta orph Offline 7.1 (Molecular Devices, Toronto, Canadá). Se seleccionaron áreas de IR por la segmentación de umbral de color y todos los parámetros fueron fijados para todas las imágenes. Las áreas de secciones transversales del nervio ciático fueron manualmente seleccionadas. Para cada rata EAN, se analizaron cuatro secciones transversales de los niveles de raíz y medio de ambos lados. Los resultados se dan como la media aritmética de los porcentajes de áreas de IR a áreas de secciones transversales del nervio ciático y errores estándares de la media (SEM).
Se aplicó la tinción Azul Rápido Luxol (LFB) de rutina para mostrar la mielina. Los cambios histológicos entre el Compuesto A y las ratas EAN de control se compararon a través de un método semi-cuantitativo establecido. En resumen, se analizaron cuatro secciones transversales del nivel de raíz y medio de ambos lados de las ratas EAN. Todas las áreas perivasculares presentes en las secciones transversales se evaluaron a través de dos observadores sin conocimiento del tratamiento, y el grado de alteración patológica se graduó semi-cuantitativamente en la siguiente escala: 0 = área perivascular normal; 1 = infiltrado celular moderado adyacente al vaso; 2 = infiltración celular más desmielinación en la cercanía inmediata al vaso; y 3 = infiltración celular y desmielinación a través de la sección. Los resultados se proporcionan como una clasificación histológica media (Hartung et al., 1988).
Evaluación y análisis estadístico Se realizó la prueba t dispareja para comparar la diferencia entre el Compuesto A y las ratas EAN de control (Graph Pad Prism 4.0 para Windows). Para todos los análisis estadísticos, los niveles de importancia se fijaron en p <0.05.
Resultados Tratamiento supresor de EAN mediante el Compuesto A EAN fue inducido mediante inyección subcutánea de péptido P2 sintético neuritogénico. Para tratamiento supresor, se administró oralmente CMC al 1% en agua (el grupo de control) o Compuesto A inmediatamente después de la inmunización y después una vez al día hasta el Día 22. Los primeros signos neurológicos (tono reducido de la cola) de las ratas EAN de control se observaron en el Día 9 (clasificación clínica media: 0.20 ± 0.13). La severidad neurológica de EAN se incrementó rápido en el grupo de control con una clasificación máxima en el Día 13 (clasificación neurológica media: 4.80 + 0.51). Después, la severidad de EAN se redujo lentamente y las ratas se recuperaron por completo para el Día 22 (clasificaciones clínicas medias: 0 + 0). En las ratas EAN tratadas con el compuesto A, se vieron signos neurológicos enormemente reducidos para el Día 14, con clasificaciones máximas para el Día 15 y se vio una recuperación total de las ratas para el Día 19. Por lo tanto, el tratamiento con el compuesto A casi evitó el desarrollo de signos clínicos de EAN, dramáticamente retraso su inicio, disminuyó la severidad neurológica y acortó la duración de EAN muy efectivamente con relación al vehículo de agua/cmc (Figura 1A y 1B).
Un aspecto adicional de EAN es una pérdida de peso progresiva después del inicio de la enfermedad. En las ratas EAN de control y tratadas con el Compuesto A, se observó una lenta y continua ganancia de peso hasta el inicio de EAN (Día 9). Después, las ratas EAN de control mostraron una pérdida de peso importante durante el período de la enfermedad neurológica a partir del Día 10 al 18 después de la inmunización, seguido por una ganancia de peso durante el período de recuperación (Figura 2A). En contraste, se observó un nivel reducido de pérdida de peso en la suspensión inferior del compuesto A a partir del Día 11 al 16 en ratas EAN tratadas por el compuesto A en el pico del inicio de la enfermedad, indicando otra vez un curso mucho menos severo. Este efecto fue más pronunciado en la suspensión de dosis mayor, con una pequeña pérdida de peso entre los Días 11 y 12, seguido por una ganancia de peso (Figura 2B).
Efectos del tratamiento supresor con el compuesto A en cambios histopatológicos en nervios ciáticos de EAN La infiltración de diferentes tipos de células inflamatorias en nervios ciáticos de ratas EAN de control o tratadas con el Compuesto A en el Día 16 (n = 5) se analizó a través de inmunohistoquímica. La infiltración de células T (W3/13 + ), células B (OX22 + ) y macrófagos (ED1+) se vio en los nervios ciáticos de ratas EAN de control. Las células de infiltración predominantes fueron macrófagos, cuyas áreas de IR ocuparon aproximadamente 2% de las áreas totales de nervios ciáticos en secciones transversales. Estos resultados se muestran en el Cuadro 1 a continuación: CUADRO 1 En los nervios ciáticos de ratas EAN, el compuesto A suprimió significativamente la infiltración de células T, células B y macrófagos.
En los nervios ciáticos, las clasificaciones histológicas medias medidas a través de tinción LFB fueron marcadamente reducidas en las ratas EAN tratadas con el compuesto A. Estos resultados se muestran en el Cuadro 2 a continuación.
CUADRO 2 Composición de prueba Clasificación Histológica Media Vehículo de agua 1.78 Vehículo de CMC 1.75 Compuesto A (3 mg/kg) 0.51 Compuesto A (10 mg/kg) 0.25 Estos resultados demuestran que el tratamiento supresor con el Compuesto A casi evitó EAN e inhibió paraparesis a través de la reducción substancial de infiltración de linfocitos y macrofagos en los nervios periféricos junto con desmielinación local.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula A1 ó A2 para usarse en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica: A1 A2 en donde: A es COORs, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, S02OR5, POR5OR5 ó 1 H-tetrazol-5-ilo, R5 siendo H o un grupo formador de éster, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Y es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; Z se selecciona de: ' en donde los asteriscos de la izquierda y la derecha de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la Fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y ^ yJ2 son independientemente metileno o un átomo heterogéneo seleccionado de S, O, y NR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z además puede ser substituido por uno a tres radicales seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 puede estar unido a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros; Ri es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R-¡ puede estar substituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3 ó R4, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; y sus derivados de N-óxido o profármacos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es COOR5. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y es fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo de 6 átomos de carbono. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z se selecciona de los heterociclos, azetidina, pirrolidina o piperidina, unidos al resto de la molécula en las posiciones 1 y 3; o piperidina unida al resto de la molécula en las posiciones 1 y 4; opcionalmente en donde el heterociclo está N-substituido (1 -substituido) por la porción A y substituido en la posición 3 ó, cualquiera que sea el caso, posición 4 por -C(R3)(R4)-. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R es fenilo opcionalmente substituido o heteroarilo de 6 átomos de carbono opcionalmente substituido. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es metilo. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 y R4 ambos son H. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se selecciona " 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico: método para tratar a un sujeto que tienen una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 11. Un método para aliviar un síntoma de, retrasar la progresión de, o prolongar el tiempo de recurrencia de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 12. Un método para mejorar o mantener, o retrasar el deterioro de, estado de un sujeto que tiene una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con al menos un agente terapéutico adicional útil para el tratamiento de un paciente que tiene una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica. 14. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde al menos un agente adicional se selecciona de un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, mofetil micofenolato, ó 15-desoxiespergualina), un esferoide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una ¡nmunoglobulina o interferón tipo 1. 15. Un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para co-administración simultánea, separada o secuencial con al menos un agente adicional como se define en la reivindicación 13 ó 14. RESUMEN Un compuesto de la fórmula A1 ó A2 para usarse en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante, en donde A es COORj, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, S02OR5, POR5OR5 ó 1 H-tetrazol-5-ilo, R5 siendo H o un grupo formador de éster, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Y es un arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; Z se selecciona de la Fórmula (I), en donde los asteriscos de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la Fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Ji y J2 son independientemente metileno o un átomo heterogéneo seleccionado de S, O, y NR5; en donde R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z además puede ser substituido por uno a tres radicales seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 puede estar unido a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5-7 miembros; Ri es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R^ puede estar substituido por 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3 ó R4, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halo-substituido; y sus derivados de N-óxido o profármacos de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos.
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