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MX2011001028A - Analogos truncados de polipeptidos de insulinotropicos dependientes de glucosa. - Google Patents

Analogos truncados de polipeptidos de insulinotropicos dependientes de glucosa.

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MX2011001028A
MX2011001028A MX2011001028A MX2011001028A MX2011001028A MX 2011001028 A MX2011001028 A MX 2011001028A MX 2011001028 A MX2011001028 A MX 2011001028A MX 2011001028 A MX2011001028 A MX 2011001028A MX 2011001028 A MX2011001028 A MX 2011001028A
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MX
Mexico
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lys
succinimide
seq
gln
Prior art date
Application number
MX2011001028A
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English (en)
Inventor
Zheng Xin Dong
Yeelana Shen
Daniel B Deoliveira
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
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Filing date
Publication date
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Abstract

Se proporciona una serie de análogos novedosos del compuestos de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor GIP para el tratamiento de condiciones medidas por el receptor GIP, como diabetes mellitus no dependientes de insulina y obesidad.

Description

ANÁLOGOS TRUNCADOS DE POLIPEPTIDOS INSULINOTRÓPICOS DEPENDIENTES DE GLUCOSA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el área de análogos novedosos de compuestos insulinotrópicos dependientes de glucosa, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor de GIP para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor de GIP, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina y obesidad.
TÉCNICA ANTECEDENTE El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa ("GIP", también conocido como "polipéptido inhibitorio gástrico") es un péptido de 42 residuos secretado por células K enteroendócrinas del intestino delgado en la corriente sanguínea en respuesta a la ingestión oral de nutrientes . GIP inhibe la secreción de ácido gástrico, y ha mostrado ser un estimulante potente para la secreción de insulina de células beta pancreáticas después de la ingestión oral de glucosa (el "efecto de la incretina") (Creutzfeldt , W. , y col., 1979, Diabetología, 16 : 75-85) .
La liberación de insulina inducida por la ingestión de glucosa y otros nutrientes se debe tanto a factores hormonales como neurales (Creutzfeldt , W. , y col., 1985, Diabetologia, 28:565-573). Se han propuesto varios péptidos reguladores gastrointestinales como incretinas, y entre éstos candidatos, solo GIP y el péptido semejante al glucagón 1 ("GLP-1") parece cumplir con los requisitos para considerarse estimulante fisiológico de la liberación de insulina postprandial (Nauck, y col., 1989, J. Clin. Endorinol . Metab. , 69:654-662) . Se ha mostrado que los efectos combinados de GIP y GLP-1 son suficientes para explicar el efecto incretino completo del eje enteroinsular (Fehmann, H. C. , y col., 1989, FEBS Lett . , 252:109-112).
Como es bien sabido por aquellos con experiencia en la técnica, los usos conocidos y potenciales del GIP son variados y numerosos. Por lo tanto, la administración de los compuestos de la presente invención para propósitos de explicar un efecto agonista puede tener los mismos efectos y usos que el GIP. Estos usos variados del GIP se resumen de la siguiente manera: Tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 (Visboll, T., 2004, Dan. Med. Bull., 51:364-70), resistencia a la insulina (WO 2005/082928), obesidad (Green, B. D., y col., 2004, Current Pharmaceutical Design, 10:3651-3662), trastorno metabólico (Gault, V. A., y col., 2003, Biochem. Biophys . Res. Commun. , 308:207-213), enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad neurodegenerativa, falla cardiaca congestiva, hipoglucemia, y trastornos en donde se desea la reducción de la ingesta de alimento y pérdida de peso. En islotes pancreáticos, el GIP no solo mejora la secreción de insulina, sino que también estimula la producción de insulina mediante el mejoramiento de la transcripción y traducción de proinsulina (Wang, y col., 1996, Mol. Cell. Endocrinol . , 116:81-87) y mejora el crecimiento y supervivencia de células beta pancreáticas (Trumper, y col., 2003, Diabetes, 52:741-750). Además de los efectos en el páncreas para mejorar la secreción de insulina, el GIP también tiene efectos en tejidos diana de insulina directamente para disminuir la glucosa en plasma: Mejoramiento de la captación de glucosa en tejido adiposo (Eckel, y col., 1979, Diabetes, 28:1141-1142) y músculo (O'Harte, y col., 1998, J. Endocrinol., 156:237-243), e inhibición de la producción de glucosa hepática (Elahi, D., y col., 1986, Can. J. Physiol. Pharmacol . , 65:A18).
Además, un antagonista del receptor de GIP de conformidad con la presente invención inhibe, bloquea o reduce la absorción de glucosa del intestino de un animal. De acuerdo con esta observación, las composiciones terapéuticas que contiene antagonistas de GIP se pueden usar en pacientes con diabetes mellitus no dependiente de la insulina para mejorar la tolerancia a la glucosa oral en mamíferos, tales como humanos, para prevenir, inhibir o reducir la obesidad mediante la inhibición, bloqueo o reducción de la absorción de glucosa del intestino del mamífero .
Sin embargo, el uso de GIP sin modificar como un agente terapéutico está limitado por la corta vida media in vivo de aproximadamente 2 minutos (Said y Mutt, 1970, Science, 169:1217-1218). En suero, tanto las incretinas, el GIP como el GLP-1 se degradan mediante la peptidasa de dipeptidilo IV ("DPPIV"). El mejoramiento ' de la estabilidad del GIP a la proteólisis no solo mantiene la actividad del GIP como su receptor, sino, de manera más importante, evita la producción de fragmentos de GIP, algunos de los cuales actúan como antagonistas del receptor de GIP (Gault, y col., 2002, J. Endocrinol., 175:525-533). Las modificaciones reportadas han incluido la protección de la terminación N del GIP de la proteólisis por DPPIV mediante la modificación de la tirosina con terminación N (O'Harte, y col., 2002, Diabetología, 45:1281-1291), mutación de la alanina en la posición 2 (Hinke, y col., 2002, Diabetes, 51:656-661), mutación del ácido glutámico en la posición 3 (Gault, y col., 2003, Biochem. Biophys . Res. Commun. , 308:207-213), y la mutación de alanina en la posición 13 (Gault, y col., 2003, Cell Biol . International, 27 :41-46) .
Se han presentado las siguientes solicitudes de patentes relacionadas con los efectos de los análogos del GIP sobre la función de varios órganos diana y su uso potencial como agentes terapéuticos : La publicación PCT WO 00/58360 describe análogos de peptidilo del GIP que estimulan la liberación de insulina. En particular, esta solicitud describe análogos específicos del peptidilo que comprenden residuos de por lo menos 15 aminoácidos del extremo terminal N (N terminal) del GIP(l-42), por ejemplo, un análogo del GIP que contiene exactamente una sustitución de aminoácido o modificación en las posiciones 1, 2 y 3, tal como [Pro3] GIP (1-42) .
La publicación PCT WO 98/24464 describe un antagonista del GIP que consiste esencialmente de un polipéptido de 24 aminoácidos que corresponde : a las posiciones 7-30 de la secuencia del GIP, un método de tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de la insulina y un método de mejoramiento de la tolerancia a la glucosa en un paciente con diabetes mellitus no dependiente de insulina.
La publicación WO 03/082898 describe fragmentos truncados en el extremo terminal C (C terminal) y análogos modificados en el extremo terminal N (N terminal) del GIP, así como varios análogos del GIP con un enlace de péptido reducido o alteraciones de los aminoácidos cercanos al sitio de escisión específica de DPPIV. Esta solicitud describe además análogos con diferentes enlazadores (linkers) entre los sitios de enlace de receptores potenciales de GIP. Se afirma que los compuestos de esta solicitud son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor de GIP, tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina y obesidad.
Existe una necesidad por análogos mejorados del GIP, los cuales sean estables en su formulación y tengan una larga vida media en plasma in vivo de susceptibilidad reducida a la proteolisis y desaparición reducida manteniendo al mismo tiempo una afinidad de unión a un receptor de GIP para dar lugar a efectos agonistas o antagonistas respectivos. Además, entre otros efectos terapéuticos de los compuestos de la presente invención como aquí se ilustra, un control más estrecho de los niveles de glucosa en el plasma puede evitar complicaciones diabéticas de largo plazo, proporcionando así una calidad de vida mejorada para los pacientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se relaciona con variantes de péptidos del GIP de la siguiente fórmula (I) : (R2R3) -A^A^A^A^A^A^A^A^A^A^-A^-A^-A^-A^-A^-A^-A17-A18_A19-A20-A21-A22-A23-A24-A5-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34- A35_A36_A37_A38_A39_A40_A41_A42_A43_R1; (I) en donde : A1 se elimina; A2 es Ala, A u, D-Abu, Acc, Aib, ß-Ala,, D-Ala, Gaba, Gly, 4Hppa, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Val, D-Val, o se suprime ; A3 es Glu, Aib, Asp, NMe-Asp, Dhp, Dmt, NMe-Glu, 3Hyp, 4Hyp, 4Ktp, Pro, hPro, Thz, Tic, o se suprime; A4 es Gly, Acc, Aib, ß-Ala, o se suprime; A5 esThr, Acc; Aib, Ser, o se suprime; A6 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, Trp, o se suprime; A7 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, Val, o se suprime; A8 es Ser, Aib, Che-Ser, Thr, o se suprime; A9 es Asp, Aib, Glu, o se suprime; A10 es Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal , 2-Pal, 3 -Pal, 4- Pal, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, o se suprime; A11 es Ser, Acc, Aib, Thr, o se suprime; A12 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, Val, o se suprime; A13 es Ala, ß-Ala, D-Ala, Acc, Aib, Gly, Ser, o se suprime ; A14 es Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A15 es Asp, Aib, o Glu; A16 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN- CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) ; A17 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A18 es His, Amp, Arg, 2-Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, o Tyr; A19 es Gln, Aib, o Asn; A20 es Gln, Aib, o Asn; A21 es Asp, Aib, o Glu; A22 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, o Trp; A23 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, o Tle; A24 es Asn, Aib, o Gln; A25 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, o (X ,X5,X6,X7,X8) Phe; A26 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X ,X5,X6,X7,X8) Phe, o Tle; A27 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, o Tle; A28 es Ala, Acc, o Aib; A29 es Gln, Aib, Asn, o se suprime; A30 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(RR5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-álquilo) , hCys (succiniraida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) C-CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) ; o se suprime A31 es Gly, Aib, Acc, ß-Ala, 2Nal, D-2Nal, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimiae-N- (CH2) -NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A32 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) o se suprime,- A33 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y- CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A34 es Asn, Aib, Gln, Ser, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C(O), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-(CH2)X-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A35 es Asp, Aib, Glu, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (0) Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A36 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4 Pal, Phe, (X4 , X5 , X6 , X7 , X8) Phe , HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (O) Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) NH- (CH2)y-CH3) , hCys( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A 37 es Lys, Amp, Apc, Arg hArg, Orn, HN CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alqu hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen(succinimida-N- (CH2)s-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) o se suprime; A38 es His, Amp, Phe, 2 -Pal, 3 -Pal, 4 -Pal, Tyr, HN-CH( (CH2)n-N(RR5) ) -C(0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t~CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A39 es Asn, Aib, Gln, HN-CH ( (CH2) n-N (RR5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2) y- CH3) , Pen(succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A40 es lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH ( (CH2) n- N (R4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A41 es Thr, Acc, Aib, Asn, Gln, HN-CH((CH2)n N(R4R5) ) -C(0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) X-C (0) NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A42 es Gln, Aib, Acc, Asn, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) C(0), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys ( succinimida-N (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) NH- (CH2) y-CH3) , Pen ( succinimida-N- (CH2) X-C (0) -NH- (CH2) y-CH3) Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; A43 es Acc, Aib, Ala, Asp, Gln, Phe, Thr, Trp, HN CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- ( CH2 ) S-NH- C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen(succinimida-N- (CH2) s-NH-C(O) - (CH2) t-CH3) , o se suprime; R1 es OH, NH2 , (Ci-C30) alcoxi, o NH-X2-CH2-Z°, en donde X2 es una porción de hidrocarburo (C0-C30) , y z° es H, OH, C02H O CONH2; Cada uno de R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (CI-QJO) , heteroalquilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C3o) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, acilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, arilo-alquilo (C1-C30) sustituido, y arilo-acilo (Ci-C3D) sustituido; siempre y cuando R2 sea acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (C!-C30) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (Ci-C30) sustituido, entonces R3 es H, alquilo (Ci-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (C1-C3.0) sustituido; además siempre y cuando R4 sea acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (Ci-C30) sustituido, entonces R5 es H, alquilo (Ci-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido; n es independientemente cada vez que aparece, un entero de 1 a 5 inclusive; s, t, x e y es cada uno, independientemente para cada vez que aparece un entero de 1 a 30 inclusive; X4, Xs, X6, X7 y X8 es cada uno, independientemente para cada vez que aparece H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2; N02, O CN; y con la condición de que cuandoA2 sea 4Hppa, entonces R2 y R3 se suprimen.
Un subconjunto (A) de los compuestos cubiertos por la fórmula anterior (I) es aquel en el cual: A2 es Ala, 4Hppa, o se suprime ; A3 es Glu, 4Hyp, Pro, o se suprime; A4 es Gly o se suprime; A5 es Thr o se suprime; A6 es Phe o se suprime; A7 es lie, A5c, A6c, o se suprime; A8 es Ser, Che-Ser, o se suprime; As es Asp o se suprime; A10 es Thr o se suprime; A11 es Ser, A5c, A6c, Aib, o se suprime; A12 es lie A13 es Ala, Aib, o se suprime; A14 es Met, A6c, o Nle; A15 es Asp; A16 es Lys; A17 es lie, A18 es His A19 es Gln, A20 es Gln, A21 es Asp A22 es Phe A23 es Val A24 es Asn A25 es Trp A26 es Leu A27 es Leu A28 es Ala A29 es Gln A30 es Lys A31 es G~.
Orn(N-C(0) - (CH2)4-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) , Orn(N-C(0) (CH2) 12-CH3) , o se suprime; ,32 es Lys, Cys(Psu), o se suprime; A33 es Lys, Cys(Psu), o se suprime; A34 es Asn, Cys(Psu), Orn (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) , o se suprime ; A35 es Asp, Cys (Psu) , o se suprime ; A36 es Trp, Cys (Psu) , o se suprime ; A37 es Lys, Cys (Psu) , o se suprime ; A38 es His, Cys (Psu) , o se suprime ; A39 es Asn, Cys (Psu) , o se suprime ; A40 es lie, Cys (Psu) , o se suprime ; A41 es Thr o se suprime; A42 es Gln o se suprime; A43 es Gln o se suprime; y siempre y cuando por lo menos uno de A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A11, A13, A14, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39 y A40 no sea el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo.
Un subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales: A2 se suprime; A3 se suprime; A4 se suprime ; A5 se suprime; A6 se suprime; A7 es A5c o A6c; A8 es Ser; A9 es Asp; A10 es Tyr; A es Ser; A12 es lie; A13 es Ala; A14 es Met; A31 es Gly, Cys(Hsu), Cys(Psu), 2Nal, D-2Nal, Orn(N-C(0) - (CH2)4-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) , o es Orn(N-C(O) - (CH2) 12-CH3) ; A32 es Lys o Cys(Psu); A33 es Lys o Cys(Psu); A34 es Asn, Cys(Psu), u Orn (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) ; A35 es Asp o Cys(Psu); A36 es Trp o Cys(Psu); A37 es Lys o Cys(Psu); A38 es His o Cys(Psu); A39 es Asn o Cys(Psu); A40 es lie o Cys(Psu); A41 es Thr; A42 es Gln; y A43 se suprime .
Un subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales A43 se suprime, A2 es 4Hppa, y por lo menos uno de A3, A7, A11, A13 y A14 no es el aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo .
Otro subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales A2 a A5 y A31 a A43 se suprimen, y por lo menos uno de A6, A7, A11, y A14 no es el residuo del aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo.
Otro subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales A2 a A7 y A43 se suprimen, y por lo menos uno de A8 y A31 no es el residuo del aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo.
Otro subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales A2 a A5 y A43 se suprimen, y por lo menos uno de A6, A7 y A31 no es el residuo del aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo.
Otro subconjunto de los compuestos del subconjunto anterior (A) son aquellos en los cuales A2 a A5 y A32 a A43 se suprimen, y por lo menos uno de A6, A7 y A31 no es el residuo del aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son: Ejemplo 1: (AC-A6C7) hGIP ( 7 - 42 ) -OH (SEQ ID NO : 4 ) ; Ejemplo 2: [Ac-A6c7, Cys ( Psu) 0] hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 5) ; Ejemplo 3: Cys (Psu) 39] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 6) ; Ejemplo 4: Cys(Psu) J8]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 7) ; Ejemplo 5: Cys (Psu) 3e] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 8) ; Ejemplo 6: Cys(Psu)35]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 9) ; Ejemplo 7: Cys (Psu)34] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 10) ; Ejemplo 8: Cys (Psu) 33] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 11) ; Ejemplo 9: [Ac-A6c\ Cys (Psu)32] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 12) ; Ejemplo 10 [Ac-A6cv, Cys (Psu) 31] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 13) ; Ejemplo 11 [Ac-A6c\ Cys (Psu) 37] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 14) ; Ejemplo 12: [Ac-A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2) 12- CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO:15) ; Ejemplo 13: [Ac-A6c7, OrnJ1(N-C(0) - (CH2)8- CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO:16) ; Ejemplo 14: [A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2) CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO:17) ; Ejemplo 15: [CH3- (CH2) 8-C (O) -A6c7, Orn31(N-C(0) ( CH2 ) 8-CH3) ] hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO:18) ; Ejemplo 16: [Ac-A6c7, Orn31 (N-C (O) - (CH2) 4- CH3 ) ] hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 19) ; Ejemplo 17: [A6c7, Orn31 (N-C (O) - (CH2) 4- CH3 ) ] hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO:20) ; Ejemplo 18: [CH3- (CH2)4-C(0) -A6c7, Orn31 (N-C (O) -(CH2) 4-CH3) ] GIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 21) ; Ejemplo 19: [Ac-A6c7, Orn34 (N-C (O) - (CH2) 8- CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 22) ; Ejemplo 20: [A6c7, Orn34 (N-C (O) - (CH2) 8- CH3 ) ] hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO:23) ; Ejemplo 21: [CH3- (CH2) s-C(O) -A6c7, Orn34 (N-C (O) -(CH2) 8-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 24) ; Ejemplo 22: [Ac-A6c7, Cys (Hsu) 31] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 25) ; Ejemplo 23: [A6c7, Cys (Hsu) 31] hGIP (7-42) (SEQ ID NO: 26) ; Ejemplo 24: (Ac-A6c7, 2Nal31)hGIP(7-42) (SEQ ID NO: 27) ; Ejemplo 25: (Ac-A6c7, D- 2Nal31) hGIP ( 7 -42 ) -OH ; Ejemplo 26: (Ac-4Hyp3, A6c7) hGIP (3-42) -OH (SEQ ID NO: 28) ; Ejemplo 27: (Ac-A6c7, Gln43 ) hGIP ( 7 -43 ) -OH (SEQ ID NO: 29) ; 0 Ejemplo 28 [Ac-A6c7, Cys (Psu) 31] hGIP (7-34) -NH2 (SEQ ID NO: 30) ; Ejemplo 29: [AC-A6C ' , Cys (PSU) 31] hGIP (7-31) -NH2 (SEQ ID NO: 31) ; Ejemplo 30: A6c\ Cys (Psu)31] hGIP (6 42) -OH (SEQ ID NO: 32) Ejemplo 31: [A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-42) (SEQ ID NO: 33) ; Ejemplo 32: (Ac-Phe6, A6c7) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 34) ; Ejemplo 33: A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6 31)-NH2 (SEQ ID NO: 35) Ejemplo 34: Cys (Psu)31] hGIP (6-31) (SEQ ID NO: 36) ; Ejemplo 35: (A5c7, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ NO: 37) ; Ejemplo 36: Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 38) ; Ejemplo 37: (Aib11, Nle ) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 39) ; Ejemplo 38: [Ac-Asp9, Cys (Psu) 33 ] hGIP ( 9-42 ) -OH (SEQ ID NO: 40) ; Ejemplo 39: [Orn31 (N-C(O) - (CH2) 8-CH3) ] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO:41) Ejemplo 40: [Chc-Ser8, Cys ( Psu) ] hGIP ( 8 -42 ) (SEQ ID NO: 42) ; Ejemplo 41: [CH3- (CH2)4-C(0) -Ser8, Cys (Psu) 31] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO:43); Ejemplo 42: (4Hppa2, 4Hyp3, A6c7) hGIP ( 2 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 4) ; Ejemplo 43: (4Hppa2, Pro3, Nle14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO: 45) ; Ejemplo 44: (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO : 46) ; Ejemplo 45: (4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO: 47) ; Ejemplo 46: (4Hppa2, A6C11) hGIP ( 2 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 48) ; y Ejemplo 47: [Aib2, A5C11, Nle14, Lys43 (N-C (O) - (CH2)io-CH3) ] hGIP (2-43) -OH (SEQ ID NO:49).
Un compuesto aún más preferido de acuerdo con la fórmula I es Gln43) hGIP (7-43) -OH (SEQ ID NO:29); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De conformidad con otro aspecto de la presente invención, un compuesto de conformidad con la presente invención como se resume anteriormente y se reclama en las reivindicaciones anexas puede comprender adicionalmente una porción de PEG enlazada covalentemente, en la cual dicha porción de PEG está enlazada covalentemente al compuesto vía un enlazador de Cys (maleimida) , hCys (maleimida) , o Pen (maleimida) , para formar Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen ( succinimida-N-PEG) , en donde "succinimida-N-PEG" es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante. Dicha porción tiene un peso molecular promedio desde aproximadamente 2,000 a aproximadamente 80,000 y preferentemente tal porción de PEG se selecciona del grupo que consiste de 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG, y 60K PEG, para formar Cys (succinimida-N-5K PEG) , Cys (succinimida-N-10K PEG) , Cys (succinimida-N-20K PEG) , Cys (succinimida-N-30K PEG) , Cys (succinimida-N-40K PEG) , Cys (succinimida-N-50K PEG) , Cys (succinimida-N-60K PEG) , hCys (succinimida-N-5K PEG) , hCys (succinimida-N-10K PEG) , hCys (succinimida-N-20K PEG) , hCys (succinimida-N-30K PEG) , hCys (succinimida-N-40K PEG) , hCys (succinimida-N-50K PEG) , hCys (succinimida-N-60K PEG) , Pen (succinimida-N-5 PEG) , Pen (succinimida-N-10K PEG) , Pen (succinimida-N-20K PEG) , Pen(succinimida-N-30K PEG) , Pen (succinimida-N-40K PEG) , Pen (succinimida-N-50K PEG) , o Pen (succinimida-N-60K PEG) .
La PEGilación ocurre en cualesquiera de las posiciones del residuo de aminoácido 16, 30, y 31-43, y preferentemente en cualesquiere de las posiciones de residuo de aminoácido 32, 33 y 43 mediante lo cual Cys (succinimida-N-PEG) , hCys ( succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) se coloca en cualesquiera de tales posiciones de residuo de aminoácido.
Además, la fórmula anterior (I) puede expandirse para proporcionar sitios de PEGilación en las posiciones A4-A47. El C terminal de tales compuestos PEGilados de la presente invención puede amidarse, por ejemplo, (Ac-A6c7) hGIP (7-42) -NH2 (SEQ ID N0:50), o puede permanecer como ácido libre, por ejemplo, (Ac-A6c7) hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 4) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La solicitud emplea las siguientes abreviaturas comúnmente entendidas: Abu: ácido a-aminobutírico Acc: ácido 1-amino-l-ciclo (C3-C9) alquil carboxílico A3c: ácido 1-amino-l-ciclopropancarboxílico A4c: ácido 1-amino-l-ciclobutanocarboxílico A5c: ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico A6c: ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico Act : 4-amino-4-carboxitetrahidropirano Ado: ácido 12 -aminodecanoico Aib: Ácido a-aminoisobutírico Aic: ácido 2 -aminoindan-2 -carboxílico Ala o A: alanina ß-Ala: beta-alanina Amp: 4-amino-fenilalanina; Apc : 4 -amino-4 -carboxipiperidina : Arg o R: arginina hArg: homoarginina Asn o N: asparagina Asp o D: ácido aspártico Aun: ácido 11-aminoundecanoico Ava: ácido 5-aminovaléroico Cha: ß-ciclohexilalanina Che: ácido ciclohexil carboxílixo Cys o C: Cisteína: D-Ala: D-alanina Dhp: 3 , 4-dehidroprolina Dmt: ácido 5, 5-dimetiltiazolidin-4-carboxílico Gaba: ácido ?-aminobutírico Gln o Q: glutamina Glu o E: ácido glutámico Gly o G: glicina His o H: histidina 4Hppa: ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico Hsu: N-hexilsuccinimida 3Hyp: 3 -hidroxiprolina 4Hyp: 4 -hidroxiprolina hPro: homoprolina lie o I: isoleucina 4Ktp: 4 -cetoprolina Leu o L: leucina Lys o K: lisina Met o M: raetionina Nle: norleucina NMe-Tyr: N-metil-tirosina INal o 1-Nal: ß- (1-naftil) alanina 2Nal o 2-Nal: ß-(2 -naftil ) alanina Nle: norleucina Nva: norvalina Orn: ornitina 2Pal o 2-Pal: ß-( 2 -piridinil) alanina 3Pal o 3-Pal: ß- (3-piridinil) alanina 4Pal o 4-Pal: ß- (4-piridinil) alanina Pen: penicilamina Phe o F: fenilalanina (3,4,5F)Phe: 3 , , 5-trifluorofenilalanina (2,3,4,5,6) Phe : 2,3,4,5,6 -pentafluorofenilalanina Pro o P: prolina Psu: N-propilsuccinimida Ser o S: serina Taz: ß- (4 -tiazolil) alanina 3Thi: ß- (3-tienil) alanina Thr o T: treonina Thz : tioprolina Tic: ácido tetrahidroisoquinolin-3 -carboxílico Tle : ter-leucina Trp o W: triptofano Tyr o Y: tirosina Val O V: valina Algunas otras abreviaturas utilizadas en la presente se definen de la siguiente manera: Act: acetonitrilo Boc : ter-butiloxicarbonilo BSA: albúmina de suero bovino DCM: diclorometano DIPEA: diisopropiletilamina DMF: dimetilformamida DTT: ditiotrieitol ESI: ionización por electroaspersion Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonilo HBTU: hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio HOBT: 1-hidroxibenzotriazol HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño IBMX: isobutilmetilxantina LC-MS: cromatografía liquida-espectrometría de masa Mtt: metiltritilo NMP: N-metilpirrolidona 5K PEG: polietilénglicol , el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 5,000 10K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 10,000 20K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 20,000 30K PEG: polietilénglicol, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 30,000 40K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 40,000 50K PEG: polietilénglicol, el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 50,000 60K PEG: polietilénglicol , el cual puede incluir otros grupos funcionales o porciones tales como un enlazador, y el cual es ya sea lineal o ramificado como se define aquí más adelante, con un peso molecular total promedio de aproximadamente 60,000 tBu: ter-butilo TIS: triisopropilsilano Trt : tritilo TFA: ácido trifluoroacético Z: benciloxicarbonilo "Cis (succinimida-N-alquilo) " tiene la estructura de: "Cis(Hsu)" tiene la estructura de: Cys "Cis(Psu)" tiene la estructura de: "Orn(N-C(0) - (CH2) 12-CH3) " tiene la estructura de "Cis (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) " tiene la estructura de: en donde x = 1-30, e y = 1-30.
" Cis (succinimida-N- (CH2)X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) " tiene la estructura de: en donde x = 1-30, e y = 1-30.
"Pen(succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) tiene la estructura de: en donde x = 1-30, e y = 1-30.
"Cis (succmimida-N- ene la estructura de: en donde, s = 1-30, y t = 1-30. en donde s = 1-30, y t = 1-30.
"Pen(succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) " tiene la estructura de: en donde s = 1-30, y t = 1-30 "Cys (succinimida-N-PEG) " tiene la estructura de: "hCys (succinimida-N-PEG) " tiene la estructura de 'Penísuccinimida-N-PEG) " tiene la estructura "Cys (succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2)3-PEG) tiene la estructura de: "Cys (succinimida-N- (CH2) 2-C(0) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (PEG) -CH2-PEG) " tiene la estructura de: Con excepción del aminoácido de N terminal, en esta descripción todas las abreviaturas (por ejemplo, Ala) de los aminoácidos corresponden a la estructura -NH- C (R) (R1 ) -C0- , en donde cada R y R' de manera independiente son hidrógeno o la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, R = CH3 y R' = H para Ala) o R y R' pueden estar unidos y formar un sistema de anillo. Para el aminoácido de N terminal, las abreviaturas corresponden a la estructura (R2R3) -N-C (R) (R' ) -C0- , en donde R2 y R3 son tal como se define en la fórmula (I) .
El término "porción de hidrocarburo (Cx-C30)" incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y en el caso de alquenilo y alquinilo hay C2-C30.
Un péptido de la presente invención también se denota aquí mediante otro formato, por ejemplo, (A5c2) hGIP (1-42) -OH (SEQ ID NO:3), con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural solocada entre paréntesis (por ejemplo, A5c2 para Ala2 en hGIP) . Los números entre los paréntesis se refieren al número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hGIP(l--42) -OH (SEQ ID NO:l) son los aminoácidos 1 al 42 de la secuencia de péptidos para hGIP) . La designación "NH2" en hGIP (1-30) -NH2 (SEQ ID NO : 2 ) indica que el C terminal del péptido está amidado; hGIP (1-42) (SEQ ID NO:l) o hGIP(l- 42) -OH (SEQ ID NO:l) significan que el C terminal es el ácido libre.
El GIP humano (whGIP") tiene la secuencia de aminoácidos de: Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp 1 5 10 15 Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln 20 25 Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln. 30 35 40 (SEQ ID NO:l) "Acilo se refiere a R"-C(0)-, donde R" es H, alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, alquilarilo, o alquilarilo sustituido.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que contiene uno o más átomos de carbono, en donde múltiples átomos de carbono, si están presentes, están unidos por ligaduras simples. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser de cadena recta o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarbúrico están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo) , -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3/ -N02, -alquilo C1-20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 o - (CH2) 0-20-COOH . En las diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes . La presencia de - (CH2) 0-20-COOH da lugar a la producción de un ácido alquílico. Ejemplos de ácidos alquílícos que contienen, o consisten de, (CH2 ) o-2o COOH incluyen 2- norbornano , ácido acético, ácido terbutírico y ácido 3 -ciclopentil propiónico.
El término "heteroalquilo" se refiere a un alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono en el grupo hidrocarbúrico, se reemplazan con uno o más de los siguientes grupos: amino, amido, -O-, -S-, o carbonilo. En diferentes modalidades están presentes 1 ó 2 heteroátomos .
El término "heteroalquilo sustituido" se refiere a un heteroalquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno del grupo hidrocarbúrico son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, -alquilo¦ d 20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCH3, -OCF3 y -(CH2)0-20-COOH. En las diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbúrico compuesto de dos o más carbonos en donde están presentes una o más dobles ligaduras carbono-carbono . El grupo hidrocarbúrico alquenilo puede ser de cadena recta o contener una o más ramificaciones o grupos cíclicos.
"Alquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02, alquilo -Ci 20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCH3, -0CF3 y - (CH2) ?-20-COOH. En diferentes modalidades están presentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados, conteniendo hasta tres sistemas de anillos conjugados o fusionados. Arilo incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo. Preferentemente, el arilo es un anillo de 5 ó 6 miembros. Los átomos preferidos para un arilo heterocíclico son uno o más de azufre, oxígeno, y/o nitrógeno. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indol, quinolina, 2-imidazol, y 9-antraceno. Los sustituyentes de arilo se seleccionan del grupo que consiste de -Ci-20 alquilo, -Ci-20 alcoxi, halógeno, -OH, -CN, -SH, -NH2, -N02, alquilo -Ci-20 sustituido con halógenos, -CF3, -OCF3, y -(CH2) 0-2o COOH . En diferentes modalidades el grupo arilo contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
"Alquilarilo" se refiere a un "alquilo" unido a un "arilo" .
Síntesis Los péptidos de la presente invención pueden prepararse mediante síntesis estándar de péptidos en fase sólida. Véase, por ejemplo, Stewart, J. M., y col., 1984, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co. , 2a. ed. Si R1 es NH-X2-CH2-CONH2, es decir, Z° = CONH2, la síntesis del péptido comienza con Fmoc-HN-X2-CH2- CONH2 el cual está acoplado a la resina MBHA de la amida de Rink. Si R1 es NH-X2-CH2-COOH, es decir, Z° = COOH, la síntesis del péptido comienza con Fmoc-HN-X2-CH2-COOH el cual está acoplado a la resina de Wang. Para esta etapa particular, se usan 2 equivalentes molares de Fmoc-HN-X2-COOH, HBTU y HOBt y 10 equivalentes molares de DIPEA. El tiempo de acoplamiento es de 8 horas.
En la síntesis de un análogo del GIP de la presente invención que contiene A5c, A6c, y/o Aib, el tiempo de acoplamiento es de 2 h para estos residuos y el residuo que inmediatamente le sigue.
Los sustituyentes R2 y R3 de la fórmula genérica anterior puede unirse a la amina libre del aminoácido A1 del N terminal por medio de métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden unirse grupos alquilo, por ejemplo alquilo (Ci-C30) usando alquilación reductora. También pueden unirse grupos hidroxialquilo, por ejemplo hidroxialquilo (Ci-C30) usando alquilación reductora en donde el grupo hidroxi libre está protegido con un éster ter-butílico . Pueden unirse grupos acilo, por ejemplo -C(0)X3, por acoplamiento del ácido libre, por ejemplo, X3COOH, a la amina libre del aminoácido del N terminal mezclando la resina terminada con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre como de diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante aproximadamente una hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido 3-fluoro-4 -hidroxifenilacético, entonces el acoplamiento deberá realizarse con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT.
Los siguientes ejemplos describen métodos sintéticos para elaborar un péptido de la presente invención, cuyos métodos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Otros métodos también son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración y de ninguna manera significa que limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo 2: [Ac-A6c7, Cys (Psu) 40] hGIP (7-42) -OH Se usó síntesis de péptidos en fase sólida para ensamblar el péptido usando Química del Fmoc asistida por microondas en un Sintetizador de Péptidos Liberty (CEM; Matthews, NC, EE.UU.) a la escala de 0.1 mmoles. Se usó Fmoc-Gln (Trt) -resina de Wang precargada (0.59 mmol/g; Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU. para generar el péptido de ácido de C terminal. La resina (0.17 g) se colocó en un tubo cónico de 50 mi junto con 15 mi de dimetilformamida (DMF) y se cargó sobre una posición de resina en el sintetizador . Después la resina se transfirió cuantitativamente al recipiente de reacción mediante el proceso automatizado. Se usó el protocolo de síntesis Liberty estándar para la escala de síntesis de 0.1 mmol. Este protocolo incluye desproteger la porción Fmoc del N terminal mediante un tratamiento inicial con 7 mi de 20% de piperidina, conteniendo 0.1 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en DMF. La etapa de desprotección inicial fue durante 30 segundos con potencia de microondas (45 vatios, temperatura máxima de 75 °C) , y burbujeo de nitrógeno (3 segundos encendido / 7 segundos apagado) . El recipiente de reacción se drenó después y se realizó un segundo tratamiento con piperidina, idéntico al primer tratamiento, excepto que se hizo durante 3 minutos. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente varias veces con DMF. El aminoácido protegido, Fmoc-Thr (tBu) -OH, preparado como una solución madre 0.2M en DMF, se añadió entonces (2.5 mi, 5 equivalentes), seguido por 1.0 mi de 0.45 M (4.5 eq. ) de HBTU [hexafluorofosfato de 2- (lH-benzo-triazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio] en DMF. Esto fue seguido por la adición de 0.5 mi de 2M (10 eq.) de DIPEA (diisopropiletilamina) en NMP (N-metilpirrolidinona) . La etapa de acoplamiento se realizó durante 5 minutos usando 20 vatios de potencia de microondas, una temperatura máxima de 75 °C, y la misma velocidad de burbujeo de nitrógeno.
Después de la etapa inicial de acoplamiento, se drenó completamente el recipiente de reacción y se repitió la etapa de acoplamiento. Se inició entonces el ciclo 2 similar al ciclo 1. Todos los aminoácidos se introdujeron similarmente y se empleó una estrategia de doble acoplamiento a lo largo de toda la secuencia. Los ciclos 1-3, 19-20, 25-26, y 30-34 contenían un procedimiento de terminación (capping procedure) inmediatamente después de la etapa de acoplamiento. La terminación se realizó añadiendo 7 mi de anhídrido acético 0.5M, conteniendo HOBT 0.015M en NMP, junto con 2 mi de la solución de DIPEA 2M usando un protocolo de microondas de etapas múltiples: 50 vatios de energía durante 30 segundos (65° de temperatura máx) , seguido por 30 segundos de energía de microondas apagada, seguido un segundo ciclo de 30 segundos de energía de microondas encendida (50 vatios) , y después de nuevo 30 segundos sin energía de microondas. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente con DMF. Se utilizaron los siguientes aminoácidos (Advanced Chemtech; Louisville, KY, EE.UU.): Ciclo 1: Fmoc-Thr (OtBu) -OH; Ciclo 2: Fmoc- Cys (Trt) -OH; Ciclo 3: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 4: Fmoc- His (Trt) -OH; Ciclo 5: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 6: Fmoc- Tr (Boc) -OH; Ciclo 7: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 8: Fmoc- Asn (Trt) -OH; Ciclo 9: Fmoc-Lys (BOC) -OH; Ciclo 10: Fmoc- Lys (Boc) -OH; Ciclo 11: Fmoc-Gly-OH; Ciclo 12: Fmoc- Lys (Boc) -OH; Ciclo 13: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 14: Fmoc- Ala-OH; Ciclo 15: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 16: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 17 : Fmoc -Trp (BOC) -OH; Ciclo 18: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 19: Fmoc-Val -OH; Ciclo 20: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 21: Fmoc- As (OtBu ) -OH; Ciclo 22: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 23: Fmoc- Gln(Trt) -OH; Ciclo 24: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 25: Fmoc- Ile-OH; Ciclo 26: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 27: Fmoc- Asp(OtBu) -OH; Ciclo 28: Fmoc-Met-OH; Ciclo 29: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 30 : Fmoc-Ile-OH; Ciclo 31: Fmoc-Tyr (tBu) - Ser (psiMe,Me, Pro) -OH; Ciclo 32: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 33: Fmoc-Ser ( tBu) -OH; y Ciclo 34: Fmoc-A6c-OH. Una vez que se completó la estructura del péptido, la resina se trató con solución de piperidina para remover el grupo Fmoc N terminal, seguido por el tratamiento con el procedimiento de terminación estándar con el fin de acetilar el N terminal. La resina se lavó después vigorosamente con DMF y después se transfirió de nuevo al tubo cónico de 50 mi usando DMF como solvente de transferencia.
La resina se desprotegió y se dividió de la resina vía el tratamiento con 5 mi del siguiente reactivo; 5% TIS, 2% agua, 5% (peso/volumen) de ditiotrieitol (DTT) , 88% TFA, y se dejó mezclar durante 3.5 horas. El filtrado se recolectó en 45 mi de éter etílico anhidro frío. El precipitado se granuló durante 10 minutos a 3500 RPM en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó, y el péptido se volvió a suspender en éter fresco. El tratamiento del éter se realizó un total de 2 veces. Después del último lavado el péptido se dejó secar con aire para remover éter residual . El granulo del péptido se volvió a suspender en 8 mi de acetonitrilo (Acn) seguido por 8 mi de agua desionizada, y se dejó disolver por completo. La solución de péptido se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa empleando ionización por electroaspersión identificó un producto principal conteniendo una masa de 4358.0 Daltons; que corresponde al producto lineal acetilado. El producto crudo (aproximadamente 500 mg) se analizó por HPLC, empleando una columna C18 de 250 x 4.6 mm Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) usando un gradiente de 2-80% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 30 minutos. HPLC analítica identificó un producto con 38% de pureza. El péptido crudo se purificó después sobre una HPLC preparativa equipada con un columna de fase inversa de C18 usando un 10-60% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 50 minutos a una velocidad de flujo de 10 ml/min. El péptido purificado se liofilizó después produciendo 15 mg de péptido. El péptido lineal se derivó después con N-propilmaneimida (Pma) para generar el derivado de propilsuccinimida (Psu) en la cadena lateral de Cisteína. El péptido lineal purificado se colocó en agua, ajustada a un pH de 6.5 con carbonato de amonio, a 5 mg/ml . Se añadieron cinco equivalentes de Pma con agitación constate durante 30 segundos. La solución de péptido derivada se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa identificó un producto principal conteniendo una masa de 4498.6 Daltons; correspondiente al producto derivado Psu deseado. Después el producto se volvió a purificar vía HLPC preparativo usando un gradiente similar como anteriormente. El producto purificado se analizó por HPLC para determinar pureza (95.2%) y espectrometría de masas (4498.6 Daltons) y enseguida se liofilizó. Después de la liofilización, se obtuvieron 4.3 mg de producto purificado representando un rendimiento de 1%.
Ejemplo 12: [Ac-A6c7, Orn (N-C (O) - (CH2) 12-CH3 ) 31] hGIP ( 7 -42 ) - OH Se usó síntesis de péptidos en fase sólida para ensamblar el péptido usando Química del Fmoc asistida por microondas en un Sintetizador de Péptidos Liberty (CEM; Matthews, NC, EE.UU.) a la escala de 0.1 mmoles . Se usó Fmoc-Gln (Trt) -resina de Wang precargada (0.59 mmol/g Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU. para generar el péptido de ácido de C terminal. La resina (0.17 g) se colocó en un tubo cónico de 50 mi junto con 15 mi de dimetilformamida (DMF) y se cargó sobre una posición de resina en el sintetizador . Después la resina se transfirió cuantitativamente al recipiente de reacción mediante el proceso automatizado. Se usó el protocolo de síntesis Liberty estándar para la escala de síntesis de 0.1 mmol . Este protocolo incluye desproteger la porción Fmoc del N terminal mediante un tratamiento inicial con 7 mi de 20% de piperidina, conteniendo 0.1 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en DMF. La etapa de desprotección inicial fue durante 30 segundos con energía de microondas (45 vatios, temperatura máxima de 75°C) , y burbujeo de nitrógeno (3 segundos encendido / 7 segundos apagado) . El recipiente de reacción se drenó después y se realizó un segundo tratamiento con piperidina, idéntico al primer tratamiento, excepto que se hizo durante 3 minutos. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente varias veces con DMF. El aminoácido protegido, Fmoc-Thr ( tBu) -OH, preparado como una solución madre 0.2M en DMF, se añadió entonces (2.5 mi, 5 eq.), seguido por 1.0 mi de 0.45 M (4.5 eq.) de HBTU [hexafluorofosfato de 2- (lH-benzo-triazol-l-il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio] en DMF. Esto fue seguido por la adición de 0.5 mi de 2M (10 eq. ) de DIPEA (diisopropiletilamina) en MP (N-metilpirrolidinona) . La etapa de acoplamiento se realizó durante 5 minutos usando 20 vatios de potencia de microondas, una temperatura máxima de 75 °C, y la misma velocidad de burbujeo de nitrógeno.
Después de la etapa inicial de acoplamiento se drenó completamente el recipiente de reacción y se repitió la etapa de acoplamiento. Se inició entonces el ciclo 2 similar al ciclo 1. Todos los aminoácidos se introdujeron similarmente y se empleó una estrategia de doble acoplamiento a lo largo de toda la secuencia. Los ciclos 1-3, 19-20, 25-26, y 30-34 contenían un procedimiento de terminación inmediatamente después de la etapa de acoplamiento. La terminación se realizó añadiendo 7ml de anhídrido acético 0.5M, conteniendo HOBT 0.015M en NMP, junto con 2 mi de la solución de DIPEA 2M usando un protocolo de microondas de etapas múltiples: 50 vatios de energía durante 30 segundos (65°C de temperatura máx) , seguido por 30 segundos de energía de microondas apagada, seguido un segundo ciclo de 30 segundos de energía de microondas encendida (50 vatios) , y después de nuevo 30 segundos sin energía de microondas . Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente con DMF. Se utilizaron los siguientes aminoácidos (Advanced Chemtech; Louisville, KY, EE.UU.); Ciclo 1: Fmoc-Thr (tBu) -OH; Ciclo 2: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 3: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 4: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 5: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 6: Fmoc-Trp (Boc) -OH; Ciclo 7: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 8: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 9: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 10: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 11: Fmoc-Lys (Mtt) -OH; Ciclo 12: Fmoc-Lys (Boc ) -OH; Ciclo 13: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 14: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 15: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 16: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 17: Fmoc-Tr (Boc) -OH; Ciclo 18: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 19: Fmoc-Val-OH; Ciclo 20: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 21: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 22: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 23: Fmoc-Gln (Trt) -OH ; Ciclo 24: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 25: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 26: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 27: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 28: Fmoc-Met-OH; Ciclo 29: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 30: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 31: Fmoc-Tyr (tBu) -Ser (psiMe , Me , Pro) -OH; Ciclo 32: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 33: Fmoc-Ser (tBu) -OH; y Ciclo 34: Fmoc-A6c-OH. El protocolo de acoplamiento para Fmoc-His (Trt) -OH fue una versión ligeramente modificada del protocolo estándar. La energía de microondas estuvo apagada durante los primeros 2 minutos seguido por 4 minutos con energía de microondas encendida (20 vatios; temperatura máx de 50°C) . Una vez que se completó la estructura del péptido, la resina se trató con solución de piperidina para remover el grupo Fmoc de N terminal, seguido por el tratamiento con el procedimiento de terminación estándar con el fin de acetilar la terminación N. La resina se trató después con 12 mi de 1% de ácido trifluoroacético (TFA) /5% de triisopropilsilano (TIS) en diclorometano (DCM) durante 5 minutos y una velocidad de rociado de N2 de 5 segundos encendido y 10 segundos apagado. Después se drenó la resina y se trató de nuevo con el 1% TFA/5% TIS en solución de DCM durante 5 minutos. Esto se realizó un total de 7 veces para remover con efectividad la porción de Mtt de la cadena lateral Ornitina. La resina se lavó vigorosamente con DCM varias veces, y después se trató con el tratamiento de piperidina estándar con el fin de neutralizar la sal TFA residual en el d? de ornitina. Se preparó ácido mirístico (CH3- (CH2) 12-COOH; Aldrich, St. Louis, MO, EE.UU.) como una solución 0.2M en DMF, se acopló a la cadena lateral de ornitina usando el protocolo de acoplamiento de aminoácido estándar. La resina se lavó después vigorosamente con DMF y después se transfirió de nuevo al tubo cónico de 50 mi usando DMF como solvente de transferencia.
La resina se desprotegió y se separó de la resina vía el tratamiento con 5 mi del siguiente reactivo; 5% TIS, 2% agua, 5% (peso/volumen) de ditiotrieitol (DTT) , 88% TFA, y se dejó mezclar durante 3.5 horas. El filtrado se recolectó en 45 mi de éter etílico anhidro frío. El precipitado se granuló durante 10 minutos a 3500 RPM en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó, y el péptido se volvió a suspender en éter fresco. El tratamiento del éter se realizó un total de 2 veces. Después del último lavado el péptido se dejó secar con aire para remover éter residual. El gránulo del péptido se volvió a suspender en 8 mi de acetonitrilo (Acn) seguido por 8 mi de agua desionizada, y se dejó disolver por completo. La solución de péptido se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa empleando ionización por electroaspersión identificó un producto principal conteniendo una masa de 4636,5 Daltons; que corresponde al producto acetilado. El producto crudo se analizó por HPLC, empleando una columna C18 de 250 x 4.6 mm (Phenomenex; Torrance, CA, EE.UU.) usando un gradiente de 2-80% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 30 minutos. HPLC analítica identificó un producto con 37% de pureza. El péptido se purificó entonces sobre HPLC preparativa equipada con una columna C18 usando un gradiente de elución similar. El producto purificado se volvió a analizar por HPLC para determinar pureza (95.20%) y espectrometría de masas (4636.6 Daltons) y enseguida se liofilizó. Después de la liofilización, se obtuvieron 3 mg de producto purificado representando un rendimiento de 0.6%.
Ejemplo 22: [Ac-A6c7, Cys (Hsu) 31] hGIP (7-42) -OH Se usó síntesis de péptidos en fase sólida para ensamblar el péptido usando Química del Fmoc asistida por microondas en un Sintetizador de Péptidos Liberty (CEM; Matthews, NC, EE.UU.) a la escala de 0.1 mmoles. Se usó Fmoc-Gln (Trt) -resina de Wang precargada (0.59 mmol/g; Novabiochem, San Diego, CA, EE.UU. para generar el péptido de ácido de C terminal. La resina (0.17 g) se colocó en un tubo cónico de 50 mi junto con 15 mi de dimetilformamida (DMF) y se cargó sobre una posición de resina en el sintetizador . Después la resina se transfirió cuantitativamente al recipiente de reacción mediante el proceso automatizado. Se usó el protocolo de síntesis Liberty estándar para la escala de síntesis de 0.1 mmol . Este protocolo incluye desproteger la porción Fmoc de N terminal mediante un tratamiento inicial con 7 mi de 20% de piperidina, conteniendo 0.1 M de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) en DMF. La etapa de desprotección inicial fue durante 30 segundos con energía de microondas (45 vatios, temperatura máxima de 75°C) , y burbujeo de nitrógeno (3 segundos encendido / 7 segundos apagado) . El recipiente de reacción se drenó después y se realizó un segundo tratamiento con piperidina, idéntico al primer tratamiento, excepto que se hizo durante 3 minutos. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente varias veces con DMF. El aminoácido protegido, Fmoc-Thr (tBu) -OH, preparado como una solución madre 0.2M en DMF, se añadió entonces (2.5 mi, 5 eq.), seguido por 1.0 mi de 0.45 M (4.5 eq.) de HBTU [hexafluorofosfato de 2- (lH-benzo-triazol-l-il) -1, 1, 3 , 3- tetrametiluronio] en DMF. Esto fue seguido por la adición de 0.5 mi de 2M (10 eq.) de DIPEA (diisopropiletilamina) en MP (N-metilpirrolidinona) . La etapa de acoplamiento se realizó durante 5 minutos usando 20 vatios de energía de microondas, una temperatura máxima de 75°C, y la misma velocidad de burbujeo de nitrógeno.
Después de la etapa inicial de acoplamiento se drenó completamente el recipiente de reacción y se repitió la etapa de acoplamiento. Se inició entonces el ciclo 2 similar al ciclo 1. Todos los aminoácidos se introdujeron similarmente y se empleó una estrategia de doble acoplamiento a lo largo de toda la secuencia. Los ciclos 1-3, 19-20, 25-26, y 30-34 contenían un procedimiento de terminación inmediatamente después de la etapa de acoplamiento. La terminación se realizó añadiendo 7 mi de anhídrido acético 0.5M, conteniendo HOBT 0.015M en NMP, junto con 2 mi de la solución de DIPEA 2M usando un protocolo de microondas de etapas múltiples: 50 vatios de energía durante 30 segundos (65° de temperatura máx) , seguido por 30 segundos de energía de microondas apagada, seguido un segundo ciclo de 30 segundos de energía de microondas encendida (50 vatios) , y después de nuevo 30 segundos sin energía de microondas. Después se drenó la resina y se lavó vigorosamente con DMF. Se utilizaron los siguientes aminoácidos (Advanced Chemtech, Louisville, KY, EE.UU.): Ciclo 1: Fmoc-Thr (OtBu) -OH; Ciclo 2: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 3: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 4: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 5: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 6: Fmoc-Trp (Boc) -OH; Ciclo 7: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 8: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 9: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 10: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 11: Fmoc-Cys (Trt) -OH; Ciclo 12: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 13: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 14: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 15: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 16: Fmoc-Leu-OH; Ciclo 17: Fmoc-Trp (Boc) -OH ; Ciclo 18: Fmoc-Asn (Trt) -OH; Ciclo 19: Fmoc-Val-OH; Ciclo 20: Fmoc-Phe-OH; Ciclo 21: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 22: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 23: Fmoc-Gln (Trt) -OH; Ciclo 24: Fmoc-His (Trt) -OH; Ciclo 25: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 26: Fmoc-Lys (Boc) -OH; Ciclo 27: Fmoc-As (OtBu) -OH; Ciclo 28: Fmoc-Met-OH; Ciclo 29: Fmoc-Ala-OH; Ciclo 30: Fmoc-Ile-OH; Ciclo 31: Fmoc-Tyr (tBu) -Ser (psiMe, Me, Pro) -OH; Ciclo 32: Fmoc-Asp (OtBu) -OH; Ciclo 33: Fmoc-Ser ( tBu) -OH; y Ciclo 34: Fmoc-A6C-OH. Una vez que se completó la estructura del péptido, la resina se trató con solución de piperidina para remover el grupo Fmoc del N terminal, seguido por el tratamiento con el procedimiento de terminación estándar con el ???· de acetilar la terminación N. La resina se lavó después vigorosamente con DMF y después se transfirió de nuevo al tubo cónico de 50 mi usando DMF como solvente de transferencia . - La resina se desprotegió y se separó de la resina vía el tratamiento con 5 mi del siguiente reactivo; 5% TIS, 2% agua, 5% (peso/volumen) de ditiotrieitol (DTT) , 88% TFA, y se dejó mezclar durante 3.5 horas. El filtrado se recolectó en 45 mi de éter etílico anhidro frío. El precipitado se granuló durante 10 minutos a 3500 RPM en una centrífuga refrigerada. El éter se decantó, y el péptido se volvió a suspender en éter fresco. El tratamiento del éter se realizó un total de 2 veces. Después del último lavado el péptido se dejó secar con aire para remover éter residual. El granulo del péptido se volvió a suspender en 8 mi de acetonitrilo (Acn) seguido por 8 mi de agua desionizada, y se dejó disolver por completo. La solución de péptido se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa empleando ionización por electroaspersión identificó un producto principal conteniendo una masa de 4414.9 Daltons; que corresponde al producto lineal. El producto crudo (aproximadamente 500 mg) se analizó por HPLC, empleando una columna C18 de 250 x 4.6 mm Phenomenex; Torranee, CA, EE.UU.) usando un gradiente de 2-80% de acetonitrilo (0.1% TFA) en 30 minutos. HPLC analítica identificó un producto con 58% de pureza. El péptido crudo se derivó después con N-hexilmaleimida (Hma) para generar el derivado de hexilsuccinimida (Hsu) en la cadena lateral de la Cisteína. El péptido lineal crudo se colocó en agua, ajustada a un pH de 6.5 con carbonato de amonio, a 5 mg/ml. Se añadieron cinco equivalentes de Hma con agitación constate durante 30 segundos. El exceso de Hma se apagó usando 5 eq. De ditiotreitol (DTT) . La solución de péptido derivada se analizó después por espectrometría de masas. El análisis de la masa identificó un producto principal conteniendo una masa de 4596.1 Daltons; correspondiente al producto derivado Hsu deseado. Después el producto se volvió a purificar vía HLPC preparativo usando un gradiente similar como anteriormente. El producto purificado se analizó por HPLC para determinar pureza (95.4%) y espectrometría de masas (4596.4 Daltons) y enseguida se liofilizó. Después de la liofilización, se obtuvieron 28.1 mg de producto purificado representando un rendimiento de 6.1%.
Los compuestos de GIP PEGilados descritos en la presente pueden sintetizarse sustancialmente de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto del Ejemplo 2 usando PEG-maleimida como el material inicial en lugar de N-propilmaleimida en el Ejemplo 2.
Una persona con experiencia normal en la técnica puede preparar otros péptidos de la invención usando procedimientos sintéticos análogos a los descritos en los siguientes ejemplos. Los datos físicos para los compuestos ejemplificados aquí se proporcionan en la Tabla 1.
TABLA 1 Ejemplo Peso Molecular Peso molecular % Pureza Número (Esperado) (ESI-MS) (HPLC) 1 4368.92 4368.8 96.70 2 4498.06 4498.6 95.20 3 4497.12 4497.5 99.90 4 4474.08 4473.9 99.90 5 4425.01 4425.0 99.90 6 4496.13 4496.5 99.90 7 - 4497.12 4496.7 99.90 8 4483.05 4482.4 99.90 9 4483.05 4482.7 99.90 10 4554.17 4554.0 99.90 11 4483.05 4482.7 98.40 12 4636.38 4636.6 95.20 13 4580.27 4580.7 96.70 14 4538.23 4538.8 99.90 15 4692.48 4693.1 95.00 16 4524.16 452 .9 96.20 17 4482.13 4482.6 99.90 18 4580.27 4580.9 95.70 19 4523.22 4523.7 95.50 20 4481.18 4481.4 99.90 21 4635.43 4636.0 95.30 22 4596.25 4596.4 95.40 23 4554.21 4554.6 95.80 24 4509.11 4509.8 99.10 25 4509.11 4509.9 99.90 26 4787.37 4788.4 99.90 27 4497.05 4496.8 99.90 28 3530.07 3530.0 99.90 29 3159.62 3159.6 96.40 30 4701.35 4701.7 96.40 31 4659.31 4660.0 95.10 32 3064.50 3064.7 99.90 33 3306.80 3306.7 96.30 34 3264.76 3264.6 98.20 35 2990.40 2990.8 96.83 36 3004.42 3004.7 99.90 37 2990.44 2990.8 97.20 38 4270.80 4270.6 99.90 39 4413.06 4413.5 99.90 40 4497.12 4497.6 96.90 41 4485.11 4485.7 96.40 42 4893.49 4894.4 99.90 43 4847.45 4848.1 99.90 44 4911.51 4911.4 99.90 Ejemplo Peso Molecular Peso molecular % Pureza Número (Esperado) (ESI-MS) (HPLC) 45 4891.45 4891.0 99.90 46 4935.58 4935.8 99.90 47 5150.9 5151.4 99.9 Ensayos funcionales A. Ensayo de la Unión del Receptor de hGIP in vitro Las membranas para los ensayos de unión del receptor in vitro se prepararon por homogenización de células clones de CHO-K1 que expresan el receptor de GIP recombinante humano, con un Brinkman Polytron (ajuste 6, 15 seg) , en Tris-HCl 50 mM helado y después se sometió a dos centrifugaciones a 39,000 g durante 10 minutos, con una resuspensión intermedia en solución tampón recién preparada. Para el ensayo, se incubaron alícuotas de las preparaciones de membranas lavadas (100 minutos a 25°C con 0.05 nM t125I]GIP (aproximadamente 2200 Ci/mmol) en 50mM Tris-HCl, O.lmg/ml bacitracina, y 0.1% BSA. El volumen del ensayo final fue de 0.5 mi. Las incubaciones se terminaron por filtración rápida a través de filtros GF/C (previamente remojados en polietilenimina al 0.5%) utilizando un recolector de filtración Brandel . Cada uno de los tubos y filtros se lavó tres veces con alícuotas de 5 mi enfriadas con hielo. La unión específica se definió como la unión de radioligando total menos esa unión en presencia de 1000 nM GIP. Los datos de unión del receptor de hGlP in vitro para los compuestos ejemplificados aquí se proporcionan en la Tabla 2.
B . Ensayo de Vida Media de Plasma de Humano y Rata El péptido GIP (50 pL 1 mg/ml) se añadió a 450 pL plasma (humana o de rata) , se aplicó agitación vorticial y se incubó a 37°C. Se removieron 50 pL en varios tiempos, como en 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 horas, se mezcló con 5 pL de ácido fórmico y 150 pL de acetonitrilo en un tubo para microcentrífuga, se agitó vorticialmente, y se centrifugó durante 10 minutos a 10K rpm. El sobrenadante se transfirió a un vial de inyección y se analizó por LC-MS. El sistema LC-MS consistió de un espectrómetro de masas API4000 con una sonda ESI. Se utilizó el modo de ión positivo y detección de barrido total . La separación por HPLC se llevó a cabo en una columna Luna 3p C8 (2) , 2 x 30 mm con un gradiente de 90% A a 90% B en 10 minutos a una velocidad de flujo de 0.3 ml/min. La solución tampón A fue ácido acético al 1% en agua y la solución tampón B fue ácido acético al 1% en acetonitrilo. Los datos de vida media del plasma de humano y rata para los compuestos ejemplificados aquí se dan en la Tabla 2.
TABLA 2 Ejemplo Rata ?.? /?n? Plasma Humano Plasma de M ) Número T ¼ (hr) T ¼ (hr) 1 N/A >72 11.0 2 532.19 13.7 7.2 3 75.73 16.4 5.6 4 332.97 10.0 6.0 5 442.49 7.8 8.5 6 486.41 8.0 3.2 7 735.40 7.9 1.6 8 416.57 N/A N/A 9 686.96 N/A N/A 10 963.06 8.0 2.6 11 127.00 N/A N/A 12 178.00 7.3 >72 13 N/A 17.8 19.0 14 N/A 4.1 15.3 15 N/A 5.2 >72 16 N/A >50 30.0 17 N/A >50 9.4 18 N/A 13.8 6.3 19 N/A 18.9 10.7 20 274.00 9.4 13.9 21 163.50 8.0 >72 22 N/A 7.7 5.0 23 772.00 11.7 5.3 24 194.33 26.3 12.2 25 159.39 >50 13.7 26 546.10 30.1 17.5 27 7.92 N/A N/A 28 114.78 8.8 4.1 29 48.32 12.2 7.0 30 57 .00 7.2 7.6 31 277.01 4.4 5.1 32 68.54 24.1 60.3 33 77.48 13.6 10.2 34 101.42 11.3 7.4 35 734.33 16.5 23.0 36 212.33 21.9 21.6 37 170.00 13.5 28.5 38 472.00 N/A N/A 39 N/A 31.1 13.7 40 403.33 4.1 6.9 41 205.48 5.9 3.7 42 293.90 >51 10.3 43 800.01 >53 2.3 44 12.89 48.8 9.9 Ejemplo Plasma Humano Plasma de Rata Ki (nM) Número T ½ (hr) T ¾ (hr) 45 64.2 4.3 50.43 46 30.8 11.9 91.78 47 >72 >72 N/A C. Determinación de la estimulación de AMP cíclica Se sembraron 1 x 105 CHO-K1 células que expresan el receptor de GIP recombinante humano o células de insulinoma RIN-5F durante toda la noche en placas de cultivo de células de 24 pocilios (Corning Incorpórate, Corning, NY, EE.UU.). Para el ensayo, las células se preincubaron en 500 µ? de solución de sal equilibrada de Hanks (Sigma, St . Louis, MO, EE.UU.) con 0.55 mM IB X (Sigma, St. Louis, MO, EE.UU.) ajustada a pH 7.3 durante 10 minutos . Después se añadió GIP o sus análogos a una concentración de 100 nM. Después de 30 minutos de incubación a 37°C, las placas se colocaron sobre hielo y se añadieron 500 µ? de etanol absoluto enfriado en hielo para detener la reacción. Los contenidos de los pocilios se recolectaron, se centrifugaron a 2,700 g durante 20 minutos a 4°C para remover fragmentos celulares. Los niveles de cAMP en los sobrenadantes se determinaron por radioinmunoensayo (New England Nuclear, Boston, MA, EE.UU. ) .
Administración Los péptidos de la presente invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a, aquellas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o pamoico) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico) , y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetilcelulosa, ácido poliláctico, poliglicólico, o copolímeros de ácidos poliláctico-glicólicos) . Un método típico de elaboración de una sal de un péptido de la presente invención se conoce bien en la técnica y puede hacerse por medio de métodos estándar de intercambio de sales. Consecuentemente, la sal de TFA de un péptido de la presente invención (la sal de TFA resulta de la purificación del péptido usando HPLC preparativa, eluyendo con soluciones tampón conteniendo TFA) puede convertirse a otra sal, tal como una sal de acetato disolviendo el péptido en una pequeña cantidad de solución acuosa de ácido acético 0.25 N. La solüción resultante se aplica a una columna HPLC semi-preparativa (Zorbax, 300 SB, C-8) . La columna se eluye con (1) solución acuosa de acetato de amonio 0.1N durante 0.5 horas, (2) solución acuosa de ácido acético 0.25N durante 0.5 hrs, y (3) un gradiente lineal (20% a 100% de solución B en 30 minutos) a una velocidad de flujo de 4 ml/min (la solución A es solución acuosa de ácido acético 0.25N; la solución B es ácido acético 0.25N en acetonitrilo/agua, 80:20) Las fracciones que contiene el péptido se recolectan y se liofilizan hasta sequedad.
La dosificación de un ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea aquella que permita obtener una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, en la ruta de administración, y en la duración del tratamiento. En general, una dosificación efectiva para las actividades de la presente invención está en el intervalo de 1 x 10"7 a 200 mg/kg/día, preferentemente 1 x 10"4 a 100 mg/kg/día, la cual puede administrarse como una sola dosis o dividida en múltiples dosis.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección muscular, intraperitoneal , intravenosa o subcutánea, o implante) , nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, comprimidos, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también contienen, tal como se acostumbra en la práctica, otras sustancias distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y comprimidos, las formas farmacéuticas también pueden contener agentes tampón. Las tabletas y comprimidos también se pueden preparar con recubrimientos entéricos .
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, sin limitación, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires y similares, farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes de uso común en la técnica, tal como el agua. Además de los diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir auxiliares, como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y edulcorantes, saborizantes y perfumes.
Las preparaciones de conformidad con la presente invención para la administración parenteral incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas estériles, y similares. Ejemplos de solventes o vehículos no acuosos incluyen propilenglicol , polietiénglicol , aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y esteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. Estas formas de dosificación también pueden contener auxiliares como conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro para retención de bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las composiciones o por tratamiento térmico de las mismas. También se pueden elaborar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril, justo antes de utilizarse.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que además de la sustancia activa pueden contener excipientes como manteca de cacao o una cera para supositorios.
Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con los excipientes estándar, que son bien conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de la presente invención puede administrarse en una composición de liberación sostenida al como la descrita en las siguientes patentes y solicitudes de patente. La patente de EE.UU. No. 5,672,659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La Patente de EE.UU. No. 5,595,760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en forma gelificable. La Patente de EE.UU. No 5,821,221 enseña composiciones poliméricas de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y quitosán. La Patente de EE.UU. No. 5,916,883 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina . La publicación W099/38536 enseña composiciones de liberación sostenida de un agente bioactivo. La publicación WO00/04916 enseña un proceso para la elaboración de micropartículas que comprenden un agente terapéutico tal como un péptido en un proceso de aceite en agua.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que comúnmente entiende alguien con experiencia normal en la técnica a quien pertenece la presente invención. Asimismo, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan aquí como referencia, cada una en su totalidad.

Claims (42)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), (R2R3 ) -A1-A2-A3-A4 -A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14 -A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31- A32 _A33 _A34 _A35 _A36 _A37 _A38 _A39 _A40 _A41 _A42 _A43 _ R1 ^ (I) en donde : A1 está suprimido; A2 es Ala, Abu, D-Abu, Acc, Aib, ß-Ala, D-Ala, Gaba, Gly, 4Hppa, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Val, D-Val, o está suprimido; A3 es Glu, Aib, Asp, N e-Asp, Dhp, Dmt, NMe-Glu, 3Hyp, 4Hyp, 4Ktp, Pro, hPro, Thz, Tic, o está suprimido; A4 es Gly, Acc, Aib, ß-Ala, o está suprimido; A5 es Thr, Acc, Aib, Ser, o está suprimido; A6 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal , 2Nal, 2 -Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4,X5 , x\ x7,X8) Phe, Trp, o está suprimido; A7 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, Val, o está suprimido; A8 es Ser, Aib, Che-Ser, Thr, o está suprimido; A9 es Asp, Aib, Glu, o está suprimido; A10 es Tyr, Acc, Cha, INal, 2Nal, 2 -Pal, 3 -Pal, 4-Pal, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, o está suprimido; A11 es Ser, Acc, Aib, Thr, o está suprimido; A12 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, Val, o está suprimido; A13 es Ala, ß-Ala, D-Ala, Acc, Aib, Gly, Ser, o está suprimido; A14 es Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A15 es Asp, Aib, o Glu; A16 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(0) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2)t-CH3) ; A17 es lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tle, o Val; A18 es His, Amp, Arg, 2 -Pal, 3 -Pal, -Pal, Phe, o Tyr; A19 es Gln, Aib, o Asn; A20 es Gln, Aib, o Asn; A21 es Asp, Aib, o Glu; A22 es Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2 -Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4 , X5 , X6 , X7 , X8) Phe o Trp; A23 es Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, o Tle; A24 es Asn, Aib, o Gln; A25 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, o (X4 , X5 , X6 , X , X8) Phe ; A26 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe, o Tle; A27 es Leu, Acc, Aib, Cha, lie, Nle, Phe, (X4,X5,X6,X7,X8) Phe o Tle; A28 es Ala, Acc, o Aib; A29 es Gln, Aib, Asn, o está suprimido; A30 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(RR5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) -CH3) , o Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) ; A31 es Gly, Aib, Acc, ß-Ala, 2Nal , D-2Nal, HN-CH( (CH2)n-N(RR5) ) -C(O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimiae-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido; A32 es Lys, Amp, Apc, Arg, nArg, Orn, HN- CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) o está suprimido; A33 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) o está suprimido; A34 es Asn, Aib, Gln, Ser, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C(O), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N- alquilo), Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , o está suprimido,- A35 es Asp, Aib, Glu, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-álquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido; A36 es Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Phe, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (0) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)X-C (0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , o está suprimido; A37 es Lys, Amp, Apc, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C( 0 ) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C( 0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C( 0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C(0) - (CH2) -CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , o está suprimido; A38 es His, Amp, Phe, 2-Pal, 3 -Pal, 4 -Pal, Tyr, HN-CH( (CH2)n-N(R4R5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen ( succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C( 0 ) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C( 0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C( 0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) s-NH-C( 0) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2 ) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , o está suprimido; A39 es Asn, Aib, Gln, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C( 0 ) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen(succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (0) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (0) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido ; A40 es lie, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C (O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido; A41 es Thr, Acc, Aib, Asn, Gln, HN-CH ( (CH2) n- N (R4R5) ) -C (O) , Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys ( succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) -NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido; A42 es Gln, Aib, Acc, Asn, HN-CH ( (CH2) n-N (R4R5) ) -C(O), Cys (succinimida-N-alquilo) , hCys (succinimida-N- alquilo), Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N-(CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) s-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido; A43 es Acc, Aib, Ala, Asp, Gln, Phe, Thr, Trp, HN- CH( (CH2)n-N(RR5) ) -C(O) , Cys ( succinimida-N-alquilo) , hCys ( succinimida-N-alquilo) , Pen (succinimida-N-alquilo) , Cys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2)x-C(0) -NH- (CH2)y-CH3) , Cys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , hCys (succinimida-N- (CH2) 3-NH-C (O) - (CH2)t-CH3) , Pen (succinimida-N- (CH2) g-NH-C (O) - (CH2) t-CH3) , o está suprimido; R1 es OH, NH2 , (Ci-C30) alcoxi, o NH-X2-CH2-Z°, en donde X2 es una porción de hidrocarburo (C0-C30) , y Z° es H, OH, C02H O CONH2; cada una de R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo (Cx-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , arilo-acilo (C3.-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (Cx-C30) sustituido, acilo (Ci-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido, y arilo-acilo (C1-C30) sustituido; a condición de que cuando R2 es acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , acilo(Ci-C30) sustituido, o aril acilo (Ci-C30) sustituido, entonces R3 es H, alquilo (C1-C30) / heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C -C30) , alquinilo (C2-C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (Ci-C30) sustituido; además a condición de que cuando R4 es acilo (Ci-C30) , arilo-acilo (Ci-C30) , acilo (Ci-C30) sustituido, o arilo-acilo (Ci-C30) sustituido, entonces R5 es H, alquilo (C1-C30) , heteroalquilo (Ci-C30) , alquenilo (C2-C30) , alquinilo (C2-'C30) , arilo-alquilo (Ci-C30) , alquilo (Ci-C30) sustituido, heteroalquilo (C1-C30) sustituido, alquenilo (C2-C30) sustituido, alquinilo (C2-C30) sustituido, o arilo-alquilo (C1-C30) sustituido; n es, independientemente cada vez que se presenta en la fórmula, un entero de 1 a 5 inclusive; s, t, x e y es cada una, independientemente cada vez que se presentan en la fórmula, un entero de 1 a 30 inclusive ; X4, X5, Xs, X7 y X8 son independientemente cada vez que se presentan, H, F, Cl, Br, I, alquilo (C1-10) , alquilo (Ci_io) sustituido, arilo, arilo sustituido, OH, NH2, N02, O CN; y a condición de que cuando A2 es 4Hppa, entonces R2 y R3 se suprimen; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A2 es Ala, 4Hppa, o está suprimido; A3 es Glu, 4Hyp, Pro, o está suprimido; A4 es Gly o está suprimido; A5 es Thr o está suprimido; A6 es Phe o está suprimido; A7 es lie, A5c, A6c, o está suprimido; A8 es Ser, Che-Ser, o está suprimido; A9 es Asp o está suprimido; A10 es Tyr o está suprimido; A11 es Ser , A5c, A6c, Aib, o está suprimido; A12 es lie o está suprimido; A13 es Ala , Aib, o está suprimido; A14 es et , A6c, o Nle; A15 es Asp A16 es Lys A17 es lie A18 es His A19 es Gln A20 es Gln
A es Asp; A22 es Phe; A23 es Val; A24 es Asn; A25 es Trp; A26 es Leu; A27 es Leu; A28 es Ala; A29 es Gln; A30 es Lys; A31 es Gly, Cys(Hsu), Cys(Psu), 2Nal, D-2Nal, Orn(N-C(0) - (CH2)4-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) , Orn(N-C(0)-(CH2) 12-CH3) , o está suprimido; A32 es Lys, Cys(Psu), o está suprimido; A33 es Lys, Cys(Psu), o está suprimido; A34 es Asn, Cys(Psu), Orn (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) , o está suprimido; A35 es Asp, Cys (Psu) , 0 está suprimido; A36 es Trp, Cys (Psu) , 0 está suprimido; A37 es Lys, Cys (Psu) , 0 está suprimido; A38 es His, Cys (Psu) , 0 está suprimido; A39 es Asn, Cys (Psu) , 0 está suprimido ; A40 es lie, Cys (Psu) , 0 está suprimido ; A41 es Thr 0 está suprimido; A42 es Gln 0 está suprimido; A43 es Gln o está suprimido,- y siempre y cuando al menos uno de A2, A3, A4, A5, A6 A7 A8 A9 A11 A13 A14 A31 A32 A33 A34 A35 A36 A37 A38, A39 y A40 no sea el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéutica del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es: (AC -A6c7 ) hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 4) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)40] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 5) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)39] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 6) ; [Ac -A6C7 , Cys (Psu)38] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 7) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)36] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 8) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)35] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 9) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)34] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 10) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)33] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 11) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu)32] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 12) ; [Ac -A6C7 , Cys (Psu) 31] hGIP(7- 42) -OH (SEQ ID NO 13) ; [Ac -A6c7 , Cys (Psu) 37] hGIP (7- 42) -OH (SEQ ID NO 14) ; [Ac -A6C7 Orn31(N-C(0) - (CH2)12-CT [3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 15) ; [AC-A6C7, Orn31 (N-C(O) - (CH2) 8-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 16) ; Orn31(N-C(0) - (CH2) 8-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 17) ; [CH3- (CH2)8-C(0) -A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2)8- CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:18) ; [Ac-A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2) 4-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 19) ; Orn31(N-C(0) - (CH2)4-CH3) ]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:20) ; [CH3- (CH2)4-C(0) -A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2)4- CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:21) ; [Ac-A6c7, Orn34 (N-C(O) - (CH2) 8-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 22) ; [A6c7, Orn34(N-C(0) - (CH2) 8-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO:23) ; [CH3- (CH2)B-C(0) -A6C7, Om34(N-C(0) - (CH2)8- CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:24) ; [Ac-A6c7, Cys(Hsu)31]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO : 25) ; [A6c7, Cys(Hsu)31]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:26) ; (Ac-A6c7, 2Nal31) hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO:27) ; (Ac-A6c7, D-2Nal31) hGIP (7-42) -OH; (Ac-4Hyp3, A6c7) hGIP (3-42) -OH (SEQ ID NO:28) ; (AC-A6C7, Gln43)hGIP(7-43) -OH (SEQ ID O:29) ; [Ac-A6c7, Cys ( Psu) 31] hGIP ( 7 - 34 ) -NH2 (SEQ ID O: 30) ; [Ac-A6c7, Cys (Psu) 31] hGIP (7-31) -NH2 (SEQ ID O: 31) ; [Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO: 32) ; Cys (Psu) 31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO: 33); (Ac-Phe6, A6c7) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO:34); [Ac-Phe6, A6c7, Cys (PSU)31] hGIP (6-31) -NH2 (SEQ ID NO : 35 ) ; [A6c7, Cys (Psu)31] hGIP (6-31) -NH2 (SEQ ID NO : 36 ) ; (A5C7, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 37); (A6c7, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 38); (Aib11, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 39); [Ac-Asp9, Cys (Psu)33] hGIP(9-42) -OH (SEQ ID NO:40); [Orn31(N-C(0) - (CH2)8-CH3) ] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO: 41) ; [Che-Ser8, Cys (Psu) 31] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO: 42) ; [CH3- (CH2)4-C(0) -Ser8, Cys(Psu)31]hGIP(8-42) -OH (SEQ ID NO: 43) ; (4Hppa2, 4Hyp3, A6c7) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO:44); (4Hppa2, Pro3, Nle14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO:45); (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO: 46); (4Hppa2, A6c14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO:47); 4Hppa2, A6C11) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO: 48); o [Aib2, A5C11, Nle14, Lys43 (N-C(O) - (CH2) 10- CH3) ] hGIP (2-43) -OH (SEQ ID NO: 49); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A2 está suprimido; A3 está suprimido; A4 está suprimido; A5 está suprimido; A6 está suprimido; A7 es A5c o A6c; A8 es Ser; A9 es Asp; A10 es Tyr; A11 es Ser; A12 es lie; A13 es Ala; A14 es et; A31 es Gly, Cys (Hsu) , Cys(Psu) , 2Nal, D-2Nal, Orn(N-C(0) - (CH2)4-CH3) , Orn (N-C (O) - (CH2 ) 8 -CH3 ) , o Orn(N-C(0)-(CH2)12-CH3) ; A32 es Lys o Cys (Psu) ; A33 es Lys o Cys (Psu) ; A34 es Asn, Cys (Psu), o Orn(N-C(0) - (CH2) 8-CH3) ; A35 es Asp o Cys (Psu) ; A36 es Trp o Cys (Psu) ; A37 es Lys o Cys (Psu) ; A38 es His o Cys (Psu) ; A39 es Asn o Cys (Psu) ;
A es lie o Cys (Psu); A41 es Thr; A42 es Gln; y A43 está suprimido; o una sal farmacéutica del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es: (Ac-A6c7) hGIP (7-42) -OH (SEQ ID N0:4); [Ac -A6c7, Cys (Psu) 40]hGIP(7 -42) -OH (SEQ ID NO 5) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 39] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 6) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 38] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 7) ; [Ac Cys (Psu) 36] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 8) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 35] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 9) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 34] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 10) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 33] hGIP(7 -42) -OH (SEQ ID NO 11) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 32] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 12) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 31]hGIP(7 -42) -OH (SEQ ID NO 13) ; [Ac -A6c7, Cys (Psu) 37] hGIP (7 -42) -OH (SEQ ID NO 14) ; Orn31(N-C(0) - (CH2)i2-CH3) ]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 15) ; [Ac-A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2)8-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO: 16) ; [A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2)8-CH3) ]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 17) ; [CH3- (CH2)8-C(0) -A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2) 8- CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 18); Orn31(N-C(0) - (CH2)4-CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 19) ; [A6c7, Orn31 (N-C (O) - (CH2) 4-CH3) ] hGIP (7-42) -OH (SEQ ID NO:20) ; [CH3- (CH2)4-C(0) -A6c7, Orn31(N-C(0) - (CH2)4- CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID N0:21); [AC-A6C7, Orn34(N-C(0) - (CH2)8-CH3) ]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO: 22) ; [A6c7, Orn3 (N-C(0) - (CH2) 8-CH3) ] hGIP ( 7 -42 ) -OH (SEQ ID NO:23) ; [CH3- (CH2)8-C(0) -A6c7, Orn34(N-C(0) - (CH2)8- CH3) ] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:24); [Ac-A6c7, Cys (Hsu)31] hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO : 25) ; » Cys (Hsu)31]hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:26); (Ac-A6c7, 2Nal31)hGIP(7-42) -OH (SEQ ID NO:27); o (Ac-A6c7, D-2Nal31) hGIP (7-42) -OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A43 está suprimido; A2 es 4Hppa; y por lo menos uno de A3, A7, A11, A13 y A14 no sea el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéutica del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es: (4Hppa2, 4Hyp3, A6c7) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO:44); (4Hppa2, Pro3, Nle14) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO:45); ' (4Hppa2, Aib13) hGIP (2-42) -OH (SEQ ID NO:46); (4Hppa2, A6c14)hGIP(2-42) -OH (SEQ ID NO:47); o (4Hppa2, A6c11)hGIP(2-42) -OH (SEQ ID NO:48); o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A2 a A5 y A31 a A43 están suprimidas; y por lo menos uno de A6, A7, A11 y A14 no sean el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéutica del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es: (Ac-Phe6, A6c7)hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 34); (A5c7, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO:37); (A6C7, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO:38); o (Aib11, Nle14) hGIP (6-30) -NH2 (SEQ ID NO: 39) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A2 a A7 y A43 están suprimidos; y por lo menos uno de A8 y A31 no es el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéutica del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho compuesto es: [Orn31(N-C(0) - (CH2)8-CH3) ] GIP(8-42) -OH (SEQ ID NO:41) ; [Chc-Ser8( Cys (Psu) 31] hGIP (8-42) -OH (SEQ ID NO:42) ; o [CH3- (CH2)4-C(0) -Ser8, Cys ( Psu) 31] hGIP ( 8 -42 ) -OH (SEQ ID NO: 43) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A2 a A5 y A43 están suprimidos; y por lo menos uno de A6, A7 y A31 no es el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéutica del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho compuesto es: [Ac-Phe6, A6c7, Cys (Psu) 31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO: 32) ; O [A6c7, Cys (Psu) 31] hGIP (6-42) -OH (SEQ ID NO: 33); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A2 a A5 y A32 a A43 están suprimidos; y por lo menos uno de A6, A7 y A31 no es el residuo de aminoácido de la posición correspondiente del GIP nativo; o una sal farmacéutica del mismo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto es: (AC-A6C7, Gln43 ) hGIP ( 7-43 ) -OH (SEQ ID NO: 29); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que además comprende una porción PEG unida covalentemente , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicha porción PEG está unida al compuesto mediante un enlazador como Cys (maleimida) , hCys (maleimida) , o Pen (maleimida) , para formar Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la PEGilación ocurre en cualquiera de las posiciones de aminoácidos 16, 30, y 31-43, mediante lo cual Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida-N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) está colocado en cualquiera de las posiciones de residuo de aminoácido 16, 30, y 31-43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la PEGilación ocurre en cualquiera de las posiciones de aminoácidos 32, 33 y 43, mediante lo cual Cys (succinimida-N-PEG) , hCys (succinimida- N-PEG) , o Pen (succinimida-N-PEG) está colocado en cualquiera de las posiciones de residuo de aminoácido 32, 33 y 43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la porción PEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 80,000, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la porción PEG se selecciona del grupo que consiste de 5K PEG, 10K PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG, y 60K PEG, para formar Cys (succinimida-N-5K PEG), Cys (succinimida-N- 10K PEG) Cys (succinimida-N-20K PEG), Cys (succinimida-N-30K PEG) Cys (succinimida-N-40K PEG), Cys (succinimida-N-50K PEG) Cys (succinimida-N-60K PEG), hCys (succinimida-N-5K PEG) hCys (succinimida-N- 10K PEG), hCys (succinimida-N-20K PEG) hCys (succinimida-N-30K PEG), hCys (succinimida-N-40K PEG) hCys (succinimida-N- 50K PEG), hCys (succinimida-N-60K PEG) Pen (succinimida-N-5K PEG), Pen (succinimida-N- 10K PEG) Pen (succinimida-N-20K PEG), Pen (succinimida-N-30K PEG) Pen (succinimida-N-40K PEG), Pen (succinimida-N-50K PEG), o Pen (succinimida-N-60K PEG), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en donde el succinimida-N-PEG es lineal, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el succinimida-N-PEG lineal es succinimida-N- (CH2)2-C(0)NH- (CH2)3-PEG, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, en donde el succinimida-N-PEG está ramificado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el succinimida-N-PEG ramificado es succinimida-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-0-CH2-CH (PEG) -CH2-PEG, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
27. Una composición farmacéutica de la reivindicación 26, que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable .
28. Un método para provocar un efecto agonista a partir de un receptor GIP en un sujeto que necesita del mismo, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
29. Un método para provocar un efecto antagonista a partir de un receptor GIP en un sujeto que necesita del mismo, que consiste en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
30. Un método para tratar condiciones o enfermedades mediadas por la unión del receptor GIP, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
31. El método de la reivindicación 30, en donde la condición o enfermedad mediada por la unión del receptor GIP se selecciona del grupo que consiste de: diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hígado adiposo, glucagonomas , trastornos de secreción de las vías respiratorias, trastornos metabólicos, artritis, osteoporosis , enfermedad del sistema nervioso central, restenosis, enfermedad neurodegenerativa, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar, hipertensión, y transtornos donde se desea la reducción de ingesta de alimentos y/o pérdida de peso corporal .
32. Un método para tratar la diabetes, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
33. El método de la reivindicación 32, en donde la diabetes es diabetes tipo 2.
34. Un método para tratar trastornos relacionados con diabetes, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
35. El método de la reivindicación 34, en donde el trastorno relacionado con diabetes se selecciona del grupo que consiste en: hiperglicemia, hiperinsulinemia, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa en ayuno alterada, dislipidemia, hipertrigliceridemia, y resistencia a la insulina.
36. Un método para tratar o prevenir las causas secundarias de la diabetes, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
37. El método de la reivindicación 36, en donde las causas secundarias se seleccionan del grupo que consiste en: exceso de glucocorticoides , exceso de hormona del crecimiento, feocromocitoma, y diabetes inducida por f rmacos .
38. Un método para tratar obesidad, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición . farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
39. Un método para estimular la secreción de insulina en un sujeto que necesita del mismo, que consiste en administrar a dicho sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o la reivindicación 27.
40. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la fabricación de un medicamento para la unión del receptor de GIP, a fin de prevenir o tratar enfermedades o condiciones relacionadas con la unión alterada de los análogos del receptor de GIP.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la apoptosis de células beta pancreáticas .
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 para la fabricación de un medicamento para la potenciación de la proliferación de células beta pancreáticas dependientes de glucosa. RESUMEN Se proporciona una serie de análogos novedosos del compuestos de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor GIP para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor GIP, como diabetes mellitus no dependiente de insulina y obesidad. 1 LISTADO DE SECUENCIAS A. DATOS DE LA SOLICITUD Solicitante IPSEN PHARMA S.A.S. ) Inventores DONG, Zheng Xin SHEN, Yeelana DeOLIVEIRA, Daniel B. (iü) Título de la invención: Análogos truncados de polipéptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa, (iv) Referencia del solicitante: 198P2/PCT2 B. DATOS DE LA SOLICITUD ANTERIOR (i) Número de prioridad: US 61/188,192 (ii) Fecha de prioridad: 2008-08-07 (i) Número de prioridad: US 61/200,628 (ii) Fecha de prioridad: 2008-12-02 C. NÚMERO DE SEQ. ID NO: 50 D. FORMATO LEGIBLE EN COMPUTADORA: Patentln versión 3.5 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 1 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 42 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA 2 VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: Homo sapiens SECUENCIA SEQ ID No : 1 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp 1 5 10 15 Lys lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30 Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 40 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 2 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 30 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: Homo sapiens IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (30) .. (30) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 2 3 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp 1 5 10 15 Lys lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 3 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 42 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. - CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE LA GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico 4 SECUENCIA SEQ ID No : 3 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp 1 5 10 15 Lys lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 30 Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 40 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 4 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) 5 (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) SECUENCIA SEQ ID No : 4 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 5 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 6 CARACTERISTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (34) .. (34) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 5 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn Cys Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 6 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : 8 (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (33) .. (33) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 6 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Cys lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 7 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA 9 FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c] IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (32).. (32) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) 10 SECUENCIA SEQ ID No : 7 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln! Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys Cys Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 8 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERISTICAS OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD RES 11 (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (30) .. (30) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 8 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Cys 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 12 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 9 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX. - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-araino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD RES 13 (B) LOCALIZACIÓN: (29) .. (29) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 9 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Cys Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 10 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. - CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: 14 ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No: 10 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Cys Asp Trp 20 25 30 15 Lys His Asn Ile Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 11 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) 16 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (27) .. (27) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 11 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Cys Asn Asp! Trp 20 25 30 Lys His Asn "lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No: 12 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 17 IX. - CARACTERISTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 12 18 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Cys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 13 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN 19 IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No: 13 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 14 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: 20 (A) LONGITUD: 36 TIPO DE MOLÉCULA : PROTEÍNA FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERÍSTICAS OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (31) .. (31) (D) OTRA INFORMACIÓN: 21 MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 14 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Cys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 15 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) 22 IX . - CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-araino-l-ciclohexanocarboxílicp (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = omitiría (Orn) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MODJRES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-C (O) - (CH2) 12 (CH3) SECUENCIA SEQ ID No : 15 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 23 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 16 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERÍSTICAS OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX. CARACTERÍSTICAS : NOMBRE/CLAVE : MOD RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN 24 IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX. - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25).. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-C (0) - (CH2) 8 (CH3) SECUENCIA SEQ ID NO : 16 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 25 Lys His Asn Ile Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 17 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: 26 Xaa = ornitina (Orn) IX. - CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-C (O) - (CH2) 8 (CH3) SECUENCIA SEQ ID No: 17 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 18 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERISTICAS 27 (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERISTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON CH3- (CH2 ) 8-C (O) IX. - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) 28 (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-C (O) - (CH2) 8-CH3) SECUENCIA SEQ ID No : 18 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No: 19 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. - CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) 29 IX.- CARACTERISTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - ( CH2 ) - CH3 ) SECUENCIA SEQ ID No : 19 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 - 10 15 30 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 20 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : 31 (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - (CH2 ) 4 -CH3 ) SECUENCIA SEQ ID No : 20 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 21 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL 32 (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) CARACTERISTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON CH3 CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) CARACTERÍSTICAS : ((A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = omitiría (Orn) IX. - CARACTERÍSTICAS : 33 (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - (CH2 ) 4 -CH3) SECUENCIA SEQ ID No : 21 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No: 22 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. - CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN : 34 ANALOGO SINTETICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX. - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c¡ IX . - CARACTERÍSTICAS : ((A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (28) .. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - (CH2) 8 -CH3 ) 35 SECUENCIA SEQ ID No : 22 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Xaa Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 23 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC FEATURE 36 (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : ((A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) SECUENCIA SEQ ID No : 23 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Xaa Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 37 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No: 24 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON CH3 - (CH2) 8 -C (O) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX.- CARACTERÍSTICAS: 38 ((A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - (CH2) 8-CH3) SECUENCIA SEQ ID No: 24 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Xaa Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 25 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 39 TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido l-amino-1-ciclohexanocarboxílico (A6c) CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-hexilsuccinamida (Hsu) 40 SECUENCIA SEQ ID No : 25 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 26 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) 41 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-hexilsuccinatnida (Hsu) SECUENCIA SEQ ID No : 26 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 27 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 42 IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = beta- (2-naphthyl) alanine (2 Nal) SECUENCIA SEQ ID No : 27 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 43 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No: 28 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 40 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC FEATURE 44 (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = 4 -hidroxiprolina (4Hyp) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (5) .. (5) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) SECUENCIA SEQ ID No : 28 Xaa Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie 1 5 10 15 His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn He Thr Gln 35 40 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 29 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 37 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL 45 (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1)..(1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) SECUENCIA SEQ ID No: 29 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln, Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 46 Lys His Asn Ile Thr Gln Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 30 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 28 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) 47 CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (28).. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: ANIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 30 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 31 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 25 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 48 IX.- CARACTERISTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (28) .. (28) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN 49 SECUENCIA SEQ ID No : 31 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO : 32 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 37 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN 50 IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 32 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp 20 25 30 Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 33 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 37 51 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN : (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX. CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 33 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 52 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp 20 25 30 Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 34 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 25 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) 53 (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25).. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID NO : 34 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 35 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 26 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. - CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: 54 ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 35 55 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 36 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 26 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) 56 IX. - CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (26) .. (26) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 36 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 37 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 25 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 57 IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico (A5c) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (9).. (9) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = puede ser cualquier aminoácido natural IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (14).. (14) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Norleucina (Nle) IX. - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) 58 OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 37 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Xaa Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 38 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 25 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2).. (2) 59 (D) OTRA INFORMACION: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (9) .. (9) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = puede ser cualquier aminoácido natural IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (14).. (14) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Norleucina (Nle) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No: 38 Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Xaa Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 60 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 39 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 25 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO : SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (6) .. (6) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = puede ser cualquier aminoácido natural IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (9) .. (9) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = puede ser cualquier aminoácido natural IX . - CARACTERÍSTICAS : 61 (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (11) .. (11) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) IX. - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (14).. (14) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Norleucina (Nle) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 39 Phe lie Ser Asp Tyr Xaa lie Ala Xaa Asp Lys lie His Gln Gln 1 5 10 15 Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys 20 25 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 40 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA (A) LONGITUD : 34 62 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (25) .. (25) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 40 Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp Phe Val 1 5 10 15 63 Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Cys Asn Asp Trp Lys His 20 25 30 Asn lie Thr Gln INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 41 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 35 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (24) .. (24) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ornitina (Orn) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (24) .. (24) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-C (O) - (CH2) 8-CH3) 64 SECUENCIA SEQ ID No : 41 Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp Phe 1 5 10 15 Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Xaa Lys Lys Asn Asp Trp Lys 20 25 30 His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 42 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 35 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI. - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX. - CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX. - CARACTERÍSTICAS : (A). NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) ·¦ (1) 65 (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON ÁCIDO CICLOHEXIL CARBOXÍLICO (Che) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (24) .. (24) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 42 Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp Phe 1 5 10 15 Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp Trp Lys 20 25 30 His Asn lie Thr Gln 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 43 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 35 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 66 IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON CH3- (CH2) 4 -C (O) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (24) .. (24) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON N-propilsuccinamida (Psu) SECUENCIA SEQ ID No : 43 Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp Phe 1 5 10 15 Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys Lys Lys Asn Asp Trp Lys 20 25 30 His Asn lie Thr Gln 67 35 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 44 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 41 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico (4Hppa) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (2) .. (2) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = 4 -hidroxiprolina (4Hyp) IX . - CARACTERÍSTICAS : 68 (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (6) .. (6) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) SECUENCIA SEQ ID No : 44 Xaa Xaa Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 45 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 41 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL CARACTERISTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN 69 ANALOGO SINTETICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERISTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN : Xaa = ácido 3 - (4 -hidroxifenil) ropiónico (4Hppa) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (13) .. (13) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = norleucina (Nle) SECUENCIA SEQ ID No : 45 Xaa Pro Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 40 70 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : -46 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 41 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTROPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 3- (4-hidroxifenil) propiónico (4Hppa) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (12).. (12) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) SECUENCIA SEQ ID No : 46 71 Xaa Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Xaa Met Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 40 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 47 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 41 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) v IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: 72 Xaa = ácido 3 - (4 -hidroxifenil) propiónico (4Hppa) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (13).. (13) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-araino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) SECUENCIA SEQ ID No : 47 Xaa Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 40 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 48 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 41 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL 73 IX.- CARACTERISTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 3 - (4 -hidroxifenil) ropiónico (4Hppa) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE: MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (10) .. (10) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) SECUENCIA SEQ ID No : 48 Xaa Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Xaa lie Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln 35 40 74 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No: 49 I. - CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 42 II. - TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) IX. CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (10).. (10) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico (A5c) IX. CARACTERÍSTICAS : 75 (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (13).. (13) (D) OTRA INFORMACIÓN : Xaa = Norleucina (Nle) IX.- CARACTERÍSTICAS: (A) NOMBRE/CLAVE : MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (42).. (42) (D) OTRA INFORMACIÓN: MODIFICADO CON (N-C (O) - ( CH2 ) 10 -CH3 ) SECUENCIA SEQ ID No : 49 Xaa Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Xaa lie Ala Xaa Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gln Lys 35 40 INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID No : 50 I.- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA: (A) LONGITUD: 36 II.- TIPO DE MOLÉCULA: PROTEÍNA VI . - FUENTE ORIGINAL 76 (A) ORGANISMO: SECUENCIA ARTIFICIAL IX.- CARACTERÍSTICAS (D) OTRA INFORMACIÓN: ANÁLOGO SINTÉTICO DEL POLIPEPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: ACETILACIÓN IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE : MISC_FEATURE (B) LOCALIZACIÓN: (1) .. (1) (D) OTRA INFORMACIÓN: Xaa = ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (A6c) IX . - CARACTERÍSTICAS : (A) NOMBRE/CLAVE: MOD_RES (B) LOCALI ACIÓ : (36) .. (36) (D) OTRA INFORMACIÓN: AMIDACIÓN SECUENCIA SEQ ID No : 50 Xaa Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys lie His Gln Gln Asp 1 5 10 15 77 Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp 20 25 30 Lys His Asn lie Thr Gln
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