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MX2011001127A - Compuestos novedosos de fenilamino-isonicotinamida. - Google Patents

Compuestos novedosos de fenilamino-isonicotinamida.

Info

Publication number
MX2011001127A
MX2011001127A MX2011001127A MX2011001127A MX2011001127A MX 2011001127 A MX2011001127 A MX 2011001127A MX 2011001127 A MX2011001127 A MX 2011001127A MX 2011001127 A MX2011001127 A MX 2011001127A MX 2011001127 A MX2011001127 A MX 2011001127A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydrogen
hal
pharmaceutically acceptable
cancer
compound according
Prior art date
Application number
MX2011001127A
Other languages
English (en)
Inventor
Benny C Askew
Andreas Goutopoulos
Henry Yu
Lesley Liu-Bujalski
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MX2011001127A publication Critical patent/MX2011001127A/es

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Abstract

La invención proporciona compuestos novedosos de acuerdo con la Fórmula (I), su manufactura y uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer, restenosis e inflamación.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE FENILAMINO-ISONICOTINAMIDA I Campo de la invención La invención se refiere a una serie de compuestos i de fenilamino- isonicotinamida sustituida que son útiles en el¡ tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , tales come-cáncer y trastornos inflamatorios, en mamíferos. También se da a conocer el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
Antecedentes de la invención ' La vía de Ras/Raf/MEK/ERK es una vía central transducción de señales, la cual transmite señales múltiples receptores de la superficie celular a factores transcripción en el núcleo los cuales regulan la expresión de genes. Esta vía es referida frecuentemente como la vía de MAP cinasa ya que MAPK significa proteína cinasa activada por mitógenos lo que indica que esta vía puede ser estimulada por mitógenos, citocinas y factores de crecimiento (Steelman y colaboradores, Leukemia 2004, 18, 189-218) . Dependiendo del estímulo y el tipo de célula, esta vía puede transmitir señales, lo cual da por resultado la prevención o inducción de apoptosis o progresión del ciclo celular. Se ha mostrado que la vía de Ras/Raf/MEK/ERK juega papeles importantes en la Ref. 216697' proliferación celular y la prevención de la apoptosis. La activación aberrante de esta vía se observa comúnmente en| células transformadas malignamente. La amplificación de los proto-oncogenes ras y la activación de mutaciones que conducen a la expresión de proteínas Ras constitutivamente activas se observan en aproximadamente 30% de todos los cánceres humanos (Stirewalt y colaboradores, Blood 2001, 97, 3589-95) . Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% del cáncer de colon y >90% del cáncer pancreático así como también muchos otros tipos de cánceres (Kohl y colaboradores, Science 1993, 260, 1834-1837). Los efectos de Ras sobre la proliferación y tumorigénesis han sido documentados en líneas de células inmortales (McCubrey y colaboradores, Int J Oncol 1995, 7, 295310) . Las mutaciones bRaf han sido identificadas en más de 60% de melanomas malignos (Davies, H y colaboradores, Nature 2002, 417, 949-954) . Dado el alto nivel de mutaciones que han sido detectadas en Ras, esta vía ha sido considerada siempre un objetivo clave para la intervención terapéutica (Chang y colaboradores, Leukemia 2003, 17, 1263-93) .
La vía de señalización de Ras/Raf/MEK/ERK puede regular la proliferación a través de objetivos de factores de transcripción en dirección 3' que incluyen NF-KB, CREB, Ets- 1, AP-1 y c-Myc. Las ERKs pueden fosforilar directamente los objetivos Ets-1, AP-1 y c-Myc, lo cual conduce a su activación. Alternativamente, las ERKs pueden fosforilar y i activar el objetivo de cinasa en dirección 3' RSK, el cual entonces fosforila y activa los factores de transcripción; tal como CREB. Estos factores de transcripción inducen l expresión de genes que son importantes para la progresión del ciclo celular, por ejemplo, Cdk's, ciclinas, factores de crecimiento y para la prevención de la apoptosis, por ejemplo, Bcl-2 y citocinas antiapoptóticas . En conjunto, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERKs lo cual da por resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv. Cáncer Res, 1998, 74, 49-139) .
La familia EK de genes consiste de cinco genes¡: MEKl, MEK2, MEK3, MEK4 y MEK5. Esta familia de cinasas con especificidad doble tiene una actividad tanto de serina/treonina como de tirosina cinasa. La estructura de MÉK consiste de un dominio regulador, negativo, amino-terminal y un dominio de enlace de MAP cinasa carboxi - terminal , el cual es necesario para el enlace y activación de ERKs. La supresión del dominio regulador de MEKl da por resultado la activación constitutiva de MEKl y ERK (Steelman y colaboradores, Leukemia 2004, 18, 189-218) .
MEKl es una proteína de 393 aminoácidos con un peso molecular de 44 kDa (Crews y colaboradores, Science 1992, 258, 478-80) . MEKl es expresada modestamente en el desarrollo embriónico y está elevada en el tejido adulto con los niveles más altos detectados en el tejido cerebral. MEK1 requiere la fosforilación de S218 y S222 para la activación y la sustitución de estos residuos por ya sea ácido aspártico (D)¡ o ácido glutámico (E) condujo a un incremento en la actividad y formación de focos en células NIH3T3 (Huang y colaboradores, Mol Biol Cell, 1995, 6, 237-45) . La actividad constitutiva de MEK1 en un cultivo de células primarias promueve la senescencia e induce p53 y pl6INK4a y lo opuesto se observó en células inmortalizadas o células que carecían ya sea de p53 o pl6INK4a (Lin y colaboradores, Genes Dev, 1998, 12, 3008-3019) . La actividad constitutiva de MEK1 inhibe la transcripción de NF-?? al regular negativamente la actividad de p38 MAPK (Cárter y colaboradores, J Biol Chem 2000, 275, 27858-64). Los substratos fisiológicos principales de MEK son los miembros de la familia ERK (cinasa regulada por señales extracelulares) o MAPK (proteína cinasa activada por mitógenos) de proteínas. La expresión aberrante de MEK1 ha sido detectada en muchos tipos diferentes de cánceres y las formas mutadas de MEK1 transformarán fibroblastos, células hematopoyéticas y otros tipos de células.
La activación constitutiva de MEK1 da por resultado la transformación celular. Por lo tanto, MEK1 representa ün objetivo probable para la intervención farmacológica en enfermedades proliferativas e inflamatorias (Lee y colaboradores, Nature 1994 , 372, 739-746; Dudley y colaboradores, Proc . Nati. Acad. Sci. E.U.A. 1995 , 92, 7686-j 7689) .
Se han desarrollado inhibidores útiles de MEK que muestran un beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, se ha mostrado que los inhibidores dé MEK de moléculas pequeñas inhiben el crecimiento de tumores i humanos en xenoinjertos en ratones lampiños (Yeh, T. y I colaboradores, Proceedings of the American Association of Cáncer Research 2004 , 45, Abs 3889 y Lee, P. y colaboradores, Proceedings of the American Association of Cáncer Research I 2004 , 45, Abs 3890) . Los inhibidores de MEK también introdujeron pruebas clínicas, es decir ARRY142886 (Wallacej, i E. y colaboradores, Proceedings of the American Associatidn of Cáncer Research 2004 , 45, Abs 3891; Adjei, A. A. y colaboradores, Journal of Clinical Oncology 2008 , 26, 2139-2146; Shannon, A. M. y colaboradores, Molecular Cancér Therapeutics 2007 , 6, 3414S-3415S Parte 2), PD-0325901 (S anton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003 , Febrero 13- 1 ; Haura, E. B. y colaboradores, Molecular Cancér i Therapeutics 2007 , 6, 3468S-3469S Parte 2; LoRusso, P. A. ¡y colaboradores, Molecular Cáncer Therapeutics 2007 , 6, 3469S-3470S Parte 2) , PD-184352 (Waterhouse y colaboradores, Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003 , 22, Abs 816), XL-518 (Johnston, S., Molecular Cancjer Therapeutics 2007, 6, 3595S-3595S Parte 2), RDEA-119 (comunicado de prensa de 2007) y RDEA-436 (comunicado de I prensa de 2008) .
Los compuestos adecuados como inhibidores de MEK también se dan a conocer en los documentos US 5,525,625; W(p 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077855; I WO03/077914 ; WO2004/005284 ; WO2004/056789 , WO2006/045514 WO2008/076415, WO2007/121269 y WO2007/121481. i Descripción de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores novedosos de MEK que sean útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK así como también enfermedades moduladas por la cascada de MEK, tales como cáncer e inflamación en mamíferos con propiedades farmacológicas superiores tanto con respecto a sus actividades así como también a sus características de solubilidad, eliminación metabólica y biodisponibilidad.
Como resultado, esta invención proporciona compuestos novedosos de fenilamino- isonicotinamida sustituida y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamentje í aceptables de los mismos, que son inhibidores de MEK y son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente .
Descripción detallada de la invención Los compuestos son definidos por la Fórmula Fórmula (I) y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : X es NH u O, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, sjH o Hal, ' R2 es hidrógeno, metoxi, etoxi, acetileno, ciano, SH o Hal , R3 , R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, SH o Hal, ' R5 , R6 se seleccionan independientemente de OH, SH o NH2 y Hal es F, Cl , Br o I .
Se prefieren los compuestos de las Subfórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG y IH de la Fórmula (I) y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde en la Subfórmula IA X es NH, R1 es Hal, metilo o etilo, R2 es hidrógeno, Hal, metoxi o acetileno, R3 es hidrógeno o Hal, R4 es hidrógeno o Hal, R5, R6 son OH, Hal es F, Cl, Br o I, en la Subfórmula IB X es NH, R1 es Hal, R2 es hidrógeno o Hal, R3 es hidrógeno o Hal, R4 es hidrógeno o Hal, R5, R6 son OH, Hal es F, Cl, Br o I, en la Subfórmula IC X es NH, R1 es F, Cl, metilo o etilo, R2 es hidrógeno, I, Br, metoxi o acetileno, R3 es hidrógeno o Hal, R4 es hidrógeno o Hal, R5, R6 son OH, Hal es F, Cl, Br o I, en la Subfórmula ID X es NH, R1 es F, Cl, metilo o etilo, R2 es hidrógeno, I, Br, metoxi o acetileno, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl , R5, R6 son OH, en la Subfórmula IE X es NH, R1 es F o Cl, R2 es I o Br, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl, R5, R6 son OH, en la Subfórmula IF X es NH, R1 es F o Cl, R2 es I o Br, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl , R5, R6 son OH, en la Subfórmula IG X es NH, R1 es F o Cl, R2 es I o Br, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5, R5 son OH, y en la Subfórmula IH X es NH, R1 es F, R2 es I, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl, R5, R6 son OH.
Un grupo más preferido de compuestos de la Fórmula (I) y sus Subfórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG y IH corresponde a la Fórmula (II) : en la cual R1 , R2 , R3 y R4 tienen el significado indicado para la Fórmula (I) o sus Subfórmulas preferidas IA, IB; IC, ID, IE, IF, IG O IH .
Los compuestos especialmente preferidos dé acuerdo con la Fórmula (I) y/o la Fórmula (II) incluyen aquellos del grupo que consiste de 11 ?? Donde las dos estructuras se muestran con un signo "+" en medio, se indica una mezcla racémica 1:1 de los dos enantiómeros . ¡ Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de un compuesto profármaco. "Compuesto profármaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto biológicamente activo de acuerdo con la presenté invención bajo condiciones fisiológicas en el cuerpo vivo] por ejemplo, por medio de la oxidación, reducción, hidrólisis o similares, cada una de las cuales se lleva a cabo enzimáticamente o sin la intervención de enzimas. Los ejemplos de profármacos son compuestos, en donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención es acilado, alquilado o fosforilado, por ejemplo eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde el grupo hidroxilo es acilado, alquilado, fosforilado o convertido en el borato, por ejemplo acetiloxi, palmitoiloxi , pivaloiloxij, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en donde el grupp carboxilo es esterificado o amidado o en donde el grupo sulfhidrilo forma una conexión de disulfuro con una moléculja portadora, por ejemplo un péptido, que suministra el fármacp selectivamente a un objetivo y/o al citosol de una célula. Estos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos bien conocidos. Otros ejemplos de profármacos son compuestos, en donde él carboxilato en un compuesto de la presente invención es, convertido por ejemplo en un alquil-, aril-, colina-, amino, aciloximetiléster, linolenoil-éster .
Los metabolitos de los compuestos de la presente invención también están dentro del alcance de la presenté invención.
Donde puede ocurrir un tautomerismo, por ejemplo el tautomerismo de ceto-enol, de los compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol , se reclaman por separado y conjuntamente como mezclas en cualquier relación. Lo mismo es aplicable para los estereoisómeros , por ejemplo enantiómeros , isómeros cis/trans, confórmeros y similares. Si se desea, los isómeros se pueden separar por medio de métodos bien conocidos en el campo, por ejemplo por medio de la cromatografía líquida. Lo mismo tiene aplicación para los enantiómeros, por ejemplo, por medio del uso de fases estacionarias quirales. Adicionalmente , los enantiómeros se pueden aislar al convertirlos en diastereómeros , es decir, el acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, la separación subsecuente de los diastereómeros resultantes y la escisión del residuo auxiliar;. Alternativamente, cualquier enantiomero de un compuesto de la presente invención se puede obtener a partir de la síntesi's estereoselectiva utilizando materiales de partida ópticamente puros. i Los compuestos de la presente invención pueden1 estar en la forma de una sal o un solvato farmacéuticamente j aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" sé refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En casos donde los compuestos de la presente invención contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus i sales correspondientes farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. De esta manera, los compuestos de la presente invención los cuales contienen grupos ácidos pueden estar presentes en forma de sal y se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos1, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Los ejemplos más precisos de estas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Lós compuestos de la presente invención los cuales contienen uno o más" grupos básicos, es decir grupos los cuales pueden ser protonados, pueden estar presentes en forma de sal y se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Lós ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido i nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónicoJ ácidos naftalendisulfónicos , ácido oxálico, ácido acético] ácido tartárico, ácido láctico, ácido sali.cílico, ácido i benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico[ ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácidó pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácidó sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos para la persona experta en el campo!. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales interiores o betaínas (zwitteriones) . Lás sales respectivas se pueden obtener por medio de métodos usuales los cuales son conocidos para una persona experta en el campo, por ejemplo al poner en contacto éstas con un ácido orgánico o inorgánico o una base en un solvente o agente de dispersión o por medio del intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención las cuales, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son adecuadas directamente para el uso en productos farmacéuticos pero las cuales se pueden utilizar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de l presente invención, o un compuesto profármaco del mismo, ó una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable. : "Composición farmacéutica" significa uno o más I ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes qu£ constituyen el portador, así como también cualquier product^ el cual resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquier par o más de los ingredientes o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición hecha l mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más compuestos diferentes como ingredientes activos, tales como uno o más compuestos adicionales de la presente invención; o un compuesto profármaco u otros inhibidores de MEK. Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal,J aunque la ruta más adecuada en cualquier caso determinado dependerá del carácter y gravedad de las condiciones que son tratadas y del carácter del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificacióri unitaria y se pueden preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. i En una modalidad, los compuestos y composiciones farmacéuticas son para el tratamiento del cáncer tal comp cáncer de cerebro, pulmones, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mamario, cabeza, cuello, renal, de ríñones, ovárico, prostático, colorrectal, esofágico), testicular, ginecológico, tiroideo, melanoma, malignidadels hematológicas tales como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de célulás mieloides o cualquier otro tipo de tumores sólidos !o líquidos. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no i canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por i ejemplo, psoriasis), restenosis, enfermedad de ríñones poliquísticos o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés) ) y también para él tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma, colitis t ulcerativa, síndrome de intestino irritable, esclerosis múltiple, lupus eritematoso y otros. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de condiciones genéticas caracterizadas por la regulación por incremento de la vía de MEK/ERK tal como el síndrome de Costello, síndrome de Noonan, síndrome cardiofaciocutáneo y otros.
La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas que están relacionadas con la hiperactividad de MEK así como también enfermedades moduladas por la cascada de MEK en mamíferos o trastornos mediados por la proliferación aberrante, tales como cáncer e inflamación.1 La invención también se refiere a un compuesto p composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad renal (que incluye glomerulonefritis proliferativa y diabetes inducida por enfermedad renal) b dolor en un mamífero la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presenta invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticament;e aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable .
I La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para la prevención del implante de blastocitos en un mamífero la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presenté invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el compuesto o composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumores, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis , enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma , diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, mamario, pulmonar, pancreático, prostático, colónico y epidermoide .
La invención también se refiere al uso para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende! administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el uso se refiere al tratamiento del cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmones, células escamosas; vejiga, gástrico, pancreático, de mama, cabeza, cuello,, i I renal, de ríñones, ovarios, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroideo. En otra modalidad, eí uso se refiere al tratamiento de trastornos hiperproliferativos no cancerosos tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, BPH) .
La invención también se refiere al uso para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero i que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos', agentes alquilantes, antimetabolitos , antibióticos intercalares, inhibidores de factores de crecimiento, agentes antiangiogénicos , inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores d<= respuestas biológicas, anti-hormonas , inhibidores de angiogénesis y anti -andrógenos o inmunomoduladores . j La invención también se refiere al uso para tratar la pancreatitis o enfermedad o dolor de ríñones en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presenté invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere al uso para prevenir el implante de blastocitos en un mamífero qué comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere al uso para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco ,o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En uria modalidad, el método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumores, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposij y cáncer ovárico, mamario, pulmonar, pancreático, prostático, colónico y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención, o sales,; profármacos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados como que tienen psoriasis, restenosis, aterosclerosis , BPH cáncer pulmonar, cáncer óseo, leucemias mielomonocíticas crónicas, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer estomacal, cáncer colónico, cáncer mamario!, cáncer testicular, tumores ginecológicos (por ejemplo sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de falopio', carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroideas, paratiroideas o adrenales) , sarcomas de tejidos suaves, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos propios de la infancia, linfomas linfocíticos , cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal) o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del i CNS, tumores de la médula espinal, gliomas del tallo I encefálico o adenomas de la pituitaria) . ¡ Esta invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero la cual comprende una cantidad dé un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de otro agente terapéutico carcinostático, en donde las cantidades del compuesto, sal;, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico juntas son efectivas en la inhibición del crecimiento anormal de células. Muchos agentes terapéuticos carcinostáticos son conocidos actualmente en el campo. En una modalidad, ejl agente terapéutico carcinostático es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos , antibióticos intercalares, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, anti -hormonas , inhibidores de angiogénesis y antiandrógenos . En otra modalidad, el agente terapéutico carcinostático es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab, anticuerpos específicos para CD4Ó, chTNT-l/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos específicos para IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, X G250, rituximab,¡ ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. ' Esta invención se refiere además a un método para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero 9 para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con la terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto! sal, solvato o profármaco, en combinación con la terapia dé radiación son efectivas en la inhibición del crecimiento anormal de células o el tratamiento del trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en el campo y esas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descrita en este documento. La administración de un compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en este documento. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden volver anormales las células más sensibles al tratamiento cón I radiación para propósitos de eliminación y/o inhibición del crecimiento de estas células. ; Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero para el tratamiento con radiación el cual comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato o profármacó farmacéuticamente aceptable del mismo, cantidad la cual es efectiva en la sensibilización de células anormales para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal ó solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para evaluar cantidades efectivas de estos compuestos descritos en este documento. La invención también se refiere a un método para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo o un derivado etiquetado isotópicamente del mismo y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti -angiogénesis , inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos .
En el uso práctico, los compuestos de la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en una mezcla intrínseca con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales para elaboración de compuestos farmacéuticos. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo oral o parenteral (que incluye intravenosa) . En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y similares. En el caso de las preparaciones líquidas orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como,; por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación,! lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes de desintegración y similares. En el caso de preparaciones I sólidas orales, la composición puede tomar formas tales como,, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y suaves y tabletas, siendo preferidas las preparaciones orales, sólidas sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria dé dosificación oral más ventajosa caso en el cual se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por medio de técnicas acuosas o no acuosas estándar. Estas composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1 por ciento de compuesto activo. Por supuesto, el porcentaje del compuesto activo en esas composiciones se puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones i terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también sé pueden administrar por la ruta intranasal, por ejemplo, gotas líquidas o pulverización.
Las tabletas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener una sustancia aglutinante tal como goma de tragacanto, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden ser recubiertas con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservadores, un tinte y una sustancia saborizante tal como sabor de cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por la ruta parenteral . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con uri tensioactivo tal como hidroxi-propilcelulosa . Las dispersiones también se pueden preparar en glicerolj polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos. I Las formas farmacéuticas que son adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables, estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista una fácil idoneidad para inyectar líquidos con jeringa. Debe ser estable bajo las condicionejs de manufactura y almacenamiento y se debe conservar contra lia acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicól líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada para proveer a un mamífero, especialmente a un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear la ruta oral,j rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas; cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por la ruta oral . ! La dosificación efectiva del ingrediente activo I empleado puede variar dependiendo del compuesto particular que se emplea, el modo de administración, la condición que es tratada y la gravedad de la condición que es tratada. Esta dosificación puede ser determinada fácilmente por una persona experta en el campo. 1 Cuando se trata o se previene el cáncer, lia inflamación u otras enfermedades proliferativas para lás cuales se indican los compuestos de la presente invención, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 miligramo a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporál del animal, preferiblemente proporcionada como una dosis diaria individual. Para la mayoría de mamíferos grandes, la I dosificación diaria total es de aproximadamente 0 ¡.1 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de preferencia de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis1 diaria total será generalmente de aproximadamente 0.2j miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Esté régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La invención también se refiere a un kit que consiste de paquetes separados de , a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdó con la invención o una sal, solvato o prof ármaco fisiológicamente aceptable del mismo, y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo dé medicamento adicional. 1 El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampolletas separadas, cada una que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables de'l mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
Algunas abreviaciones que pueden aparecer én esta solicitud son de la siguiente manera: Abreviaciones Designación Ac Acetilo ACN acetonitrilo b Pico amplio BSA Albúmina de suero bovino CDI N, N-Carbonildiimidazol d Doblete DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7 -eno DCM Diclorómetaño dd Doblete de dobletes DIPEA iV-Etildiisopropilamina DMEM Medio de Eagle Modificado de Dulbecco DMF N, iV-Dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DTT ditiotreitol EDCI Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EDTA Acido etilendiaminatetraacético Et etilo h hora HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta presión IPA Alcohol isopropílico LC/MS Cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas ; LiHMDS Hexametildisilazida de litio m multiplete M Ión molecular mCPBA Acido 3 -cloroperoxibenzoico Me metilo min minuto MS Espectrometría de masas m/z Relación de masa con respecto a la carga N Normal (unidad de concentración) NMO N-óxido de 4-metilmorfolina NMR Resonancia Magnética Nuclear PG Grupo protector ¡ 1 PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- trispirrolidinofosfonio RPMI Series de medios de Roswell Park Memorial Institute j q Cuarteto Rf Factor de retención Rt Tiempo de retención S Singlete Terc Terciario TFA Acido trifluoroacético THAB Bromuro de tetrahexilamonio THF Tetrahidrofurano 1 TLC Cromatografía de Capa Delgada TRIS tris (hidroximetil ) aminometano TsOH ácido p-toluensulfónico < UV ultravioleta ; Vis visible Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas de Reacción y Ejemplos, utilizando materiales apropiados y son ejemplificados adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos.
Además, al utilizar los procedimientos descritos en este documento, en conjunto con experiencias ordinarias en el campo, los compuestos adicionales de la presente invención reclamados en este documento se pueden preparar fácilmente;. Sin embargo, los compuestos ilustrados ¡ en los ejemplos no se deben interpretar como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran ademá¡s detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellas personas expertas en el campo entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones ¡y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden utilizar para preparar esos compuestos. j i í Los presentes compuestos se ajislan generalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales i como aquellas descritas anteriormente. Las bases libres de amina que corresponden a las sales aisladas se pueden generar i I por medio de la neutralización con una base adecuada, tal ! i como carbonato ácido de sodio acuoso,; carbonato de sodio; hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y la extracción de la base libre de amina liberada en un solvente orgánico', I seguido por la evaporación. La base libre de amina, aislada de esta manera, se puede convertir ! además en otra sal farmacéuticamente aceptable por medio de la disolución en un solvente orgánico, seguido por la adición del ácido apropiado ! ! 1 I y la evaporación, precipitación o cristalización subsecuente,.
Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra en los siguientes ¡ ; esquemas de reacción. A menos que se indique de otra manera en los esquemas de reacción, las variables tienen el mismo I significado que se describiera anteriormente.
La presente invención también se refiere a procesos 1 i para manufacturar los compuestos de las Fórmulas (I) , (II) , I Subfórmulas IA - IH así como también aquellos dados a conocer i ! en la Tabla 1, de acuerdo con los esquemas de reacción ;y i ejemplos de trabajo descritos posteriormente en este documento.
Esquema de Reacción 1 ¡ El Esquema de Reacción 1 ilustra la ruta de síntesis general utilizada para la síntesis de todos los Ejemplos 2.1 - 2.20 de acuerdo con la Fórmula (I) . El primer paso es una reacción de condensación entre una anilina i sustituida (11) y ácido 3-fluoro- isonicotínico o un derivado del mismo (12) , para proporcionar los intermediarios de ácido respectivos (13) . Los intermediarios de ácido se hicieron reaccionar a su vez con aminas o alcoholes adecuados para proporcionar amidas o ésteres (14) respectivamente. En casos cuando estaba presente un grupo protector (por ejemplo un grupo acetonido u otro grupo) , al final se incluyó un paso de desprotección adecuado para producir los compuestos (15) . 15 Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 2 ilustra la síntesis de ún intermediario de aminodiol preferido o el análogo protegido con diol del mismo. La síntesis inicia a partir del ciclohex-j 2-enol racémico (16) primero con acetilación. El grupo acetilo deí I compuesto (17) entonces es sustituido de una manera estereoespecífica en una reacción catalizada por paladio con ftalimida de potasio en presencia de un ligando de Trost (descrito por Trost y colaboradores en J Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089-4090) para proporcionar el compuesto (18) . El enlace doble entonces se sn-dihidroxiló por medio del tratamiento con tetróxido de osmio para proporcionar el diol (19) ', seguido por ya sea la remoción directa del grupo ftalimido (para proporcionar la amina 27) o primero por la protección del diol como uh acetonido (20) y luego la remoción del grupo ftalimido para proporcionar la amina (21) . 21 20 Esquema de Reacción 3 ' En el Esquema de Reacción 3 se ilustra la síntesis de aminodioles racémicos. Como se describe en (1) Nishikawa, N; Asai, M; Ohyabu, N; Isobe, M. J. Org. tiem. 1988, 188-192. y (2) Donohoe, J. T. ;, Blades, K; Mcore, P. R. ; aring, M. J. ; Winter, J. J. G. ; Helliwell, M. ; Newcombe, N. J.; Stemp, G. J". Org. hem. 2002, 7946-7956, la síntesis comienza con el reordenamiento de Overman del ciclohex-2-enol racémico (16) (por vía de un intermediario de tricloracetimidato) para proporcionar la tricloroacetamida (22) la cual luego es syn-dihidroxilada por medio del tratamiento con tetróxido de osmio para proporcionar los dioles 23-26. La mezcla diastereomérica resultante de cuatro aminodioles (23-26) se puede separar por medio de la cromatografía aquiral en dos pares racémicos (23/24 y 25/26) , los cuales luego se pueden desproteger a los aminodioles racémicos correspondientes (27/28 y 29/30) . 16 22 23 24 25 26 NaOH NaOH H20 27 28 29 30 Ejemplos Los ejemplos presentados a continuación se proponen para ilustrar las modalidades particulares de la invención y de ninguna manera se proponen para limitar el alcance de la especificación o las reivindicaciones. 1 Analítica La LC/MS analítica se realizó utilizando los siguientes dos métodos : Método A: Una columna C18 Discovery™, 5 µ??, 3 x 30 mm se utilizó a una velocidad de flujo de 400 L/minuto, bucle de muestra 5 µL, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0.1%, fase móvil (B) metanol con ácido fórmico al 0.1%; los tiempos de retención se proporcionan en minutos. Detalles del método: (I) ejecutar en una Bomba Cuaternaria G1311A (Agilent) con un detector de red de diodos de UV/Vis G1315B (Agilent) y un detector de MS Finnigan LCQ Dúo en modo ESI+ con una detección de luz ultravioleta a 254 y 280 nm con un gradiente de 15-95% de (B) en un gradiente lineal de 3.2 minutos (II) mantener durante 1.4 minutos a 95% de (B) (III) disminuir de 95-15% de (B) en un gradiente lineal de 0.1 minuto (IV) mantener durante 2.3 minutos a 15% de (B) .
Método B : Una columna C18 Waters Symmetry^, 3.5 µ??, 4.6 x 75 mm a una velocidad de flujo de 1 mL/minuto, bucle de muestra 10 µL, la fase móvil (A) es agua con TFA al 0.05%, la fase móvil (B) es ACN con TFA al 0.05%; los tiempos de retención se proporcionan en minutos. Detalles de los métodos: (I) ejecutar en una Bomba Binaria G1312A (Agilent) con un, detector de red de diodos de UV/Vis G1315B (Agilent) y unj detector de MS Agilent G1956BMR (SL) en un modo ESI+ con detección de luz ultravioleta a 254 y 280 nm con un gradiente de 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 10 minutos (II) mantener durante 1 minuto a 85% de (B) (III) disminuir de 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 0.2 minutos (IV) mantener durante 3.8 minutos a 20% de (B) .
HPLC Quiral Analítica La HPLC quiral analítica se realizó utilizando una columna ChiralPak AD-HMR (250 X 4.6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema Agilent 1100 SeriesMR. El método utilizó un volumen de inyección de 5.0 L, con una velocidad de flujo de 1 mL/minuto de metanol al 100% durante 15 minutos a 25°C y detección de luz ultravioleta a 254 y 280 nm.
HPLC Preparativa La HPLC preparativa se realizó utilizando cualquiera de una columna Waters Atlantis dCi8 0BDMR de 10 µ? (30 x 250 mm) o una columna Waters Sunfire Prep Ci8 OBDMR de 10 µ? (30 X 250 mm) . Las columnas se utilizaron a una velocidad de flujo de 60 mL/minuto en un Sistema Waters Prep LC 4000MR equipado con un bucle de muestra (10 mL) y un detector de UV/Vis ISCO UA-6. La fase móvil se extrajo de dos depósitos de solvente que contenían (A) agua y (B) acetonitrilo con grado de HPLC . Una conducción preparativa típica utilizó un gradiente lineal (por ejemplo, 0-60% del solvente B durante 60 minutos) . 2 Síntesis Química 2.1 Acetato de ciclohex-2-enilo (17) A una solución del 2-ciclohexen-l-ol (16) (45.51 mmol, 5.02 mL) en piridina (0.27 mol, 22 mL) a 0°C, se agreg gota a gota anhídrido acético y la mezcla de reacción sé agitó a 0°C durante ½ hora. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl (1N) , NaHC03 saturado, salmuera y se concentró in vacuo para proporcionar 6 g (94%) del producto crudo 17 el cual se utilizó en ei siguiente paso sin purificación adicional. TLC con EtOAc al 20%/Hexano, teñido con H2S04 al 5%/EtOH, Rf para el compuesto (16) : 0.4, Rf para el compuesto (17) : 0.8. 2.2 2- [ (IR) -ciclohex-2-en-l-il] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (18) una mezcla de ftalimida de potasio (160 mmo i 29.6 g) , ?,?'- (1S, 2S) -ciclohexano-1, 2-diilbis [2- (difenil-fosfino) enzamida] (ligando de Trost) (6 mmol , 4.14 g) , [Pd (p-alil) Cl] 2 (2 ramol , 0.73 g) y bromuro dej tetrahexilamonio (216 mmol, 94 g) en DCM anhidro (40 mL) bajo! N2, se agregó acetato de 2-ciclohexen-l-ilo (17) (13 g( crudo) en 40 mL de DCM anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción luego se enfrió rápidamente con agua (250 mL) y se extrajo con DCM (3 x 250 mL) . Los productos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (400 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un aceite color amarillo. La recristalización de MeOH proporcionó 9.024 g del producto (pureza: 100% por medio de la HPLC, rendimiento del 50%) . El licor madre se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc al 10%/Hexanos) para proporcionar 8.8 g del compuesto 18 (86%' de pureza por medio de la HPLC, rendimiento del 48%) . Los datos de NMR y MS son iguales al documento publicado: Trost, B. M . ; Bunt, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 4089-4090. 2.3 2- [ (1R,2S,3R) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil] -lH-isoindol- 1,3 (2H) -diona (19) A una suspensión de la 2- [ (IR) -ciclohex-2-en-l-il] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (18) (19.9 mmol, 4.53 g) y 4-metilmorfolin-N-óxido (60 mmol, 7.01 g) en acetona/agua (4:1, 62.5 mL) , se agregó tetróxido de osmio (0.2 mmol, 50 mg) . La, reacción se agitó durante 4 horas . La mezcla se concentró y se agregó sulfito de sodio saturado (40 mL) . Luego se extrajo lo antes posible con EtOAc tres veces. Las capas orgánicasi combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un sólido color blanco (4.94 g, rendimiento del 95%) .: HPLC Quiral [8.53 minutos] . Los datos analíticos fueron iguales a los datos publicados (Donohoe, J. T. y colaboradores, J. Org. Chem. , 2002, 67, 7946-7956). 2.4 2- [ (3aS,4R,7aR) -2 , 2 -dimetilhexahidro- 1, 3 -benzodioxol -4 -il] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (20) A una solución de la 2 - [ ( IR, 2S, 3R) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil] -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona (19) (50.0 g,i 191.4 mmol) y 2 , 2 -metoxipropano (500 mL, 4.07 mol) en acetona; (500 mL) , se agregó una cantidad catalítica de ácido p-| toluensulfónico y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con una solución saturada de Na2C03 para ajustar el pH a 10 y el solvente se retiró. Se agregó agua (750 mL)' al residuo y se extrajo con acetato de etilo (2x750, 500 mL) . Los productos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido color blanco (55.8 g, rendimiento del 96.8%) . LC/MS [Método B: rt : 6.16 minutos; m/z: 302 (M+l) ] . 2.5 (3aS, 4R, 7aR) -2 , 2 -dimetilhexahidro- 1, 3 -benzodioxol-4-amina (21) La mezcla de la 2- [ (3aR, 4R, 7aR) -2 , 2-dimetilhexahidro- 1 , 3 -benzodioxol -4 - il] - 1H- isoindol-1 ,3 (2H) -diona (20) (191.4 mmol, 50.00 g) , hidrazina (308.4 mmol, 15.0 mL) en etanol (500 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se supervisó por medio de HPLC. El análisis de HPLC mostró que la reacción no había llegado a la consumación (86% de conversión) . 3 mL adicionales de hidrazina se agregaron a la mezcla de reacción y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se filtró. La torta del filtro se lavó con IPA y se secó para proporcionar el producto deseado 21 (9.52 g, rendimiento del 21%, pureza en peso: 84% en base a NMR) . El producto filtrado se concentró y el residuo se tomó en IPA (aproximadamente 200 mL) . El subproducto se cristalizó y se filtró y el producto filtrado se despojó de productos volátiles y se secó para proporcionar una segunda cosecha del producto deseado 21¡ (28.46 g, rendimiento del 64%). TLC (MeOH al 80%/EtOAc con l1 gota de ácido acético, teñido por una inmersión en ninhidrina) . 2.6 Acido 3 -[ (2 - fluoro-4 -yodofenil) amino] isonicotínico Una mezcla de 2-fluoro-4 -yodo- fenilamina (20.0 g; 84.38 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) se enfrió a -65°C bajo una atmósfera inerte, antes de disminuir la velocidad de adición de bis (trimetilsilil) amida de litio 1.0 M (255 mL, 255 mmol) a una velocidad que mantenía la temperatura interna abajo de -55 °C. Después de la adición final, la suspensión espesa se agitó durante 30 minutos y luego se trató con ácido 3 -fluoroisonicotinico (8.0 g, 56.6,9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y luego se vertió en hidróxido de sodio 2.0 N acuoso (1000 mL) y acetato de etilo (250 mL) . Las capas se separaron y los productos orgánicos se extrajeron nuevamente con hidróxido de sodio acuoso (2 x 1000 mL) . El pH de las fracciones acuosas combinadas se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado, lo cual afectó la precipitación de un sólido. El material se filtró, se lavó con agua (300 mL) y se secó bajo alto vacío a 40°C durante 18 horas para proporcionar el producto (19.05 g, 53.19 mmol , 94%) como un sólido color amarillo. 2.7 N- [ (3aS, 4R, 7aR) -2 , 2 -dimetilhexahidro- 1, 3 -benzodioxol- -il] -3- [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino] isonicotinamida (31) Una suspensión del ácido 3- [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino] isonicotínico (10.46 g, 29.2 mmol), (3aS, 4i?, 7ai?) -2 , 2-dimetilhexahidro-l, 3 -benzodioxol -4 -amina (21) (5.00 g, 29.2 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (4.41 g, 29.2 mmol) y EDCI (5.6 g, 29.2 mmol) en DMF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . La emulsión se formó y se recolectó, se filtró y el producto filtrado se combinó con la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (150 mL) y agua (2x150 mL) , salmuera y se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar una espuma color café. El producto crudo se purificó por medio de la cristalización de IPA. El licor madre se concentró y se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea para proporcionar el producto deseado (12 g, rendimiento del 80%). LC/MS [Método A: rt : 7.35 minutos; m/z : 512 (M+l) ] . 2.8 (W- [ (1J?,2S,3J?) -2,3-dihidroxiciclohexil] -3- [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino] isonicotinamida (8) 17.62 mL de HC1 2 M en éter dietílico se agregaron a una solución color café de la N- [ (3aR, 4S , 7aS) -2 , 2 -dimetilhexahidro- 1 , 3-benzodioxol-4-il] -3- [ (2-fluoro-4-yodofenil ) amino] isonicotinamida (31) (6.65 mmol, 3.15 g) en MeOH (64 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 30 mL y se formó un sólido color amarillo, se filtró para proporcionar el producto como una sal de clorhidrato. 10 mL de MeOH se agregaron a la sal y se agregó hidróxido de amonio hasta pH 10. Se formó un sólido color blanco y el sólido (1.83 g, rendimiento del 58%) se recolectó por medio de la filtración y se lavó con agua. El producto filtrado se concentró y una segunda cosecha se obtuvo como un sólido color blanco (0.56 g, rendimiento del 18%). LC/MS [Método B: rt : 5.83 minutos; m/z 472 (M+l)]. HPLC Quiral [7.06 minutos] . 2.9 2,2,2-Tricloro-W-ciclohex-2-en-l-ilacetamida (22) A una solución del 2-ciclohexen-l-ol (16) (18 g, 0.183 mol) en diclorometano seco (275 mi) se agregó DBU (41.88 g, 0.275 mol) y la mezcla se enfrió a -20°C. A esta solución se agregó gota a gota tricloroacetonitrilo (47.66 g, 0.330 mol). La reacción se agitó durante 3 horas a -20°C y se enfrió rápidamente con una solución acuosa de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y se secó sobre carbonato de potasio. El solvente se retiró bajo vacío para producir el intermediario ciclohex-2 -en- 1- il-2 , 2 , 2 -tricloroetanimidoato . Esto se disolvió en tolueno (100 mi) y se trató con carbonato de potasio (30 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de CeliteMR y el producto filtrado se evaporó para proporcionar 9 g (20%) del compuesto (22) como un sólido. LC/MS : Masa encontrada (m/z, MS, 242.9) Método: A- HCOOH al 0.1%, B- ACN (70%), Flujo-0.8 ml/minuto Columna: GENESIS C18 50X4.6 mm 3U, Rt (minuto) : 1.645: RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) d 1.64-1.74 (3H, m) , 1.96-2.12 (3H, m) , 4.46-4.47 (1H, m) , 5.64-5.67 (1H, m) , 5.97-5.6.01 (1H, m) , 6.59 (1H, s amplio) . 2.10 2, 2, 2-tricloro-lV- [ (1RS, 2SR, 3RS) -2, 3 -dihidroxiciclohexil] -acetamida (mezcla racémica del compuesto 23 y el compuesto 24) A una solución de la 2 , 2 , 2 - t r i cloro - N-ciclohex- 2 - en- 1 - ilacetamida (22) (4.5 g, 0.0182 mol) y N-óxido de N-met i lmor f ol ina (7.5 g, 0.055 mol) en acetona (100 mi) se agregó agua (25 mi) seguido por una cantidad catalítica de tetróxido de osmio (0.1 g, sólido) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y se enfrió rápidamente con una solución saturada de sulfito de sodio (20 mi) . La mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales y luego el solvente se retiró bajo vacío y el residuo se purificó por medio de la cromatografía utilizando éter de petróleo/acetato de etilo (3/7) como eluyente para proporcionar 3.3 g (60%) del diol racémico como un sólido. LC/MS: Masa encontrada (m/z, -MS, 275.8) , Método: A- HCOOH al 0.1%, B- ACN (70%)., Flujo-0.8 ml/minuto; Columna: GENESIS C18 50X4.6mm 3U; Rt (minuto) : 0.695: RMN - 1H (CDCl3 400 MHz) d 1.31-1.70 (6H, m) , 3.87-3.92 (2H, m) , 4.00-4.10 (1H, m) , 7.68 ( 1H , s amp lio) . 2.11 (1RS, 2SR, 3RS) -3-aminociclohexano-l, 2-diol . HCl (mezcla racémica del compuesto 27 y el compuesto 28) Una mezcla de la 2,2, 2 - tricloro-N- [ ( 1RS, 2SR, 3RS) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil] acetamida (23 & 24) (2.3 g) y HCl acuosa 5 M (30 mi) se calentó a reflujo durante 10 horas y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1.2 g (86%) del compuesto del título como un líquido viscoso. MS : Masa (m/z, MS, 131.9) , HPLC >98% Método: A- Agua, B- ACN: Flujo-0.8 mi /minuto. Columna: C18 XDB, 250X4.6mm, SC\276. Rt (minuto) 2.715: RMN-XH (CD30D 400 MHz) d 1.43-1.91 (6H, m) , 2.98-3.02 (1H, m) , 3.31-3.42 (1H, m) , 3.84 (1H, m) . 2.12 N- [ (1SR,2RS,3SR) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil] -3-fluoro-5 [ (2-fluoro-4-yodofenil) isonicotinamida (2) El ácido 3-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (119 mg, 0.32 mmol) y 1 , 1 ' -carbonilbis ( 1H-imidazol) (67 mg, 0.41 mmol) se suspendieron en DMSO (2 mi) . La mezcla se dejó agitar durante toda la noche (12 horas) a temperatura ambiente. Luego se agregó 3-aminociclohexano-l, 2-diol (mezcla racémica de 27/28) (40 mg, 0.31 mmol) y trietilamina (0.07 mi, 0.49 mmol) . La mezcla se agitó durante otras 6 horas a temperatura ambiente. Con la consumación de la reacción, la mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 mL, 1.0 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se neutralizó a pH 7 con HCl concentrado. La mezcla entonces se trató con un evaporador giratorio para retirar la mayoría del agua. La mezcla resultante se purificó por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el producto (2) . LC/MS [Método A: rt : 4.89 minutos; m/z: 490 (M+l) ] . 2.13 N- [ (1SR,2RS, 3SR) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil] -3- [ (2-fluoro-4 -yodofenil) amino] isonicotinamida (3 ) El ácido 3- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (300 mg, 0.84 mmol) y 1 , 1 ' -carbonilbis ( 1H-imidazol) (177 mg, 1.1 mmol) se suspendieron en DMSO (4 mi) . La mezcla se dejó agitar durante toda la noche (12 horas) a temperatura ambiente. Luego se agregó 3-aminociclohexano-l , 2-diol (mezcla racémica de 27/28) (110 mg, 0.84 mmol) . La mezcla se agitó durante otras 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se separó por medio de la HPLC preparativa para proporcionar dos productos, amida racémica (3) y ésteres racémicos (4) . LC/MS [Método A: rt : 6.01 minutos: m/z 472 (M+l)]. HPLC Quiral [7.10 minutos, 13.12 minutos]. 2.14 Ester (1RS, 2SR, 3RS) -3-amino-2-hidroxi-ciclohexílico del ácido 3-fluoro-5- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isonicotínico (4) Véase por favor el Ejemplo 2.13. LC/MS [Método A: rt : 4.53 minutos; m/z : 472 (M+l)]. 2.15 2-Cloro-N- ( (1RS, 2SR, 3RS) -2 , 3 -dihidroxi-ciclohexil) -5- (2-fluoro-4 -yodo- fenilamino) -isonicotinamida (1) El ácido 2-cloro-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -isonicotínico (75 mg, 0.19 mmol) y el 1, 1' -carbonilbis (1H-imidazol) (40 mg, 0.25 mmol) se suspendieron en DMSO (2.5 mi). La mezcla se dejó agitar durante toda la noche (12 horas) a temperatura ambiente. Luego se agregó 3-aminociclohexano-l, 2-diol (mezcla racémica de 27/28) (32 mg, 0.19 mmol) y trietilamina (0.05 mi, 0.38 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el producto. LC/MS [método B: rt : 5.359 minutos; m/z 506 (M+l)]. 2.16 3- (4-Bromo-2-fluoro- fenilamino) -N- ( (1RS, 2SR, 3RS) -2,3-dihidroxi-ciclohexil) -isonicotinamida (5) Se preparó por medio del procedimiento general para el compuesto (1), LC/MS [Método B: rt : 5.602 minutos; m/z: 425 (M+l) ] . 2.17 3- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -N- ( (1RS, 2SR, 3RS) -2,3-dihldroxi -ciclohexil) -isonicotinamida (6) Se preparó por medio del procedimiento general para el compuesto (1), LC/MS [Método B: rt : 6.163 minutos m/z: 441 (M+l) ] . 2.18 N- ( (1R,2S,3R) -2 , 3 -Dihidroxi -ciclohexil] -3- (2-fluoro-fenilamino) isonicotinamida (10) Un tubo sellado se cargó con la (N[ ( IR, 2S, 3R) 2 , 3 -dihidroxciclohexil] -3- [ (2-fluoro-4-yodofenil) amino] - isonicotinamida) (8) (42 mg, 0.09 mmol) , borohidruro de sodio (34 mg, 0.89 mmol) , dicloruro de paladio (7.9 mg, 0.04 mmol) , hidróxido de sodio (17.8 mg, 0.45 mmol), THF-Agua (1:1, 3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo resultante se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea para obtener el producto. LC/MS [Método A: rt: 0.43 minutos; m/z: 346 (M+l) ] . 2.19 3- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -N- ( (IR, 2S, 3R) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil) isónicotinamida (9) preparó por medio del procedimiento general para el compuesto (1) excepto que, en lugar de una mezcla racémica de dioles, se utilizó el 3-aminociclohexano-l, 2-diol (27) quiralmente puro. LC/MS [Método 8: rt : 5.19 minutos; m/z: 426.1 (M+l) ] . 2.20 N- ( (1S,2R,3S) -2 , 3 -dihidroxiciclohexil) -3- (2-fluoro-4-yodofenilamino) isonicotinamida (7) Se preparó por medio del procedimiento general para el compuesto (1) excepto que, en lugar de una mezcla racémica de dioles, se utilizó el 3-aminociclohexano-l, 2-diol (28) quiralmente puro. LC/MS [Método A: rt : 4.54 minutos; m/z 472.3 (M+l) ] . 3. Actividad Biológica 3.1 Ensayo en enzimas de MEK-1 (LANCE-HTRF) La actividad de los compuestos de la presente invención puede ser determinada por medio del siguiente procedimiento: La inhibición de la actividad de cinasa de MEK1 humana se supervisó con un ensayo basado en fluorescencia, homogéneo. El ensayo utiliza la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal para investigar la fosforilación de ERK1 por MEK1. El ensayo se lleva a cabo en placas de microtítulo de 96 pocilios de volumen bajo. En un volumen total de 15 µ? , los compuestos se incuban con MEK1 100 M, ATP 15 |1M, ERK2 300 nM empleando un amortiguador que contiene TRIS/HCl 20 mM, MgCl2 10 mM, NaV04 100 µ?, DTT 1 mM y T een 20M al 0.005% (pH 7.4) . Después de dos horas, se agrega Europium-anti-PY20MR 5 nM (Perkin Elmer) y Anti-GST-AllophycocyaninMR 50 nM (CisBio) en amortiguador que contiene EDTA 50 mM y BSA al 0.05% y la reacción se incuba durante una hora en la oscuridad. La fluorescencia de resolución temporal se mide utilizando un dispositivo LJL-AnalystMR (Molecular Devices) con una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 665 nm. La concentración final de DMSO es 2%. Para evaluar el potencial inhibitorio de los compuestos, se determinaron los valores IC50, mostrados en la Tabla 1. 3.2 Ensayos de proliferación de células tumorales (ATP Lite) Las células C26 de colon de murino, A375 de melanoma humano y MiaPaCa-2 pancreáticas humanas se colocaron en placas blancas CorningMR de 96 pocilios (1500 c é 1 u 1 a s / o c i 11 o para C26 y 2000 c é l 1 a s / o c i 11 o para A375 y MiaPaCa-2) y se cultivaron durante toda la noche a 37°C en C02 al 5%. Los inhibidores se diluyeron, en serie en DMSO al 100% y se agregaron subsecuentemente a las células para alcanzar una concentración final de 0.25% de DMSO. Las células se incubaron durante 4 días en presencia de compuestos de prueba en los medios de crecimiento de células (DMEM con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM para C26, y MiaPaCa-2 y RPMI con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM para A375) . La proliferación de células se cuantif icó utilizando el kit de roliferación de células ATP liteMR (Packard) . La inhibición de la roliferación de células se muestra en la Tabla 1. Las columnas 2-5 muestran la concentración de compuestos requerida para inducir 50% de muerte celular (IC50 en µ? ) de células e ndome t r i ó s i c a s humanas .
Tabla 1 3.3 Estudios de eficacia in vivo (modelos de xenoinjerto en ratones) Los ratones macho lampiños (nu/nu) se inyectaron por la ruta subcutánea arriba de la pata delantera derecha con un cierto número de células de líneas de células tumorales humanas tales como Colo-205, A375 o MiaPaCa2. Los tumores se midieron con calibradores una semana después de que se implantaron las células. La longitud (1) y la anchura (w) del tumor se midieron y el volumen del tumor se calculó con la ecuación 1*^/2. Los animales se clasificaron en grupos de modo que cada grupo tenía un volumen de tumor medio de 150-200 mm3 y se iniciaron los tratamientos con compuestos (designado como el Día 0) . El volumen del tumor y el peso corporal se midieron para cada animal en los Días 0, 4, 6, 8, 10, 12 y 14. El volumen del tumor y el porcentaje de peso corporal se analizaron por vía del Análisis de Varianza de Medidas Repetidas Bilateral (RM-ANOVA, por sus siglas en inglés) seguido por múltiples comparaciones en pares pos-hoc de Fisher de los promedios de los grupos de tratamiento. Los compuestos en esta modalidad fueron eficaces en estos modelos de tumores y dieron por resultado una inhibición del crecimiento del tumor dependiente de la dosis, inclusive la regresión del tumor o tumor. Por ejemplo, el compuesto (9) produjo 98.5% de inhibición de crecimiento del tumor en el modelo de xenoinjerto Colo-205 cuando se administró diariamente en una dosis de 1.5 mg/kg por la ruta oral. El compuesto (8), en el mismo modelo, produjo 100.69% de inhibición de crecimiento del tumor (TGI, por sus siglas en inglés) cuando se administró en 50 g/kg * día por la ruta oral y 115.33% de inhibición de crecimiento del tumor cuando se administró en 150 µg/kg/día. En el modelo MiaPaCa2, el compuesto (8) proporcionó 100.97% de TGI en 33 µg/kg/día y 110.74% de TGI en 50 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la Fórmula (I) y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: X es NH u O, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, SH o Hal, R2 es hidrógeno, metoxi, etoxi, acetileno, ciano, SH o Hal, R3, R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, SH o Hal, R5, Rs se seleccionan independientemente de OH, SH o NH2 y Hal es F, Cl, Br o I .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los radicales que no se especifican con mayor detalle tienen el significado indicado para la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, pero en el cual en la Subfórmula IA X es NH, R1 es Hal, metilo o etilo, R2 es hidrógeno, Hal, metoxi o acetileno, R3 es hidrógeno o Hal, R4 es hidrógeno o Hal, R5, R6 son OH, Hal es F, Cl, Br o I, en la Subfórmula IB X es NH, R1 es Hal, R2 es hidrógeno o Hal, R3 es hidrógeno o Hal, R4 es hidrógeno o Hal, R5, R6 son OH, Hal es F, Cl , Br o I , en la Subfórmula IC X es NH, R1 es F, Cl, metilo o etilo, R2 es hidrógeno, I, Br, metoxi o acetileno, R3 es hidrógeno o Hal , R4 es hidrógeno o Hal , R5, R6 son OH, Hal es F, Cl, Br o I, en la Subfórmula ID X es NH, R1 es F, Cl, metilo o etilo, R2 es hidrógeno, I, Br, metoxi o acetileno, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl, R5, R6 son OH, en la Subfórmula IE X es NH, R1 es F o Cl, R2 es I o Br, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl , R5, R6 son OH, en la Subfórmula IF X es NH, R1 es F o Cl, R2 es I o Br, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl , R5, R6 son OH, en la Subfórmula IG X es NH, R1 es F o Cl, R2 es I o Br, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5, R6 son OH, y en la Subfórmula IH X es NH, R1 es F, R2 es I, R3 es hidrógeno o F, R4 es hidrógeno o Cl, R5, R6 son OH, y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 el cual se conforma con la Fórmula (II) y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R1, R2, R3 y R4 tienen el significado indicado para la Fórmula (I) o sus Subfórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG o IH.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: ?? y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se usa como un medicamento.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se emplea para tratar enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK así como también enfermedades moduladas por la cascada de MEK en mamíferos.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de la piel, restenosis, cáncer prostático, enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis , angiogénesis de tumores, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK así como también enfermedades moduladas por la cascada de MEK en mamíferos.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9 en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de la piel, restenosis, cáncer prostático, enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis , angiogénesis de tumores, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
11. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de MEK así como también enfermedades moduladas por la cascada de MEK en mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de la piel, restenosis, cáncer prostético, enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis , angiogénesis de tumores, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
13. Un kit caracterizado porque consiste de paquetes separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional .
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012000598A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Method for the preparation of cis-1,2-diols in the kilogram scale
CA2816188A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
CN103842330B (zh) 2011-09-02 2016-10-19 诺华股份有限公司 抗炎的取代的环丁烯二酮化合物的胆碱盐
CN105555291B (zh) 2013-08-07 2021-08-24 助育公司 用于治疗雄性不育症的抗体、化合物及其衍生物
JP6787892B2 (ja) 2014-11-20 2020-11-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
CN106632021A (zh) * 2016-09-27 2017-05-10 中国药科大学 2‑取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AU756586C (en) 1997-07-01 2004-01-29 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
IL132840A (en) 1997-07-01 2004-12-15 Warner Lambert Co Derivatives 4 - bromo or 4 - benzohydroxamic acid iodine amino iodine and pharmaceutical preparations containing them for use as MEK inhibitors
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
EP1144394B1 (en) 1999-01-13 2005-08-24 Warner-Lambert Company LLC 1-heterocycle substituted diarylamines
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
KR20020002370A (ko) 1999-01-13 2002-01-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
ES2251851T3 (es) 1999-01-13 2006-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos sulfohidroxamicos y sulfohidroxamatos y su uso com inhibidores mek.
WO2000042003A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2001247372A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Warner Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
HU230251B1 (hu) 2000-07-19 2015-11-30 Warner-Lambert Co. 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SI2275102T1 (sl) 2002-03-13 2015-12-31 Array Biopharma, Inc. N3 alkilirani benzimidazol derivati kot MEK inhibitorji
UA76837C2 (uk) 2002-03-13 2006-09-15 Еррей Байофарма Інк. N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
PT1802579E (pt) * 2004-10-20 2014-02-17 Merck Serono Sa Derivados da 3-arilaminopiridina
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
TR201900306T4 (tr) 2006-12-14 2019-02-21 Exelixis Inc Mek inhibitörlerini kullanma yöntemleri.

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