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MX2011000757A - Composicion farmaceutica. - Google Patents

Composicion farmaceutica.

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Publication number
MX2011000757A
MX2011000757A MX2011000757A MX2011000757A MX2011000757A MX 2011000757 A MX2011000757 A MX 2011000757A MX 2011000757 A MX2011000757 A MX 2011000757A MX 2011000757 A MX2011000757 A MX 2011000757A MX 2011000757 A MX2011000757 A MX 2011000757A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
salt
acid
methyl
tablet
Prior art date
Application number
MX2011000757A
Other languages
English (en)
Inventor
Muneo Nonomura
Yasuhiro Hiraishi
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41327301&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011000757(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MX2011000757A publication Critical patent/MX2011000757A/es

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Abstract

La presente invención provee una composición farmacéutica o una preparación sólida que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo estabilizado y un método para estabilizar la misma. De acuerdo con la presente invención, una composición farmacéutica puede estabilizarse al contener un ingrediente farmacéuticamente activo no peptídico que tiene un grupo amino primario o secundario, un excipiente y un compuesto acídico. Además, una preparación sólida que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo, óxido de titanio, un plastificante y un ácido orgánico de cadena puede aumentar la estabilidad del ingrediente farmacéuticamente activo durante irradiación de luz.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere sición farmacéutica estabilizada que compr diente farmacéuticamente activo no peptídi un grupo amino primario o secundario, un exc compuesto acídico, y a un método para estábil .
Además, la presente invención se refier ración sólida mejorada en la estabilidad dura iación de luz, que comprende un ing acéuticamente activo, óxido de titani tificante y un ácido orgánico de cadena, y a u Stabil ización de la misma. donde ri es un grupo heteroc íel ico mono contiene nitrógeno opc ionalmente condensado lo de benceno o un heterociclo, el rocíclico monocíclico que contiene ni onalmente condensado con un anillo de henee rociclo opcionalmente tiene sust i tuyentes , r o arilo de C6-i4 opcionalmente sustituido, u ilo opcionalmente sustituido o un grupo p onalmente sustituido, r3 y r4 son -cada uno u idrógeno, o uno de r3 y r es un átomo de hi otro es un grupo alquilo inferior opcion en donde Z y W son iguales o diferentes y enlace o un espaciador que tiene 1 a 20 átom a principal, r6 es un grupo hidroc nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido, r7, r8 y r9 son ig entes y cada uno es un átomo de hidrógeno, carbonado opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo benzo [b nalmente sustituido, un grupo furilo opció ituido, un grupo piridilo opcionalmente sustit cológicamente aceptable de la misma c diente activo de una composición farm ilizada que contiene un compuesto de indolina.
El documento de patente 4 describe, c ración mejorada para uso oral de un compues sición farmacéutica para administración or ende al menos a) 3 -[ (2 -{ [4 - (hexiloxicarbon -metil) -fenilamino] -metil } - 1-metil - IH-benzoimid nil) -piridin-2-il-amino] -propionato de sentado por la siguiente fórmula o una de la ables para uso farmacéutico del mismo y b) un grediente farmacéuticamente activo en una comp céutica, el documento de patente 5 descri ??? farmacéutica acuosa que comprende una s a que contiene una sal de un ácido orgánico iótico de polimixina y ácido carboxílico (u ico, como un estabilizador),.
Además, el documento no de patente 1 d la estabilización del péptido (P66) en un sol o, la acidificación del péptido por la adición H3PO4 y similar.
Además de lo anterior, el documento de pa ibe una composición farmacéutica que compr onista de una bomba de protones (antagonist de ácido, APA) y uno o más excipientes básic ilizar el APA, y el documento de patente 7 composición farmacéutica de liberación sosten ieos tales como óxido de titanio y similar, ador de radicales libres., por ejemplo, se d s orgánicos tales como ácido benzoico y similar Además, el documento no de ^patente 2 desc ipios de reacción fotocatalít ica de óxido de plica el efecto Honda Fujiyama por el que ncias, absorbidas a una superficie fotocatalít n y reducen cuando se expone óxido de titanio, lase de los fotocatalizadores , a una luz que t tud de onda de 380 nm o menos.
Citas bibliográficas Literatura de Patente Documento de patente 1: WO 2007/026916 Documento de patente 2: WO 2006/036024 Documento de patente 3: JP-A-2005-263788 Documento de patente 4: JP-A-2007 - 056018 Documento no de patente 2 : titanium erty and applied technique) : Manabu Kiyono, AN Co. , Ltd.
Breve Descripción de la Invención Problemas a ser Resueltos por la Invención Es un objetivo de la presente invención composición farmacéutica estabilizada para us diente farmacéuticamente activo no peptídi un grupo amino primario o secundario diente activo de una composición farmacéutic o para estabilizar la misma.
Un objetivo adicional de la presente inve er una preparación sólida mejorada en la est un ingrediente farmacéuticamente activo iación luminosa, para uso de un ing o) puede aumentarse por la adición de un c co (por ejemplo, un ácido orgánico particular sición farmacéutica que comprende un ing céuticamente activo no, peptídico, que tiene primario o secundario. Esto resultó ización de una primera invención de la ción. Además, los inventores también han r ios intensivos sobre la foto-estabilización sición farmacéutica y han descubierto ilidad de un ingrediente farmacéuticamente te una irradiación de luz puede mejorarse ión de óxido de titanio y un ácido orgánico de preparación sólida que comprende el ing ac,éuticamente activo. Esto resultó en la fina a segunda invención.
Por consiguiente, la primera invención onado con anterioridad, donde el ing céuticamente activo no peptídico tiene un valor ior al del ácido orgánico o al de la sal del mi [4] la composición farmacéutica del apart onado con anterioridad, donde el ing céuticamente activo no peptídico es una sal orgánico, [5] la composición farmacéutica del apart onado con anterioridad, donde el excipiente t 4.5 o más cuando se disuelve o dispersa en agu [6] la composición farmacéutica del apart onado con anterioridad, donde el excipie uier uno o más seleccionado del grupo que con ol, croscarmelosa sódica, hidroxipropilc xipropilmeti1celulosa, poliet ile inilpirrolidona, celulosa cristalina, I adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, o, ácido succínico, ácido acético, ácido ta sórbico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido cítrico y ácido málico, [9] la composición farmacéutica del apart onado con anterioridad, donde el ing céuticamente activo no peptídico es un c sentado por la fórmula en donde Ra es un residuo orgánico, Rb es idrógeno o un grupo hidrocarbonado que opció sustituyentes , o una sal del mismo, [10] la composición farmacéutica del apar nlace o un espaciador que tiene 1 a 20 átomo a principal, R1 es un grupo hidroc nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido, R2, R3 y R4 son ig entes y cada uno es un átomo de hidrógeno, u carbonado opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo benzo [b] nalmente sustituido, un grupo furilo opció tuido, un grupo piridilo opcionalmente sustit pirazolilo opcionalmente sustituido, un idinilo opcionalmente sustituido, un grupo ac de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro, átomo de hidrógeno o un grupo hidroc nalmente sustituido, o una sal del mismo, [11] la composición farmacéutica del apar -1- [5- (2-metilfenil) -1- (piridin- 3 - ilsulfonil ) -1 l-3-il] metanamina o una sal del mismo, o 1- [4 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (piridin-3 - ilsulfonil ) -1H l -3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, [12] la composición farmacéutica del apar ionado con anterioridad, que es una preparación [13] un método para estabilizar una com céutica que comprende un ingrediente farmacéut o no peptídico que tiene un grupo amino. pri dario y un excipiente, que comprende agr esto acídico a la composición farmacéutica.
Además, la segunda invención de la ción se refiere a [14] una preparación sólida mejorada ilidad durante una irradiación de luz, que c etilenglicol (PEG) , [17] la preparación sólida del aparta ionado con anterioridad, donde el ácido orgá a tiene un pH de 6.0 o menos cuando se dis ersa en agua, [18] la preparación sólida del aparta ionado con anterioridad, donde el ácido orgá na tiene una constante de disociación de ) de un complejo de protones de 4.0 o menos isuelve o dispersa en agua, [19] la preparación sólida del aparta ionado con anterioridad, donde el ácido orgá na es cualquier uno o más seleccionado de consiste en ácido adípico, ácido oleico, ínico, ácido acético, ácido tartárico, ico ácido fumárico, ácido láctico, ácido m donde X e Y son iguales o diferentes y cad lace o un espaciador que tiene 1 a 20 átomo a principal, R1 es un grupo hidroc nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido, R2, R3 y R4 son ig entes y cada uno es un átomo de hidrógeno, carbonado opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo benzo [b] nalmente sustituido, un grupo furilo opció ituido, un grupo piridilo opcionalmente sustit pirazolilo opcionalmente sustituido, un idinilo opcionalmente sustituido, un grupo ac din-3-ilsulfonil) -lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetana sal del mismo, N-metil-1- [5- (4-metil-3 -ti din- 3 - ilsulfonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o mismo, 1- [5- (2 - fluorofenil ) -1- (piridin-3 - ilsu rrol-3-il] -N-met ilmetanamina o una sal del mi -1- [5- (2-metilfenil) -1- (piridin-3-ilsulfonil) -1 l -3 -il] metanamina o una sal del mismo, o l-[4 fluoropiridin- 3 - il) -1- (piridin-3 - ilsulfonil) -1H l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, [23] un método para estabilizar una pre a que comprende un ingrediente farmacéut o, óxido de titanio y un plastificante dura iación de luz, que comprende agregar un ácido dena a la preparación sólida.
Efecto de la Invención céutica más estable. Además, de acuerdo nte invención, dado que se suprime el desarrol cto descompuesto del ingrediente farmacéut o, independientemente de si está en una da/botella abierta, puede proveerse una com céutica también superior en la conservación ilidad .
Además, de acuerdo con la segunda invenci nte invención, se provee una preparación ada en la estabilidad de un ing céuticamente activo a la irradiación d íficamente, puede proveerse una preparación le a la irradiación de luz, cuando el ing céuticamente activo contenido en la preparació xponga a la luz, protegiendo a la misma de l imiendo un aumento en un producto descompuesto. céut icamente activo no peptídico, que ti amino primario o secundario (primer compon cipiente (segundo componente) . Lo que signif composición contiene al menos un ingr céut icamente activo no peptídico, que ti amino primario o secundario, un excipient esto acídico. [1. Ingrediente farmacéuticamente act ídico, que tiene un grupo amino prim dario (primer componente) ] Los ejemplos del primer comp rediente farmacéuticamente activo no peptídi e un grupo amino primario o secundario" , osición farmacéutica de la presente i uyen un compuesto representado por la si ía o una sal del mismo. El compuesto repre s un grupo monovalente que tiene 1 a 700 át ono, y puede contener, además de un átomo de tomo de hidrógeno, un átomo de nitrógeno, u xígeno, un átomo de azufre, un átomo de h ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro romo, átomo de yodo, etc.) y similar. El ico" es un grupo hidrocarbonado que opcion e sust ituyentes . En la presente, los ejemp po hidrocarbonado que opcionalmente ituyentes" incluyen aquellos similares al ocarbonado opcionalmente sustituido" para ionado a continuación. Cuando el ocarbonado tiene dos o más sust ituyentes , en formar un anillo.
Los ejemplos del "grupo hidrocarbona onalmente tiene sust ituyentes" para Rb en la donde Rc es un residuo orgánico, e Y es u espaciador que tiene 1 a 20 átomos en la ipal .
En la fórmula (Al') mencionada con anter "residuo orgánico" para Rc es lo defini ioridad .
En la fórmula mencionada con anterioridad jemplos del "espaciador que tiene 1 a 20 átomo a principal" para Y incluyen aquellos similare mpuesto representado por la siguiente fórmula ( Los ejemplos preferidos de los ingr céuticamente activos no peptídicos menciona ioridad que tiene un grupo amino primario o se donde X e Y son iguales o diferentes y cad nlace o un espaciador que tiene 1 a 20 átomo a principal, R1 es un grupo hidroc nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido, R2 , R3 y R4 son ig entes y cada uno es un átomo de hidrógeno, u carbonado opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo benzo [b] nalmente sustituido, un grupo furilo opció tuido, un grupo piridilo opcionalmente sustit pirazolilo opcionalmente sustituido, un idinilo opcionalmente sustituido, un grupo ac de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro, átomo de hidrógeno o un grupo hidroc nalmente sustituido.
En la fórmula (A2), el "espaciador que ti -O-; -S-; -CO- ; -SO- ; -S02-; -NR40- (donde R40 es un átomo de hidróg hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un nilo de Ci-e opcionalmente sustituido (por enado) o un alquilsulfonilo de Ci-e opció tuido (por ejemplo, halogenado) ) ; y un grupo hidrocarbonado de Ci_6 divalente a pcionalmente tiene sustituyentes y similar.
Como el "grupo hidrocarbonado" del carbonado opcionalmente sustituido" para R lo, pueden mencionarse un grupo hidrocarbo onarse alquenilo de C2-e (por ejemplo, vinilo, openilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2 penilo, 1 -met il -2 -propenilo , 2 -metil-l-pr y similar.
Como el "alquinilo", por ejemplo, onarse alquinilo de C2-e (por ejemplo, rgilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-h y similar.
Como el "cicloalquilo", por ejemplo, onarse cicloalquilo de C3_7 (por ejemplo, ciclo butilo, ciclopent ilo , ciclohexilo, cicloheptil ilares .
Como el "arilo" , por ejemplo, pueden men de Cs-14 por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naf ililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antrilo, ares . stituyentes seleccionados de (1) un átomo de ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cí de bromo, un átomo de yodo, etc.), (2) nit , (4) hidroxi, (5) alcoxi de Ci-6 que opció 1 a 3 átomos de halógeno {por ejemplo, un á , un átomo de cloro, un átomo de bromo, un á (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso i , isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, h ometoxi , etc.), (6) ariloxi de C6-i4 (por oxi , naftiloxi, etc.), (7) aralquiloxi de C7 ío, benciloxi, fenetiloxi, difenilmetilo lmetiloxi, 2 -naftilmetiloxi , 2 , 2 -difeniletil propiloxi, 4 -fenilbutiloxi , 5 - fenilpentiloxi , ercapto, (9) alquiltio de Ci_6 que opcionalmente átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de f de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yo mino de C6-i4 (por ejemplo, fenilamino, 1-naft tilamino, etc.), (15) mono-aralquilamino de C ío, bencilamino, etc.), (16) di -alquilamino ejemplo, dimetilamino , dietilamino, etc.), ( mino de C6-i4 (por ejemplo, difenilamino, etc. alquilamino de C7-ie (por ejemplo, dibencilamino, formilo, (20) alquil de Ci_6- carbonilo (por lo, propionilo, etc.), (21) aril de C6-i4-carbon lo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.) xilo, (23) alcoxi de Ci-6-carbonilo (por icarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo icarbonilo, etc.), (24) ariloxi de C6-i4-carbon lo, fenoxicarbonilo, etc.), (25) carbamoil rbamoilo, (27) mono-alquil de Ci_6-carbamoi lo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo , etc.), ( il de Ci_6-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcar formilamino, (35) alquil de Ci_6-carbonilami ío, acetilamino, etc.), (36) aril de C6-i4-carbo ejemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.) i de Ci-6-carbonilamino (por icarbonilamino, etoxicarbon xicarbonilamino, butoxicarbonilamino , etc.) lsulfonilamino de Ci_6 (por ejemplo, metilsulfo ulfonilamino, etc.), (39) arilsulfonilamino ejemplo, fenilsulfonilamino, 2 -naftilsulfonilá lsulfonilamino, etc.), (40) alquil de Ci_6-car ejemplo, acetoxi, propioniloxi , etc.), (41) ari rboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarb ) , (42) alcoxi de Ci_6-carboniloxi (por icarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarb icarboniloxi , etc.), (43) mono-alquil d amoiloxi (por ejemplo, metilcarba azin-l-ilq, morfolino, tiomorfolino, hexahidr , etc.) , (47) un grupo heterocíclico aromático embros que contiene, además de un átomo de ca clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de itrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-p idilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinoli lilo, 8-quinoliló, 1 - isoquinolilo , 3 - isoquinol inolilo, 5 - isoquinolilo , 1-indolilo, 2-indol ilo, 2 -benzot iazolilo , 2 -benzo [b] t ienilo [b]tienilo, 2 -benzo [b] furanilo , 3-benzo[b]f ) , (48) alquilendioxi de Ci-3 (por ejemplo, metil ndioxi, etc.), y (49) cicloalquilo de C3_7 (por propilo, ciclobutilo, ciclopentilo , cicl heptilo, etc.) (en lo sucesivo. denominad tuyente A A) y similar. El sustituyente puede , (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcox opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halóge ío, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un , un átomo de yodo) (por ejemplo, metoxi, xi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec loxi, hexiloxi, fluorometoxi , etc.), (6) arilox or ejemplo, feniloxi, naftiloxi, etc.), (7) ara -i6 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, difenil tilmetiloxi , 2 -naftilmetiloxi , 2 , 2 -difeniletil propiloxi, 4 - fenilbutiloxi , 5- f nilpentiloxi , ercapto, (9) alquiltio de Ci_6 que opcionalmente átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de f de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yo lo, metiltio, difluorometiltio, trifluorom io, propiltio, isopropiltio , butiltio, luorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.), (10) ío, dimetilamino, dietilamino, etc.), (1 mino de C6-i4 (por ejemplo, difenilamino, etc. alquilamino de C7-i6 (por ejemplo, dibencilamino, formilo, (20) alquil de Ci-6-carbonilo (por lo, propionilo, etc.), (21) aril -C6_i4-carboni ío, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.) xilo, (23) alcoxi de Ci_6-carbonilo (por icarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo icarbonilo, etc.), (24) ariloxi de C6_i4-carbon lo, fenoxicarbonilo, etc.), (25) carbamoil rbamoilo, (27) mono-alquil de Ci-6-carbamoi lo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo , etc.), ( l de Ci-6-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcar lcarbamoilo, et ilmetilcarbamoilo , etc.), (29) carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoil ilcarbamoilo, 2 -naftilcarbamoilo, etc.), formilamino, (35) alquil de Ci_6-carbonilami ío, acetilamino, etc.), (36) aril de C6_i4-carbo ejemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.) i de Ci-6-carbonilamino (por icarbonilamino, etoxicarbon xicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), lsulfoni lamino de Ci-e (por ejemplo, meti lsulfon ulfonilamino, etc.), (39) arilsulfonilamino ejemplo, fenilsulfonilamino, 2 -naftilsulfonila lsulfonilamino, etc.), (40) alquil de Ci_6-car ejemplo, acetoxi , própioniloxi , etc.), (41) ari rboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarb , (42) alcoxi de Ci_6-carboniloxi (por icarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarb icarboniloxi , etc.), (43) mono-alquil d moiloxi (por ejemplo, metilcarba azin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidr , etc.), (47) un grupo heterocíclico aromático iembros que contiene, además de un átomo de ca clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de itrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-p idilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinoli lilo, . 8-quinolilo, 1- isoquinolilo, 3-isoquinol inolilo, 5 - isoquinolilo , 1-indolilo, 2-indol ilo, 2-benzotiazolilo, 2 -benzo [b] tienilo [b] tienilo, 2 -benzo [b] furanilo , 3-benzo[b]f ) , (48) alquilendioxi de Cl-3 (por lendioxi, etilendioxi, etc.), (49) cicloalquilo ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo hexilo, ciclohept ilo, etc.), (50) Grupo alquil ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isoprop , un átomo de yodo), (52) un grupo alquinilo ejemplo, propargilo, 2-butinilo, 3-butini nilo, 3-hexinilo, etc.) , (53) mono-cicloalquil moilo (por ejemplo, ciclopropilcar butilcarbamoilo, etc.) / y (54) un heter nilo de 5 a 10 miembros que contiene, ademá de carbono, una o dos clases de 1 a 4 hete cionados de un átomo de nitrógeno, un átomo d átomo de oxígeno (por ejemplo, 4 -morfolinoca ) (en lo sucesivo denominado grupo sustituyen lar.
En la presente especificación, el sustituy o hidrocarbonado opcionalmente sustituido" no rupo oxo .
Como el "alquil de Ci-6-carbonilo opció genado" para R40, por ejemplo, pueden mencionars lsulfonilo de Ci_6 que opcionalmente tiene 1 a rencia 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, úor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un á y similar) en posiciones sustituibles , y simil íos específicos incluyen, por ejemplo, metilsu orometilsulfonilo, trifluorometilsu ulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsu sulfonilo , 4,4, 4 -trifluorobutilsulfonilo , sulfonilo, ter-butilsulfonilo, pentilsu sulfonilo y similar.
Como el "grupo hidrocarbonado Ci-6 a ente" del "grupo hidrocarbonado Ci_6 a ente que opcionalmente tiene sustituyentes" me nterioridad, pueden mencionarse un grupo alqui alquenileno, un grupo alquinileno, por ejemplo (1) un alquileno de Ci-6 (por ejemplo, - Como el "sustituyente" del "grupo hidroc alifático divalente que opcionalmente tuyentes" , por ejemplo, pueden mencionarse ares a los sust ituyentes del alquilo, alqu nilo ejemplificados como el "grupo hidroc nalmente sustituido" mencionado con anteriorid en particular, se prefieren un átomo de halóge ío, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un , un átomo de yodo), hidroxi y similar. El ? ustituyentes es, por ejemplo, 1 a 5, con prefe Como los ejemplos preferidos del "espacia 1 a 20 átomos en la cadena principal", onarse (1) un grupo alquileno opcionalmente susti específicamente, un alquileno de Ci_2o (por ío, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2- , -CH=CH-C CF=CH-, -C (CH3) 2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2- , - -, -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-CH2-CH2-CH2 - y simil nalmente tiene 1 a 3 sustituyentes (con pref tomo de halógeno, hidroxi y similar) ; (3) u nileno opcionalmente sustituido: específicamente, un alquinileno C2-20 (por -CH2-C=C-, -CH2-C=C-CH2-CH2- y simila nalmente tiene 1 a 3 sustituyentes (con pref átomo de halógeno, hidroxi y similar) ; wiaO (CH2) w2a_ / - (CH2) iaS (CH2 ) W2a~ / - ( CH2 ) wiaCO ( CH2 ) wlaS0 ( CH2 ) w2a- , - ( CH2) wlaS02 (CH2) w2a- , - (C¾) wiaNR40 ( - (CH2)w3aCO- , - (CH2)w3aCONR40(CH2)w4a-/ w3aNR40CO (CH2) w4a" , - (CH2 ) w3aS02NR4° (CH2) w4a- , w3aNR40SO2 (CH2) w4a- , - ( CH2 ) w3aC00 (CH2) w4a- ; ( w5aNR40CONR40b(CH2)w6a-; iguiente "espaciador que tiene 1 a 8 átomos a principal" . (1) un alquileno de Ci _ 8 que opcionalmente sustituyentes (con preferencia, átomo de h xi y similar) (por ejemplo, -CH2-, -(CH2)2-, - (C )-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH )2-, -CH(CF3)-, - (CH(CH3) )2-, - (CF2)2-,. - (CH2)2C(C 30(??3)2- y similar); (2) un alquenileno de nalmente tiene 1 a 3 sustituyentes (con pref de halógeno, hidroxi y similar) (por ejemplo, CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2- , -CH2-CF ) 2-CH=CH- , -CH2-CH=CH-CH2- , -CH2-CH2-CH=CH- , -, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- y similar); (3) un alq (por ejemplo, -C=C- , -CH2-C=C- , -CH2-C=C-CH2 ar) que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyent rencia, un átomo de halógeno, hidroxi y simil n número entero de 0 a 3 , y w5+w6 es 0 a 5, y s Con preferencia, el "espaciador que tiene s en la cadena principal" es lo expresado entes apartados (1) a (6) . (1) -S02-; (2) -S02-N(R7)- donde R7 es un geno o un grupo hidrocarbonado opció tuido, y como el "grupo hidrocarbonado opció tuido" para R7, pueden mencionarse aquellos s "grupo hidrocarbonado opcionalmente sus onado con anterioridad para R40; (3) -N(R8)-S0 S un átomo de hidrógeno o un grupo hidroc nalmente sustituido, y como el "grupo hidroc nalmente sustituido" para R8, pueden men los similares al "grupo hidrocarbonado opció ituido" mencionado con anterioridad para R40; - donde R9 es un átomo de hidrógeno o u 6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, - (CH (CH3) ) 2- , )2C(CH3)2-, - (CH2)3C(CH3)2- y similar).
En la fórmula (A2) , X es, con preferencia N (R7) - (donde R7 es lo definido con anteri ) -S02- (donde R8 es lo definido con anteri ) - (donde R9 es lo definido con anterioridad) u cular, con preferencia, -S02- .
Con preferencia,, Y es un enlace o un. alqu (por ejemplo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, )5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH( )2C(CH3)2-, - (CH2)3C(CH3)2- y similar).
En la fórmula (A2) mencionada con anterior n grupo hidrocarbonado opcionalmente sustitui heterocíclico opcionalmente sustituido.
Como el "grupo hidrocarbonado opció ituido" , pueden mencionarse aquellos simil ar; o un grupo formado por la condensación de ocíclico de 3 a 8 miembros (con preferenci ocíclico de 5 ó 6 miembros) que contiene oátomos seleccionados de un átomo de n onalmente oxidado) , un átomo de oxígeno, un á e (opcionalmente mono o di-oxidado) y simila o de benceno o un grupo heterocíclico de ros (con preferencia grupo heterocíclico de ros) que contiene 1 a 4 heteroátomos selecció tomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , un no, un átomo de azufre (opcionalmente mono do) y similar, con preferencia un grupo formad nsación del grupo heterocíclico de 5 ó 6 miemb o de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 hete cionados de un átomo de nitrógeno (opció do), un átomo de oxígeno, un átomo de olilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-, 2-, 4 zolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3 -triazo -ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , 3-, 4- o 5-ilo) # tet ejemplo, tetrazol - 1 - , 2- o 5-ilo), furilo (por 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2- o 3-t lo donde el átomo de azufre está oxidado (por 3 -tienil-1 , 1-dióxido) , oxazolilo (por ejemplo, oxazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-, 4 zolilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-ox 5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - o 5-ilo, 1,2,5-oxad 1 , 3 , 4-oxadiazol-2 -ilo) , tiazolilo (por ejemplo, tiazolilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-, 4 iazolilo) , tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-ti 5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,5-tiad 1 , 3 , 4 -tiadiazol-2 -ilo) , pirrolidinilo (por eje 3 -pirrolidinilo) , piridilo (por ejemplo, 2-, idinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1- azinilo) , indolilo (por ejemplo, 3H-indol-2-, 6- o 7-ilo) , piranilo (por ejemplo, 2-, 3 ilo) , tiopiranilo (por ejemplo, 2-, 3- ranilo) , tiopiranilo donde el átomo de azuf do (por ejemplo, 2-, 3- o 4 -tiopiranil - 1 , 1 -d linilo (por ejemplo, 2-, 3- o 4-morfo rfolinilo, quinolilo (por ejemplo, 2-, 3-, 4-, 8-quinolilo) , isoquinolilo, pirido [2 , 3 -d] piri ejemplo, pirido [2 , 3 -d] pirimidin-2-ilo) , nafti omo 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2,7-naftiri ar (por ejemplo, 1 , 5-naftiridin-2- o [2 , 3 -d] piridilo (por ejemplo, tieno [2 , 3 -d] pi pirazinoquinolilo (por ejemplo, piraz inol in- 2 - ilo) , cromenilo (por ejemplo, 2H-crom ) , 2 -benzo [b] ienilo, 3 -benzo [b] tienilo or ejemplo, 1 a 5, con preferencia 1 a 3.
Con preferencia, R1 es un grupo nalmente sustituido, un grupo arilo opcio tuido, un grupo aralquilo opcionalmente sustit tienilo opcionalmente sustituido o un grupo nalmente sustituido, con más preferencia, u lo opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo aralquilo opció tuido o un grupo piridilo opcionalmente sustit cular, con preferencia un grupo arilo opció tuido o un grupo piridilo opcionalmente sustitu Específicamente, con preferencia, R1 lo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, opilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter lo, hexilo, etc.), [2] un g^po arilo de C6 lo, fenilo, etc.) opcionalmente sustituido po nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) o, o [3] un grupo tienilo (no sustituido) o piridilo (no sustituido) , en particula rencia, un grupo arilo de C6_i4 (por ejemplo, opcionalmente sustituido por 1 a 5 (con prefe sustituyentes seleccionados de halógeno, hi lo de Ci_6 o un grupo piridilo (no sustituido) .
En la fórmula (A2) mencionada con anterior R4 son iguales o diferentes y cada uno es un geno o un grupo hidrocarbonado opció tuido, un grupo tienilo opcionalmente sustitu benzo [b] tienilo opcionalmente sustituido, u lo opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo pirazolilo opció ituido, un grupo pirimidinilo opcionalmente sus tuido" para R2, R3 o R , pueden mencionarse ares al "grupo hidrocarbonado opció tuido" mencionado con anterioridad para R40.
Como el "grupo tienilo" del "grupo nalmente sustituido" para R2, R3 o R4, onarse 2- o 3-tienilo.
Los ejemplos del sustituyente" del grupo yen aquellos similares a los susti cionados del grupo sustituyente B mencion ioridad. El número de los sustituyentes es 1 a Como el "grupo benzo [b] tienilo" del [b] tienilo opcionalmente sustituido" para R2 , n mencionarse 2- o 3 -benzo [b] tienilo .
Los ejemplos del "sustituyente" del [b] tienilo incluyen aquellos similares tuyentes seleccionados del grupo sustituy Como el "grupo piridilo" del "grupo nalmente sustituido" para R , R o R , onarse 2-, 3- o 4-piridilo.
Los ejemplos del sustituyente del grupo yen aquellos similares a los susti cionados del grupo sustituyente B mencion ioridad. El número de los sustituyentes es 1 a Como el "grupo pirazolilo" del "grupo pi nalmente sustituido" para R2, R3 o R4 , onarse 3- o 4 -pirazolilo .
Los ejemplos del sustituyente del grupo pi yen aquellos similares a los susti cionados del grupo sustituyente B mencion rioridad. El número de los sustituyentes es 1 a Como el "grupo pirimidinilo" del idinilo opcionalmente sustituido" para R2, R ío, pueden utilizarse grupos alcanoilo de C ío, formilo; alquil de Ci_6-carbonilo tal como onilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, he noilo y similar; etc.), grupos aril de C6.1 -c ejemplo, benzoilo, naftalencarbonilo, etc.), i de Ci-e-carbonilo (por ejemplo, metoxica carbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxica icarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxica utoxicarbonilo, etc.), grupos ariloxi de C6.14-c ejemplo, grupo fenoxicarbonilo) , grupos aralqui rbonilo (por ejemplo, fenil-alquilcarbonilo de bencilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilc imilar, naftil -alquilcarbonilo de Ci_4 ta idrilcarbonilo, naftiletilcarbonilo y similar, s aralquiloxi de C7-i9-carbonilo (por ejemplo, loxicarbonilo de Cl-4 tal como benciloxicarb carbonilo tal como 2- o 3 -furilcarbonilo y lcarbonilo tal como 2- o 3-tienilcarbonilo y lilcarbonilo tal como 2-, 4- o 5-oxazolilcarb ar; isoxazolilcarbonilo tal como 3-, 4-zolilcarbonilo y similar; oxadiazolilcarbonilo -oxadiazol-4 - o 5-ilcarbonilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-bonilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3- o -ilcarbonilo, azol-2 - ilcarbonilo y similar; tiazolilcarbonilo - o 5 -tiazolilcarbonilo y similar; isotiazolilc como 3-, 4- o 5-isotiazolilcarbonilo y azolilcarbonild tal como 1, 2 , 3 -1iadiazol-4 -bonilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazol -3 - o 5-ilcarbonilo, azol-3- o 4-ilcarbonilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilcar ar; pirrolidinilcarbonilo tal como 2- lidinilcarbonilo y similar; piridilcarbonilo tal 4-piridilcarbonilo y similar; piridilcarbonilo idinilcarbonilo tal como 2-, 3- o 4 -piperidinilc milar; piperazinilcarbonilo; indolilcarbonilo t idol-2- o 3 -ilcarbonilo . y similar; piranilcarbo 2-, 3- o 4 -piranilcarbonil y ranilcarbonilo tal como 2-, 3- o 4-tiopiranilcar ar; quinolilcarbonilo tal como 3-, 4-, 5-, 6-, lilcarbonil y similar; isoquinolilcarbonilo; pir imidinilcarbonilo (por ejemplo, pirido [2 , 3 -d] pi arbonilo) ; naftiridinilcarbonilo (por ejempl ridin-2- o 3 - ilcarbonilo) tal como 1,5-, 1,6- 2,6- o 2 , 7-naftiridinilcarbonil y similar; ti idilcarbonil (por ejemplo, tieno [2 , 3-d] pi bonilo) ; ¦ pirazinoquinolilcarbonilo (por ino [2 , 3 -b] quinolin-2 - ilcarbonilo) ; un ociclil -carbonilo de 5 ó 6 miembros (por eje heterociclil -carbonilo de 5 ó 6 miembros que co -oxidado) y similar, tal como 2 -pirrolilacet zolilacetilo, 5-isoxazolilacetilo y similar, y si Con respecto al sustituyente del grupo aci ío, cuando el grupo acilo mencionado con anterio upo alcanoilo o un grupo alcoxi-carbonilo, el gr nalmente sustituido 1 a 3 sustituyentes selecció s alquiltio (por ejemplo, alquiltio de Cl-4 t tio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio y sim ar) , halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, s alcoxi (por ejemplo, alcoxi de Ci-6 tal como , n-propoxi, ter-butoxi, n-hexiloxi y sim ar) , un grupo nitro, grupos alcoxi -carboni ío, alcoxi de Ci_6-carbonilo tal como metoxica carbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbón icarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxica utoxicarbonilo y similar, y similar) , grupo alq grupo aril-carbonilo, un grupo ariloxi-carbón aralquil-carbonilo , un grupo aralquiloxicarbo heterociclil-carbonilo de 5 ó 6 miembros o u ociclil-acetilo de 5 ó 6 miembros, el grupo ac nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia tuyentes seleccionados de grupos alquilo (por lo de Ci-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, iso ilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ?-penti lo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isoh ar, cicloalquilo de C3_6 tal como ciclohexilo y ilar) , grupos alquenilo (por ejemplo, alquenil como alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metila nilo, 2-hexenilo y similar, y similar), grupos a ejemplo, alquinilo de C2-e tal como proparg ilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo y si ar) , grupos alcoxi (por ejemplo, alcoxi de Ci_6 fenoxicarbonilo y similar; áralquil de C7-i9-c como fenil- alquil de Ci-4-carbonilo (por lcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarb ar) y similar; aralquiloxi de C7-i9-carbonilo t - alquiloxi C1-4 -carbonilo (por loxicarbonilo y similar) y similar, y similar] , , hidroxi, ciano, sulfamoilo, mercapto, halóge ío, flúor, cloro, bromo, yodo) , y grupos a iltio de C1-4 tal como metiltio, etiltio, n-pr tiltio y similar) .
Como el "átomo de halógeno" para R2, R3 o R4 onarse átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de de yodo.
Con preferencia, R es un átomo de hidró hidrocarbonado opcionalmente sustituido, u Ílp opcionalmente sustituido, un grupo benzo [b rencia, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroc nalmente sustituido o un grupo piridilo opció tuido, en particular, con preferencia un á geno, un grupo arilo opcionalmente sustitui piridilo opcionalmente sustituido.
Específicamente, con preferencia, R2 es [1] un átomo de hidrógeno, [2] un grupo (por ejemplo, grupo fenilo) opcionalmente su 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) susti ccionados de (i) un átomo de halógeno (por eje O de flúor, un átomo de cloro, un átomo de br o de yodo) , (ii) ciano, (iii) amino opció ituido por 1 ó 2 sust i tuyentes seleccion ÍIO de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, ilo, (iv) alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, ilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil ) halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, ) acetilo y (ix) aminocarbonilo , o [3] grupo t benzo [b] tienilo , grupo furilo, grupo piridilo olilo o grupo pirimidinilo , cada uno nalmente sustituido por 1 a 3 sustit cionados de halógeno (por ejemplo, flúor; , yodo) , alcoxi de Ci-6 (por ejemplo, metoxi , ) y alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, et ilo, isobutilo, etc.) (con preferencia 1 a 3 al [con preferencia, grupo tienilo, [b] tienilo, grupo furilo o grupo piridilo, c opcionalmente sustituido por 1 a 3 alcoxi de en particular, con preferencia [1] (i) u idrógeno o (ii) un grupo arilo de C6-i4 (por fenilo) opcionalmente sustituido por 1 a erencia 1 a 3) átomos de halógeno (por ejem Entre estos, se prefieren un átomo de hi rupo alquilo de Ca-6 (por ejemplo, metilo, et ilo, isobutilo, etc.), un grupo arilo de C6 lo, fenilo, etc.), un grupo alquil de Ci_6-c ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isob noilo, hexanoilo, heptanoilo, etc.), un á eno (por ejemplo, un átomo de flúor, un á , un átomo de bromo, un átomo de yodo) , u y un grupo nitro, en particular, se prefi de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci_6 (por lo, etilo, n-propilo, isobutilo, etc.), u il de Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, pro rilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, hep ), un átomo de halógeno (por ejemplo, un á r, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un á ) , un grupo ciano y un grupo nitro. t ilo , etc . ) .
Cuando el compuesto representado por la mencionada con anterioridad tiene isómeros tal ro óptico, estereoisómero , isómero posi ro rotacional y similar, el compuesto (A2) uier isómero y mezclas de los mismos (A ío, cuando el compuesto (A2) tiene un isómero compuesto (A2) también abarca un isómero ado de un racemato (A2) . Estos isómeros erse como productos independientes por ticos o medios de separación (por ntración, extracción de solventes, cromatogr na, recristalización y similar), y similar c se .
El compuesto (A2) puede ser un cristal esto (A2) abarca un cristal único y mez Un compuesto representado por la fórmu onada con anterioridad puede producirse , por e uerdo con el método descripto en WO 2006/03602 Además, los ejemplos preferidos del ing céuticamente activo no peptídico, que tiene u primario o secundario incluyen el compuesto O 2007/026916, representado por la siguiente , y una sal del mismo. donde Rla es un grupo heterocíclico mon contiene nitrógeno opcionalmente condensado alógeno, un grupo ciano o un grupo nitro, y R alquilo.
En la fórmula (A3),. como el "grupo heter íclico que contiene nitrógeno opcionalmente co un anillo de benceno o un heterociclo" para Rla, onars (1) un grupo heterocíclico monocícli iene nitrógeno, y (2) un grupo anular fusionado representad la: en donde el anillo A es un grupo heter cíclico que contiene nitrógeno, el anillo B lo de benceno o un heterociclo, a y. b son cad o cabeza de puente.
De acuerdo con lo utilizado en la prese o A sólo necesita contener, como un ituyente del anillo A (átomo anular) , al menos rencia 1 a 4, con más preferencia 1 ó 2) á geno, y uno o ambos de los átomos constituye o cabeza de puente a y b pueden ser át geno .
El "grupo heterocíclico monocíclico que geno opcionalmente condensado con un anillo de heterociclo" opcionalmente tiene sustituyente ituyentes pueden estar presentes en cualqui lo A y del anillo B.
Como el "grupo heterocíclico monocícl iene nitrógeno" del "grupo heterocíclico mon contiene nitrógeno opcionalmente condensado geno .
Como el "grupo heterocíclico monocícli ene nitrógeno aromático", por ejemplo, onarse grupos heterocíclicos monocíclieos ar contienen nitrógeno tales como pirrolilo, ox zolilo, tiazolilo, isotiazolilo , imidazolil zol-l-ilo, lH-imidazol-4-ilo, etc.), pir -oxadiazolilo , 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo , 1,3,4-oxadi anilo, 1 , 2 , 3 - 1iadiazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo , azolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo ol-l-ilo, 1 , 2 , -triazol-4-ilo, etc.), tetr ilo (2-, 3- o 4-piridilo, etc.), pirid idinilo, pirazinilo, triazinilo y similar, y f de los mismos y similar. Entre estos, se pre heterocíclico monocíclico que contiene n tico de 5 ó 6 miembros, y se prefieren tí razinilo (1-piperazinilo, etc.), homopiperazi ar. Entre éstos, se prefiere un grupo heter íclico que contiene nitrógeno aromático de ros .
Como el "heterociclo" opcionalmente conden rupo heterocíclico monocíclico que contiene ni ejemplo, puede mencionarse un heterociclo arom terociclo no aromático.
Como el "heterociclo aromático", por n mencionarse anillos heteromonocíclicos aromá miembros tales como un anillo de furano, un a no, un anillo de pirrol, un anillo de oxa o de isoxazol, un anillo de. tiazol, un an azol, un anillo de imidazol, un anillo de pir o de 1 , 2 , 3 -oxadiazol , un anillo de 1,2,4-oxadi o de 1 , 3 , 4 -oxadiazol , un anillo de furazan, u ndazol, un anillo de benzoxazol, un anillo isoxazol, un anillo de benzotiazol, un an piran, un anillo de 1 , 2 -benzoisotiazol , un an nzotriazol , un anillo de quinolina, un an inolina, un anillo de cinolina, un añi zolina, un anillo de quinoxalina, un ani zina, un anillo de¦ naftiridina , un anillo de illo de pteridina, un anillo de carbazol, un a bolina, un anillo de ß-carbolina, un anill lina, un anillo de acridina, un anillo de feno illo de fenotiazina, un anillo de fenazina, u enoxatiina, un anillo de tiantreno, un an tridina, un anillo de fenantrona, un an izina, un anillo de pirrólo [1 , 2 -b] piridazi o de pirazolo [1 , 5-un] piridina, un añil zo [1 , 2 -un] piridina, un anillo de imid rupo heterocíclico monocíclico aromático de ros está condensado con un anillo de henee rencia imidazopirimidinilo , etc.) y similar.
Como el "heterociclo no aromático", por n mencionarse heterociclos no aromáticos no s a 8 miembros tales como un anillo de oxir lo de azetidina, un anillo de oxetano, un an no, un anillo de pirrolidina, un añi hidrofurano, un anillo de tiorano, un an ridina, un anillo de tetrahidropirano, un an lina, un anillo de tiomorfolina, un ani razina, un anillo de 3 -hexahidrociclopenta [c] pi lo de homopiperidina , un anillo de homopiper lar, o heterociclos no aromáticos donde los es del anillo heteromonocíclico o heterociclo f ático mencionado con anterioridad están pa ticos fusionados que contienen nitrógeno de ros (con preferencia 8 a ; 12 miembros) tales co olilo, 1- o 3 - isoindolilo, 1H- indazol - 3 - i midazolilo, 2 -benzoxazol ilo , 3 -benzoisoxazoli tiazolilo, 3 -benzoisotiazolilo, 2-, 3- o 4-qu 3- o 4 - isoquinolilo, 3- o 4 -cinolinilo , 2 zolinilo, 2- o 3 -quinoxalinilo , 1- o 4-ftal ridinilo, purinilo, pteridinilo, 1,7-fenantr -indolizinilo, pirr idazinilo, pirazólo [1 , 5 -a] piridilo, imid idilo, imidazo [1 , 2 -b] pirazolilo, imid idilo, imidazo [4, 5-c] piridilo, piraz imidinilo, pirazolo [1 , 5-c] pirimidinilo, piraz rimidinilo, imidazo [1 , 2 -b] piridazinilo, imid ridazinilo, pirazolo [3, 4-b]piridilo, imid rimidinilo, 1, 2,4-triazolo [4, 3 -a] piridilo, o [2 , 3 -d] pirimidinilo, pirido [3 , 2 -d] pirim o [4 , 3 -d] pirimidinilo y similar, y similar, y el heterociclo aromático fusionado que geno, se prefieren piridina fusionada donde un ridina está condensado con uno o dos (con pre de los heterociclos monocíclicos aromáticos d ros que contienen nitrógeno o uno o do rencia uno) anillos de benceno (cuando está co un anillo de benceno, el anillo de piridina t e) , pirimidina fusionada donde un anillo de pi condensado con uno o dos (con preferencia uno) ocíelos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miem enen nitrógeno, o uno o dos (con preferenc os de benceno (cuando está condensado con un a no, el anillo de pirimidina tiene un enlace) y Como el "heterociclo no aromático que contiene nitrógeno o del heterociclo . f tico que contiene nitrógeno mencionado ioridad, están parcial o completamente sá como 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolina , hidroisoquinolina y similar, y similar.
Como el "grupo heterocíclico monocícli ene nitrógeno opcionalmente condensado con un enceno o un heterociclo", se prefiere u ocíclico monocíclico que contiene nitrógeno a ó 6 miembros de entre los mencionados con ante estos, se prefiere un grupo heterocíclico a ontiene nitrógeno de 6 miembros tal como pirid lo, 2-, 3- o 4-piridilo, etc.)/ pirimidini lo, 2-, 4- o 5 -pirimidinilo, etc.), piridazini lo, 3- o 4 -piridazinilo , etc.) y simil icular, se prefiere piridilo. ío, flúor, cloro, bromo, yodo) , (51) un nilo de C2-e (por ejemplo, alilo, isopr tenilo, l-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halóge ío, flúor, cloro, bromo, yodo), (52) un nilo de C2-e (por ejemplo, propargilo, 2-butin ilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, etc.), (53) u io de Ci_6 sustituido por 1 a 3 hidroxi (por ximetilo, hidroxietilo, etc.) y similar.
El sustituyente puede estar presente ión sustituible, y el número de los sustituyen con preferencia 1 a 3.
Como el "grupo arilo de C6-i4" del "grupo opcionalmente sustituido" para R2a, por ejemplo, onarse fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenil ililo, 4-bifenililo, 2-antrilo y similar. nalmente sustituido" para R2a, pueden mencionar nilo .
Como el sustituyente que el "grupo nalmente tiene, pueden mencionarse grupos simi sustituyentes que opcionalmente tiene el ocíclico monocíclico que contiene n nalmente condensado con un anillo de bencen ocíelo" para el Rla mencionado con anterioridad.
El número de los sustituyentes es 1 a rencia 1 a 3.
Como el "grupo piridilo" del "grupo nalmente sustituido" para R2a, pueden menciona 4-piridilo, o bipiridilo (por ejemplo, 2,3'-bi ) .
Como el sustituyente que el "grupo p nalmente tiene, pueden mencionarse grupos sim metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, is utilo, ter-butilo y similar, y similar.
Como el sustituyente que el "grupo ior" opcionalmente tiene, pueden mencionar tuyentes del grupo A mencionado con anterio ar .
El número de los sustituyentes es 1 a 3.
Los. ejemplos del "grupo acilo" para R3 yen grupos acilo similares a los ej emplificad grupo acilo" para R2, R3 o R4' de la fórmu onada con anterioridad.
Como el "átomo de halógeno" para R3a o Ra, ionarse un átomo de flúor, un átomo de cloro, omo y un átomo de yodo .
Como el "grupo alquilo" para R5a, por en mencionarse alquilo de Ci-e (por ejemplo, nalmente sustituido por 1 a 3 susti cionados de (i) halógeno (por ejemplo, flúor, , yodo), (ii) hidroxi, (iii) ciano, (iv) alquil r ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, I tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yod i de Ci_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi , opoxi , butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pe loxi, etc.) opcionalmente sustituido por 1 a rencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, flúor, , yodo) , (vi) grupo amino opcionalmente sustit ilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, ropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter ilo, hexilo, etc.), (vii) oxo y. (viii) alcoxi onilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxica tuyentes seleccionados de (i) halógeno (por , cloro, bromo, yodo), (ii) hidroxi, (iii) cia lo de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, opilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter lo, hexilo, etc.) opcionalmente sustituido po preferencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, , bromo, yodo), (v) alcoxi de Ci_6 (por ejemplo, , propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec loxi, hexiloxi, etc.) opcionalmente sustituido on preferencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, , bromo, yodo) , (vi) un grupo amino opció tuido por alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, io, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil o, pentilo, hexilo, etc.) y (vii) oxo.
Como Rla, en particular, se prefiere u ocíclico aromático que contiene nitrógeno tuido por 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halóge ío, flúor, cloro, bromo, yodo) , (v) alcoxi de ío, metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, toxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) upo amino opcionalmente sustituido por alquilo ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, en particular, se prefiere un grupo nalmente sustituido por 1 a 3 susti cionados de (i) alquilo de Ci-e (por ejemplo, , propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec utilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente su a 5 (con preferencia 1 a 3) halógenos (por , cloro, bromo, yodo) y (ii) alcoxi de Ci_6 (por o, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutil o, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opció tuido por 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halóge ío, flúor, cloro, bromo, yodo) , (iv) alcoxi de ío, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, toxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nalmente sustituido por 1 a 5 ¦ (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yod lo, (vi) cicloalquilo de C3_7 (por propilo, ciclobutilo, ciclopent ilo, cicl heptilo, etc.), (vii) alquilsulfonilo de C ío, metilsulfonilo , etilsulfonilo, etc.), (v alquilo de Ci-e sustituido por. 1 a 3 hidro lo, hidroximetilo , hidroxietilo, etc.), (ix) a L-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, pr opiltio, butiltio, isobutiltio, sec-b o, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente sustit (con preferencia l a 3) halógenos (por ejempl , bromo, yodo) , (iv) alcoxi de Ci_6 (por ejemplo, , propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec loxi, hexiloxi, etc.) opcionalmente sustituido on preferencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, , bromo, yodo) y (v) acetilo, o [3] un grupo piridilo opcionalmente sustit 4 · sust ituyentes seleccionados de (i) un á eno (por . ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo , (iii) alquilo inferior (específicamente Ci lo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo i de Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, , cloro, bromo, yodo), (ii) ciano, (iii) alquil r ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo i de Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, opoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pe oxi, etc.) opcionalmente sustituido por 1 a rencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, flúor, , yodo) y (v) acetilo, [2] un grupo tienilo opcionalmente sustit 3 sustituyentes seleccionados de (i) un á eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo , (iii) alquilo de Ci.6 (por ejemplo, metilo, ilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil lo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente sustit , (iii) alquilo inferior (específicamente Ci_ ío, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo i de Ci_6 (por ejemplo, metoxi , etoxi, opoxi , butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pe oxi, etc.) opcionalmente sustituido por 1 a rencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, flúor, , yodo) , (v) acilo (por ejemplo, acetilo) , (v i) amino .
En particular, como R2a, se prefiere [1] o opcionalmente sustituido por 1 a 5 (con pre 3) sust ituyentes seleccionados de (i) un á eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) IO de Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, lo, hexilo, etc.) opcionalmente sustituido po preferencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, , bromo, yodo) , o [3] un grupo piridilo opcionalmente sustit 4 sustituyentes seleccionados de (i) un á eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) lo inferior (específicamente Ci_6) (por ejemplo, , propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec utilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente su 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halógenos (por r, cloro, bromo, yodo) .
Entre los mencionados con anteriorid lidad preferida de R2a incluye [1] un grupo onalmente sustituido por 1 a 5 susti ccionados de (i) un átomo de halógeno y (ii) al pcionalmente sustituido por 1 a 5 átomos de h piridin-3-ilo, un grupo 3 -metilpiridin-2 - ilo , u fluorometilpiridin-3 -ilo y un grupo 6' -clo idin-5-ilo .
Con preferencia, R3a y R4a son cada uno un geno, o uno de R3a y R4a es un átomo de hidróge es un grupo alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metil pilo, isobutilo, etc.)/ un grupo alquil nilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, b tirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, et de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, upo ciano o un grupo nitro. En particular, se mpuesto donde R3 y R4 son átomos de hidrógeno.
Como el "alquilo" para R5a, se prefiere , en particular se prefiere metilo.
En las modalidades preferidas menciona ioridad los sustituyentes para Rla a R5a tuido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) xi, (iii) ciano, (iv) alquilo de Ci_6 (por e o, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutil o, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opció tuido por 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) halóge ío,' flúor, cloro, bromo, yodo), (v) alcoxi de ío, metoxi , etoxi, propoxi , isopropoxi, toxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo amino opcionalmente sustituido por alquilo de ío, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, alcoxi de Ci-6-carbonilo (por ejemplo, metoxic carbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxica , bromo, yodo) , (iv) alcoxi de Ci_6 (por ejemplo, , propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec loxi, hexiloxi, etc.) opcionalmente sustituido on preferencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, , bromo, yodo) , (v) acetilo, (vi) cicloalquilo ejemplo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclo hexilo, ciclohept ilo , etc.), (vii) alquilsulfo (por ejemplo, met ilsulfonilo , etilsulfonilo , i) un grupo alquilo de Ci_6 sustituido por 1 a 3 ejemplo, hidroximetilo, hidroxiet ilo , etc.) iltio de Ci-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, p opiltio, butiltio, isobutiltio, sec-b iltio, hexiltio, etc.) opcionalmente sustituido on preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (por r , cloro, bromo, yodo) y (x) alquilsulf inilo ejemplo, met ilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), loxi, hexiloxi, etc.) opcionalmente sustituido on preferencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, , bromo, yodo) y (v) acetilo, [3] un grupo piridilo opcionalmente sustit 4 sustituyentes seleccionados de (i) un á eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo , (iii) alquilo inferior (específicamente Ci- ío, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo i de Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, opoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pe loxi, etc.) opcionalmente sustituido por 1 a rencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, flúor, , yodo) , (v) acilo (por ejemplo, acetilo) , (v noilo, hexanoilo, heptanoilo, etc.), un á eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , o un grupo nitro; se prefiere que R5a sea metilo o etilo, un compuesto donde, por ejemplo, Rla es un grupo piridilo opcionalmente su 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) alquil ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia enos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) i de Ci-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, opoxi, butoxi , isobutoxi, sec-butoxi, pe loxi, etc.) opcionalmente sustituido por 1 a rencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, flúor, , yodo) , 3 sust i tuyentes seleccionados de (i) un á geno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metilo, ilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcion ituido por 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) ha ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , o [3] un grupo piridilo opcion ituido por 1 a 4 sus ti tuyentes seleccion un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, o , yodo) y (ii) alquilo inferior (específi (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isop IO, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, p IO, etc.) opcionalment e sustituido por 1 a erencia 1 a 3) halógenos (por ejemplo, o, bromo, yodo), ién es abarcado en el compuesto (A3) . eros pueden obtenerse como pr pendientes por medios sintéticos o med ración (por ejemplo, concentración, extrac entes, cromatografía en columna, recristal milar) , y similar conocidos per se.
El compuesto (A3) puede ser un crista esto (A3) abarca un cristal único y mez tales. Los cristales pueden producirs talización de acuerdo con método talización conocidos per se.
El compuesto (A3) puede ser un solva plo, hidrato, etc.) o un no solvato, cados en el compuesto (A3) .
Un compuesto marcado con un isótop pio, 3H, 14C, 35S, 125I y similar) tamb 08/108380, representado por la siguiente en donde R es un grupo cíclico opció tuido, R2b es un sust ituyente , R3b es un grupo nalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo nalmente sustituido, un grupo amino opció tuido, un átomo de halógeno, un grupo ciano o , R4b y R5b son cada uno un átomo de hidrógeno, lo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, xi opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido" para R incluyen un grup _i4 tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bif enililo, 4 -bifenililo, 2-antrilo y similar.
V Los ejemplos del sustituyente del grup yen (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, un , átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yod nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alcoxi de nalmente tiene 1 a 5 (con preferencia 1 a 3) á eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yod lo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, toxi, sec-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, fluor ) , (6) ariloxi de C6-i4 (por ejemplo, feniloxi, n ) , (7) aralquiloxi de C7-i6 (por ejemplo, be tiloxi, difenilmetiloxi , 1 -naftilmet iloxi ilmetiloxi, 2 , 2 -difeniletiloxi , 3 - fenilpropil lbutiloxi, 5-fenilpentiloxi , etc.) , (8) mercap butiltio, 5-fenilpentiltio, etc.) , (12) amin alquilamino de Ci_6 (por ejemplo, metilamino, e , (14) mono-arilamino de C6-i4 (por ejemplo, fen tilamino, 2 -naftilamino, etc.)/ (15) uilamino de C7-i6 (por ejemplo, bencilamino, etc. quilamino de* Ci-6 (por ejemplo, dimet lamino, etc.) , (17) di-arilamino de C6_i4 (por ilamino, etc.) , (18) di -aralquilamino de C7 lo, dibencilamino, etc.), (19) formilo, (20) a arbonilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, aril-C6-i4-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-n toilo, etc.) , (22) carboxilo, (23) alcoxi nilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxica xicarbonilo, ter-butoxicarbonilo , etc.) , (24) -i4-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, etc moilo, (26) t iocarbamoilo , (27) mono-alquil ufonilo de C6.14 (por ejemplo, fenilsulfoni lsulfonilo, 2 -naftilsulfonilo, etc.) , lsulfinilo de Ci_6 (por ejemplo, metilsu lfinilo, etc.) / (33) arilsulf inilo de C6-i4 (por sulfinilo, 1-naftilsulf inilo, 2 -naftilsulf inil formilamino, (35) alquil de Ci_6-carbonilami lo, acetilamino, etc.), (36) aril de C6-i4-carbo ejemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.) i de Ci_6-carbonilamino (por icarbonilamino , etoxicarbon xicarbonilamino, butoxicarboni lamino, etc.) ilsulfonilamino de Ci_6 (por ejemplo, metilsulfo sulfonilamino , etc.) , (39) arilsulfonilamino ejemplo, fenilsulfonilamino , 2 -naftilsulfonila ilsulfonilamino, etc.), (40) alquil de Ci_6-car ejemplo, acetoxi, propioniloxi , etc.), (41) ari co saturado de 5 a 7 miembros que opció ene, además de un átomo de nitrógeno y un á no, 1 ó 2 clases de 1 a 4 heteroátomos selec átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, y un no (por ejemplo, pirrolidin- 1- ilo, pi azin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidr , etc.)/ (47) un grupo heterocíclico aromático iembros que contiene, además de un átomo de ca clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de itrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1,2,3-oxadi -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadi idilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinoli IÍIO, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinoli inolilo, 3 - isoquinolilo, 4 - isoquinol ilo inolilo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indoli eno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) o ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isoprop o, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentil lo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, is ximetilo, etc., con preferencia un grupo alquil opcionalmente tiene 1 a 5 (con preferencia s de halógeno) , (51) un grupo alquenilo de C ío, alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metilal nilo, 2-hexenilo, etc.) que opcionalmente tien preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (por , cloro, bromo, yodo) , (52) un grupo alquinilo ejemplo, propargilo, 2-butinilo, 3-butini nilo, 3-hexinilo, etc.), (53) un grupo arilo ejemplo, fenilo, etc.) que opcionalmente tien preferencia 1 a 3) átomos de halógeno (por , cloro, bromo, yodo), (54) aralquilo de C7 tuido" para R incluyen un grupo cicloalquilo como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclop hexilo, perhidronaftilo, perhidroant ío [2 , 2 , 1] heptilo y similar (con preferencia, u alquilo de C3-7) , un grupo cicloalquenilo de ciclopropenilo, ciclobuten- 1 - o 3-ilo, ciclope o 4-ilo, ciclohexen- 1- o 3-ilo y simila rencia, un grupo cicloalquenilo de C3-7) y simil Los ejemplos del sustituyente del carbonado alicíclico incluyen aquellos similare tuyentes seleccionados del grupo sustituy onado con anterioridad. El sustituyente pued nte en una posición sustituible, y el número tuyentes es l a 5, con preferencia 1 a 3.
Los ejemplos del grupo heterocíclico en e ocíclico opcionalmente sustituido" para Rlb inc ocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un grup nado del mismo) tal como pirrolilo (por ejemp 3-pirrolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-, 3-, olilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-, 2-, 4 zolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3 -triazo - triazol-l-ilo, 1,2, 3 -triazol -5- ilo, 1 , 2 , 4 - tr l,2,4-triazol-3-ilo, l,2,4-triazol-4-ilo, ol-5-ilo), tetrazolilo (por ejemplo, tetrazol- ) , furilo (por ejemplo, 2- o 3-furilo) , tieni lo, 2- o 3-tienilo), oxazolilo (por ejemplo, 2 zolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-, 4-azolilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxad ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3- o 5-ilo, 1 , 2 , 5 -oxadiazo 4-oxadiazol-2-ilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-, olilo) , isotiazolilo (por ejemplo, 3-, 4-iazolilo) , tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-ti xazolilo) , bencisoxazolilo (por ej empl soxazolilo) , benzotiazolilo (por ej empl tiazolilo) , bencisotiazolilo (por ej empl sotiazolilo) , cinolinilo (por ejemplo, 3- inilo) , quinazolinilo (por ejemplo, 2- zolinilo) , quinoxalinilo (por ejemplo, 2- xalinilo) , ftalazinilo (por ej emplo, 1- zinilo) , pteridinilo, indolilo (por ejemplo, 3 -, 4-, 5-, 6- o 7-ilo) , quinolilo (por ejemplo, 6-, 7- o 8-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemp o 4-isoquinolilo) , pirido [2 , 3 -d] pirimidinil lo, pirido [2 , 3 -d] pirimidin- 2 - ilo) , naftiridin 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2,7-naftiri ar (por ejemplo, 1 , 5 -naftiridin-2 - o [2 , 3 -d] piridilo (por ejemplo, tieno [2 , 3 -d] pi , pirazinoquinolilo (por ejemplo, piraz onado con anterioridad. El sustituyente pued nte en una posición sustituible, y el número tuyentes es 1 a 5, con preferencia 1 a 3.
Con preferencia, R1 - es un "grupo nalmente sustituido o un grupo heteroarilo" .
Los ejemplos del sustituyente para R2b inc que retira electrones y un grupo que dona ele particular, con preferencia, un grupo que rones.
Los ejemplos del grupo que retira el yen un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, , yodo) , un grupo ciano, un grupo acilo, u eno-alquilo (por ejemplo, un grupo halógeno ) tal como fluorometilo , clorometilo, brom etilo, difluorometilo , trifluorometilo y ) y similar. opcionalmente tiene sustituyentes, un sentado por la fórmula -COOR8b donde R8b es un geno, un grupo hidrocarbonado que opcionalment tuyentes o un grupo heterocíclico que opció sustituyentes, un grupo representado por la f bR10b donde R9b y R10b son iguales o diferentes s un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbon nalmente tiene sustituyentes o un grupo heter opcionalmente tiene sustituyentes, un sentado por la fórmula -S02NH-Rllb donde Rllb de hidrógeno, un grupo hidrocarbona nalmente tiene sustituyentes o un grupo heter opcionalmente tiene sustituyentes, un sentado por la fórmula -CO-R12b donde R12b es idrógeno, un grupo hidrocarbonado que opció sustituyentes o un grupo heterocícli ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ar .
Los ejemplos del "alquenilo" incluyen alqu (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-b enilo, 3-butenilo, 2 -metil -2 -propenilo, l- nilo, 2 -metil - 1-propenilo, etc.) y similar.
Los ejemplos del "alquinilo" incluyen alqu (por ejemplo, etinilo, propargilo, 1-butin ilo, 3-butinilo, 1-hexinilo, etc.) y similar.
Los ejemplos del "cicloalquilo" alquilo de C3-7 (por ejemplo, ciclopropilo , cic pentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.) y sim Los ejemplos del "arilo" incluyen arilo ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifeni ililo, 4 -bifenililo , 2-antrilo, etc.) y similar nilo, el grupo puede estar sustituido por tuyentes seleccionados de (1) un átomo de ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro, á , átomo de yodo, etc.), (2) nitro, (3) cía xi, (5) alcoxi de Ci-6 que opcionalmente tiene s de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, á , átomo de bromo, átomo de yodo) (por ejemplo, , propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec loxi, hexiloxi, fluorometoxi , etc.), (6) arilox or ejemplo, feniloxi, naftiloxi, etc.)/ (7) ara -i6 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, difenil tilmetiloxi , 2 -naftilmetiloxi , 2 , 2 -difeniletil propiloxi, - fenilbutiloxi , 5-fenilpentiloxi , ercapto, (9) alquiltio de Ci_6 que opcionalmente átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúo loro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino , 2-naft , (15) mono-aralquilamino de C7.16 (por lamino, etc.), (16) di-alquilamino de Ci_6 (por ilamino, dietilamino, etc.), (17) di-arilamino ejemplo, difenilamino, etc . ) , (18) di -aralquil (por ejemplo, dibencilamino, etc.), (19) formil l de Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, pro , (21) aril-C6-i4-carbonilo (por ejemplo, benzo ilo, 2-naftoilo, etc.), (22) carboxilo, (23) a arbonilo (por éjemplo, me.toxicarbonilo , etoxic xicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.), (24) _1 -carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo , etc moilo, (26) t iocarbamoilo, (27) mono-alquil moilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcar ) , (28) di-alquil de Ci_6- carbamoi lo (por ilcarbamoilo , dietilcarbamoilo, et ilmet ilcar alquil de Ci_6-carboni lamino (por ejemplo, acet , (36) aril de C6_i -carbonilamino (por ilamino, naftoilamino , etc.), (37) alcoxi nilamino (por ejemplo, metoxicarbon carbonilamino , propoxicarbon icarbonilamino, etc.), (38) alquilsulfonilamin ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, arilsulfonilamino de C6_i4 (por sulfonilamino , 2 -naftilsulfonilamino, lsulfonilamino , etc.)/ (40) alquil de Ci_6-car ejemplo, acetoxi, propioniloxi , etc.), (41) ari rboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarb ) , (42) alcoxi de Ci_6-carboniloxi (por icarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarb icarboniloxi , etc.), (43) mono-alquil d moiloxi (por ejemplo, metilcarba azin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexahidr , etc.), (47) un grupo heterocíclico aromático iembros que contiene, además de un átomo de ca clases de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de itrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-p idilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinoli IÍIO, 8-quinolilo, 1- isoquinolilo, 3-isoquinol inolilo, 5 - isoquinolilo , 1-indolilo, 2-indol lilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo [b] tienilo [b] tienilo, 2-benzo [b] furani o, 3-benzo [b] f ) , (48) alquilendioxi de Ci_3 (por ejemplo, metil endioxi., etc.), (49) cicloalquilo de C3_7 (por opropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo , cicl oheptilo, etc.) y similar.
Además, cuando el "grupo hidrocarbona de yodo) (por ejemplo, metoxi, etoxi, opoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pe oxi, fluorometoxi , etc . ) , (6) ariloxi de C6 ío, feniloxi, naftiloxi, etc.), (7) aralquiloxi ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, difenilmetil lmetiloxi, 2 -naftilmetiloxi , 2 , 2 -difeniletil propiloxi, 4 - fenilbutiloxi , 5 -fenilpentiloxi , ercapto, (9) alquiltio de Ci-6 que opcionalmente átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúo loro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por tio, difluorometiltio, trifluorometilt io, iltio, isopropiltio, butiltio, 4 , 4 , -trifluorob iltio, hexiltio, etc.), (10) ariltio de C6 lo, feniltio, naftiltio, etc.), (11) aralquilti or ejemplo, benciltio, fenetiltio, difenilmeti ilmetiltio, 2 -naftilmetiltio , 2 , 2 -difenilet ilt l de Ci-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, pro , (21) aril-C6-i4-carbonilo (por ejemplo, benzo ilo, 2-naftoilo, etc.) , (22) carboxilo, (23) al arbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo , etoxic xicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, etc.) , (24) _14-carbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo , etc . moilo, (26) t iocarbamoilo , (27) mono-alquil moilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcar , (28) di-alquil de Ci-6-carbamoilo (por ilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, et ilmetilcar , (29) aril de C6_i4-carbamoilo (por carbamoilo, 1-naftilcarbamoilo , 2-naftilcar , (30) alquilsulfonilo de Ci_6 que opcionalmente átomos de halógeno (por ejemplo, átomo de flúo loro, átomo de bromo, átomo de yodo) (por sulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilsu icarbonilamino , etoxicarboni xicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), lsulfonilamino de Ci_6 (por ejemplo, metilsulfoni ulfonilamino , etc.), (39) arilsulfonilamino ejemplo, fenilsulfonilamino, 2 -naftilsulfonilam lsulfonilamino, etc.), (40) alquil de Ci_6-car ejemplo, acetoxi, propioniloxi , etc.), (41) ari rboniloxi (por ejemplo, benzoiloxi, naftilcarb , (42) alcoxi de Ci-6-carboniloxi (por icarboniloxi , etoxicarboniloxi , propoxicarb icarboniloxi , etc.), (43) mono-alquil d moiloxi (por ejemplo, metilcarban arbamoiloxi , etc.), (44) di-alquil de Ci_6-carb ejemplo, dimetilcarbamoiloxi , dietilcarba ) , (45) aril de C6-i4-carbamoiloxi (por carbamoiloxi , naftilcarbamoiloxi , etc.), (46) itrógeno, un átomo de azufre, y un átomo de ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-p idilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinoli lilo, 8-quinolilo, 1 - isoquinolilo , 3 - isoquinol inolilo, 5- isoquinolilo, 1-indolilo, 2-indol ilo, 2-benzotiazolilo, 2 -benzo [b] tienilo [b] tienilo, 2 -benzo [b] furanilo, 3-benzo[b]f . , (48) alquilendioxi de Ci-3 (por ejemplo, metil ndioxi, etc.), (49) cicloalquilo de C3-7 (por propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicl heptilo, etc.)/ (50) un grupo alquilo de C lo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n tilo, sec-butilo, ter-butilo, . n-pentilo, sec- ntilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, et nalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno (por de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, nil de 5 o 10 miémbros que contiene, además de carbono, 1 ó 2 clases de 1 a 4 hete cionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de átomo de oxígeno (por ejemplo, 4 -morfolinoca (en lo sucesivo denominado grupo sustituyen ar .
Los ejemplos del "grupo heterocíclico" de ocíclico que opcionalmente tiene sustituyente 8b, R9b, R10b, Rllb o R12b incluyen un grupo heter a 8 miembros (con preferencia, un grupo heter ó 6 miembros) que contiene 1 a 4 hete cionados de un átomo de nitrógeno (opció do) , un átomo de oxígeno, un átomo de ionalmente mono o di-oxidado) y similar, o u un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembr rencia, un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miemb heterocíclico de 5 ó 6 miembros está condens illo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente conti teroátomos seleccionados de un átomo de n onalmente oxidado) , un átomo de oxígeno, un á e (opcionalmente mono o di-oxidado) y similar.
Los ejemplos específicos de los mismos dinilo (por ejemplo, 1- o 2 -aziridinilo) , a ejemplo, 1- o 2-azirinilo) , azetilo (por ejem 4-azetilo) , azetidinilo (por ejemplo, 1-, 2 idinilo), perhidroazepinilo (por ejemplo, 1-, 2 rhidroazepinilo) , perhidroazocinilo (por ejemp 3-, 4- o 5-perhidroazocinilo) , pirrolilo (por 2- o 3-pirrolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-, pirazolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-, 2-, azolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3 -triazo -ilo, 1, 2 , -triazol-l- , 3-, 4- o 5-ilo), tet azolilo) , tiadiazolilo (por ejemplo, l,2,3-ti 5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,5-tiad 1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo) , pirrolidinilo (por eje 3 -pirrolidinilo) , piridilo (por ejemplo, 2-, ilo) , piridilo donde el átomo de nitróge do (por ejemplo, 2-, 3- o 4-piridil-N azinilo (por ejemplo, 3- o 4-pirida azinilo donde uno o ambos de los átomos de n oxidados (por ejemplo, 3-, 4-, 5- o 6-pirida ), pirimidinilo (por ejemplo, 2-, 4- o 5-pirim idinilo donde uno o ambos de los átomos de n oxidados (por ejemplo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimi ) , pirazinilo, piperidinilo (por ejemplo, 1-, eridinilo) , piperazinilo (por ejemplo, 1-azinilo) , indolilo (por ejemplo, 3H-indol-2-, 6- o 7-ilo) , piranilo (por ejemplo, 2-, 3 [ 2 , 3 -d] iridilo (por ejemplo, t ieno [2 , 3 -d] pi pirazinoquinolilo (por ejemplo, piraz nolin-2-ilo) , cromenilo (por ejemplo, 2H-crom ), 2 -benzo [b] tienilo, 3 -benzo [b] tienilo, [b] furanilo, 3 -benzo [b] furanilo y similar.
Los ejemplos del "sustituyente" del ocíclico incluyen aquellos similares tuyentes seleccionados del grupo sustituy onado con anterioridad. El número de los susti a 5, con preferencia 1 a 3.
Del grupo mencionado con anteriorida rencia, el grupo que retira electrones es un eno, un grupo ciano, un grupo acilo o u uoromet i lo .
Los ejemplos del grupo que dona el yen un grupo alquilo de Ci_6 (por ejemplo, metil yen un grupo alquilo de Ci_6 tal como metilo, lo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil o, pentilo, hexilo y similar, en partícul rencia un grupo alquilo de Ci-3.
Del grupo mencionado con anteriorida rencia, el grupo que ' dona electrones es un alq un alquiltio de Ci_3, o un grupo representado la -NR13bR14b donde cada símbolo es lo defin ioridad.
Del grupo mencionado con anteriorida rencia, el "sust ituyente" para R2b es, por eje que retira electrones o un grupo que dona el tiene no más que 7 átomos y, comparativamente, ular menos mostrado con anterioridad.
En la fórmula (A4) , R3b es un grupo nalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo de halógeno, un grupo ciano o un grupo nit rencia, R4b y R5b son iguales o diferentes y cad tomo de hidrógeno, un grupo alquilo opció tuido por halógeno, un grupo acilo, un á eno, un grupo ciano o un grupo nitro.
Los ejemplos del "grupo alquilo" en el lo opcionalmente sustituido" para R3b, R4b yen un grupo alquilo de Ci_6 tal como metilo, lo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil o, pentilo, hexilo y similar. Los ejempl tuyente del alquilo incluyen aquellos similare tuyentes que puede tener el "grupo hidroca onado con anterioridad para R , R , R , R cuando este es alquilo, alquenilo o alquin o de los sustituyentes es 1 a 5, con preferenc Los ejemplos preferidos del sustituyente d onilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, he noilo y similar; etc.) , grupos aril de C6-i4-c ejemplo, benzoilo, naftalencarbonilo, etc.) , Í de Ci-6-carbonilo (por ejemplo, metoxica carbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxica icarbonilo, isobutoxicarbonilo , sec-butoxica utoxicarbonilo, etc.) , grupos ariloxi de C6_i4-c ejemplo, grupo fenoxicarbonilo) , grupos aralqui rbonilo (por ejemplo, fenil-alquilcarbonilo de bencilcarbonilo, fenetilca propilcarbonilo y similar, naftil -alquilcarbo tal como benzhidrilcarbonilo, naft iletilcarb ar, etc.), grupos aralquiloxi de C7-i9-carboni lo, fenil-alquiloxicarbonilo de Ci-4 ta iloxicarbonilo y similar, etc.) , grupos heter nilo de 5 ó 6 miembros o grupos heterociclil-c lcarbonilo y similar; oxazolilcarbonilo tal c 5 -oxazolilcarbonilo y similar; isoxazolilcarbo 3- , 4- o 5 - isoxazolilcarbonilo y azolilcarbonilo tal como 1 , 2 , 3 -oxadiazol -4 - bonilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - o 5-ilcarbonilo, azol-3- o 4-ilcarbonilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 - ile imilar; tiazolilcarbonilo tal como 2-, 4- lilcarbonilo y similar; isotiazolilcarbonilo t 4- o 5 -isotiazolilcarbonilo y iazolilcarbonilo tal como 1 , 2 , 3 -tiadiazol -4 - bonilo, 1 , 2 , 4 -t iadiazol-3 - o 5-ilcarbonilo, iazol-3- o 4-ilcarbonilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazol -2 - ile imilar; pirrolidinilcarbonilo tal como 2- lidinilcarbonilo y similar; piridilcarbonilo 3- o 4 -piridilcarbonilo y similar; piridilc e el átomo de nitrógeno está oxidado, tal como 3- o 4 -piperidinilcarbonilo y azinilcarbonilo; indolilcarbonilo tal como 3H- lcarbonilo y similar; piranilcarbonilo tal com piranilcarbonilo y similar; tiopiranilcarbon 2-, 3- o 4- tiopiranilcarbonilo y lilcarbonilo tal como 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lilcarbonilo y similar; isoquinolilca o [2 , 3 -d] pirimidinilcarbonilo (por ejemplo, pir imidin- 2 - ilcarbonilo) ; naf t iridinilcarbonilo lo, 1 , 5-naftiridin-2 - o 3 - ilcarbonilo) tal co , 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2 , 7 -naf tiridinilcarb ar; tieno [2 , 3 -d] piridilcarbonilo (por [2 , 3 - d] piridin- 3 - ilcarbonilo) ; zinoquinolilcarbonilo (por ejemplo, piraz Ínolin- 2 - ilcarbonilo) ; grupos heterociclil -carb 6 miembros (por ejemplo, grupo heterociclil -c e (opcionalmente mono o di-oxidado) y similar t rolilacetilo, 3 - imidazolilacetilo, 5 - isoxazoli ilar) , y similar.
Con respecto al sustituyente del grupo aci ío, cuando el grupo acilo mencionado con ante grupo alcanoilo o un grupo alcoxi -carbonil opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos a ejemplo, alquiltio de Ci_4 tal como metiltio, piltio, isopropiltio y similar, y similar) , ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , un grupo ejemplo, alcoxi de Ci_6 tal como metoxi, et xi, ter-butoxi, n-hexiloxi y similar, y simil nitro, un grupo alcoxi -carbonilo (por i -carbonilo de Ci_6 tal como metoxica carbonilo, n-propoxicarbonilo , isopropoxicarbo icarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxica Cuando el grupo acilo mencionado con ante grupo aril -carbonilo , un grupo ariloxi -carbon aralquil-carbonilo, un grupo aralquiloxicarbo heterociclil -carbonilo de 5 ó 6 miembros o u ociclil-acetilo de 5 ó 6 miembros, est nalmente sustituido por 1 a 5 (con preferencia s alquilo (por ejemplo, alquilo de Ci-e tal como , n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutil o, ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso ntilo, n-hexilo, isohexilo y similar, cicloal tal como ciclohexilo y similar, y similar) , u nilo (por ejemplo, alquenilo de C2-e tal como openilo, isobutenilo, 1 -metilalilo, 2-penten ilo, y similar, y similar) , un grupo alquini lo, un grupo alquinilo de C2-e tal como propar ilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo y si utoxicarbonil y similar; ariloxi de C6-i4-carbo fenoxicarbonilo y similar; aralquil de C7_i9-c como fenil-alquil de C!-4-carbonilo (por lcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarb ar) y similar; aralquiloxi de C7-i9-carbonilo t -alquiloxi Ci_ -carbonilo (po loxicarbonilo y similar) y similar, y similar] , , hidroxi, ciano, sulfamoilo, mercapto, halóg ío, flúor, cloro, bromo, yodo) o un grupo a iltio de C1- tal como metiltio, etiltio, n-pr tiltio y similar, y similar) .
Los ejemplos del "grupo hidroxi opció ituido" para R3b, R4b o R5b incluyen un sentado por -0R16b donde R16b es un átomo de hi rupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, rocíclico opcionalmente sustituido o un grupo ac ioridad .
Los ejemplos del "grupo acilo" para R16b íos similares al "grupo acilo" ejemplificado ituyente" mencionado con anterioridad para R .
Los ejemplos del "grupo amino opció tuido" para R3b, Rb o R5b incluyen un sentado por -NR17bR18b donde R17b y R18b son ig entes y cada uno es un átomo de hidrógeno, u carbonado opcionalmente sustituido, un ocíclico opcionalmente sustituido o un grupo ac Los ejemplos del "grupo hidroc nalmente sustituido" para R o R incluyen ares al "grupo hidrocarbonado opció ituido" para los R7b, R9b, R10b, Rllb ionados con anterioridad .
Los ejemplos del "grupo heter incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la fórmula (A4), R3b está opció tuido en cualquier posición sustituible del a ina. El número (es decir, n) del sustituyente Cuando n es 2 ó 3, cada uno de R3b es igual o d Con preferencia, n es 0.
Con preferencia, R4b y R5 son iguales o di a uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de ha Los ejemplos del "grupo alquilo" para R6 yen un grupo alquilo de Ci_6 tal como metilo, ilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butil lo, pentilo, hexilo y similar, con preferencia ÍIO de Ci_ 3 , en particular, con preferencia metil Una modalidad preferida de la estructura a fórmula (A4 ) : R6b ¦ ional y similar, el compuesto (A4) abarca c ro y sus mezclas. Por ejemplo, cuando el c tiene un isómero óptico, un isómero óptico sep cemato también es abarcado en el compuesto (A4) ros pueden obtenerse como productos independie s sintéticos o medios de separación (por ntración, extracción de solventes, cromatogr na, recristalización y similar) , y similar c e .
El compuesto (A4) puede ser un cristal esto abarca un cristal único y mezclas de c Los cristales pueden producirse por cristaliz do con métodos de cristalización conocidos per El compuesto (A4) puede ser un solva lo, hidrato, etc.) o un no solvato, ambos abar mpuesto (A4) . céuticamente activo no peptídico, que tiene u primario o secundario incluyen los si estos .
N-metil-1- {l- [ ( 4 -metilfenil ) sulfonil] -5-fe l-3-il}metanamina o una sal del mismo, l-{l - [ (4-fluorofenil) sulfonil] -5-fenil- lH-} -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [1- (metilsulfonil) -5-fenil-lH-pirrol-3-i metanamina o una sal del mismo, 1- { 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5-fenil- lH-} -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- {l- [ (4-fluorofenil) sulfonil] - 2 -metil -5 - f l-3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mismo, l-{5- (4-fluorofenil) -1- [ (4 -metilfenil ) sulf irrol -3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mism N-metil-1- {5- ( 3 -metilfenil ) -1- [ (4- al del mismo, 1- { 1- [ (4-fluoro-2-metilfenil) sulfonil] - 5-fe l-3-il} -N-metilmetanamina o una sal del mismo, ?,?-dimetil-l- (5-fenil-l- { [4-luorometil ).fenil] sulfonil} -lH-pirrol-3 - il) metan al del mismo, 1- [5- (4-fluorofenil) -1- ( fenilsulfonil ) -lH--N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5- (2 -metilfenil ) -1- (4-fenilsulfonil ) -lH-pirrol-3 - il] metanamina o una ' 1- { 5- (4-fluorofenil) -1- [ (4-fluorofenil) sulf rrol -3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mism 1- (5- (4-fluorofenil) -1- { [4- luorometil) fenil] sulfonil} -lH-pirrol-3-il) -N-metanamina o una sal del mismo, l -3 - il] metanamina o una sal del mismo, l-{5- (2,4-difluorofenil) -1- [ (4- ifenil) sulfonil] -lH-pirrol-3 - il } -N-metilmetanam al del mismo, 1- [1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- (4-fenoxi rrol-3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mism 1- [1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- (2-naftil) l -3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 3- { 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -4- ilamino) metil] - ??-pirrol - 2 - il Janilina o una 1- {l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - 5 -piridin-3 1 -3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mismo, l-{l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -5-fenil-lH-p etanamina o una sal del mismo, N-metil-1- { 4 -metil- 1- [ (4 -metilfenil ) sulfon N-metil-1- [5-fenil-l- (fenilsulfonil) -lH-pi tanamina o una sal del mismo, 1-{1- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -5- (3-tienil) l-3 -il } -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- {l - [ (3 -clorofenil) sulfonil] - 5 - fenil - lH-pi -metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [1- [ (3 -clorofenil) sulfonil] -5- (3-tienil) -l -3 - il ] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [1- [ (3 -clorofenil) sulfonil] -5- (4-fluorof rrol-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mism 1- { 1- [ (4 -clorofenil ) sulfonil] -5-fenil- lH-p -metilmetanamina o una sal del mismo, 1- {l- [ (3 , 4-difluorofenil) sulfonil] -5-fenil l-3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [1- ( 2 , 3 -dihidro- 1-benzofuran- 5 - ilsulfoni - lH-pirrol -3 - il] -N-metilmetanamina o una sal d metanamina o una sal del mismo, 1- [5- (3-furil) -1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- {l- [ (2, 5-dicloro-3-tienil) sulfonil] -5-fe l - 3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mismo,. 1- (2-cloro-5-fenil-l-{ [4-luorometil) fenil] sulfonil} - lH-pirrol - 3 - il ) -N-metanamina o una sal del mismo, l-{l- [ (3-clorofenil) sulfonil] -2 -metil -5-fe l -3 - il } -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- (5-fenil-l-{ [4-luorometoxi) fenil] sulfonil } - lH-pirrol - 3 - il ) meta sal del mismo, N-metil-1- [5-fenil-l- (2-t ienilsulfonil) -1H metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [2-metil-l- ( fenilsulfonil ) -5- (3- l -3 - il] metanamina o una sal del mismo, 1- [4, 5-difenil-l- (fenilsulfonil) -lH-pirrol- ilmetanamina o una sal del mismo, 1- [2-cloro-5-fenil-1- ( fenilsulfonil ) -lH-pi -met ilmetanamina o una sal del mismo, 1- [2-fluoro-5-fenil-1- ( fenilsulfonil ) -lH-p -metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [2-cloro-4-fluoro-5-fenil-1- ( fenilsulfon l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [4-fluoro-5-fenil-1- ( fenilsulfonil ) -lH-p -metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- {2-metil-l- [ (3 -metilfenil) sulfon l-lH-pirrol-3-il}metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [1- (2 -metilpirimidin- 5 - ilsulfoni 1 - lH-pirrol-3 -il] metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- {4 -metil- [1- ( 3 -met ilfenil ) sulfon 1- [5-ciclohexil-l- ( fenilsulfonil ) -lH-pirrol ilmetanamina o una sal del mismo, 1- [5-ciclopropil-l- (fenilsulfonil ) -lH-pirr -metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- (1- { [3- (metilsulfoníl) fenil] sulf -lH-pirrol-3-il)metanamina o una sal del mismo, 1- (1- { [3- (etilsulfonil) fenil] sulfonil } -5 -f l -3 - il ) -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [1- (2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-6 -ilsulf - lH-pirrol -3 - il] -N-metilmetanamina o una sal d 2 - ( {4- [ (metilamino) metil] -2-fenil- lH-pirro lfonil ) benzonitrilo o una sal del mismo, 4 - ( {4- [ (metilamino) metil] -2-fenil- ??-pirro lfonil ) benzonitrilo o una sal del mismo, 2 - ( {4- [ (met ilamino) metil] -2 -fenil - lH-pirro lfonil ) benzoato de metilo o una sal del mismo, l-3 -il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, l-{l- [ (1, l-dióxido-2, 3 -dihidro- 1 -benzotien-lfonil] -5-fe'nil-lH-pirrol-3 - il } -N-metilmetanami al del mismo, 1- [1- (l-benzotien-2-ilsulfonil) -5-fenil-lH--N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- (1- { [4- (metilsulfonil ) fenil] sulf - lH-pirrol -3 - il ) metanamina o una sal del mismo, 1- [3- ( {4- [ (metí lamino) metil] -2- fenil- lH-pi lfonil ) fenil ] etanona o una sal del mismo, N-metil-1- {l- [ ( 3 -nitrofenil ) sulfonil] -5-fe l-3-il}metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5-fenil-l- (piridin-3 - ilsulfonil ) ?-3 - il] metanamina o una sal del mismo, 1- {l- [ (6-metoxipiridin-3-il) sulfonil] -5-fe 1 -3 - il } -N-met ilmetanamina o una sal del mismo, 1- [l-{ [3- (etilsulfonil) fenil] sulfonil}-5- (2 ofenil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o u ismo , 2 - { [2 - (2 - fluorofenil) -4 - [ (metílamino) metil] l-l-il] sulfonil}benzonitrilo o una sal del mism 4-{ [2- (2-fluorofenil) -4- [ (metilamino) metil] l- 1 - il] sulfonil }benzonitrilo o una sal del mism 1- {5- (2-fluorofenil) -1- [ ( - fluorofenil ) sul rrol -3 - il } -N-met ilmetanamina o una sal del mism 1- [5- (2-fluorofenil) -1- (piridin-3 - ilsulfon l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- (1- { [3- (metilsulfonil) fenil] sulf rifluorometil) fenil] -lH-pirrol-3 -il ) metanamina el mismo, N-metil-1- { 1- (piridin- 3 - ilsulfonil ) -5- [2-fluorometil ) fenil] -lH-pirrol-3-il }metanamina o -5-fenil-lH-pirrol-3 - il] -N-metilmetanamina o ismo, 1- { 1- [ (2 , 5-dimetoxifenil) sulfonil] -4-metil-- ??-pirrol -3 - il } -N-metilmetanamina o una sal de 1- [1- (2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilsulf -5-fenil-lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o ismo , 1- (1- { [3- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} -4-- lH-pirrol -3 - il ) -N-metilmetanamina o una sal d N-metil-l- {4-metil-5-fenil-1- (3 - tienilsulf rrol-3-il }metanamina o una sal del mismo, N-metil-l- [4-metil-l- (piridin-3 - ilsulfonil ) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del mismo, N-metil-l- [4-metil-l- (piridin-2 -ilsulfonil) -lH-pirrol-3 -il] metanamina o una sal del mismo, 1- { 1- [ ( 1 , 2-dimetil - 1H- imidazol -4 - il ) sulfon -5-fenil-lH-pirrol-3-il} -N-met ilmetanamina o ismo, [5- (2-fluorofenil) -4-metil-l- (piridin-3-. fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , N-metil- [2-metil-l- ( fenilsulfonil ) -5- (3-pi rrol -3 - il ] metanamina o una sal del mismo, N-metil- [2-metil-5- (l-metil-lH-pirazol-4 -i lsulfonil) -lH-pirrol-3-il]metanamina o una , N-metil-1- [4-metil-l- ( fenilsulfonil ) -5- (3- rrol-3 -il] metanamina o una sal del mismo, 1- [5-fenil-1- ( {4-ifluorometil) sulfonil] fenil } sulfonil ) - lH-pirrol- ilmetanamina o una sal del mismo, 1- [5-fenil-1- ( {3- 5- ( {4- [ (metílamino) metil] -2 - fenil - lH-pirrol lfonil ) pirimidin-2 -amina o una sal del mismo, 1- [ (imidazo [1, 2 -a] pirimidin- 6 - ilsulfonil ) -rrol-3-il] -N-met ilmetanamina o una sal del mism N-metil-1- [1- (piridazin-3 - ilsulfonil) -5-fe l - 3 - il] metanamina o una sal del mismo, N,N-dimetil-l- [5-fenil-l- { fenilsulfonil ) - 1 l -3 - il] metanamina o una sal del mismo, N,N-dimetil-l- [5-fenil-l- (3 -tienilsulfonil) l -3 - il ] metanamina o una sal del mismo, N,N-dimetil-l- {5-f nil-l- ( 3 -piridinsulfoni l-3 - il } metanamina o una sal del mismo, 1- [4-etil-5-fenil-1- ( fenilsulfonil ) -lH-pir -met ilmetanamina o una sal del mismo, 1- [4- isopropil-5-fenil -1- ( fenilsulfonil ) -1 ?-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, l-l-il } sulfonil) benzamida o una sal del mismo, N,N-dimetil-3- ( {4- [ (metílamino) metil] -2-fen l-l-il}sulfonil)benzamida o una sal del mismo, N-metil-1- (1- { [3- (morfolin-4-bonil) fenil] sulfonil} -5-fenil-lH-pirrol-3-tanamina o una sal del mismo, 2- [3- ( {4 - [ (meti lamino) metil] - 2 - fenil- lH-pi lfonil) fenil] ropan-2-ol o una sal del mismo, 2-fluoro-4- ( {4- [ (meti lamino) metil] -2- fenil-l-l- il } sulfonil) benzonitrilo o una sal del mism N-metil-1- (5-fenil- 1- { [3- ( 1H- tetrazol - 5 -nil] sulfonil } -lH-pirrol-3-il) metanamina o una , 2- ( {4- [ (metí lamino) metil] -2- (piridin- 3 - il ) - l-l- il } sulfonil) benzonitrilo o una sal del mism N-metil-1- (1- { [3- (meti 1sulfonil ) fenil] sulf lfonil ) piridin-2 -ol o una sal del mismo, 5- ({4- [ (metílamino) metil] -2-fenil-lH-pirrol lfonil ) piridin-2 -carbonitrilo o una sal del mis N-metil- 1- { 1- [ ( 6 -metilpiridin- 3 - il ) sulfonil -lH-pirrol-3-il }metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [1- (piridin- 3 - ilsulfonil ) -5- (3-ti rrol-3 -il] metanamina o una sal del mismo, 1- [5- (4-fluorofenil) -1- (piridin-3 - ilsulfoni l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5- ( 2 -metilfenil ) -1- (piridin-3-fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del 1- [5- (4 -fluoro-2-metilfenil ) -1- (piridin-3-fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , N-metil-1- [5- (4-metil-3-tienil) -1- (piridin fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del fonil) -lH-pirrol-3- il] -N-metilmetanamina o una , 1- [5- ( 3 -fluorofenil) -1- (piridin-3 -ilsulfoni l-3 -il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [1- (fenilsulfonil) -5- (pirimidin-5 rrol-3 -il] metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [1- (fenilsulfonil ) -5- (piridin-3 -i l - 3 - il] metanamina o una sal del mismo, {l- [5- (2-fluorofenil) -2-metil-l- (piridin-3-fonil) -lH-pirrol-3- il] -N-metilmetanamina o una , 2,2, 2 - trifluoro-N- ( {l- [ ( 4 -metilfenil ) sulfo - lH-pirrol-3 -il}metil) etanamina o una sal del m N-metil-1- { 1- [6- (metilamino) piridin-3 - ilsu il-lH-pirrol-3-il Jmetanamina o una sal del mism N-metil-1- { 1- [2- (metilamino) piridin-3 - ilsu fonil )- ??-pirrol - 3 - il] metanamina o una sal del . N-metil-1- [4 -metil-5-fenil-1- (piridin-2- fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del N-metil-1- [5-fenil-l- (piridazin-3 - ilsulfoni l-3-il] metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- (5-fenil-l- { [5- ( trifluorometil ) pi sulfonil }- ??-pirrol - 3 - il ) metanamina o una s , N-metil- 1- { 1- [ (2-metilpiridin-3-il) sulfoni - lH-pirrol-3 -il }metanamina o una sal del mismo, 1- [5- (2, 6-difluorofenil) -1- (piridin- 3 - ilsu rrol -3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mism 1- [5- (4-ciclohexilfenil) -1- (piridin-3 -ilsu irrol-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mism 1- [4 - fluoro- 5 - fenil - 1 - (piridin- 3 - ilsulfoni ?-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- {5- (2-fluorofenil) -1- [ ( 1-metil- lH-pirazol lfonil] -lH-pirrol-3-il} -N-metilmetanamina o u ismo, N-metil-1- [5- ( 2 -metilfenil ) -1- (piridin-3- fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del 1- [4-cloro-5- (2 -fluorofenil) -1- (piridin-3- fonil) - ??-pirrol - 3 - il] -N-metilmetanamina o una 1- [4-fluoro-5- ( 2 - fluorofenil ) -1- (piridin-3- fonil) - lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina o una , 1- [4-fluoro-5- ( 2 -metilfenil ) -1- (piridin-3-1 fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , 1- [2 -cloro- 5- (2 , 6 -difluorofenil ) -1- (piridi lfonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una lfonil) nicotinato de metilo o una sal del mismo, N-metil-1- {l- [ ( 5-metilpiridin-3 -il) sulfonil - lH-pirrol -3 - il Jmetanamina o una sal del mismo, 1- [5- (2, 4-dimetilfenil) -1- (piridin- 3 - ilsulf rrol-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mism N-metil-1- {5- [4- (metilsulfonil) fenil] -1- (pi ulfonil) -lH-pirrol-3 -il Jmetanamina o una sal d (2- {4- [ (metilamino) metil] -1- (piridin- 3-fonil )- lH-pirrol - 2 - il } fenil) metanol o una s , N-metil-1- [5- (4 -metil -3 - tienil ) -1- (piridin-fonil ) - lH-pirrol - 3 - il] metanamina o una sal del t N-metil-1- (5-fenil-l- (piridin- 3 - ilsulfonil ) l -3 - il ) metanamina o una sal del mismo, 1- [5-mesitil-l- (piridin-3-ilsulfonil) -lH-p -metilmetanamina o una sal del mismo, ulfonil ) - ??-pirrol - 3 - il Jmetanamina o una sal de 2- (2-fluorofenil) -4- [ (metilamino) metil] -1- din-3-ilsulfonil) -lH-pirrol-3 -carbonitrilo o ismo, 5- (2-fluorofenil) -3- [ (metilamino) metil] -1- din-3-ilsulfonil) - lH-pirrol - 2 -carbonitrilo o ismo, 4-{4- [ (metilamino) met il] -1- (piridin- 3 - ilsu rrol-2 - il } benzonitrilo o una sal del mismo, 4 -fluoro-3- {4- [ (metilamino) metil] -1- ( irid fonil) -lH-pirrol-2-il}benzonitrilo o una sal d 1- [5- ( 2 - fluoro- 5 -metoxifenil ) -1- (piridin-3 fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , 1- (2-fluoro-3- {4- [ (metilamino) metil] -1- (pi lfonil) -lH-pirrol-2-il}fenil) etanona o una s , 1- [5- (6-cloropiridin-3 -il) -1- (piridin-3- fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , 1- [5- (6 ' -cloro- 2 , 3 ' -bipiridin-,5 - il ) -1- (pir fonil) - lH-pirrol - - il] -N-metilmetanamina o una , 1- { 5- (2-fluoro iridin-3-il) -1- [ (6-metoxipi lfonil] -lH-pirrol-3-il} -N-metilmetanamina o ismo, (2-fluoro-3- {4- [ (metílamino) metil] -1- (piri fonil) - ??-pirrol -2-il } fenil) metanol o una s , 1- (2-fluoro-3 - {4 - [ (metilamino) metil ] -1- (pi lfonil) -lH-pirrol-2-il} fenil) etanol o una sal d 1- [5- (2-fluoro-3-metoxifenil) -1- (piridin-3 fonil) - IH-pirrol -3 - il] metanamina o una sal del il-1- [5- (2-metilpiridin-3-il) -1- (piridin-3- fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del l-{5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ ( 6 -metilpiri lfonil] -lH~pirrol-3-il}-N-metilmetanamina o ismo, 1- [4-cloro-5- (2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (pir fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una N-metil-1- [1- (piridin-3-ilsulfonil) -5- (2-t irrol -3 - il] metanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5- ( 3 -metilpiridin- 2 - il ) -1- (piri lfonil) - IH-pirrol - 3 - il] metanamina o una sal del 2- fluoro-3-{4- [ (metilamino) metil] -1- (pirid lfonil) - IH-pirrol - 2 - il Jbenzonitrilo o una sal d 4 - {4 - [ (metilamino) metil] - 1- (piridin-3 - ilsu metanamina o una sal del mismo, 1- [5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- ( 2 -tienilsulf rrol -3 - il] -N-met ilmetanamina o una sal del mism 1- [1- (1, 3 -benzodioxol- 5- ilsulfonil) -5- (2-opiridin-3-il) - lH-pirrol -3 - il] -N-metilmetanamin el mismo, 1- (4 -cloro- 5- (2-fluoropiridin-3 -il) -1- { [3-lsulfonil) fenil] sulfonil} - lH-pirrol -3 - il ) -N-metanamina o una sal del mismo, 1- [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - i 1 ) -1- (pi fonil) - lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina o una , 1- {5 - (2 -cloropiridin-3 -il ) -1- [ ( 6 -metílpiri lfonil] - lH-pirrol -3 - il } -N-metilmetanamina o ismo , 3- {l- [ (3-fluorofenil) sulfonil] -4- , 3- {4- [ (metilamino) metil] -1- (piridin-3 -ilsul rrol -2 - il }piridin-2 -carbonitrilo o una sal del r 1- [5- (2-cloropiridin-3-il) -1- ( fenilsulfoni l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 3-{4- [ (metilamino) metil] -1- ( fenilsulfonil ) l-2 - il }piridin-2 -carbonitrilo o una sal del mis 1- [5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- ( 3 - 1ienilsul irrol-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mism 3 - ( {2- (2-fluoropiridin-3- il) -4- ilamino) metil] - lH-pirrol-l-il } sulfonil) benzonit sal del mismo, 1- [3- ( {2- (2-fluoropiridin-3 -il) -4-tilamino) metil] -lH-pirrol-l-il } sulfonil ) fenil] et sal del mismo, 1- {l- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -5- (2-fluoro el mismo, 1-{1- [ (2, 5-difluorofenil) sulfonil] -5 - (2- opiridin-3 -il ) -lH-pirrol-3- il } -N-metilmetanamin el mismo, 1- [5- (2-fluoropiridin-3-il) -4-metil-l- (piri fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , 1- [5- (2-f luoropiridin-3-il) -4-metil-l- lsulfonil) -lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina o ismo, 1- [4-f luoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (pi fonil) - IH-pirrol -3 -il] -N-metilmetanamina o una , 1- [4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (pi lfonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , 1- [5- (2-cloropiridin-3-il) -4-fluoro-l-lsulfonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o ismo, 3- [3-fluoro-4- [ (met ilamino) metil] -1-lsulfonil) -lH-pirrol-2 -il] piridin- 2 -carbonitril el mismo, 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -1- [ (3-ifenil) sulfonil] -lH-pirrol-3 -il } -N-metilmetanam al del mismo, 1- {4-fluoro-1- [ (3-fluorofenil) sulfonil] -5-opiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il} -N-metilmetanamin el mismo, 1- {5- (2-cloropiridin-3-il) -4-fluoro-1- [ (3- ifenil ) sulfonil] -lH-pirrol -3 -il } -N-metilmetanam al del mismo, 1- [5- (2-cloropiridin-3-il) -4-fluoro-l- (pir ilamino) metil] -lH- irrol-2-il } iridin-2 -carboni al del mismo, 3-{3-fluoro-1- [ ( - fluorofenil ) sulfonil] -4- ilamino) metil] - lH-pirrol -2 - il } piridin-2 -carboni al del mismo, 3- {l- [ (3-cianofenil) sulfonil] -3-fluoro-4- ilamino) metil] -lH-pirrol -2 -il Jpiridin-2 -carboni al del mismo, 3- [3-fluoro-4- [ (metilamino) metil ] -1- (pirid fonil) -lH-pirrol-2 - il] piridin-2 -carbonitrilo o ismo , 3- ( {3-fluoro-2- (2 - fluoropiridin- 3 - il ) -4- ilamino) metil] - lH-pirrol - 1 - il } sulfonil) benzonit al del mismo, 1- (4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - i 1 ) - 1 - { [3 ilsulfonil) fenil] sulfonil } -lH-pirrol-3-il) -N- el mismo, 1- [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -1- (3- sulfonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o ismo, 1- [5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- (3-furilsulf rrol - 3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mism 1- [4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- ( { 3- ilsulfonil ) metil] fenil } sulfonil ) - lH-pirrol-3 - il metanamina o una sal del mismo, 1- (4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -l-{ [3- -1,3, 4 -oxadiazol -2- il ) fenil] sulfonil } -IH-pirrol ilmetanamina o una sal del mismo, 3- ( {2- (2-cloropiridin-3-il) -4- [ (metilamino) rrol-1- il } sulfonil) benzonitrilo o una sal del m 1- [1- (ciclohexilsulfonil) -4-fluoro-5- (2-ropiridin-3 -il ) - lH-pirrol-3 - il] -N-metilmetanamin sal del mismo, 1- [4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (2-lsulfonil) -lH-pirrol-3 - il] -N-metilmetanamina o ismo, 1- [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -1- (2-sulfonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o ismo , 1- [4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (3 -lsulfonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o ismo, 1- {4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- [ (l razol-4-il) sulfonil] - lH-pirrol -3 - il } -N-metilmet sal del mismo, 5- ( {3-fluoro-2- (2 - fluoropiridin-3 - il ) -4-ilamino) metil] -lH-pirrol-l-il } sulfonil) -2-furoa o o una sal del mismo, 5- ( {3-f luoro-2- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -4- ilamino) metil] - lH-pirrol - 1- il } sulfonil ) -2-furam al del mismo, 5- ( {3-fluoro-2- (2 - fluoropiridin- 3 - il ) -4- ilamino) metil] -lH-pirrol-l-il}sulfonü) -2-furon sal del mismo, 1- [1- { [5- (dif luoromet i 1) -2-f ril] sulfonil } ro- 5 - (2-fluoropiridin-3 - il ) - lH-pirrol - 3 - il ] -N-Imetanamina o una sal del mismo, 1- [5- ({3-fluoro-2- (2-f luoropiridin- 3 - il ) -4 tilamino) metil] -??-pirrol- 1-il } sulfonil ) -2-furil a sal del mismo, 1- [5- ( {3-fluoro-2- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -4 tilamino) metil] -lH-pirrol-l-il}sulfonil) -2-1] etanona o una sal del mismo, 1- {4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3- il) -1- [ (2 opiridin-3 - il ) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamin el mismo, 4- ( {3-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3-il) -4 - ilamino) metil] -lH-pirrol-l-il } sulfonil) tiofene - nitrilo o una sal del mismo, 3- { {3-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3 -il) -4- i lamino) metil] - ??-pirrol - 1 - il } sulfonil ) tiofene - xilato de metilo o una sal del mismo, l-{5- (2-fluoropiridin-3-il) -1- [ ( 5 - isoxazol - l) sulfonil] - lH-pirrol-3 - il } -N-metilmetanamina el mismo, 1-{1- [ ( 1-etil-lH-pirazol -4 -il) sulfonil] -4--fluoropiridin-3 - il) - lH-pirrol -3 - il } -N-metilmeta sal del mismo, 1- {l- [ (1, 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) sulfoni o- 5 - (2-fluoropiridin-3 -il) - lH-pirrol - 3 - il } -N-al del mismo, 1- {4-fluoro-5- { 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- [ (6-ipiridin-3-il) sulfonil] - IH-pirrol -3 - il } -N-metanamina o una sal del mismo, 1- [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -1- (pi fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , 1- [1- [ (2-cloropiridin-3-il) sulfonil] -4-flu uoropiridin-3-il) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanar al del mismo, 2- ( {3-fluoro-2- (2-fluoropiridin-3 -i1) -4- ilamino) metil] - 1H- irrol -1 - il } sulfonil) benzonit al del mismo, 4- ( {3-fluoro-2- (2-fluoropiridin- 3- il) -4- ilamino) metil] -lH-pirrol-l-il } sulfonil) fenol o ismo, 3 - { 1- (2 - furi1sulfonil ) -4 - [ (metilamino) metil l-2-il}piridin-2-carbonitrilo o una sal del mis 3- {l- (3 - furi1sulfonil) -4- [ (metílamino) meti l -2 - il }piridin-2 -carbonitrilo o una sal del mis 3- [4- [ (metilamino) metil] -1- (2 - tienilsulfon l -2 - il] piridin-2 -carbonitrilo o una sal del mis '3- [4- [ (metilamino) metil] -1- ( 3 -tienilsulfon l -2 - il ] piridin-2 -carbonitrilo o una sal del mis 3- {1- [ (2 , 6-difluorofenil) sulfonil] -4- i lamino) metil] -lH- irrol-2-il } iridin-2 -carboni al del mismo, 3-{l- [ (2,4-difluorofenil) sulfonil] -4- ilamino) metil] -lH- irrol-2-il }piridin-2 -carboni sal del mismo, 3- {4- [ (metilamino) metil] -1- [ (2-lfenil) sulfonil] - lH-pirrol-2- il }piridin-2 -carbón al del mismo, 3- {l- [ (6-metoxipiridin-3-il) sulfonil] -4-ilamino) metil] - lH-pirrol -2 - il jpiridin- 2 -carboni al del mismo, 1 -metil -3 - {4 - [ (metilamino) metil] -1-lsulfonil) -lH-pirrol-2-il}piridin-2 (1H) -ona o ismo , 3 - {4- [ (dimet ilamino) metil] -1- ( fenilsulfonil l-2-il} -l-metilpiridin-2 (1H) -ona o una sal del t 3 - [4 - [ (metilamino) metil] - 1- ( fenilsulfonil ) -l-2-il] piridin-2 (1H) -ona o una sal del mismo, 1- {4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin-3 - il ) -1- [ (6-opiridin-2 -il ) sulfonil] -lH-pirrol-3-il} -N-metanamina o una sal del mismo, 1- {4-fluoro-5- (2 -fluoropiridin-3 -il ) -1- [ (6 ipiridin- 2 -il).sulfonil] -lH-pirrol-3 - il } -N- Tabla 1-1 LC/MS Ar Rq Pureza HPLC (%) ( iridilo metoxi 97 ienilo metoxi 96 olilo metoxi 96 ianofenilo metoxi 100 -dimetilfenilo metoxi 96 etoxifenilo metoxi 97 lorofenilo metoxi 91 cetilfenilo metoxi 98 cetilfenilo metoxi 97 minocarboni1fenilo metoxi 98 (N, N-dimetilamino) fenilo metoxi 98 Tabla 1-2 Ar Rq LC/MS Pureza HPLC (%) ( iridilo metilo 100 ienilo metilo 99 olilo metilo 96 ianofenilo metilo 98 -dimetilfenilo metilo 93 etoxifenilo metilo 99 lorofenilo metilo 93 cetilfenilo metilo 98 cetilfenilo metilo 98 minocarbonilfenilo metilo 98 (N, N-dimetilamino) enilo metilo 99 Tabla 1-3 LC/MS Rr Pureza HPLC m/e (%) (M++l) 4-bifenilo 100 403 m-toluilo 100 341 2 , 4-diclorofenilo 100 395 2-metoxi-4-metilfenilo 100 371 2 -clorofenilo 100 361 4 -carboxifenilo 99 371 3 , 5 -dimetílfenilo 100 355 3 , 5-diclorofenilo 93 395 4 - tert-butilfenilo 99 383 - Tabla 1-4 LC/MS Rr Pureza HPLC m/e (%) (M++l) 1-naftilo 97 377 p-estirilo 99 353 4 -etilfenilo 100 355 2, 5 -diclorofenilo 99 395 isopropilo 100 293 2- (1-naftil) etilo 99 405 2 -naftilo 99 377 2,4, 6 -trimetilfenilo 100 369 4 -bromofenilo 99 405 -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 1- [5- (2-fluorofenil) -l-{ [3-lsulfonil) fenil] sulfonil} - lH-pirrol - 3 - il] -N-metanamina o una sal del mismo, 1- {5- (2-fluorofenil) -1- [ (2-fluorofenil) sulf rrol -3 - il } -N-metilmetahamina o una sal del mism N-metil-3 - ( {4 - [ (metilamino) metil] -2 -fenil -1 l-l-il } sulfonil) benzamida o una sal del mismo, 1- {5- (2-fluorofenil) -1- [ { 6 -metilpiridin- 3 -lfonil] - lH-pirrol -3 - il } -N-metilmetanamina o ismo, 1- [4-fluoro-5-fenil-1- (piridin- 3 - ilsulfoni l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5- (4 -metil-3 - tienil) -1- (piridin- fonil) -lH-pirrol-3-il] metánamina o una sal del t 1- [5- (2-fluoropiridin-3 - il) -1- (piridin-3- fonil) - lH-pirrol - 3 - il] -N-metilmetanamina o una 1- [5- (2-cloropiridin-3-il) -1- ( fenilsulfonil l - 3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, 3- {4- [ (metilamino) metil] -1- ( fenilsulfonil ) - l-2-il }piridin-2 -carbonitrilo o una sal del mis 1- { 1- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -5- (2-fluoro )- lH-pirrol - 3 - il } -N-metilmetanamina o una sal de 1- [4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -1- (3- sulfonil ) -lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina o ismo, 1- {4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- [ (2 lfuran-3-il) sulfonil] - lH-pirrol -3 - il } -N-metilmet sal del mismo, 1- [1- { [1- (difluorometil) -lH-pirazol-4 - lfonil } -4-fluoro-5- (2-fluoropiridin- 3 - il ) -lH-pi I lfonil] - lH-pirrol -3 - il } -N-meti lmetanamina o u ismo, 1- [4-fluoro-5-fenil-1- (piridin- 3 - ilsulfoni l - 3 - il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5- (4 -metil-3- tienil) -1- (piridin-fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del 1- [5- ( 2 -fluorofenil ) -1- (piridin-3 - ilsulfon l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5- (2 -metilfenil ) -1- (piridin-3-fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del 1- [4-fluoro-5- ( 2 - fluoropiridin- 3 - il ) -1- (pi fonil) -lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina o una , y son más preferidos 1- {5- (2-fluorofenil) -1- [ ( 6 -metilpiridin- 3 - fonil) -lH-pirrol-3-il] metanamina o una sal del Los ejemplos de la sal del wing céuticamente activo no peptídico, que tiene u primario o secundario" mencionado con ante yen una sal metálica, sal de amonio, sal con ica, sal con un ácido inorgánico, sal con u ico, sal con un aminoácido básico o acídico y s Los ejemplos preferidos de la sal yen sales de metal alcalino tales como sal de de potasio y similar; sales de metal alcalin s como sal de calcio, sal de magnesio, sal de lar; sal de aluminio y similar. Los ejemplos pr la sal , con una base orgánica incluyen sa etilamina, trietilamina , piridina, picolina dina, etanolamina, dietanolamina , trietan ohexilamina , diciclohexilamina , co, anhídrido ftálico, ácido málico, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido metansi bencensulfónico , ácido p-toluensulfónico y ejemplos preferidos de la sal con un aminoácid yen sales con arginina, lisina, ornitina y si jemplos preferidos de la sal con un aminoácido yen sales con ácido aspártico, ácido glut ar .
Entre estas, para la composición farmacéu resente invención se prefiere una sal con u ico. Los ejemplos de la sal con un ácido orgán ngrediente farmacéuticamente activo no peptídi tiene un grupo amino primario o secundario s con ácido adípico, ácido ascórbico, ácido b o oleico, ácido succínico, ácido acético, árico, ácido sórbico, ácido fumárico, ácido En la totalidad de la composición farmacé resente invención (una composición farmacéut ene al menos un ingrediente farmacéuticamente peptídico, que tiene un grupo amino prim dar o, un excipiente y un compuesto acídi nido porcentual (%) del "ingrediente farmacéut o que tiene un grupo amino primario o secundar del mismo" es, con preferencia, 0,1 - 80%, rencia, 0,1 - 60%, con preferencia particular (en la presente especificación, "%" s ntaje en peso a menos que se especifique lo co 2. Excipiente (segundo componente) Como el "excipiente" , que es el segundo co a composición farmacéutica de la presente inven iere un excipiente que tiene un pH de 4.5 o o se disuelve o dispersa en agua . osa cristalina.
El contenido porcentual (%) del excipient idad de la composición farmacéutica de la ción es, con preferencia, 20 - 99.8%, c rencia, 40 - 99.8%, con preferencia particula o ·· En la composición farmacéutica de la ción, la relación de mezcla del "excipie ediente farmacéuticamente activo no peptídi un grupo amino primario o secundario o una " (a abreviarse ingrediente farmacéut o") es, con preferencia, ingrediente farmacéut o : excipiente=l : 0.25 - 1:998, con más pref 67 - 1:998, con particular preferencia 1:1 - 1: ión de mezcla mencionada con anterioridad ción en peso. ción puede ser un sólido o un líquido a tem nte (15 - 25°C) . La "estructura parcial que t mencionada con anterioridad se refiere ctura parcial que libera H+ .
El "ingrediente farmacéuticamente act dico, que tiene un grupo amino primario o se er componente)" mencionado con anterioridad t o amino primario o secundario que ofilicidad elevada". Así, cuando el ex ene una cantidad mínima de un componente bás nente básico actúa como un catalizador básic blemente causa problemas de la adición de Mic ejemplo, ácido fumárico y similar a un compu nilo a o ß no saturado (reacción de ofílica de un carbono al final de un sistema c njugación con un sustituyente que retira elect ino-térreo (por ejemplo, carbonato de nato de magnesio, etc.) y similar; dihidrógeno o tal como dihidrógeno fosfatos de sal d ino (por ejemplo, hidrógeno fosfato d geno fosfato dipotásico, etc.) y similar; s como silicato de calcio, silicato de mag ar; óxidos metálicos tales como óxido de mag ar; hidróxidos metálicos tales como hidróxido xido de calcio, hidróxido de magnesio, hidró nio y similar; citratos tales como citrato de ar; tartratos tales como di- y 1-tartratos de ar; pantotenatos tales como pantotenato de y similar.
Por lo tanto, se agrega un estabilizad sición farmacéutica de la presente invenc ilizador estabiliza la composición farmacéu ismo (en particular, un ácido orgánico) ..
Específicamente, la composición farmacéuti nte invención característicamente contie esto acídico (tercer componente) como el estab dición a una composición farmacéutica que compr diente farmacéuticamente activo no peptídi un grupo amino primario o secundario nente) y un excipiente (segundo componente) .
Como el "compuesto acídico" a ser utiliza nte invención, pueden utilizarse un ácido in como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y simila orgánico similar al ácido orgánico ejemplifi plicación de la "sal con un ácido orgánico ing céuticamente activo no peptídico, que tiene primario o secundario" mencionada con anter sulfónico, ácido bencensulfónico, áci nsulfónico y similar, para el objet ilización de la composición farmacéutica.
El ácido orgánico puede ser una sal. Los sal con un ácido orgánico incluyen ascorbato ato de sodio, y las similares a las lificadas en la "sal con un ácido orgánico diente farmacéuticamente activo no peptídi un grupo amino primario o secundario" menció ioridad. Entre estas, se prefieren las sími sales ejemplificadas en la "sal con un ácido n ingrediente farmacéuticamente activo no pe tiene un grupo amino primario o secundario" me anterioridad. Además, se prefieren las sales orgánico similar a los ácidos orgánicos res ionados con anterioridad. un ácido orgánico de un ingrediente farmacéut o no peptídico, que tiene un grupo amino pri dario" mencionada con anterioridad, se prefier ico, ácido malónico, anhídrido cítrico, a co, ácido succínico y ácido tartárico, s ridos ácido fumárico, anhídrido cítrico, nico, ácido tartárico, y son aún más preferido ico, ácido succínico y ácido tartárico.
El pH de un excipiente o compuesto acídico las siguientes condiciones. Específicamente, e solución o dispersión, acuosa obtenida por la di Spersión de un excipiente en agua a 1% w/v se con un medidor del pH comercialmente disponible En la composición farmacéutica de la ción, el valor de pKa del ing céuticamente activo no peptídico, que tiene Por ejemplo, cuando el ing céuticamente activo está representado por la , con preferencia, se utiliza un "ácido orgánic ompuesto acídico. Los ejemplos del "ácido o yen ácidos orgánicos comestibles tales com co, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido acético, ácido tartárico, ico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido málico y s, también pueden utilizarse ácidos orgánico .ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido metansulfónico , ácido bencensu I p- toluensulfónico ácido y similar, para est omposición" farmacéutica. Entre estos, en parti iere ácido fumárico.
El contenido porcentual (%) del compuesto un grupo amino primario o secundario" (a ab ediente farmacéuticamente "activo") es, con pre diente farmacéuticamente activo: c co=l : 0.00125 - 1:200, con más preferencia 1:0 , con preferencia particular 1:0.04 - 1:100.
En la composición farmacéutica de la ción, la relación de mezcla del "compuesto ací ipiente" es, con preferencia, excipiente : c ico=l : 0.0001 - 1:1, con más preferencia 1:0.01 articular preferencia 1:0.02 - 1:0.2.
Durante la producción de la com acéutica de la presente invención, el "c ico" puede agregarse como un polvo en un ulación o en un paso de mezclado. Además, un c ico puede pulverizarse por disolución q dispe solución aglutinante en el paso de granulación La "solución para recubrimiento con pelíc ra, por ejemplo, por la disolución o suspensió ero para recubrimiento con película en un solve ión para recubrimiento con película puede ner un colorante (con preferencia, trióxido o y óxido férrico amarillo) , un agente de pr a la luz (con preferencia, óxido de titanio) y jemplos del "polímero para recubrimiento con p yen hidroxipropilmetilcelulosa , etilc ximetilcelulosa, idroxipropilcelulosa , s to de hidroxipropilmetilcelulosa, resina o metacrílico-copolímero de ácido acrílico, co minoalquilmetacrilato, etc.), laca, ftalato ace inilo, goma arábiga, ftalato acetato de c to de hidroxipropilmetilcelulosa, carboxim osa y similar. Los ejemplos del "solvente" o de aspersión es, en general, 5 minutos - 24 ondiciones de secado son, en general, 30 - 80°C imadamente I minuto - 24 hr. La cap rimiento con película de la presente invenció eneral formarse en una relación de 1 - 10 pa , con preferencia 2 - 6 partes en peso, por 100 peso de la preparación sólida (con pref imido, con más preferencia, comprimido el do) de la presente invención.
Para utilizar la composición farmacéutic nte invención como una composición farmacéut le, se desea que el contenido del mpuesto del ingrediente farmacéuticamente ac la composición farmacéutica no exceda, de acu uía ICH, un mínimo de 1.0% y una cantidad de i ia total de 5 g cuando el ing a total de 50 µ cuando el ing céuticamente activo a ser administrado por día un mínimo de 0.5% y una cantidad de ingesti'ón de 200 µ9 cuando el ingrediente farmacéut o a ser administrado por día sea 10 mg - 100 o de 0.2% y una cantidad de ingestión diaria cuando el ingrediente farmacéuticamente activ istrado por día sea >100 mg - 2 g, y 0.15% c diente farmacéuticamente activo a ser administ ea >2 g.
El ambiente de conservación de un céutico luego de ser colocado en el mercado icante es difícil de controlar. Para mant ad de un producto farmacéutico, por lo ta nido del producto descompuesto es, con prefere pequeño posible bajo cualquier condición de tem nte invención puede retener la estabilidad rvación y puede mantener una alta calida uier condición.
La composición farmacéutica de la ción tiene baja toxicidad, y puede administra idad en forma oral o parenteral (por istracion tópica, rectal, intravenosa, etc.) c la forma de una composición farmacéutica que hículo aceptable para uso farmacológico de acu étodo conocido per se, por ejemplo, prepa como un comprimido (núcleo del comprimido, co ierto con azúcar, comprimido recubierto con p , polvo, gránulo, cápsula (que incluye as) , comprimidos de desintegración oral, ción, supositorio, preparación de liberación s ola y similar. Con preferencia, la com cológico que puede utilizarse para la produccio sición farmacéutica de la presente invención sa sustancias vehículo orgánicos o ino ncionalmente utilizadas como materiales de pre ejemplo, pueden mencionarse material para cante, aglutinante, disgregante, polímero hidr al básica inorgánica para preparaciones nte, agente solubilizante , agente de sus e isotonizante , agente tampón, y agente balsám raciones líquidas, y similar. En caso de ser n én pueden utilizarse aditivos generales tal rvantes, antioxidantes, colorantes, orantes, agentes espumantes, saborizantes y sim Los ejemplos del "lubricante" incluyen e magnesio, éster de ácidos grasos de s tilenglicol , talco, ácido esteárico y similar. on de carboximetilo de sodio (por ejemplo, f Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) xipropilcelulosa poco sustituida (por cada por Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd.), (5) al y similar. La "crospovidona" puede ser c ero cruzado ' que tenga un nombre quím olímero de l-etenil-2 -pirrolidinona que inilpolipirrolidoná (PVPP) y homopolímero de rolidinona. Los ejemplos específicos de los yen Kollidon CL (fabricado por BASF) , Polypla icado por ISP) , Polyplasdone XL-10 (fabricado lasdone INF-10 (fabricado por ISP) y similar.
Los ejemplos del "polímero hidrosoluble" ero hidrosoluble soluble en etanol [por ados de celulosa tales como hidroxipropilcelu sucesivo, a menudo indicada como HPC) y sio y/o calcio. Se prefieren sales básicas ino agnesio y/o calcio. Es más preferida una sal ánica de magnesio. Los ejemplos de la sal ánica de sodio incluyen carbonato de sodio, hi nato de sodio, hidrógeno-fosfato disódico y ejemplos de la sal básica inorgánica de yen carbonato de potasio, hidrógeno - carbon io y similar. Los ejemplos de la sal básica in magnesio incluyen- carbonato de magnesio nato de magnesio, óxido de magnesio, hidró sio, metasilicato de aluminio de magnesio, sil sio, aluminato de magnesio, hidrotalcita s l2 (OH) i6C03 · 4H20] e hidróxido de aluminio de m referencia, carbonato de magnesio pesado, carb sio, óxido de magnesio, hidróxido de mag ar. Los ejemplos de la sal básica inorgánica d Los ejemplos del "agente de suspensión" oactivos tales como esteariltrietanolamina, to de sodio, ácido lauril' aminopropiónico, l ro de benzalconio, cloruro de benzetonio, mono licerol y similar; polímeros hidrofílicos tal ol polivinílco, polivinilpirr ximetilcelulosa de- sodio, metilc ximetilcelulosa, hidroxiet ilc xipropilcelulosa y similar, y similar.
Los ejemplos del "agente isotonizante" sa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol, D ilar .
Los ejemplos del "agente tampón" incluyen s como fosfato, acetato, carbonato, citrato y ilar.
Los ejemplos del "agente balsámico" No. 2 y similar; colorantes alimenticios d férrico rojo, óxido férrico amarillo y similar Los ejemplos del "agente edulcorante" i rina de sodio, glicirrizinato dipotásico, as ía, taumatina y similar.
Los ejemplos del "agente espumante" bonato de sodio y similar.
Como el "saborizante" , puede utilizarse c ncia sintética y cualquier sustancia natur íos de las mismas incluyen saborizantes tal , lima, naranja, mentol, frutilla y similar.
La composición farmacéutica de la ción no tiene que contener un agente que amargu La composición farmacéutica de la ción puede formularse en una preparació istración oral (comprimido recubierto con pe ación sostenida. Cuando la composición farmacé resente invención se formula, por ejemplo, imido de desintegración oral, la composici ene los componentes primero a tercero menciona cirse por un método conocido per se. Ade imido tal puede producirse por un método que rir un núcleo que contiene celulosa crist sa con la composición farmacéutica de la ción, formar una capa para recubrimiento enté étodo conocido per se para dar gránulos finos, gránulos finos obtenidos y un aditivo, y mol a.
Es más preferido un comprimido recubie ula .
Además, un material con núcleo que cont esto acídico y una capa que contiene un ing ) , ollicoat MAE30DP (nombre comercial; fabric , Polyquid PA30 (nombre comercial; fabricado p cal industries, Ltd.)/ etc.], carboximetiletil y similar; base de liberación sostenida t imero del ácido metacrílico [por ejemplo, (nombre comercial) , Eudragit RL30D (nombre co git RS30D (nombre comercial), etc.] y eros hidrosolubles ; plastificantes tales como trietilo, polietilenglicol , monoglicérido ac cetina, aceite de ricino, etc. y similar.
Los ejemplos del "aditivo" menciona rioridad incluyen alcohol de azúcar hidrosolub lo, sorbitol, .manitol y maltitol, sacáridos de eídos, xilitol, paratinosa reducida, eritritol, losa cristalina (por ejemplo, Ceolus KG 801, A Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, articular, cuando la composición farmacéutica nte invención contiene un compuesto represent rmula (A2) mencionada con anterioridad o (A3) diente farmacéuticamente activo, tal com céutica es útil para el tratamiento o profil a péptica (por ejemplo, úlcera gástrica, da por estrés post -operatorio , úlcera duodenal, omótic , úlcera causada por un agente antiinfl esteroide, etc.); síndrome de Zollinger- itis; esofagitis erosiva; esofagitis por refl esofagitis por reflujo erosiva y similar; en mática por reflujo grastroesofágico (GERD Sint como reflujo esofágico no erosivo, reflujo esof añado por esofagitis y similar; dispepsia fu go de Barrett; cáncer gástrico (que incluye ico asociado con la producción promov s 181 vías respiratorias; asma; y similar en mamífer ío, ser humano, mono, oveja, bovino, caballo, conejo, rata, ratón, etc.), administraci ésica, erradicación o asistencia para la erra licobacter pylori y similar.
Si bien la dosis de la composición farmacé resente invención varía dependiendo del suj istración, vía de administración, enfermedad y la administración oral a un adulto (60 kg) co ío, un fármaco antiulcerogénico, con preferen istra en una cantidad de aproximadamente 0 imadamente 1500 mg/día, con preferenci imadamente 5 - a aproximadamente 150 mg/día, diente farmacéuticamente activo. La com céutica de la presente invención puede admin ez al día o en 2 - 3 porciones al día. lona y similar; Los ejemplos de la "sustancia activa obacter pylori" incluyen antibióticos de pe ejemplo, amoxicilina, bencil penicilina, piper inam, ampicilina, temocilina, bacamp icilina, sultamicilina , lenampicilina, ióticos de cefem (por ejemplo, cefixima, c ) , antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritr tromicina, roxitromicina, rokitamicina , flurit romicina, etc.), antibióticos de tetracicli lo, tetraciclin , minociclina, estreptomicina, ióticos aminoglicósidos (por ejemplo, gent cina, etc.), imipenem y similar. Entre es ieren antibióticos de penicilina, anti lidos y similar.
Los ejemplos del "compuesto de imidazol" o es un compuesto representado por (A2), (A3) onadas con anterioridad, con preferencia, se ntibiótico de penicilina (por ejemplo, amox ) y un antibiótico de eritromicina (por tromicina, etc.). Para la erradicación de Heli i, si bien la composición farmacéutica de la ción tiene una acción anti-H. pylori riostática o de erradicación) propia, puede acción antibacteriana de otros antibióticos ación del pH en el estómago y similar, actua un agente auxiliar para el efecto de erra o en la acción del antibiótico a ser utili inación .
Además, la composición farmacéutica de la ción puede utilizarse en combinación con un au a motilidad gástrica, un fármaco que actúe sob iela, tegaserod y similar.
Los ejemplos del "fármaco que actúe s ter esofágico inferior" incluyen agonist tor GABA-B tales como baclofen, una forma ópt s mismas y similar, y similar.
Los ejemplos del "abridor del canal C1C-2 rante de la secreción del jugo intestinal)" rostona y similar.
Los ejemplos del "antagonista del recepto mina" incluyen cimetidina, ranitidina, fam idina, nizatidina, lafutidina y similar.
Los ejemplos del "antiácido" incluyen hi nato de sodio, hidróxido de aluminio y similar.
Los ejemplos del "sedante" incluyen d iazepóxido y similar.
Los ejemplos del "fármaco antiinfl (i) inhibidor de la bomba de protones, por azol, esomeprazol, pantoprazol, rab oprazol, ilaprazol y lansoprazol; (ii) agente oral de combinación antiáci ío, Maalox (marca registrada) ,' Aludrox trada) y Gaviscon (marca registrada) ; (iii) . protector de la membrana mucosa, por rezinc, ecabet sódico, rebamipida, te xato, sucralfato, clórofilina-cobre y plaunotol (iv) agente antigastrina, por ejemplo, astrina, itriglumida y Z-360; (v) antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, do osetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mit setron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indi (vi) agonistas de 5-HT4, por ejemplo, te rida, cinitaprida y oxitriptan; (x) bloqueador del canal de calcio, por dipina, lacidipina, falodipina, azeln dipina, lomerizina, diltiazem, gallopamil, efo dipina, amlodipina, lercanidipina , bev dipina, isradipina, benidipina, ve ndipina, barnidipina, propafenona, man dil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasu (xi) antagonistas de la dopamina, por lopramida , domperidona y levosulpirida; (xii) antagonistas de la taquiquinina ( cular, antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por utant, saredutant, talnetant, (OtR , 9R) rifluorometil) bencil] -8,9,10, 11- tetrahidro- 9-me til fenil) -7H- [1 , 4 ] diazocino [2 , 1-g] [1,7] naftirid -diona (TAK-637) , 5- [ (2R, 3S) -2- [ (IR) trifluoromet.il) fenil] etoxi-3- (4 -fluorofenil ) -4- (xv) antagonistas de la grelina, por morelina y TZP-101; (xvi) estimulantes de la liberación de Ac ío, Z-338 y KW-5092; (xvii) agentes terapéuticos para el olam, zopiclona, triazolam, zolpidemf ra lon, etc . ) , (xviii) bloqueador de la secreción compet ion de potasio (P-CAB) , (xix) agonistas de la melatonina, (xx) melatonina, y similar.
Los medicamentos (i) - (xx) menciona rioridad pueden utilizarse en combinación ión a la composición farmacéutica de la ción. Alternativamente, los medicamentos (i) ionados con anterioridad y la composición farm ificante y un ácido orgánico de cadena, terísticamente , una preparación* sólida mejorad ilidad durante una irradiación de luz.
Cuando un ingrediente farmacéuticamente able a la irradiación de luz se formula ración, en general, se utiliza óxido de titani con un agente para recubrimiento con ién denominado agente para recubrimiento ección, para asegurar la estabilidad a la lu aración. Sin embargo, Ti02 muestra una ectora debido a su elevado índice refractarl ién muestra una fuerte acción de oxidación cau eneración de agujeros durante la irradiación de ume que la causa es que 1) el óxido de titani te para recubrimiento desarrolla un radical a de la luz UV, 2) el fármaco y los alcohole mpuesto debido a su fuerte acción de o ras se utilice el efecto de protección contra i02. Normalmente, como medios para suprimir un 1 producto descompuesto, se han empleado un mé ye formar una capa intermedia entre un recub película y un núcleo del comprimido y un mét ye retirar el PEG (plastificante) de un co recubrimiento con película. Sin embargo, estos n reducir la productividad durante el recub película, lo que puede influir la apariencia mprimido recubierto con película.
Los inventores de la presente han descub o para suprimir un producto descompuesto dur iación de luz por la adición de un ácido org a a la preparación sólida (ya sea con n cula) , sin reducir la productividad dura ejemplo, pueden utilizarse una o más cla nentes seleccionados de un suplemento nutr có antipirético analgésico antiflogístico, trópico, fármaco antiansiedad, antide sedativo, fármaco antiespasmódico, agente o del sistema nervioso central, agente mejora olismo cerebral, agente antiepiléptico, est nervio simpatético, medicina digestiva, an e anti -úlceras , expectorante antitusivo, anti ulante respiratorio, broncodilatador , lérgico, fármaco dental y oral, agente antihis e cardiotónico , agente antiarrítmico, di e antihipertensivo, vasoconstrictor, vasod ario, vasodilatador periférico, agente redu os, colagogo, antibiótico, agente quimiotera e para la diabetes, agente para la osteo nzoiltiamina , clorhidrato de fursult iamina y si ina B2 (butirato de riboflavina y similar) , lorhidrato de piricloxina y similar) , vitamina C bico, L-ascorbato de sodio y similar), vitam ato de hidroxocobalamina, cianocobalamina y s al tal como calcio, magnesio, hierro y ína, aminoácido, oligosacáridos , fármaco b ar.
Los ejemplos del fármaco antipirético an logístico incluyen aspirina, acetaminofeno , et ofeno, clorhidrato de difenhidramina , maleato eniramina, fosfato de dihidrocodeína, no idrato de metilefedrina, clorhidrat propanolamina , cafeína, cafeína anhidra, serra ro de lisozimar, ácido tolfenámico, ácido mef fenac de sodio, ácido flufenámico, salic olam, nitrazepam, diazepam, perlapina, feno o y similar.
Los ejemplos del anticonvulsivo idrato de escopolamina , clorhidrato de difenhi idrato de papaverina, clorhidrato de me hidrinato y similar.
Los ejemplos del agente neuronal acti ma nervioso central incluyen citicolina y simil Los ejemplos del agente mej orador del met ral incluyen clorhidrato de meclofenoxato y sim Los ejemplos del agente mej orador lación cerebral incluyen vinpocetina y similar.
Los ejemplos del agente antiepiléptico oína, carbamazepina y similar.
Los ejemplos del estimulante del nervio s yen clorhidrato de isoproterenol y similar. o precipitado, óxido de magnesio y similar.
Los ejemplos del agente antiúlceras prazol, omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, il oprazol, famotidina, cimetidina, clorhidr idina y similar.
Los ejemplos del expectorante antitusivo idrato de cloperastina , bromhidrato de dextrom ilina, potasio guayacol sulfonato, guayf to de codeína y similar.
Los ejemplos del antiemético incluyen clo ifenidol, metoclopramida y similar.
Los ejemplos del estimulante respiratorio rato de levalorfan y similar.
Los ejemplos del broncodilatador ilina, acetato de salbutamol y similar.
Los ejemplos del agente antialérgico Los ejemplos del agente antiarrítmico idrato de procainamida , clorhidrato de prop lol y similar.
Los ejemplos del diurético incluyen tiaz isosorbida, furosemida, HCTZ y similar, y simil Los ejemplos del agente antihipertensivo idrato de delapril, captopril, bromuro de hexa idrato de hidralazina, clorhidrato de la idrato de manidipina, candesartán cilexetil, m rtán, valsartán, eprosartán, irbesartán, tas isartán y similar.
Los ejemplos del vasoconstrictor idrato de fenilefrina y similar.
Los ejemplos del vasodilatador coronario hidrato de carbocromeno, molsidomina, clorhid pamil y similar. idrato de pivmecilinam, clorhidrato de il, cefadroxil, cefixima, cefditoren pivoxil, il, cefpodoxima proxetil, clorhidrato de c idrato de cefozopran, clorhidrato de cefm lodina sódica y similar, agentes bac ticos tales como ampicilina, cicl nicilina sódica, ácido naldíxico, enoxacina y ióticos monobactam tal como carumonam sódico y ióticos de penem y carbapenem y similar.
Los ejemplos del agente quimioterapéutico etizol, clorhidrato de sufametizol, tiazosu ar .
Los ejemplos del agente para la diabetes tamida, clorhidrato de pioglitazona, vo nclamida, troglitazona, maleato de rosigl osa, miglitol, emiglitato y similar. ar .
Los ejemplos del alcaloide narcótico inclu idrato de morfina, ipecac, clorhidrato de ox idrato alcaloide de opio, clorhidrato de co ar .
Los ejemplos del fármaco sulfa incluyen su somidina, sufametizol y similar.
Los ejemplos del agente terapéutico para yen alopurinol, colquicina y similar.
Los ejemplos del anticoagulante marol y similar.
Los ejemplos del agente antitumores yen 5-fluorouracilo , uracilo, mitomicina y sími Los ejemplos del agente terapéutico rmedad de Alzheimer incluyen idebenona, vinpoc lar . céuticamente activo inestable a la irradiación ejemplo,- la presente invención es particu iva para un ingrediente farmacéuticamente sentado por la fórmula (Al) , la fórmula ( la (A3) o la fórmula (A4) mencionadas con ante pertenece al "ingrediente farmacéuticamente able a la irradiación de luz" . Esto significa nte invención tiene un efecto notable para mej ilidad de un ingrediente farmacéuticamente sentado por la fórmula (Al) , la fórmula ( la (A3) o la fórmula (A4) mencionadas con ante irradiación de luz .
[Oxido de titanio (componente II)] En la presente invención, el óxido de un efecto superior de protección contra la o de partículas del óxido de titanio a ser u imadamente 5 - a aproximadamente 20% en pe e para recubrimiento.
Plastificante (componente III) Los ejemplos del "plastificante" a ser u presente invención incluyen plastificantes ut neral en una preparación farmacéutica. Específ ejemplo, esteres tales como citrato de t icéridos de cadena media, ftalato de dietilo, ibutilo, triacetina (triacetil glicerol), butil glicolato, caprilato de glicerilo y oles tales como glicerol, propile tilenglicol y similar, y similar. C ificante, se prefiere el compuesto de la ea [H0CH2 (CH2OCH2) nCH20H (n=número entero de 2 -n particular, se prefiere poliet ilenglicol (PE los del PEG efectivamente utilizados c ial de aproximadamente 10 - 25% en peso, rencia de aproximadamente 10 - a aproximadame so, del agente para recubrimiento.
Acido orgánico de cadena (componente IV) En la preparación sólida de la presente in tiliza óxido de titanio para protección. Sin bido que dado que el óxido de . titanio tiene un n de oxidación mencionada con anterioridad, C e para recubrimiento que contiene un age cción contra la luz tal como óxido de ti ar y un plastificante tal como polietileng ar se aplica a un comprimido que contiene te la formulación de una preparación de un able a la luz, el comprimido recubierto con ido se torna inferior al comprimido en la est luz ante un tratamiento de recubrimiento. La tartárico, ácido sórbico ácido fumárico, co, ácido maleico, ácido malónico, ácido málico y similar. Estos ácidos orgánicos zarse solos, o dos o más clases de los mismos zarse en simultáneo. Con preferencia, el ico de cadena tiene un pH de 6.0 o menos cu lve o dispersa en agua. Con preferencia, e ico de cadena es ácido fumárico, ácido cítric ínico, o ácido tartárico, con más preferenci ico, ácido succínico o ácido tartárico.
El pH de un ácido orgánico de cadena se m siguientes condiciones. Específicamente, el pH ción o dispersión acuosa obtenida por la diso ersión de un blanco de dimensiones en agua a 1% ide a 25°C con un medidor del pH comerc onible. arse como un polvo en un paso de granulación de mezclado. Además, un ácido orgánico de cade rizarse o dispersarse en una solución aglutin so de granulación o en una solución para recub elícula en un paso de recubrimiento con películ La preparación sólida que contiene el ing céuticamente activo de la presente invenció toxicidad, y puede administrarse con segur oral o parenteral (por ejemplo, admini a, rectal, intravenosa, etc.) como esté o en 1 a composición farmacéutica que contiene un able para uso farmacológico de acuerdo con u ido per se, preparaciones tales como un co eo del comprimido, comprimido recubierto con imido recubierto con película, etc.), polvo, la (que incluye cápsulas blandas) , comprim puede utilizarse para la producción de la com céutica de la presente invención, pueden men similares a los ejemplos citados para la ción .
La composición farmacéutica de la ción no tiene que contener un agente que amargu A continuación, como una modalidad de la ción, se explica un ejemplo donde una pre a que contiene un ingrediente farmacéuticament de titanio, un plastificante y un ácido org a, de acuerdo con lo explicado con anteriori a a un comprimido recubierto con pelíc rimido recubierto con película se obtiene al núcleo de un comprimido (núcleo) que cont ediente farmacéuticamente activo con una ca rimiento con película que comprende el s itan ser separados por una capa de separación.
Una solución para recubrimiento con pelí riza sobre una preparación sólida (con prefere imido, con más preferencia, un comprimido e do) , y se seca según sea necesario. La "soluci rimiento con película" se prepara, por ejemplo, ución o suspensión de un polímero para recub elícula en un solvente. La solución para recub película, puede además contener, por ejemp ante (pon preferencia, trióxido de di-hierro co amarillo) , un agente de protección contra preferencia, óxido de titanio) y similar. Los "polímero para recubrimiento con película" xipropilmetilcelulosa, etilc ximetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, s to de hidroxipropilmetilcelulosa, resina "polímero para recubrimiento con película" zada puede seleccionarse de acuerdo con la clas ración sólida y, cuando la preparación sólida imido, esta es, por ejemplo, de aproximadament n peso de un comprimido. La temperatura de a n general, de 25 - 80°C, el tiempo de aspersió al, de 5 min - 24 horas, y las condiciones de en general, de 30 - 80°C durante aproximada o - 24 horas. En general, la capa para recub elícula de la presente invención puede formars ión de 1 - 10 partes en peso, con preferenci s en peso, por 100 partes en peso de la pre a (con preferencia, un comprimido, con más pre mprimido elipse o redondo) de la presente inven La composición farmacéutica de la ción puede formularse en una preparació , recubrimiento entérico o liberación sostenida El núcleo del comprimido de la com céutica de la presente invención puede obtene dición de un excipiente y el componente IV ico de cadena) mencionado con anteriori nente I (ingrediente farmacéuticamente onado con anterioridad, la adición, en caso aria, de un aglutinante, el tamizado del lado obtenido, la adición, en caso de ser ne n disgregante y, en caso de ser necesaria, icante, el mezclado de la mezcla, y la compres n de la mezcla de polvo obtenida. El núc rimido obtenido puede formularse en un co ierto con película de la composición farmacé resente invención por el recubrimiento del núc rimido por un método conocido per se. regante" y "lubricante" mencionados con anter ctivamente incluyen aquellos similares a los os para la primera invención menciona ioridad.
La composición farmacéutica de la ción es superior en la estabilidad dura iación de luz. La composición farmacéutica nte invención puede utilizarse en la mism ipta en la primera invención menciona ioridad.
La composición farmacéutica de la ción puede tener las características de la ción y de la segunda invención.
EJEMPLOS La presente invención se explica a continu detalle por referencia a los Ejemplos Compa ración (por ejemplo, lactosa, D- xipropilcelulosa , crospovidona, estearato de m osa cristalina) .
A menos que se especifique lo contr fica, a continuación, % en peso.
En primer lugar, los resultados de la ev a estabilidad de la composición farmacéutica ra invención de la presente invención, que con diente farmacéuticamente activo no peptídi un grupo amino primario o secundario, un exci ompuesto acídico, se explican por los Ejemplos los Ejemplos Comparativos 1 - 6.
Ejemplo Comparativo 1 (muestra 1) Un comprimido simple (núcleo del comprimi iene fumarato de 1- [5- (2-fluorofenil) -1- (pi lfonil) - lH-pirrol - 3 - il] -N-metilmetanamina (e xipropilcelulosa (162.0 g) para dar un polvo g lvo granulado obtenido (4568.0 g) se pasó a tr lino powermill (P-3, fabricado por Showa Kagak usho) para dar un polvo de tamaño determin de tamaño determinado (4230.0 g) , crosc a (225.0 g) y estearato de magnesio (45.007 arón en un mezclador de tambor giratorio cado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) , y se m dar un polvo mezclado. El polvo mezclado se c a máquina giratoria para la fabricación de com ECT 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho zando un punzón de 9 mm<¡) pa.ra dar comprimidos eo del comprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 2-1 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 1) igió utilizando manitol como un compone e .
Ejemplo Comparativo 2 (muestra 2) El comprimido simple (núcleo del com tra 1, 3300.0 g) obtenido en el Ejemplo Compar olocó en una máquina para recubrimiento con 500, fabricada por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición mos abla 2-2. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, se selló fuerteme rvó a 60 °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% 6 meses. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, y se preservó Ejemplo 1 (muestra 3) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en las relaciones de com adas en la Tabla 3.
Esto significa que, el compuesto A (4 ol (722.6 g) y celulosa cristalina (90.6 arón en un secador y granulador de lecho flui -1, fabricado por POWREX CORPORATION) , y la me alentó y mezcló. La mezcla se granuló dur rsión de una solución acuosa (452.4 xipropilcelulosa (27.0 g) y ácido fumárico dar un polvo granulado. El polvo granulado asó a través de un tamiz 16M (1000 mm) para o de tamaño determinado. Al polvo de tamaño dét .3 g) se agregaron croscarmelosa sódica (30. imido) se colocó en una botella de vidrio, s emente y se preservó a 60°C durante 2 semanas.
Tabla 3 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 3) composición cantidad (mg) compuesto A 1.336 manitol 240.864 celulosa cristalina 30 droxipropilcelulosa 9 ácido fumárico 0.8 croscarmelosa sódica 15 estearato de magnesio 3 total 300.0 Ejemplo 2 (muestra 4) Un comprimido simple (núcleo del comprim a (450.0 g) de hidroxipropilcelulosa (27.0 un polvo granulado. El polvo granulado obte a través de un tamiz 16M (1000 mm) para dar u ámaño determinado. Al polvo de tamaño dete .2 g) se agregaron croscarmelosa sódica (30. rato de magnesio (6.000 g) y la mezcla se me bolsa para dar un polvo mezclado. El polvo m mprimió en una máquina giratoria para la fabr omprimidos (COLLECT 19K, fabricada por kusho, Ltd.) utilizando un punzón de 9 mm(|) ? rimidos simples (núcleo del comprimido, 300 rimido) . Una parte del comprimido simple (núc rimido) obtenido se utilizó para el cálculo ervación. Esto significa que., el comprimido leo del comprimido) se colocó en una bot io, se selló fuertemente y se preservó a 60°C 5) ácido fumárico 30 6) croscarmelosa sódica 15 7) estearato de magnesio 3 total 300.0 Ejemplo 3 (muestra 5) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en las relaciones de com adas en la Tabla 5.
Esto significa que, el compuesto A (4 ol (635.0 g) , celulosa cristalina (90.0 g) ico (87.7 g) se colocaron en un secador y gr lecho fluidificado (LAB- 1 , fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez a se granuló durante la aspersión de una a (452.4 g) de hidroxipropilcelulosa (27.0 g) dar comprimidos simples (núcleo del comprimido, comprimido) . El comprimido simple (núcl imido) se colocó en una botella de vidrio, s emente y se preservó a 60°C durante 2 semanas.
Tabla 5 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 5) composición cantidad (mg) 1) compuesto A 1.336 2) manitol 211.664 3) celulosa cristalina 30 4) hidroxipro ilcelulosa 9 5) ácido fumárico 30 6) croscarmelosa sódica 15 7) estearato de magnesio 3 total 300.0 RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez a se granuló durante la aspersión de una s a (300.0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 un polvo granulado. El polvo granulado obte a través de un tamiz 16M (1000 mm) para dar u amaño determinado. Al polvo de tamaño dét .8 g) se agregaron croscarmelosa sódica (27. rato de magnesio (5.4000 g) y la mezcla se me olsa para dar un polvo mezclado. El polvo mez imió en una máquina giratoria para la fabrica imidos (COLLECT 19K, fabricada por Kikusui Se ) utilizando un punzón de 9 mm(|) para dar com les (núcleo del comprimido, 300 mg por comprimi Tabla 6 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 6) Ejemplo 5 (muestra 7) Un comprimido simple (núcleo del comp contiene el compuesto A se produjo, de lo presentado a continuación, en las reí mposición mostradas en la Tabla 7.
Esto significa que, el compuesto A manitol (480.3 g) , celulosa cristalina ( ido fumárico (3.01 g) se colocaron en un anulador de lecho fluidificado ( LAB - 1 , fa POWREX CORPORATION) , y la mezcla se pre- zcló. La mezcla se granuló durante la as una solución acuosa (300.0 g oxipropilcelulosa (18.0 g) para dar un ulado . El polvo granulado obtenido se s de un tamiz 16 ( 1000 mm) para dar u tamaño determinado. Al polvo de Tabla 7 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 7) composición cantidad (mg) 1) compuesto A 1. 336 2) manitol 240 .164 3) celulosa cristalina 30 4) hidroxipropilcelulosa 9 5) ácido fumárico 1. 5 6) croscarmelosa sódica 15 7) estearato de magnesio 3 total 300 .0 Ejemplo 6 (muestra 8) Un comprimido simple (núcleo del comprimí iene el compuesto A se produjo, de acuerdo entado a continuación, en las relaciones de com s de un tamiz 16M (1000 mm) para dar un p o determinado. Al polvo de tamaño determinado e agregaron croscarmelosa sódica (27.00 g) y e agnesio (5.4000 g) y la mezcla se mezcló en u dar un polvo mezclado. El polvo mezclado se c a máquina giratoria para la fabricación de com ECT 19K, fabricada por Kikusui Seisakusho, zando un punzón de 9 mm<|) para dar comprimidos eo del comprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 8 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 8) composición cantidad (mg) 1) compuesto A 1.336 2) manitol 238.664 3) celulosa cristalina 30 adas en la Tabla 9.
Esto significa que, el compuesto A (2.6 ol (469.3 g) , celulosa cristalina (60.0 g) ico (14.00 g) se colocaron en un secador y gr lecho fluidificado (LAB-l, fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez a se granuló durante la aspersión de una a (300.0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 g) olvo granulado. El polvo granulado obtenido se s de un tamiz 16M (1000 mm) para dar un p o determinado. Al polvo de tamaño determinad e agregaron croscarmelosa sódica (27.00 g) y e agnesio (5.4000 g) y la mezcla se mezcló en u dar un polvo mezclado. El polvo mezclado se c na máquina giratoria para la fabricación de com LECT 19K, fabricada por Kikusui Seisakusho, 4) hidroxipropilcelulosa 9 5) ácido fumárico 7 6) croscarmelosa sódica 15 7) estearato de magnesio 3 total 300.0 Ejemplo 8 (muestra 10) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo con lo pres nuación, en las relaciones de composición mostrada 10.
Esto significa que, el compuesto A (20.04 g) , 0 g) , celulosa cristalina (60.0 g) y ácido fumárico locaron en un secador y granulador de lecho flu 1, fabricado por POWREX CORPORATION) , y la mezcla tó y mezcló. La mezcla se granuló durante la aspersi ??? acuosa (300.0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 Tabla 10 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 10) composición cantidad (mg) 1) compuesto A 6. 68 2) manitol 150 .32 3) celulosa cristalina 20 4) hidroxipropilcelulosa 6 5) ácido fumárico 5 6) croscarmelosa sódica 10 7) estearato de magnesio 2 total 200 .0 Ejemplo 9 (muestra 11) Un comprimido simple (núcleo del comprimi iene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en las relaciones de com s de un tamiz 16M (1000 mm) para dar un p o determinado. Al polvo de tamaño determinado e agregaron croscarmelosa sódica (28.00 g) y e agnesio (5.60 g) y la mezcla se mezcló en un dar un polvo mezclado. El polvo mezclado se c a máquina giratoria para la fabricación de com ECT 19K, fabricada por Kikusui Seisakusho, izando un punzón de 8 p?t?f para dar comprimidos eo del comprimido, 200 mg por comprimido) .
Tabla 11 Composición de un comprimido simple (núc rimido) que contiene el compuesto A (muestra 11) composición cantidad (mg) 1) compuesto A 26 72 2) manitol 130.28 celulosa cristalina 20 adas en la Tabla 12.
Esto significa que, el compuesto A (160 ol (310.7 g) , celulosa cristalina (60.6 g) ico (15.0 g) se colocaron en un secador y gr lecho fluidificado (LAB-1, fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez a se granuló durante la aspersión de una a (300.0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 g) olvo granulado. El polvo granulado obtenido se s de un tamiz 16M (1000 mm) para dar un p o determinado. Al polvo de tamaño determinado e agregaron croscarmelosa sódica (28.00 g) y e agnesio (5.60 g) y la mezcla se mezcló en un dar un polvo mezclado. El polvo mezclado se c a máquina giratoria para la fabricación de com ECT 19K, fabricada por ikusui Seisakusho, 4) hidroxipropilcelulosa 6 5) ácido fumárico 5 6) croscarmelosa sódica 10 7) estearato de magnesio 2 total 200.0 Ejemplo 11 (muestra 13) Un comprimido simple (núcleo del comprimido) que ompuesto A se produjo, de acuerdo con lo pres nuación, en las relaciones de composición mostradas en Esto significa que, el compuesto A (160.32 g) , 7 g), celulosa cristalina (60.0 g) y ácido fumárico (6 arón en un secador y granulador de lecho fluidificad cado por POREX CORPORATION) , y la mezcla se pre-o. La mezcla sé granuló durante la aspersión de una a (300.0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 g) para dar Tabla 13 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 13) composición cantidad (mg) 1) compuesto A 53. 44 2) manitol 88. 56 3) celulosa cristalina 20 4) hidroxipropilcelulosa 6 5) ácido fumárico 20 6) croscarmelosa sódica 10 7) estearato de magnesio 2 total 200.0 Ejemplo 12 (muestra 14) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en las relaciones de com pasó a través de un molino powermill (P-3, f Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar un p o determinado. El polvo de tamaño determinado roscarmelosa sódica (225.5 g) y estearato de 0 g) se colocaron en un mezclador de tambor g 5S, fabricado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho aron allí para dar un polvo mezclado. E ado se comprimió en una máquina giratoria cación de comprimidos (COLLECT 12HUK, fabric ui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón d dar comprimidos simples (núcleo del comprimido, omprimido) .
Tabla 14 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 14) composición cantidad (mg) gió utilizando manitol como un componente de aj Ejemplo 13 (muestra 15) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en las relaciones de com adas en la Tabla 15.
Esto significa que, el compuesto A (16 tol (3984.0 g) , celulosa cristalina (528. o fumárico (132.0 g) se colocaron en un se ulador de lecho fluidificado (FD-5S, fa POWREX CORPORATION) , y la mezcla se pre-ca ló. La mezcla se granuló durante la asper solución acuosa (2640.0 g) oxipropi lcelulosa (158.4 g) para dar un iado . El polvo granulado obtenido (4550. a través de un molino powermill (P-3, fa I Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un pu t?f para dar comprimidos simples (núcl rimido, 220 mg por comprimido) .
Tabla 15 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 15) composición cantidad (mg) 1) compuesto A* 6. 68 2) manitol 166. 02 3) celulosa cristalina 22 4) hidroxipropilcelulosa 6. 6 5) ácido fumárico 5. 5 6) croscarmelosa sódica 11 7) estearato de magnesio 2. 2 total 220 .0 * En caso de ser necesario, el conte lecho fluidificado (FD-5S, fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez a se granuló durante la aspersión de una a (2640.0 g) de hidroxipropilcelulosa (158.4 un polvo granulado. El polvo granulado 0.0 g) se pasó a través de un molino powermil cado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para de tamaño determinado. El polvo de tamaño dét 9.0 g) , croscarmelosa sódica (225.5 g) y este sio (45.1 g) se colocaron en un mezclador de torio (TM-15S, fabricado por Showa Kagaku kusho) , y se mezclaron allí para dar un polvo m olvo mezclado se comprimió en una máquina g la fabricación de comprimidos (COLLECT icada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) utiliz ón de 8 t?p?f para dar comprimidos simples (nú 5) ácido fumárico 5.5 6) croscarmelosa sódica 11 7) estearato, de magnesio 2.2 total 220.0 * ' En caso de ser necesario, el conte gió utilizando manitol como un componente de aj r Ejemplo 15 (muestra 17) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en las relaciones de com adas en la Tabla 17.
Esto significa que, el compuesto A (64 ol (3504.0 g) , celulosa cristalina (528.0 g) ico (132.0 g) se colocaron en un secador y gr lecho fluidificado (FD-5S, fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez aron allí para dar un polvo mezclado. El ado se comprimió en una máquina giratoria cación de comprimidos (COLLECT 12HUK, fabric ui Seisakusho, Ltd.) utilizando un punzón d dar comprimidos simples (núcleo del comprimido, omprimido) .
Tabla 17 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 17) composición cantidad (m 1) compuesto A* 26. 72 2) manitol 145. 98 3) celulosa cristalina 22 4) hidroxipropilcelulosa 6. 6 5) ácido fumárico 5. 5 6) croscarmelosa sódica 11 o HCT-MINI, producida por Freund Corporati btuvieron comprimidos recubiertos con p oximadamente 312 mg por comprimido) mient erizaba una solución para recubrimient cula (136.9 g) que tiene la relaci osición mostrada en la Tabla 18. El com bierto con película se colocó en una bote io, se selló fuertemente y se preservó rite 2 semanas, y a 40°C, RH 75% durante S. El comprimido recubierto con pelíc có en una botella de vidrio, y se preservó 11a abierta a 40°C, RH 75% durante 2 ó 6 me Tabla 18 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (m cida por Freund Corporation) , y se ob imidos recubiertos con película (aproximadame or comprimido) mientras se pulverizaba una recubrimiento con película (103.1 g) que t ión de composición mostrada en la Tabla imido recubierto con película se colocó en una drio, se selló fuertemente y se preservó a 60°C manas, y a 40°C, RH 75% durante 2 ó 6 me imido recubierto con película se colocó en una idrio, y se preservó en una botella abierta a urante 2 ó 6 meses.
Tabla 19 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 10.8 Freund Corporation) , y se obtuvieron comp biertos con película (aproximadamente 312 rimido) mientras se pulverizaba una soluci brimiento con película (126.6 g) que ti ción de composición mostrada en la Tabla rimido recubierto con película se colocó lla de vidrio, se selló fuertemente y se p °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% dura eses. El comprimido recubierto con pelíc có en una botella de vidrio, y se preservó lla abierta a 40°C, RH 75% durante 2 ó 6 mes Tabla 20 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (m 1) hipromelosa 10.8 Freund Corporation) , y se obtuvieron comp biertos con película (aproximadamente 312 rimido) mientras se pulverizaba una soluci brimiento con película (145.0 g) que ti ción de composición mostrada en la Tabla rimido recubierto con película se colocó lla de vidrio, se selló fuertemente y se p °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% dura eses. El comprimido recubierto con pelíc co en una botella, de vidrio, y se preservó lla abierta a 40°C, RH 75% durante 2 ó 6 mes Tabla 21 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad ( 1) hipromelosa 10.8 Freund Corporation) , y se obtuvieron comp biertos con película (aproximadamente 312 rimido) mientras se pulverizaba una soluci brimiento con película (143.5 g) que ti ción de composición mostrada en la Tabla rimido recubierto con película se colocó lla de vidrio, se selló fuertemente y se p °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% dura eses . El comprimido recubierto con pelíc có en una botella de vidrio, y se preservó lla abierta a 40oC, RH 75% durante 2 ó 6 mes Tabla 22 Composición de una solución para recubrimi cula acuosa composición cantidad ( 1) hipromelosa 10.8 Freund Corporation) , y se obtuvieron comp biertos con película (aproximadamente 312 rimido) mientras se pulverizaba una soluci brimiento con película (158.3 g) que ti ción de composición mostrada en la Tabla rimido recubierto con película se colocó lla de vidrio, se selló fuertemente y se p °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% dura ses. El comprimido recubierto con pelíc có en una botella de vidrio, y se preservó lla abierta a 40°C, RH 75% durante 2 ó 6 me Tabla 23 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad ( 1) hipromelosa 10.8 Freund Corporation) , y se obtuvieron comp biertos con película (aproximadamente 312 rimido) mientras se pulverizaba una soluci brimiento con película (138.1 g) que ti ción de composición mostrada en la Tabla rimido recubierto con película se colocó ila de vidrio, se selló fuertemente y se p °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% dura eses. El comprimido recubierto con pelíc có en una botella de vidrio, y se preservó lla abierta a 40°C, RH 75% durante 2 ó 6 me Tabla 24 Composición de una solución para recubrimi cula acuosa composición cantidad (m 1) hipromelosa 10.8 Freund Corporation) , y se obtuvieron comp biertos con película (aproximadamente 209 rimido) mientras se pulverizaba una soluci brimiento con película (192.0 g) que ti ción de composición mostrada en la Tabla rimido recubierto con película se colocó lla de vidrio, se selló fuertemente y se p °C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% du s. El comprimido recubierto con pelíc có en una botella de vidrio, y se preservó lla abierta a 40°C, RH 75% durante 2 meses.
Tabla 25 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad ( 1) hipromelosá 6.732 HCT-MINI, producida por Freund Corporation) ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 209 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con 3 g) que tiene la relación de composición most abla 26. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, se selló fuertemen rvó a 60°C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% es. El comprimido recubierto con película se c otella de vidrio, y se preservó en una botella C, RH 75% durante 2 meses.
Tabla 26 Composición de uña solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 6.732 HCT-MINI, producida por Freund Corporation) ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 209 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con 0 g) que tiene la relación de composición most abia 27. El comprimido recubierto con pelí en una botella de vidrio, se selló fuertemen rvó a 60°C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% es. El comprimido recubierto con película se c otella de vidrio, y se preservó en una botella C, RH 75% durante 2 meses.
Tabla 27 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 6.732 HCT-MINI, producida por Freund Corporation) ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 2Ó9 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .3 g) que tiene la relación de composición most abla 28. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, se selló fuerteme rvó a 60°C durante 2 semanas, y a 40°C, RH 75% ses . El comprimido recubierto con película se c otella de vidrio, y se preservó en una botella C, RH 75% durante 2 meses.
Tabla 28 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 6.732 500, producida por POWREX CORPORATION), y se ob imidos recubiertos con película (aproximadamente comprimido) mientras se pulverizaba una soluci rimiento con película (1480.9 g) que tiene la omposición mostrada en la Tabla 29. El co ierto con película se colocó en una botella de v eservó en una botella abierta a 40°C, RH 75% d .
Tabla 29 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1 hipromelosa 6.6 2 macrogol 6000 1.5 3 óxido de titanio 0.75 4 óxido férrico amarillo 0.075 ximadamente 229 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición mos abia 30. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, y se preservó ia cerrada o en una botella abierta a 40°C, te 2 meses .
Tabla 30 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 6 .6 2) macrogol 6000 1 .5 3) óxido de titanio 0 .75 4) óxido férrico amarillo 0 .075 5) trióxido de di-hierro 0 .075 rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición most abia 31. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, y se preservó ia cerrada o en una botella abierta a 40°C, te 2 meses.
Tabla 31 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición : cantidad (mg) 1) hipromelosa 6. 6 2) macrogol 6000 1. 5 3) óxido de titanio 0. 75 4) óxido férrico amarillo 0. 075 5) trióxido de di -hierro 0. 075 6) agua purificada 81 .0 g) que tiene la relación de composición most abia 32. El comprimido recubierto con pelí ó en una botella de vidrio, y se preservó ia cerrada o- en una botella abierta a 40°C, te 2 meses .
Tabla 32 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1 hipromelosa 6.6 2 macrogol 6000 1.5 3 óxido de titanio 0.75 4 óxido férrico amarillo 0.075 • 5 trióxido de di-hierro 0.075 6 agua purificada 81 total 90.0 r y granulador de lecho fluidificado (LAB-1, fabri CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y me a se granuló durante la aspersión de una solució 0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 g) para dar iado. El polvo granulado obtenido se pasó a trav 16M (1000 mm) para dar un polvo de tamaño dete armelosa sódica (27.00 g) y estearato de magnesio ( gregaron al polvo de tamaño determinado (507.6 aron para dar un polvo mezclado. El polvo mez imió en una máquina giratoria para la fabrica imidos (COLLECT 19K, fabricada por Kikusui Seisakus zando un punzón de 9 mm<|) para dar comprimidos simples omprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 33 Composición de un comprimido simple (núcle del comprimido) que contiene el compuesto B Ejemplo Comparativo 4 (muestra 34) Los comprimidos simples (núcleo del com sición de una solución para recubrimiento con a obtenidos en el Ejemplo Comparativo 3 (mues g) se colocaron en una máquina para recubrimi ula (DRC-200, producida por POWREX CORPORATION ieron comprimidos recubiertos con ximádamente 312 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con 8 g) que tiene la relación de composición mos abla 34. El comprimido recubierto con pelí có en una botella de vidrio, se selló fuerteme ervó a 40°C, RH 75% durante 2 meses. El co ierto con película se colocó en una botella de preservó en una botella abierta a 40°C, RH 75% Ejemplo 31 (muestra 35) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene compuesto B se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 35.
Esto significa que, el compuesto B (24 ol (4223.0 g) , celulosa cristalina (540.0 g) ico (126.0 g) se colocaron en un secador y gr lecho fluidificado (FD-5S, fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez 1a se granuló durante la aspersión de una sa (2700.0 g) de hidroxipropilcelulosa (162.0 un polvo granulado. El polvo granulado 8.0 g) se pasó a través de un molino powermil icado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para de tamaño determinado. El polvo de Tabla 35 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto B mposición cantidad { compuesto B 1.340 manitol 234.66 celulosa cristalina 30 hidroxipropilcelulosa 9 mposición cantidad ( ácido fumárico 7 croscarmelosa sódica 15 estearato de magnesio 3 tal 300.0 Ejemplo 32 (muestra 36) comprimidos simples (núcleo del comprimido) preservó en una botella abierta a 40°C, te 2 meses .
Ejemplo 33 (muestra 37) Un comprimido simple (núcleo del comprimi iene compuesto B se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de comp ada en la Tabla 36.
Esto significa que, el compuesto B (5. tol (479.2 g) y celulosa cristalina (60.00 caron en un' secador y granulador de dificadó (LAB- 1 , fabricado por POWREX CORPORAT ezcla se pre-calentó y mezcló. La mezcla se te la aspersión de una solución acuosa (301. oxipropilcelulosa (18.0 g) y ácido fumárico ( dar un polvo granulado. El polvo granulado asó a través de un tamiz 16 (1000 mm) para Tabla 36 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto B composición cantidad (mg) 1) compuesto B 1.340 2) manitol 119.81 3) celulosa cristalina 15 4) hidroxipropilcelulosa 4.5 5) ácido fumárico 0.35 6) croscarmelosa sódica 7.5 7) estearato de magnesio 1.5 total 150.0 Ejemplo 34 (muestra 38) Los comprimidos simples (núcleo del com nidos en el Ejemplo 33 (muestra 37, 180.3 caron en una máquina para recubrimiento con preservó en una botella abierta a 40°C, RH 75% es .
Tabla 37 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa mposición cantidad hipromelosa 4.47 macrogol 6000 1.02 óxido de titanio 0.508 óxido férrico amarillo 0.051 trióxido de di-hierro 0.051 agua purificada 54.9 tal 61.0 Ejemplo 35 (muestra 39) Un comprimido simple (núcleo del comprimi iene compuesto B se produjo, de acuerdo granulado. El polvo granulado obtenido (4568,0 g) vés de un molino powermill (P-3, fabricado por Show Kosakusho) para dar un polvo de tamaño determin de tamaño determinado (4230.0 g) , croscarmelos 0 g) y estearato de magnesio (45.00 g) se colocar ador de tambor giratorio (TM-15S, fabricado po xx Kikai Kosakusho) , y se mezclaron para dar ado. El polvo mezclado se comprimió en una oria para^ la fabricación de comprimidos (COLLEC cada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un p para dar comprimidos simples (núcleo del comprimid omprimido) .
Tabla 38 Composición de un comprimido simple (nüc imido) que contiene el compuesto B Ejemplo 36 (muestra 40) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 35 (muestra 39, 3300.0 arón en una máquina para recubrimiento con 500, producida por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con película (nú imido, 156 mg por comprimido) mientras se pul solución para recubrimiento con película (1470. la relación de composición mostrada en la Ta omprimido recubierto con película se colocó lla de vidrio, se selló fuertemente y se preserv 75% durante 2 meses. El comprimido recubie cula se colocó en una botella de vidrio, y se a botella abierta a 40°C, RH 75% durante 2 mese Ejemplo 37 (muestra 41) Un comprimido simple (núcleo del comprimi a (2700.0 g) de hidroxipropilcelulosa (162.0 g) par granulado. El polvo granulado obtenido (4568.0 g) s s de un molino powermill (P-3, fabricado por Show Kosakusho) para dar un polvo de tamaño determinado. maño determinado (4230.0 g) , croscarmelosa sódica (22 rato de magnesio (45.00 g) se colocaron en un mezc r giratorio (TM-15S, fabricado por Showa Kagak usho) , y se mezclaron para dar un polvo mezclado. ado se comprimió en una máquina giratoria para la fa mprimidos (COLLECT 12HUK, fabricada por Kikusui Se utilizando un punzón de 9 tp?f para dar comprimidos eo del comprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 39 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto B Ejemplo 38 (muestra 42) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 37 (muestra 41, 3300.0 g) se colo áquina para recubrimiento con película (DRC-500, p OWREX CORPORATION) , y se obtuvieron comprimidos rec elícula (aproximadamente 312 mg por comprimido) mie rizaba una solución para recubrimiento con película e tiene la relación de composición mostrada en la T mprimido recubierto con película se colocó en una b o, se selló fuertemente y se preservó a 40°C/ RH 75% es. El comprimido recubierto con película se coloc ia de vidrio, y se preservó en una botella abierta a urante 2 meses.
Ejemplo 39 (muestra 43) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene compuesto B se produjo, de acuerdo con lo pres pasó a través de un molino powermill (P-3, fabri Kagaku Kikai Kosakusho) para dar un polvo d minado. El polvo de tamaño determinado (423 armelosa sódica (225.0 g) y estearato de magnesio { olocaron en un mezclador de tambor giratorio cado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) , y se mezcla n polvo mezclado. El polvo mezclado se comprimió na giratoria para la fabricación de comprimidos , fabricada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) utili n de 9 t?t?f para dar comprimidos simples (nú imido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 40 Composición de un comprimido simple (núc rimido) que contiene el compuesto B mposición cantidad (mg) Ejemplo 40 (muestra 44) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 39 (muestra 43,. 3300.0 arón en una máquina para recubrimiento con 500, producida por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .2 g) que tiene la relación de composición mos abla 34. El comprimido recubierto con pelí o en una botella de vidrio, se selló fuerteme rvó a 40°C, RH 75% durante 2 meses. El co ierto con película se colocó en una botella de preservó en una botella abierta a 40°C, RH 75% ses .
Ejemplo Comparativo 5 (muestra 45) cado por POWREX CORPORATION) , y la mezcla se pre-c o. La mezcla se granuló durante la aspersión ión acuosa (300.0 g) de hidroxipropilcelulosa (18.0 n polvo granulado. El polvo granulado obtenido s s de un tamiz 16M (1000 mm) para dar un polvo d minado. Croscarmelosa sódica (27.0 g) y estea sio (5.40 g) se agregaron al polvo de tamaño dé 6 g) , y se mezclaron en una bolsa para dar ado. El polvo mezclado se comprimió en una oria para la fabricación de comprimidos (COLL cada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un para dar comprimidos simples (núcleo del comprimid omprimido) .
Tabla 41 Composición de un comprimido simple (núc rimido) que contiene el compuesto C Ejemplo Comparativo 6 (muestra 46) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo Comparativo 5 (muestra 45, 200 aron en una máquina para recubrimiento con ater mini, fabricada por Freund Corporation) , ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mientras se pul solución para recubrimiento con película (136.3 la relación de composición mostrada en la Tabl imido recubierto con película se colocó en una bo o, se selló fuertemente y se preservó a 40°C, te 1 mes. El comprimido recubierto con película s a botella de vidrio, y se preservó en una botella C, RH 75% durante 1 mes.
Tabla 42 Composición de una solución para recubrimi Ejemplo 41 (muestra 47) Un comprimido simple (núcleo del comp contiene el compuesto C se produjo, de lo presentado a continuación, en la relac osición mostrada en la Tabla 43.
Esto significa que, el compuesto C (2. tol (482.082 g) y celulosa cristalina (60 caron en un secador y granulador de dificado (LAB-1, fabricado por ORATION) , se pre - cal ent aron y mezclar vo un polvo granulado mientras se pulv solución acuosa (300.0 g) de ácido ta 0 g) e hidroxipropi lcelulosa (18.0 g) . E ulado obtenido se pasó a través de un ta 0 mm) para dar un polvo de tamaño deter carmelosa sódica (24.08 g) y estear Tabla 43 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto C mposición cantidad (mg) compuesto C 1. 159 manitol 241 .041 celulosa cristalina 30 hidroxipropi1celulosa 9 ácido tartárico 0. 8 croscarmelosa sódica 15 estearato de magnesio 3 tal 300 .0 Ejemplo 42 (muestra 48) Los comprimidos simples (núcle rimido) obtenidos en- el Ejemplo 41 (mues 23 g) se colocaron en una máquina brimiento con película (Hicoater 5% durante 1 mes.
Ejemplo 43 (muestra 49) Un comprimido simple (núcleo rimido) que contiene el compuesto C se p cuerdo con lo presentado a continuación, ción de composición mostrada en la Tabla Esto significa que, el compuesto C manitol (477,4 g) y celulosa cristalina olocaron en un secador y granulador de dificado ( LAB - 1 , fabricado por ORATION) , se pre - calentaron y mezclaron VO un, polvo granulado mientras se pulv solución acuosa (300,0 g) de ácido ta 0 g) e hidroxipropilcelulosa (18.0 g) . E ulado obtenido se pasó a través de un ta 0 mm) para dar un polvo de tamaño deter Tabla 44 Composición de un comprimido simple (núc do) que contiene el compuesto C posición cantidad (mg) compuesto C 1. 159 manitol 79. 5743 celulosa cristalina 30 hidroxipropilcelulosa 3 ácido tartárico 0. 2667 croscarmelosa sódica 5 estearato de magnesio 1 tal 100. .0 Ejemplo 44 (muestra 50) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 43 (muestra 49, 280.03 bierto con película se colocó en una bote io, y se preservó en una botella abierta 5% durante 1 mes.
Ejemplo Experimental 1 (método de medi uctos descompuestos) Los comprimidos recubiertos con pelíc plo Comparativo 2, Ejemplos 1 - 3 y Ejempl e examinaron por la producción de un p ompuesto U-6 del compuesto A (tiempo de re tiva: aproximadamente 0.70) y otros pr mpuestos antes de la conservación (inic ués de la conservación. El producto desco idió por la extracción de los comprimid 1a 0,05 mol/1 de ácido fos f ór ico/MeCN (1 1a de agua/MeCN (19:1) por HPLC . Las cond nsayo por HPLC son las presentadas a conti fase móvil B :0,05 mol/1 de mezcla (40: ón de fosfato de sodio (pH 6.0 ) /acetoni t r i l distribución de la fase móvil: el gr ensidad se controló por el cambio de la r ezcla de la fase móvil A y la fase móvil e .
Tabla 45 empo (min.) después fase móvil A fase móv de la inyección (%) (%) 0 100 0 10 80 20 60 70 3 110 0 100 110,1 100 0 120 100 0 Tabla 46 Producto descompuesto después de la conser durante 2 semanas Resultados del experimento 2 Se midieron los productos descompuesto spués de la conservación a 40°C, RH 75% du s, y los resultados del producto descor l y U-6 que aumentaron notablemente en a ácido orgánico se muestran en la Tabla 47 Tabla 47 Producto descompuesto después d ervación a 40°C, RH 75% durante 2 meses núcleo. del antes de la conservación después de la comprimido o concentración concentración comprimido del compuesto de ácido estado de conservación producto producto producto recubierto con o ífij orgánico (k) descompuesto descompuesto descompuesto película total 0-6 (*) total comprimido recubierto con 0.4 0 botella de vidrio Tl) película cerrada 0.68 0.31 1.91 8 casprimido recubierto botella de vidrio cerrada 0.88 0.26 1.11 con película 0,4 0, 3 botella de vidrio abierta 0.88 0.26 0.99 ccEprkido recubierto botella de vidrio cerrada 9 0,89 0.26 1.03 coa película 0.4 10.0 botella de vidrio abierta 0.89 0.26 1.36 cosjpriaido recubierto botella de vidrio cenada 0.88 0.26 1.08 0 con película 0.4 10*0 botella de vidrio abierta 0.68 0.26 1.0 ccsprkido recubiert botella de vidrio cenada 0,91 0.28 1.90 1 o con psiicala 0.4 0.3 botella de vidrio abierta 0.91 0.28 1.17 2 coaprisido recubierto botella de vidrio cerrada 0.95 0.28 1.47 Resultados del experimento 3 Se midieron los productos descompuestos és de la conservación a 40°C, RH 75% durante 6 resultados del producto descompuesto total y taron notablemente en ausencia de un ácido org ran en la Tabla 48.
Tabla 48 Producto descompuesto después de la conser RH 75% durante 6 meses núcleo del antes de la conservación después de la conser comprimido o tra comprimido coocentraciÓD concestracifoi estado de del co ete de ácido recubierto conservación producto producto producto prod M« orgánico (1) con película descompuesto descompuesto descoipuesto dsscom total U (¾) total . U tia 2 comprimido botella de vidrio cerrada ol por, recubierto (U 0 0,68 0.31 2.30 2. ación] con película botella de vidrio abierta 0.63 0.31 3.19 2, Ksprioido recubierto botella de vidrio cerrada 0,88 0.26 l.tó 0, tra 18 too pélicala 0.3 botella de vidrio abierta 0.88 0.26 1.10 0. coEnprinida iecáierto botella de vidrio cerrada 0.8) 0.26 L03 0. 0.4 10.0 ' pendientemente de las condiciones de conse el estado de conservación. En partícul imió en forma extraordinaria un aumento ucto descompuesto U-6, que aumenta en ble en ausencia de un ácido orgánico.
U-6 se suprimió en forma extraor do se agregó ácido fumárico durante gran cualquier adición de solución/dispersi uye la disolución o dispersión de ácido f agua y la pulverización de la solu ersión, la adición de polvo que incl ión de ácido orgánico como un polvo, inación de la adición de solución/dispersi ión de polvo.
Se suprimió un aumento en el p ompuesto a medida que aumentaba la concen cula, y el comprimido simple (núcle rimido) y el comprimido recubierto con p ostraron diferencias en la. cantidad del aum Por la adición de un ácido orgáni rvó un efecto de supresión del p ompuesto independientemente de .la concen compue sto A .
Ejemplo Experimental 2 (método de medi uctos descompuestos) Los comprimidos recubiertos con pelíc pio Comparativo 4 se examinaron por la pro producto descompuesto U-l del compuesto B etención relativa: aproximadamente 0.75) uctos descompuestos, antes de la conse cial) y después de la conservación (muest roducto descompuesto se midió por la ext dedor de 40°C fase móvil A: 0.05 mol/1 de mezcla (9 ón de fosfato de sodio (pH 7, 0) /acetonitri fase móvil B: 0.05 mol/1 de mezcla (2 ón de fosfato de sodio (pH 7.0) /acetonitri distribución de la fase móvil: el gr ensidad se controló por el cambio de la r ezcla de la fase móvil A y la fase móvil e .
Tabla 49 t i empo (min . ) fase móvil A después de la fase móvil (%) inyec c ion 0 100 0 100 0 100 100.1 100 0 ximadament e 0.75) y otros productos descom s de la conservación (inicial) y después ervación. El producto descompuesto se mi xtracción de los comprimidos con una mez /MeCN (1:3) por HPLC. Las condiciones de HPLC son las presentadas a continuación. detector: espectrómetro de ab avioleta (longitud de onda de la medició columna: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 µ??, xlOO mm (fabricada por Shiseido Co. , Ltd.) temperatura de columna: temperatura f dedor de 40°C fase móvil A: 0.03 mol/1 de mezcla ( ón de fosfato de sodio (pH 7.0 ) /acetoni tri l fase móvil B: 0,03 mol/1 de mezcla ( s resultados del producto descompuesto tot que aumentaron en forma ext raordina cia de un ácido orgánico, se muestra en l Tabla 50 Producto descompuesto después ervación a 40°C, RH 75% durante 2 meses núcleo del antes de la conservación después de la caprimido concentración concentración oducro muestra estado de producro producto pr o cccpríoido del compuesto de ácido conservación descompuesto descompuesto descompuesto recuiierto A <*) orgánico (¾) total (¾) ?-1 (¾) total (%} con pc.icala botella de uestra 34 2.45 0.86 5.06 vidrio cerrada ontrol por 0.4 0 botella de raparación) 2.45 0.86 5.93 vidrio abierta botella de 2.25 0.79 4.56 uestra 36 vidrio cerrada 0.4 2.3 botella de 2.36 0.8? 3.14 vidrio abierta botella de 1.86 0.71 2.75 vidrio cerrada uestra 38 0.9 0.2 botella de 1.86 0.71 2.37 vidrio abierta botella de 2.33 0.B1 · 5.18 uestra 40 vidrio cerrada 0.4 - 2.3 botella de 2:33 0.81 3.34 vidrio abierta botella de 2.23 0,78 2.60 vidrio cerrada muestra 42 4.5 2.3 botella de U-l se suprimió en forma extraordinaria c ó ácido fumárico durante granulación por c on de solución/dispersión que incluye la disol rsión de ácido fumárico en agua y la pulveriz olución o dispersión, la adición de polvo que adición de ácido orgánico como un polvo, nación de la adición de solución/dispersió on de polvo.
Por la adición de un ácido orgánico, se ob o de supresión del producto dese endientemente de la concentración del compuesto Ejemplo Experimental 4 (método de medi ctos descompuestos) Los comprimidos recubiertos con pelíc lo Comparativo 6 y de los Ejemplos 42 y inaron por la producción del producto descompu detector: espectrómetro de a violeta (longitud de onda de la medición: 230 ni columna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 5 µ??, l50 mm (fabricada por Agilent) temperatura de columna: temperatura f edor de 25°C fase móvil A: 0,02 mol/1 de mezcla ( ? de fosfato (pH 7 , 0 ) /acetonitrilo fase móvil B: 0,02 mol/1 de mezcla ( n de fosfato (pH 7.0 ) /acetonitrilo distribución de la fase móvil : el g ensidad se controló por el cambio de la rela a de la fase móvil A y la fase móvil B como sig Tabla 51 po (min.) después de la fase móvil A (%) fase móvil in ección °C, RH 75% durante 1 mes, y el producto des y las cantidades de U-2 y U-3 que aumentan ordinaria en ausencia de un ácido orgánico se Tabla 52.
Tabla 52 Producto descompuesto después rvación a 40°C/ RH 75% durante 1 mes antes de la conservación después ce la conservación concentración concentración estado de producto producto producto producto producto prod a de coaipi-esto (V de ácido conservación descompuesto descoíipuesto descompuesto descciECuasto descompuesto descoE orgánico (%} total lí) 0;2 {%) U-3 ' [i) total (!) 3-2 |i| ü-3 ' 0.4 0 botella de 3.23 0.54 1.55 12 ,4"? 2.99 7.50 6 vidrio cerrada or n) botella de 3.23 0.54 1.55 7, 66 2.38 3.76 vidrio abierta 0.4 0.3 0.87 0.10 0.10 0.31 0.98 4S botella de vidrio cerrada 1, 2 0.3 botella de 1.13 o.n 0. 13 3.89 0.38 1.62 50 vidrio cerrada botella de 1.13 0.11 0. 13 4Í 32 0.63 2.29 vidrio abierta endientemente de la concentración del compuesto La preparación sólida de la presente inven ene un ingrediente farmacéuticamente activo, 0 io, un plastificante y un ácido orgánico de es la segunda invención de la presente invenc ó por la estabilidad durante una irradiación resultados se explican a continuación por los 71 y los Ejemplos Comparativos 7 - 9.
Ejemplo 45 (muestra 51) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene fumarato de 1- [5- (2-fluorofenil) -1- (pi fonil) -lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina (e ivo denominado compuesto A) se produjo, de acu resentado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 53.
Esto significa que, el compuesto A (24.
El compuesto A (24.341 g) , manitol (4350. osa cristalina (540.0 g) se colocaron en un s lador de lecho fluidificado (FD-5S, fabricado po RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mezcló. La m ilo durante la aspersión de una solución acuosa (2 droxipropilcelulosa (162.0 g) para dar un polvo g lvo granulado obtenido (4568.1 g) se pasó a trav o powermill (P-3, fabricado por Showa Kagak usho) para dar un polvo de tamaño determinado (Lote Los polvos medidos (Lote 1 y Lote 2, 84 armelosa sódica (450.0 g) y estearato de magnesio e colocaron en un mezclador de tambor giratorio cado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) , y se mezcla un polvo mezclado. El polvo mezclado se comprimi na giratoria para la fabricación de comprimidos ( L2JI, fabricada por Kikusui Seisakusho, Ltd.) utili 4) hidroxipropilcelulosa 9 .5) croscarmelosa sódica 15 6) estearato de magnesio 3 total 300.0 * En caso de ser necesario, el contenido se zando manitol como un componente de ajuste.
Ejemplo 46 (muestra 52) Los comprimidos simples (núcleo del co idos en el Ejemplo 45 (muestra 51, 30.0 g) se colo áquina para recubrimiento con película (DRC-200, p OWREX CORPORATION) , y se obtuvieron comprimidos rec elícula (aproximadamente 312 mg por comprimido) mie rizaba una solución para recubrimiento con película iene la relación de composición mostrada en la Tabla imidos recubiertos con película obtenidos se colo laca petri de plástico (recipiente de 45 muestras, óxido de titanio 1 4) trióxido de di-hierro 0.2 agua purificada 108 total 120.0 Ejemplo 47 (muestra 53) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 45 (muestra 51, 30.0 arón en una máquina para recubrimiento con 200, producida por PO REX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con g) que tiene la relación de composición most abla 55. Los comprimidos recubiertos con idos se colocaron en una placa petri de ipiente de 45 muestras, fabricado por Shinwa Ka trióxido de di-hierro 0.195 5) ácido fumárico 0.28 6) agua purificada 108 total 120.0 Ejemplo 48 (muestra 54) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 45 (muestra 51, 30.0 arón en una máquina para recubrimiento con -200, producida por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient erizaba una solución para recubrimiento con 1 g) que tiene la relación de composición mos abla 56. Los comprimidos recubiertos con idos se colocaron en una placa petri de ipíente de 45 muestras, fabricado por Shinwa Ka óxido de titanio 0.953 4) trióxido de di-hierro 0.191 ácido fumárico 0.56 6) agua purificada 108 total 120.0 Ejemplo 49 (muestra 55) Un comprimido simple (núcleo del comprimi iene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 57.
Esto significa que, el compuesto A (2.4 tol (432:3 g) , celulosa cristalina (54.0 g) rico (2.70 g) se colocaron en un secador y gr lecho fluidificado (LAB-1, fabricado por RATION) , y la mezcla se pre-calentó y mez 1a se granuló durante la aspersión de una zando un punzón de 9 t?t?f para dar comprimidos eo del comprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 57 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 55) composición cantidad (mg) 1) compuesto A* 1. 336 2) manitol 240. 164 3) celulosa cristalina 30 4) hidroxipropilcelulosa 9 5) ácido fumárico 1. 5 6) croscarmelosa sódica 15 7) estearato de magnesio 3 total 300. .0 * En caso de ser necesario, el conte igió utilizando manitol como un componente de aj RATI0N) , y la mezcla se pre-calentó y mez a se granuló durante la aspersión de una a (270.0 g) de hidroxipropilcelulosa (16.2 g) lvo granulado. El polvo granulado obtenido se s de un tamiz 16M (1000 mm) para dar un p o determinado. Croscarmelosa sódica (22.50 rato de magnesio (4.5012 g) se agregaron al p o determinado (423.0 g) , y se mezclaron para mezclado. El polvo mezclado se comprimió na giratoria para la fabricación de com ECT 19K, fabricada por Kikusui Seisakusho, zando un punzón de 9 mm0 para dar comprimidos eo del comprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 58 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 56) * En caso de ser necesario, el conte gió utilizando manitol como un componente de aj Ejemplo 51 (muestra 57) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 59.
Esto significa que, el compuesto A (2.4 tol (422.4 g) , celulosa cristalina (54.0 g) rico (12.60 g) se colocaron en un sec lador de lecho fluidificado (LAB-1, fabric EX CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y mezcla se granuló durante la aspersión ción acuosa (270.0 g) de hidroxipropi lcelulos ara dar un polvo granulado. El polvo gr nido se pasó a través de un tamiz 16M (1000 m Tabla 59 Composición de un comprimido simple (núc ido) qué contiene el compuesto A (muestra 57) composición cantidad (mg) 1) compuesto A* 1.336 2) manitol 234.664 3) celulosa cristalina 30 4) hidroxipropilcelulosa 9 5) ácido fumárico 7 6) croscarmelosa sódica 15 7) estearato de magnesio 3 total 300.0 * En caso de ser necesario, el conte utilizando manitol como un componente de aj Ejemplo 52 (muestra 58) Los comprimidos simples (núcleo del com piente de 45 muestras, fabricado por Shinwa Ka xpusieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) or de pérdida de la intensidad de xenón cado por Suga Test Instruments) .
Tabla 60 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 8.8 2) macrogol 6000 2 3) óxido de titanio 1 4) trióxido de di-hierro 0.2 5) agua purificada 108 total 120.0 Ejemplo 53 (muestra 59) Los comprimidos simples (núcleo del piente de 45 muestras, fabricado por Shinwa Ka xpusieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) or de pérdida de la intensidad de xenón cado por Suga Test Instruments) .
Tabla 61 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 8,8 2) macrogol .6000 2 3) óxido de titanio 1 4) trióxido de di-hierro 0.2 5) agua purificada , 108 total 120.0 Ejemplo 54 (muestra 60) Los comprimidos simples (núcleo del com piente de 45 muestras, fabricado por Shinwa Ka xpusieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) or de pérdida de la intensidad de xenón cado por Suga Test Instruments) .
Tabla 62 Composición de una solución para recubrimi ula acuosa composición cantidad (mg) 1) hipromelosa 8. 8 2) macrogol 6000 2 3) óxido de titanio 1 4) trióxido de di-hierro 0. 2 5) agua purificada 108 total 120. 0 Ejemplo Comparativo 7 (muestra 61) Un comprimido simple (núcleo del comprim xipropilcelulosa (162.0 g) para dar un polvo g lvo granulado obtenido (4568.0 g) se pasó a tr lino powermill (P-3, fabricado por Showa Kagak usho) para dar un polvo de tamaño determin de tamaño determinado (4230.0 g) , crosc a (225.0 g) y estearato de magnesio (45.007 arón en un mezclador de tambor giratorio ( cado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho) , y se m dar un polvo mezclado. El polvo mezclado se c a máquina giratoria para la fabricación de com ECT 12HUK, fabricada por Kikusui Seisakusho zando un punzón de 9 mm<|) para dar comprimidos eo del comprimido, 300 mg por comprimido) .
Tabla 63 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A (muestra 61) gió utilizando manitol como un componente de aj Ejemplo Comparativo 8 (muestra 62) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo Comparativo 7 (muestra 61, e colocaron en una máquina para recubrimie ula (DRC-500, producida por POWREX CORPORATION ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición mos abla 64. Los comprimidos recubiertos con idos se colocaron en una placa petri de piente de 45 muestras, fabricado por Shinwa Ka xpusieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) or de pérdida de la intensidad de xenón cado por Suga Test Instruments) .
Ejemplo 55 (muestra 63) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 65.
Esto significa que, el compuesto A (641 ol (3503.52 g) , ácido fumárico (132.0 g) y alina (528.0 g) se colocaron en un sec lador de lecho fluidificado (FD-5S, fabric X CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y s ezcla se granuló durante la aspersión de una a (2640.0 g) de hidroxipropilcelulosa (158.4 n polvo granulado. El polvo granulado obtenido e pasó a través de un molino powermill (P-3, f Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar un p o determinado. El polvo de tamaño determinado imido, 3300.0 g) se colocaron en una máqui rimiento con película (DRC-500, fabricada por RATION) , y se obtuvieron comprimidos recubier ula (aproximadamente 114.4 mg por comprimido) míe rizaba una solución para recubrimiento con película e tiene la relación de composición mostrada en la T Tabla 65 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A mposición cantidad (mg) compuesto A 13.36 manitol 72.99 celulosa cristalina 11 hidroxipropilcelulosa 3.3 ácido fumárico 2.75 croscarmelosa sódica 5.5 óxido férrico amarillo 0.075 trióxido de di-hierro 0.075 agua purificada 81 tal 90.0 Ejemplo 56 (muestra 64) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 67.
Esto significa que, el compuesto A (641 tol (3503.52 g) , ácido fumárico (132.0 g) y talina (528.0 g) se colocaron en un se lador de lecho fluidificado (FD-5S, fabric ? CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y s ezcla se granuló durante la aspersión de una sa (2640.0 g) de hidroxipropilcelulosa (158.4 imidos (COLLECT 12HUK, fabricada por kusho, Ltd.) utilizando un punzón de 7 mm<() p imidos simples (núcleo del comprimido, 165 imido) . Los comprimidos simples obtenidos (nú imido, 3300.0 g) se colocaron en una máqui rimiento con película (DRC-500, fabricada por RATION) , y se obtuvieron comprimidos recubier ula (aproximadamente 171.6 mg por comprimido) lverizaba una solución para recubrimiento con 0.0 g) que tiene la relación de composición mos abla 66.
Tabla 67 Composición de un comprimido simple (núc rimido) que contiene el compuesto A mposición cantidad (mg) compuesto A 20.04 ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 68.
Esto significa que, el compuesto A (641 ol (3503.52 g) , ácido fumárico (132.0 g) y alina (528.0 g) se colocaron en un sec lador de lecho fluidificado (FD-5S, fabric X CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y s ezcla se granuló durante la aspersión de una a (2640.0 g) de hidroxipropilcelulosa (158.4 n polvo granulado. El polvo granulado obtenido e pasó a través de un molino powermill (P-3, f Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar un p o determinado. El polvo de tamaño determinado croscarmelosa sódica (231.0 g) y estearato de g) se colocaron en un mezclador de tambor g 5S, fabricado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho ula, (aproximadamente 343.2 mg por comprimido) lverizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición most bla 66.
Tabla 68 Composición de un comprimido' simple (núc imido) que contiene el compuesto A posición cantidad (mg) compuesto A 40. 08 manitol * 218. 97 celulosa cristalina 33 hidroxipropilcelulosa 9. 9 ácido fumárico 8. 25 croscarmelosa sódica 16. 5 estearato de magnesio 3. 3 ulador de lecho fluidificado (FD-5S, fa PO REX CORPORATION) , y la mezcla se pre-ca ezcló. La mezcla se granuló durante la as una solución acuosa (2640.0 g oxipropilcelulosa (158,4 g) para dar un ulado. El polvo granulado obtenido (4653.0 a través de un molino powermill (P-3, fa Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar u amaño determinado. El polvo de tamaño dete 2.8 g) , croscarmelosa sódica (231.0 arato de magnesio (46.2 g) se colocaron lador de tambor giratorio (TM-15S, fabric a Kagaku Kikai Kosakusho) , y se mezclar un polvo mezclado. El polvo mezclado se co una máquina giratoria para la f abricac rimidos (COLLECT 12HUK , fabricada por cula (1380.0 g) que tiene Osicion mostrada en la Tabla 66.
Tabla 69 Composición de un comprimido imido) que contiene el compuesto A mposición cantidad (mg) compuesto A 53. ,44 manitol 291 .96 celulosa cristalina 44 hidroxipropilcelulosa 13. .2 ácido fumárico 11 croscarmelosa sódica 22 estearato de magnesio 4. 4 tal 440 Ejemplo 59 (muestra 67) ntó y se mezcló. La mezcla se granuló dur rsión de una solución acuosa (2640.0 oxipropi 1 ce lulosa . (158.4 g) para dar un iado. El polvo granulado obtenido (4653.0 a través de un molino powermill (P-3, fa Showa Kagaku Kikai. Kosakusho) para dar u tamaño determinado. El polvo de rmiñado (4342.8 g) / croscarme losa sódica estearato de magnesio (46.2 g) se coloc ezclador de tambor giratorio (TM-15S, fa Showa Kagaku Kikai Kosakusho) , y se me dar un polvo mezclado. El polvo mezcl rimió en una máquina giratoria pa icación de comprimidos (COLLECT 12HUK, fa Kikusui Seisakusho, Ltd.) utilizando un pu mm0. para dar comprimidos simples (núcl Tabla 70 Composición de un comprimido simple (núc rimido) que contiene el compuesto A mposición cantidad (mg) compuesto A 20. 04 manitol 74. 16 celulosa cristalina 12 hidroxipropilcelulosa 3. 6 ácido fumárico 3 croscarmelosa sódica 6 estearato de magnesio 1. 2 tal 120 Ejemplo 60 (muestra 68) Un comprimido simple (núcleo del comprim iene el compuesto A se produjo, de acuerdo polvo granulado. El polvo granulado obtenido (4653 a través de un molino powermill (P-3, fabricado p u Kikai Kosakusho) para dar un polvo de tamaño det lvo de tamaño determinado (4342.8 g) , croscarmelos 0 g) y estearato de magnesio (46.2 g) se colocar ador de tambor giratorio (TM-15S, fabricado por Sho Kosakusho) , y se mezclaron para dar un polvo mezc mezclado se comprimió en una máquina giratoria cación de comprimidos (COLLECT 12HUK, fabricada por kusho, Ltd.) utilizando un punzón de 7 mm imidos simples (núcleo del comprimido, 160 imido) . Los comprimidos simples obtenidos (núc imido, 3300.0 g) se colocaron en una máqui rimiento con película (DRC-500, fabricada por RATION) , y se obtuvieron comprimidos recubier ula (aproximadamente 166.4 mg por comprimido) mie celulosa cristalina 16 hidroxipropilcelulosa 4.8 ácido fumárico 4 croscarmelosa sódica 8 estearáto de magnesio 1.6 l 160 Ejemplo 61 (muestra 69) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 72.
Esto significa que, el A (881 I ol (3263.04 g) , ácido fumárico (132.0 g) y alina (528.0 g) se colocaron en un sec iador de lecho fluidificado (FD-5S, fabric X CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y s aron para dar un polvo mezclado. El polvo mezc imió en una máquina giratoria para la fabrica imidos (COLLECT 12HUK, fabricada por Kikusui Sei utilizando un punzón de 8 t?t?f para dar com es (núcleo del comprimido, 240 mg por comprimi imidos simples obtenidos (núcleo del comprimido, 3 olocaron en una máquina para recubrimiento con 500, fabricada por POWREX CORPORATION), y se ob imidos recubiertos con película (aproximadamente comprimido) mientras se pulverizaba una soluci rimiento con película (1380 g) que tiene la reí sición mostrada en la Tabla 66.
Tabla 72 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A Ejemplo 62 (muestra 70) Un comprimido simple (núcleo del comprimi ene el compuesto A se produjo, de acuerdo ntado a continuación, en la relación de com ada en la Tabla 73.
Esto significa que, el compuesto A (881 ol (3263.04 g) , ácido fumárico (132.0 g) y alina (528.0 g) se colocaron en un sec lador de lecho fluidificado (FD-5S, fabric X CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y s ezcla se granuló durante la aspersión de una a (2640.0 g) de hidroxipropilcelulosa (158.4 n polvo granulado. El polvo granulado obtenido e pasó a través de un molino powermill (P-3, f Showa Kagaku Kikai Kosakusho) para dar un p o determinado. El polvo de tamaño determinado imido, 3300.0 g) se colocaron en una máqui rimiento con película (DRC-500, fabricada por RATION) , y se obtuvieron comprimidos recubier ula (aproximadamente 332.8 mg por comprimido) ulverizaba una solución para recubrimiento con 0 g) que tiene la relación de composición most bla 66.
Tabla 73 Composición de un comprimido simple (núc rimido) que contiene el compuesto A osición cantidad (mg) compuesto A manitol celulosa cristalina hidroxipropilcelulosa Esto significa que, el compuesto A (961 ol (3182,88 g) , ácido fumárico (132.0 g) y alina (528,0 g) se colocaron en un sec lador de lecho fluidificado (FD-5S, fabric X CORPORATION) , y la mezcla se pre-calentó y s ezcla se granuló durante la aspersión de una a (2640.0 g) de hidroxipropilcelulosa (158.4 n polvo granulado. El polvo granulado obtenido e pasó a través de un molino powermill (P-3, f Showa Kagaku Kikai osakusho) para dar un p o determinado.. El polvo de tamaño determinado croscarmelosa sódica (231.0 g) y estearato de g) se colocaron en un mezclador de tambor g 15S, fabricado por Showa Kagaku Kikai Kosakusho laron para dar un polvo mezclado. El polvo mez rimió en una máquina giratoria para la fabric g) que tiene la relación de composición most bla 66.
Tabla 74 Composición de un comprimido simple (núc imido) que contiene el compuesto A mposición cantidad (mg) compuesto A 40. 08 manitol 132. 62 celulosa cristalina 22 hidroxipropi1celulosa 6. 6 ácido fumárico 5. 5 croscarmelosa sódica 11 estearato de magnesio 2. 2 tal 220 Ejemplo 64 (muestra 72) ieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) por un rdida de la intensidad (SX75, fabricado por Su uments) .
Ejemplo 65 (muestra 73) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 13 (muestra 15, 3300.0 arón en una máquina para recubrimiento con 500, producida por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 229 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición mos abla 30. Los comprimidos recubiertos con pelí ieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) por un érdida de la intensidad (SX75, fabricado por S uments) . abla 31. Los comprimidos recubiertos con pelí ieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) por un rdida de la intensidad (SX75, fabricado por Su uments) .
Ejemplo 67 (muestra 75) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 15 (muestra 17, 3300.0 arón en una máquina para recubrimiento con 500, producida por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recubiertos con ximadamente 229 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición mos abia 32. Los comprimidos recubiertos con pelí ieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) por un érdida de la intensidad (SX75, fabricado por S g) que tiene la relación de composición most abla 34. Los comprimidos recubiertos con pelí ieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) por un rdida de la intensidad (SX75, fabricado por S uments) .
Ejemplo 68 (muestra 77) Los comprimidos simples (núcleo del com idos en el Ejemplo 31 (muestra 35, 3300.0 arón en una máquina para recubrimiento con 500, producida por POWREX CORPORATION), ieron comprimidos recübiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient rizaba una solución para recubrimiento con .0 g) que tiene la relación de composición mos abia 34. Los comprimidos recubiertos con pelí sieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) por un solución para recubrimiento con película (14 tiene la relación de. composición mostrada 37. Los comprimidos recubiertos con pelí sieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) dor de pérdida de la intensidad (SX75, fabric Test Instruments) .
Ejemplo 70 (muestra 79) Los comprimidos simples (núcleo del comp nidos en el Ejemplo 37 (muestra 41, 3300.0 caron en una máquina para recubrimiento con p -500, producida por POWREX CORPORATION), vieron comprimidos recubiertos con p oximadamente 312 mg por comprimido) mient erizaba una solución para recubrimiento con p 5.0 g) que tiene la relación de composición a Tabla 37. Los comprimidos recubiertos con ximadamente 312 mg por comprimido) mient erizaba una solución para recubrimiento con p 7.2 g) que tiene la relación de composición m a Tabla 37. Los comprimidos recubiertos con p xpusieron a luz de xenón (1200000 Lux/hr) dor de pérdida de la intensidad (SX75, fabric Test Instruments) .
Ejemplo Experimental 5 (método de medi uctos descompuestos) Los comprimidos recubiertos con película plos 46 - 48, Ejemplos 52 - 54, Ejemplos 64 plo Comparativo 8 se examinaron por la pro producto descompuesto del compuesto A, a ués de la irradiación con luz de xenón. El p ompuesto U-6 se midió por la extracción rimidos con 0.05 mol/1 de mezcla (19:1) d fase móvil A: 0.05 mol/1 de mezcla (9 ón fosfato de sodio (pH 6.0 ) /acetonitri lo fase móvil B: 0,05 mol/1 de mezcla (40 ón fosfato de sodio (pH 6.0 ) /acetonitri lo distribución de la fase móvil: el gradi idad se controló por el cambio de la rela 1a de la fase móvil A y la fase móvil B como Tabla 75 tiempo (min . ) fase móvil A fase móv después de la (%) B (%) inyección 0 100 0 10 80 20 60 70 30 110 0 100 110 , 1 100 0 120 100 0 Tabla 76 concentración de producto descompue adición de ácido orgánico {%) (%) Concentración PBG a la antes de la des de compuesto parte del parte de parte de la irradiación ir (%) núcleo del la película con luz de co comprimido película xenón xe 52 agregado 0.4 0 0 0.70 1. 53 agregado 0.4 0 2.3 0.71 1. 54 agregado 0.4 0 4.7 0.85 0. 58 agregado 0.4 0.5 0 0.84 1. 59 agregado 0.4 1.0 0 0.85 1. 60 agregado 0.4 2.3 0 0.83 0. 72 agregado 1.5 2.5 0 0.74 0. 73 agregado 3.0 2.5 0 0.71 0. 74 agregado 6.1 2.5 0 0.79 0. a 75 agregado 12.1 2.5 0 0.68 0. a 62 o no agregado 0.4 0 0 1.00 1. tivo esto agregado/peso del núcleo del comprimido) l Incluso cuando se agregó PEG al componen rimiento con película, se suprimió la producci cto descompuesto, luego de la irradiación de 1 ición de un ácido orgánico.
Incluso cuando se agregó ácido orgánico a núcleo del comprimido o a la parte de la pelíc vó un efecto de supresión del producto descor o se agregó a la parte del núcleo del compri vó una supresión extraordinaria con 2.3% o s o se agregó a la parte de la película, se obs sión extraordinaria con 4.7% o superior.
Incluso cuando se agregó PEG al componen rimiento con película, se logró una estabiliz ivel igual o superior a la lograda en ausencia a adición de un ácido orgánico. ido en el Ejemplo Comparativo 9 se examinó cción del producto descompuesto total del compuesto spués de la irradiación con luz de xenón. El mpuesto se midió por la extracción del comprimido a de agua/MeCN (1:3) por HPLC. Las condiciones d PLC son las presentadas a continuación. detector: espectrómetro de absorción ultr itud de onda de la medición: 230 nm) columna: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 µt?, lOO mm (fabricada por Shiseido Co., Ltd.) temperatura de columna: temperatura f edor de 40°C fase móvil A: 0.05 mol/1 de mezcla (9:1) d sfato de sodio (pH 7.0 ) /acetonitrilo fase móvil B: 0.05 mol/1 de mezcla (2:3) d sfato de sodio (pH 7.0 ) /acetonitrilo intervalo de medición del área de valores inutos Ejemplo Experimental 7 (método de medi ctos descompuestos) Los comprimidos recubiertos con película o os Ejemplos 68 - 71 (muestras 77, 78, 79 y naron por la producción producto descompuest compuesto B antes y después de la irradiación enon. Los productos descompuestos se midieron cción de los comprimidos con una mezcla de a ) por HPLC. Las condiciones de ensayo por HPLC ntadas a continuación. detector: espectrómetro de absorción ultr itud de onda de la medición: 230 nm) columna: CAPCELL PAK C18 MGII, 3 µt?, xlOO mm (fabricada por Shiseido Co., Ltd.) Tabla 78 empo (min . ) spués de la fase móvil A (%) fase móvil B ( yección 0 100 0 100 0 100 100.1 100 0 110 100 0 intervalo de medición del área de valores inutos Resultados del experimento 7 Los productos descompuestos de los com iertos con película se midieron antes y despué iación con luz de xenón, y los resultados ctos descompuestos totales se muestran en la Ta Tabla 79 Productos descompuestos después de la irr a 77 comprimido 0.4 2.3 0 2.36 2. recubierto con película a 78 comprimido 0.4 2.3 0 2.33 2. recubierto con película a 79 comprimido 4.5 2.3 0 2.23 2. recubierto con película a 80 comprimido 17.9 2.3 0 2.25 2. recubierto con película Dado que la producción de un producto dese suprimirse por la adición de un ácido orgá esión del cambio en la apariencia luego iación de luz es lo suficientemente predecible. , puede proveerse una com osición farmacéutica céuticamente activo (uno no peptídico que t amino primario o secundario) en la com céutica, se provee una composición farmacéut le. Además, de acuerdo con la presente invenci se suprime el desarrollo de un producto desc ingrediente farmacéuticamente endientemente de si está en una da/botella abierta, puede proveerse una com céutica también superior en la conservación ilidad. Además, de acuerdo con la segunda inve resente invención, se provee una preparación ada en la estabilidad de un ing céuticamente activo a la irradiación d íficamente , puede proveerse una preparación le a la irradiación de luz, cuando el ing céuticamente activo contenido en la preparació

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones: 1. - Una composición farmacéutica esta terizada porque comprende un ing céuticamente activo no peptídico, que tiene u primario o secundario, un excipiente y un c co . 2. - La composición farmacéutica de con la reivindicación 1, caracterizada porque el c co es un ácido orgánico o una sal del mismo. 3. - La composición farmacéutica de con la reivindicación 2, caracterizada p r diente farmacéuticamente activo no peptídico 6. - La composición farmacéutica de con la reivindicación 1, caracterizada porque el ex alquiera o más seleccionado del grupo que con ol, croscarmelosa sódica, hidroxipropilc xipropilmetilcelulosa , polietile inilpirrolidona, celulosa cristalina, osa, almidón, almidón de maíz, óxido de titani ido silícico anhidro liviano. 7. - La composición farmacéutica de con la reivindicación 1, caracterizada por diente farmacéuticamente activo no peptídico on un ácido carboxílico no saturado. 8. - La composición farmacéutica de conf la reivindicación 2, caracterizada porque e ico es cualquiera o más seleccionado del gr en donde Ra es un residuo orgánico, Rb es idrógeno o un grupo hidrocarbonado que opció sustituyentes , o una sal del mismo. 10. -'La composición farmacéutica de con la reivindicación 1, caracterizada por diente farmacéuticamente activo no peptídico esto representado por la fórmula tuido, un grupo piridilo opcionalmente sustitu pirazolilo opcionalmente sustituido, un idinilo opcionalmente sustituido, un grupo ac de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro, átomo de hidrógeno o un grupo hidroc nalmente sustituido, o una sal del mismo. 11.- La composición farmacéutica de con la reivindicación 1, caracterizada por diente farmacéutico activo no peptídico es ofenil) -1- [ (6-metilpiridin-3-il) sulfonil] -lH-pi -metilmetanamina o una sal del mismo, l-[4-f 1-1- (piridin-3-ilsulfonil) - lH-pirrol - 3 - il] -N-lmetanamina o una sal del mismo, N-metil-1- [5 - ( nil) -1- (piridin-3-ilsulfonil) - lH-pirrol - 3 -etanamina o una sal del mismo, 1- [5- (2 -fluorof 13. - Un método para estabilizar una com céutica caracterizado porque comprende un ing céuticamente activo no peptídico que tiene u primario o secundario y un excipiente, carac e comprende agregar un compuesto acídico sición farmacéutica. 14. - Una preparación sólida mejorada ilidad durante una irradiación de luz, carac e comprende un ingrediente farmacéuticamente de titanio, un plastificante y un ácido org a . 15. - La preparación sólida de conformidad indicación 14, caracterizada porque el plast representado por la fórmula HOCH2 (CH2OCH2) nCH2OH (n=un número entero de 2 - 870) . adena tiene una constante de disociación de de un complejo de protones de 4,0 o menos c lve o dispersa en- agua. 19. - La preparación sólida de conformidad ndicación 14, caracterizada porque el ácido adena es cualquiera o más seleccionado del gr ste en ácido adípico, ácido oleico, ácido su acético, ácido tartárico, ácido sórbico ico, ácido láctico, ácido maleico, ácido m cítrico y ácido málico. 20. La preparación sólida de conformidad indicación 14, caracterizada porque el c ntual (%) del ácido orgánico de cadena es 0,0 21. - La preparación sólida de conformidad indicación 14, caracterizada porque el ing enlace o un espaciador que tiene 1 a 20 átomo a principal, R1 es un grupo hidroc nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido, R2, R3 y R4 son igu entes y cada uno es un átomo de hidrógeno, u carbonado opcionalmente sustituido, un grupo nalmente sustituido, un grupo benzo [b] nalmente sustituido, un grupo furilo opció tuido, un grupo piridilo opcionalmente sustit pirazolilo opcionalmente sustituido, un idinilo opcionalmente sustituido, un grupo ac de halógeno, un grupo ciano o un grupo nitro, átomo de hidrógeno o un grupo hidroc nalmente sustituido, o una sal del mismo. 22.- La preparación sólida de conformidad -1- [5- (2-metilfenil) -1- (piridin- 3 - ilsulfonil ) -1 l-3-il] metanamina o una sal del mismo, o 1- [4-fluoropiridin-3-il) -1- (piridin-3 - ilsulfonil ) -1H l-3-il] -N-metilmetanamina o una sal del mismo. 23. - Un método para estabilizar una pre a caracterizado porque comprende un ing céuticamente activo, óxido de titanio ificante, durante una irradiación de lu ende agregar un ácido orgánico de cadena ración sólida.
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ZA (1) ZA201101198B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013122260A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
WO2014003199A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts
JP5791817B2 (ja) 2012-09-19 2015-10-07 大鵬薬品工業株式会社 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物
US20150080845A1 (en) * 2013-03-14 2015-03-19 Allergan, Inc. Polymer system for securing implants in syringe needles
CN105330647A (zh) * 2014-08-14 2016-02-17 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA41850A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Takeda Pharmaceuticals Co Nouvelles utilisations pharmaceutiques
EP3329921B1 (en) 2015-07-30 2024-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
CN105106203B (zh) * 2015-08-17 2019-04-05 江苏豪森药业集团有限公司 富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
CN105030725B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN105030720B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法
CN107224438B (zh) * 2016-03-25 2021-04-06 江苏豪森药业集团有限公司 富马酸沃诺拉赞药物组合物
EP3525763B1 (en) * 2016-10-12 2025-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Amorphous solid dispersions
CN106580903B (zh) * 2016-11-17 2019-12-13 江苏豪森药业集团有限公司 罗红霉素缓释药物组合物
CN106860852A (zh) * 2017-02-17 2017-06-20 王清华 一种用于结合治疗胃病的粘液西药
KR20200013714A (ko) 2017-05-31 2020-02-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 (e)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-n-3급-부틸벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 이들의 제조 방법, 이의 치료 방법 및 용도
PE20200442A1 (es) 2017-07-10 2020-02-28 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion que comprende vonoprazan
CN108558831B (zh) * 2018-06-08 2021-07-27 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
CN109288722B (zh) * 2018-11-09 2021-03-30 伯德创研(广州)生物科技有限公司 一种变色修正肤色的粉底及其制备方法
CN110538153B (zh) * 2019-09-26 2022-04-26 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法
CA3173812C (en) * 2020-04-24 2024-11-05 Dr. Falk Pharma Gmbh SYSTEMIC FORMULATION OF A PYRIDINONE DERIVATIVE AGAINST CELIAC DISEASE
CN111973565A (zh) * 2020-07-07 2020-11-24 南京海纳医药科技股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的片剂及其溶出度测定方法
CN114053239A (zh) * 2020-08-01 2022-02-18 吉林汇康制药有限公司 一种富马酸伏诺拉生药物组合物及制备方法
CN111943932B (zh) * 2020-08-06 2023-07-14 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途
CN116367831A (zh) * 2020-10-01 2023-06-30 伊美格生物科学公司 用于治疗由kdm1a介导的疾病的药物配制品
CN114853728B (zh) * 2022-05-07 2023-11-07 四川制药制剂有限公司 一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法
CN115364065B (zh) * 2022-08-23 2024-03-15 宁波高新区美诺华医药创新研究院有限公司 富马酸伏诺拉生片
CN115944743B (zh) * 2023-01-18 2025-08-08 山东诚成医药科技有限公司 一种富马酸伏诺拉生组合物及其制备方法
WO2025064381A1 (en) * 2023-09-18 2025-03-27 Phathom Pharmaceuticals Inc. Method for preparing vonoprazan with reduced nitrosamine
CN119970680B (zh) * 2023-11-10 2025-10-03 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种秋水仙碱缓释微丸及其制备方法
CN117462507B (zh) * 2023-12-28 2024-03-15 山东齐都药业有限公司 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2844351B2 (ja) 1989-07-13 1999-01-06 株式会社科薬 安定なポリミキシン系抗生物質水性溶液
US5422362A (en) 1993-07-29 1995-06-06 Quadra Logic Technologies, Inc. Method to inhibit restenosis
TW483763B (en) 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
FR2745500B1 (fr) 1996-03-04 1998-04-03 Synthelabo Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine
US5834503A (en) 1996-06-14 1998-11-10 Qlt Phototherapeutics, Inc. Methods to treat arterial plaque
FR2752162B1 (fr) 1996-08-07 1998-11-06 Jouveinal Lab Comprime de maleate de trimebutine pellicule
JP4730985B2 (ja) 1997-09-10 2011-07-20 武田薬品工業株式会社 安定化された医薬製剤
DE69815003T2 (de) 1997-09-10 2004-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung
GB9800526D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
TWI275587B (en) * 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
AU2001239550A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
KR20040020067A (ko) 2001-07-30 2004-03-06 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 아미노벤젠설폰산 유도체를 활성 성분으로 하는 의약품 제제
EP1437130A4 (en) 2001-10-17 2009-08-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATIONS
US7247702B2 (en) 2002-02-28 2007-07-24 The Penn State Research Foundation Periocular drug delivery for diabetic retinopathy
NZ535663A (en) 2002-03-07 2006-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US6818662B2 (en) 2002-05-28 2004-11-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
DE10233108A1 (de) 2002-07-20 2004-01-29 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel
CA2510465A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-08 Pain Therapeutics Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
TW200503783A (en) 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
MXPA06000529A (es) 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
JP2005263788A (ja) 2004-02-17 2005-09-29 Sankyo Co Ltd インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物
JP5168712B2 (ja) 2004-04-01 2013-03-27 味の素株式会社 ナテグリニド含有製剤
JP2006001912A (ja) 2004-06-21 2006-01-05 Chugai Pharmaceut Co Ltd タンパク質製剤の安定化方法
KR101178747B1 (ko) * 2004-09-30 2012-09-03 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 프로톤 펌프 저해제
US20080050428A1 (en) 2004-10-05 2008-02-28 Altana Pharma Ag Oral Pharmaceutical Preparation Comprising a Proton Pump Antagonist and a Basic Excipient
JP5188181B2 (ja) * 2005-08-25 2013-04-24 協和発酵バイオ株式会社 血中アルコール濃度上昇抑制用組成物
PT1919865E (pt) * 2005-08-30 2011-07-11 Takeda Pharmaceutical Derivados de 1h-pirrole substituídos com 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-(hetero)arilo como inibidores da secreção ácida
BRPI0620788A2 (pt) * 2005-12-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical preparação sólida
WO2008032726A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Astellas Pharma Inc. Solid pharmaceutical composition for oral administration comprising optically stable ramosetron
JP5074052B2 (ja) 2007-02-13 2012-11-14 有限会社愛和ライト 遊技機
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
TW200920366A (en) 2007-09-28 2009-05-16 Takeda Pharmaceutical 5-membered heterocyclic compound
US8334301B2 (en) 2007-09-28 2012-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-Membered heterocyclic compound
JPWO2009066746A1 (ja) 2007-11-22 2011-04-07 国立大学法人 東京大学 組織癒着防止材および関節拘縮防止材

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013047239A (ja) 2013-03-07
IL228817A0 (en) 2013-12-31
BRPI0916689A2 (pt) 2015-11-17
PE20140977A1 (es) 2014-08-20
CN104784180A (zh) 2015-07-22
MY156305A (en) 2016-01-29
CA2936400A1 (en) 2010-02-04
WO2010013823A3 (en) 2010-04-15
PE20141585A1 (es) 2014-11-13
JP5295356B2 (ja) 2013-09-18
EP2564833B1 (en) 2017-12-20
US20110124687A1 (en) 2011-05-26
SG186685A1 (en) 2013-01-30
GEP20146122B (en) 2014-07-25
NZ591344A (en) 2013-03-28
KR20110042334A (ko) 2011-04-26
NZ602592A (en) 2014-01-31
AU2009277443A1 (en) 2010-02-04
UA103332C2 (ru) 2013-10-10
EP2564833A1 (en) 2013-03-06
CO6290638A2 (es) 2011-06-20
CN102164581A (zh) 2011-08-24
JP5593363B2 (ja) 2014-09-24
US9186411B2 (en) 2015-11-17
CN102743330A (zh) 2012-10-24
UY32008A (es) 2010-02-26
ZA201101198B (en) 2012-05-30
MY169461A (en) 2019-04-11
EP2309985B1 (en) 2018-03-14
WO2010013823A2 (en) 2010-02-04
JP2011529445A (ja) 2011-12-08
GEP20146166B (en) 2014-09-25
IL210735A0 (en) 2011-03-31
EA201201451A1 (ru) 2013-07-30
AR072842A1 (es) 2010-09-22
EA201170272A1 (ru) 2011-10-31
DOP2011000033A (es) 2011-04-15
ES2660962T3 (es) 2018-03-26
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