[go: up one dir, main page]

MX2011001053A - Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos. - Google Patents

Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos.

Info

Publication number
MX2011001053A
MX2011001053A MX2011001053A MX2011001053A MX2011001053A MX 2011001053 A MX2011001053 A MX 2011001053A MX 2011001053 A MX2011001053 A MX 2011001053A MX 2011001053 A MX2011001053 A MX 2011001053A MX 2011001053 A MX2011001053 A MX 2011001053A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
condition
asthma
compounds
disease
Prior art date
Application number
MX2011001053A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Vincent Rucker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MX2011001053A publication Critical patent/MX2011001053A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) o sal de los mismos, que son moduladores de receptor de glucocorticoide; los compuestos y sales de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por actividad de receptor de glucocorticoide.

Description

COMPUESTOS DE FENANTRENONA, COMPOSICIONES Y MÉTODOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos que son moduladores de receptor de glucocorticoide. La presente invención también incluye composiciones y métodos de uso de los compuestos y composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los moduladores de receptor de glucocorticoide son ligandos de receptor de glucocorticoide que se usan para tratar una variedad de condiciones debido a su poderosa actividad anti-inflamatoria, antiproliferativa e inmunomoduladora. J. Miner, et al., Expert Opin. Inestig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545.
Ejemplos de moduladores de receptor de glucocorticoide incluyen dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486 y como se describe en los documentos WO 2000/66522 y WO 2004/005229.
El tratamiento con moduladores de receptor de glucocorticoide a menudo está asociado con efectos colaterales, tales como pérdida de hueso y osteoporosis.
La identificación de modulador de receptor de glucocorticoide que es eficaz, potente y tiene efectos colaterales mitigados, satisface una necesidad médica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCÓN invención también se refiere a composiciones de la fórmula I o sal del mismo. Este incluye el compuesto 4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-A/-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se provee un método de contacto de un receptor de glucocorticoide con un compuesto de la fórmula I. Además se proveen métodos de tratamiento de una condición en un sujeto mediada por actividad de receptor de glucocorticoide al administrar al sujeto un compuesto de la fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta descripción detallada aquí sólo tiene la intención de familiarizar a otros expertos en la técnica con las invenciones, los principios, y las aplicaciones prácticas, por lo que otros expertos en la técnica pueden adaptar y aplicar las invenciones en sus numerosas formas, ya que pueden estar mejor adecuadas a los requerimientos de un uso particular. Estas invenciones, por lo tanto, no se limitan a las modalidades descritas en esta especificación, y pueden ser modificadas.
A. Definiciones Para los siguientes términos definidos, se deberán aplicar estas definiciones, a menos que se dé una definición diferente en las reivindicaciones o en otra parte en esta especificación.
El término "vehículo" describe un ingrediente en una composición o formulación farmacéutica distinta de un compuesto farmacéutico activo. Los vehículos pueden ser un material o vehículo farmacéuticamente aceptable o combinaciones de uno o más materiales y/o vehículos. Ejemplos incluyen llenadores líquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes, co-solventes, agentes reguladores de pH, conservadores, antioxidantes, agentes humidificadores, desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, y materiales para formación de tabletas y cápsulas.
La frase "en contacto con un receptor de glucocorticoide" significa que el contacto in vivo, ex vivo o in vitro se hace con un receptor de glucocorticoide e incluye la administración de un compuesto o sal de la presente invención a un sujeto que tiene un receptor de glucocorticoide, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto o sal de la invención en una muestra que contiene una preparación celular, no purificada o purificada que contiene el receptor de glucocorticoide. Por ejemplo, el contacto incluye interacciones entre el compuesto y el receptor, tal como aglutinación.
La frase "condición relacionada con inflamación" incluye artritis, fibromialgia, espondilitis anquilosante, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, gota, espondilatrofia no diferenciada, espondiloartritis de inicio juvenil, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria y dolor asociado con las condiciones antes mencionadas. Ejemplos específicos de artritis incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis reactiva, artritis infecciosa, artritis psoriática, poliartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reactiva juvenil y artritis psoriática juvenil.
El término "modulación" o "moduladores" incluye antagonista, agonista, antagonistas parciales, agonistas parciales o mezclas o relaciones de los mismos.
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates o humanos.
El término "tratar" (y los términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluyen tratamiento paliativo, restaurativo y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere al tratamiento que facilita o reduce el efecto o intensidad de una condición en un sujeto sin curar la condición. El término "tratamiento preventivo" (y el correspondiente término " tratamiento profiláctico") se refiere a tratamiento que previene la ocurrencia de una condición en un sujeto. El término "tratamiento restaurativo" ("curativo") se refiere a tratamiento que detiene el progreso de, reduce las manifestaciones patológicas de, o completamente elimina una condición en un sujeto. El tratamiento se puede hacer con una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto, sal o composición que produce la respuesta biológica o medicinal de un tejido, sistema o sujeto que está siendo buscada por un individuo tal como un paciente, investigador, doctor, veterinario o médico de clínica.
Los términos "farmacéuticamente efectivo" o "terapéuticamente efectivo" se refiere a una cantidad de un compuesto en la presente, o sal del mismo, que es suficiente para proveer un tratamiento efectivo, como se describió antes. Se entiende que lo que comprende una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva puede ser una menor cantidad del compuesto o sal cuando se administra en combinación con otro agente que cuando se usa solo.
B. Compuestos La presente invención provee compuestos tricíclicos de la fórmula I. Estos compuestos son útiles como moduladores de receptor de glucocorticoide.
La presente invención también comprende un compuesto de la fórmula II. o sal del mismo.
La invención incluye el compuesto 4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-A/-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se incluye el compuesto (4bR,6R,7R,8aS)-4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención incluyen las sales acidas de adición y básicas (incluyendo di-sales) de los mismos. En una modalidad, la presente invención incluye una sal de clorhidrato del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención incluye una sal de calcio del compuesto de la fórmula I. En otra modalidad, la presente invención incluye una sal de sodio del compuesto de la fórmula I.
Las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidratro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Sales básicas farmacéuticamente aceptables se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal se puede preparar fácilmente mezclando entre sí soluciones de compuestos de la presente invención y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y ser recolectada por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como profármacos. Por lo tanto, ciertos derivados que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica como tales, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, pueden ser convertidos a compuestos de la presente invención que tienen actividad deseada, por ejemplo, por digestión hidrolítica. Dichos derivados se refieren como 'profármacos'. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, AC Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos, por ejemplo, pueden ser producidos al reemplazar funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la presente invención por ciertas porciones conocidas por los expertos en la técnica como 'pro-porciones' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de dichos profármacos incluyen: (i) en donde el compuesto contiene una funcionalidad alcohol (- OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoiloximetilo (C C6); y (ii) en donde el compuesto contiene una funcionalidad amino secundaria, una amida de la misma, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoilo (C1-C10).
Las formas de fosfato de los compuestos de la presente se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, tales como aquellos descritos en los documentos WO 2008/070149, WO 2008/064274 y WO 2006/078846. El compuesto fosfato diácido de (4a-bencil-2,3-dihidroxi-3-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-9-oxo-2-fenil-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-7-carboxamido)metilo y el estereoisómero fosfato diácido de (2R,3R,4aR10aS)-4a-benc¡l-2,3-hidroxi-3-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-9-oxo-2-fenil-1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidrofenantreno-7-carboxamido)metilo se pueden preparar por el siguiente esquema: Finalmente, ciertos compuestos de la presente invención como tales pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la presente invención. Por ejemplo, ciertos compuestos de la fórmula I o II se podrían ver como un profármaco de otros compuestos abarcados por la fórmula I o II.
Todos los isómeros, tales como estereoisómeros, isómeros geométricos (cis/trans o Z/E) y formas tautoméricas de los compuestos o sales se incluyen en el alcance de la presente invención, incluyendo compuestos o sales que tienen más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. Por ejemplos, lo siguiente ilustra un compuesto de la fórmula II y un tautómero.
También se incluyen sales de adición ácidas o básicas en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
La presente invención incluye compuestos isotópicamente marcados de la invención, en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o numero de masa diferente de la masa atómica o numero de masa usualmente encontrado en la naturaleza.
Los compuestos isotópicamente marcados de la invención generalmente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente utilizado.
Para el tratamiento de las condiciones referidas más adelante, se pueden administrar los compuestos de la presente invención. También se podrían usar sales de los compuestos de la presente invención.
C. Composiciones Los compuestos o sales de la presente invención pueden ser parte de una composición. Las composiciones también pueden incluir uno o más compuestos o sales de la presente invención. La composición también puede incluir un exceso enantiomérico de uno o más compuestos de la presente invención. Otras sustancias farmacológicamente activas y vehículos se pueden incluir en la composición.
Una modalidad es una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo. Otra modalidad es una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo y vehículo.
Por ejemplo, el vehículo puede ser un excipiente. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosis.
La composición puede ser un sólido, un líquido o ambos, y se puede formular con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso de los compuestos activos. Los compuestos o sales de la presente invención se pueden acoplar con polímeros adecuados u otros vehículos de fármaco.
D. Métodos La presente invención incluye un método para poner en contacto un receptor de glucocorticoide con un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención también incluye un método para tratar una condición mediada por actividad de receptor de glucocorticoide en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
Una condición mediada por actividad de receptor de glucocorticoide incluye: a) trastornos endocrinos, tales como insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria, hiperplasia adrenal congénita, tiroiditis no supurativa e hipercalcemia asociada con cáncer. b) trastornos reumáticos, tales como artritis psoriática, artritis reumatoide, incluyendo artritis reumatoide juvenil, espondilitis alquilosante, bursitis aguda y subaguda, tensinovitis no específica, artritis gotosa aguda, osteoartritis post-traumática, sinovitis de osteoartritis y epicondilitis; c) enfermedad de colágeno, tal como lupus eritematoso sistémico y carditis reumática; d) condiciones dermatológicas, tales como pénfigo, dermatitis herpetimorfis ampulosa, eritema multiforme severa (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa, micosis fungoides, psoriasis, y dermatitis seborreica; e) estados alérgicos, tales como alergias estacionales o perennes, rinitis alérgica, asma bronquial, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, enfermedad del suero, y reacciones de hipersensibilidad a fármacos; f) enfermedades y condiciones oftálmicas, tales como úlceras marginales corneales alérgicas, herpes zoster oftálmico, inflamación del segmento anterior, uveitis posterior difusa y coroiditis, uveitis crónica, oftalmía del simpático, conjuntivitis alérgica, queratitis, corioretinítís, neuritis óptica, iritis e iridociclitis; g) enfermedades respiratorias, tales como sarcoidosis sintomática, síndrome de Loeffier, beriliosis, tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada, y neumonitis por aspiración; h) trastornos hematológicos, tales como púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia secundaria, anemia hemolítica adquirida (autoinmune), eritroblastopenía (anemia de glóbulos rojos), y anemia hipoplásica congénita (eritroide); i) enfermedades neoplásicas, tales como leucemia y linfoma; j) estados edematosos, tales como las que inducen diuresis o emisión de proteinuria en el síndrome nefrótíco, sin uremia, del tipo idiopático o aquel debido a lupus eritematoso; k) enfermedades gastrointestinales, tales como colitis ulcerativa, enteritis regional, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable; I) condiciones diversas, tales como meningitis tuberculosa y triquinosis; y m) condiciones neurológicas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de médula espinal, depresión mayor psicótica, y neuropatía periférica.
Una condición mediada por actividad de receptor de glucocorticoide también incluye rechazo de trasplante (v.gr., riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas (v.gr., células del islote), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel (tales como los utilizados en tratamiento de quemaduras), xenoinjertos de válvula del corazón, enfermedad del suero, y enfermedad de injerto vs hospedero, enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, diabetes de tipo I y tipo II, diabetes juvenil, obesidad, asma, enfermedad intestinal inflamatoria (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), poliderma gangrenosa, lupus (lupus eritematoso sistémico), miastenia grave, psoriasis, dermatitis, dermatomiositis; eczema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tioiditis de Hashimoto, tiroiditis autoinmune, síndrome de Bechet o Sjorgen (resequedad de ojos/boca), anemia perniciosa o inmunohemolitica, aterosclerosis, enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas suprarrenales), insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), glomerulonefritis, escleroderma, morfea, liquen plano, vitíligo (despigmentación de la piel), alopecia areata, alopecia autoinmune, hipopituarísmo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, y alveolitis; enfermedades de hipersensibílidad mediada por células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibílidad de tipo retardado, dermatitis de contacto (incluyendo aquella debida a hiedra venenosa), urticaria, alergias de la piel, alergias respiratorias (fiebre del heno, rinitis alérgica) y enteropatía sensible a gluten (enfermedad celiaca); enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, síndrome de Sezary y enfermedades vasculares que tienen un componente inflamatorio o un componente proliferativo tales como restenosís, estenosis y arterieesclerosis.
Una condición mediada por actividad de receptor de glucocorticoide también incluye: a) asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoarios, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de jadeo en niños pequeños y bronquiolitis; b) broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de vías aéreas, y enfisema; c) enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad de vías aéreas obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción de vías aéreas progresiva, irreversible, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos (ARDS), exacerbación de hiper-reactividad de vías aéreas consecuente con otra terapia de fármacos y enfermedad de vías aéreas que está asociada con hipertensión pulmonar; d) bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis criposa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, lesión pulmonar aguda; y e) bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular bronquiectasis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de bronquiectasis cilindrica, bronquiectasis saculada, bronquiectasis fusiforme, bronquiectasis capilar, bronquiectasis cística, bronquiectasis seca y bronquiectasis folicular.
Otra modalidad incluye el uso de un compuesto o sal de la presente invención para usarse en el tratamiento de enfermedades de vías aéreas obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular una enfermedad de vías aéreas obstructivas o inflamatorias que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada con EPOC, EPOC que se caracteriza por obstrucción de vías aéreas progresiva, irreversible, síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos (ARDS), exacerbación de hiper-reactividad de vías aéreas consecuente con otra terapia de fármacos y enfermedad de vías aéreas que está asociada con hipertensión pulmonar; o asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoarios, o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de jadeo en niños pequeños y bronquiolitis.
La presente invención incluye un método de tratamiento de una condición relacionada con inflamación en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención incluye un método de tratamiento de condiciones tales como asma, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, depresión mayor psicótica, neuropatía, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, uveitis crónica, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención incluye un método de tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La artritis reumatoide se considera una enfermedad autoinmune e inflamatoria crónica que produce articulaciones inflamadas, que finalmente se hinchan, se vuelven dolorosas, y experimentan degradación de cartílago, hueso, y ligamentos de la articulación. Un resultado de artritis reumatoide es deformidad, inestabilidad, y rigidez de la articulación y cicatrización dentro de la articulación. Las articulaciones se deterioraran a una velocidad altamente variable. Muchos factores, incluyendo predisposición genética, pueden influir en el patrón de la enfermedad. Las personas con artritis reumatoide pueden tener un curso suave, ensanchamientos ocasionales con largos periodos de remisión sin enfermedad, o una enfermedad constantemente progresiva, que puede ser lenta o rápida. La artritis reumatoide puede empezar repentinamente, en la cual muchas articulaciones se inflaman al mismo tiempo. Más frecuentemente, empieza sutilmente, afectando gradualmente diferentes articulaciones. Usualmente, la inflamación es simétrica, con articulaciones en ambos lados del cuerpo afectadas. Típicamente, las articulaciones pequeñas en los dedos, dedos de los pies, manos, pies, muñecas, codos, y tobillos se inflaman primero, seguidas por las rodillas y la cadera.
El dolor asociado con artritis reumatoide es típicamente dolor de articulaciones nociceptivo somático. Las muñecas inflamadas pueden pellizcar un nervio y dar por resultado entumecimiento u hormigueo debido a síndrome de túnel carpal. Se pueden desarrollar quistes atrás de las rodillas afectadas, se pueden romper, causando dolor e inflamación en la parte inferior de las piernas.
La presente invención incluye un método de tratamiento de dermatitis en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención incluye un método de tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención incluye un método de tratamiento de asma en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención incluye un método de tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto o sal de la presente invención.
La presente invención incluye un método de mitigación de efectos colaterales asociados con modulación de receptor de glucocorticoide que comprende administrar un compuesto de la fórmula I a un sujeto.
La presente invención incluye un método de mitigación de efectos colaterales asociados con tratamiento con prednisolona, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I a un sujeto.
La presente invención además comprende métodos de tratamiento de las condiciones, enfermedades y trastornos antes mencionados, en un sujeto o un sujeto susceptible de tener dicha condición, al administrar al sujeto uno o más compuestos o sales de la presente invención.
En una modalidad, el tratamiento antes mencionado es tratamiento preventivo.
En otra modalidad, el tratamiento antes mencionado es tratamiento paliativo.
En otra modalidad, el tratamiento antes mencionado es tratamiento restaurativo.
E. Dosificación y administración Para seleccionar la forma de dosis y vía de administración más apropiadas para tratamiento de la indicación propuesta, los compuestos o sales de la invención se pueden evaluar para sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad de solución (a través del pH), y permeabilidad.
Las dosis para compuestos o sales de la invención varían de 0.1 mg a 100 mg para administración oral y las dosis varían de 2 mg o menos para administración inhalada. La dosis se puede administrar en una sola dosis o dos o más dosis divididas y puede caer fuera del intervalo típico dado aquí.
Las dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. La dosificación y régimen de dosificación dependen del sujeto y una variedad de condiciones que pueden afectar la dosificación (edad, sexo, peso corporal, etc.). Un médico u otro profesional médico podrán determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso cae fuera de este intervalo, tales como niños pequeños y personas de edad avanzada.
Administración oral Los compuestos de la invención y sales de los mismos se pueden administrar oralmente. La administración oral puede implicar deglución, por lo que el compuesto o sal entra al tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual por la cual el compuesto o sal entra al torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen sistemas sólidos, semi-sólidos y líquidos tales como tabletas; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nano-partículas, líquidos o polvos; pastillas (que incluyen llenadas con líquido); pastillas masticables; geles; formas de dosis de dispersión rápida; películas; óvulos; aspersiones; y parches bucales/mucoadhesivos. Además, el compuesto o sales de la invención se pueden administrar como una dispersión secada por aspersión.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones; jarabes y elíxires. Dichas formulaciones se pueden utilizar como llenadores en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metílcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsa.
Los compuestos de la invención y sales de los mismos también se pueden usar en formas de dosis de disolución rápida y desintegración rápida tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosis de tableta, dependiendo de la dosis, el fármaco se puede hacer de 1 % en peso a 80 % en peso de la forma de dosis, muy típicamente de 5 % en peso a 60 % en peso de la forma de dosis.
Además del fármaco, las tabletas generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa alquilo inferior-sustituida, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá de 1 % en peso a 25 % en peso, preferiblemente de 5 % en peso a 20 % en peso de la forma de dosis. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratado, monohidratado secada por aspersión, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidratado. Las tabletas también pueden comprender opcionalmente agentes activos de superficie, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y resbalantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos de superficie pueden comprender de 0.2% en peso a 5% en peso de la tableta, y los resbalantes pueden comprender de 0.2% en peso a 1% en peso de la tableta.
Las tabletas generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden de 0.25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0.5% en peso a 3% en peso de la tableta.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservadores y agentes enmascarantes de sabor.
Tabletas ilustrativas contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de desintegrante, y de aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida a un objetivo y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de E.U.A. No. 6,106,864. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se han de encontrar en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al (2001 ).
Los intervalos de dosis para administración oral también incluyen de 0.1 mg a 80 mg, 15 mg a 80 mg, 0.1 mg a 25 mg.
Administración parenteral Los compuestos o sales de la invención también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en músculo, o en un órgano interno. El ejemplo 2 se podría administrar en el torrente sanguíneo. Medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes regulador de pH (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, libre de pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede lograr fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de la presente invención y sales de los mismos usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes incrementadotes de solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación, retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida a un objetivo y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden formular como una suspensión o como un sólido, semi-sólido, o líquido tixotrópico para administración como una deposición implantada que provee liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents revestidos con fármaco y semi-sólidos y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco.
Administración tópica Los compuestos o sales de la invención también se pueden administrar tópicamente, (intra)dérmicamente, o transdérmicamente a la piel o mucosa. El ejemplo 1 se podría administrar a la piel. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvoreo, vendas, espumas, películas, parches de la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, bandas adhesivas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar incrementadores de penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen suministro por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (v.gr., Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida a un objetivo y programada.
Administración inhalada/intranasal Los compuestos o sales de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) de inhalador de polvo seco, como una aspersión de aerosol desde un contenedor presurizado, bomba, aspersión, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El contenedor presurizado, bomba, aspersión, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión) del compuesto(s) de la invención comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para liberación por dispersión, solubilización o extensión del activo, un propelente(s) como solvente y un agente tensoactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto de fármaco es micronizado a un tamaño adecuado para suministro por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto se puede lograr por cualquier método de trituración apropiado, tal como un molino de chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercritico para formar nanoparticulas, homogeneización a alta presión, o secado por aspersión.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para usarse en un atomizador usando electrohidrodinámica puede comprender un compuesto de la presente invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Solventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida a un objetivo y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosis se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de conformidad con la invención están típicamente dispuestas para administrar una dosis medida o "bocanada que puede ser administrada en una sola dosis o, más usualmente, como dosis divididas a lo largo del día.
La dosis varía para administración inhalada varía de 2 mg a menos o 1 mg a menos.
Combinación Los compuestos o sales de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, tales como un fármaco. El compuesto de la presente invención o sal del mismo se puede administrar al mismo tiempo o en tiempo diferente como uno o más de otros agentes terapéuticos.
Por ejemplo, "en combinación" incluye: administración simultánea de una combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosis que libera los componentes sustancialmente al mismo tiempo al sujeto; administración sustancialmente simultánea de una combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan aparte unos de otros en formas de dosis separadas que son tomadas sustancialmente al mismo tiempo por el sujeto, después de lo cual los componentes son liberados sustancialmente al mismo tiempo al sujeto; administración secuencial de una combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando dichos componentes se formulan aparte unos de otros en formas de dosis separadas que son tomadas en tiempos consecutivos por el sujeto con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual los componentes son liberados sustancialmente en tiempos diferentes al sujeto; y administración secuencial de dicha combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosis que libera los componentes de una manera controlada después de lo cual se administran concurrentemente, consecutivamente, y/o administrados en forma traslapable al mismo tiempo y/o en tiempos diferentes por el sujeto, en donde cada parte se puede administrar ya sea por la misma vía o por una vía diferente.
Por ejemplo, los compuestos o sales de la presente invención se pueden usar en combinación, parcialmente o completamente, además de otros agentes anti-inflamatorios. Ejemplos de agentes farmacéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos y sales descritos aquí incluyen inhibidores de FNT-a, inhibidores de COX-2, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptor para leucotrienos, inhibidores de PDE4, inhibidores de H1 antihistamínico, antagonistas de receptor de H2 gastroprotector, miméticos de tipo de factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1), inhibidores de metaloproteasas de matriz, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de p38, inhibidores de P2X7, inhibidores de a2?, agentes antivirales, y otros agentes descritos en las páginas 32-38 de WO 2004/005229.
F. Uso en la preparación de una composición o medicamento En una modalidad, la presente invención comprende métodos para la preparación de una composición o medicamento que comprende los compuestos o sales de la presente invención para usarse en el tratamiento de una condición mediada por receptor de actividad de glucocorticoide.
En otra modalidad, la invención comprende el uso de uno o más compuestos o sales de la presente invención en la preparación de una composición o un medicamento para inflamación, condición relacionada con inflamación, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también incluye el uso de uno o más compuestos o sales de la presente invención para la preparación de una composición o un medicamento para tratar una o más condiciones detalladas en la sección de Métodos.
G. Esquemas Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos ilustrados en los esquemas sintéticos generales y procedimientos experimentales detallados más adelante. Las reacciones de los métodos sintéticos aquí se llevan a cabo en solventes adecuados que se pueden se fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de síntesis orgánica, dichos solventes adecuados generalmente son cualquier solvente que es sustancialmente no reactivo con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos a las temperaturas a las cuales las reacciones se llevan a cabo. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, los solventes adecuados para un paso de reacción particular se pueden seleccionar.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica. La química de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden monitorear de conformidad con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto se puede monitorear por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (v.gr., H o 13C) espectroscopia de infrarrojo, espectrofotometría (v.gr, UV-visible), o espectrometría de masa, o por cromatografía, tal como cromatografía de líquidos de alto rendimiento (CLAR) o cromatografía de capa delgada.
Los materiales de partida usados aquí están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos sintéticos de rutina.
Los esquemas sintéticos generales se presentan para propósitos de ilustración y no se pretende que sean limitantes.
ESQUEMA A A-8 La 1(R)-Bencil-5-bromo-9(S)-hidro-10(/?)-hidroxi-10(R)-metil-tr¡ciclo[7.3.1.0 ,7]tr¡deca-2,4,6-trien- 3-ona de la fórmula A-8 se preparó usando el protocolo descrito en el esquema A, que es generalmente descrito en el documento WO 00/66522. Ph representa Fenilo. Bn representa Bencilo. El compuesto A-1 se puede comprar (por ejemplo, Sanmar, Vuf, Kingchem). El compuesto A-2, 6-bromo-3,4-d¡hidro-2(1 H)-naftalenona (Chem. Abstr. Reg. No.4133-35-1), se puede preparar como se describe en Org. Syn. 1971 , 51 , 109-1 12. El compuesto A-3, 1-(6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-pirrolidina (Chem. Abst. Reg. No.863925-40-0) como se describe en el documento WO 2007/105053 (McHardy et al.). El compuesto A-4, bromuro de 1-[6-bromo.3,4-dihidro-1-(fenilmetil)-2-(1 H)-naftalenilideno]-pirrolidinio (Chem. Abstr. Reg. No.418772-22-2) también se describe en el documento US 2002/0107235 (Liu et al.) y patente de E.U.A. No. 6,852,719 (Liu el al.).
ESQUEMA B El compuesto B-1 , 7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidro-4a- (fen¡lmetil)-(4aS)-fenantreno, se puede preparar como se describe en las solicitudes de patente europea EP 1201649 y EP 1201660 (ambas de Liu et al.) y EP 1201665 (Murry et al.).
PREPARACIÓN 1 (S)-4 a-bencil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidrofenantreno Material de partida A-8 (450 g; 1.17 moles) se disolvió en etanol (4.5 L) a temperatura ambiente. 21% de etóxido de sodio en etanol (44 mi; 0.12 moles) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas. Una vez que el material de partida A-8 se consumió, la mezcla de reacción se enfrió a -25°C. Cloruro de acetilo (250 mi; 3.51 moles) se añadió lentamente a la mezcla mientras que la temperatura se mantenía cerca de -25°C. Después de que la adición se completó, la mezcla se calentó a 0°C y se mantuvo ahí hasta que el intermediario enona se consumió. La mezcla se suspendió en este punto. 21 % de etóxido de sodio en etanol (1.31 I; 3.51 moles) se añadió a la mezcla mientras que la temperatura se mantenía entre -5°C y 5°C. Si la mezcla no era básica, se añadía más etóxido de sodio. La temperatura de la mezcla se incrementó a 25°C y después se diluyó con agua (5.9 I). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (3 X). El compuesto del título (440 g; 85 % de área) se obtuvo como un sólido color beige. 1H RMN (DIVISO) d ppm: 1.27 (t, 3H), 1.65 (dt, 1 H), 2.06 (d, 1 H), 2.21 (dd, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 5.45 (m, 2H), 6.44 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN 2 (S)-4a-bencil-7-bromo-2,2-(1 ,2-etilenodiox¡)-1 ,2.3.4.4a.9- hexahidrofenantreno El (S)-4a-bencil-7-bromo-2-etoxi-3,4,4a,9-tetrahidrofenantreno (1270 g; 3.2 moles; 85% de área, que se puede preparar como se describió en la preparación 1 ) se disolvió en tolueno (6.45 I). El etilenglicol (898 mi; 16.1 moles) y ácido p-toluensulfónico (6.1 g; 0.03 moles) se añadieron y la reacción se calentó a reflujo. El solvente (1 I) se destiló de la mezcla y se reemplazó con tolueno fresco (1 I). Este proceso de destilación se repitió dos veces más. Se añadió más ácido p-toluensulfónico (6.1 g) cada vez que se añadió tolueno fresco. Durante la reacción, dos intermediarios (detectados por CL) se formaron a medida que el sustrato se convirtió en el producto. El punto final de la reacción fue un punto de equilibrio entre los dos intermediarios y el producto. Una vez que el punto final se alcanzó, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaOH 0.5 M (2 I). Las fases se separaron rápidamente y ambas fueron oscuras con una pequeña capa de película. La mezcla se lavó con agua (2 I). Las fases se separaron muy lentamente. La mezcla se secó por destilación azeotrópica. Se añadió metanol (4 I) a la mezcla y el solvente (4 I) se destiló de la mezcla. La adición de metanol y destilación del solvente se repitieron dos veces más. Se añadió metanol a la mezcla y la precipitación ocurrió unos pocos minutos después. Más metanol (4 I) se añadió a la mezcla y después se llevó a reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a 0°C. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con metanol frío (2 X 2 I). El sólido se secó en un horno de vacío a 65°C. El compuesto del título (882 g; 98% de área) se obtuvo como un sólido color beige. 1H RMN (DMSO) d ppm: 1.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.31 (dd, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.68 (d, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.86 (m, 4H), 5.45 (m, 1 H), 6.50 (m, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.37 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H).
PREPARACIÓN 3 4P-bencil-7,7-(1.2-etilenodioxi)- B.5.6.7.8.10-hexahidrofenantreno-2- carboxilato de (S)-metilo El (S)-4-bencil-7-bromo-2,2-(1 ,2-etilenodioxi)-1 ,2,3,4,4,9-hexahidrofenantreno (719 g; 1.75 moles, que se puede preparar como se describió en la preparación 2) se disolvió en tetrahidrofurano (7.19 I) y se enfrió a -70°C. El n-butillitio 1.6 M en hexano (2270 mi; 2.27 moles) se añadió a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -60°C. La mezcla se mantuvo 15 minutos adicionales después de la adición. Se añadió dióxido de carbono (108 g; 2.45 moles) mientras que la temperatura se mantenía por debajo de -60°C. La mezcla se mantuvo 15 minutos adicionales después de la adición. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. El solvente (7 I) se destiló de la mezcla a presión atmosférica. DMF (7 I) se añadió a la mezcla. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (152 mi; 2.45 moles) y la mezcla se mantuvo hasta que la reacción se completó (~1 hora). La mezcla se calentó a 70°C y solvente se destiló gradualmente reduciendo la presión a 70 mmHg. Una vez que la destilación había cesado, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (6.5 I) lentamente a la mezcla para precipitar el producto. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (3 X). El sólido se secó en el filtro. El producto crudo (736 g; 74% de área) se obtuvo como un sólido color beige. El producto se purificó por cromatografía. 463 9 de producto se recuperaron de la cromatografía. Este material se separó a partir de n-heptano (6130 mi). 394 9 del compuesto del título se recuperaron. Otros 70 g de compuesto del título se recuperaron a partir de la solución madre por cromatografía. 1H RMN (DMSO) d ppm: 1.74 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (dd, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.72 (d, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.87 (m, 7H), 5.49 (m, 1 H), 6.47 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN 4 4B-bencil-7.7-(1.2-et¡lenodioxi)^4B.5.6.7.8.8a.9.10-octahidrofenantreno-2- carboxilato de (4BS.8a/?)-metilo El 4(-bencil-7,7-(1 ,2-etílenodiox¡)-4(, 5,6,7,8, 10hexahidro- fenantreno-2-carboxilato de (S)-metilo (201 g; 0.515 moles, que se puede preparar como se describió en la preparación 3) y 50 mi de etilenglicol se disolvió en tolueno (2.0 I) en una autoclave. A esto se añadieron 10 gramos de 5% de Pd/C (catalizador seco). La autoclave después se selló y se purgó con nitrógeno (tres ciclos) seguido por hidrógeno (tres ciclos). La reacción se corrió durante 18 horas con una presión de 5.62 kg/cm2 y temperatura de 50°C. El análisis de CLAR para terminación y selectividad (las selectividades típicas son: 95 a 5, Trans a Cis). La suspensión se filtró a través de Celite® para remover el catalizador y la solución en tolueno se concentró a 50°C, bajo vacío, a aproximadamente 200 mi. Cuando estaba todavía a 50°C, 1 I de 1-butanol se añadió y la solución se calentó a 60°C, hasta que se volvió clara. Al enfriarse, el compuesto del título sólido resultante se aisló por filtración bajo vacío (196 gramos; 97%; Trans a Cis 95.75 a 4.24). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.79 (bs, 1 H, Ar-H), 7.47 (d, J= 9 Hz, 1 H, Ar-H), 7.13-7.05 (cm, 3H, Ar-H), 6.56-6.53 (cm, 2H, Ar-H), 6.43 (d, J= 9 Hz, 1 H, Ar-H), 4.04-3.93 (cm, 4H, 2-CH2), 3.89 (s, 3H, CH3), 3.08-3.03 (cm, 3H, CH2, CH-H), 2.63 (d, J= 15 Hz, CH-H), 2.22-1.72 (cm, 8H, 4-CH2), 1.57 (cm, 1 H, CH-H); 13CRMN (CDCI3, d): 167.7, 149.2, 137.7, 136.4, 131.1 , 130.5, 127.8, 127.7, 127.4, 126.3, 125.5, 108.9, 64.6, 64.5, 52.1 , 40.5, 39.8, 38.3, 35.8, 31 .6, 30.3, 27.9, 24.6.
ESQUEMA C PREPARACIÓN 5 Ácido f4bS.8aR)-4b-bencil-7-oxo-4b.5.6.7.8.8a.9.10-octahidrofenantreno- 2-carboxílico 4(-bencil-7,7-(1 ,2-etilenodiox¡)-4(,5,6,7,8,8(>9,10-octahidrofenantreno-2-carboxilato de (4(S,8(R)-metilo (10 g, 25.5 mmoles), IPA (75 mi), y HCI 2 M acuoso (25 mi, 51.0 mmoles) se mezclaron juntos y se calentaron a reflujo. La mezcla se volvió homogénea durante el calentamiento.
La mezcla se mantuvo a reflujo hasta que el cetal se hidrolizó (aproximadamente 30-45 min). La reacción se detuvo con aproximadamente 3% del cetal restante. NaOH 2.5 M (40 mi, 101.9 mmoles) se añadió a la mezcla y el calentamiento se continuó. La mezcla se mantuvo a reflujo hasta que el éster se hidrolizó (aproximadamente 30 min). HCI 2 M acuoso (40 mi) se añadió y la mezcla se enfrió a 40°C. Se formaron dos fases líquidas a medida que se añadió el ácido. Los cristales de siembra se añadieron para iniciar cristalización. Se añadió más HCI 2 M acuoso (40 mi) 30 minutos después de que la cristalización había empezado. La mezcla se enfrió a 20°C y se mantuvo durante 60 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se secó en un horno de vacío a 70°C. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (7.86 g, 92% de rendimiento).
H RMN (DMSO): d 1.50 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.90 (m,d 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.20 (d, 1 H), 2.30 (d, 1 H), 2.40 (dd, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.80 (d, 1 H), 3.00 (m, 3H), 4.30 (d, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 6 Ácido (4bR.6E.8aR -4b-bencil-6-bencilideno-7-oxo-4b.5.6.7.8.8a.9.10- octah¡drofenantreno-2-carboxílico Ácido (4bS,8aR)-4b-benc¡l-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico (6.5 g, 19.44 mmoles) se suspendió en agua (65 mi). NaOH 2.5 M (1 1.7 mi, 29.16 mmoles) se añadió seguido por benzaldehído (2.16 mi, 21.38 mmoles). Con el tiempo (a 50°C durante 4 horas o a 25°C durante la noche) la mezcla se volvió homogénea. La reacción se consideró completa cuando había menos de 2% de ácido (4bS,8aR)-4b-bencil-7-oxo-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico (preparación 5) restante. La mezcla se enfriaba a 25°C, si no estaba ya a 25°C. EtOAc (65 mi) se añadió a la mezcla seguido por HCI 2 M acuoso (29 mi). La cristalización normalmente ocurrió durante la adición del ácido o poco después. La mezcla se agitó durante 60 minutos. Se añadió heptano (65 mi) y la mezcla se agitó durante 60 minutos adicionales. No hay que preocuparse por separar la fase acuosa; se filtra la mezcla entera y se lava el sólido con agua seguido por heptano. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (6.55 g, 80% de rendimiento). 1H RMN (DMSO): d 1.70 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 2.45 (m, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.50 (d, 1 H), 6.15 (d, 2H), 6.25 (d, 1 H), 6.70 (t, 2H), 6.90 (t, 1 H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.70 (d, 2H), 12.75 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 7 Ácido (4bR,6E,7S,8aR)-4b-bencil-6-bencilideno-7-hidroxi-7-fenil- 4b.5.6.7,8.8a.9.10-octahidrofenantreno-2-carboxílico Cloruro de cerio (III) (5.00 g, 20.29 mmoles) se mezcló en tetrahidrofurano (50 mi) a 50°C durante 16 horas. La temperatura de la reacción fue internamente monitoreada con un JKEM. La solución lechosa blanca resultante se enfrió a -75°C y se agitó vigorosamente. La suspensión fría se cargó con bromuro de fenilmagnesio (1.0 M en THF, 19.1 mmoles) gota a gota durante 15 minutos con la temperatura mantenida por debajo de -70°C. La solución se mantuvo a -73°C durante 15 minutos y una solución de ácido (4bR,6E,8aR)-4b-bencil-6-bencilideno-7-oxo-4b,5l6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico (3.5 g, 8.31 1 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se añadió gota a gota durante 20 minutos manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -70°C. Se obtuvo CLAR/EM y se indicó material de partida restante. La reacción se mezcló durante 3 horas adicionales y se obtuvo CLAR/EM y material de partida restante. 2 mi adicionales de solución de bromuro de bencilmagnesio (2.0 mmoles) se añadió durante 10 minutos y se obtuvo una CLAR/EM. 1 mi adicional de solución de bromuro de bencilmagnesio (1.0 mmol) se añadió durante 10 minutos y se obtuvo una CLAR/EM. La solución se mezcló durante 30 minutos a -73°C y se dejó calentar a 10°C y después de enfrió a 0°C. La reacción se extinguió por la adición gota a gota de KHS04 acuoso saturado manteniendo la temperatura por abajo de 10°C. Se añadió un total de 50 mi de solución saturada. Se formaron sólidos en la solución y se removieron por filtración bajo vacío. La torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano (40 mi) y agua (40 mi). Se añadió acetato de etilo (100 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se removió a presión reducida. La capa acuosa se revisó para CLAR/EM y no contenia ningún producto. El residuo se recogió en metanol (15 mi) y se añadió agua. La solución se volvió lechosa y eventualmente se formó un precipitado. Cantidades pequeñas de metanol y agua se añadieron para mejorar la calidad y cantidad del precipitado. Los sólidos se recogieron por filtración bajo vacío y se secaron con aire durante aproximadamente 2 horas. Se obtuvieron 3.4 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo claro en 81 % de rendimiento.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.65 (1 H, s), 7.44 -7.56 (7 H, m), 7.34 -7.39 (2 H, m), 7.30 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.12 -7.22 (2 H, m), 6.78 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.50 (2 H, t, J=7.8 Hz), 6.12 (1 H, d, J=8.3 Hz), 5.86 (2 H, d, J=7.3 Hz), 5.44 (1 H, s), 3.61 (1 H, d, J=14.2 Hz), 2.96 (1 H, dd, J=17.6, 7.9 Hz), 2.80 - 2.91 (1 H, m), 2.66 - 2.74 (1 H, m), 2.50 - 2.65 (2 H, m), 2.08 (1 H, t, J=13.3 Hz), 1.82 - 1.93 (1 H, m, J=13.2 Hz), 1.75 - 1.82 (1 H, m), 1.59 - 1.74 (2 H, m); CL/EM, tr =3.77 minutos (5 a 95% de acetonitriio/agua durante 5 minutos a 1 ml/min, a 254 nm, a 50°C).
PREPARACIÓN 8 Ácido (4bR.7R,8aR)-4b-bencil-7-hidroxi-6-oxo-7-fenil-4b,5,6.7,8.8a,9,10- octahidrofenantreno-2-carboxílico Ácido (4bR,6E,7S,8aR)-4b-bencil-6-bencilideno-7-hidroxi-7-fenil-4b,5,6,7)8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxílico (37.7 gramos, 75.7 mmoles) se disolvió en 1200 mi de cloruro de metileno. La reacción se enfrió a -78°C y nitrógeno se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. Enseguida, ozono se hizo burbujear a través de la mezcla y apareció un tinte azulado. El ozono se hizo burbujear continuamente a través de la reacción durante 3 horas. Se obtuvo CLAR/EM a 1 hora y material de partida restante. La carga de ozono continuó. Se obtuvo CLAR/EM a 2 horas, se obtuvo CLAR/EM a 1 hora y material de partida restante. La carga de ozono continuó. CLAR/EM se obtuvo a las 3 horas. El consumo del material de partida no cambió. El ozono se detuvo y nitrógeno se hizo burbujear a través de la reacción hasta que se disipó el color azul. Se añadió sulfuro de dimetilo (20 mi) y metanol (20 mi) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. El solvente se removió a presión reducida y el aceite espeso resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mi). Se añadieron heptanos (100 mi) a la solución y la mezcla se sometió a acción de remolino. La solución resultante fue ligeramente turbia. La solución se almacenó a temperatura ambiente durante la noche sin mezclado. Se formaron cristales blancos. 5.7 gramos de los cristales se recogieron, y se obtuvo CLAR/EM y 1 H RMN. El solvente se removió de las soluciones madres. Se obtuvieron 44 gramos de un aceite anaranjado-café. Se obtuvo CLAR/EM. La solución madre se purificó utilizando cromatografía de fase inversa preparativa para dar 22 g adicionales del compuesto del título para una recuperación total e 27.5 g en 85% de rendimiento.
MH+ [m/z] 501 M+Na [m/z] 523; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.00 (s, 4 H) 2.10 - 2.21 (m, 3 H) 2.51 (q, 3 H) 2.73-2.85 (m, 4 H) 2.96 - 3.10 (m, 3 H) 6.15 (dd, 1 H) 6.60 (dd,2 H) 7.09 -7.15 (m, 3 H) 7.25 (d, 1 H) 7.30 (d, 1 H) 7.34 -7.40 (m, 4 H) 7.69 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 9 (4bRJR,8aR)-4b-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-6-oxo-7-fenil- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida Ácido (4bR,7R,8aR)-4b-benc¡l-7-hidrox¡-6-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8, 8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carbox¡lico (21 g, 49.2 mmoles), 3-amino-2-picolina (5.8 g, 52.2 mmoles) y 1-metilimidazol (20 mi, 246.2 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (105 mi). Anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (50% en peso en acetato de etilo) (47 mi, 78.8 mmoles) se añadió lentamente para controlar exoterma ligero. La mezcla se agitó a 25°C hasta que la reacción se completó (menos de una hora). Se añadió acetato de etilo (86 mi) a la mezcla. La mezcla se lavó con agua (4 x 100 mi). La fase orgánica se secó con MgS0 y se concentró a sequedad. El producto del título (22.3 g, 89% de rendimiento) se obtuvo como una espuma amarillo claro. 1H RMN (D SO): d 1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (m, 3H), 3.0 (d, 1 H), 3.05 (m, 2H), 5.70 (s, 1 H), 6.15 (d 1 H), 6.60 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.65 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 10 (4bR,6R7R,8aR)-4b-bencil-6J-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-7- feni b,5,6,7,8.8a,9.10-octahidrofenantreno-2-carboxamida A un matraz de fondo redondo de 50 mi secado con llama se añadió la (4bR,7R,8aR)-4b-bencil-7-hidroxi-N-(2-metilpiridin-3-il)-6-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida (0.28 g, 0.54 mmoles) en THF (5 mi). La solución se enfrió a -17°C en un baño de hielo/acetona. A la reacción se añadió MeLi*LiBr (0.1 mi). Después de 1 hora, CL-EM indicó que quedaba material de partida, por lo que se añadieron 0.15 mi adicionales. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Por CLAR, permaneció 2.5% del material de partida. A la reacción se añadió lentamente NH4CI y se observó desgasificación. La reacción se diluyó a 125 mi con acetonitrilo y agua. La reacción se purificó por cromatografía de fase inversa, después se liofilizó. El polvo seco restante se disolvió en acetonitrilo y agua nuevamente con dos gotas de HCI concentrado. La solución se liofilizó a sequedad. Esto dio el producto del t 'tilo (231.4mg) como la sal de HCI en 73% de rendimiento.
LRMS ES+ 533.1 1H RMN (300 MHz, METANOL-o ) d ppm 1.23 - 1.28 (m, 3 H) 1.53 - 1.62 (m, 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 3 H) 2.70 - 2.74 (m, 3 H) 2.84 (d, J=14.90 Hz, 1 H) 2.92 - 3.22 (m, 2 H) 3.28 - 3.40 (m, 4 H) 3.91 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.13 - 7.29 (m, 3 H) 7.45 (dd, J=8.15, 1.91 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.26, 5.84 Hz, 1 H) 8.51 - 8.63 (m, 2 H).
EJEMPLO 1 (4bR,6R,7R,8aS b-bencil-e,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilpiridin-3-in-10- oxo-7-fenil-4b.5.6.7.8.8a.9, 10-octahidrofenantreno-2-carboxamidA Una muestra del sólido (4bR,6R,7R,8aR)-4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah¡drofenantreno-2-carboxamida (2200 mg, 4.130 mmoles) en solución se disolvió a temperatura ambiente en cloruro de metileno (10 mi) y metanol (100 mi). La solución resultante se trató con 10 mi de una solución de HCI 2 N en MeOH y se agitó durante 10 minutos adicionales. La solución de reacción se inspeccionó visualmente en este tiempo para asegurar que todos los sólidos se disolvieron y después se enfrió a -78°C. La solución enfriada se trató con una corriente de ozono constante (velocidad de flujo 5 ce, generado usando un generador Azcozon, AZCO Industries Ltd., modelo # RMU16-8 con una presión de 02 fijada a 2.109 kg/cm2). Después de cinco horas de flujo de ozono constante, la reacción estuvo casi completa al compuesto del título deseado por análisis de CL-EM (M+H LRMS 547.2 amu). La solución había tomado un color azul profundo. La solución de reacción fría se lavó a chorro con nitrógeno durante 5 minutos para disipar la mayor parte del ozono y la reacción tomó un significativo color menos azul. En este punto, se añadieron 0 mi de sulfuro de dimetilo de una manera que no elevó la temperatura de reacción interna abajo de -70°C. Esto fue seguido por la remoción del baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar por si sola a temperatura ambiente (1 hora), y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas adicionales. En este tiempo, la solución de reacción se concentró a un residuo y se disolvió en 25 mi de THF, y después la solución de THF resultante se sometió directamente a cromatografía de fase inversa C-18 (corrimiento de gradiente de 15 minutos, 5% de acetonitrilo de fase móvil a 95% de acetonitrilo de fase móvil y agua). El compuesto del título resultante se filtró a través de una resina de intercambio (StratoSphere SPE, PL-HC03 MP-Resin, número de producto 3540-C603) para remover cualesquiera sales de TFA y proveer el producto del título como su compuesto progenitor. El sólido resultante se cristalizó por el siguiente procedimiento: El sólido se suspendió con MeOH (7 mi), los sólidos se recogieron después de 1 hora y se lavaron con 2 mi adicionales de MeOH para proveer el compuesto del título 1802 mg, 79%. Los datos analíticos son como sigue: 1H RMN (500 MHz, D6 DMSO) d ppm 1.18 (s, 3 H) 1.51 (dd, J=12.66, 1.96 Hz, 1 H) 1.99 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=18.88, 4.85 Hz, 1 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.49 (br. s., 3 H) 2.56 (t, J=12.82 Hz, 1 H) 2.61 (d, J=12.53 Hz, 1 H) 2.75 (d, J=15.12 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=18.59, 12.74 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=12.45 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.27 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=7.69, 1.59 Hz, 2 H) 7.05 -7.13 (m, 3 H) 7.15-7.21 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=7.94, 5.10 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.44, 1.25 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.23, 2.13 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=7.78, 1.00 Hz, 1 H) 8.46 (dd, J=5.01 , 1.50 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.09 Hz, 1 H) 10.18 -10.58 (m, 1 H, NH).
Dependiendo del contenido de agua de DMSO, dos protones OH se pueden ver a 4.78 y 5.474 ppm.
HRMS m/z 547.2619 (C35H35N2O4: calculado para M+H, 547.2591 ).
I. Datos Biológicos Sangre entera humana inducida por lipopolisacárido (LPS) Sangre venosa de donadores humanos se recolectó como alícuotas de 10 mi en tubos que contenían heparina de sodio (BD Vacutainer de Becton Dickinson and Company, Frankiin Lakes, NY). Se añadió sangre a placas de cultivo de tejido de 96 pozos de fondo redondo de poliestireno estériles (Corning Costar) a 180 µ?/????. La sangre se colocó en una incubadora humidificada a 37°C con 5% de CO mientras los compuestos se preparaban (casi 60 minutos).
Los compuestos se prepararon a partir de soluciones de material de abastecimiento 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO, Sigma-Aldrich). El compuesto de abastecimiento se diluyó en DMSO para dar la concentración de partida apropiada, después se diluyó en serie 1/3 en DMSO (es decir, 15 µ? de compuesto + 30 µ? de DMSO), seguido por dilución de cada dilución serial 1/Í167 en solución de vehículo (2% de DMSO en solución salina regulada en su pH con fosfato (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline sin cloruro de calcio, sin cloruro de magnesio, Invitrogen Corporación, Carisbad CA)). Se añadió compuesto o vehículo a la sangre en alícuotas de 10 µ? como triplicados, omitiendo los pozos externos para reducir al mínimo los posibles efectos de borde. La concentración final más alta de cada compuesto en la prueba varió de 3 a 0.3 µ?. La concentración de DMSO final en la prueba fue 0.1 %. La placa que contenía las muestras se sometió suavemente a acción de remolino a la mezcla y fue reemplazada en la incubadora. El material de abastecimiento LPS (serotipo 0111 :B4. de E. coli, Sígma-Aldrich), almacenado en alícuotas de 100 µg/ml en RPMI a -20°C, se diluyó 1/50 en RPMI para hacer una solución de abastecimiento de trabajo. Después de 60 minutos de incubación. 10 µ? del material de abastecimiento de trabajo de LPS preparado se añadió a la sangre a una concentración final de 100 ng/ml. Los pozos que se han de usar como control negativo recibieron RPMI sin LPS. La placa nuevamente se sometió a acción de remolino y las placas se incubaron durante la noche por 22 horas.
Después de la incubación, la sangre se centrifugó a 1500 x 9 durante 5 minutos y el plasma se removió para congelarse a -20°C o se probó para liberación de citocina.
Medición y análisis de liberación de citosina Los niveles de proteina de IL-? ß, IFNy y FNTa se midieron usando kits de prueba Meso Scale (Meso Scale Discovery. Gaithersburg, MD, E.U.A.). Se dejó que los reactivos llegaran a temperatura ambiente. Las placas Meso Scale fueron bloqueadas con 150 µ? de diluyente Meso ScaJe Block B agitando suavemente a temperatura ambiente durante 60 minutos. Las placas se lavaron 3x con regulador de pH de lavado (PBS, Invitrogen Corporación, con 0.05% Tween-20, Sigma-Aldrich). Los calibradores para curvas estándares se prepararon en diluyente de prueba de plasma/suero humano como una dilución serial 1/5 para lograr concentraciones finales que variaban de 50000 pg/ml a 3.2 pg/ml. Las muestras se añadieron a 10 a 20 µ?/???? y los calibradores se añadieron a 20 µ?/????, después se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave durante 2 horas. Las placas se lavaron nuevamente 3x con regulador de pH de lavado. El anticuerpo de detección se diluyó en diluyente de anticuerpo en plasma/suero humano a 1 pg/ml y se añadió a la placa a 20 µ?/????. Las placas se incubaron como antes durante 2 horas y se lavaron nuevamente. El regulador de pH de lectura T (4x) se diluyó 1 :1 con mqH20 a concentración de 2x y 150 µ? de añadieron a cada pozo. Las placas se leyeron en el SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery) para generar valores de señal en bruto.
Valores de señal de muestra individuales se compararon con controles positivo y negativo (sangre tratada con vehículo con LPS y sangre tratada con vehículo sin LPS, respectivamente) para generar % de inhibición. Los valores por triplicado se promediaron para cada donador. Los valores para tres o cuatro donadores se promediaron y se graficaron usando curvas de ajuste de 4 parámetros en conexión directa LabStats para la aplicación Microsoft Excel.
Se obtuvo prednisolona de Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO).
CUADRO 1 Valores de la media de inhibición de prednisolona Concentración (nM) IFNy FNTa IL-1 P (% de inhibición) (% de inhibición) (% de inhibición) 1000 96.41887 90.42849 91.81285 333.3333 94.80171 86.9239 87.6417 1 1 1.11 11 85.21585 67.08184 61.87842 37.03704 70.72071 49.23688 36.70005 12.34568 34.71695 19.56738 7.168145 4.1 15226 25.24299 8.949503 0.83998 1 .371742 9.7537 6.36281 -1.2607 0.457247 1.188799 2.756104 -0.57073 CUADRO 2 Valores de la media de inhibición del ejemplo 1 Concentración (nM) IFNy FNTa IL-1 ß (% de inhibición) (% de inhibición) (% de inhibición) 300 72.90548 42.80632 38.01507 100 72.50547 42.18648 37.61988 33.33333 66.18697 30.67716 26.41755 1 1.11 1 11 50.99181 18.1 1 1 16 15.35196 3.703704 26.94135 7.08568 5.139857 1.234568 18.37372 0.81 13 1.175317 0.411523 15.63071 -3.618 -1.0797 0.137174 -3.92851 0.604014 -0.93988 El comparador A es (4 S,7S,8aR)-4 -bencil-7-hidroxi-/V-((2- metilp¡ndin-3-il)metil)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-4p, 5,6,7,8, 8a, 9, 10- octahidrofenantreno-2-carboxamida, la síntesis para el cual se describe como ejemplo No. 771 C-3 en la página 241 del documento WO 00/66522 (Dow et al.), y tiene la siguiente estructura: Los siguientes compuestos comparativos, comparadores B, C y D, se pueden preparar por métodos descritos aquí, aquellos conocidos en la técnica y esquema D, siguiente.
Comparador B (4bR,6R,7f?,8aR)-4b-bencil-N-(6-bromo-2-metilpir¡din-3-¡l)-6,7-d¡hidroxi-6-met¡l-7-fen¡l-4b,5,6,7,8,8a,9 0-octilhidrofenantreno-2-carboxamida Comparador C (4bR,6R,7R,8aR)-4b-bencil-6,7-d¡h¡drox¡-6-met¡l-/ /-(2-metilpindin-S-il^-Ípindin^-ilHb.S.e .S.Sa.Q.IO-octahidrofenantreno^-carboxamida Comparador D (4bf?,6f?,7f?,8aR)-4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-7-fen¡l-/V-(pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah¡drofenantreno-2-carboxamida ESQUEMA D El siguiente compuesto comparativo, comparador E, se puede preparar por métodos generales conocidos en la técnica y el esquema de reacción E, siguiente.
Comparador E (4bR,6f?JS,8a/?)-4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-/V-(2-metilpiridin -3-il)-7-(trifluorometil)-4b,5,67,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida ESQUEMA E El comparador F es0 (2f?,3S,4af?,10afi)-4a-bencil-2-fen¡l-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3,7-triol, cuya síntesis se describe como ejemplo 30 en la página 106 de la solicitud internacional WO 2004/005229 (Chantigny et al.) y tiene la siguiente estructura: El comparador G es (2R,3S,4aR,10aR)-4a-bencil-7(2-metilpiridin-3-ilmetoxi)-2-fenil-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantreno-2,3-diol, cuya síntesis se describe como ejemplo 32 en la página 107 de la solicitud internacional WO 2004/005229 (Chantigny et al.) y tiene la siguiente estructura: CUADRO 3 Valores de la media de inhibición de comparador A Concentración (nM) IFNy FNTa ??_-1ß IL-6 (% de inhibición) (% de inhibición) (% de inhibición) (% de inhibición) 3000 28.02163 -3.03631 16.37219 -1.97032 1000 16.52981 -5.43701 14.96801 -0.88954 333.3333 -6.31952 -4.61436 12.23526 -2.8341 111.1111 8.737671 -3.82374 8.59594 -3.49518 37.03704 -9.80677 -4.19291 17.27236 -3.52461 12.34568 0.016012 0.030908 22.84851 -1.12581 4.115226 -1.69672 -0.86051 22.01534 -4.3436 1.371742 18.09167 18.1316 31.97474 1.459164 CUADRO 4 Valores de la media de inhibición de comparador F Concentración (nM) IFNy FNTa IL-1p (% de inhibición) (% de inhibición) (% de inhibición) 3000 21.95778 3.808591 3.308508 1000 14.6234 4.138398 0.21981 333.3333 -3.30077 -3.43225 -2.45189 111.1111 -4.60435 -6.35337 -4.59067 37.03704 -13.3589 -4.22595 -6.15082 12.34568 -8.35374 -6.79409 -5.49194 4.115226 -15.284 -8.12294 -6.1571 1.371742 -12.4462 -2.51053 -4.16143 CUADRO 5 Valores de la media de inhibición de comparador G Concentración (nM) IFNy FNTa IL-1 ß (% de inhibición) (% de inhibición) (% de inhibición) 3000 41.3796 16.28448 15.47551 1000 13.20202 -8.47459 -1.19319 333.3333 2.019883 -13.7986 -6.75215 111.1111 2.655063 -8.76041 -5.37397 37.03704 -2.5794 -13.8733 -7.35195 12.34568 -9.15435 -14.0438 -7.52021 4.115226 12.82205 -2.89901 -2.63902 1.371742 16.69609 3.216606 -0.11505 El ejemplo 1 , comparador F, comparador G y prednisolona son todos ellos ligangdos del receptor de glucocorticoide, sin embargo, cada uno confiere un perfil distinto en la inhibición de citocinas de sangre entera humana estimulada por LPS ex vivo. La prednisolona, un agonista completo de GR, demuestra inhibición completa de IFN, FNT e IL-1. El ejemplo 1 también inhibe la liberación de citocina de una manera dependiente de la concentración. Al ser un agonista/antagonista parcial, el ejemplo 1 no muestra inhibición al grado de prednisolona. Además, el nivel de inhibición observado para el ejemplo 1 es diferente entre citocinas medidas, es decir, IFN = 73%, FNT = 43%, e IL-1 = 38%. A diferencia del ejemplo 1 , el comparador F y el comparador G no inhiben significativamente FNT o IL-1 (menos de 20% a 3000 nM) y muestran una inhibición mucho menos eficaz de IFN (únicamente 22% o 41 % de inhibición a 3000 nM, respectivamente). Por lo tanto, aunque que el ejemplo 1 , el comparador F, comparador G y prednisolona se unen al mismo receptor, demuestran actividades marcadamente diferentes.
Datos in vivo Artritis inducida por colágeno de ratón (mCIA) La artritis inducida por colágeno de ratón es un modelo preclínico crónico, comúnmente usado de artritis reumatoide en el cual ocurre hinchazón de las articulaciones y destrucción de hueso después de inmunización con colágeno de tipo II. La reducción de incidencia y severidad de la enfermedad se ha mostrado anteriormente que es predictiva de modificación de enfermedad y mitigación de signos y síntomas, respectivamente, en un ámbito clínico.
En el modelo de mCIA terapéutico, la inducción de incidencia y severidad de la enfermedad fue sincronizada mediante estimulación de LPS. Ratones DBA/J machos fueron inmunizados con 100 ug de colágeno de tipo II de bovino (bCII) el día 0. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de 20 µg de LPS el día 28 y las enfermedades se dejaron desarrollar hasta el día 34. El día 34, todos los ratones tuvieron enfermedad (incidencia = 100%) con una puntuación de severidad promedio de siete. La dosificación de los compuestos se inició en el modo terapéutico el día 34 y continuó hasta el día 49. Diferentes tratamientos se compararon midiendo la disminución en incidencia (es decir, la resolución de enfermedad) y la disminución en severidad de hinchazón de las patas con el tiempo.
Modelo de efecto colateral de 28 días Ratones Swiss Webster hembras de 10-12 semanas de edad (Taconic, Germantown, NY, E.U.A.) que pesaban 27-29 gramos se usaron de conformidad con los lineamientos del Institutional Animal Care and Use Comittee (Comité para el Cuidado y Uso de Animales Institucionales) y de conformidad con los lineamientos de NIH en el bienestar de animales de laboratorio. Los ratones son aclimatados a la instalación de animales de Pfizer durante 3-7 días antes de ser puestos en el estudio. Prednisolona y compuestos de DAGR se administraron por alimentación oral forzada para un total de 28 días. Cada grupo de tratamiento generalmente contenía 8-10 ratones. Para establecer un régimen de dosificación para los estudios, se condujo un experimento de curso de tiempo farmacodinámico piloto para cuantificar la represión de FNTa después de una sola dosis de DEao (determinada a partir del modelo de ratón de la endotoxemia de LPS aguda). A fin de reprimir FNTa significativamente durante un período de 24 horas, se determinó que la prednisolona requiere dosificación b.i.d. Los compuestos de DAGR variaron en su frecuencia de dosis requerida.
Los pesos corporales se midieron el primer día y el último día de cada experimento. Se obtuvieron muestras de sangre después de ~3 semanas de dosificación para análisis farmacocinética de estado constante. Para evaluar los efectos del compuesto sobre FNT-a inducido por LPS, todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de LPS (Salmonella Typhosa, Sigma, St. Louis, L-7895) 2.5 hr después de la última dosis el día 28. Los ratones fueron sacrificados 90 min después de administración de LPS. Las muestras de suero se probaron para osteocalcina y FNTa usando la prueba multiplex de Lineo (St. Charles, MO) y Luminex 100 (Austin, TX). Las muestras se diluyenron 1 :20 y la prueba se realizó de conformidad con las instrucciones del fabricante. Un estándar de osteocalcina se compra por separado de Biomedical Technologies Incorporated (Stoughton, MA). La insulina en el suero se midió para evaluar los efectos del compuesto sobre resistencia a la insulina. La insulina se midió usando el kit Ultrasensitive ouse EIA de Alpco Diagnostics (Salem, NH) siguiendo el protocolo del fabricante.
Histomorfometría de hueso cortical Durante la porción en vida de cada estudio, los ratones recibieron dos inyecciones IP de fluorocromo calceína (C-0875; Sigma-Aldrich; 20 mg/kg; 200 pL/ratón), disuelta en bicarbonato de sodio al 2%, los días 1 y 26 para mediciones de histomorfometría de hueso. Marcadores de fluorocromo se incorporaron en el mineral de hueso y permitieron la medición de velocidad de formación de hueso. Durante la cosecha de tejido, la tibia izquierda fue extirpada y limpiada para mediciones de histomorfometría de cortical. Después de que toda la piel y músculo fueron removidos, las tibias se colocaron en etanol al 70% (4°C) en la oscuridad durante un mínimo de 24 horas.
Secciones transversales esmeriladas se usaron para análisis histomorfométrico de hueso cortical. Los huesos son seccionados usando una sierra de velocidad baja (Isomet, Buehler, Lake Bluff, IL) equipada con una cuchilla de oblea de diamante. El extremo de cada tibia fue removido proximal a sinostosis de tibia-peroné y una sección transversal de 75 mm se cortó. Usando una placa de vidrio áspera y una sección de corcho se esmeriló a -25 mm hasta ser transparente y todos los marcadores fueron distinguibles bajo un microscopio fluorescente. Las secciones fueron deshidratadas usando las siguientes soluciones por un mínimo de 2 minutos cada uno: 1 ) etanol al 70%, 2) etanol al 95%, 3) etanol al 100%, 4) 50/50 de etanol/xileno, y 5) xileno (dos veces) (Sigma, St. Louis, 534056). Las secciones se montaron usando medio de montaje Eukitt Quick Mounting Médium (Sigma, St. Louis, 03989) y se colocó un cubreobjetos. Usando el programa Osteomeasure Bone Analysis Program (Decatur, Georgia), la velocidad de formación de hueso se calculó rastreando el 1er y 2o marcadores fluorescentes además de rastrear el perímetro interno y externo del hueso. La velocidad de formación de hueso se calculó mediante la siguiente ecuación: (ancho de intermarcador/intervalo de marcador) * (perímetro marcado/perímetro de hueso). Por lo menos 5 muestras se midieron de cada grupo de tratamiento en cada estudio.
Preparación estándar y de muestra para análisis de PK y el sistema LC/EM/EM Los niveles de corticosterona, prednísolona y compuesto se midieron en todas las muestras de suero. Los siguientes estándares se prepararon en suero de ratón de control de un material de abastecimiento en DMSO: 5, 2.5, 1.25. 0.3125, 0.078, 0.0195, 0.00488, 0.00122, 0.00305, 0.000076 µQ^m . 30 ? de muestras de suero (muestras desconocidas y muestras de suero estándares) fueron transferidas a una nueva placa de 96 viales. Acetonitrilo (170 mi, que contenía 1 µ? de tolbutamida como estándar interno) se añadió para precipitar el suero y proveer el estándar interno para análisis de EM/EM. La placa se centrifugó durante 5 min a 4000 rpm, 25°C. Noventa µ? de sobrenadante fue transferido para inyección y 5 µ? se inyectó en el sistema LC/EM/EM para análisis. Concentraciones por abajo del límite de cuantificación (LOQ) se reportaron como cero (0) y se usaron en la evaluación de la media de concentraciones y la estimación de AUC. El área bajo la curva de concentración-tiempo desde tiempo cero al tiempo de la última concentración cuantificable (t) [AUC(O-t)] se determinó usando el método trapezoidal lineal.
Evaluación estadística Los valores de DE50 y DE8o se obtuvieron para los varios parámetros usando ajustes logísticos de datos de cuatro parámetros. Para cada grupo de experimento/dosis, los valores fuera de lugar fueron detectados al calcular el número de desviaciones estándares que estaba cada valor del ratón de la media de su grupo y después dividiendo la desviación estándar del grupo. Las medias y desviaciones estándares usadas en este cálculo omitieron el valor que era examinado por lo que, si fuera un valor fuera de lugar, no habría tenido influencia. Si el valor que era examinado estaba más de 2.5 desviaciones estándares de la media, no se usaba en el resto e los cálculos.
Los valores del por ciento de inhibición se calcularon después para cada animal usando las medias del vehículo y 10 mpk de grupos de control de prednisona. Los valores del por ciento de ratón individual se ajustaron después al modelo logistico de cuatro parámetros usando la media del área bajo la curva para cada grupo. Puesto que todos los cuatro parámetros son estimados y la meseta inferior no es fijada a 0% y la meseta superior no fue fijada a 100%, los valores de DE50 y DEeo se calcularon usando una fórmula de calibración inversa para una respuesta igual a 50% ó 80%. La designación "nd" significa no determinado. mCIA mCIA Supresión de Supresión de Supresión de Supresión de Nombre de terapéutica terapéutica FNTt:X FNTt:X osteocalcina osteocalcina compuesto (dosis de (dosis de (dosis de (dosis de (dosis de (dosis de DE50) DEso) DE50) DE50) DE50) ?Eso) Ejemplo 1 0.3 1.61 0.029 0.11 0.081 0.35 Comparador nd nd 0.083 0.45 0.21 0.97 B Comparador 0.8 2.9 3.08 9.87 3.68 >20 C Comparador nd nd 1 1.40 14.48 >60 >60 D Comparador 0.13 1.15 >1 >1 0.78 >1 E índice de disociación Un índice de disociación (ID) se escogió como una medición para cuantificar la disociación de compuestos en relación con el de la prednisolona en términos de biomarcadores de eficacia anti-inflamatoria y efectos colaterales. Los índices de disociación se calcularon usando biomarcadores clínicamente relevantes que se podrían utilizar en el desarrollo clínico temprano. La osteocalcina en el suero y FNTa del suero inducido por LPS son aceptados clínicamente como predictivos para formación de hueso y eficacia anti-inflamatoria, respectivamente.
El índice de disociación se basó en los siguientes principios: 1 ) La disociación requirió un margen de dosis entre biomarcadores de inflamación y efectos colaterales [tales como osteocalcina (OC), insulina, o velocidad de formación de hueso], y se definió por la fórmula, usando supresión de osteocalcina (OC) como el ejemplo de efecto colateral: ID = Punto final del efecto colateral Punto final anti-inflamatorio Por ejemplo: ID = supresión de osteocalcina (OC) DEso (o EAUCgn) Supresión de FNTa (FNTa DE50 (o EAUC50)- 2) El ID de un compuesto se puede considerar en relación con el observado con prednisolona, su comparador clínico. El ID corregido o normalizado fue definido como ID de compuesto dividido entre ID de prednisolona. índice de disociación índice de disociación corregido OC/FNT OC/FNT BFR/FNT BFR/FNT Insulina/FNT Insulina/FNT Nombre del (dosis de (dosis de (dosis de (dosis de (dosis de (dosis de compuesto DEso) DEso) DEso) DEso) DEso) DEso) Ejemplo 1 3.1 1.6 5.1 6.1 4.8 11.1 Comparador 2.8 1.1 nd nd 1.4 3.5 B Comparador 1.3 >2 1.5 0.6 >0.7 >0.4 C Comparador >5.9 >2.1 3.9 >3.2 >0.6 >0.9 D Comparador No se puede No se puede <0.9 <0.5 <0.4 <0.2 E calcular calcular

Claims (16)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: o sal del mismo. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es (4bR,6R,7R,8aS)-4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-met¡l-N-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b, 5,6,7, 8,8a, 9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3 - La sal de calcio del compuesto de la reivindicación 2. 4.- La sal de sodio del compuesto de la reivindicación 2. 5 - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de (4bR,6R,7 ,8aS)-4b-bencil-6,7-dihidroxi-6-metil-N-(2-metilpiridin-3-il)-10-oxo-7-fenil-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidrofenantreno-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. - Un método in vitro que comprende poner en contacto un receptor de glucocorticoide con el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar una condición mediada por actividad de receptor de glucocorticoide en un sujeto. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es una condición relacionada con inflamación. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es asma, dermatitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, depresión psicótica mayor, neuropatía, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, uveitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 1 1.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es artritis reumatoide. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es dermatitis. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es asma. 14 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es enfermedad de Alzheimer. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la condición es enfermedad intestinal inflamatoria. 16.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para mitigar efectos colaterales asociados con modulación de receptor de glucocorticoide en un sujeto.
MX2011001053A 2008-07-28 2009-07-14 Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos. MX2011001053A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8409508P 2008-07-28 2008-07-28
PCT/IB2009/053044 WO2010013158A1 (en) 2008-07-28 2009-07-14 Phenanthrenone compounds, compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011001053A true MX2011001053A (es) 2011-04-21

Family

ID=41037773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011001053A MX2011001053A (es) 2008-07-28 2009-07-14 Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos.

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8148409B2 (es)
EP (1) EP2307375B1 (es)
JP (1) JP4823397B1 (es)
KR (1) KR101377860B1 (es)
CN (1) CN102112446B (es)
AP (1) AP2744A (es)
AR (1) AR072535A1 (es)
AU (1) AU2009278029B2 (es)
BR (1) BRPI0917212A2 (es)
CA (1) CA2729578C (es)
CL (1) CL2011000141A1 (es)
CO (1) CO6290761A2 (es)
CR (1) CR20110012A (es)
CU (1) CU23983B1 (es)
DK (1) DK2307375T3 (es)
DO (1) DOP2011000029A (es)
EA (1) EA018024B1 (es)
EC (1) ECSP11010795A (es)
ES (1) ES2527137T3 (es)
GE (1) GEP20125640B (es)
GT (1) GT201100026A (es)
HR (1) HRP20150021T1 (es)
IL (1) IL210492A (es)
MA (1) MA32512B1 (es)
MX (1) MX2011001053A (es)
NI (1) NI201100028A (es)
NZ (1) NZ590559A (es)
PE (1) PE20110559A1 (es)
PL (1) PL2307375T3 (es)
PT (1) PT2307375E (es)
RS (1) RS53747B1 (es)
SI (1) SI2307375T1 (es)
SV (1) SV2011003821A (es)
TW (1) TWI374878B (es)
UA (1) UA99198C2 (es)
UY (1) UY32011A (es)
WO (1) WO2010013158A1 (es)
ZA (1) ZA201101520B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120238549A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Abbott Laboratories Nuclear Hormone Receptor Modulators
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
EP2935284A4 (en) 2012-12-21 2016-04-27 Abbvie Inc HETEROCYCLIC MODULATORS OF HORMONE NUCLEAR RECEPTORS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175383B1 (en) 1999-04-30 2018-03-14 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
CA2379650C (en) 1999-07-30 2008-09-02 Eisai Co., Ltd. Process for producing a basic antibiotic inorganic acid salt, and oxalate intermediate
ATE327974T1 (de) 2000-10-28 2006-06-15 Pfizer Prod Inc Modulatoren des glucocorticoid-rezeptors
EP1201660B1 (en) 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
BR0312575A (pt) * 2002-07-08 2005-05-03 Pfizer Prod Inc Moduladores do receptor de glicocorticóides
KR101278397B1 (ko) 2005-01-19 2013-06-25 리겔 파마슈티칼스, 인크. 2,4-피리미딘디아민 화합물의 전구약물 및 이의 용도
GB0613836D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
CA2673137C (en) 2006-11-21 2015-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN101678120A (zh) 2006-12-05 2010-03-24 纽罗吉斯克斯公司 前药及其制备和使用方法
CA2676907C (en) * 2007-02-02 2012-03-20 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
DK2114970T3 (da) * 2007-02-02 2011-09-19 Pfizer Prod Inc Tricykliske forbindelser og deres anvendelse som glucocorticoidreceptormodulatorer

Also Published As

Publication number Publication date
EP2307375B1 (en) 2014-11-19
AP2011005562A0 (en) 2011-02-28
AU2009278029A1 (en) 2010-02-04
MA32512B1 (fr) 2011-07-03
KR20110022091A (ko) 2011-03-04
GT201100026A (es) 2013-12-10
SV2011003821A (es) 2011-07-28
PE20110559A1 (es) 2011-08-06
CA2729578A1 (en) 2010-02-04
JP4823397B1 (ja) 2011-11-24
NZ590559A (en) 2011-09-30
EP2307375A1 (en) 2011-04-13
CR20110012A (es) 2011-02-10
HK1154245A1 (en) 2012-04-13
JP2011529103A (ja) 2011-12-01
DK2307375T3 (en) 2014-12-08
WO2010013158A1 (en) 2010-02-04
US20120157502A1 (en) 2012-06-21
UA99198C2 (ru) 2012-07-25
GEP20125640B (en) 2012-09-10
PL2307375T3 (pl) 2015-03-31
CA2729578C (en) 2014-05-27
NI201100028A (es) 2011-08-05
US8552035B2 (en) 2013-10-08
IL210492A0 (en) 2011-03-31
TW201014823A (en) 2010-04-16
HRP20150021T1 (xx) 2015-03-27
IL210492A (en) 2015-04-30
SI2307375T1 (sl) 2015-02-27
PT2307375E (pt) 2015-01-14
EA018024B1 (ru) 2013-04-30
KR101377860B1 (ko) 2014-03-25
US20100069444A1 (en) 2010-03-18
RS53747B1 (sr) 2015-06-30
EA201100080A1 (ru) 2011-08-30
AR072535A1 (es) 2010-09-01
CU23983B1 (es) 2014-03-26
CU20110020A7 (es) 2011-12-28
US8148409B2 (en) 2012-04-03
AU2009278029B2 (en) 2012-05-03
ES2527137T3 (es) 2015-01-21
CN102112446B (zh) 2012-10-31
CO6290761A2 (es) 2011-06-20
CL2011000141A1 (es) 2011-06-17
CN102112446A (zh) 2011-06-29
AP2744A (en) 2013-09-30
ZA201101520B (en) 2011-10-26
DOP2011000029A (es) 2014-07-31
TWI374878B (en) 2012-10-21
ECSP11010795A (es) 2011-02-28
UY32011A (es) 2010-02-26
BRPI0917212A2 (pt) 2015-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1099692B1 (en) N,n-substituted cyclic amine derivatives
CA3150400A1 (en) Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
KR101429780B1 (ko) ｐ38 ＭＡＰ 키나아제 억제제
JP2006517199A5 (es)
JP2001521926A (ja) 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
KR20050088194A (ko) 치환된 아미드
WO2008127727A1 (en) Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CN101687798A (zh) 制备用于调节激酶级联的组合物的过程及其使用方法
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
MX2011001053A (es) Compuestos de fenantrenona, composiciones y metodos.
CN102786468A (zh) Gk和ppar双重激动活性的烟酸类衍生物
HK1154245B (en) Phenanthrenone compounds, compositions and methods
TWI398440B (zh) 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法
JPWO1999027965A1 (ja) 抗高脂血症剤
HK1146902B (en) Nmda receptor antagonists for neuroprotection
HK1146902A1 (en) Nmda receptor antagonists for neuroprotection

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration