MX2011001240A - Composiciones farmaceuticas y metodos para producir concentraciones de baja impureza de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición que tiene clevidipina como un ingrediente activo. La composición incluye clevidipina como un ingrediente activo y una cantidad de la impureza H168/79 que no es mayor que aproximadamente 1.5%, o en donde la relación entre clevidipina y H168/79 es igual a o está por arriba de 60 a 1.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS PARA PRODUCIR CONCENTRACIONES DE BAJA IMPUREZA DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y en particular a composiciones de clevidipina que tienen un nivel reducido de impurezas, y un método para mantener la estabilidad de tales composiciones farmacéuticas.

; ANTECEDENTES DE LA INVENCION La clevidipina, que también se conoce como Cleviprex™, es un antagonista de calcio selectivo vascular, de acción rápida que se ha mostrado que reduce la presión sanguínea arterial con un rápido término del efecto debido al metabolismo por la sangre yesterasas de tejido. Como un vaso dilatador selectivo arterial, la clevidipina reduce la resistencia vascular periférica directamente, sin dilatar la base de capacitancia venosa.

El nombre químico de clevidipina es butiroxímetil metil 4-(2', 3'-diclorofenil)-1 ,4-dihidro-2,6-dimet¡l-3,5-p¡r id indica rboxilato (C2i H23CI2N06). Su estructura es como a continuación: La clevidipina típicamente está formulada como una emulsión líquida adecuada para administración intravenosa. Las emulsiones de lípidos se han utilizado ampliamente en el uso de: nutrición parenteral durante aproximadamente 30 años y en los últimos años se han utilizado como portadores de fármaco para fármacos insolubles tal como propofol (Diprivan®), y diazepam. Además de su capacidad para suministrar fármacos insolubles, las emulsiones también son formas de dosificación adecuadas para fármacos como clevidipina que son susceptibles a falla hidrolítica. También se ha reportado que las emulsiones previenen que los fármacos se adhieran a grupos de administración de plástico utilizados durante inyección intravenosa, y reducen la toxicidad local en la infusión.

Como una composición farmacéutica, es esencial que la clevidipina mantenga su estabilidad. En los varios años pasados, se han identificado varias impurezas en composiciones que contienen clevidipina como un ingrediente activo. Por ejemplos algunas ¡ impurezas surgen del procedimiento utilizado al fabricar clevidipina, mientras otros son debido a la degradación gradual del ingrediente activo. Como una composición farmacéutica, es esencial mantener la estabilidad y minimizar la cantidad de impurezas sin importar su fuente o el mecanismo de degradación. Por lo tanto, existe una necesidad de composiciones de clevidipina que tengan perfiles de estabilidad aceptables con respecto a su potencia final y :n i veles de impureza. También existe una necesidad de métodos para mantener la estabilidad de composiciones que tienen clevidipina: como un ingrediente activo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El primer aspecto de la presente invención describe un número de impurezas que pueden derivarse de clevidipina a través de una hidrólisis, de carboxilación y reacción de condensación. La presente describe la estructura de estas impurezas y métodos para .detectar y analizar estas impurezas.

El segundo aspecto de la presente invención describe métodos para reducir la cantidad de tales impurezas en composiciones farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo.

El tercer aspecto de la presente invención describe composiciones farmacéuticas preparadas o almacenadas utilizando los métodos aquí descritos en donde se minimiza o reduce el nivel de ciertas impurezas.

En particular, la presente invención describe una composición farmacéutica que tiene clevidipina como un ingrediente activo, y que tiene un nivel reducido de una o más impurezas seleccionadas de un grupo que consiste de Substancia 23, Substancia 24, Substancia 25 y H168/79.

Más específicamente, la presente invención describe una composición farmacéutica que tiene clevidipina como un ingrediente activo, en donde las composiciones contienen igual a o no más de 0.2% de una impureza en un peso a peso de impureza a clevidipina y la impureza se selecciona de un grupo que consiste de Substancia 23, 24 y 25.

Incluso más específicamente, la presente invención describe una composición farmacéutica que tiene clevidipina o cualquiera de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, como el ingrediente activo, en donde la composición contiene igual a o no más de 0.2% en un peso a peso de impureza a clevidipina para cada una de las purezas, Substancia 23, 24 y 25.

La presente invención incluye composiciones que tienen clevidipina, como un ingrediente activo, en donde la composición contiene un nivel reducido de una cantidad de la impureza H168/79 que no es mayor que aproximadamente 1.5% de peso a peso de impureza a la base de clevidipina, o en donde la relación del área bajo la curva cromatográfica de clevidipina y H168/79 es igual a o mayor que 60 a 0.9.

La presente invención también incluye composiciones que tienen clevidipina o cualquiera de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, como un ingrediente activo, en donde las composiciones contienen un nivel reducido de una cantidad de las impurezas H168/79, Substancia 23, Substancia 24, y Substancia 25 que el nivel de H168/79 no es mayor que aproximadamente 1.5% en un peso a peso de la impureza a clevidipina o en donde la relación del área bajo la curva cromatografía entre clevidipina y cada una de la Substancia 23, Substancia 24, y/o Substancia 25 es igual a o mayor que 500 a 1, y la relación del área bajo la curva cromatográfica entre la clevidipina y H168/79 es igual a o mayor que 60 a 0.9.

La presente invención también describe un método para fabricar composiciones que tienen clevidipina como un ingrediente activo, y una cantidad de la impureza H168/79 que no es inayor que aproximadamente 1.0% de peso a peso de impureza a clevidipina, o en donde la relación entre clevidipina y H168/79 es igual a o mayor que 100 a 1.

El cuarto aspecto de la presente invención es un método para tratar o aliviar una enfermedad o condición en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que tiene clevidipina o Cualquiera de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables ' como el ingrediente activo, en donde el nivel de impurezas se reduce o minimiza a no más de 0.2% de peso a peso de impureza a clevidipina para cualquiera de la Substancia 23, Substancia 24, y Substancia 25, y no más que 1.5% para H168/79, basado en un peso á peso de impureza a clevidipina. Como se utiliza aquí la enfermedad o condición se refiere a cualquier enfermedad o condición que puede tratarse al utilizar un bloque de canal de calcio selectivo, tal como clevidipina. Los ejemplos de tal enfermedad o condición incluyen, sin limitación, hipertensión, tal como hipertensión primaria, hipertensión secundaria, hipertensión aguda, hipertensión crónica, alta presión sanguínea, dolor de pecho (anginas), migraña, complicaciones de aneurisma cerebral, latidos cardíacos irregulares (arritmia) y enfermedad de Raynaud DESCRIPCION DE LAS FIGURAS El entendimiento de la presente invención se facilitará por consideración de la siguiente descripción detallada de las modalidades de la presente invención tomada en conjunto con el dibujo anexo, en donde números similares se refieren a partes similares y en donde: La Figura 1 ¡lustra una trayectoria de degradación propuesta de clevidipina.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Se debe entender que las figuras y las descripciones de la presente invención se han simplificadas para ilustrar elementos que son relevantes para un entendimiento claro de la presente invención, mientras se eliminan, para el propósito de claridad, muchos otros elementos encontrados en composiciones farmacéuticas; típicas y métodos para estabilización. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que otros elementos y/o pasos son deseables y/o requeridos al implementar la presente invención. Sin embargo, debido a que tales elementos y pasos son bien conocidos en la técnica, y debido a que no facilitan un mejor entendimiento de la presente invención, no se proporciona aquí una descripción de tales elementos y pasos. La descripción aquí está dirigida a tales variaciones y modificaciones a tales elementos y métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Además, las modalidades identificadas e ilustradas aquí son para propósitos ilustrativos únicamente, y no significa que sean exclusivas o limitadas en su descripción de la presente invención.

Como se mencionó previamente, la clevidipina es ün agente bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina de rápi;da acción desarrollado para el tratamiento de varias condiciones, ' tal como i ': hipertensión, que incluye hipertensión primaria, hipertensión secundaria, hipertensión aguda, hipertensión crónica e hipertensión preoperatoria en cirugía cardíaca, alta presión sanguínea', dolor de pecho (angina), migrañas, complicaciones de aneurisma; cerebral, latidos cardíacos irregulares (arritmia) y enfermedad deI Raynaud. Como un vaso dilatador selectivo arterial, la clevidipina reduce la resistencia vascular periférica directamente, sin dilatar la base de capacitancia venosa. El efecto final puede ser una reducción en la presión sanguínea sistólica. Más información detallada sobre dihidropiridinas de rápida acción y sus indicaciones clínicas puede encontrarse en la Patente de E.U.A. No. 5,856,346, cuya descripción completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad. i Como se utiliza aquí, el término "clevidipina" debe significar e incluir todas las variedades de formas de clevidipina. A nienos que se especifique de otra forma, ejemplos de tales formas incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, isómeros, estereoisómeros, formas cristalinas y amorfas.

Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" debe hacer referencia a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc, y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas substituidas que incluyen aminas substituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de ión básicas, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N, '- dibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina,. histidina, hídrabamina, isopropilamina , Usina, metilglutamina, ¡morfolina, piperasina, piperidina, resinas de poliamida, procaína; purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripopilamina, trométamina, y similares.

La clevidipina se fabrica por la reacción de ácido 4-(2',3'-d¡clorofenil)-1,4-dihidro-5-metoxicarbonil-2,6-dímetil-3-piridincarboxilico con butirato de clorometilo para: obtener clevidipina. Esta reacción puede hacer opcionalmente en la presencia de un carbonato de hidrógeno correspondiente, tal como KHCO3, en acetonitrilo a reflujo. Las sales inorgánicas pueden removerse por filtración y el producto es cristalizado por la adición de isopropanol y agua con enfriamiento subsecuente. También se puede cristalizar al intercambiar solvente de acetonitrilo a una mezcla de alcohol, tal como etanol o isopropranolol , y agua con evaporaciones repetidas. En la purificación adicional del producto, se lavan los cristales con una mezcla de agua y etanol o isopropanol. El producto puede disolverse en isopropanol a reflujo, cristalizado por enfriamiento, aislado por filtración y finalmente lavado con una mezcla de agua e isopropanol. Una descripción más detallada del procedimiento de fabricación de clevidipina puede encontrarse en la Patente de E.U.A. No. 6,350,877, cuya discusión completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad.

La clevidipina es prácticamente insoluble en agua, y de esa forma típicamente está formulada como una emulsión líquida adecuada para administración intravenosa. Típicamente, cada mililitro puede contener 0.5 mg de clevidipina en aproximadamente 20% de emulsión de aceite de soya para administración intravenosa. Otros ingredientes pueden incluir glícerina, agua, fosfoíípidos de yema de huevo purificados, e hidróxido de sodio para ajusfar el pH.

Las emulsiones ofrecen mucha mejor solubilidad, menos efectos secundarios del vehículo y mejor estabilidad, que las soluciones convencionales. Las emulsiones de aceite en agua 1 o también previenen al compuesto de la adherencia a grupos de infusión de plástico que se van a utilizar cuando se administra el compuesto. Estas emulsiones proporcionan una liberación y caída rápida, y ofrecen propiedades de solubilidad in vivo mucho mejores, menos efectos secundarios del vehículo y mejor estabilidad que las soluciones convencionales. Información adicional con respecto a la formulación de clevídipina puede encontrarse en la Patente de E.U.A. No. 5,739,152, cuya descripción completa se incorpora: aquí por referencia como se establece en su totalidad.

Previamente era desconocido que las composiciones que tienen clevídipina como un ingrediente activo son intolerantes al calor y sensibles al contenido de agua. Sin embargo, con basp en este descubrimiento que tales condiciones adversas pueden dar surgimiento a un nivel inaceptable de impurezas a partir de composiciones farmacéuticas que tienen clevídipina 'como un ingrediente activo, la presente invención proporciona composiciones que incluyen clevídipina y niveles de impureza minimizados, junto con métodos para fabricar y conservar estas composiciones farmacéuticas.

Se ha descubierto que la clevidipina se degrada bajo condiciones adversas en varias impurezas que comprometen la pureza y finalmente la potencia de clevídipina. Por ejemplo, bajo condiciones adversas, la clevidipina se metaboliza a H168/79, que también se denomina 4-(2',3'-diclorofen¡!)- ,4-dihídro-2,6,-dimet¡l-5-piperidin-carboxilato de metilo, y se muestra en la siguiente fórmula: Basándose en este descubrimiento, se propone una trayectoria de degradación de clevidipina, y se muestra en la Figura 1. Esta trayectoria incluye número de productos de degradación de clevidipina, tales como H324/78, H152/66, H152/81, H168/79, H207/59, y H207/36, por ejemplo. La trayectoria también ilustra la degradación adicional de H168/79, a manera de hidrólisis y condensación, en la Substancia 23, Substancia 24, y/o Substancia 25. La composición de la Substancia 23, Substancia 24, y Substancia 25 es como a continuación: ans) Substancia 25 (1,6 trans) Se evaluaron los niveles de impureza para determinar la estabilidad de emulsiones de clevidipina y su capacidad de minimizar la degradación de clevidipina bajo exposición a la luz. Además H152/81, H168/79 y H207/59 son metabolitos de clevidipina. H324/78 es un análogo de piridina del ingrediente activo y se forma por la oxidación de clevidipina. El producto de degradación H152/81 es un ácido dihidropiridin-carboxílico y se forma a partir de la hidrólisis de clevidipina. H152/81 puede experimentar descarbox ilación y oxidación secuencialmente para formar H168/79 y ; H207/59, respectivamente. El producto de degradación H168/79 puede experimentar hidrólisis para formar el diceto éster H2Ó7/36 que además puede circular para formar impurezas de derivado de ciclohexanona sustituida tal como la Substancia 23 y Substancia 25. La Substancia 24, un diaestereómero de Substancia 23, también puede formarse durante esta reacción.

Como con cualquiera de las modalidades ilustrativas de composiciones farmacéuticas aquí descritas, se prefiere que el nivel de impurezas en la composición sea tan bajo como sea posible. Por lo tanto, aunque varias modalidades ilustrativas de composiciones farmacéuticas incluyen cantidades de impurezas dentro de rangos aceptables y efectivos para las composiciones como un tpdo, entre ¡ más pura sea la composición, mayor es el porcentaje de clevidipina o cualquiera de sus formas de sal aceptables, es mejor. : '.

La Substancia 23 es una impureza generada a través de la degradación de H168/79. La degradación de H168/79 se acelera cuando se expone a temperaturas que exceden 25°C cuando se compara con temperaturas por abajo de 5°C. Por lo tanto, el nivel de Substancia 23 aumenta a temperaturas más altas.

Similarmente, la Substancia 25 es una impureza generada a través de la degradación de H168/79 y puede aumentar en cantidad a medida que se degrada H168/79.

La Substancia 24 previamente no identificada también es un producto de degradación de H168/79. Dado que la Substancia 24 es un diaesteromero de la Substancia 23, se desarrolló un método HPLC separado para validar y cuantificar la Substancia 24.

La presente invención además incluye un método para identificar y "cuantificar niveles de Substancia 24 en . muestras farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo. En una modalidad, el método para detectar la Substancia 24 en muestras farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo incluye el paso de aislar los compuestos químicos individuales que forman los degradantes o impurezas encontrados en la trayectoria de degradación de clevidipina. Esto puede realizarse mediante la cromatografía de columna, tal como cromatografía líquida de alta presión ("HPLC"), por ejemplo. La muestra farmacéutica que tiene clevidipina como un ingrediente activo puede introducirse en un pequeño volumen a la columna y el análisis resultante del diluyente puede ilustrar el aislamiento y la identificación de picos representativos de la Substancia 24.; Como se puede entender por aquellos expertos en la técnica, puede realizarse cualquier optimización del método HPLC para proporcionar! la mejor separación de picos como entre tas varias impurezas encontradas en la degradación de clevidipina. Los métodos HPLC típicos útiles en la presente invención se presentan en los Ejemplos 1 y 2. Basándose en este método de detectar la Substancia 24, el límite de detección inferior, o el nivel detectable mínimo de Substancia 24, puede ser aproximadamente 0.01% de área de la composición farmacéutica que contiene clevidipina como un ingrediente activo. Alternativamente, puede existir un límite inferior de Substancia 24, en donde la relación de clevidipina a la Substancia 24 puede ser igual a o similar a 9000 a 1 que es igual a o similar a 0.01%. Similarmenté, el límite inferior de detección de la Substancia 25 o Substancia : 23 puede establecerse como una relación de clevidipina a la Substancia 25 o Substancia 23, en donde la relación de clevidipina a Substancia 25 o Substancia 23 puede ser igual a o similar a 9000 a 1 que es igual a o similar a 0.01%.

Ejemplo 1 Procedimiento HPLC Se probaron el ensayo de clevidipina y Substancias relacionadas en cada punto en el tiempo a través de un método que indica estabilidad. Este método es un método HPLC de fase normal, ¡socrático con detección de pico a una longitud de onda de 220 nm.

Temperatura de columna: 35-40 grados C.

Volumen de inyección: 20 µ?. : Velocidad de flujo: 1.0 ml/mín.

Tiempo de ejecución de aproximadamente a 25 minutos.

Fase móvil de heptano: etanol se emplea y utiliza (90:10) para el ensayo de clevidipina y los productos de degradación con la excepción de Substancia 24.

Columna de condición con fase móvil de clevidipina en 1.0 ml/min durante 4 horas.

Debe acondicionarse la nueva columna durante la noche a 0.2 ml/min.

Cuando se eluye un producto de degradación, la columna puede lavarse con etanol filtrado durante aproximadamente 2 horas a 1.0 ml/min, y entonces se procede con equilibrio.

Ejemplos de columna: columna de sílice PDA 4.6 mm por 150 mm, 5 mieras PV12s05154WT o equivalente.

Ejemplo 2 Substancia 24 de Procedimiento HPLC Este método es un método HPLC de fase normal, ¡socrático con detección de pico a una longitud de onda de 220 nm.

Temperatura de columna: 35-40 grados C.

Volumen de inyección: 20 µ? a 100 µ?.

Tiempo de ejecución aproximadamente 60 minutos.

Fase móvil de heptano:alcohol isopropilico se emplea y se utiliza (95:5) para el ensayo de la Substancia 24.

Columna de condición con fase móvil de heptano:alcohol isopropilico 95:5 a 1.0 ml/min hasta que la línea dé base de inyección en blanco es estable. La nueva columna debe acondicionarse durante la noche a 0.2 ml/minuto.

Ejemplos de columna: dos columnas de sílice PVA de 94.6 mm por 150 mm, 5 mieras PV12s051546WT o equivalente.

Velocidad de flujo 1.0 ml/min.

Cálculo de porcentaje de impureza basado en área de pico total: Área de pico de impureza (100) (área de pico total de productos de degradación + área de pico H324/38 (área de pico de clevidipina)) Calculo de porcentaje de impureza basado en área de pico total al utilizar H168/79 como el ejemplo de impureza: Área de Pico H168/79 (100) (área de pico total de productos de degradación + área de pico H324/38 (área de pico de clevidipina)) Cuando está disponible un estándar de un producto de descomposición particular, puede realizarse la cuantificación de la impureza mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica tal como al construir una curva estándar o al calcular un factor de respuesta relativa (RRF). Cuando un estándar no está disponible puede utilizarse una relación del área bajo la curva para la impureza a clevidipina al asumir un RRF previamente calculado o si el RRF no es conocido se utiliza un RRF de 1.0 para calcular el porcentaje de impureza.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que tienen clevidipina como un ingrediente activo, en donde él nivel de impureza H168/79 no es mayor a 1.5% en una base de peso por peso. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica incluye clevidipina como un ingrediente activo y una cantidad de H168/79 que no es mayor que aproximadamente 1.2%. En otras modalidades, la cantidad de H168/79 preferiblemente no es mayor que aproximadamente 1.0%, y muy preferiblemente no es mayor que aproximadamente 0.5%. Estas composiciones además pueden incluir otros degradantes en cantidades variables como se describe aquí, ya que el nivel requerido de potencia de clevidipina permanece satisfactorio y efectivo para el uso para tratar cualquier indicación como se describe aún por referencia.

La composición farmacéutica ejemplificada en los Cuadros 1, 2 y 3 son emulsiones. Las emulsiones comprenden: clevidipina 0.5 mg/mililitro, fosfol ¡pido de yema de huevo 1.2%, aceite de soya 20%, glicerol: 2.25%. El resto siendo agua ajustada a un pH entre 6 y 8.8. Los productos se empacaron en botellas tipo II de vidrio de 100 mi con un tapón negro de 28 mm de compuesto 1821 West y sello de aluminio.

En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica incluye clevidipina como un ingrediente activo y H168/79, en donde la relación de áreas bajo el pico de un cromatograma HPLC entre clevidipina y H168/79 es igual o por arriba de 60 a 0.9. Alternativamente, la relación entre clevidipina ;y H168/79 puede ser igual a o por arriba de 100 a 1, 200 a 1, o 1000 a 1. En otras modalidades, la relación entre clevidipina y H168/79 puede estar entre 2000 a 1 y 1000 a 1. Estas composiciones además pueden incluir otros degradantes en cantidades variables como se describe aquí, siempre que el nivel requerido de potencia de clevidipina permanezca satisfactorio y efectivo para usarse para tratar cualquier indicación como se describe o incorpora aquí por referencia.

El porcentaje de H168/79 aumenta y se estabiliza a temperaturas inferiores que se acercan aproximadamente a 5°C, mientras que disminuye a una temperatura que se acerca aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 40°C, por ejemplo. Esta tendencia muestra que a una temperatura superior, H168/79 se somete a degradación adicional a la Substancia 23, Substancia 24, y/o Substancia 25, a manera de intermediar H207/36, comq se ilustra en la Figura 1. De esa forma, como se ilustra en el Cuadro: 1, Cuadro 2 y Cuadro 3 a continuación, el descenso de temperatura también proporciona estabilidad para H168/79 y, como una consecuencia, desciende e inhibe la cantidad de impurezas de segundo orden.

CUADRO 1-PORCENTAJE DE H168/79 Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 Ornes 0.4 0.3 0.3 0.2 0.3 5°C vertical 5°C invertido : Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 3 meses 0.1 <0.1 <0.1 0.1 0.1 3 meses 0.2 <0.1 <0.1 ', «0.1 0.2 6 meses 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 6 meses 0.2 0.1 0.1 ' 0.2 0.2 9 meses 0.3 0.1 0.3 ..' 0.3 9 meses 0.3 0.1 ¦ 0.3 1 0.2 0.3 12 meses 0.3 ..· 0.5 0.3 0.5 12 meses 0.3 ..' 0.4 0.3 0.5 18 meses 0.6 0.3 0.3 0.5 0.6 18 meses .0.6 0.3 0.3 0.4 0.6 24 meses 0.6 0.3 0.3 0.5 0.7 24 meses 0.7 0.3 0.4 0.5 0.6 30 meses 0.6 0.4 0.3 0.5 0.7 30 meses 0.6 0.4 0.4 0.5 0.7 25°C vertical 25°C invertido Tiempo 1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV Í322 "KVI328"- KV1329 TMC 001 ~~TMC 002 3 meses 0.8 0.5 0.4 0.7 0.1 3 meses 0.8 0.5 0.4 0.7 1.0 6 meses 0.7 0.4 0.4 0.5 0.9 6 meses 0.8 0.4 0.3 0.3 0.9 9 meses 0.5 0.4 0.4 0.5 9 meses 0.5 0.4 0.4 ..' 0.8 12 meses 0.4 0.4 0.4 0.5 12 meses 0.4 ..' 0.4 0.4 0.5 18 meses 0.4 0.3 0.2 0.4 0.5 18 meses 0.4 0.3 0.2 , 0.5 0.5 24 meses 0.3 0.3 0.2 0.3 0.4 24 meses 0.3 0.3 0.2 , 0.3 0.4 40°C vertical 40°C invertido Tiempo KV1322 V 328 KV 1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 1 meses 0.9 0.6 0.4 0.9 1.2 1 meses 0.9 0.6 0.4 0.9 1.3 2 meses 0.6 ..· 0.3 0.6 1.1 2 meses 0.7 0.3 , 0.7 1.0 3 meses 0.4 0.3 0.3 0.5 0.8 3 meses 0.4 0.3 0.3 , 0.5 0.7 6 meses 0.3 0.2 0.2 0.6 0.4 6 meses 0.3 0.3 0.2 ; 0.3 0.4 otras impurezas.

CUADRO 2-PORCENTAJE DE SUBSTANCIA 23 Tiempo KV1322 KV1328 K 132S TMC 001 TMC 002 0 meses ND ND ND ND ND 5°C vertical 5°C invertido Tiempo K 1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 3 meses ND ND ND ND ND 3 meses ND ND ND ND ND 6 meses 0.1 ND ND ND ND 6 meses <0.1 ND ND ND ND 9 meses ND ND ND ND 9 meses ND ND ND ND ND 12 meses ND ND ND ND 12 meses ND ..· ND ND ND 18 meses ND ND <0.1 ND ND 8 meses ND ND ND ND ND 24 meses «0.1 ND ND <0.1 <0.1 24 meses <0.1 ND <0.1 ' <0.1 0.1 30 meses <0.1 <0.1 ND ND ND 30 meses ND 0.1 ND ND ND 25°C vertical 25°C invertido Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo «V 1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 3 meses ND ND ND <0.1 0.1 3 meses <0.1 ND ND <0.1 0.1 6 meses 0.2 <0.1 ND 0.2 0.3 6 meses 0.2 ND ND 0.3 0.3 9 meses 0.3 0.1 ND 0.3 9 meses 0.4 0.1 ND ..· 0.4 12 meses 0.4 0.1 0.4 0.6 12 meses 0.4 0.1 0.4 0.6 18 meses 0.4 0.2 0.5 0.6 0.6 18 meses 0.4 0.2 0.4 0.5 0.T 24 meses 0.3 0.3 0.3 0.7 0.8 24 meses 0.3 0.5 0.6 0.8 0.9 40°C vertical 40°C invertido Tiempo KV1322 KV1328 K 1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo V 1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 1 mes ND ND 0.1 0.1 0.1 1 mes ND ND 0.1 0.1 0.1 2 meses 0.2 0.2 0.3 0.4 2 meses 0.3 0.1 0.3 0.4 3 meses 0.4 0.3 0.2 0.4 0.6 3 meses 0.3 0.2 0.2 0.4 0.5 6 meses 0.6 0.6 ND 1.1 1.1 6 meses 0.6 0.6 ND O.S 1.0 CUADRO 3-PORCENTAJE DE SUBSTANCIA 25 Tiempo KV1322 KV1328 K 1329 TMC 001 TMC 002 0 meses ND ND ND ND ND 5°C vertical 5°C invertido Tiempo K 1322 KV1328 K 1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 3 meses ND ND ND ND ND 3 meses ND ND ND ; ND ND 6 meses <0.1 ND ND ND 0.3 6 meses <0 ND ND ND 0.2 9 meses ND ND 0.1 ..· 0.1 9 meses ND <0.1 <0.1 0.1 0.1 12 meses ND «0.1 0.1 ND 12 meses ND <0.1 0.1 ND 18 meses ND ND 0.1 ND ND 8 meses ND ND <0.1 : ND ND 24 meses ND ND <0.1 ND «0.1 24 meses ND ND <0.1 ND «0.1 30 meses ND <0.1 ND ND ND 30 meses ND <0.1 ND ; ND ND 25°C vertica I 25 °C invertido Tiempo KV1322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV1322 V1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 3 meses ND ND D ND ND 3 meses ND ND ND ND ND 6 meses <0.1 ND ND «0.1 0.2 6 meses <0.1 ND ND ND 0.2 9 meses 0.1 «0.1 0.1 0.1 9 meses 0.2 «0.1 «0.1 ..' 0.2 12 meses 0.2 ..' 0.1 0.1 0.3 12 meses 0.2 ..· 0.1 0.1 0.3 18 meses 0.3 0.2 0.1 0.3 0.3 18 meses 0.2 0.2 <0 0.3 0.4 i 24 meses 0.4 0.3 0.3 0.4 0.5 24 meses 0.3 0.3 0.3 ! 0.4 0.5 40°C vertical 40°C invertidb Tiempo KV1322 KV1328 K 1329 TMC 001 TMC 002 Tiempo KV 322 KV1328 KV1329 TMC 001 TMC 002 1 mes ND ND <0.1 ND ND 1 mes ND ND <0.1 ND ND 2 meses 0.1 <0.1 0.1 «0.1 2 meses 0.1 0.1 0.2 3 meses 0.2 0.2 0.2 0.1 0.2 .3 meses 0.2 0.2 0.2 0.1 0.2 6 meses ND 0.3 0.3 0.6 0.7 6 meses «0.1 0.3 0.3 ND 0.6 De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los métodos antes mencionados para estabilizar los compuestos farmacéuticos que tienen clevidipina como un ingrediente activo proporcionan una vida útil de al menos 36 meses para las composiciones, cuando se almacenan aproximadamente a 2°C a 8°C. Después de removerse de esta condición refrigerada y colocarse a tempera ambiente aproximada (15°C a 30°C), las com osiciones permanecen estables por hasta al menos dos meses adicionales.

La presente invención también incluye un método para mantener la estabilidad de la composición farmacéutica que tiene clevidipina como el ingrediente activo, que incluye la desaceleración o de otra forma inhibición de la trayectoria de hidrólisis de clevidipina al reducir o inhibir la cantidad de agua en el procedimiento de fabricar la composición, así como el procedimiento de emulsificación en la formulación final.

En una modalidad de la presente invención, la clevidipina se fabrica por la reacción de ácido 4-(2\3'-diclorofenil)-1 ,4-dihidro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridin-carboxilico con butirato de clorometilo para obtener clevidipina. Esta reacción puede hacerse opcionalmente en la presencia de un carbonato de hidrógeno correspondiente, tal como KHC03 en acetonitrilo a reflujo. Las sales inorgánicas pueden removerse por filtración y el producto se cristaliza por la adición de isopropanol con enfriamiento subsecuente. También puede cristalizarse al intercambiar solvente a partir de acetonitrilo a una mezcla de alcohol, tal como etanol o ¡sopropanol, con evaporaciones repetidas. La purificación; adicional del producto los cristales se lavaron con una mezcla de etanol o ¡sopropanol. El producto puede disolverse en isopropanol a reflujo, cristalizarse por enfriamiento, a enfriarse por filtración y finalmente lavarse con una mezcla de isopropanol. Una descripción más detallada del procedimiento de fabricación de clevidipi:na puede encontrarse en la Patente de E.U.A. No. 6,350,877. cuya descripción completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad.

La clevidipina típicamente se formula como una emulsión líquida adecuada para administración intravenosa. Las emulsiones de lípidos se han utilizado ampliamente en el uso de ¡ nutrición parenteral por aproximadamente 30 años y en los años recientes se han utilizado como portadores de fármaco para fármacos insolubles tal como . prof anol (Diprivan®) y diazepam. Además de su capacidad de suministrar fármacos insolubles, las emulsiones también son formas de dosificación adecuadas para fármacos como clevidipina que son susceptibles a falla hidrolítica. También se han reportado que las emulsiones previenen que los fármacos se adhieran a grupos de administración de plástico utilizados durante la inyección de intravenosa, y reduce la toxicidad local en la infusión.

Típicamente, cada mililitro puede contener 0.5, mg de clevidipina en aproximadamente 20% de emulsión de aceite de soya para administración intravenosa. Otros ingredientes pueden incluir glicerina, fosfolípidos de yema de huevo purificados e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Generalmente, se suministra agua para inyección a un tanque de mezcla de aproximadamente 74°C hasta aproximadamente 78°C. Se agrega glicerina, y se enfría la fase acuosa aproximadamente de 60°C hasta aproximadamente 70°C antes de la adición de la fase de aceite. Para la fase de aceite, se suministra aceite de soya en un tanque de disolución, mezcla de calentado de aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 82°C. Entonces se agrega cíevidipina la mezcla de aceite de soya y se calienta de aproximadamente 78°C hasta aproximadamente 82°C. Los fosfolípídos de yema de huevo entonces se agregan a la mezcla. Las fases acuosas y de aceite se mezclan para formar una emulsión, y el pH se ajusta con 1N de hidróxido de sodio a un pH de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 8.8. La emulsión entonces se homogeniza a una presión de aproximadamente 35.15 562.45 kg/cm2 y una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 55°C a un tamaño de partícula fino. Preferiblemente, la emulsión se homogeniza aproximadamente a 25°C, más preferiblemente aproximadamente a 15°C, incluso más preferiblemente aproximadamente a 10°C y muy preferiblemente aproximadamente a 5°C. Las muestras se filtran y suministran en botellas de 50 mi ó 100 mi y se tapan con tapones de caucho con silicón, y se sellan de forma engrapada con un sello de aluminio. La información adicional con respecto a la formulación de cíevidipina puede encontrarse la Patente de E.U.A. No. 5,739,152, cuya descripción completa se incorpora aquí por referencia como se establece en su totalidad.

Las emulsiones de la presente invención comprenden una emulsión de aceite en agua que comprende: a) clevidipina, b) una fase de lípido, c) un emulsificante, y d) agua o un regulador de pH. La emulsión también puede contener co-solventes u otros potenciadóres de solubilidad, antioxidantes, estabilizadores, agentes de ajuste de pH o. agentes de modificación de tonicidad, tales como glicerol.

En una emulsión de la presente invención, la clevidipina está presente desde aproximadamente 0.4 mg/ml hasta aproximadamente 0.6 mg/ml. Preferiblemente la clevidipina está presente desde aproximadamente 0.45 mg/ml hasta aproximadamente 0.5 |mg/ml. La fase de lípido está presente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 35%, preferiblemente desde aproximadamente 18% hasta aproximadamente 22%. El emulsificante está presente desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2 veces el peso de la fase del lípido, preferiblemente desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 4% y más preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 1.32%. El resto de la emulsión es agua o regulador de pH. El rango preferido de agua o regulador! de pH es aproximadamente 75% hasta aproximadamente 90%. El pH de la emulsión se ajusta aproximadamente a 6 hasta aproximadamente 8.8, preferiblemente desde aproximadamente 7.5 hasta aproximadamente 8.8. Cuando está presente, el glicerol está presente desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 2.5%. Los porcentajes de la composición de emulsión se expresan como peso/peso.

Las fases del lípido en emulsión son cualquiera de aceite farmacéuticamente aceptable, preferiblemente triglicéridos; tal como aceite de soya, aceite de semilla de cártamo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate, aceite de maíz, triglicéridos de cadena media (tales como Miglyol . RTM . 812 u 810) o triacetin. La fase de lípido también puede ser propilen glicol diésteres o monog licéridos (tales como acetilareal monoglicéridos) . La fase de lípido también puede ser una mezcla de dichos ingredientes. La fase de lípido muy preferida es ;aceite de soya.

Los emulsificantes son cualquier emulsificante farmacéuticamente aceptable, preferiblemente f osfol ¡pidos; extraídos de yema de huevo o soya, fosfatidilcolinas sintéticas o; fosfatidil colinas purificadas de origen vegetal. También se pueden utilizar derivados hidrogenados, tales como fosfatidilcolina hidrogenada (huevo) y fosfatidilcolina hidrogenada (soya). Los emulsificantes también pueden ser agentes tensoactivos no iónicos tales como poloxámeros (por ejemplo poloxámero 188 en 407), poloxaminas, polioexietilen estearatos, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán o ésteres de ácido graso de sorbitán. También pueden utilizarse agentes tensoactivos iónicos tales como ácido cólico y ácido desoxicólico o derivados activa superficie o sales de los mismos. El emulsificante también puede ser una mezcla |de dichos ingredientes. El emulsificante muy preferido es fosfolípidó de yema de huevo.

Aquellos expertos en la técnica reconocerán que pueden implementarse muchas modificaciones y variaciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esa forma, se pretende que la presente invención cubra la modificación y variaciones de esta invención ya que vienen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para tratar o; prevenir hipertensión en un sujeto que lo necesita, que comprende clevidipina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo, en donde la composición se almacena a una temperatura efectiva para que el nivel de un degradante sea aproximadamente igual o menor que 0.2% en una base de peso por peso, en donde el degradante se selecciona de un grupo que tiene la fórmula: ' Substancia 25 (1,6 trans) Substancia 23 (1,6 cls) Substancia 24 (1,6 trans)

2. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura efectiva es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 25°C.

3. - La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura efectiva es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 5°C.

4. - Una composición farmacéutica para tratar o, prevenir hipertensión en un sujeto que lo necesita, que comprende clevidipina o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable 1 como un ingrediente activo, en donde la composición se almacena a una temperatura efectiva para que el nivel de un degradante, H168/79, sea aproximadamente igual a o menor que 1.5% en una base de peso por peso, en donde H168/79 tiene la fórmula:

5. - La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la temperatura efectiva es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 25°C.

6. - La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la temperatura efectiva es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 5°C.

7.- Una composición farmacéutica que tiene clevidipina y un degradante que tiene la fórmula: Substancia 25 (1 ,6 trans) ; preparada a través de un procedimiento que comprende: almacenar la composición farmacéutica a una temperatura efectiva en donde la cantidad del degradante es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 0.2%.

8.- La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la temperatura efectiva es aproximadamente igual ,a o menor que aproximadamente 25°C.

9. - La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la temperatura efectiva es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 5"C.

10. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del clevidipina y Substancia 23, en donde la relación de las áreas pico HPLC entre clevidipina y Substancia 23 es-igual a o por arriba de 500 a 1.

11.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de clevidipina y Substancia 24, en donde la relación de las áreas pico HPLC entre clevidipina y Substancia 24 es igual a o por arriba de 500 a 1.

12. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de clevidipina y Substancia 25, en donde la relación de las áreas pico HPLC entre clevidipina y Substancia 23 es igual a o por arriba de 500 a 1.

13. - Una composición farmacéutica que comprende clevidipina y un degradante que tiene la fórmula: en donde la cantidad de degradante es aproximadamiente igual a o menor que aproximadamente 1.5% en una base de peso: por peso.

14. - La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad de degradante es aproximadamente !igual a o menor que aproximadamente 1.0%. ¦

15. - La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la cantidad de degradante es aproximadamente Igual a o menor que aproximadamente 0.5%. 1

16.- Un método para reducir impurezas en una composición, que comprende: calentar un aceite entre aproximadamente 70 C hasta aproximadamente 82°C; agregar al aceite calentado clevidipina y calentar la' mezcla a aproximadamente 78°C; agregar a la mezcla fosfolípidos de yema de huevo; y agregar una fase acuosa; en donde el pH se ajusta de aproximadamente^ 6 hasta aproximadamente 8.8; homogeneizar la emulsión; y en donde la cantidad de degradante con la fórmula: es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 1.5%.

17. - La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la cantidad de degradante es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 1.0%. :

18. - La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la cantidad de degradante es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 0.5%.

19. - La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la fase acuosa consiste esencialmente de glicerina.

20. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el pH es aproximadamente 9.8.

21. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la mezcla se homogeniza aproximadamente a 25°C.

22. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la mezcla se homogeniza aproximadamente a 15°C.

23.- El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la mezcla se homogeniza aproximadamente a 10°C.

24. - El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la mezcla se homogeniza aproximadamente a 5°C.

25. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de clevidipina preparada a través de un procedimiento que comprende: calentar un aceite entre aproximadamente 70°C; agregar al aceite calentado clevidipina y calentar ila mezcla aproximadamente a 78°C; agregar a la mezcla fosfolipidos de yema de huevo; y agregar una fase acuosa; en donde la fase acuosa consiste esencialmente de glicerina y el pH se ajusta aproximadamente a 9.5; y en donde la cantidad de degradante con la fórmula: es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 1.5%. ;

26.- La composición de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de degradante es aproximadamente igual a o menor que aproximadamente 1.0%.

27. - La composición de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de degradante es aproximadamente ;igual a o menor que aproximadamente 0.5%.

28. - El método para detectar la Substancia 24, que comprende optimizar un método HPLC para detectar la Substancia 24 en donde la relación de las áreas pico HPLC entre clevidipina y Substancia 24 es igual o por arriba de 500 a 1.