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MX2011000755A - Derivados de diazepan y piperazina moduladores de receptores de quimiocina. - Google Patents

Derivados de diazepan y piperazina moduladores de receptores de quimiocina.

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Publication number
MX2011000755A
MX2011000755A MX2011000755A MX2011000755A MX2011000755A MX 2011000755 A MX2011000755 A MX 2011000755A MX 2011000755 A MX2011000755 A MX 2011000755A MX 2011000755 A MX2011000755 A MX 2011000755A MX 2011000755 A MX2011000755 A MX 2011000755A
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MX
Mexico
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phenyl
spiro
alkyl
aza
oct
Prior art date
Application number
MX2011000755A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Aebi
Alfred Binggeli
Patrizio Mattei
Fabienne Ricklin
Olivier Roche
Jean-Michel Adam
Luke Green
Hans P Maerki
Guido Hartmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2011000755A publication Critical patent/MX2011000755A/es

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Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclico de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde A, X, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, m, n y p tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son antagonistas del receptor CCR2, del receptor CCR5 y/o del receptor CCR3y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

IVADOS DE DIAZEPAN Y PIPERAZINA MODULADORES DE RE DE QUIMIOCINA Descripción de la Invención La invención se refiere a nuevos c rociclilo de la fórmula (I) , (I) en donde A heteroarilo, arilme roarilmetilo, el arilo de los arilo y arilmet alquenilo C3.6/ alquinilo C3_6/ hidroxialquilo C2 - 6 lquilo C2 - 6 f cicloalquilo C3- , cicloalquil C3.7 bicicloalquilo C7-i0, fenil -alquilo Ci_3, het lo Ci_3/ heterociclilo o heterociclil -alquilo Ci_6 el cicloalquilo de los cicloalquilo C3.7 y cic lquilo Ci-6, el fenilo del fenil-alquilo oarilo del heteroaril-alquilo Ci-3 y el heteroci heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci_6 nalmente sustituidos de una a tres vec tuyentes seleccionados independientemente entre do por Rd, con la condición de que por lo menos no sea hidrógeno; o R y R / junto con el átomo de nitrógeno unidos forman un heterociclilo opcionalmente su una a tres veces por sustituyentes selec endientemente entre el grupo formado por R , R3 y R4 son independientemente hidrógeno, lo Ci-6, alcoxi Ci_6, cicloalquilo C3.7, cicloalq lo Ci-6, alcoxicarbonilo i_6, ca icarboniloxi cl-6, aminocarboniloxi mono- o disu lquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6# alcoxi Ci_6-alqu eno o haloalquilo Ci_6/ heterociclil-c nalmente sustituido o RaaRbbN-C (O) - , en el que ndependientemente hidrógeno, alquilo Ci-6/ hidrox cicloalquilo C3-7; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al q s forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcio tuido de una a tres veces por susti cionados independientemente entre el grupo for lo Ci-4/ haloalquilo Ci_4 y halógeno; p es 0 ó 1; R5 y R€ son independientemente hidrógeno, nalmente sustituido de una a tres vec tuyentes seleccionados independientemente entre do por hidroxi, alcoxi Ci-6/ carboxilo, car moilo mono- o disustituido por alquilo Ci icarbonilo Ci.6/ arilo y heteroarilo, en el que l teroarilo están opcionalmente sustituidos de un por sustituyentes seleccionados independie el grupo formado por halógeno, alquilo Ci_6/ hal alcoxi Ci-6 y haloalcoxi Ci_6; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alqu lquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6/ alcoxi Ci_6, lquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, alcoxicarboni , -C (O) NRaRb, -NRa-C (0) -Rb, -NRa-C (0) -0Rb, -NRa-C ( 02-Rb, -NRa-S02-NRbRc, -0C(0)NRaRb, -ilsulfonilo Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilt lo, fenil-alquilo Ci-3, heteroarilo, heteroaril lsulfinilo Ci-6 y alquiltio Ci-6, y uno o dos á no del anillo heterociclilo se han ree nalmente por un grupo carbonilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hidr lo d-6; n es un número entero de 0 a 3 ; m es un número entero de 0 a 3 ; m+n es un número entero de 1 a 5 ; o profármacos o sales farmacéuticamente ac s mismos.
Además, la invención se refiere a un proces esto intermediario para la obtención de los co iores, preparaciones farmacéuticas que contien estos, al uso de estos compuestos para la fabric raciones farmacéuticas.
Los compuestos de la fórmula (I) son anta receptores (GPCR) desencadenando mecanis ización que implican un mayor flujo de Ca, la in la producción de cA P, los reordenamient squeleto, la activación de las integrinas y los ovilidad celular y un incremento de la expresió ínas de adhesión.
Se considera que las quimiocinas proinfla vienen en el desarrollo de la aterosclerosis tantes enfermedades que tienen com matorios, por ejemplo artritis reumatoide, rosis múltiple, rechazo de trasplante y le fusión isquémica, con efectos prominentes especí patía y enfermedades vasculares periféric idera la proteína quimiotáctica monocítica 1 ipal quimiocina que media en los procesos infla stas enfermedades a través del receptor CCR2 iña de tratamiento de enfermedades va éricas y más específicamente para el tratami ntes de la isquemia crítica de extremidades. Ade tados de los estudios y de las experiencias re l desarrollo de una nueva medicina del CCR2 p ación pueden facilitar un desarrollo de seguimie atamiento de la aterosclerosis . Existe un gran a macion de modelos animales de ratones "ko" (agén y CCR2 en trasfondos de wt o apoE-/- o LDL-an que el mecanismo MCP-1/CCR2 es esencial tamiento de monocitos/macrófagos y también plasia íntima y la formación y estabilidad nes ateroscleróticas . Además, muchos artículos d ntervención del mecanismo MCP-1 / CCR2 en riores del hombre y en diversos procesos inflam idos los de los lechos vasculares. , bromo e yodo, siendo preferidos el cloro y el El término "alquilo Ci_6" , solo o en combina grupos, significa un radical alquilo monoval a lineal o ramificada, que tiene de uno a seis á no. Este término se ilustra además con los radic metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-but o, t-butilo. Son más preferidos el alquilo C lo C1-3. El término "alquilo C2-e" indicó lo m lo Ci-6, excepto que el alquilo C2-s tiene de do s de carbono .
El término "hidroxi -alquilo Ci_6#/ significa sustituido por uno o más grupos hidroxi, preferi n grupo hidroxi .
El término "halo-alquilo Ci_6" significa alq tuido por uno o más átomos de halógeno iguales s. Los ejemplos son: 1-fluormetilo, difluo lquilo Ci-6 sustituido por uno o más, pref eriblem dos grupos cicloalquilo C3-7, ya definido antes .
El término "cicloalquilo C7-10" solo inación con otros grupos, significa un carburo cíclico saturado monovalente de siete s en el anillo, que tiene dos anillos, en los q átomos de carbono del anillo son átomos de car do anillo, por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptilo.
El término "alcoxi Ci_6" , soló o en combina s grupos, significa el grupo R'-O-, en el que ÍIO Ci-6.
El término "alcoxicarbonilo Ci_6" significa C(0) -, en el que Ral es alcoxi Ci_6, ya definido a El término "alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6" / so inación con otros grupos, significa alcoxi Ci-6 s uno o más, preferiblemente de uno a tres grupo l o ramificada, que tiene un doble enlace no y tiene de dos a seis átomos de carbono; ción de que el punto de unión del alquenilo C3_ de la molécula no esté unido a otro átomo de mismo alquenilo C3_6 mediante un doble enlace no. Un ejemplo de alquenilo C3_6 es el 2-propenil El término "alquinilo 03-5", solo o en com tros grupos, significa un residuo hidrocarburo d l o ramificada, que tiene un triple enlace no y tiene de dos a seis átomos de carbono; ición de que el punto de unión del alquinilo C3_ de la molécula no esté unido a otro átomo de mismo alquenilo C3-6 mediante un triple enlace no. Un ejemplo de alquinilo C3.6 es el 2-propinil El término "acilo" significa R-C(O)-, en alquilo Ci_6, halo-alquilo Ci-6, cicloalquilo El término "heterociclil-alquilo Ci_3" s lo C1- 3 " sustituido por un heterociclilo, ya defi El término "heterociclil-carbonilo opcio tuido" indicó un grupo Rvl-C(0)-, en el que R ociclilo, ya definido, opcionalmente sustituido s sustituyentes elegidos entre el grupo for lo Ci-4/ haloalquilo Ci_4 y halógeno. Co rencia, ^heterociclil-carbonilo opcio tuido" es un pirrolidinil-carbonilo orazet idinil -carbonilo .
El término "arilo", solo o en combinación c s, significa fenilo o naftilo. El término "ari fica un radical fenil-CH2- o naftil-CH2.
El término wfenil-alquilo C1- 3 " significa ya definido, sustituido por fenilo.
El término "arilcarboniloxi -alquilo Ci_6" s .
El término "alcoxi-carboniloxi Ci-6" sign Ra2-C(0)-0-# en el que Ra2 es alcoxi Ci_6/ ya .
El término "radicales bicíclicos" indicó r tienen dos anillos, en los que dos o más átom lo son átomos de carbono del otro anillo.
Los términos "alquilsulfonilo ilsulfinilo CiV y "alquiltio Ci-6" significan S02-, alquilo Ci_6-SO- y alquilo Ci-6-S-, respectiv Los radicales preferidos de los grupos q S definiciones se acaban de indicar, se cíficamente en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) puede S de adición de ácido farmacéuticamente aceptab los de dichas sales farmacéuticamente acepta "Opcional" u "opcionalmente" significa ecimiento o circunstancia que se describe a cont ocurrir o no y que la descripción incluye los ue el acontecimiento o circunstancia ocurre y l os que el acontecimiento o circunstancia no ocu ío, "grupo arilo opcionalmente sustituido por io" significa que el alquilo puede estar prese de forma obligada, y la descripción incl ciones en las que el grupo arilo está sustituid io y las situaciones en las que el grupo arilo tuido por el grupo alquilo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" s excipiente que es útil para la fabricación sición farmacéutica y en general es seguro, no t sto en sentido biológico ni en ningún otro s ye a los excipientes que son aceptables para reoisómeros" . Los estereoisómeros que no son ulares uno de otro se denominan "diastereómeros on imágenes especulares no superponibles uno de inan "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene u trico, por ejemplo, si un átomo de carbono está o grupos diferentes, es posible un par de enant nantiómero puede caracterizarse por la confi uta de su centro asimétrico y se describen medi s de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelo anera en donde la molécula gira el plano de izada, en tal caso podrá ser dextrógira o levó , los isómeros serán ( + ) e (-), respectivame esto quiral puede existir en forma de ena idual o en forma de mezcla de tales enantióm a que contenga partes iguales de los enantió "mezcla racémica" . ca (véase su discusión en el capítulo 4 del nced Organic Chemistry" , 4a edición, J. March, e Wiley and Sons, Nueva York, 1992) .
En otra modalidad, la invención proporc esto de la fórmula (I) : (I) en donde A es arilo, heteroarilo, arilmet oarilmetilo, arilo de los arilo y arilmeti oarilo de 1 heteroarilo y heteroarilmetil lquilo C2-6/ cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 bicicloalquilo C7-10, fenil-alquilo Ci-3/ het lo Ci-3# heterociclilo o heterociclil-alquilo Ci-6 el cicloalquilo de los cicloalquilo C3_7 y cic lquilo Ci-6, el fenilo del fenil-alquilo oarilo del heteroaril-alquilo Ci_3 y el heteroci heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci_6 nalmente sustituidos de una a tres vec tuyentes seleccionados independientemente entre do por Rd, con la condición de que por lo menos no sea hidrógeno; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno unidos forman un heterociclilo opcionalmente su una a tres veces por sustituyentes selec endientemente entre el grupo formado por Rd, átomos de carbono del anillo heterociclilo forma lo Ci-6/ alcoxi Ci-e # cicloalquilo C3_7 , cicloalq lo Ci-6/ alcoxicarbonilo Ci-6 , carboxilo, car moilo mono- o disustituido por alquil icarboniloxi Ci_6 , aminocarboniloxi mono- o disu alquilo Ci_6 , hidroxialquilo Ci_6 , alcoxi Ci_6-alqu eno o haloalquilo Ci_6 ; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al q s forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo opcio tuido de una a tres veces por susti cionados independientemente entre el grupo for io Ci_4, haloalquilo Ci_4 y halógeno; p es 0 ó 1; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, o cicloalquilo C3 -7 , el alquilo Ci_6 y el cicl están opcionalmente sustituidos de una a tres v ituyentes seleccionados independientemente entre moilo mono- o disustituido por alquilo Ci icarbonilo Ci-e , arilo y heteroarilo, en el que l teroarilo están opcionalmente sustituidos de un por sustituyentes seleccionados independie el grupo formado por halógeno, alquilo Ci_6 / hal alcoxi Ci_6 y haloalcoxi Ci-6 ; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alqu lquilo Ci-6 , hidroxialquilo Ci_6 , alcoxi Ci-6 / alc ÍIO Ci-6, cicloalquilo C3-7/ alcoxicarbonilo Ci_6 , RaRb, -NRa-C (0) -Rb, -NRa-C (O) -0Rb , -NRa-C (0) -NRb, NRa-S02-NRbRc, -0C (O) NRaRb, -0C (O) 0Ra, alquilsulfon ilsulfinilo C1-6, alqu ltio Ci_6 / fenilo, fenil-al teroarilo, heteroaril-alquilo Ci_3 y heterocicli lo de los fenilo y fenil-alquilo Ci _3 / el hetero heteroarilo y heteroaril-alquilo Ci_3 , y el heter n opcionalmente sustituidos de una a tres v lo Ci_6; n es un número entero de 0 a 3 ; m es un número entero de 0 a 3 ; m+n es un número entero de 1 a 5; o profármacos o sales farmacéuticamente ac s mismos .
Aunque antes se ha descrito la definic ia de esta invención, son preferidos ciertos co fórmula (I) . i) En los compuestos de la fórmula (I) eriblemente fenilo o naftilo, el fenilo y el opcionalmente sustituidos de una a tres v ituyentes seleccionados independientemente entre do por halógeno, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi o. Con mayor preferencia, A es fenilo sustituido s sustituyentes seleccionados independientemente tuyentes seleccionados independientemente entre do por hidroxi , alquilo Ci_6 e hidroxialquilo e los átomos de carbono del anillo heterociclilo 1 y R2 puede ser un átomo de carbono de otro an cicloalquilo C3.7. El heterociclilo formado por con el átomo de nitrógeno al que están uni riblemente piperidilo o pirrolidinilo y el pipe lidinilo están opcionalmente sustituidos por u tuyentes seleccionados independientemente entre do por hidroxi, alquilo Ci_6 e hidroxialquilo Ci_6 uno de los átomos de carbono del anillo pi rolidinilo formado por R1 y R2 puede estar compar icloalquilo C3_7, preferiblemente especial por u propilo .
Con mayor preferencia, en los compuesto la (I) , X es un mono-espiro-heterociclilo, por nalmente sustituido de una a tres vec tuyentes seleccionados independientemente entre do por hidroxi, oxo, alcoxi, flúor o alqui riblemente especial, el espiro-heterociclilo e spiro [2.5] oct-6-ilo, cuyo anillo espiro-heter opcionalmente sustituido por uno o dos hidroxi .
En los compuestos de la fórmula (I) , ial el (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-ilo . iii) En los compuestos de la fórmula (I) , m o entero 1, 2 ó 3, con mayor preferencia m+ o entero 2 ó 3, preferiblemente especial m+n es iv) En los compuestos de la fórmula (I) , u es preferiblemente hidrógeno y el otro es hi xi, alcoxicarbonilo Ci-6, carbamoilo disustitu lo Ci_6, hidroxialquilo Ci-6# alcoxi Ci_6-alquilo C xi-alquil Ci-6-alquil Ci_6-carbamoilo o N,N-cic lo Ci_6 opcionalmente sustituido por trifluormeti son hidrógeno. Con mayor preferencia, uno de R5 geno o alquilo Ci_6/ el otro es hidrógeno, uno de Ídrógeno o alquilo Ci_6 (preferiblemente metilo) , idrógeno, y R7 y R8 son hidrógeno. Con mayor pre ía, uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo Ci_6/ el geno, y R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno. También c rencia, uno de R5 y R6 es metilo, el otro es hidr 8, R9 y R10 son hidrógeno. vii) El compuesto preferido de la invenci esto de la fórmula (I), que es: 1- (3,4-dicloro-fenil) -4-[(S)-3-((S) -4-hidro spiro [2.5] oct-6-il) -1-hidroximetil-propil] -] diazepan-5-ona, 1- (3-cloro-fenil) -4- [ (S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6 ro [2.5] oct-6-il) -1-hidroximetil-propil] - [1,4] diaz diazepan-5-ona, (S) -1- [3- ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oc l] -3-metil-4- (3 -trifluormetoxi- fenil ) -piperazin- ácido 4- ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oc metil-2 -oxo-4- (3 -trifluormetoxi-fenil) -piperazin ico, 1- [3- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6- ximetil-propil] -3-metil-4- (3-trifluormetoxi-feni azin-2 -ona, 4- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) il-2- [3-metil-2-oxo-4- (3-trifluormetoxi-fenil) - azin-l-il] -butiramida, 1- [3- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct -6 - imetil-propil] -3-metil-4- (3 -trifluormetil-fenil ) razin-2-ona, (R) -1- (3, 4 -dicloro-fenil) -4- [ (S) -3- ( (S) -4-h dimientos generales de síntesis Los compuestos de la fórmula (I) pueden o modo representado en el esquema de reacción 1. saliente, por ejemplo, cloro, bromo, sulfoniloxi .
Por consiguiente, se hace reaccionar el het n el agente alquilante 2 en presencia de una b lo, hidruro sódico o terc-butilato potásico, nte, por ejemplo N, N-dimetilformamida, ilacetamida o tetrahidrofurano, a una temperatu 100 °C, formándose el compuesto (I) . ma de Reacción 1 idruro de litio en etanol . Estos alcoholes rtirse además en éteres (R3 y/o R4 = CH20-alqui ejemplo, con un haluro de alquilo, en solventes hidrofurano, N, N-dimetilformamida o ilacetamida, con hidruro sódico como base, o o de alquilo en presencia de óxido de plata a similar, los ásteres (R3 y/o R4 = alcoxicarbon n hidrolizarse para formar los correspondiente xílicos, (R3 y/o R4 = COOH) , por ejemplo, por hi da con una base, empleando para ello bases xido de litio o hidróxido sódico, en solventes , metanol, tetrahidrofurano o mezclas de los s ácidos pueden transformarse después en las spondientes (R3 y/o R4 = aminocarboniloxi stituido por alquilo Ci_6) , del modo descrit ma de reacción 8, paso b. similar al esquema de reacción 1.
En el paso b del esquema de reacción 2, se rupo protector del hidroxilo del compuesto ando métodos y reactivos ya conocidos de la ndose el compuesto 5. En el caso, en que ilo, se eliminó el grupo protector, por ejem genación con una presión de hidrógeno entre 1 b s, en presencia de un catalizador idóneo, por io sobre carbón activo, en solventes del tipo I , acetato de etilo, ácido acético o mezclas s , a una temperatura entre 20°C y 150°C. En el PG2 sea tetrahidropiran-2-ilo, el grupo prot inó en condiciones ácidas, por ejemplo, co eno- -sulfónico, 4 -toluensulfonato de piridinio hídrico, en solventes del tipo metanol, etanol, las de los mismos, a una temperatura entre 20°C omuro de boro, en un solvente del tipo diclorometan ratura entre -78°C y 40°C.
En el paso c del esquema de reacción 2, se 0I 5 a aldehido 6 empleando reactivos y métodos ya técnica. Por ejemplo, la oxidación se lleva a cabo to sódico, en una mezcla bifásica de agua y diclorom ncia de hidrogencarbonato sódico y cantidades catalí ientes de bromuro sódico o bromuro potásico y un , 6-tetrametilpiperidin-l-oxilo, a una temperatura en Como alternativa, la oxidación puede realiz dades catalíticas de perrutenato de tetrapropila ncía de cantidades estequiométricas de un co-oxid 4-metilmorfolina-4-óxido y tamices moleculares, ratura entre 0oC y 40°C, en solventes del tipo diclo nitrilo o mezclas de los mismos. Como alternativ arse reactivos basados en sulfóxido de dimetilo, po En el paso d del esquema de reacción 2, se con ido 6 en el compuesto (I) por reacción con u )(R2), aplicando métodos bien conocidos de la técn ío, una aminación reductiva. La reacción se llev ando un agente reductor adecuado, por ejemplo, bo 0, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro só ejo de borano-piridina, en solventes del tipo i, ácido acético, 1, 2-dicloroetano o mezclas de lo nalmente en presencia de un agente deshidratante, po lfato magnésico, a una temperatura entre 0°C y 80°C.
Las aminas de la fórmula H (R1) (R2) son prod ales o compuestos que pueden sintetizarse del modo sección experimental. ma de reacción 2 En el esquema de reacción 2, A, X, R3 , R4, 8, R9, R10, m, n y p tienen los significados d iormente . .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden o modo representado en el esquema de reacción 3 o heteroarilo, PG1 es un grupo protector idó ío terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, L rupos salientes, por ejemplo flúor, cloro, bromo uormetansulfoniloxi .
En el paso a del esquema de reacción 3, ionar un heterociclo protegido 7 con un ilante 2, obteniéndose el compuesto 8. La rea a cabo de modo similar al esquema de reacción 1 En el paso b del esquema de reacción 3, se rupo protector del 8, PG1, aplicando métodos ya c a técnica, obteniéndose la amina secundaria 9 En el paso c del esquema de reacción erte la amina secundaria 9 en un compuesto de la al (I) mediante la reacción con un halur tonato 10A, con un ácido borónico 10B, o con un mpleando reactivos y métodos ya conocidos de la Por ejemplo, la reacción puede realizarse o o sulfonato 10A a una temperatura entre 20°C resencia de una base, por ejemplo, carbonato p nato de cesio o trietilamina, en un solvente nitrilo, N, N-dimetilformamida o N-metilpirrol nalmente con irradiación de microondas .
Como alternativa, en el caso, en que A sea oarilo, la reacción puede llevarse a cabo con u lfonato 10A en presencia de una sal de cobre lo, yoduro de cobre (I), y un ligando diol, por tanodiol, en un solvente del tipo 2-propa ico, metilato sódico o carbonato de cesio, nte del tipo tolueno o 1,4-dioxano, a una tem 20°C y 110°C.
Como alternativa, en el caso, en que A sea oarilo, la reacción puede realizarse con u orónico 10B en presencia de acetato de cob ro, en presencia de una base, por ejemplo, trie ridina, en un solvente del tipo dielorómetaño ratura entre 0°C y 40°C, opcionalmente en pres es moleculares.
Como alternativa, en el caso, en que etilo o heteroarilmetilo, la reacción puede re un aldehido 10C, de modo similar al esquema de so d. ma de reacción 3 R8, R9, R10 , m, n y p tienen los signi nidos anteriormente. ?' es arilo o heteroari El compuesto intermediario 8 puede ob ién del modo representado en el esquema de r l PG1 es un grupo protector idóneo, por eje -butoxicarboni lo o benciloxicarbonilo , el P o protector, por ejemplo, bencilo, tetrahid o, terc-butildimet ilsililo o tere nilsililo. El LG es un grupo saliente, por loro, bromo, yodo o metansul foni loxi .
En el paso a del esquema de reacció reaccionar un heterociclo 7 con un ilante 3, obteniéndose el compuesto 11. La leva a cabo de modo similar al esquema de En el paso b del esquema de reacció e modo similar al esquema, de reacción 2, pas ma de Reacción 4 8 En el esquema de reacción 4, X, R3, R4, R9, R10, m, n y p tienen los significados iormente . butilo, bencilo o alquilo inferior, por ejemplo ilo, PG2 es un grupo protector, por ejemplo, hidropiran-2-ilo, terc-butildimetilsililo o difenilsililo .
En el paso a del esquema de reacción ierte el aldehido o la cetona 14 en el compuest ión con la amina 15, aplicando métodos bien cono écnica, por ejemplo, una aminación reductiva. La leva a cabo empleando un agente reductor idó lo, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro borohidruro sódico o un complejo de borano-piri entes del tipo metanol, etanol, ácido acétic oroetano o mezclas de los mismos, a una temperatu 80°C.
Las aminas de la fórmula 15 son p rciales o compuestos que pueden sintetizarse tipo metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato zclas de los mismos, en presencia de un cat o, por ejemplo, paladio sobre carbón activo. En ue Re sea alquilo inferior, la desprotección se ejemplo, por hidrólisis en medio básico en solve agua, metanol, tetrahidrofurano y mezclas de los a temperatura entre -20°C y 120°C. Los reactivos se emplean son el hidróxido de litio, hidróxido xido potásico, hidrogencarbonato sódico, C o, hidrogencarbonato potásico y carbonato potási En el paso c del esquema de reacción 5, se ácido 17 para formar el compuesto 4A aplicando los expertos ya conocen, por ejemplo, la form a empleando un reactivo de condensación. El mod ealizar esta reacción es usando solventes orometano, tetrahidro urano, N, N-dimetilformam metiluronio .
Los sustituyentes R6 pueden introducirse ma de del compuesto 4A mediante la desprotona n de C(6) del anillo de la [1 , 4] diazepan-5 ciones apropiadas (por ejemplo, hexametildisil o diisopropil-amida de litio, en un solvente hidrofurano a una temperatura entre -78°C y rior alquilación selectiva con un electrófil la general R6-LG, en donde LG es un grupo salie lo bromo, yodo o trifluormetansulfoniloxi . ma de reacción El compuesto intermediario de la fór e sintetizarse del modo descrito en el eacción 6. LG1 y LG2 son grupos salient plo, cloro, bromo o yodo, Re es terc-ilo o alquilo inferior, por ejemplo, m o .
En el paso a del esquema de reacció reaccionar la anilina 18 con el acrilat el 3 -halopropionato 19B, formándose el co La reacción con el acrilato 19A se rea o en un solvente del tipo metanol, eratura entre 0°C y 100°C. La reacción co propionato 19B se efectúa preferib eando una base, por ejemplo, al 2,6-lutid olvente del tipo tolueno o N, N-dimet ilfor na temperatura entre 60°C y el pu reíales o compuestos que pueden sintetiz ir del ácido correspondiente por reacción hidrato de N, O-dimetil -hidroxil -amina d lar al esquema de reacción 8, paso b.
En el paso c del esquema de reacció ierte la N-metoxi -N-met i lamida 22 en la mpleando reactivos y métodos ya conocido ica. Por ejemplo, se hace reaccionar el ompuesto de organomagnes io apropiado (R7-1 l que Hal = Cl , Br, I) o de organolitio ( un solvente del tipo tetrahidrofurano, eratura entre -78°C y +60°C. ma de reacción 6 A, R5 , R9 tienen los significados de riormente y Re es tere-butilo, bencilo o rior, por ejemplo, metilo o etilo.
El compuesto intermediario 14A etizarse del modo descrito en el esqu ción 7. LG es un grupo saliente, por e o, bromo o yodo, Re es tere-butilo, Rg es rior, por ejemplo, metilo o etilo.
En el paso a del esquema de reacció ila una amina secundaria con un 2-haloacet modo similar al esquema de reacción 6, niéndose el compuesto 24.
En el paso b del esquema de reacció ma de reacción 7 25 14A En el esquema de reacción 7, R5 y R9 t ificados definidos anteriormente. Re es terc-but ilo inferior, por ejemplo, metilo o etilo.
El compuesto intermediario 5 en el que p 0? H, se representa mediante la fórmula general RsO o bromo .
En el paso a del esquema de reacción erte la amina primaria 15 en la amina secundari ción reductiva con un derivado carbonilo 26 tución nucleófila con un haluro 26B. La reac ción reductiva con el 26A se realiza de modo si ma de reacción 5, paso a. La reacción de sus ófila con 26B se realiza, por ejemplo, en un tipo metanol, etanol o acetonitrilo, a una tem 20 °C y el punto de ebullición del solve ncia de una base, por ejemplo, hidrogene ico, carbonato potásico, opcionalmente en pres o sódico .
En el paso b del esquema de reacción erte la amina secundaria 27 en la amida de la al 29 por reacción con un N-aril-aminoácido 28 a pirrolidinona y mezclas de los mismos a una tem -40°C y 80°C/ en presencia o ausencia de una trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmo - (dimetilamino) piridina .
Como alternativa, esta reacción puede realÍ pasos que implican en primer lugar la forma ado haluro de acilo del 28 y posterior rea nsación con la amina 27 en presencia de una b ivos típicos que se emplean para la formac ro de acilo son el cloruro de tionilo, el pent ósforo, cloruro de oxalilo o el cloruro de cian eacción se lleva a cabo en general en ause nte o en presencia de un solvente aprótico rometano, tolueno o acetona. Puede nalmente una base, por ejemplo piridina, triet propiletilamina o 4-metilmorfolina y una ción de un derivado anhídrido mixto de 28 obte ión con un reactivo del tipo cloroformiato d formiato de isobutilo o anhídrido acético, nte del tipo diclorómetaño o tetrahidrofurano ratura entre -30°C y 20°C, y posterior reacció a 27 del modo antes descrito.
En el caso, en el que la presencia de xi en R3 o en R4 (por ejemplo, R3 o R4 = h ximetilo) pudiera interferir en la reacción de f a amida del paso b, el hidroxilo de 27 podrá pr oralmente en forma de éter de trimetilsililo por clorotrimetilsilano, en presencia de una ba lo, trietilamina o N-metilmorfolina .
Los N-aril-aminoácidos 28 son productos co mpuestos que pueden sintetizarse como se descri ión experimental. mediario 3 , 4-dihidro-lH-pirazin-2-ona en presenc , por ejemplo, ácido trifluoracético o sulfónico, en un solvente del tipo agua o diclor sterior hidrogenación catalítica con una pre geno entre 1 bar y 10 bares, empleando un cat o, por ejemplo, paladio sobre carbón act ntes del tipo metanol, etanol, acetato de e as de los mismos, a una temperatura entre 0°C y ma de reacción 8 A, X, R3, R4 , R5, R6 , R7, R9, m y n tie ificados definidos anteriormente.
Los compuestos (IA) pueden sinte ién del modo descrito en el esquema de reac G3 es un grupo protector idóneo por eje -butoxicarboni lo o benciloxicarbonilo , el L O saliente, por ejemplo, cloro o bromo, ilo inferior, por ejemplo, metilo o etilo.
En el paso a del esquema de reacció hol 30A se oxida al aldehido 31, de modo sim ema ' de reacción 2, paso c. Como alternat ene aldehido 31 a partir del alqueno 30B, lar al esquema de reacción 11, paso b.
Los compuestos de la fórmula 30A y uctos comerciales o compuestos que etizarse del modo descrito en la ierte la amina primaria 33 en la amina sec or reacción con el 26A o 26B, de modo sim ema de reacción 8, paso a.
En el paso e del esquema de reacció ensa el ácido N-aril-amino 28 con la amin similar al esquema de reacción 8, ? niéndose el compuesto 35.
En el paso f del esquema de reacció inación del acetal y la ciclizacion reduct onduce a la piperazinona (IA) . Esta conver iza de modo similar al esquema de reacción Los compuestos intermediarios 30, 31 en tener uno o más grupos hidroxi . Pu eniente convertir uno o más de estos grupos ter de sililo, por ejemplo, de trietilsil abut ilamonio en tet rahidrofurano , a 20-60°C. ema de reacción 9 En el esquema de reacción 9, A, X, R3 , R4, 9, m y n tienen los significados definidos anteri alquilo inferior, por ejemplo, metilo o etilo.
El compuesto intermediario 5, en el qu én del modo descrito en el esquema de reacción n independientemente hidrógeno o alquilo Ci_6, P protector, por ejemplo, bencilo, ter ilsililo o terc-butil -difenilsililo .
En el paso a del esquema de reacción nación del grupo protector, PG2, del compuesto nización conducen al compuesto intermediario ión se lleva a cabo, por ejemplo, en prese omuro de boro, en un solvente del tipo diclorm temperatura entre -78°C y 20°C. Como alternativ , en que PG sea terc-butil -dimetilsililo o ter ilsililo, pueden utilizarse reactivos fluoru lo, fluoruro de tetrabutilamonio, en solventes hidrofurano, a una temperatura entre 0°C y 50°C.
En el paso b del esquema de reacción 10 se lo de la lactona del 36 con una amina de la ma de reacción 4A 36 5B En el esquema de reacción 10, A, R3, R4, R5, , n y p tienen los significados definidos anteri R9 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci_6 Los compuestos intermediarios de la fó n obtenerse también del modo representado en el eacción 11. LG es un grupo saliente, por ejemplo , yodo o metansulfoniloxi .
En el paso a del esquema de reacción 11, ionar el heterociclo 1 con el agente alquil ndose el compuesto 38. La reacción se lleva a 0°C y 30°C. ma de reacción 11 6 En el esquema de reacción 11, A, R3, R4, R5 R9, R10, m, n y p tienen los significados d riormente .
Los compuestos intermediarios de la fó en obtenerse del descrito en el esquema de reac s arilo o heteroarilo, PG1 es un grupo protector esto 1. ma de reacción 12 39 En el esquema de reacción 12, A, R5, R6, R7 p tienen los significados definidos anteriorment o o heteroarilo.
El compuesto intermediario 7 , en el que p esenta mediante la fórmula general 7A.
R5 , R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los sig lato 19A, obteniéndose el compuesto 41. La fectúa en masa o, preferiblemente, en un tipo metanol, a una temperatura entre 0°C y 5 En el paso b del esquema de reacción ege el grupo amino del 41 empleando reac dos ya conocidos de la técnica, formán uesto 42. En el caso, en que PG1 sea xicarbonilo , la reacción se lleva a ca plo, con bicarbonato de di-terc-butilo, ente del tipo diclorometano o N, -dimet ilfo onalmente en presencia de una base, por tilamina. En el caso, en que P iloxicarbonilo , se realiza la reacción por N- {benciloxicarboniloxi) succinimida o oformiato de bencilo, en solventes del tip ato de etilo, acetona, tetrahidrofurano o me bo preferiblemente empleando una solución entrada de ácido clorhídrico, en un solve acetato de etilo, a una temperatura entre . El compuesto intermediario clorhidr oéster se cicla a continuación en con piadas. Por ejemplo, la reacción se lleva a encia de una base inorgánica, por ejemplo, c co, en un solvente del tipo agua o metanol eratura entre 20°C y 80°C. Como alternat ción se efectúa en presencia de una base o ej emplo , 1 , 5 , 7-triazabiciclo [4.4.0] dec-5 -eno , ente del tipo diclorometano o tetrahidrofu temperatura entre 0°C y 40°C.
En un paso opcional d del esquema de pueden introducirse los sust ituyentes R6 ema de anillo del 7AA, formándose el 7A. uesto 7A. ma de reacción 13 42 7AA En el esquema de reacción 13, R5, R6, R7, ienen los significados definidos anteriormente io inferior, por ejemplo, metilo o etilo.
Los compuestos de la fórmula 40 son p reíales o compuestos que pueden sintetizarse ito en la sección experimental. En particul reacción se efectúa empleando un ligero riblemente 1.25 equivalentes de bicarbonato de o y un ligero exceso de una base, por ejemplo, h o, preferiblemente aproximadamente 1.3 equivale ión se lleva a cabo en un solvente idóneo, por , metanol, etanol o mezclas de los riblemente en etanol/agua en una proporción ent a una temperatura entre 0°C y 25 °C. ma de reacción 14 43 40A El compuesto intermediario 1, en el que R , y p es 0, se representa en la fórmula 1A. 1A solvente del tipo acetonitrilo o N, -dimetilfo nalmente en presencia de yoduro sódico, ratura entre 20°C y 150°C.
En el paso b del esquema de reacción 15 s itrilo 45 a amina primaria 46, empleando rea os ya conocidos de la técnica. Por ejemplo, la fectúa en presencia de un agente reductor idó lo un complejo de borano-tetrahidrofurano o hi y aluminio, en un solvente del tipo tetrahidrof emperatura entre -20°C y 60°C.
En el paso c del esquema de reacción nsa la amina 46 con un ácido haloacético 47, lar al esquema de reacción 8, paso b, formándose En el paso d del esquema de reacción 15 se esto 48 para formar el 1AA, empleando rea doble desprotonación de los protones de las ?? y C(3) del anillo piperazin-2 -ona en. con iadas (por ejemplo, hexametildisilazida de propilamida de litio en un solvente de hidrofurano a una temperatura entre -78°C y rior alquilación selectiva con un electrófil la general R6-LG, en donde LG es un grupo sali bromo, yodo, o trifluormetansulfoniloxi . ma de reacción 15 idos anteriormente.
El compuesto intermediario 4AA puede sint én del modo descrito en el esquema de reacción 1 butilo, bencilo o alquilo inferior, por ejemplo ilo, LG es un grupo saliente del tipo flúor, , yodo o trifluormetansulfoniloxi , PG2 es u ctor, por ejemplo, bencilo, tetrahidropiran-2 - il dimetilsililo o terc-butildifenilsililo .
En el paso a del esquema de reacción sforma un haluro o sulfonato 10A en el compuest ión con un aminoácido 49, aplicando métod cidos de la técnica, por ejemplo, una reac ensación de Ullmann. La reacción se lleva a cab lizador idóneo, por ejemplo, yoduro de onalmente en presencia de fenilhidrazona oxibenzaldehído, con una base del tipo fosfato hidrofurano, a una temperatura entre 0°C y 20°C.
En el paso c, esquema de reacción 16, se ol 51 al correspondiente aldehido, del modo des squema de reacción 2, paso c. Se hace re iatamente el compuesto intermediario aldehido 15 para formar el compuesto intermediario 52, ar al esquema de reacción 2, paso d.
En el paso d del esquema de reacción ierte una amina secundaria 52 en la amida de la ral 54 por reacción con el ácido 53 aplicando mét expertos ya conocen. Por ejemplo, la reacción se en presencia de un agente de condensación ro de 2-cloro-l-metilpiridinio en presen tilamina como base, en solventes apróticos orometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformam lpirrolidinona y mezclas de los mismos a una tem uoruro de boro y un agente reductor d ilsilano, en un solvente del tipo dielorómetano . ma de reacción 16 51 52 En el esquema de reacción 16, A, R3, R4, R5, y n tienen los significados definidos anteriorm Los compuestos de la fórmula (IB) tizarse también del modo descrito en el esq ión 17. W es metilo, trifluormetilo, fenil fenilo .
En el paso a del esquema de reacción erte el diol 5C en el sulfonato 55 por tiva con un haluro de sulfonilo apropiado, por loruro de metansulfonilo (en el caso, en el q o) . Esta reacción se lleva a cabo en presenci idónea, por ejemplo, piridina, 2 , 4 , 6-trimetilpi ilamina, en un solvente del tipo diclor hidrof rano o N, -dimetilacetamida , a una tem -78°C y 20°C.
En el paso b del esquema de reacción ierte el sulfonato 55 en el epóxido 56 por c molecular. Esta reacción se lleva a cabo en pres ente del tipo tetrahidrofurano temperatura entre 0°C y 150°C. ema de reacción 17 X, n y p tienen los significados definidos anteri Los compuestos de la fórmula (I) pueden teñ Tal como se ha descrito antes, los compuest la (I) son antagonistas del receptor CCR2 , y p én algo de actividad antagonista contra el CC Por consiguiente, estos compuestos impiden la m rias poblaciones de leucocitos mediante el bloqu ulación del CCR2. Pueden" utilizarse, pues, miento y/o prevención de enfermedades inflamato icas, tales como la enfermedad oclusiva de éricas, isquemia crítica de extremidades ntes con placa aterosclerótica vulnerable, able, insuficiencia cardiaca congestiva, hip icular izquierda, lesión de reperfusión is ejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reu patía diabética, enfermedad de intestino ir medad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neur trombosis y/o quemaduras/ úlceras en diabete itos anteriormente para el uso como su éuticamente activas, en especial como su éuticamente activas para el tratamiento y/o pr nfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en pa. sustancias terapéuticamente activas para el tra profilaxis de enfermedades oclusivas de éricas, isquemia crítica de extremidades, paci aterosclerótica vulnerable, angina inestable íaco congestivo, hipertrofia de ventrículo iz n por reperfusión isquémica, apoplejía, cardiom nosis, artritis reumatoide, nefropatía di rmedad del intestino irritable, enfermedad de rosis múltiple, dolor neuropático, aterotr aduras/úlceras en diabetes/CLI , alergia y asma.
La invención se refiere también al uso estos descritos antes para la fabrica able, enfermedad de Crohn, esclerosis múltipl pático, aterotrombosis , quemaduras/úlcera tes/CLI, alergia y asma. Los medicamentos cont esto descrito antes.
La invención se refiere también a un proc compuestos intermediarios para la obtención estos de la fórmula (I) así como un proceso ción de los compuestos intermediarios.
La actividad antagonista del receptor C liegan los compuestos de la presente invenci strarse en los ensayos siguientes. os de fijación del receptor Los ensayos de fijación se realizan con m élulas CH0K1-CCR2B-A5 (Euroscreen) que sobreexp estable el CCR2B humano.
Se preparan las membranas por homogeneiz con 100 pM MCP-l-I125 (PerkinElmer, 2200 Ci un 5 fmoles de membranas de CCR2 y se in ratura ambiente durante 1 hora. Para el ecífico se añade 57.7 nM MCP-1 (R&D Systems o p oche) . Se recogen las membranas en placas ro de fibra de vidrio; PerkinElmer) , se equili polietilenimina, 0.2% BSA, se secaron con ai mina la fijación mediante recuento en un apa Topcounter (NXT Packard) . Se define la fijaci a como la fijación total menos la fijación a y se sitúa de forma típica en un 90-95% ión total. Se indicó la actividad antagonis ntración de inhibidor requerida para conseg ición del 50% (IC50) de la fijación específica. o de movilización del calcio Se cultivan las células CH0K1 -CCR2B- tiguador de ensayo DMEM) se cargan las células 4 en el mismo amortiguador de ensayo DMEM te 2 horas. Se eliminó el exceso de coloran on las células con amortiguador de ensayo D ran las placas de 384 hoyos con los compues iguador de ensayo DMEM / 0.5% DMSO con o sin ntraciones de los compuestos a ensayar. Normal a la actividad agonista y antagonista estos .
Se agregaron estos compuestos a las pi o y se hace el seguimiento de su actividad agó de fluorescencia durante 80 segundos en un (excitación a 488 nm; emisión a 510-570 nra; M ees) . Después de 20-30 min de incubación a 3 aron 20 nM de MCP-1 (R&D ; Roche) y se mide la ia durante 80 segundos. Los incrementos de ca uestos seleccionados de la presente invención. mplo IC50( M) Ejemplo IC50( 0.04 2 0.01 0.13 4 0.06 0.02 6 0.01 0.09 8 0.60 0.18 11 0.40 0.12 13 0.03 0.01 15 0.06 0.01 17 0.14 0.65 19 0.41 0.35 22 0.10 0.01 24 0.09 0.20 27 0.07 0.40 29 0.64 0.14 34 0.93 0.58 42 0.18 0.02 45 0.01 0.01 48 0.03 0.005 50 0.03 0.19 52 0.13 0.01 55 0.01 0.01 58 0.68 0.08 61 0.076 mplo IC50( M) Ejemplo ?050(µ? 0.008 100 0.334 0.073 102 0.006 0.092 104 0.203 0.027 107 0.015 Los compuestos de la fórmula (I) y/o s acéut icamente aceptables pueden utilizars camentos, por ejemplo, en forma de prepa acéuticas para la administración enteral, pa ópica. Pueden administrarse, por ejemplo, ral, por ejemplo, en forma de tabletas, biertas, grageas, cápsulas- de gelatina da, soluciones, emulsiones o suspensiones, al, por ejemplo, en forma de supositorios, nteral, por ejemplo, en forma de soluc ensiones inyectables o soluciones para infu vía tópica, por ejemplo, en forma de un os o líquidos, idóneos, no tóxicos, éuticamente compatibles, y, si se desea, antes farmacéuticos habituales.
Los materiales vehículo idóneos no son s materiales vehículo inorgánicos, sino tamb íales vehículo orgánicos. Por ejemplo, pueden ut materiales vehículo para tabletas, tabletas recu as y cápsulas de gelatina dura, lactosa, almidón s derivados, talco, ácido esteárico y sus sa íales vehículo idóneos para las cápsulas de a son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, les setnisólidos y líquidos (sin embargo, depend aturaleza del ingrediente activo puede que sario el uso de soportes en el caso de las cáp tina blanda) . Los materiales vehículo idóneos cción de soluciones y jarabes son, por ejempl líquidas, las parafinas líquidas, los alcohole dos, los esteróles, los polietilenglicoles ados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se to deración los estabilizantes, conservantes, humec ionantes usuales, los agentes que mejo stencia, el aroma, las sales para variar la ica, las sustancias amortiguador, los solubil colorantes y los agentes enmascarantes así c xidantes .
La dosificación de los compuestos de la fór variar dentro de amplios límites dependient rmedad a controlar, la edad y el estado d idual del paciente y el modo de administr amenté tendrá que ajustarse a los requisitos indi ada caso particular. Para pacientes adultos se nte invención con mayor detalle. Sin embargo, o se pretende limitar con ellos el alcance de la iaturas AcOH = ácido acético, BuLi = butil-litio, rometano, CH3CN = acetonitrilo, DCE = 1,2-diclo = N, N-dimetilacetamida, DMAP = 4 -dimetilaminop N, N-dimetilformamida, EDCI = clorhidrato d ilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida, EtOAc = ac , EtOH = etanol, Et20 = éter de dietilo, ilamina, eq. = equivalentes, FTIR = espect rroja por transformada de Fourier, CG = cromatog , HATU = hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazo , 3-tetrametiluronio, HCl = ácido clorhídrico, tografía de líquidos de alta eficacia, IPC = te el proceso, ISP = espray iónico, rogenofosfato potásico, KHS04 = hidroge itativo, CCF = cromatografía de capa fina.
Compuesto intermediario 1 Ester metílico del ácido (rae) -4- (ter il-silaniloxi) -2-yodo-butírico A) Ester metílico del ácido (S) -4- (ter il-silaniloxi ) -2 -metansulfoniloxi -butírico Se trató una solución de 2.48 g (10.00 mm - (terc-butildimetilsililoxi) -2-hidroxibutanoato o (J. Am. Chem. Soc . 127, 1090-1091, 2005) en 2 con 2.09 mi (15.00 mmoles, 1.5 eq.) de trietila durante 5 min con 0.82 mi (10.50 mmoles, 1.051 ro de metansulfonilo . Después de 1 h a 0°C se di a de reacción entre una solución acuosa de K t20 (x3) , se lavaron las fases orgánicas ión acuosa saturada de NaHC03 (recién preparad ión acuosa de NaCl al 10%, se secaron con Na2 iltró y se concentró. Se suspendió el res 2, se trató con Na2S04 y se filtró, obte és de concentrar 2.94 g (93%) del compue io en forma de aceite marrón oscuro. E = 34 « Compuesto intermediario 2 Clorhidrato de (S) - 6 -aza-espiro [2.5] octan- a) Ester terc-butílico del ácido 4-hidrox ro [2.5] octano- 6 -carboxílico - Método A A una solución de dietilzinc (solución 1 eno, 37.5 mi, 0.04 mmoles) en DCE (80 mi) se el cloroyodometano (5.99 mi, 0.08 mmoles) en a r . Se agitó esta mezcla durante 15 minutos, s solución de éster terc-butílico del ácido 3-hi leno-piperidin- 1-carboxílico (J. Org. Chem. 6 Método B Se disolvió a 25 °C 2 g (9.4 mmoles, 1 eq.) butílico del ácido 3-hidroxi-4-metileno-pipe xilato en tolueno. Se agregaron 17.05 mi (2 eq.) ión 1.1 M de dietil-zinc en tolueno a una veloc e mantuvo la temperatura de reacción por debajo és de 15-30 min a 25 °C se agregaron 2.29 mi (3 ometano durante 2-3 h se mantuvo la tempera ión a 25°C (el seguimiento del progreso de la rea zó con mediciones Tr-Tj y/o FTIR en línea) . Despué n del término de la adición se agregaron 4.57 mi l-hexanoico a la suspensión blanca resultante idad tal que se mantuvo la temperatura de reacci °C. Se agitó la suspensión blanca densa durante 30 aron 10 mi de heptano y después una mezcla formad una solución acuosa de amoníaco al 25% y 30 mi d blanco. b) Ester terc-butílico del ácido (S) -4-hi spiro [2.5] octano- -carboxíl ico Método A Se preparó el compuesto del título por se l del éster terc-butílico del ácido (rae) -4-hi spiro [2.5] octano-6 -carboxílico en una columna Ch eptano/2 -propanol 95:5) .
Método B Se disolvió el éster terc-butílico del XÍ-6 -aza-espiro [2.5] octano-6-carboxílico (3.00 s) en TBME (20.5 mi) y butirato de vinilo (6.5 tó la solución a 50°C y se inició la reacció ión de Lipase TL (3.0 g; Meito Sangyo, Tokyo) . solución a 50 °C durante 46 h hasta que el iomérico del alcohol retenido fue >99%. Se f ción: (R) -alcohol = 28.58 min, (S) -alcohol = 29. = -43.35° (c = 1.00, CHC13) .
Método C Paso 1: Ester terc-butílico del ácido 4-ox o [2.5] octano-6 -carboxílico Se preparó el compuesto del título a pa terc-butílico del ácido 4-hidrox o [2.5] octano-6-carboxílico, ya sea por oxidac /blanqueo, ya sea por oxidación de Swern: a) oxidación con TEMPO/blanqueo A una solución del éster terc-butílico del xi-6-aza-espiro [2.5] octano-6-carboxílico (20.0 s) en CH2C12 (170 mi) se agregó el bromuro sódic .6 mmoles) , bicarbonato sódico (2.439 g, 29.0 m , 6-tetrametilpiperidin-l-oxilo (237.1 mg, 1.49 frió la mezcla a -5°C y en 10 min se agregó una ua, 100 mi) , lo cual provocó la decoloración. S ase orgánica, se lavó con agua (100 mi) , se to sódico (50 g) , se filtró y se concentró (15 ) , obteniéndose el éster terc-butílico del ácido spiro [2.5] octano-6-carboxílico en forma de illento (19.84 g) , pureza según CG = 99a%. Se dis en TBME caliente (20 mi) , se agregó heptano inducir la cristalización y se agitó la SU ca a 0-5°C durante 1.5 h. Por filtración, se ano (20 mi) y se secó (10 mbares, 45°C) se obtu -butílico del ácido 4 -oxo-6 -aza-espiro [2.5] o oxílico (17.25 g, 87%) en forma de material cr co, pureza según CG = 100a%. RMN-H1 (CDC13/ 300 M CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), -Bu) , 1.40 (m, 2 H) , 0.81 (m, 2H) . b) oxidación de Swern ilamina (280.4 mi, 2.00 moles). Se removió el amiento, se agitó la suspensión amarilla durant rató con agua (1.4 1). Se separó la fase orgá con agua (3 x 1 1) y una solución acuosa sat (3 1) y se evaporó. Se disolvió el polvo ual en TBME (1.40 1), se filtró la solució o Speedex) para separar el material insolub ntró el líquido filtrado transparente, obtenié terc-butílico del ácido 4 -oxo-6 -aza-espiro [2.5 boxilico en bruto en forma de polvo amarillo ( isolvió de nuevo el material en TBME (300 m fico por filtración a través de gel de sílice ando una mezcla 3:1 de heptaño/TBME (6.5 entración y se secó (10 mbares, 40°C) se obtu -butílico del ácido 4-oxo-6-aza-espiro [2.5] o oxílico en forma de polvo blancuzco (80.58 4 626) se reajustó el pH y se calentó la susp Se inició la reacción agregando la cetoreducta 117 (3.0 g; antes Biocatalytics , ahora Cod sa-deshidrogenasa GDH-102 (300 mg; Biocatalyti vigorosamente la suspensión a 35°C se mantuv ante en 6.5 por adición controlada (pH-estato) ión acuosa 1.0 de hidróxido sódico. Una vez co 1 (equivalentes a una conversión del 98%; despu extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (10 L) . se orgánica con sulfato sódico y se concentró c mbares/45°C) hasta que cesó la evaporación del s nfrió el residuo aceitoso (411 g) , este e alizar y se agitó con heptano (1 1) durante aron los cristales, se concentró a sequedad el ado, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 m ntró con vacío del modo antes descrito. Por enfr xi-4 -metileño-piperidin- 1-carboxílico Se disolvió el Ester terc-butílico del xi-4-metileno-piperidin-l-carboxílico (4.50 g; s) en TBME (63 mi) y butirato de vinilo (22.5 tó la solución a 50°C y se inició la reacc on de Lipase TL 1M (1.08 g (fijada sobre un su ymes, Dinamarca) . Se agitó la solución a 50°C du sta que el exceso enantiomérico del alcohol rete 99%. Se filtró la enzima, se lavó la torta del fi y- se concentró el líquido filtrado con vacío. Se omatografía el aceite residual a través de gel d g; 0.040-0.063 mm; CH2Cl2 CH2Cl2/acetona = 9 ar el (R) -butirato ópticamente enriquecido que (S) -alcohol retenido (1.83 g de cristales blanco s analíticos: pureza >99% según CG; >99% ee na BGB-176; 30 m x 0.25 mm; H2; 1,2 bares; d c) Clorhidrato de (S) -6 -aza-espiro [2.5] octa Se trató a TA una solución del éster terc-ácido (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] octano-6 -car g, 14.3 mmoles) en EtOH (10 mi) con una solució en ,4-dioxano, 30 mi) y Después de 1 h se a (40 mi) . Se agitó la suspensión durante 1 ectó el precipitado por filtración, obtenién esto del título (2.11 g, 90%). Sólido blanco, E > + .
Preparación alternativa del clorhidrato d spiro [2.5] octan-4 -ol i) Éster terc-butílico del propanocarboxílico Se suspendieron 219.1 g (1913 mmoles, 1 -butilato potásico en 2.5 1 de TBME y se enfria Se agregaron 200 g (1 eq.) del clo /150 mbares) , obteniéndose 271 g del compue o (rendimiento = 91% corregido con el 8% ual) . ii) Ester terc-butílico del ácido propanocarboxílico Se disolvieron 15.9 mi (1.15 e propilamina en 65 mi de THF y se enfr imadamente -10°C. Se agregaron durante 25 mi eq.) de una solución 1.6 M de BuLi en he vo la temperatura entre -10 °C y 0°C. Después de imadamente -5°C, se enfrió la mezcla de rea . Se agregó durante 15 min una solución de 15 s, 1 eq., pureza = 92% p/p) del éster terc-butí ciclopropanocarboxílico en 20 mi de THF, se ma ratura entre -75°C y -70°C. Se agitó la me ión a -75°C durante 5 h (después de 2,5 h se f aron y se concentraron a presión reducida s), obteniéndose 16.44 g del producto en br la el producto en bruto (2 mbares; temperatura e lumna = aproximadamente 40 °C) , obteniéndose el c ítulo en un rendimiento aproximadamente del 65%. iii) Ester terc-butílico del ácido 1- (2-ox propanocarboxílico Se disolvieron 6.9 g (36.34 mmoles, 1 eq., CG) de éster terc-butílico del ácido propanocarboxílico en 40 mi de CH2C12 y 40 mi de ió la solución a -72°C y se hizo burbujear ozono a mezcla de reacción hasta que se formó una co . Se hizo burbujear nitrógeno para eliminar el e o hasta que se formó una solución incolora. Se a 3.68 eq.) de sulfuro de dimetilo y 14 mi (2.76 tilamina. Se calentó la mezcla de reacción a imiento = 56%) del compuesto del título en te . iv) Ester terc-butílico del ácido l-[2--butoxicarbonilmetil -amino) -etil] -ciclopropanocar Se disolvieron 10.5 g (54.7 mmoles, 1 eq.) -butílico del ácido 1- (2-ox opropanocarboxílico y 13.21 g (1.08 eq.) del -butilo de la N-bencilglicina en 140 mi de tol garon 21 g (1.63 eq.) de triacetoxiborohidrur cción exotérmica de 25°C a 28°C) y se agitó la m ción a TA durante 5 h (IPC por CG) . Se ag ción de 2 mi (0.64 eq.) de AcOH en 15 mi de ués de 30 min a TA, se enfrió la mezcla de reacci agregaron 100 mi de una solución acuosa sat 02 durante 40 min (espumación) . Se agregaron 5 c . Se agitó la mezcla a TA durante 30 min. Se ex v) Clorhidrato de 6 -bencil-6 -aza-espiro [2.
Se disolvieron 10.8 g (24.4 mmoles, 1 eq.) butílico del ácido 1- [2- (benc icarbonilmetil-amino) -etil] -ciclopropanocarboxíl l de THF. Se agregaron por goteo durante 2.5 eq.) de una solución 1 M de hexametildisilaz en THF, se mantuvo la temperatura entre 20 °C és de 2 h a TA (IPC por HPLC) se enfrió la m ión (que contiene la sal de litio del éste ico del ácido 6-bencil-4-hidroxi-6-aza-espiro [2. -carboxílico) a -10°C (baño de enfriamiento: nie agregaron 75 mi de una solución acuosa 1 M rico (la temperatura se elevó a 2°C) . Se ca a de reacción a TA y se eliminó el THF a 40°C y ida. Se calentó la mezcla de reacción resultant fases orgánicas, se secaron con sulfato sódi aron con un cartucho de Si02. Se concentró la so on reducida (45°C/20 mbares) , obteniéndose 4.5 cto en bruto en forma de base libre. Se dis e en bruto en 8 mi de EtOAc, se enfrió a 0 aron por goteo 5.1 mi de una solución de HCl ( ) (reacción exotérmica de 2°C a 18°C) . Se a de reacción a TA durante una noche (cristales filtró. Se lavó la torta del filtro con 10 mi de co a presión reducida hasta peso constante, obte g del compuesto del título en forma de c uzcos (rendimiento = 74%) . vi) (S) -6-bencil-6-aza-espiro [2.5] octan-4-o Se calentó a 35°C una mezcla de 300 idrato de 6-bencil-6-aza-espiro [2.5] octan-4-on s, 1 eq.), 1,5 mi de 2 -propanol y 28 mi Diagnostics, n° de catálogo: 10 004 626) , cetor NADH-117 (30 mg; Codexis [antes Biocatalyt ro magnésico (12.7 mg) . Después de 4 d, la co 98.5% en área y un consumo de 5.9 mi de una a 1.0 M de hidróxido sódico se interrumpió la dición de NaCl (9 g) , EtOAc (30 mi) y auxiliar d de Dicalite Speedex) . Se agitó la mezcla durant filtró. Se extrajo el líquido filtrado 3 veces c tOAc . Se combinaron las fases orgánicas, se sec to sódico, se filtraron y se concentraron a ida, obteniéndose el producto en bruto en un e.e 99,9%. Por purificación mediante croma ntánea se proporcionó el compuesto . del título eite incoloro. vii) (S) -6 -aza-espiro [2.5] octan-4-ol Se disolvieron 100 mg de (S) -6-bencil-6-aza La sal clorhidrato del compuesto del títu erse tratando el aminoalcohol con HC1 en EtOAc .
Preparación del éster tere-butilo lglicina Se disolvieron 40 g (205 mmoles, 1 e acetato de tere-butilo en 200 mi de CH3CN. Se e ión a 0-5°C y se agregaron durante 15 min lamina (2.14 eq.) en solución en 90 mi de CH3CN. min se calentó la mezcla de reacción a TA y te 3 h (IPC por CG) . Se filtró la suspensión re concentró hasta peso constante, obteniéndose 49 e amarillo. Se disolvió el aceite en 200 mi de h avó 3 veces con 50 mi de una solución acuosa de ecó la fase orgánica con sulfato sódico, se fil ntró, obteniéndose 35.8 g del producto en br y se agitó con una atmósfera de hidrógeno te 16 h, pasado este tiempo se agregó el bicarb re-butilo (13.8 g, 63 mmoles), se agitó la m ión durante 1 h, se filtró a través de Hyf ntró, obteniéndose el producto del título (13.3 rma de sólido cristalino. EM = 216.2 (MH+) . b) Ester terc-butílico del ácido (rac,t 1-3- (4-nitro-benzoiloxi) -piperidin- 1-carboxílico Se disolvió el éster terc-butílico de , trans) - 3 -hidroxi -4 -meti1 -piperidin- 1-carboxílico moles) en THF (40 mi) con trifenilfosfina (8. es), ácido 4 -nitrobenzoico (5.7 g, 34 mmoles) y S °C, después se agregó por goteo azodicarboxi opropilo (6.9 g, 34 mmoles) . Se separó el baño de ejó que la mezcla de reacción vuelva a TA, nte 16 h. Se absorbió directamente la mezcla de solución acuosa 6 M de hidróxido sódico (4.5 s) . Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h tiempo se eliminó el solvente con vacío, se di úo entre agua y CH2C12, se recolectó la fase orgá (Na2S04) y se concentró, obteniéndose el prod o (2.6 g, 87%) en forma de sólido cristalino. EM . d) Clorhidrato de (3S , 4S) -4 -metil -piperidin Se separó el éster terc-butílico de cis) -3 -hidroxi-4 -metil-piperidin- 1-carboxílico na Chiralpak AD ( isopropanol/heptano = 5:9 nuación se desprotegió el enantiómero (-)con no, obteniéndose el compuesto del título en blanco. EM = 116.2 (MH+) .
Compuesto intermediario 4 Clorhidrato de (3S , 5S) -5-metil -piperidin-3 - na solución acuosa saturada de NaHC03, se secó ( ncentró, obteniéndose el éster etílico del ácid -3-metil -butírico (33.6 g, rendimiento cuantitat vió de nuevo este en EtOH (100 mi) , se enfrió a aron éster de etilo de N-bencilglicina (28.2 ) y la trietilamina (22.4 mi, 0.16 mmoles) . Se zcla de reacción a 75 °C durante 4 d, pasado est oncentró la mezcla de reacción, se disolvió de úo en CH2C12, se lavó con una solución acuosa sat 3 , se secó (Na2S04) y se concentró. Por puri nte cromatografía de columna instantánea (EtOAc 95) se obtuvo el producto del título en forma d amente dorado (20.3 g, 43%). EM (ISP) = 322.2 (M b) (S) -l-bencil-5-metil-piperidin-3-ona A una suspensión de NaH (dispersión al e mineral, 6.4 g, 14 mmoles) en tolueno (90 ial (3.5 g, 13 mmoles) en una solución acuosa d (20 mi) y se calentó en un tubo cerrado no her durante 36 h. Se evaporó el solvente, se dis el residuo en CH2C12/ se lavó con una solució ada de NaHC03, se secó (Na2S04) y se concen ficación mediante cromatografía de columna ins c/heptano = 1:4) se obtuvo el producto del t de sólido cristalino (1.1 g, 43%) . EM (ISP) ) + . c) (3S, 5S) -l-bencil-5-metil-piperidin-3-ol A una solución de (S) -l-bencil-S-metil-pipe (1.1 g, 5 mmoles) en THF seco (15 mi) se agregó la K-selectrida (10.8 mi, 11 mmoles, solución . Después de 2 h a -78 °C se agregaron cuidadosam s gotas de agua, se dejó que la mezcla de reacció , se eliminó el THF por evaporación y se dis ión acuosa de HC1 al 25% hasta pH ácido y de ó paladio (al 10% sobre carbón activo, 0.2 g) . zcla con 1 atmósfera de hidrógeno (balón) dura iltró la mezcla de reacción a través de Hyf ntró, obteniéndose el producto del título en blanco (0.66 g, rendimiento cuantitativo). EM (M+H)+.
Compuesto intermediario 5 Clorhidrato de éster metílico del ácido -4-benciloxi -butírico Se vertieron por goteo 15.5 mi de clo lo sobre 95 mi de MeOH enfriado con hielo. Se ión durante 5 min y se agregaron en una porción 1 mmoles) de la O-bencil-L-homoserina (de modo s sis 10, 1146, 1997) . Se agitó la mezcla a TA dur calentó a reflujo durante 2.5 h. Se enfrió la so idin-l-il-propil) - [1,4] diazepan- 1-carboxílico Se trató una solución de 8.52 g (39.75 mm terc-butílico del ácido 5-oxo- [1 , 4] dia xílico en 200 mi de DMA a 0°C con 2.60 g (59.6 atí (dispersión al 55% en aceite) en pequeñas po itó la mezcla de reacción a esta temperatura d e agregó por goteo la 1- (3 -cloropropil ) piperidi 00 mi de tolueno [49.62 g (250.42 mmoles, 6.3 vió el clorhidrato de 1- (3-cloropropil) piperidin e una solución acuosa 1 M de NaOH y se ext no (200 mi) . Se secó la fase orgánica con Na2 tó la mezcla de reacción a TA y se agitó dur . Después de 2 h a 50 °C se enfrió la mezcla de , se neutralizó con agua (50 mi) , se concent vió en una solución acuosa saturada de NaHC03/ jo de nuevo con Et20, se secó la fase orgánica no, y se calientan a TA. Pasadas 3 h, se agregar eOH para disolver el precipitado y se cont ción durante una noche. Se concentró la solu vió en tolueno y se concentró (2x) , obteniéndos imiento cuantitativo) del compuesto del título lido blanco. E = 240.1 (MH+) .
Compuesto intermediario 7 Clorhidrato de éster metílico del ácido -4 -benciloxi -butírico; Por un procedimiento similar al descrito esto intermediario 5, a partir de la O-b erina Se proporcionó el compuesto del títul imiento cuantitativo en forma de sólido blanc (MH+) .
Compuesto intermediario 8 4 -metil-piperidin-4 -ol A una solución de dimetilaraina (0.91 m s; solución al 40% en agua) y 2.75 mi (19.76 mm en 6 mi de CH2C12 enfriada a 0°C se agregó por g ión de cloruro de 2 , 5 -dibromo-pentanoilo (1.00 s) en 4 mi de CH2C12. Se agitó la mezcla de reacc te 1 h y se dividió entre CH2C12 y agua. Se lav orgánicas con agua y salmuera y se extrajeron l as dos veces con CH2C12. Se secaron las fases o gS04/ se concentraron y se purificaron por croma olumna instantánea a través de gel de sílice ( no = 1:1), obteniéndose 0.66 g (64%) del prod O en forma de aceite ligeramente amarillo. EM MH+) .
Compuesto intermediario 10 Ester metílico del ácido 4- (terc-butil- iloxi) -2-yodo-butírico iloxi) -2 -yodo-butírico Se preparó el compuesto del título de modo escrito para el compuesto intermediario IB a pa metílico del ácido 4- (terc-butil-difenil-silani sulfoniloxi-butírico. Aceite marrón oscuro, EM ) + .
Compuesto intermediario 11 Ácido 2- (3 , 4-dicloro-fenilamino) -propiónico A) Ester etílico del ácido 2-(3,4-lamino) -propionato Se calentó a reflujo una mezcla oroanilina (20.0 g, 120 mmoles) , 2 -bromopropi o (26.0 g, 144 mmoles) y NaHC03 (15.1 g, 180 mm (200 mi) . Pasadas 16 h se agregó otra porció opropionato de etilo (13.9 g, 96,7 mmoles) y NaH 5 mmoles) y se calentó la mezcla a reflujo dura eOH/agua = 2:1:1 (100 mi), se enfrió, se vert y se extrajo con TBME . Se extrajo la fase orgá con una solución acuosa 1 M de hidróxido só naron las fases acuosas, se acidificaron a pH ion de una solución acuosa de HCl del 37 jeron con EtOAc . Se secó la fase orgánica (Mg ó y se concentró, obteniéndose el compuesto de g, 82%) . Sólido ligeramente amarillo, EM Preparación alternativa del ácido 2-(3,4-lamino) -propiónico Se calentó a 90°C durante 40 h una mezcl - 3 , 4 -diclorobenceno (5.10 g, 22.1 mmoles) , L 6 g, 33,2 mmoles), yoduro de cobre (I) (421 s), tri-fosfato potásico n-hidratado (15,3 es), 2 - (dimetilamino) etanol (5.92 g, 66.4 mmoles Preparación alternativa del ácido 2-(3,4-lamino) -propiónico Se agitó a 80°C durante 40 h una mezcla oroyodobenceno (1.50 g, 5.50 mmoles), L-alanina mmoles) , yoduro de cobre (I) , fenilhidrazona oxibenzaldehído (233 mg, 1.10 mmoles), otásico (3.50 g, 16,5 mmoles) y N, N-dimetilform se enfrió, se diluyó con agua y se acidificó a ión de una solución acuosa de HC1 al 37%. Se ex 1a con EtOAc, se lavó la fase orgánica con salm (MgS04) , se filtró y se concentró. Por croma 2; EtOAc) Se proporcionó el compuesto del títu 7%) en forma de una mezcla 71:29 de los estére y (R) (por lo tanto, si se emplea como mat ida la D-alanina en lugar de la L-alanina, se o uesto del título en forma de una mezcla 29:71 o, EM = 266.2 (M-H) ~ .
Compuesto intermediario 13 Ácido 2- {4-fluor-3-trifluormetil-fen ionico Se preparó el compuesto del título de modo s rito para el compuesto intermediario 11 a parti r-5-yodobenzotrifluoruro y L-alanina en forma d 8 de los estereoisómeros (S) y (R) . Aceite marrón o 0.1 (M-H)".
Compuesto intermediario 14 Ácido 2- (3-cloro-4-fluor-fenilamino) -propióni Se preparó el compuesto del título de modo s rito para el compuesto intermediario 11 a parti o-4-fluoryodobenceno y L-alanina en forma de mezcla estereoisómeros (S) y (R) . Sólido marrón, EM = 216.2 Compuesto intermediario 15 escrito para el compuesto intermediario 11 2 -bromonaftaleno y L-alanina en forma de mezc os estereoisómeros (S) y (R) . Sólido marrón.
Compuesto intermediario 17 Ácido 2- (3 -cloro-4 - trifluormetil- feni iónico Se preparó el compuesto del título lar al descrito para el compuesto intermedia ir del 3-cloro-4- ( trifluormetil ) anilina opropionato de etilo, y posterior hidróli uesto intermediario éster. Sólido lig ilio, EM = 266.2 (M-H) " .
Compuesto intermediario 18 Ácido (S) -2- ( 3 -cloro-4 -trifluormetil- feni iónico Se agregó por goteo a TA una solución de ( o 2- ( 3 -cloro-4 - trif luormetil - f enil iónico (187 mg) . Se dividió esta sal en ción acuosa .de KHS0 al 10% y EtOAc . Se orgánica (MgS04) , se filtró y se co niéndose el compuesto del título (134 mg, proporción enant iomérica de 98.5:1.5. ico .
Compuesto intermediario 19 Ácido (S)-2-(4-cloro-3-trifluo lamino) -propiónico A) 2 -cloro -4 -yodo- 1 - trif luormet i 1 -benc A t una solución de 2-c fluormetil ) anilina (450 mg, 2.30 mmoles) luensulfónico (1.19 g, 6.92 mmoles) en C se agregó a 10°C durante 15 min una solu ro potásico (955 mg, 5.76 mmoles) y B) Ácido 2- (4-cloro-3-trifluormetoxi-fenilam co Se preparó el compuesto del título de modo s ito para el compuesto intermediario 11 a partir del o-1-trifluormetil-benceno y L-alanina en forma d de los estereoisomeros (S) y (R) . Sólido amaril (M-H)".
C) Ácido (S) -2- (4-cloro-3-trifluormetoxi-fen ónico Se preparó el compuesto del título de modo s ito para el compuesto intermediario 18 a partir del oro-3-trifluormetoxi-fenilamino) -propiónico por ación fraccionada con (R) - (+) -1-feniletilamina y se proporción enantiomérica* de 99:1. Sólido blanco, E )~.
Compuesto intermediario 20 ir de la 4 -fluor-3 - ( trifluormetoxi ) anilina opropionato de etilo, y posterior hidróli esto intermediario éster. Sólido blancuzco 3 (M-H)".
Compuesto intermediario 22 Ácido 2- (3 , 4 -dicloro-fenilamino) -butírico Se preparó el compuesto del título de modo scrito para el compuesto intermediario 11 a part icloroanilina y 2 -bromobutirato de etilo, y p lisis del compuesto intermediario éster. ramente amarillo, EM = 246.3 (M-H)~.
Compuesto intermediario 23 Ácido 2- ( 3 -yodo- fenilamino) -propiónico Se preparó el compuesto del título de modo escrito para el compuesto intermediario 11 a part doanilina y 2 -bromopropionato de etilo, y p :2. Sólido blanco, EM = 232.1 (M-H)".
Compuesto intermediario 25 Ácido (S) -2- (3-trifluormetoxi-feni ónico A) Ácido 2- (3-trifluormetoxi-fenilamino) -pr Se preparó el compuesto del título de modo scrito para el compuesto intermediario 11 a part ifluormetoxi) anilina y 2-bromopropionato de e rior hidrólisis del compuesto intermediario o ligeramente amarillo, EM = 248.2 (M-H)".
B) Ácido (S) - 2 -( 3 -trifluormetoxi - feni ónico Se preparó el compuesto del título de modo escrito para el compuesto intermediario 18 a pa 2- (3 -trifluormetoxi-fenilamino) -propiónico alización fraccionada con (R) - (+) -1-feniletilam Compuesto intermediario 27 Ácido 2- (3-fluor-4-trifluormetil-feni ónico Se preparó el compuesto del título de modo scrito para el compuesto intermediario 11 a part or-4- { trifluormetil) anilina y 2 -bromopropion , y posterior hidrólisis del compuesto inter . Sólido ligeramente amarillo.
Ejemplo 1 (S) -2- [4- (3, 4 -dicloro-fenil) -7-oxo- [l,4]dia - ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butír metílico del ácido . Se lavaron las fases orgánicas con una solució Cl al 10%, se secó con Na2S04/ se concentró y se cromatografía de columna instantánea a través d e (n-heptano : EtOAc = 9:1), obteniéndose 8.98 g ( esto del título en forma de sólido blancuzco. EM 2C1) .
B) Ester terc-butílico del ácido 3-[{3,4- ) -metoxicarbonilmetil-amino] -propiónico Se agitó a 60 °C durante 14 h una solución d 9 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 3- -fenilamino) -propiónico, 13.97 mi (151.97 mmo acetato de metilo y 17.64 mi (151.97 mmoles) ina, se diluyó con 20 mi de CH3CN y se calentó te 6 h. Se dividió la mezcla de reacción e ión acuosa de KHS04 al 10% y EtOAc (3x) . Se lav s orgánicas con una solución acuosa de NaCl al ) -metoxicarbonilmetil-amino] -propiónico en 250 con 0.98 g (42.86 mmoles) de LiBH4. Se agitó l eacción a 0°C durante 10 min y a TA durante 1 ió (0°C), se agregó una segunda porción de 0.49 s) de LiBH4 y se agitó a TA durante 6 h. Se e a de reacción (0°C) , se neutralizó con una a de KHS04 al 10% y se extrajo con EtOAc (3x) . ase orgánica con Na2S04/ se concentró y se puri tografía de columna instantánea a través de ce (n-heptano : EtOAc de 9:1 a 1:1), obteniéndos ) del compuesto del título en forma de aceite lig illo. EM = 334.2 ( H+, 2C1) .
D) éster terc-butílico del ácido 3-[(3,4-1) - (2-oxo-etil) -amino] -propiónico A una solución de 1.91 mi (21,77 mmoles) de xalilo en 64 mi de CH2C12 se agregó entre -50 a fría de KH2P04 al 10% (ajustada con KH2P04 sól y se extrajo con EtOAc (3x) . Se lavaron la icas con una solución acuosa de KH2P04 al 1 ión acuosa saturada de NaHC03, una solución a al 10%, se secó con Na2S04 y se concentró, obte g (99.6%) del compuesto del título en forma d njado. EM = 332.0 (MH+, 2C1) .
E) - éster metílico del ácido (S) -4-bencilo erc-butoxicarbonil-etil) - (3 , 4-dicloro-fenil) -ami mino} -butírico Se disolvieron 6.26 g (18.83 mmoles) de ést lico del ácido 3 -[ (3 , 4 -dicloro-fenil) - (2-ox ] -propiónico y 4.89 g (18.83 mmoles) de clorhi r metílico del ácido (S) -2 -amino-4 uesto intermediario 5) en DCE : EtOH (1:1, 134 aron lentamente con 3.15 mi (18.83 mmo esto del título en forma de aceite amarillo. EM 2C1) .
F) éster metílico del ácido (S) - -bencilo arboxi -etil ) - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -amino] -etilamin ico; HC1 Se enfrió (10°C) una solución de 8.80 s) de éster metílico del ácido (S) -4 -benciloxi-2 -butoxicarbonil-etil) - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -amino] - mino} -butírico en 45 mi de dioxano, se trató c 163.11 mmoles) de una solución de HC1 (4 M en d i de agua y se agitó a TA durante 22 h. Se conc ión, se suspendió en CH3CN y se concentr iéndose 8.52 g (rendimiento cuantitativo) del c título en forma de espuma blancuzca. EM = 483, * G) éster metílico del ácido (S) -4 -bencilo ión acuosa de KHS04 al 10%, NaCl del 10%, se y se purificó por cromatografía de columna ins vés de gel de sílice (n-heptano : EtOAc de 75:25 iéndose 5.64 g (77%) del compuesto del título eite ligeramente amarillo. EM = 465.1 (MH+, 2C1) .
H) éster metílico del ácido (S) -2- [4 - (3 , 4 -) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4 -hidroxi-butírico Se enfrió (-20°C) una solución de 2.05 s) de éster metílico del ácido (S) -4-bencilo dicloro- fenil) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -butíric entrado con tolueno) en 20 mi de CH2C12 y se t mi (4.62 mmoles, 1M en CH2C12) de tribromuro de tó la solución a O°C en l h y se mantuvo ratura durante 1.5 h, se agregaron otros 0.22 t s, 1M en CH2C12) de tribromuro de boro y se con ción durante 30 min. Se extrajo la mezcla ío ID, a partir del éster metílico del ácido ( dicloro-fenil) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4-hidro ico se proporcionó el compuesto del título miento del 97% en forma de espuma anaranjada. EM 2C1) .
K) éster metílico del ácido (S) -2- [4- (3 , 4- ) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4- ( (S) -4-hidroxi-6-a o [2.5] oct-6-il) -butírico De modo similar al procedimiento descrit lo 1E, a partir del éster metílico del ácido ( -dicloro-fenil ) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4-oxo-b orhidrato de (S) -6-aza-espiro [2.5] octan-4 -ol (c rmediario 2) se proporcionó el compuesto del títu imiento del 60% en forma de espuma ligeramente a 484.3 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 2 s) de éster metílico del ácido (S) -2 - [4 - ( 3 , 4 - ) -7-oxo- [1,4] diazepan-1-il] -4- ( (S) -4 -hidroxi -6 -a o [2.5] oct-6-il) -butírico en 4 mi de EtOH con mmoles) de LiBH4. Se agitó la mezcla de reacci te 10 min y a TA durante 22 h, se enfrió (0°C) , 0.009 g (0.37 mmoles) de LiBH4/ después de 5 se e (0°) y se trató con 0.009 g (0.37 mmoles) d iés de 1 h a TA se enfrió la mezcla de reacción ( ficó con una solución acuosa de KHS04 al icó con una solución acuosa saturada de NaHC jo con EtOAc (3x) . Se lavaron las fases orgán solución acuosa de NaCl al 10%, se secaron con N ntraron y se purificaron por cromatografía de ntánea a través de gel de sílice (CH2Cl2:MeOH d , obteniéndose 0.127 g (75%) del compuesto del t de espuma blanca. EM = 456.2 ( H+, 2C1) .
A) éster terc-butílico del ácido 3- [ (3-cloro-f til) -amino] -propiónico De modo similar al procedimiento descrito en e a ID, a partir de. la 3-cloro-fenilamina se propo esto del título en forma de aceite anaranjado. EM = 2 B) éster metílico del ácido (S) -4-benciloxi -fenil) -7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il] -butírico De modo similar al procedimiento descrito en e a 1G, a partir del éster terc-butílico del ácido 3- [ ) - (2-oxo-etil) -amino] -propiónico se proporcionó el comp o en forma de goma blancuzca. EM = 431.3 (MH*, 1C1) .
C) éster metílico del ácido (S) -2- [4- (3-cloro-1,4] diazepan-l-il] -4-oxo-butírico De modo similar al procedimiento descrito en e II, a partir del éster metílico del ácido (S) -4-bencil espiro [2.5] octan-4 -ol (compuesto intermediario orcionó el compuesto del título en forma d rámente amarilla. EM = 450.3 (MH+, 1C1) .
Ejemplo 4 1- (3-cloro-fenil) -4- [ (S) -3- ( (S) -4 -hidroxi-6 ro [2.5] oct-6-il) - 1-hidroximetil-propil] - [1,4] diaz OH De modo similar al procedimiento descrit plo 2, a partir del éster metílico del ácido (S) -o-fenil) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4- ( (S) -4-hidro espiro [2.5] oct-6-il) -butírico y LiBH4 se propor uesto del título en un rendimiento del 77% en A) éster terc-butílico del ácido 3-[(2-ox ifluormetil- fenil) -amino] -propiónico De modo similar al procedimiento descrit lo de 1A a ID, a partir de la 3-trifluormetil-fe roporcionó el compuesto del título en forma d njado. EM = 332.1 (MH+) .
B) éster metílico del ácido (S) -4-bencilo - (3 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-1- il] -but De modo similar al procedimiento descrit lo de 1E a 1G, a partir del éster terc-butí o 3- [ (2-oxo-etil) - (3 -trifluormetil- fenil ) iónico se proporcionó el compuesto del título en te ligeramente amarillo. EM = 465.2 (MH+) .
C) éster metílico del ácido (S) -4-hidroxi-2 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-1 -il] -butí ic Se trató una solución de 1.49 g (3.22 mm -tetrahidro-furan-3-il) -1- (3-trifluormetil-fenil diazepan-5-ona (aproximadamente 5-10%) y el c ítulo en forma de espuma blanca. EM = 375.2 (MH+) D) éster metílico del ácido (S) -4 -oxo-2 - [ ifluormetil - fenil) - [1,4] diazepan- 1- il] -butírico De modo similar al procedimiento descrit ?? II, a partir del éster metílico del ácid xi-2- [7-OXO-4- (3-trifluormetil-fenil) - [l,4]diaze utírico se obtuvo una mezcla de la 4- ( (S hidro-furan-3 - il ) -1- (3 -trifluormetil-fenil ) -] diazepan-5 -ona (aproximadamente 5-10%) y el c título en un rendimiento del 97% en forma d njado. EM = 373.1 (MH+) .
E) éster metílico del ácido (S) -4- ( (S) -4-hi espiro [2.5] oct-6-il) -2- [7-oxo-4- (3-trifluormetil-] diazepan-l-il] -butírico roximeti1-pro i1] 1- (3-trifluormetil-fenil) -diazepan-5-ona HCL De modo similar al procedimiento descrit ío 2, a partir del éster metílico del ácido (S) roxi- 6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -2 - [7-oxo-4- (3-uormetil-fenil) - [1 , 4] diazepan- 1- il] -butírico y rcionó el compuesto del título en un rendimiento rma de espuma blanca. E = 456.4 (MH+) .
Ejemplo 7 Éster metílico del ácido (S) -4- ( (3S, 5S) -3- il-piperidin-l-il) -2- [7-oxo-4- (3 -trifluormetil-f - (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan- 5-ona ximadamente 5-10%) (ejemplo 5D) y el clorhid S) -5-metil-piperidin-3-ol (compuesto intermediar o la 4- ( (S) -2-oxo-tetrahidro-furan-3-i uormetil-fenil) - [1 , 4] diazepan-5-ona, EM = 343.0 ompuesto del título, éster metílico del ácid , 5S) -3-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il) -2- [7 -oxo-4 uormetil-fenil) - [1,4] diazepan- 1- il] -butírico en a ligeramente amarilla. EM = 472.1 (MH+) .
Ejemplo 8 Éster metílico del ácido (R) -4- ( (S) -4-hi spiro [2.5] oct-6-il) -2- [7 -oxo-4 - ( 3 -trifluormetil -] diazepan-1-il] -butírico -4 -benciloxi-butírico (compuesto intermediario rcionó el compuesto del título en forma de llo. EM = 53 .4 (MH+) .
B) éster metílico del ácido (R) -4-bencilo - (3 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan- 1- il] -but De modo similar al procedimiento descrit lo 1F y 1G, a partir del éster metílico del ácid loxi-2- {2- [ (2-terc-butoxicarbonil-etil) - (3- uormetil-fenil) -amino] -etilamino} -butírico rcionó el compuesto del título en forma de amente amarillo. EM = 465.2 (MH+) .
C) éster metílico del ácido (R) -4 -hidroxi -2 -trifluormetil - fenil ) - [1,4] diazepan- 1-il] -butíric De modo similar al procedimiento descrit lo 5C, se hidrogenó el éster metílico del ácid iloxi-2- [7-OXO-4- (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] dia miento cuantitativo en forma de aceite anaranja (MH+) .
E) éster metílico del ácido (R) -4- ( (S) -4-hi spiro [2.5] oct-5-il) -2- [7-oxo-4- ( 3 -trifluormet il - diazepan- 1- il] -butírico De modo similar al procedimiento descrit lo 1K, a partir del éster metílico del ácido (R -oxo-4- (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan- 1-il ico y clorhidrato de (S) -6-aza-espiro [2.5] oc uesto intermediario 2) se proporcionó el compu IO en 77% en forma de espuma blanca. EM = 484.4 ( Ejemplo 9 4-[(R) -3-((S) -4 -hidroxi- 6-aza-espiro [2.5] oc roximetil-propil] -1- (3 -trifluormetil-fenil ) -] diazepan-5 -ona rma de espuma blanca. EM = 456.4 (MH+) .
Ejemplo 10 Ester metílico del ácido (S) -4- ( (S) -4 -hi spiro [2.5] oct-6-il) -2- (7 -oxo-4 -fenil - [1,4] diazep utírico A) éster metílico del ácido (S) -4-hidroxi-2 il- [1,4] diazepan-l-il) -butírico De modo similar al procedimiento descrit lo 5C, se hidrogenó el éster metílico del ácid iloxi-2 - [4 - (3 -cloro- fenil) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-rico (ejemplo 3B) , obteniéndose el .compuesto de · C) éster metílico del ácido (S) -4- ( (S) -4-hi spiro [2.5] oct-6-il) -2- ( 7-oxo-4 -fenil- [1,4] diazep utírico De modo similar al procedimiento descrit lo 1K, a partir del éster metílico del ácido (S -???-4-fenil- [1, 4] diazepan-l-il) -butírico y idrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol (c rmediario 2) se proporcionó el compuesto del t en forma de espuma ligeramente amarilla. EM .
Ejemplo 11 Éster metílico del ácido (S) -4- { (S) -4-hi espiro [2.5] oct-6-il) -2- [7-oxo-4- (4 -trifluormetoxi ] diazepan-l-il] -butírico OH e anaranjado. EM = 347 (M+) .
B) éster metílico del ácido (S) -4-bencilo - (4-trifluormetoxi-fenil) - [1 , 4] diazepan- 1- il] -bu De modo similar al procedimiento descrit lo de 1E a 1G, a partir del éster terc-butí 3- [ (2-oxo-etil) - (4-trifluormetoxi-fenil) ónico se proporcionó el compuesto del título en e ligeramente amarillo. EM = 481.3 (MH+) .
C) éster metílico del ácido (S) -4-hidroxi-2 -trifluormetoxi-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -butíri De modo similar al procedimiento descrit lo 5C, se hidrogenó el éster metílico del ácid iloxi-2- [7-???-4- (4-trifluormetoxi-fenil) - [1 , 4] dí ] -butírico, obteniéndose el compuesto del titul imiento del 98% en forma de aceite blanco. EM · spiro [2.5] oct-6-il) -2- [7-oxo-4- (4 -trifluormetoxi ] diazepan-l-il] -butírico De modo similar al procedimiento descrit ío 1K, a partir del éster metílico del ácido (S -oxo-4 - (4 -trifluormetoxi -fenil) - [1,4] diazepan-l-i ico y clorhidrato de (S) -6 -aza-espiro [2.5] oc uesto intermediario 2) se proporcionó el compu O en un rendimiento del 63% en forma de espuma 500.2 (MH+) .
Ejemplo 12 4-[(S) -3-((S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oc roximetil -propil] -1- (4 -trifluormetoxi - fenil ) - [1, 5 -ona OH Ejemplo 13 Ester metílico del ácido (S) -4- ( (S) -4-hi spiro [2.5] oct-6-il) -2- [7-oxo-4- (3 -trifluormetoxi diazepan-l-il] -butírico A) éster terc-butílico del ácido 3- [ (2-ox ifluormetoxi - fenil ) -amino] -propiónico De modo similar al procedimiento descrit lo de 1A a ID, a partir de la 3-trifluo lamina se proporcionó el compuesto del título en e anaranjado. EM = 348.2 (MH+) .
B) éster metílico del ácido (S) -4-bencilo ío 5C, se hidrogenó el éster metílico del ácid loxi-2- [7-OXO-4- (3 -trifluormetoxi-fenil) - [1,4] di -butírico, obteniéndose el compuesto del titul miento del 98% en forma de espuma blanca. EM .
D) éster metílico del ácido (S) -4-oxo-2- [ ifluormetoxi- fenil ) - [1 , 4] diazepan-l-il] -butírico De modo similar al procedimiento descrit lo II, a partir del éster metílico del ácid xi-2- [7-???-4- (3 -trifluormetoxi-fenil) - [1, 4] diaz utírico se proporcionó el compuesto del titul imiento del 98% en forma de aceite ligeramente ro 1 (MH+) .
E) éster metílico del ácido (S) -4- ( (S) -4-hi spiro[2.5]oct-6-il) -2- [7 -oxo-4 - ( -trifluormetoxi ] diazepan-l-il] -butírico roximetil-propil] -1- (3-trifluormetoxi-fenil) - [1, -ona HCL De modo similar al procedimiento descrit lo 2, a partir del éster metílico del ácido (S) droxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -2- [7 -oxo-4 - ( 3 -luormetoxi-fenil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -butírico y orcionó el compuesto del título en un rendimiento orma de espuma blanca. EM = 472.3 (MH+) .
Ejemplo 15 Éster metílico del ácido (R,S) -4- ( (S) -4-hi espiro [2.5] oct-6-il) -2 - [7 -oxo-4 - ( 3 -trifluormetil -80 mmoles) de 1 , 4 - diazepan- 5 - ona , 16,64 g es) del ácido 3 - (trif luormet ilfenil ) borónico 65.70 mmoles) de acetato de cobre (II) aradas de tamices moleculares (0.4 nm) y s 6.93 mi (87,61 mmoles) de piridina en 200 2. La suspensión azul cambió lentamente a nte una agitación que se prolongó 4 días. Se ezcla y se concentró. Se recolectó el res c y se lavó con una solución acuosa satu 03 (4x) y se secó con Na2S04. Después de conc ficar por cromatografía de columna instan és de gel de sílice (gradiente de n-heptano: ués EtOAc : eOH = 95:5) , se obtuvieron 0.997 compuesto del título en forma de sólido lig on. EM = 258.9 (MH+) .
B) éster metílico del ácido (rae) -t il -silaniloxi ) - 2 -yodo-but írico (c rmediario 1) en 15 mi de DMF . Se agitó la so 0°C y se neutralizó con una solución acuosa 4 al 10% y se extrajo con Et20 (3x) . Se lav S orgánicas con una solución acuosa de KH2P04 secó con Na2S04, se concentró y se purif atografía de columna instantánea a través de ee (CH2Cl2:Et20 de 4:1 a 2:1), obteniéndose ) del compuesto del título en forma de ramente amarillo. EM = 489,2 (MH+) C) éster metílico del ácido (rae) -4-bro 4 - ( 3 - 1rif luormet i 1 - feni 1 ) - [1,4] diazepan- 1 - il ] rico Se trató a 0°C una solución de 1.03 es) de éster metílico del ácido ( rae ) - 4 - ( ter til -silaniloxi ) -2- [7-oxo-4- ( 3 - 1ri fluormet i 1 - f Na2S04 y se concentraron, obteniéndose 1.14 uesto en bruto. Por purificación atografía de columna instantánea a través de ce ( (n-heptano : E.tOAc de 95:5 a 1:1 y después btuvieron 0.086 g (11%) del compuesto del tí a de aceite ligeramente amarillo, EM = 437. y 0.28 g (39%) de la ( rae ) - 4 - ( 2 - oxo- tetrahi 3 - il ) - 1- ( 3 -trifluormet il - fenil ) - [1,4] diazepan orma de espuma ligeramente amarilla! EM ) .
D) éster metílico del ácido (R,S)-4-oxi -6 -aza-es iro [2.5]oct-6-il)-2- [7 -oxo-4- (3 -luormet i 1 - fenil ) - [1,4] diazepan- 1- il] -butírico Se trató una solución fría (0°C) de l mmoles) de éster metílico del ácido (rae) - -oxo- 4 - ( 3 - tri f luormet il - feni 1 ) - [1,4] diazepan- a 95:5) , obteniéndose 0.027 g (49%) del co título en forma de aceite ligeramente amarill 3 { MH+ ) .
Ejemplo 16 4- [ (R,S) -3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] -hidroximetil -propil] -1- ( 3 -trifluormetil-fenil ) - diazepan-5 -ona De modo similar al procedimiento descrit lo 2, a partir del éster metílico del ácido -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -2- [7 -oxo-4 - uormetil-fenil) - [1, 4] diazepan-l-il] -butírico y rcionó el compuesto del título en un rendimiento A) (rae) -4-hidroxi-N,N-dimetil-2- [7-o uormetil - fenil ) - [1,4] diazepan- 1- il] -butiramida Se disolvieron 0.26 g (0.76 mmoles) de (ra etrahidro-furan-3 -il) -1- (3-trifluormetil-fenil) -] diazepan- 5 -ona (ejemplo 15C) en 3 mi de Et ron con 2.71 mi (15.19 mmoles) de una sol ilamina (5,6 M en EtOH) . Se agitó la mezcla de durante 20 h, se concentró y se concentró de n eño, obteniéndose 0.31 g (rendimiento cuantitat esto del título en forma de aceite amarillo. EM .
B) (rae) -N,N-dimetil-4-oxo-2- [7-o luormetil -fenil) - [1,4] diazepan- 1 - il ] -butiramida De modo similar al procedimiento descrit plo ID, a partir de la (rae) -4-hidroxi-N,N-dimet 4 - (3 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan- 1-il] -but mediario 2) se proporcionó el compuesto del títu miento del 67% en forma de espuma blanca. EM .
Ejemplo 18 (R,S)-4-((3S,5S) -3-hidroxi-5-metil-piperidi imetil-2- [7-oxo-4- (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] d -butiramida De modo similar al procedimiento descrit lo 1E, a partir de la (rae) -N, N-dimetil -4 -oxo-2 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan- 1-il] -butiram plo 17B) y el clorhidrato del ( 3S , 5S) -5-metil-pi (compuesto intermediario 4) se proporcionó el c título en un rendimiento del 60% en forma d A) éster terc-butílico del ácido 3-[(2-ox ifluormetil-fenil) -amino] -propiónico De modo similar al procedimiento descrit lo de 1A a ID, a partir de la 4 -trifluormetil-fe roporcionó el compuesto del título en forma d amente amarillo. EM = 332,2 (MH+) .
B) éster metílico del ácido (S) -4-bencilo - (4 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -but De modo similar al procedimiento descrit lo de 1E a 1G, a partir del éster terc-butí 3- [ (2-oxo-etil) - (4 -trifluormetil- fenil) iónico se proporcionó el compuesto del título en e blanco. EM = 465.2 (MH+) .
C) éster metílico del ácido (S) -4-hidroxi-2 -trifluormetil-fenil) -[1,4] diazepan-l-il] -butíric De modo similar al procedimiento descrit xi-2- [7-OXO-4- (4 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diaze utírico se proporcionó el compuesto del tí miento cuantitativo en forma de aceite amarill (MH+) .
E) éster metílico del ácido (S) -4- ( (S) -4 -hi spiro [2.5] oct-6-il) -2- [7-oxo-4- (4 -trifluormetil -] diazepan-l-il] -butírico De modo similar al procedimiento descrit lo 1K, a partir del éster metílico del ácido (S -oxo-4- (4-trifluormetil-fenil) - [1, 4] diazepan-l-il rico y el clorhidrato del (S) -6 -aza-espiro [2.5] oc uesto intermediario 2) se proporcionó el compu lo en un rendimiento del 75% en forma de ramente amarilla. EM = 484.4 (MH+) .
Ejemplo 20 4-[(S)-3-((S) -4 -hidroxi- 6 -aza-espiro [2.5] oc roxi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -2- [7 -oxo-4 - (4- uormetil-fenil )- [1 , 4] diazepan-1- il] -butírico y rcionó el compuesto del título en un rendimiento rma de espuma blanca. E = 456.3 (MH+) .
Ejemplo 21 (R) -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6 imetil-2- [7-oxo-4- (3-trifluormetil-fenil) - [1, 4] d ] -butiramida A) (R) -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2. 2- [7 -oxo-4- (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] diazep butirato de litio orma de polvo ligeramente amarillo. EM = 468.
B) (R) -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2. , N-dimet il -2 - [7-oxo-4- ( 3 - 1ri f luormet il - fenil ) ] diazepan- 1 - il] -butiramida Se disolvieron a TA 0.105 g (0.22 tnmo 4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-es iro [2.5]oct-6-il)-2--trifluormet il-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -buti o en 1,2 mi de DMF y después se les agregaron 4 mmoles) del clorhidrato de dimetilamina , 0 8 mmoles) de trietilamina y a 0°C con 0.095 es) de HATU . Se agitó la solución durante una ejó calentar a TA Se vertió la mezcla de e una solución acuosa saturada de NaHC03 y de ajo con EtOAc (3 veces) . Se lavaron la nicas con' una acuosa saturada de NaHC03 y imetil-2- [7-oxo-4- ( 3 -trifluormetil-fenil ) - [1, 4] d -butiramida A) (S) -4-hidroxi-N, -dimetil-2- [7-0 luormetil -fenil ) - [1,4] diazepan-l-il] -butiramida De modo similar al procedimiento descrit lo 17A, a partir de la 4- ( (S) - 2 -oxo-tetrahidro-1- (3-trifluormetil-fenil) - [1 , 4] diazepan-5 -ona (ej metilamina (5,6 M en EtOH) se proporcionó el c título en rendimiento cuantitativo en forma d illo. EM = 388.1 (MH+) . -butiramida De modo similar al procedimiento descrit lo 1K, a partir de la (S) -N, -dimetil-4-oxo-2- [ ifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-1- il] -butiramid idrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol (c mediario 2) se proporcionó el compuesto del títu miento del 57% en forma de espuma blanca. EM · Ejemplo 23 4-[(S)-3-((S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oc oximetil-propil] -1- (3-trifluormetil-fenil) -] diazepan-5-ona B) 4- ( (S) -3 -benciloxi- l-metoximetil-propi uormetil-fenil) - [1,4] diazepan-5-ona Se disolvieron 0.40 g (0.92 mmoles) de la 4 loxi-l-hidroximetil-propil) -1- (3 -trifluormetil-f diazepan- 5-ona recién obtenida y 0.29 mi (4,58 duro de metilo en 1.6 mi de DMF. Se enfriaron (0 gregaron 0.048 g (1.10 mmoles) de NaH (dispersió eite) . Se agitó la mezcla de reacción a esta tem te 3 h, se vertió sobre hielo triturado/una a de KHS04 al 10% y se extrajo con Et20 (3x) . Se fases orgánicas con una solución acuosa de KHS04 solución acuosa de NaCl al 10%, se secaron con N ntraron y se purificaron por cromatografía de ntánea a través de gel de sílice (n-heptano: , obteniéndose 0.42 g (rendimiento cuantitati esto del título en forma de aceite ligeramente a diazepan-l-il] -butiraldehído De modo similar al procedimiento descrit ío II, a partir de la 4- ( (S) -3 -hidroxi-l-meto ) -1- (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-5-ona rcionó el compuesto del título en un rendimiento rma de aceite ligeramente amarillo. EM = 359,2 ( E) 4-[(S)-3-((S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2. -metoximetil -propil] -1- (3-trifluormetil-fenil) - diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrit lo 1K, a partir del (S) -4-metoxi-3- [7-O uormetil-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -butiraldehíd idrato del (S) -6 -aza-espiro [2.5] octan-4-ol (c mediario 2) se proporcionó el compuesto del títu imiento del 58% en forma de espuma ligeramente a 470.2 ( H4) .
De modo similar al procedimiento descrit lo 1K, a partir del (S) -4-metoxi-3- [7-o uormetil-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -butiraldehíd plo 23D) y el clorhidrato del (3Sr 5S) -B-metil-pi (compuesto intermediario 4) se proporcionó el c título en un rendimiento del 63% en forma amente amarilla. EM = 458,3 (MH+) .
Ejemplo 25 dimetilamida del ácido (rae) -5- (4-hidroxi- idin-l-il) -2- [7-oxo-4- (3 -trifluormetil-fenil) -] diazepan-l-il] -pentanoico B) dimetilamida del ácido (rae) -5- (4-hi -piperidin-l-il) -2- [7-oxo-4- (3-trifluormetil-fen diazepan-l-il] -pentanoico Se trató una solución de 107 mg (0.23 mmole ilamida del ácido (rae) -5-bromo-2- [7-oxo-4- (3-t -fenil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -pentanoico en 4 mi 15 mg (0.28 mmoles) de 4 -metil -piperidin-4 -ol (c mediario 8) y 63 mg (0.46 mmoles) de carbonato p as 16 h a TA, se diluyó la mezcla de reacción c filtró un sólido blanco. Se concentró el ado y Se sometió a cromatografía en una column sílice modificado con amina (AcOEt : MeOH iéndose 40 mg (35%) del compuesto del título en e amarillo. EM =± 499,2 ( H+) .
Ejemplo 26 Ester metílico del ácido (R, S) -5- ( (S) -4-hi ío 15B, a partir de la 1- ( 3 -trifluormetil diazepan-5 -ona (ejemplo 15 A) y éster metílico d -2 , 5-dibromo-pentanóico se proporcionó el compu o en un rendimiento del 97% en forma de aceite a 453.1 (lBr, MH+) .
B) éster metílico del ácido (R, S) -5- ( (S) -4 - -espiro [2.5] oct-6-il) -2- [7-oxo-4- (3 -trifluormeti ) - [1,4] diazepan-l-il] -pentanóico De modo similar al procedimiento descrit lo 25B, a partir del éster metílico del ácido -2- [7-OXO-4- (3 -trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepa nóico y el clorhidrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] compuesto intermediario 2) se proporcionó el c título en un rendimiento del 82% en forma d amente amarillo. EM = 498.0 ( H+) .
Ejemplo 27 ) - 5- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5] oct-6-XO-4 - ( 3 - t r i f luormet i 1 -fenil) - [1,4] diazepan anóico (ejemplo 26) con LiBH4, obteniénd uesto del título en un rendimiento del a de espuma blanca. EM = 470.2 (MH+) .
Ejemplo 28 4-[(R,S)-4-((S) -4-hidroxi-6-aza-ro[2.5]oct-6-il) -1 -metoxime t i 1-butil] -1- ( 3 luormet i 1 - f eni 1 ) - [ 1 , 4 ] di a zepan - 5 - ona De modo similar al procedimiento desc luorme t i 1 - f eni 1 ) - [ 1 , 4 ] diazepan- 1 - i 1 ] -penta De modo similar al procedimiento descrit lo 25B, a partir del éster metílico del ácido -2- [7-OXO-4- (3 -trifluormetil-fenil) - [lr 4] diazepa nóico (ejemplo 26A) y 4 -metil-piperidin-4 -ol (c rmediario 8) se proporcionó el compuesto del títu imiento del 73% en forma de aceite incoloro. EM .
Ejemplo 30 (rae) -4- [l-hidroximetil-4- (4-hidroxi-4-meti ridin-l-il) -butil] -1- (3 -trifluormetil-fenil) -n forma de espuma blanca. EM = 458,3 (MH+) .
Ejemplo 31 (rae) -4- [4- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-i imetil-butil] -1- (3 -trifluormetil- fenil) - [1 , 4] dia De modo similar al procedimiento descrit ?? 23B, se trató (rae) -4 - [1-hidroximetil -4 - (4 -hi -piperidin-1- il ) -butil] -1- (3 -trifluormetil -fenil pan-5-ona con yodómetaño y NaH, obtenién esto del título en un rendimiento del 25% en e incoloro. EM = 472,4 (MH+) .
Ejemplo 32 4-[(R,S)-4-((S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] luormetoxifenil) borónico se proporcionó el compu o en un rendimiento del 17% en forma de sólido 275.0 ( H+) .
B) éster metílico del ácido (rae) -5 -bromo- 2 trifluormetoxi-fenil) - [1 , 4] diazepan-l-il] -pentan De modo similar al procedimiento descrit lo 15B, a partir del 1- (3-trifluormetoxi diazepan-5-ona y éster metílico del ácido (r mo-pentanóico se proporcionó el compuesto del t endimiento del 92% en forma de aceite incolor (lBr, MH+) .
C) éster metílico del ácido (R) S) -5- ( (S) -4- -espiro [2.5] oct-6-il) -2 - [7-oxo-4 - ( 3 -trifluormeto ) - [1,4] diazepan-l-il] -pentanóico De modo similar al procedimiento descrit lo 25B, a partir del éster metílico del ácido lo 2, se trató el éster metílico del ácido (R,S) roxi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6 -il) -2- [7 -oxo-4 - (3- uormetoxi-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -pentanóico , obteniéndose el compuesto del título en un ren 92% en forma de espuma blanca. EM = 486.3 (MH+) .
Ejemplo 33 4- (3-piperidin-l-il-propil) -1- ( 3 -trifluorme 1) - [1,4] diazepan-5-ona A) éster terc-butílico del ácido 5-o ridin-l-il-propil) - [1,4] diazepan-l-carboxílico Se trató a 0°C una solución de 8.52 es) de éster terc-butílico del ácido 5-oxo- [1 , 4 ] rboxílico en 200 mi de DMA con 2.60 g (59.62 mm gua (50 mi) , se concentró y se disolvió en una a saturada de NaHC03/Et20. Después de extrae de n se secó la fase orgánica (Na2S04) , se concent alizó en pentano, obteniéndose 12.08 g (9 esto del título en forma de cristales blanco (MH+) .
B) 4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1,4] diazepa Se enfrió a 0°C una solución de 7.3 g s) de éster terc-butílico del ácido 5-o idin- 1- il-propil ) - [1,4] diazepan- 1-carboxílico en 2C12 y se trató con 54 mi (215 mmoles) de una sol (4 en dioxano) , y se calentó a TA Pasadas aron 40 mi de MeOH para disolver el precipita inuó la agitación durante una noche. Se conc ión, se disolvió en una solución acuosa sat 3, se evaporó el agua y se extrajo el sólido ifenilfosfino) -1, 1' -binaftilo racémico 0.03 s), carbonato de cesio 0.16 g (0.5 mmoles) en to Se filtró la mezcla de reacción, se concent icó el residuo por HPLC preparativa, obtenié esto del título 0.1 g (26%) en forma de goma. EM .
Ejemplo 34 4- [3- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -pro ifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-5-ona A) 1- (3 -trifluormetil-fenil) - [1 , 4] diazepan- A una solución de Pd(OAc)2 0.1 g (0.5 m B) 4 -but-3 -enil-1- (3-trifluormetil diazepan-5-ona A una solución de 1- (3-trifluormetil diazepan-5 -ona 0.29 g (1 mmol) y 4-bromobut-l-e móles) en DMF (2 mi) se agregó NaH 0.1 g (2 mt rsión al 55% en aceite) y se agitó la mezcla d e vertió la mezcla de reacción sobre agua y se EtOAc, se secó (Na2S04) y se concentró. Por puri nte cromatografía de columna instantánea ( no 1:1) se proporcionó el compuesto del títul ) en forma de goma amarilla. EM = 313.2 (MH+) .
C) 3- [7-OXO-4- (3-trifluormetil ] diazepan-1- il] -propionaldehído A una solución de 4-but-3-enil-l- (3-triflu 1) - [1 , 4] diazepan-5-ona 0.09 g (0.03 mmoles) en tB i de una mezcla 1:1) se agregó el osmio ) - [1, 4] diazepan-l-il] -propionaldehído 0.016 g s) y 4-fenil-piperidin-4-ol 0.018 g (0.10 mmo tOH = 1:1 (0.5 mi) se agregó un complejo de p o (25 µ? de una solución 8 M en piridina, 0.2 mr (25 µ?, 0.4 mmoles) y se agitó la mezcla duran oncentró la mezcla a sequedad y se purificó rativa, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco. EM = 476.2 (MH+) .
Ejemplo 35 4- [3- (4 -fluor-piperidin-l-il) -propil] -1- (3- uormetil-fenil ) - [1,4] diazepan-5-ona Se preparó el compuesto del título a parti o-4- (3-trifluormetil-fenil) - [1,4] diazepan-l-il] -2 -dicloro-4 -yodo-benceno de modo similar al eje 384.4 ( H+, 2C1) .
Ejemplo 37 4- (3-piperidin-l-il-propil) -1- (3 -trifluorme ) - [1,4] diazepan-5-ona Se preparó el compuesto del título a part -piperidin-l-il-propil) - [1 , 4] diazepan-5 -ona tejer yodo-3 -trifluormetoxi -benceno de modo similar al M = 400.2 (MH+) .
Ejemplo 38 4- [3- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6 -il] -1- (3 -trifluormetoxi-fenil) - [1,4] diazepan-5 -on mmoles) y 4-bromo-N-metoxi-N-metil-butiramida 5. s) en DMF (220 mi) se agregó el NaH 1.3 g (30 rsión al 55% en aceite) , se dejó que la mezcla se agitó durante 2 h más . Se concentró la m ión, se disolvió de nuevo el residuo en EtOAc y na solución acuosa de KHS04 al 10%, con salmuera, 4) y se concentró, obteniéndose el compuesto de g (rendimiento cuantitativo) en forma de espuma 330.3 (MH+) .
B) éster terc-butílico del ácido 5-oxo-4 l) - [1,4] diazepan- 1-carboxílico A una solución enfriada (-78°C) del ést lico del ácido 4- [2- (metoxi-metil-carbamoil) -etil ] diazepan-l-carboxílico 3 g (9 mmoles) se ag una solución de hidruro de litio y aluminio 9 es, solución 1 M en THF) . Se trató mezcla con a l] - [1 , 4] diazepan-5 -ona A una suspensión del clorhidrato de (S o [2.5] octan-4 -ol (compuesto intermediario 2) 0. ) en CH2C12 (5 mi) se agregaron la Et3N 0.14 ) y AcOH 0.11 mi (2 mmoles) , después una sol terc-butílico del ácido 5 -oxo-4 - ( 3 -oxo~ ] diazepan- 1-carboxílico 0.34 g (1 mmol) en CH2C12 ímente triacetoxiborohidruro sódico 0.25 g (1 m 6 la mezcla durante 1 h, pasado este tiempo se ag ción acuosa saturada de NaHC03/ se extrajo con C (Na2S04) y se concentró. Se recolectó el residu ción HC1 de 1M en dioxano (10 mi) , se agitó du tos y se evaporó el solvente. Se disolvió el re solución acuosa saturada de NaHC03, se eliminó evaporación y se extrajo el sólido con CH2C12 : eO concentración se proporcionó el compuesto del tí uormetil - fenil ) - [1,4] diazepan-5-ona A) éster terc-butílico del ácido ( (R) - l) -carbámico En un reactor se depositan 2.0 g (14 mmo rhidrato de (R) -propano- 1 , 2 -diamina y después , 10 mi) . A la solución resultante se agregó ión una solución de 3.8 g (17 mmoles) de bicarb rc-butilo en eOH (2 mi) . Se enfrió la me ción a 5°C. Se agregó por goteo durante 2 h 4. es) de una solución acuosa 4 de NaOH. Se dejó ezcla de reacción a TA Pasadas 17 h, se elim entes orgánicos a presión reducida. Se agregaron acuosas, se secaron (MgS04) , se filtraro ntraron a presión reducida, obteniéndose 1.6 cto del título en forma de aceite incoloro (ren , regioselectividad = 97% según CG) . EM = 175.2 B) éster metílico del ácido 3- [beneiloxic 2-terc-butoxicarbonilamino-l-metil-etil) -amino] - ónico En un reactor encamisado se disolvieron 7 s) del éster terc-butílico del ácido { (R) i) -carbámico en MeOH (350 mi) . Se agregó durant solución de 40 mi (438 mmoles) de acrilato de m (50 mi) . Después de 15 h de reacción a TA se a na porción 108 g (413 mmoles) de N-benciloxicarb inimida. Después de 18 h, se concentró la m ión a presión reducida obteniéndose un aceite ximadamente 270 g) . Se disolvió de nuevo el a jeron dos veces con una solución acuosa 0.HC1 de se lavaron con agua (200 mi) y una solució aturada de NaCl (200 mi) . Se secó la fase 04) , se .filtró y se concentró a presión r iéndose 88 g de un aceite viscoso incoloro (7 , que contiene aproximadamente un 10% p/p de AcO isolvió en MeOH (100 mi) . Se vertió esta soluci solución metanólica de cloruro de hidrógeno (p ando 50 mi de cloruro de acetilo a 300 mi ión: es una reacción muy exotérmica) - Después d te 5 h se concentró la mezcla de reacción a ida y se disolvió de nuevo en MeOH (300 ntró la solución a presión reducida y se dis en MeOH (350 mi) . Se agregó NaOMe al 30% en M durante 15-20 min. Después de 30 min de rea ó el AcOH (27 mi) . Se agitó la suspensión blanca olvo blanco. EM = 262.9 ( MH+ ) .
D) éster bencílico del ácido (R)-2-4- (3-piperidin-l-il-propil) - [1,4] diazepan-1-OXÍ1ÍCO Puede obtenerse el compuesto del t ir de éster bencílico del ácido (R)-2-meti ] diazepan-l-carboxí lico y opropil) piperidina de modo similar al ejemp 388,3 (MH+) .
E) (R) -2 -metil-4 - ( 3 -piperidin- 1 - il -] diazepan-5-ona Se agitó una solución de éster bencíl o (R) - 2 -met il - 5 - oxo- 4 - { 3 -piperidin- 1 - il -] diazepan-l-carboxílico 1.0 g (3 mmoles) mi) con paladio al 10% sobre carbón sfera de hidrógeno durante .1 h. Por filtr Ejenplo 40 (R) -2-metil-4- (3-piperidin-l-il-propil) -1- (3-trifl ±-fenil) - [l,4]diazepan-5-ona Se preparó el compuesto del título a partir de -4- (3-piperidin-l-il-propil) - [l/4]diazepan-5-ona (ejempl o-3-trifluormetoxi-benceno de modo similar al ejemplo (MH*) .
Ejemplo 41 3-metil-l- (3-piperidin-l-il-propil) -4- (3-trifluorm ) -piperazin-2-ona B) N1- (3 -trifluormetoxi- feni1) -etano-1 , 2-dia Se agregó por goteo a 0°C una solución del rano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 3.6 mi, 3.6 m solución de (3-trifluormetoxi-fenilamino) -CH3CN mmoles) en THF (20 mi) , Después de 1 h se separó íelo y se calentó la solución a reflujo durante ió, se agregaron EtOH (2 mi) y una solución acuos (1 mi) y se concentró la mezcla de reacción con v io el residuo entre una solución acuosa semisat 3 y TBME. Se lavó la fase orgánica con salmuera, 4) , se filtró y se concentró. Por cromatogra te® instantánea NH2; EtOAc/MeOH 95:5) se propor esto del título (222 mg, 75%) . Aceite incolo 2 (M+H) + .
C) 2-cloro-N- [2- (3-trifluormetoxi-feni ] -propionamida D) 3-metil-4- (3 -trifluormetoxi - fenil ) -pipe Se agregaron el yoduro sódico (64 mg, 0.43 C03 (86 mg, 1.03 mmoles) a una solución de 2-clo ifluormetoxi - fenilamino) -etil] -propionamida (2 mmoles) en acetona (20 mi) . Se calentó la m i n a reflujo durante 72 h y después se conce io el residuo entre EtOAc y agua. Se secó ica (MgS04) , se filtró y se concentró. Por croma ; gradiente de heptano/EtOAc) se proporc esto del título (156 mg, 66%) . Aceite amarill 1 (M+H)+.
E) 3-metil-l- (3 -piperidin-1 - il -propi luormetoxi-fenil) -piperazin-2 -ona Se agregó en porciones el NaH (dispersión a te mineral, 36 mg, 0.82 mmoles) a TA a una soluci orgánica (MgS04), se filtró y se concent atografía (IST Isolute® instantánea NH2 ; Et orcionó el compuesto del título (184 mg te ligeramente amarillo, EM = 400.3 (M+H)+.
Ejemplos 42 y 43 (S) -3-metil-l- ( 3 -piperidin- 1 - il -propil ) luormetoxi - fenil ) -piperazin- 2 -ona y (R)-3- iperidin-l-il-propil) -4- ( 3 - tri f luorme oxi - f razin-2-ona Ejemplo 42: enantión Ejemplo 43: enantiói Se separó la 3-metil-l- {3-piperidin-l-il-p Ejemplo 44 1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6 -metil-4- (3-trifluormetoxi-fenil) -piperazin A) N-metoxi-N-metil-3- [3-metil-2 -o uormetoxi-fenil) -piperazin- 1- il] -propionamida Se agregó a 0°C el NaH (dispersión al 55% e al, 24 mg, 0.56 mmoles) a una solución de 3-met uormetoxi-fenil) -piperazin-2-ona (ejemplo 41D; mmoles)" en N, N-dimetilformamida (3 mi) , después agregó una solución de 3-bromo-N-metoxi-onamida (solicitud de patente US 2007/249589; mmoles) . Después de 30 min se separó el baño de itio y aluminio (1 M en THF, 0.46 mi, 0.46 mmole ión de N-metoxi-N-metil-3- [3-metil-2 -oxo-4 metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -propionamida (180" s) en THF (10 mi) . Se enfrió la mezcla de re y se agregaron por goteo acetona (0.59 g, 10 m (44 mg, 0.93 mmoles) . Se dividió la mezcla de TBME y una solución acuosa KHS04 1 M. Se secó ica (MgS04) , se filtró y se concentró, obtenié esto del título (122 mg, 80%). Aceite lig illo, EM = 331.1 < +H) + .
C) 1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oc il] -3-metil-4- ( -trifluormetoxi-fenil ) -piperazin- A una solución de 3- [3-metil-2-o luormetoxi - fenil ) -piperazin-l-il] -propionaldehído 0.35 mmoles) en EtOH (1,6 mi) y CH2C12 (1.6 aron el clorhidrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] oc Ejemplos 45 y 46 (S) -1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oc il] -3-metil-4- (3-trifluormetoxi-fenil) -piperazin- 1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -pr l-4- (3 -trifluormetoxi-fenil) -piperazin-2-ona Ejemplo 45: epíme Ejemplo 46: epime Se separó la mezcla de los epímeros, 1- [3 oxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-4- luormetoxi-fenil) -piperazin-2 -ona (ejemplo 44 ; mmoles) , por HPLC preparativa en una columna C mpleando como eluyente una mezcla 75:25 de hept este modo se obtuvo la (S) -1- [3 - ( (S) -4 -hidro -piperazin-1- il] -butírico A) éster metílico del ácido 4- ( terc-butil- iloxi) -2- [3-metil-2-oxo-4- (3-trifluormetoxi-feni azin-l-il] -butírico Se preparó el compuesto del título de modo jemplo 15B a partir de la 3 -metil-4 - ( 3 -trifluorme -píperazin-2 -ona (ejemplo 41D) y éster metílico d erc-butil-difenil-silaniloxi) -2 -metansulfoniloxi - uesto intermediario 10) . Aceite amarillo, EM ) + . mmoles) , pasadas 6 h se dividió la mezcla de CH2C12 y una solución acuosa saturada de Na la fase orgánica con salmuera, se secó (Mg ó y se concentró. Por cromatografía no/EtOAc 4:1) se proporcionó el compuesto de mg, 42%) , que contiene un 15% del producto se nizado, la 3-metil-l- ( 2 -oxo-tetrahidro- furan-rifluormetoxi-fenil) -piperazin-2 -ona . ramente amarillo, EM = 391.1 (M+H)+.
C) éster metílico del ácido 2 - [3 -metil-2-?. luormetoxi - fenil ) -piperazin- 1 - il] -4 -oxo-butírico Se preparó el compuesto del título de modo jemplo ID a partir del éster metílico del oxi-2- [3 -metil-2-oxo-4- { 3 - trifluormetoxi - feni 1 ) -razin-l- il] -butírico . Aceite incoloro, EM + .
Ejemplos 48 y 49 ácido 4- ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oc metil-2-oxo-4- (3-trifluormetoxi-fenil) -piperazin ico y 1- [3- ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oct- ximetil-propil] -3-metil-4- (3-trifluormetoxi-feni azin-2-ona Se agregó a TA el borohidruro sódico (11 s) a una solución de éster metílico del ácido 4 XÍ-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -2- [3 -metil-2 -oxo-4 uormetoxi-fenil) -piperazin-l-il] -butírico (70 ) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -2- [3-meti -trifluormetoxi-fenil) -piperazin-l-il] -butírico sólido ligeramente amarillo, EM = 484,2 (M-H) ~) (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -1-hidrox l] -3-metil-4- (3 -trifluormetoxi-fenil) -piperazin- g, 33%; aceite incoloro, EM = 472,2 (M+H)+).
Ejemplo 50 4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) il-2- [3-metil-2-oxo-4- (3-trifluormetoxi-fenil) - azin-l-il] -butiramida se orgánica con salmuera, se secó (MgS04) , se oncentró. Por cromatografía (IST Isolute® ins EtOAc) se proporcionó el compuesto del título Aceite incoloro, EM = 513.5 (M+H)+.
Ejemplo 51 3-metil-l- ( 3 -piperidin- 1 - il -propil ) -4- (3- uormetil-fenil) -piperazin-2 -ona A) (3-trifluormetil-fenilamino) -acetonitril Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 41A a partir de la 3 - ( t ) anilina y bromoacetonitrilo. Aceite amarill (M-H)". propiónico y N1- (3-trifluormetil-fenil) -et na. Aceite ligeramente amarillo, EM = 295.1 (M+H) D) 3-metil-4- ( 3 -trifluormetil - fenil ) -pipe Se preparó el compuesto del título de modo scrito en el ejemplo 41D a partir de la 2-cloro- uormetil-fenilamino) -etil] -propionamida . Sólido EM = 259.0 (M+H)+.
E) 3-metil-l- (3-piperidin-l-il-propi uormetil-fenil) -pip razin-2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 41E a partir de la 3-met uormetil-fenil) -piperazin-2 -ona y 1- (3-cloro idina. Aceite ligeramente amarillo, EM = 384,3 ( Ejemplos 52 y 53 (S) -3-metil-l- (3-piperidin-l-il-propil) -4- ( ifluormetoxi-fenil) -piperazin-2 -ona racémica 100 mg, 0.26 mmoles) por HPLC preparativa en una lpak® AD empleando como eluyente una mezcla no/EtOH 80:20. De este modo se obtuvo la (S)-3- peridin-l-il-propil) -4- (3 -trifluormetoxi-fenil) -2 -ona (que después se purificó por croma eando una columna IST Isolute® instantánea NH2 ente el EtOAc, obteniéndose 27 mg, 27%; aceite i = 384,3 (M+H)+) y la (R) -3-metil-l- (3 -piperi il) -4- (3-trifluormetoxi-fenil) -piperazin-2 -ona aceite ligeramente amarillo, EM = 384,2 (M+H)+).
Ejemplo 54 Ester metílico del ácido 4- ( (S) -4-hidro ro [2.5] oct-6-il) -2- [3-metil-2-oxo-4- ( 3 -trifluorme 1) -piperazin-l-il] -butírico ácido 4-hidroxi-2- [3-metil-2 -oxo-4 - (3-triflu ) -piperazin- 1- il] -butírico . Este se oxida en el formar el éster metílico del ácido 2- [3-metil-ifluormetil - fenil ) -piperazin-l-il] -4 -oxo-butíric zo reaccionar en el paso D con el clorhidrato de spiro [2.5] octan-4 -ol (compuesto intermediario 2) llo, EM = 484.4 (M+H) + .
Ejemplo 55 1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-ximetil-propil] -3-metil-4- (3-trifluormetil-fenil azin-2 -ona e concentró . Por cromatografía (IST antánea NH2 ; EtOAc/ eOH = 19:1) se proporc esto del título (42 mg, 56%) . Aceite incolor 3 (M+H)+.
Ejemplo 56 1- [3- ( (S) -4 -hidroxi - 6 -aza-espiro [2.5] oct-toximet il-propil] -3-metil-4- ( 3 -trifluormet il - f razin-2-ona A) éster metílico del ácido 4- (ter -silaniloxi) -2- [3 -metil-2 -oxo-4 - (3-trifluor razin-2 -ona Se agregó a TA el borohidruro sódico (59 es) a una solución de éster metílico del ácido 1-difenil-silaniloxi) -2- [3 -metil-2-oxo-4 - (3-luormetil-fenil) -piperazin-l-il] -butírico (480 es) en EtOH (7 mi) , pasadas 20 h se dividió la ción entre una solución acuosa de KHS04 al 10% ecó la fase orgánica (MgS04) , se filtró y se c cromatografía (Si02; heptano/EtOAc = 4:1) se pr ompuesto del título (224 mg, 49%) . Aceite li illo, EM = 585.4 (M+H) \ C) 1- [3- (terc-butil-difenil-silan ximetil-propil] -3-metil-4- (3 - trifluormetil-fenil) razin-2-ona Se agregó a 0°c el NaH (dispersión al 55% ral, 20 mg7 0.45 mmoles) a una solución de 1- [3- ( mg, 61%) . Aceite ligeramente amarillo, EM D) 1- (3-hidroxi-l-metoximetil-propil) -3-met uormetil - fenil ) -piperazin-2 -ona A una solución de 1- [3- (terc-butil -difenil- 1-metoximetil-propil] -3-metil-4- (3-trifluormetil azin-2-ona (139 mg, 0.23 mmoles) en THF (3 mi) s C una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 0.28 mi, 0.28 mmoles), pasadas 2 h se dividió l eacción entre una solución acuosa saturada de . Se lavó la fase orgánica con salmuera, 4) , se filtró y se concentró. Por cromatografí / eOH = 19:1) se proporcionó el compuesto del tí 2%) en forma de aceite incoloro.
E) 4-metoxi-3- [3 -metil-2-oxo-4- (3-triflu ) -piperazin-l-il] -butiraldehído luormetil -fenil) -piperazin- 1- il] -butiraldehído hidrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol ( rmediario 2) . Aceite ligeramente amarillo, E )+.
Ejemplo 57 1- (4-bencil-morfolin-2-ilmetil) -3-metil-4-luormetil-fenil) -piperazin-2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo jemplo 41E a partir de la 3-metil-4- (3-trifl l) -piperazin-2-ona (ejemplo 51D) y 4-rometil) morfolina. Aceite amarillo, EM = 448.2 (M Ejemplo 58 Ejemplo 59 (S) -2- [4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -7-oxo- [l,4]dia - ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -N,N-d ramida A) (S) -2 - [4- (3 , 4 -dicloro-fenil ] diazepan-1- il] -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [ )-butirato de litio Se trató a 0°C una solución de 0.369 es) de éster metílico del ácido ((S)-2- oro -fenil) -7-oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4 - ( (S) -4-] diazepan-1-il] -4- ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [ ) -N, -dimet il -butiramida Se disolvieron a TA 0.080 g (0.17 mmo 2- [4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -7-oxo- [1/ ] diazepan-1 -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butirato o en 0.88 mi de N, -dimetilformamida y despué garon 0.094 ml (0.67 mmoles, 4 eq.) de triet 5 g (0.18 mmoles, 1.1 eq.) del clorhid tilamina y a 0°C 0.072 g (0.18 mmoles, 1.1 fluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -ametiluronio . Se agitó la solución durante una ejó calentar a TA Se vertió la mezcla de e una solución acuosa saturada de NaHC03 y de ajo con EtOAc (3 veces) . Se lavaron la nicas con una solución acuosa saturada de NaHC solución acuosa de NaCl al 10%. Se combina diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrit ío 59B, a partir del (S) -2- [4- (3 , 4-dicloro-fenil diazepan-l-il] -4 - ( (S) -4 -hidroxi-ß -aza-espiro [2.5] utirato de litio (ejemplo 59A) y pirrolidina (pe e trietilamina) y después de purificar por croma ntánea (20 g de gel de sílice modificado co , después CH2Cl2/MeOH = 19:1 + un 0.25% de ieron 0.040 g (52%) del compuesto del título en a blanca. EM = 523,3 (MH+, 2C1) .
Ejemplo 61 De modo similar al procedimiento descrit ío 59B, a partir del (S) -2- [4- (3 , 4 -dicloro-fenil diazepan-l-il] -4- ( (S) -4 -hidroxi- 6 -aza-espiro [2.5] utirato de litio (ejemplo 59A) y 2-metilamin con 1 eq. de trietilamina) se obtuvieron 0.060 compuesto del título en forma de espuma blanc (MH+, 2C1) .
Ejemplo 62 (S) -N-ciclopropil-2- [4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - diazepan-l-il] -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] -metil-butiramida OH la mezcla de reacción se convierte en solución. olución a TA durante una noche. Se disolvieron 8 mmoles, 1.1 eq.) de la sal oxalato de opropilmetilamina en 1.5 mi de sulfóxido de dime aron con 0.026 mi (0.18 mmoles, 1.1 eq.) de trie agregaron al compuesto intermediario éster a és de 1 h a TA, se vertió la mezcla de reacci solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo ietilo (3 veces) . Se lavaron las fases orgánicas ción acuosa saturada de NaHC03 y con una solució aCl al 10%. Se combinaron las fases orgánicas, se Na2S04 y se eliminó el solvente con vacío. Se pur ucto en bruto por cromatografía instantánea (2 ute® instantánea NH2; EtOAc/n-heptano = 1:1 y , obteniéndose 0.062 g (71%) del compuesto del t a de espuma blanca. EM = 523,2 (MH+, 2C1) .
De modo similar al procedimiento descrit lo 59B, a partir del (S) - 2 - [4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil diazepan-l-il] -4- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] utirato de litio (ejemplo 59A) y el clorhidrato orazetidina se obtuvieron 0.078 g (77%) del c ítulo en forma de espuma blanca. EM = 545,3 (MH+ , Ejemplo 64 (S) -2- [4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -7-oxo- [l,4]dia - ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butir De modo similar al procedimiento descrit 59B, a partir del (S) -2- [4- (3 , 4 -dicloro-fenil - [ (S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -3-metil-7-oxo- [l,4]d -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -but metílico del ácido (S) -2 - [ (R, S) -4 - (3 , 4 -dicloro il -7 -oxo- [1,4] diazepan-l-il] -4- ( (S) -4 -hidroxi-6- o [2.5] oct-6-il) -butírico (mezcla diastereomérica OH Ejemplo 65: epímero (R) Ejemplo 66: epímero Ejemplo 67: mezcla diastereómeros A) 2- (3 , 4-dicloro-fenilamino) -propan-l-ol Se agregaron por goteo a 0°C 33.11 mi s, 1 M en THF) de la solución de un complejo de hidrofurano a una solución de 3.10 g (13.24 mmo 2 - (3 , 4 -dicloro- fenilamino) -propiónico (sinteti aCl, una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico . Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó iltró y se concentró. Por cromatografía de antánea a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH de ) se obtuvieron 2.90 g (99%) del compuesto del t de mezcla 71:29 de los estereoisómeros (R) e amarillo, EM = 220.0 (MH+, 2C1) .
B) éster metílico del ácido (S) -4 -bencilo -dicloro-fenilamino) -propilamino] -butírico A una solución de 0.73 mi (8.36 mmoles) de xalilo en 21 mi de CH2C12 se agregó entre -50 y -ción de 1.24 mi (17.45 mmoles) de sulfóxido de mi de CH2C12 durante 10 min. Se agitó la solución n y en 10 min se agregó una solución de' 1.600 es) del 2- (3 , 4-dicloro-fenilamino) -propan-l-ol e C12. Se agitó la mezcla durante 15 min y en 2 a saturada de NaHC03, después se extrajo con ) . Se lavaron las fases orgánicas con una a de NaCl al 10%. Se combinaron las fases orgán on con Na2S04 y se eliminó el . solvente con iéndose 3.13 g (rendimiento cuantitativo) del c ítulo en forma de mezcla 71:29 de los diastereóm ) . Aceite amarillo, EM = 425.2 (MH+, 2C1) .
C) éster metílico del ácido (S) -4-bencilox -dicloro- fenilamino) -propil] - (3 , 3 -dimetoxi -propio ] -butírico Se trató una solución de 1.26 g (2.96 mm r metílico del ácido (S) -4-benciloxi-2- [2- (3 , 4-lamino) -propilamino] -butírico en 30 mi de CH2C12 ción de 0.91 g (3.55 mmoles) de yoduro de 2-lpiridinio y 0.48 g (3.55 mmoles) de ácido 3,3-iónico (sintetizado a partir del éster metílico d iéndose 1.53 g (96%) del compuesto del tí a de mezcla 71:29 de los diastereómeros (R) te amarillo, E = 541.2 (MH+, 2C1) .
D) éster metílico del ácido (S)-4-benc 3 , 4 -dicloro- fenil) -3-metil-7-oxo- [1,4] diazepa rico Se trató una solución enfriada (0°C) de 3 mmoles) del éster metílico del ácido iloxi-2- [ [2- (3, 4 -dicloro - fenilamino) -propil] -toxi -propionil ) -amino] -butírico en 30 mi de C mi (48.48 mmoles) de ácido trif luoracético y a TA con 2,57 mi (16.16 mmoles) de trietilsi ó la mezcla de reacción a TA durante 16 h, s ) y se neutralizó con 6.76 mi (48.48 mmo tilamina. Se disolvió el residuo en éter de d fría. Se extrajo la mezcla de reacción ) -3-metil-7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il] -4-hidroxi-butíri De modo similar al procedimiento descrito en e a partir del éster metílico del ácid (S) -4-bencil -dicloro-fenil) -3-metil-7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il] -but ibromuro de boro (después de dejar calentar la ión como máximo a -5°C) y después de precipitar con no se obtuvo en un rendimiento del 78% el comp o en forma de mezcla 71:29 de los diastereómeros ( a blancuzca, EM = 447.0 (M+OAc", 2C1) .
F) éster metílico del ácido (S) -2- [4- (3 , 4 1) -3-metil-7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il] -4-oxo-butírico De modo similar al procedimiento descrit lo ID, a partir del éster metílico del ácido (S) -2 ro-fenil) -3-metil-7-oxo- [1, 4] diazepan-l-il] -4-hidro ico se proporcionó el compuesto del título imiento del 87% en forma de mezcla 71:29 oro-fenil) - 3 -metil- 7-oxo- [1,4] diazepan- 1 - il ] -4 xi-6-aza-espiro [2.5]oct-6-il) -butírico (mezcl tereómeros) (ejemplo 67) .
De modo similar al procedimiento descrit plo 1E, a partir del éster metílico del ácid 3 , -dieloro- feni 1 ) -3-metil-7 -oxo- [ 1 , 4 ] diazepan o-butírico y clorhidrato del (S ro [2.5] octan-4-ol (compuesto intermediario vo después de la separación de los dos diaste cromatografía instantánea (50 g de Silicyc 2/MeOH de 99:1 -> 9:1) : 28% de éster metílico del ácido (S)-2 -dieloro-fenil) - 3 -metil - 7 -oxo- [1,4] diazepan- 1- -4-hidroxi-6-aza-es iro [2.5]oct-6-il) -butírico mplo 65), en forma de espuma ligeramente amar 8.19 (MH\ 2C1) , ramente amarilla, EM = 498.3 (MH+, 2C1).
Ejemplo 68 (R, S) -1- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (S) -3 - ( (S) -4 xi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -1-hidroximetil-pro - [1 , 4] diazepan-5-ona De modo similar al procedimiento descrit o 2, por reacción del éster metílico del ácid -4- (3,4-dicloro-f nil) -3-metil-7-oxo- [l,4]diaze ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butír lo 67) con LiBH4 se proporcionó el compuesto de rendimiento del 39% en forma de sólido lig De modo similar al procedimiento descrit ío 2, a partir del éster metílico del ácido (S) , 4 -dicloro-fenil) -3 -metil -7-oxo- [1,4] diazepan- 1- i 4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butírico y LiBH4 se proporcionó el compuesto del titul miento del 61% en forma de sólido blanco. EM 2C1) .
Ejemplo 70 4- (4 -cloro-3 -trifluormetil-fenil) -3-metil-l idin-l-il-propil) -piperazin-2 -ona A) 3-metil-4- ( -nitro-3 -trifluormetil uesto del título (130 mg, 24%) . Sólido amaril 1 (M+H)+.
B) 4- (4-amino-3- trifluormetil-fenil) razin-2-ona Se agitó a TA con una presión de hidrógen sfera (1 bar) una solución de 3-metil-4- (4 -nit rmetil-fenil) -piperazin-2-ona (118 mg, 0.39 mm (2 mi) en presencia de paladio (al 10% sobr vo, 20 mg) , después de 45 minse separó el luble por filtración a través de tierra de diato entró el líquido filtrado, obteniéndose el compu lo (98 mg, 92%) . Aceite viscoso ligeramente amar 4,1 (M+H) + .
C) 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -razin-2 -ona Se agregó a TA el nitrito de tere-butilo rcionó el compuesto del título (28 mg, 28%) . so amarillo, EM = 293.1 (M+H)+.
D) 4- (4-cloro-3 -trifluormetil-fenil) -3-met idin- 1- il-propil ) -piperazin-2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo ocedimiento del ejemplo 33A a partir de la 4- (4- uormetil-fenil ) -3 -metil-piperazin-2 -ona y l-(3-c iperidina. Aceite viscoso amarillo, EM = 418.3 ( Ejemplo 71 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-l- (3-piperidi il) -piperazin-2 -ona A) (2 , 2 -dimetoxi -etil ) - (3-piperidin-l-il- salmuera, se secó ( gS04) y se concent tografía (Si02; CH2Cl2/MeOH/ una solución ac aco al 25% = 90:10:0.25) se proporcionó el compu o (2.08 mg, 43%). Líquido incoloro, 231,2 (M+H)+.
B) 2- (3 , 4 -dicloro-fenilamino) -N- (2 , 2-d -N- (3-piperidin-l-il-propil) -propionamida A una solución de { 2 , 2 -dimetoxi -etil) - ( 3 -pi -propil ) -amina (400 mg, 1.74 mmoles) en N,N-dimet (4 mi) se agregaron a TA el ácido 2-(3,4-dic ino) -propiónico (compuesto intermediario 11; mmoles), 4 -metilmorfolina (527 mg, 5.21 mm fluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - metiluronio (990 mg, 2,61 r mmoles) , pasadas io la mezcla de reacción entre EtOAc y una sa saturada de NaHC03. Se lavó la fase orgá era, se secó (MgS0 ) y se concentró. Por croma ó el baño de hielo y después de 1 h se ag ilsilano (391 mg, 3.36 mmoles) . Pasadas 16 h s ezcla de reacción a 0°C y se trató con triet és de 15 min se dividió entre CH2C12 y una a saturada de NaHC03. Se lavó la fase orgán era, se secó (MgS0 ) y se concentró. Por croma Isolute® instantánea NH2; EtOAc) se proporc esto del título (184 mg, 71%) . Aceite amarill (M+H) + .
Ejemplos 72 y 73 (S) -4- (3,4 -dicloro- fenil) -3-metil-l- (3-pipe opil) -piperazin-2-ona y (R) -4- (3 , 4 -dicloro-f -1- (3-piperidin-l-il-propil) -piperazin-2-ona Ejemplo 72: enantiómero ( plo 73; 38 mg, 29%; goma ligeramente amarill ( +H)+) .
Ejemplos 74 y 75 (S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [3- ( (S) -4-hidro spiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-piperazin-2 - - (3,4-dicloro-fenil) -1- [3- ( (S) -4 -hidroxi-6 -azao [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-piperazin-2 -ona Ejemplo 74: epímero (S) Ejemplo 75: epímero (R) A) éster bencílico del ácido [3 - ( (S) -4 -hi spiro [2.5] oct-6-il) -propil] -carbámico A una solución del 3 -[ (benciloxicarbonil ) a roporcionó el compuesto del título (404 mg, 88 ora, EM = 319.1 (M+H) + .
B) (S) -6- (3-amino-propil) - 6 -aza-espiro [2.5] Se agitó con presión de hidrógeno (1 b ión del éster bencílico del ácido [3- ( (S) -4-hi spiro [2.5] oct-6 - il ) -propil] -carbámico (590 m s) en MeOH (14 mi) en presencia de paladio (al 1 n activo, 200 mg) , después de 90 min, se s ial insoluble por filtración y se concentró el ado, obteniéndose el compuesto del título (303 m ido amarillo, EM = 185.2 (M+H)+.
C) (S)-6-[3-{2, 2 -dimetoxi-etilamino) -propil ro [2.5] octan-4 -ol Se calentó a 150°C durante 20 min con irr icroondas una mezcla del (S) -6- (3-amino-propil D) 2- (3 , 4 -dicloro- fenilamino) -N- (2 , 2 -d -N- [3 - ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) - onamida Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 71B a partir del ácido ro-fenilamino) -propiónico (compuesto intermediar - [3- (2 , 2-dimetoxi-etilamino) -propil] -6-aza- o [2.5] octan-4-ol . Goma amarilla, E = 488,3 (M+H E) 4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [3- ( (S) -4-hidrox o [2.5] oct-6 -il) -propil] -3-metil-piperazin-2-ona Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 71C a partir de la 2-(3,4-lamino) -N- (2 , 2 -dimetoxi -etil ) -N- [3- { (S) -4-hidroxi ro [2.5] oct-6-il) -propil] -propionamida .
F) (S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [3- ( (S) -4-hi espiro [2.5] oct-6 - il ) -propil] -3 -metil -piperazin-2 - Ejemplos 76 y 77 (S) -4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil ) -1- [3- xi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-pi y (R) -4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -1- [3- ( ( - 6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-pipe Ejemplo 76: epímero ( Ejemplo 77: epímero ( Se obtuvieron los compuestos del título lar al descrito en los ejemplos 74 y 75, pasos tanto, por condensación del ácido 2- (4-luormetil-fenilamino) -propiónico (compuesto inter con (S) -6 - [3- (2,2 -dimetoxi -etilamino) -propil lla, EM = 460.3 ( +H)+) .
Ejemplo 78 (S) -4- (4-fluor-3-trifluormetil-fenil ) -1- [3- xi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-pi Se preparó el compuesto del título de modo scrito en los ejemplos 74 y 75, pasos D-F. Por l condensación del ácido 2 - (4 -fluor-3 -triflu amino) -propiónico (compuesto intermediario 13) - (2 , 2 -dimetoxi-etilamino) -propil] - 6 -aza-espiro [2. (ejemplos 74/75C) en el paso D se formó la 2- (4-luormetil- fenilamino) -N- (2, 2 -dimetoxi -etil ) -N- [3 -a-espiro[2.5] oct-6-il) -pro il] -3-metil-pip a Se preparó el compuesto del título lar al descrito en los ejemplos 74 y 75, p or lo tanto, por condensación del ácid o-4 - flúor- fenilamino) -propiónico (co rmediario 14) con { S ) - 6 - [ 3 - ( 2 , 2 - di amino) -propil] -6-aza-espiro [2.5] dctan-4-ol mplos 74/75C) en el paso D se formó l o- 4 - f luor- feni lamino ) -N- ( 2 , 2 - dimetoxi - e t i 1 ) [2.5]oct-6-il) -propil] -3 -metil-piperazin- (R) -4-bifenil-4-il-l- [3 - ( (S) -4-hidroxi [2.5]oct-6-il) -propil] -3 -metil-piperazin- Ejemplo 80: epímer Ejemplo 81: epímer Se obtuvieron los compuestos del títulos lar al descrito en los ejemplos 74 y 75, pasos anto, por condensación del ácido 2- (bifenil-4 -i iónico (compuesto intermediario 15) con (S) -6-toxi-etilamino) -propil] - 6-aza-espiro [2.5] octan-4 -mpíos 74/75C) en el paso D se formó la 2- (bi ino) -N- (2, 2-dimetoxi-etil) -N- [3- ( (S) -4 -hidroxi- 6 - i] -3 -metil-4-naftalen-2 - il-piperazin-2 -ona Se preparó el compuesto del título lar al descrito en los ejemplos 74 y 75, p Por lo tanto, por condensación del ác talen- 2 - ilamino) -propiónico (co rmediario 16) con ( S ) - 6 - [3 -¦( 2 , 2 - dimetox o) -propil] -6-aza-espiro [2.5] octan-4-ol (e 5C) en el paso D se formó la N-(2,2-di )-N-[3-((S)-4 - hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oct - xi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-pi A) éster bencílico del ácido {3- [ (S) -4- (ter il-silaniloxi) -6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il] -propil mico A una solución del éster bencílico del á -4-hidroxi-6-aza"-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -car plos 74/75A; 3.90 g, 12.2 mmoles) e ilformamida (50 mi) se agregaron a TA el ter ilclorosilano (2.77 g, 18,3 mmoles), imidazol mmoles) y 4 - (dimetilamino) piridina (14 mg, 0.12 escrito en los ejemplos 74/75B a partir de ílico del ácido { 3 - [ (S) -4 - ( terc-butil- iloxi) - 6 -aza-espi o [2.5] oct-6-il] -propil} -carbá ido incoloro, EM = 299.3 (M+H)+.
C) {3- [ (S) -4- (terc-butil-dimetil-silani espiro [2.5]oct-6-il] -propil} - (2, 2 -dimetoxi -etil ) Se agitó durante S h a TA una solución de erc-butil-dimetil-silaniloxi) -6-aza-espiro[2.5]o propilamina (234 mg, 0.78 mmole toxiacetaldehído (solución al 45% en TBME, 0 mmoles) en MeOH (3 mi) , después se ag hidruro sódico (47 mg, 1.25 mmoles), después d ividió la mezcla de reacción entre EtOAc y una sa saturada de NaHC03. Se lavó la fase orgá era, se secó (MgS04) , se filtró y se concen atografía (IST Isolute® instantánea NH2; Et rmediario 18) y la { 3 - [ (S) -4 - ( terc-butil- iloxi) -6-aza-espiro[2.5]oct-6-il] -propil } - (2,2-toxi-etil ) -amina . Aceite incoloro, EM = 636.3 (M E) (S)-l-{3-[(S)-4- (terc-butil- iloxi) -6-aza-espiro[2.5]oct-6-il] -propil} -4- (3-ifluormet il - fenil ) -3 -metil -piperazin-2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 71C a partir de la (S)-N-erc-butil-dimetil -silaniloxi) - -aza-espiro [2.5] o propil} -2- (3-cloro-4 -trifluormet il-feni lamino) -N toxi-etil ) -propionamida . Aceite amarillo, EM + .
F) (S) -4 - ( 3 -cloro-4 - trifluormetil - feni -4 -hidroxi- -aza-espiro [2.5] oct - 6 - il ) -propil] -3-razin-2-ona Se calentó a 50°C durante 16 h una sol O (29 mg, 56%) en una proporción diastereomé . Goma incolora, EM = 460.3 (M+H)+.
Ejemplo 84 (S) -4- (4-cloro-3 -trifluormetoxi-fenil) -1- [3 xi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-pi Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 83, pasos D-F. Por lo t nsa el ácido (S) -2- (4-cloro-3 -trifluo lamino) -propiónico (compuesto intermediario 19) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -6 -aza-espiro [2 ] -propil }- (2 , 2 -dimetoxi -etil ) -amina (ejemplo 83C Ejemplo 85 4- (3, 4 -dicloro- fenil) -1- [3- ( (S) -4 -hidroxi -6 o [2.5] oct-6-il) -propil] -piperazin-2 -ona A) N- {3- [ (S) -4- (terc-butil-dimetil-silani espiro [2.5] oct-6-il] -propil} -2- (3 , 4 -dicloro- fenil , 2-dimetoxi-etil) -acetamida Se preparó el compuesto del título de modo descrito en el ejemplo 71B a partir de la orofenil ) glicina (compuesto intermediario 20) y erc-butil-dimetil-silaniloxi) -6-aza-espiro [2.5] oc ilsilano (140 mg, 1.21 mmoles) . Se calentó la so durante 72 h, se dividió entre CH2C12 y una a saturada de NaHC03. Se secó la fase orgánica iltró y se concentró. Por cromatografía (IST ntánea NH2 EtOAc/MeOH = 19:1) se proporc esto del título (17 mg, 17%) . Goma amarilla, EM Ejemplo 86 (S) -4- (4-fluor-3-trifluormetoxi -fenil) -1- [3 xi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-pi A) N- { - [ (S) -4 - (terc-butil-dimetil-silani xi- 6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-pi Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 85B a partir de la N-{3 -butil-dimetil-silaniloxi) -6-aza-espiro [2.5] oct- i} -N- (2, 2-dimetoxi-etil) -2- (4 - fluor-3 -trifluorme amino) -propionamida . Goma amarilla, EM = 460.3 ( C) (S) -4- (4-fluor-3-trifluormetoxi-feni -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6 -il) -propil] -3 -m azin-2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo scrito en los ejemplos 72/73 por purificación HP 1a de epímeros de la 4- (4 -fluor-3-trifluormetoxi - ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil l-piperazin-2 -ona . Goma amarilla, EM = 460.3 (M+H Ejemplos 87 y 88 , 2-dimetoxi-etil) -butiramida Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 71B a partir del ácido ro-fenilamino) -butírico (compuesto intermediari (S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -6-aza- o [2.5] oct-6-il] -propil} - (2 , 2-dimetoxi-etil) -amin plo 83C) . Aceite ligeramente amarillo, EM P.
B) 1- {3 - [ (S) -4- (terc-butil-dimetil-silani spiro [2.5]oct-6-il] -propil } -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil -piperazin-2-ona Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 71C a partir de la N-{3 -butil-dimetil-silaniloxi) -6-aza-espiro [2.5] oct-il } -2 - (3 , 4 -dicloro- fenilamino) -N- (2,2 -dimetoxi-et ramida. Goma ligeramente amarilla, EM = 554,2 (M+ 4- (3,4-dicloro-fenil) -3-etil-l- [3- ( (S) -4-hidrox o [2.5] oct-6-il) -propil] -piperazin-2 -ona Se obtuvieron los compuestos del títulos ar al descrito en los ejemplos 72/73 por separac a mezcla de epímeros de la 4 - (3 , 4-dicloro-fenil) - ( (S) -4 -hidroxi - -aza-espiro [2.5] oct-6 -il) -propil] azin-2-ona . De este modo se obtuvo epímero (S) goma ligeramente amarilla, EM = 440.1 (M+H) ro (R) (ejemplo 88; goma ligeramente amarill (M+H) +) .
Ejemplo 89 1- [3- { (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oct- -il] -4- (3 -yodo-fenil) -3-metil-piperazin-2-ona O lamino) -propionamida . Esta se cicla para forma (S) -4- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -6-aza-ro [2.5] oct-6-il] -propil} -4- ( 3 -yodo-fenil ) -3 -met razin-2-ona en el paso B. Finalmente, rotección del paso C Se proporcionó el compu io. Goma ligeramente amarilla, EM = 484.3 ( +H) Ejemplo 90 4-bifenil-3-il-l- [3- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-ro [2.5] oct-6-il) -propil] - 3 -metil -piperazin- 2 -on Se calentó a 65°C durante 30 min una mezc (S) -4-hidroxi-6-aza-espi o [2.5]oct-6-il) -propil Ejemplo 91 1- [3- ( (S) -4 -hidroxi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6 -metil-4- (3-piridin-3-il-fenil) -piperazin-2 Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 90 a partir de la 1- [3 xi-6 -aza-espiro [2.5]oct-6-il) -propil] -4- (3 -yodo- il-piperazin-2-ona (ejemplo 89) y del á inaborónico . Espuma blanca, EM = 435.2 (M+H)+.
Ejemplo 92 1- [3 - ( (S) -4 -hidroxi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6 -il] -3-metil-4- (3-piridin-4-il-fenil) -piperazin-2 - .
Ejemplo 93 1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -pr -4- (3-piridin-2-il-fenil) -piperazin-2-ona Se calentó a 100°C durante 16 h una mezcla de 1 roxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -4- (3-yodo-fenil -piperazin-2-ona (ejemplo 89; 80 mg, 0.17 mmo utilestannil) piridina (73 mg, 0.20 quis (trifenilfosfina) paladio (0) , cloruro de litio (42 s) , cloruro de cobre (82 mg, 0.83 mmoles) y ?,?-dimetil ) y se dividió la mezcla de reacción entre CH2C12 y una a saturada de NaHCC>3. Se lavó la fase orgánica con saí A) éster bencílico del ácido [4 - ( (S) -4 -hi spiro [2.5] oct-6-il) -butil] -carbámico Se agregó por goteo a -70°C una solu xido de dimetilo (4.50 g, 57.6 mmoles) en CH2C12 solución de cloruro de oxalilo (3.94 g, 31.0 mm 2 (72 mi) , después de 15 min se agregó por g ión de éster bencílico del ácido (4-hidroxi mico (4.95 g, 22.2 mmoles) en CH2C12 (36 mi) . De in se agregó la trietilamina (11.2 g, 111 t?p és de 20 min se dejó calentar la mezcla de reacc te 2 h. Se lavó la mezcla de reacción con agua, 4) y se filtró, obteniéndose el éster bencí (4 -oxo-butil ) -carbámico en forma de solución e se vertió a TA sobre una mezcla del clorhidrato -espiro [2.5] octan-4-ol (3.63 g, 22.2 cetoxiborohidruro sódico (5.17 g, 24.4 mmoles Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 83A a partir del éster b ácido [4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oc ] -carbámico y trietilclorosilano . Aceite lig llo, EM = 447.3 (M+H) *.
C) 4- ( (S) -4 -trietilsilaniloxi-6-aza-espiro [ ) -butilamina Se preparó el compuesto del título de modo escrito en los ejemplos 74/.75B a partir de lico del ácido [4 - { (S) -4 -trietilsilanilox o [2.5] oct-6-il) -butil] -carbámico. Aceite incolo 1 (M+H) + .
D) (2,2-dimetoxi-etil) - [4- { (S) -4 -triet ilsil -espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -amina Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 83C a partir de la 4 oct-6-il) -butil] -amina . Goma ligeramente amaril (M+H) + .
F) (S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [4- ( (S) -4-hi spiro [2.5] oct-6-il) -butil] -3-metil-piperazin-2-o Se agregó a TA el ácido trifluoracético mmoles) a una solución de (S) -2- (3 , 4-diclor ) -N- (2, 2-dimetoxi-etil) -N- [4- ( (S) -4 -trietilsilan spiro [2.5] oct-6-il) -butil] -propionamida (92 m s) , después de 30 min se agregó el trietilsilano mmoles) . Se agitó la mezcla de reacción durante ió a 0°C y se trató con trietilamina (226 s) . Se separó el baño de hielo, después de 15 io la mezcla de reacción entre CH2C12 y una a saturada de NaHC03. Se secó la fase orgánica iltró y se concentró. Por cromatografía (Si02; 2/ MeOH/una solución acuosa de amoníaco al 25% = Se preparó el compuesto del título de modo s ito en el ejemplo 94, pasos E y F. Por lo tanto, se co (S) -2- (3-trifluormetoxi-fenilamino) -propiónico ( mediario 25) en el paso E con (2, 2-dimetoxi-etil) - [ ilsilaniloxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il) -butil] -amina formándose la (S) -2- (3-trifluormetoxi-fenilamino oxi-etil) -N- [4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il onamida, que se convierte en el compuesto del título e ma ligeramente amarilla, EM = 456.4 ( +H)+.
Ejemplos 96 y 97 (S) -1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2.5]oct-6-il 3-metil-4- (4-trifluormetil-fenil) -piperazin-2-ona y 4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-4-uormetil-fenil) -piperazin-2-ona 0 (ejemplo 83C) en el paso A, formándose la N-{3-[(S) -dimetil-silaniloxi) -6-aza-espiro [2.5] oct-6-il] -propil} oxi-etil) -2- (4-trifluometil-fenilamino) -propionamida. para formar la 1- {3- [ (S) -4- (terc-butil-dimetil-silan spiro [2.5] oct-6-il] -propil} -4- (4-trifluormetil-fenil) -3 azin-2-ona en el paso B y se desprotegió en el iándose la 1- [3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] o l] -3-metil-4- (4-trifluormetil-fenil) -piperazin-2-ona en a de epímeros. Finalmente, por separación HPLC en el o epímero (S) (ejemplo 96; goma ligeramente amarilla, +) y el epímero (R) (ejemplo 97; goma ligeramente amari (M+H)+) .
Ejemplos 98 y 99 (R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [(S) -2-hidroxi-3- ( (S) -6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-piperazin-2 - (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (S) -4-hidroxi-scrito en los ejemplos 74/75A a partir del éster benc ( (R) -2-hidroxi-3-oxo-propil) -carbámico (J. Am. Chem. , 2007) y clorhidrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] octan-4 lla, EM = 335.2 (M+H)+.
B) éster bencílico del ácido [ (R) -2-trietilsila 4-trietilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] - Se agregó a TA el trietilclorosilano (351 s) a una solución del éster bencílico del ácido [(R)-2 ) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -carbámic 0.78 inmoles), imidazol (264 mg, 3.89 mmoles) y ino)piridina (1.9 mg, 16 ymoles) en ?,?-dimetilf és de 90 min se dividió la mezcla de reacción entre Et ión acuosa saturada de NaHC03. Se lavó la fase org era, se secó ( gS04) , se filtró y se concen tografía (Si02; heptano/EtOAc = 7:3) se proporcionó el ítulo (397 mg, 91%) . Líquido ligeramente amarillo, E ilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -amina Se preparó el compuesto del título de modo s ito en el ejemplo 83C a partir de la (R) -2-trietilsila 4-trietilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propilam do incoloro, E = 517.4 (M+H)+.
E) 2- (3, 4-dicloro-fenilamino) -N- (2, 2-dimetoxi 2-hidroxi-3- ( (S) -4-trietilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] o l] -propionamida Se preparó el compuesto del título de modo s ito en el ejemplo 71B a partir del ácido 2- (3,4 amino) -propiónico (compuesto intermediario 11) y (2,2-- [ (R) -2-trietilsilaniloxi-3- ( (S) -4-trietilsilaniloxi-6-o [2.5] oct-6-i1) -propi1] -amina . Goma 1igeramente amari (M+H)\ F) 4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (S) -2-hidroxi-3- ( -6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-piperazin-2 Se separó la mezcla de epímeros de la 4- (3,4 ) -1- [ (S) -2-hidroxi-3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oc 1] -3-metil-piperazin-2-ona (51 mg, 0.12 mmoles) en sus PLC preparativa empleando una columna Reprosi1 Chira estacionaria y una mezcla 4:1 de heptano/EtOH como el modo se obtuvo epímero (R) (ejemplo 98; 13.9 mg, 27 amente amarillo, EM = 442.3 (M+H)+) y el epímero (S) .6 mg, 17%, espuma ligeramente amarilla, EM = 442.2 (M+ Ejemplos 100 y 101 (R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (R) -2-hidroxi-3- ( (S) -6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-piperazin-2 - (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (R) -2-hidroxi-3- ( (S) -4-hidroxi- o [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-piperazin-2-ona Ejemplo 100: epíme 4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -car se silila formando el éster bencílico del ácido ilsilaniloxi-3- ( (S) -4-trietilsilaniloxi-6-aza- o [2.5] oct-6-il) -propil] -carbámico en el paso iés se hidrogenó en el paso C, obteniéndose l ilsilaniloxi-3- ( (S) -4 -trietilsilaniloxi-6 -azao [2.5] oct-6-il) -propilamina . Esta se sometió lación reductiva para obtener la (2 , 2-dimetox -2-trietilsilaniloxi-3 - ( (S) -4-trietilsilaniloxi-6 o [2.5] oct-6-il) -propil] -amina en el paso D, nsación con el ácido 2- (3 ,.4-dicloro-feni iónico (compuesto intermediario 11) en el paso E 2- (3 , 4 -dicloro-fenilamino) -N- (2 , 2 -dimetoxi -etil) roxi-3- ( (S) -4 -trietilsilaniloxi-6 -aza-espiro [2.5 ropil] -propionamida . La ciclización reductiv lilación concomitante del paso F permiten obten (M+H)+) .
Ejemplos 102 y 103 (S) -4- (3-fluor-4-trifluormetil- fenil ) -1- [3- xi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-pi y (R) -4- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -1- [3- ( ( -6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-pipe Ejemplo 102: epím Ejemplo 103: epím A) éster bencílico del ácido tilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] ámico lico del ácido [3 - ( (S) -4 -trietilsilanilox o [2.5] oct-6-il) -propil] -carbámico . Aceite amaril (M+H)\ C) (2,2-dimetoxi-etil) - [3- { (S) -4 -trietilsil -espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -amina Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 83C a partir de la 3 ilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propilam e amarillo, EM = 387.4 (M+H)+.
D) N- (2,2-dimetoxi-etil) -2- (3-uormetil¦- fenilamino) -N- [3- ( (S) -4 -trietilsilanilo spiro [2.5] oct-6-il) -propil] -propionamida Se preparó el compuesto del título de modo scrito en el ejemplo 71B a partir del ácido 2- { fluormetil-fenilamino) -propiónico (c mediario 27) y (2 , 2 -dimetoxi -etil ) - [3 onamida. Goma ligeramente amarilla.
F) (S) -4- (3-fluor-4-trifluormetil-fenil) -1- roxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil- azin-2-ona y (R) -4- (3-fluor-4-trifluormetil-feni 4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -m azin-2 -ona Por separación HPLC de la mezcla de epímer -fluor-4-trifluortnetil-fenil) -1- [3- ( (S) -4-hidroxi o [2.5] oct-6-il) -propil] -3-metil-piperazin-2-ona, ar al descrito en los ejemplos 72/73, se obtuvo (ejemplo 102; sólido ligeramente gris, EM = 444.3 epímero (R) (ejemplo 103; goma ligeramente amar .3 (M+H) +) .
Ejemplo 104 (S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (R) -2-hidroxi- roxi- 6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -3-metil- rbamato de bencilo (750 mg, 4.96 mmoles) , ácido ico (146 mg, 0.87 mmoles) y (1S, 2S) - (+) -N-N' -bis -butilsalicilideno) -1, 2 -ciclohexanodiaminocobalto mg, 0.44 mmoles) , pasadas 72 h se dividió la m ión entre TB E y una solución acuosa saturada d avó la fase orgánica con salmuera, se secó (Mg ó y se concentró. Por cromatografía (Si02; grad no-EtOAc) se proporcionó el compuesto del tít 8%). Aceite marrón, EM = 236.2 (M+H)+.
B) éster bencílico del ácido ( (R) -2-hidrox 1) -carbámico Se agitó a TA durante 45 min una mezcla ílico del ácido ( (R) -2 -hidroxi -pent-4 -enil ) -c mg, 2.35 mmoles), óxido de osmio (VIII) (soluci gua, 0.22 mi, 35 ymoles) y 4 -metilmorfolina ción al 50% en agua, 0.27 mi, 1.29 mmo roxi -6 -aza-espiro [2.5] oct-6 -il) -butil] -carbámi Se preparó el compuesto del título ar al descrito en el ejemplo 83A a partir de lico del ácido ( (R) - 2 -hidroxi -4 -oxo-butil ) - c clorhidrato del (S) -6 -aza-espiro [2.5] oc uesto intermediario 2) . Goma ligeramente amar .4 (M+H)+.
D) éster bencílico del ácido ilsilaniloxi -4 - ( (S) -4 - trieti lsilaniloxi -6 -azao [2.5] oct-6-il) -butil] -carbámico Se preparó el compuesto del título lar al descrito en los ejemplos 98/99B a par r bencílico del ácido [ (R) - 2 -hidroxi -4 - ( ( S ) -4 - -es iro [2.5] oct-6-il) -butil] -carbámico tilsilano. Goma ligeramente amarilla, EM 1] -amina Se preparó el compuesto del título lar al descrito en el ejemplo 83C a partir de ietilsilaniloxi -4 - ( (S) - -trietilsilaniloxi-6-az ro [2.5] oct-6-il) -butilamina . Goma lig illa, EM = 531.3 (M+H)+.
G) (S) -2- (3 , 4-dicloro-fenilamino) toxi-etil) -N- [ (R) -2-trietilsilaniloxi-4- ( (S) -4-tilsilaniloxi- 6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butil] ionamida Se preparó el compuesto del título lar al descrito en el ejemplo 71B a partir d 2- (3 , 4 -dicloro- fenilamino) -propiónico (c rmediario 24) y ( 2 , 2 -dimetoxi -etil ) tilsilaniloxi-4 - ( (S) -4 -trietilsilaniloxi - 6 -aza-ro [2.5] oct-6-il) -butil] -amina. Goma lig illa, EM - 456.3 ( +H) + .
Ejemplo 105 (S) -4- (3 , -dicloro- fenil) -1- [ (S) -2-hidroxi -4 -hidroxi - 6 -aza-espiro [2.5]oct-6-il) -butil] -3 -i razin- 2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 104, pasos A-H. Por lo ta ción del 2 -alil-oxirano con carbamato de be encia de (IR, 2R) - (-) -N-N' -bis (3, 5-Isalicilideno) -1, 2 -ciclohexanodiaminocobalto (II) A se formó el éster bencílico del ácido ( (S) -2--4-enil) -carbámico, que se convierte en e ilsilaniloxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butilami E. Esta se convierte en la (2 , 2-dimetoxi-etil) ilsilaniloxi-4- ( (S) -4-trietilsilaniloxi-6-aza- o [2.5] oct-6-il) -butil] -amina en el paso F, que ondensa con el ácido (S) -2- (3 , 4-dicloro-feni ónico (compuesto intermediario 24) en el paso r la (S) - 2- (3 , 4-dicloro-fenilamino) -N- (2 , 2-d ) -N- [ (S) -2-trietilsilaniloxi-4- ( (S) -4-trietilsila -espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -propionamida . Fin ciclización reductiva y desililación concomitan H se obtuvo la (S) -4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - 1 XÍ-4 - ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -b l-piperazin-2-ona . Goma incolora, EM = 456.3 (M+H Ejemplo 106 4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (R) -3 -hidroxi-4 - ( ( oxi -6 -aza-espiro [2.5]oct-6-il) -butil] -3 -metil-pip .56 mmoles) y ácido sulfúrico (94 mg, 0.96 mm (6 mi) y después se dividió entre EtOAc y una a saturada de NaHC03. Se lavó la fase orgán iera, se secó (MgS04) , se filtró y se co iéndose el compuesto del título (2.18 g, 81%). amente amarillo, EM = 304.2 (M+Na)+.
B) éster bencílico del ácido ((R)-3,4-di ) -carbámico Se agregó por goteo a <15°C una solución d co del ácido (R) -4 -benciloxicarbonilamino-2 - ico (2.17 g, 7.71 mmoles) en EtOH . (6 mi) nsión de borohidruro sódico (583 mg, 15.4 mm (4 mi) . Se agitó la mezcla de reacción a TA du e enfrió a 5°C y se trató con MeOH (3 mi) , despu se acidificó a pH 1-2 con una solución acuosa Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h, s D) (R) -4- (2, 2-dimetoxi-etilamino) -butano- 1, Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 83C a partir del (R) - o-1, 2-diol . Espuma ligeramente amarilla, EM ) + .
E) 2- (3,4-dicloro-fenilamino) -N- { (R) -3,4-di ) -N- (2 , 2-dimetoxi-etil) -propionamida Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 71B a partir del ácido ro- fenilamino) -propiónico (compuesto intermediar - (2 , 2-dimetoxi-etilamino) -butano- 1, 2-diol . lora, EM = 431.2 (M+Na)+.
F) 4- (3,4-dicloro-fenil) -1- ( (R) -3,4-di 1) -3 -metil -piperazin-2 -ona Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 94F a partir de la 2-(3,4- ) -3 -metil-piperazin-2-ona (160 mg, 0.46 mmoles) tilpiridina (279 mg, 2.30 mmoles) en DMA (2 ml) , h se dividió la mezcla de reacción entre EtOA ión acuosa saturada de NaHC03. Se lavó la fase salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se co iéndose el metansulfonato de (R) -4 - [4 - (3 , 4 - ) -3 -metil-2-oxo-piperazin-l-il] -2 -hidroxi-butilo (254 mg) en forma de goma ligeramente amar vió esta en DMA (2 ml) , se enfrió a 0°C y se t (dispersión al 55% en aceite mineral, 41 m s) . Después de 15 min, una vez ha desapare esto intermediario metansulfonato y el análi trometría de masas confirma la formación del c mediario epóxido, la 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -3 --2 -oxiranil-etil) -piperazin-2 -ona [m/e = 329, gregaron el carbonato de cesio (184 mg, 0.56 m Ejemplo 1 7 4- (3 ,4 -dicloro- fenil) -1- [ (S) -3 -hidroxi-4- ( ( xi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -3 -metil -pip Se preparó el compuesto del título de modo escrito en el ejemplo 106, pasos A-G. Por lo ta ificación del ácido (S) -4 -benciloxicarbonil xi-butírico se obtuvo éster etílico del ácid iloxicarbonilamino-2-hidroxi-butírico, que se r aso B, formándose el éster bencílico del ácido ( roxi -butil ) -carbámico . Por hidrogenación en el p el (S) -4 -amino-butano-1 , 2-diol , que por alq ción con el clorhidrato del (S) -6-aza-espiro [2.5] compuesto intermediario 2) en el paso G permite - (3,4-dicloro-fenil) -1- [ (S) -3 -hidroxi-4- ( (S) -4-h espiro [2.5] oct-6-il) -butil] -3-metil-piperazin-2-o ma ligeramente amarilla, EM = 456.2 (M+H)+.
Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional biertas con una película, que contengan los ing ientes . redientes por tableta leo: puesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200 ulosa microcristalina 23.5 mg 43. tosa hidratada 60.0 mg 70. ivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.
- Se tamizó el ingrediente activo y se me osa microcristalina y se granuló la mezcla ión de polivinilpirrolidona en agua. Se lado con almidón-glicolato sódico y estearato m comprimió para obtener núcleos de 120 y ctivamente . Se barnizaron los núcleos c ión/suspensión acuosa de la película recién menc Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricarse ontengan los ingredientes siguientes: redientes por cápsula puesto de la fórmula (I) 25.0 mg tosa 150.0 mg idón de maíz 20.0 mg eo 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se Se disolvió el ingrediente activo en una m tilenglicol 400 y agua para inyectables (una pa ó el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajustó el v i por adición de la cantidad restante de agua. S solución, se envasa en viales empleando un iado y se esteriliza.
Ejemplo D De modo convencional se pueden fabricar cáp ina blanda que contengan los ingredientes siguie enido de la cápsula uesto de la fórmula (I) 5.0 mg amarilla 8.0 mg te de soja hidrogenado 8.0 mg tes vegetales parcialm. 34.0 mg ogenados Se disolvió el ingrediente activo en u da de los demás ingredientes y se envasa la m las de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se ápsulas de gelatina blanda y su contenido con a rocedimientos usuales.
Ejemplo E Se pueden fabricar de manera convencional ontengan los ingredientes siguientes: uesto de la fórmula (I) 50.0 osa, polvo fino 1015. losa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400. oximetil-celulosa sódica 14.0 vinilpirrolidona K 30 10.0 arato magnésico 10.0 ivos saborizantes 1.0 m

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ama como propiedad lo contenido en las indicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) (i) caracterizados porque A es arilo, heteroarilo, arilme roarilmetilo, el arilo de los arilo y arilmet roarilo de los heteroarilo y heteroarilmeti onalmente sustituidos de una a tres ve alquilo Ci-6, bicicloalquilo C7-10, fenil-alqui oaril-alquilo Ci_3, heterociclilo o heterociclil en los que el cicloalquilo de los cicloalquil alquil C3_7-alquilo Ci-6, el fenilo del fenil-alqu eteroarilo del heteroaril-alquilo Ci_3 y el heter los heterociclilo y heterociclil-alquilo Ci_ nalmente sustituidos de una a tres vec tuyentes seleccionados independientemente entre do por Rd, con la condición de que por lo menos no sea hidrógeno; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno unidos forman un heterociclilo opcionalmente su una a tres veces por sustituyentes selec endientemente entre el grupo formado por Rd, átomos de carbono del anillo heterociclilo forma se ha reemplazado opcionalmente por un grupo ca lo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6/ ca icarboniloxi Ci_6 , aminocarboniloxi mono- o disu alquilo Ci -e , hidroxialquilo Ci_6 , alcoxi Ci_6-alqu eno o haloalquilo C1.6, heterociclil-c nalmente sustituido o RaaRbbN-C ( 0 ) - , en el que ndependientemente hidrógeno, alquilo Cx_6 / hidrox cicloalquilo C3-7; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al q s forman cicloalquilo C3_7 o heterociclilo opcio tuido de una a tres veces por susti cionados independientemente entre el grupo for io C1-4, haloalquilo Ci_4 y halógeno; p es 0 ó 1; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, o cicloalquilo C3 _7 / el alquilo Ci_6 y el cicl están opcionalmente sustituidos de una a tres v do por hidroxi, alcoxi 0t.6/ carboxilo, car moilo mono- o disustituido por alquilo Ci icarbonilo Ci-6, arilo y heteroarilo, en el que l teroarilo están opcionalmente sustituidos de un por sustituyentes seleccionados independie el grupo formado por halógeno, alquilo Ci_6, hal alcoxi Ci-6 y haloalcoxi Ci-6; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alqu lquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, alc ÍIO Ci-6, cicloalquilo C3-7, alcoxicarbonilo cl-6 )NRaRb, -NRa-C(0) -Rb, -NRa-C{0) -0Rb, -NRa-C(0) -NR b, -NRa-S02-NR Rc, -OC(0)NRaRb, -OC(0)ORa, alquils alquilsulfinilo Ci_6, alquiltio Ci_6/ fenilo, ilo x_3, heteroarilo, heteroaril -alquilo rociclilo, y el fenilo de los fenilo y fenil-alqu eteroarilo de los heteroarilo y heteroaril-alquil ????; Ra, Rb y Rc son independientemente hidr n es un número entero de 0 a 3 ; m es un número entero de 0 a 3 ; m+n es un número entero de 1 a 5 ; o profármacos o sales farmacéuticamente ac s mismos; en donde, a menos que se indique otra cosa, el término "arilo" significa fenilo o nafti el término "heterociclilo" significa r - o bicíclicos no aromáticos, de cuatro a nueve á nillo, en los que de uno a tres átomos del an roátomos seleccionados independientemente entre n (en el que n es un número entero entre 0 y s átomos del anillo son C; 2. Compuesto de la fórmula (I) de conform eivindicación 1, caracterizado porque, A es arilo, heteroarilo, arilme roarilmetilo, el arilo de los arilo y arilmet roarilo de los heteroarilo y heteroarilmetil onalmente sustituidos de una a tres ve ituyentes seleccionados independientemente entre ado por halógeno, arilo, heteroarilo, alqui alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6 y haloalcoxi Ci_6# o el heteroarilo están opcionalmente sustitui ilendioxi Ci_6; X es -NCR1) (R2) ; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquenilo C3_6, alquinilo C3-6, hidroxialqui oxi Ci_6) -alquilo C2-s, cicloalquilo C3-7, (cicloa quilo C1-6, bicicloalquilo C7-10/ fenil-alqui R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno unidos forman un heterociclilo opcionalmente su una a tres veces por sustituyentes selec endientemente entre el grupo formado por R , y tomos de carbono del anillo heterociclilo formad se ha reemplazado opcionalmente por un grupo ca uno de los átomos de carbono del ociclilo formado por R1 y R2 puede ser un ?? de otro anillo que es cicloalquilo ociclilo, uno o dos átomos de carbono del otro a reemplazado opcionalmente por un grupo carbonil anillo está opcionalmente sustituido por alquilo R3 y R4 son independientemente hidrógeno, io Cx-e, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalq IO C1-6/ alcoxicarbonilo 0?.6, carboxilo, car p es O ó 1; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, o cicloalquilo C3-7/ el alquilo Ci_6 y el cicl están opcionalmente sustituidos de una a tres v tuyentes seleccionados independientemente entre do por amino, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, ca o disustituido por alquilo Ci_6 y alcoxicarbonil R5 y R6 , junto con el átomo de carbono al q s forman un cicloalquilo C3-7 o heterociclilo; R7, R8, R9 y R10 son independientemente hi io Cx-e, cicloalquilo C3_7 o arilo, el alquilo nalmente sustituido de una a tres vec ituyentes seleccionados independientemente entre do por hidroxi, alcoxi Ci_6, carboxilo, car moilo mono- o disustituido por alquilo icarbonilo Ci_6/ arilo y heteroarilo, en los ilsulfinilo Ci-ei alquiltio Ci-6, fenilo, fenil heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci_3 y heteroci enilo de los fenilo y fenil-alquilo Ci_3/ el het los heteroarilo y heteroaril-alquilo Ci_3/ ociclilo están opcionalmente sustituidos de un s por sustituyentes seleccionados independie el grupo formado por hidroxi, ciano, NRaRb, h ilo Ci_6, haloalquilo Ci-e, hidroxialquil icarbonilo d-6f acilo, -C(0)NRaRb, -NRa-C(0)-R -0Rb, -NRa-C (0) -NRb, -NRa-S02-Rb, -NRa-S )NRaRb, -0C(0)0Ra, alquilsulfonilo ¾-6, alquils y alquiltio Ci_6, y uno o dos átomos de carbono de rociclilo se han reemplazado opcionalmente por onilo; Ra, Rb y Rc son independientemente hid ilo Ci-6; endientemente entre el grupo formado por h lquilo Ci-6, haloalcoxi Ci_6 y arilo. 4. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones de 1 a 3 , caracterizados porque A e tuido por uno o dos sustituyentes selec endientemente entre el grupo formado por h lquilo Ci-6 y haloalcoxi Ci_6. 5. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque A e ituido por uno o dos sustituyentes selec endientemente entre el grupo formado por luormetilo y trifluormetoxi . 6. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones de 1 a 5, caracterizados porque A rofenilo, 3 -clorofenilo, 3-trifluormetilfenilo, ifluormetilfenilo o 3 -trifluormetoxifenilo . ?? de otro anillo que es un cicloalquilo C3-7. 8. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones de 1 a 7 , caracterizados porque espiroheterociclilo, el anillo espiro-heter opcionalmente sustituido de una a tres veces po cionados independientemente entre el grupo for xi, oxo, alcoxi, flúor y alquilo Ci_6. . Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones de 1 a 8 , caracterizados porque X o [2.5] oct-6-ilo, 5-azaespiro [2.5] oct-5-ilo, o [3 , 5] ???-7-ilo, 8-aza-espiro [4.5] dec- 8 - ilo, l, o [4.5] dec -8- ilo, 1,3, 8-triaza-espiro [4.5] dec- 8 -i -espiro [4.5] dec-8-ilo, l-oxa-3 , 8-diaza-espiro [4. 1-oxa- 8-aza-espiro [4.5] dec- 8 -ilo, 2-ox ro [4.5] dec-8-ilo, 2-oxa-7-aza-espiro [3,5] ???-7-7 -aza-espiro [3,5] non-7 -ilo, 9-aza-espiro [5 , 5] unde lidinilo, y los piperidilo y pirrolidinil nalmente sustituidos por uno o dos susti cionados independientemente entre el grupo for XÍ, alquilo Ci_6 e hidroxialquilo Ci-6, y/o uno de los átomos de carbono de los idilo y pirrolidinilo formados por R1 y R2 pue rtido con el anillo ciclopropilo . 11. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones de 1 a 10, caracterizados porque X e xi- 6 -aza- espi o [2.5]oct-6-ilo. 12. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones de 1 a 11, caracterizados porque ro 1, 2 ó 3, con mayor preferencia m+n es u ro 2 ó 3, más preferiblemente especial m+n es ent 13. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones de 1 a 11, caracterizados porque R3 carboxilo o carbamoilo mono- o disustituido por 15. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones de 1 a 14 , caracterizados porque u s , R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hi lo Ci-6, fenilo o fenil-alquilo Ci_6 opcio tuido por trifluormetilo y los demás son hidróge 16. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones de 1 a 15, caracterizados porque uno hidrógeno o alquilo Ci-6, el otro es hidrógeno, es hidrógeno o alquilo Ci_6, el otro es hidrógen n hidrógeno. 17. Compuestos de conformidad con cualquier indicaciones de 1 a 16, caracterizados porque uno hidrógeno o alquilo Ci-6, el otro es hidrógeno, es hidrógeno o metilo, el otro es hidrógeno, y 20. Compuestos de conformidad con la reivin racterizados porque el compuesto es: 1- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (S) -3- ( (S) -4-hidro spiro [2.5] oct-6-il) -1-hidroximetil-propil] - diazepan- 5 -ona, 1- (3-cloro-fenil) -4- [ (S) -3- ( (S) -4 -hidroxi-6- o [2.5] oct-6 -il) - 1-hidroximetil-propil] - [1,4] diaz 4-[(S)-3-((S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oc roximetil -propil] -1- (3-trifluormetil-fenil) - diazepan-5-ona, (S) -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6 imetil-2- [7-oxo-4- (3 -trifluormetil-fenil) - [1, 4] d ! -butiramida, 4-[(S)-3-((S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oc oximetil -propil] -1- ( 3 -trifluormetil- fenil ) - 4 - ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-il) -il-2- [3-metil-2 -oxo-4- (3 -trifluormetoxi-fenil) -azin-l-il] -butiramida , 1- [3 - ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro [2.5] oct-6-imetil-propil] -3-metil-4- (3 -trifluormetil - fenil ) azin-2 -ona , (R) -1- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (S) -3- ( (S) -4-h -espiro [2.5] oct-6-il) -1-hidroximetil-propil] -2-m diazepan- 5 -ona, (S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [3- ( (S) -4-hidro spiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil -piperazin-2 - (S) -4- (3-cloro-4-trifluormetil-fenil) -1- [3-xi-6 -aza-espiro [2.5] oct-6-il) -propil] -3 -metil-pi , o (S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [4- ( (S) -4-hidro spiro [2.5]oct-6-il) -butil] -3-metil-piperazin-2-o ión de los compuestos de la fórmula 1 1 con los compuestos de la fórmula 2 en donde A, X, R3, R8, R9, R10 ienen los significados de conformidad con indicación 1. 22. Proceso para la preparación de compuest la (I) 6 R5 R 6 con HN (R1) (R2) en donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y p tienen los significados de conformidad ndicación 1. 23. Proceso para la preparación de los co fórmula (I) con A-LG2, A-B(OH)2 o A' -CHO, en donde A, X, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ienen los significados de conformidad ndicación 1, A' es arilo o heteroarilo, y L saliente. 24. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones 1-20 caracterizados porque son par stancias terapéuticamente activas. 25. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones 1-20 caracterizados porque son par sustancias terapéuticamente activas destin amiento y/o profilaxis de enfermedades tratable onista de receptor CCR2 , un antagonista de recep antagonista de receptor CCR5. 26. Compuestos de conformidad con cualquier ndicaciones 1-20, caracterizados porque son par mica, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, toide, nefropatía diabética, enfermedad de i able, enfermedad de Crohn, esclerosis múltipl pático, aterotrombosis y/o quemaduras/úlce tes/isquemia crítica de extremidades o asma.
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