MX2011000060A - Agonistas del receptor acoplado a la proteina g piperidinilo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que son agonistas de GPCR y que son útiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.

Description

ISTAS DEL RECEPTOR ACOPLADO A LA PROTEINA G PIPER Campo de la Invención La presente invención está dirigida a agoni tor acoplado a la proteína G (GPCR) . En partic nte invención está dirigida a agonistas de GP tiles para el tratamiento de la obesidad, por reguladores de la saciedad, el síndrome metab el tratamiento de la diabetes.

Antecedentes de la Invención La obesidad está caracterizada por una masa tejido adiposo con relación al tamaño del camente, la masa grasosa corporal es estimada e del masa corporal (BMI; peso (kg) /altura (m) ) nferencia de la cintura. Los individuos se co s cuando el BIM es mayor que 30 y existen conse Los métodos farmacológicos para el tratamien dad se han relacionado principalmente con la r a masa grasosa por la alteración del balance e ión y el consumo de energía. Muchos estud lecido claramente la relación entre la adiposid itos cerebrales involucrados en la regulación stasis de la energía. La evidencia directa e i re que las rutas serotonérgica , dopami érgica, colinérgica, endocanabinoide , opioi minérgica, además de muchas rutas de neuropépti ío las melacortinas y el neuropéptido Y) cadas en el control central de la admisión y el ergía. Los centros hipotalámicos también son ca tar las hormonas periféricas involucradas nimiento del peso corporal y el grado de la adi como la insulina y la leptina, y los péptidos d lucémicos e insulina, pero existe una necesidad entes antidiabéticos novedosos, particularmente n ser mejor tolerados con un número menor de sos .

De manera semejante, el síndrome me rome X) coloca a la gente en un riesgo iopatía coronaria, y está caracterizado por un res de riesgo incluyendo la obesidad central excesivo en la región abdominal) , intoleranc sa, triglicéridos elevados y colesterol HDL on sanguínea elevada. La enfermedad microvascul mia de miocardio son de una morbididad est ada con el síndrome metabólico no tratado o co ñera pobre .

Existe una necesidad continua de iabéticos y antiobesidad novedosos, particularme rfil de expresión del receptor GPR119 humano i dad potencial como un objetivo para el tratamien dad y la diabetes.

Las solicitudes de patente internaciona 061489, WO2006/070208 y WO2006/067532 d ados heterocíclicos como agonistas del receptor solicitudes de patente internacionales O2006 7/003960, WO2007/003961, WO2007/003962 y WO2007 7/116230 y WO2007/116229 describen agonist tor GPR119.

La presente invención se refiere a agoni 9 que son útiles para el tratamiento de la dí reguladores periféricos de la saciedad, por ejem atamiento de la obesidad y el síndrome metabólic Breve Descripción de la Invención Los compuestos de la fórmula (I) : Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a un c a fórmula (I) , o una sal del mismo farmacéut able : en donde Q es CH o N; uno de W, X e Y es N o CH y los otros so el H puede ser reemplazado por R5 cuando está pr R1 es -S02Me o -CONHR6; R2, R3, y R4 son seleccionados independiente geno y metilo; n es 0, 1 ó 2; R7 es independientemente hidrógeno o metilo.

En una modalidad de la invención, Q es CH. E Q es preferentemente CH.

En una modalidad de la invención, R1, es -S modalidad, R1 es -CONHR6.

R1 es preferentemente -CONHR6.

Uno o ambos de R2 y R3 son preferentemente jemplo R es metilo y R es hidrógeno.

En una modalidad de la invención R4 es hid tra modalidad R4 es metilo. R4 es prefere geno . Cuando R4 es metilo, el estereocentro p rentemente tiene la configuración (R) . n es preferentemente 1.

Cuando n es 1, R5 es preferentemente meta preferentemente para, con respecto al punto de ío hidrógeno o alquilo de C2-3 substituido por u s hidroxi . R6 es más preferentemente alquilo ituido por uno o dos grupos hidroxi, por eje xietilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 2 , 3 -dihidroxipr roxi -1-hidroximetiletilo .

Cuando R6 es alquilo de C2-4 substituido o heterocíclico que contiene nitrógeno de ntos, los anillos heterocíclicos que contienen h a 6 elementos incluyen pirrolidinilo y azetidini R7 es preferentemente hidrógeno.

Un grupo de compuestos que pueden ser men quellos en donde: Q es N; uno de W, X e Y es N o CH y los otros so el H puede ser reemplazado por R5 cuando está pr R1 es -S02Me o -CONHR6 ; ables .

Un grupo adicional de los compuestos que pu onados son aquellos en donde: Q es CH; uno de W, X e Y es N o CH y los otros so el H puede ser reemplazado por R cuando está pr R1 es -S02Me o -CONHR6; cuando R1 es -S02Me, R2 y R3 son hidrógeno, -CONHR6, R2 y R3 son seleccionados independíente geno y metilo; R4 es hidrógeno o metilo; n es 0 , 1 ó 2 ; R5 es independientemente alquilo de Ci_4, a fluoro, cloro o fluoroalquilo de Ci_3; y R6 es hidrógeno, 3 - aze idini lo , 3-pirrol peridinilo, alquilo de Ci_3, o alquilo listados generalmente de manera previa separ cada variable, los compuestos preferidos ción incluyen aquellos en los cuales varios ble en la fórmula (I) son seleccionados de lo dos preferidos, más preferidos o particu ridos para cada variable. Por lo tanto, esta i propuesta para incluir todas las combinaciones s listados preferidos, más preferidos o pr cularmente .

Los compuestos específicos de la invenc n ser mencionados y aquellos incluidos en los ej ales de los mismos farmacéuticamente aceptables .

Cuando se utilice aquí, a menos que se estab manera, "alquilo" significa cadenas de carbo n ser lineales o ramificadas o combinaciones s. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen ros geométricos posibles, y las sales de los céuticamente aceptables. La fórmula (I) ante ada sin una estereoquímica definitiva en iones. La presente invención incluye la totalida eoisómeros de la fórmula (I) y sales de los céuticamente aceptables. Además, las mezclas eoisómeros así como los estereoisómeros esp dos también están incluidos. Durante el curso dimientos sintéticos utilizados para prepara estos, o utilizando procedimientos de racemiz rización conocidos por aquellos expertos en el a ctos de tales procesos pueden ser una me eoisómeros .

Cuando el compuesto de la fórmula (I) y l ismo farmacéuticamente aceptables existen en la tos o formas polimórficas , la presente invención tales como, por ejemplo, sales de potasio y antes. Las sales derivadas de los ácidos no céut icamente aceptables, incluyen aquellos deri s orgánicos e inorgánicos, tales como, por ejem s clorhídrico, metanosulfónico, sulfúric nosulfónico y semejantes.

Puesto que los compuestos de la fórmula (I estos para uso farmacéutico, los mismos son p rentemente en una forma substancialmente pu ío de una pureza de al menos 60 %, más adecuada enos 75 % de pureza, especialmente de al menos a (% son en una base de peso por peso) .

Los compuestos de la fórmula (I) pue rados como se describe posteriormente, en donde 4, R5, Q, W, X e Y son como se definieron anteri epresenta un grupo protector, DG representa u esto racémico de la fórmula (III) . La r l del ácido alquenoico (II) bajo con adas, tales como una hidrogenación en la prese atalizador quiral, produce los compuestos la (III) en un exceso enantiomérico elev ío de un catalizador adecuado orbornadieno) 2] BF y (S)-l-[(R)-2-( fosf ino) ferrocenil] etilbis ( 2 -metilfenil ) fosf in estos de la fórmula (IV) pueden ser o ces por la reducción de los ácidos carboxílico la (III) bajo condiciones estándares, emplea lo el borano en un solvente adecuado tal como Esquema de reacción 1 ntos, apropiado, produce los compuestos de la Esquema de reacción 2 Los compuestos de la fórmula (I) en donde Q es e también pueden ser preparados a partir de los comp órmula (VI) , por la reacción con el 4-metanosulf iado bajo las condiciones de Mitsunobu (por zando un solvente adecuado tal como THF, a entre ratura ambiente, seguido por la adición de trifenil metilo, R3 es hidrgeno y DG es flúor está d cialmente. El intercambio del metal de bromo utilizan en un solvente adecuado tal como tolueno, en la presen e quelante tal como TMEDA, si se requiere, a tempera do por la adición de disulfuro de dimetilo produjo e spondiente. La oxidación subsiguiente del sulfuro a la zando un agente de oxidación estándar tal como m-CPBA, ompuestos de la fórmula (IX) . Los compuestos de la fó ormados entonces por el desplazamiento del grupo salien estos de la fórmula (IX) con el alcóxido de un compue la (VI) bajo condiciones estándares. La remoción d ctor utilizando las condiciones bien conocidas por tos en el arte, seguido por la reacción con u oaromático de 6 elementos apropiado, bajo condiciones a como condiciones de desplazamiento estándares en D ncia de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, prod Los compuestos de la fórmula (I) en dond R6 también pueden ser producidos como se desc queraa de reacción 4. La reacción de los compue fórmula (VI) bajo condiciones adecuadas c estos de la fórmula (XI) produjo los compuesto la (XII) . Un ejemplo de las condiciones adecu condiciones de Mitsunobu utilizando un ado tal como THF, a entre 0 °C y tem nte, seguido por la adición de trifenilfo icarboxilato de diisopropilo. La remoción de ctor, utilizando las condiciones bien conoci líos con experiencia en el arte, seguido ción con un haluro heteroaromático de 6 el iado, bajo las condiciones adecuadas, prod estos de la fórmula (XIII) . Un ejemplo iciones adecuadas son las condicion Esquema de reacción 4 i También, los compuestos de la fórmula (I) , CH, R1 es -CONHR6 y R2 y R3 son Me pueden ser pr se describe en el esquema de reacción 5. La rea azamiento estándares en DMSO en la presencia biciclo [5.4.0] undec-7-eno, o las condiciones de ald, utilizando, por ibencilidenacetona) paladio, NaOt-Bu, y obutil-2 ,5,8, 9-tetraaza- 1-fosfabiciclo [3.3.3] unde formación del enlace de amida subsiguient ciones estándares, bien conocidas por aquel iencia en el arte, produce los compuestos de la en donde Q es CH, R1 es -CONHR6 y R2 y R3 son Me ibió anteriormente.

Esquema de reacción 5 étodo de "separación y mezclado" combinatorio sis paralela múltiple utilizando la química ya ión o en fase sólida, utilizando los proced idos por aquellos con experiencia en el arte.

Durante la síntesis de los compuestos de la los grupos funcionales lábiles en los co medios, por ejemplo los grupos hidroxi, carboxi n ser protegidos. Los grupos protectores pue idos en cualquier etapa en la síntesis de los co fórmula (I) o pueden estar presentes sobre el c de la fórmula (I) . Una descripción comprensiv s en las cuales varios grupos funcionales lábile protegidos y los métodos para la escisión ados protegidos resultantes se da, por ejem ctive Groups . in Organic Chemistry, T.W. Gre . Wuts, (1991) Wiley- Interscience , New York, órmula (I) descritos anteriormente también rep tos adicionales de la invención.

Como se indicó anteriormente, los compuesto la (I) son útiles como los agonistas de GPR1 ío para el tratamiento y/o profilaxis de la ob tes. Para tal uso, los compuestos de la fórm aímente serán administrados en la forma sición farmacéutica.

La invención también proporciona un compues la (I) , o una sal del mismo farmacéuticamente ac su uso como una substancia farmacéutica.

La invención también proporciona una com céutica que comprende un compuesto de la fórmula nación con un portador farmacéuticamente aceptab Preferentemente, la composición está compre portador farmacéuticamente aceptable y una a, del compuesto de la fórmula (I) o una sal d céuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden co nalmente otros ingredientes o adyuvantes terap composiciones incluyen las composiciones adecua istración oral, rectal, tópica, y parenteral (in ministración subcutánea, intramuscular, e intra e la ruta más adecuada en cualquier caso depen ed particular, y de la naturaleza y severidad ciones para las cuales el ingrediente activo est istrado. Las composiciones farmacéuticas pue ntadas convenientemente en la forma de dosi ria y preparada por cualquiera de los métod idos en el arte de la farmacia.

En la práctica, los compuestos de la fórmul sales farmacéuticamente aceptables de los mismos istración oral tales como cápsulas, sobrec tas que contienen cada una, una cantidad predet ngrediente activo. Además, las composiciones pu ntadas como un polvo, como gránulos, como una s una suspensión en un líquido acuoso, como un lí o, como una emulsión de aceite en agua, o c ión líquida de agua en aceite. Además de las f icación comunes descritas anteriormente, el comp órmula (I) , o una sal del mismo farmacéut able, también puede ser administrada por med sitivos de suministro de liberación controla siciones pueden ser preparadas por cualquiera os de la farmacia. En general, tales métodos etapa de llevar en asociación el ingrediente ac rtador que constituye uno o más ingredientes nec eneral, las composiciones son preparadas mezcl o, líquido, o gas. Los ejemplos de los po os incluyen lactosa, yeso, sucrosa, talco, g pectina, acacia, estearato de magnesio, rico. Los ejemplos de los portadores líquidos so úcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y a íos de los portadores gaseosos incluyen dió no y nitrógeno.

En la preparación de las composiciones para osificación oral, se puede emplear cualquie céutico conveniente. Por ejemplo, el agua, g es, alcoholes, agentes saborizantes , conser es colorantes, y semejantes, pueden ser utiliza r preparaciones líquidas orales tales como suspe res y soluciones; mientras que los portadores ta almidones, azúcares, celulosa microcri entes, agentes de granulación, lubr ción puede ser preparada por compresión o nalmente con uno o más ingredientes o ad orios . Las tabletas comprimidas pueden ser pr imiendo, en una máquina adecuada, el ingredient a forma que fluye libremente tal como polvo o g nalmente mezclado con un aglutinante, lub ente inerte, agente dispersante o ficialmente . Las tabletas moldeadas se pueden h ldeo en una máquina adecuada, una mezcla del c rizado humedecida con un diluyente líquido iner ta contiene preferentemente desde aproximadame asta aproximadamente 5 g del ingrediente activo o cápsula contiene preferentemente imadamente 0.05 hasta aproximadamente 5 diente activo.

Por ejemplo, una formulación propuesta g, o 1000 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la ción adecuadas para la administración parentera preparadas como soluciones o suspensiones estos activos en el agua. Un agente tens ado puede ser incluido tal como, por ejem xipropilcelulosa . Las dispersiones también pue radas en glicerol, polietilenglicoles líqui as de los mismos en aceite. Además, un conservad ncluido para prevenir el crecimiento perjudicia organismos .

Las composiciones farmacéuticas de la ción adecuadas para uso inyectable incluyen solu rsiones acuosas estériles. Además, las compo n estar en la forma de polvos estériles ración extemporánea de tales soluciones o disp ejemplo glicerol, propilenglicol y polietil do) , aceites vegetales, mezclas adecuadas de los Las composiciones farmacéuticas de la ción pueden estar en una forma adecuada para us como por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, pulverizado, o semejantes. Además, las compo n estar en una forma adecuada para su sitivos transdérmicos . Estas formulaciones pue radas, utilizando un compuesto de la fórmula ( I del mismo farmacéuticamente aceptable, por medio os de procesamiento convencionales. Como un ejem o ungüento es preparada por el mezclado del i fílico y agua, junto con aproximadamente 5 % e imadamente 10 % en peso del compuesto, para prod o ungüento que tiene una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta i iormente, las formulaciones farmacéuticas d iormente pueden incluir, cuando sea apropiado, u dientes portadores adicionales tales como di iguadores, agentes saborizantes , aglutinantes, os superficialmente, espesantes, lubr rvadores, incluyendo antioxidantes) y sem s, otros adyuvantes pueden ser incluidos para ha lación isotónica con la sangre del receptor pr composiciones que contienen un compuesto de la o las sales de los mismos farmacéuticamente ace én pueden ser preparadas en una forma con da o en polvo.

En general, los niveles de dosificación del mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso día son útiles en el tratamiento de las con adas anteriormente, o de manera alternat corporal, salud general, sexo, dieta, tie istración, ruta de administración, veloci ción, combinación de fármacos y la severidad medad particular bajo terapia .

Los compuestos de la fórmula (I) pue zados en el tratamiento de las enfermed ciones en la cual la GPR119 desempeña un papel .

Por consiguiente, la invención también pro étodo para el tratamiento de una enfermedad ción en la cual GPR119 desempeña un papel que c tapa de administrar a un sujeto que tenga la n ismo una cantidad efectiva de un compuesto de la o una sal del mismo farmacéuticamente aceptab medades o condiciones en las cuales GPR119 dese incluyen la obesidad y la diabetes. En el con resente solicitud el tratamiento de la obesi icaciones cardiovasculares y dislipidemia) . miento de los pacientes que tienen una sens al a las grasas ingeridas conduciendo a d onal . Los compuestos de la invención también pu zados para el tratamiento de las enfe ólicas tales como el síndrome metabólico (sínd tolerancia alterada a la glucosa, hiperli trigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles h hipertensión.

Los compuestos de la invención pueden jas sobre los compuestos actuando por m entes mecanismos para el tratamiento de los tr onados anteriormente porque los mismos pueden of cción de las células beta, la secreción increme y de insulina y también el vaciado gástrico lent Los compuestos de la invención también pu istrar al sujeto que tenga la necesidad del mi dad de un compuesto de la fórmula (I) , o una farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un método miento de la obesidad que comprende una e istrar a un sujeto que tenga la necesidad del m dad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) el mismo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un método miento de la diabetes, incluyendo la diabetes de tipo 2, particularmente la diabetes del tipo ende una etapa de administrar a un paciente que idad del mismo una cantidad efectiva de un comp órmula (I) , o una sal del mismo farmacéut able .

La invención también proporciona un método su uso en el tratamiento de una afección como se iormente .

La invención también proporciona el uso esto de la fórmula (I), o una sal del céuticamente aceptable, en la manufactura amento para el tratamiento de una afección ió anteriormente.

En los métodos de la invención el amiento" el tratamiento tanto terapéutic láctico .

Los compuestos de la fórmula (I) pueden edades ventajosas comparado con los agonistas d idos, por ejemplo, los compuestos pueden exhi cia o vida media mejorada, o perfiles metabóli ilidad mejorados, o efectos anti-obesidad mejo propiedades ventajosas para los compuestos qu tánea, consecutiva o separada.

Los compuestos de la fórmula (I) pue istrados con otros compuestos activos p miento de la obesidad y/o la diabetes, por ina y análogos de insulina, inhibidores de la ica, inhibidores de la lipasa pancreática, y análogos, biguanidas, agonistas de a2 , gli stas de PPAR-?, agonistas de PPAR- /? me stas de RXR, inhibidores de la oxidación de lo s, inhibidores de a-glucosidada, inhibidores tidil peptidasa IV, agonistas de GLP-1 por gos de GLP-1 y substancias miméticas, agonista idores de fosfodiesterasa, agentes reductores os, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, besidad por ejemplo inhibidores de la eática, antagonistas de MCH-1 y antagonistas de onistas de CRF, proteínas de aglutinación estos tiromiméticos, inhibidores de la aldosa re onistas del receptor del glucocorticoide , inhibi o inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa .

La terapia combinada que comprende la admini compuesto de la fórmula (I) , o una sal de céuticamente aceptable, y al menos otro besidad representa un aspecto adicional de la in La presente invención también proporciona u el tratamiento de la obesidad en un mamífero, r humano, tal método comprende administrar una iva de un compuesto de la fórmula (I) , o una farmacéuticamente aceptable, y otro besidad, a un mamífero que tenga la necesidad de La invención también proporciona el uso esto de la fórmula (I) , o una sal del besidad pueden ser co-administrados o admin cutivamente o de manera separada.

La co-administración incluye la administra formulación que incluye tanto el compuesto la (I), o una sal del mismo farmacéut able, como el (los) otro(s) agente (s) antiobes dministración simultánea o separada de di laciones de cada agente. En donde los cológicos del compuesto de la fórmula (I), o mismo farmacéuticamente aceptable, y el (los) e (s) antiobesidad permiten, la coadministració gentes puede ser preferida.

La invención también proporciona el uso esto de la fórmula (I) , o una sal de céuticamente aceptable, y otro agente antiobesid actura de un medicamento para el tratamient aímente .

El otro agente antiobesidad para su uso ías combinadas de acuerdo con este aspecto ción es preferentemente un modulador de CB lo un antagonista de CB-1 o un agonista inve íos de los moduladores de CB-1 incluyen nabant) y SLV-319 ( (4S) - ( - ) - 3 - (4 -clorofenil ) -N-i lorofenil) sulfonil] -4 -fenil-4 , 5-dihidro- lH-piraz xamida) ; así como aquellos compuestos descr 357, EP656354, WO 03/018060, WO 03/020217, WO 03 /026647, WO 03/026648, WO 03/027076, WO 03/04 1850, WO 03/051851, WO 03/053431, WO 5660, WO 03/077847, WO 03/078413, WO 2191, WO 03/082833, WO 03/084930, WO 6288, WO 03/087037, WO 03/088968, WO 3120, WO 04/026301, WO 04/029204, WO ointestinales , trastornos inmunológicos , tr loesqueléticos , depresión, fobias, ansiedad, tr umor y enfermedad de Alzheimer.

Todas las publicaciones, incluyendo, p r limitado a, las patentes y las solicit te citadas en esta especificación, son incor para referencia como si cada publicación ind a indicada de manera específica e individual er incorporada para referencia aquí como ribiera totalmente .

La invención será descrita ahora para refe siguientes ejemplos que son para propósitos ilus van a ser interpretados como una limitación del presente invención, los íales y métodos os: retención al 100 % de CH3CN; 4.9-6.0 no al 100 % de H20. Los espectros de masa idos utilizando una fuente de ionizaci rorrociado en los modos de los iones ya sea p o negativo (ES"); método B: columna Waters Xt 5 µp? (4.6 x 50 mm, velocidad de flujo de 1.5 ndo con un gradiente de H20-MeCN que contiene 0. oniaco durante 12 minutos con la detección de UV m. Información del gradiente: 0.0-8.0 min: ascen de H20-5 % de MeCN a 5 % de H20-95 % de MeCN; os: retención al 5 % de H20-95 % de MeCN; 9.9 os: retención a 95 % de H20-5 % de MeCN; 1 os: retención al 95 % de H20-5 % de MeCN. Los e sa fueron obtenidos utilizando una fuente de io electrorociado en el modo ya sea positivo ivo (ES") . nzotriazol; HOBt : 1-hidroxibenzotriazol ; tografía líquida de alta resolución; h hora( xano; iPr: isopropilo; Me: metilo; min: minuto ( stireno macroporoso; columna PE-AX: columna d rnario a base de sílice; Ph: fenilo; tografía líquida de alto rendimiento-fase inve o de retención; columna SCX; columna de int nico fuerte (columna de ácido tósico unido al tetrahidrofurano .

La síntesis de los siguientes compuestos ita en otra parte: 4 - ( (E) -2-etoxicar vinil ) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo: pa ,423; 4 - (3 -hidroxipropil) piridin-l-carboxilato o: Tetrahedron 1999, 55, 11619-11639; 2-opilpirimidina: WO03/074495; (+ ) - (4S, l'R) -2,2-dii minoetil ) - 1 , 3 -dioxolano : Liebigs Ann . /Recueil , ración 1: 4 -( (E) -2 -carboxi-l-metilvinil ) pi xilato de tere-butilo Una solución del 4 - ( (E) -2 -etoxicar vinil) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo ( mmol) en MeOH (90 mi) y H20 (25 mi) se trata con mi, 189 mmol) . La reacción se agita durante l se remueve bajo presión reducida, luego el r te entre EtOAc y H20. La capa acuosa se sepa fica hasta pH 2 con HC1 12 M, antes de ser extr (2x) . Los extractos orgánicos se lavan con salm (MgS04) , se filtran, y se concentran, luego el staliza a partir de EtOAc-IH para proporci oloca en un recipiente de hidrogenación b fera de Ar, luego se agrega MeOH desgasificado ( Rh (norbornadieno) 2] BF4 (1.80 g, 4.81 mmol) y la 2- (di-terc-butilfosfino) ferrocenil] etilbis (2- fenil) fosfina (2.90 g, 5.08 mmol) se coloca íente de Schlenk separado bajo Ar, antes de ser eOH desgasificado (200 mi) . Esta mezcla del cat ita durante 15 minutos a temperatura ambiente, transferida por medio de una cánula hacia el re idrogenación . El frasco de Schlenk se agita con sificado (100 mi) . Estos líquidos del la fieren al recipiente de hidrogenación, luego s MeOH desgasificado (300 mi) . El recipie genación se sella, el Ar se reemplaza por H ón sé ajusta a 1.05 bares. La mezcla de rea nta a 35 °C, y se inicia la agitación/mezclado. ión de la reacción disuelta con 1 mi de Me os de retención: (S) -ácido: 19.3 min, (R) -áci partiendo del ácido enoico: 22.1 min. Procedimi miento: el MeOH se evapora, luego el prod genación sin refinar se disuelve en t-BuOMe y s aOH acuoso. La fase acuosa se agrega a una mezcl EtOAc . La fase acuosa se extrae adicionalme , luego los extractos orgánicos combinados se l era y se secan (MgS0 ) . El compuesto del título és de la filtración y la remoción completa del s ración 3: 4 - ( (R) -3 -hidroxi- 1-metilpropil ) i xilato de tere-butilo El BH3 · THF (1 M, 15.7 mi, 15.7 mmol) se ración 4: Ester terc-butílico del ácido 4-[( osulfonilfenoxi) -1-metilpropil] piperidin-l-carbox Se agrega DEAD (10.8 mi, 68.4 mmol) a una da del 4- ( (R) -3-hidroxi-1-metilpropil) pipe xilato de tere-butilo (preparación 3, 8.00 g, 31.1 osulfonilfenol (5.63 g, 32.7 mmol) y PPh3 (10.60 en THF anhidro (300 mi) a 0 °C. Después de agi ratura ambiente durante 0.5 h, el solvente se reí , y el resto se disuelve en EtOAc para dar una solu va con NaOH 2M (2x) y salmuera. La capa orgánica 4) , se concentra bajo presión reducida y el resto s H-Et20. El sólido producido se filtra y se lava con Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4 tanosulfonilfenoxi) -1-metilpropil] piperidin-l-carb aración 4, 15.50 g, 37.7 mmol) y HCl 4M en diox e agita a temperatura ambiente durante 1 h. El sol ve in vacuo, se convierte en una mezcla azeotró no (2X) , para dar el compuesto del título: RT = 2 ES+) = 311.93 [M+H] + (Método A) . ración 6: Éster terc-butílico del ácido icarbonil-3 -metilfenoxi ) propil] piperidin- 1-carbo El DIAD (8.00 mi, 40.9 mmol) se agrega a una da del éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-metil- g, 37.4 mmol), el 4 - (3-hidroxipropil) ipe :9) para dar el compuesto del título: RT = 4.48 = 392.3 [ +H]+ (Método A), ración 7: Ester terc-butílico del ácido 4- [3- (4-ilfenoxi) propil] piperidin- 1-carboxílico A una solución del ester terc-butílico del áci toxicarbonil-3-metilfenoxi ) propil] piperidin- 1-carbo aración 6, 6.00 g, 15.3 mmol) en MeOH (200 mi) y H20 rega LiOH-H20 (6.43 g, 153.3 mmol) y la mezcla resul a 40 °C durante 16 h. El MeOH se retira por ev presión reducida, luego el resto se disuelve en se lava con EtOAc y se acidifica a pH 4 con HC1 2 er extraído con EtOAc (2x) . Los extractos Se agrega el HOBt-H20 (77.0 mg, 660 ymol ción agitada del éster tere -butíl ico del á 4 - carboxi - 3 -met i 1 feno i ) ro il] piperidin-1-oxílico (preparación 7, 200 mg 530 µp???) mg, 660 ymol) en THF (10 mi) . Después de ga el 2 -aminoetanol (64 µ?, 1.06 mmol) y la itante se agita a temperatura ambiente dur a mezcla de la reacción se diluye con DCM, NaOH 1M, se seca a través de un material ca ofóbico y se concentra in vacuo. La purif cromatografía en columna (EtOAc-IH, 4:1) pro uesto del título: RT = 3.54 min; m/z (ES+) ] + (Método A) . ración 9: Clorhidrato de la N- (2 -hidroxietil ) -2- peridin-4 - ilpropoxi ) benzamida ración 10: Clorhidrato del ácido 2-metil-4- (3-pi propoxi) benzoico Este compuesto se prepara a partir del ést ico del ácido 4-[3-{4-ca fenoxi) propil] piperidin- 1-carboxílico (Preparac mg, 340 µt???) utilizando un procedimiento seme descrito en la preparación 5: RT = 2.37 min; n .17 [ +H]+ (Método A) . ración 11: Ester metílico del ácido 4- { piridimidin-2 - il ) piperidin- 4 - il] propoxi } -2 -metí I N ye con Et20 y el producto sólido form eta por filtración y se lava con Et20 para de clorhidrato del éster metílico del ác 1-4- ( 3 -piper idin- 4 - i lpropoxi ) -benzoico: RT m/z (ES+) = 292.4 [M+H] + (Método A) , ción agitada de este compuesto (1.27 g ) en DMSO (12 mi) se agrega 2,5-d midina (580 mg , 3.89 mmol) y DBU (1.25 m ) y la solución resultante se agita a nte 16 h. La mezcla de reacción se diluye e extrae con EtOAc (2x) , luego los ex nicos combinados se lavan con salmuera, a secados (MgS04) . La filtración, la remoc ente bajo presión reducida y la purificac atografía en columna (EtOAc-IH: 1:19) pro uesto del título: RT = 4.80 min; m/z metílico del ácido 4 - { 3 - [1 - { 5 - cloropiridim iperidin-4 - il] propoxi } -2 -met ilbenzoico (prep 1.41 g, 3.49 mmol) en THF (48 mi) y H20 (4.8 nta a 65 °C durante 96 h. El THF se remue ión reducida, luego el resto se reparte entre OAc . La fase acuosa se acidifica hasta pH 1 antes de ser extraído con EtOAc (2x) . Los ex icos combinados se lavan con salmuera, s 04) , se filtran y se concentran in vacuo para esto del título: RT = 4.27 min m/z (ES+) = ] + (Método A) . ración 13: Ester metílico del ácido 4- [3- ( , 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -4 - il ) propoxi] -benzoico ración 14: Ácido 4- [3- (5 ' -etil-3 , 4 , 5 , 6-tetrah ] bipiridinil-4-il) ropoxi] -2-metilbenzoico Se agrega NaOH 2M (18.9 mi, 37.9 mmol) ión del ester metílico del ácido 4 - [3- (5 ' -etil-hidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-il) propoxi] -2-metil-ico (preparación 13, 1.50 g, 3.79 mmol) en MeOH solución resultante se agita a temperatura te 16 h. La mezcla de reacción se acidifica ha C1 2M y se concentra in vacuo para dar el compu o: RT = 2.90 min; m/z (ES+) = 383.18 [M+H] + (Méto ración 15: Ester metílico del ácido 4- { 2-cloropirimidina empleando los procedimientos descrit ración 11. RT = 4.51 min; m/z (ES+) = 398.83 [M+H] + (Mé ración 16: Ácido 4- {3- [1- (5-etilpiri peridin-4-il] propoxi} -2-metilbenzoico Una mezcla de LiOH-H20 (63.3 mg, 1.51 mmol) y ico del ácido 4- {3- [1- (5-etilpirimidin-2-il)pip opoxi} -2-metilbenzoico (preparación 15, 60.0 mg, 1.51 (2 mi) y H20 (200 µ?) se calienta a 50 °C durante 5 h. mueve bajo presión reducida, luego el resto se repa EtOAc . La fase acuosa se acidifica hasta pH 4 con de ser extraído con EtOAc (2x) . Los extractos Se agregan el -bromo-3 , 5-dimetilfenol (1 mmol) y 2C03 (18.90 g, 136.8 mmol) a una solu terc-butílico del ácido osulfoniloxipropil) piperidin- 1-carboxílico (21. mmol) en sulfolano (260 mi) y la solución resul nta a 85 °C durante 4 h. La mezcla de la rea e con Et20 (500 mi) y H20 (500 mi) y la capa org con H20 (4x) NaOH 2 (2x) y salmuera, antes de se ) . La filtración, la remoción del solvent icación por cromatografía en columna rcionaron el compuesto del título: RT = 4.94 = 426.20 [M+H]+ (Método A). ración 18: Ester terc-butílico del ácido xi-3 , 5-dimetilfenoxi) propil] piperidin- 1-carboxíl ite 50 minutos, luego se burbujea gas de C02 a t ezcla de reacción cuando la misma se cal ratura ambiente (- 0.5 h) . La mezcla de la rea con H20 y se diluye con EtOAc . La capa orgá e con NaOH 2M (2x) y los extractos básicos combi nan con la capa acuosa. La capa acuosa se a pH 1 con HC1 2 y se extrae con EtOAc (3x) , l ctos orgánicos combinados se lavan con .salmue (MgS04) . La filtración, la remoción del solven icación por cromatografía en columna (EtOAc- IH rcionó el compuesto del título: RT = 3.93 min; ni .23 [M+H]+ (Método A) . ración 19: Clorhidrato del ácido 2,6-dimet idin-4 - ilpropoxi ) benzoico = 291.40 [M+H]+ (Método A) . ración 20: Ácido 4 - {3 - [1- (5-cloropiri peridin-4-il] propoxi } -2 , 6 -dimetil -benzoico Al clorhidrato del ácido 2,6-dimet idin-4 - ilpropoxi) benzoico (preparación 19, 600 n en DIVISO (850 µ?) se agrega la 2 , 5-dicloropi mg, 2.20 mmol) , DBU (960 µ?, 6.41 mmol) y H20 (6 spensión resultante se calienta en un tubo sella de microondas a 130 °C durante 3 h. La me ión se diluye con H20, se acidifica hasta pH 5 se extrae con EtOAc (3x) , luego los extractos o nados se lavan con salmuera, antes de ser ración 20.

Prep. Estructura Nombre Espectros: Mét LCMS Ácido 4-[3-(5'-cloro- 3,4,5,6-tetrahidro-2H- RT = 3.87mi 21 [ 'JbípíridiniM-il)- (ES+) = 403.11 propoxi]-2,6-dimeti 1- benzoico Ácido 4-{3-[l-(5- isopropil-pirimidin-2-il)- RT = 3.79m 22 piperidin-4-il]-propoxi } - (ES+) = 412.14 2,6-dimeti 1-benzoico Ácido 4-{3-[l-(5-etil- p¡rirnidm-2-il)-piperidin- RT = 3.95m 23 4-il]-propoxi} -2,6- (ES+) = 398.22 dimeti l-benzoico Ácido 2,6-dimeti 1-4- {3- l-5-trifluorometit- RT = 4.53 m A una solución del clorhidrato del áci il-4- (3-piperidin-4-ilpropoxi) benzoico (preparac g, 853 µp???) en dioxano (4 mi) se agrega la 2-opil-piridina (1.59 g, 1.02 ibencilidenacetona) paladio (78.1 mg, 85.0 µp???) , mg, 2.99 mmol) y 2 , 8 , 9-triisobuti'1-2 , 5 , 8 , 9-tet biciclo [3.3.3 ] undecano (29.2 mg, 85.0 µp???) . ? urbujeado a través de la mezcla de reacción dur ego la mezcla de reacción se calienta en un tubo horno de microondas a 115 °C durante 1.5 h. La iluye con metanol, se filtra a través de celi ntra in vacuo. El resto se diluye con H20, se a pH 5 con HCl 2M y se extrae con EtOAc (2 ancias orgánicas combinadas se lavan con salm (MgS0 ) , se concentran in vacuo y se purifi tografía en columna (EtOAc-IH, 3:2) para idrato del ácido 2 -metil -4 - (3 -piperidin-4 - ilp ico (preparación 10, 100 mg, 320 µ????) emple dimiento semejante a aquel descrito en la pre T = 3.05 min; m/z (ES+) = 397.22 [M+H] + (Método A) Los ácidos benzoicos listados en la tabla 2 tizados a partir del clorhidrato del ácido 2 -met idin-4-il-propoxi) benzoico (preparación 10), y opiridina, 5 -cloropiridina o 5 -etilpirimidina ap ando un procedimiento semejante a aquel descrit ración 20. 2 rep. Estructura Nombre Espectros: Méto LCMS Acido 4-[3-(5'-cloro- 3,4s5,6-tetrahtdro-2H- 27 [ l ,2*]bipindiniI-4-il)- RT = 3.90 min propoxi]-2,6-metil- (ES4) = 389.10 [ ración 30: Ester terc-butílico del ácido 4 osulfoniloxi- 1-metilpropil ) iperidin-l-carboxíl ic El NEt3 (13.0 ral, 93.4 mmol) se agrega a una soluci 3-hidroxi-1-metilpropil)piperidin-l-carboxilato de te ración 3, 20.0 g, 77.9 mmol) y cloruro de metanosulfon .6 mmol) en DCM (200 mi) . La mezcla de reacción se c ratura ambiente y se agita durante 3 h. Se agrega c osulfonilo (5.00 g, 43.7 mmol) y NEt3 (6.90 mi, 49 onales, y se continúa la agitación a temperatura ambient La mezcla de reacción se reparte entre DCM y H20, lueg ica se lava con HC1 1M, NaOH 1M y salmuera, se seca ( a y se concentran in vacuo. La purificación por cromato El compuesto del título se sintetiza a par metílico del ácido 4-hidroxi-2-metilbenzoico ( mmol) y ester terc-butílico del ácido 4 osulfoniloxi - 1-metilpropil ) piperidin- 1 -carboxílic aración 30, 16.3 g, 48.7 mmol) emplea dimiento semejante a aquel descrito en la pre T = 4.55 min; m/z (ES+) = 406.30 [M+H] + (Método A ración 32: Clorhidrato del ácido 2-metil-4 idin- 4 -il-butoxi) benzoico A una solución del ester terc-butílico 3- (4 -metoxicarbonil-3-metilfenoxi) -1-propil] piperidin- 1-carboxí1ico (preparación .30 [M+H] + (Método A) . Este compuesto se agita dioxano durante 2 h. La remoción del solvente jo el compuesto del título: RT = 2.43 min; m/z 8 [M+H] + (Método A) . ración 33: Ácido 4 -{ (R) -3 - [1- ( 5-cloropiri peridin-4 - il] butoxi } -2 -metilbenzoico El compuesto del título se sintetizó a pa idrato del ácido 2 -metil -4 - ( (R) - 3 -piperid i) benzoico (preparación 32, 500 mg, 1.53 mmol) ropirimidina (270 mg, 1.84 mmol) emplea dimiento semejante a aquel descrito en la pre T = 4.39 min; m/z (ES+) = 404.14 [M+H] + (Método A -5-etil-pirimidina (260 mg, 1.84 mmol) emple dimiento semejante a aquel descrito en la pre T - 3.92 min; m/z (ES+) = 398.21 [M+H] + (Método A ración 35: 5-terc-butil-2-cloropiridina Se agrega por goteo el 3 , 3 -dimetilbutir mi, 50.0 mmol) durante 20 minutos a una da de morfolina (4.00 mi, 46.0 mmol) en cic ro (40 mi) bajo argón. La solución result nta a 80 °C durante 16 h, antes del enfria ratura ambiente y agregando EtOAc (40 mi) , hidr mg) y ácido acético (0.3 mi) . La mezcla de rea nta a 78 °C y se agrega por goteo 2-cloroacri mi, 69.0 mmol) durante 20 minutos. Se cont min; m/z (ES+) = 170.06 [M+H] + (Método A) . ración 36: Ácido 4- [3- (5' -terc-butil-3 , 4 , 5, 6-tet ,2' ] bipiridinil-4 -il) ropoxi -2 -metilbenzoico El compuesto del título se sintetizó a pa idrato del ácido 2-metil-4 - (3-pipe poxi ) benzoico (preparación 10, 400 mg, 1.28 mm butil-2 -cloro-piridina (preparación 35, 302 m empleando un procedimiento semejante a aquel preparación 25: T = 3.07 min; m/z (ES+) = 411.1 do A) . ración 37: Ester metílico del ácido 4- [ opilpirimidina empleando los procedimientos descrito ración 11: RT = 4.44 min; m/z (ES+) = 412.22 [ +H] + (Met ración 38: Ácido 4- { 3- [1- (5-isopropilpiri peridin-4-il] propoxi} -2 -metilbenzoico A lana solución del ester metílico del ácido 4-opilpirimidin-2-il) piperidin-4-il] propoxi} -2-metil-ben aración 37, 726 mg, 1.76 mmol) en MeOH (17 mi) y H20 a NaOH (704 mg, 17.6 mmol) y la mezcla se agita te 16 h. El THF (5 mi) se agrega a la mezcla de reac tamiento se continua durante 72 h. La mezcla de re a a temperatura ambiente, se acidifica a pH 1 con HCl La reacción del 4 -bromo-3 , 5 -dimetilfenol terc-butílico del ácido 4- ( (R) -3-metanosulfon propil) iperidin-l-carboxílico (preparación ando un procedimiento semejante a aquel utiliza ración 17 proporcionó el compuesto del título: R m/z (ES+) = 440.18 [M+H]+ (Método A), ración 40: Ester terc-butílico del ácido 4-[( xi-3 , 5 -dimetilfenoxi) -1-metílpropil) piperidin-1-xílico Utilizando un procedimiento semejante a aquel preparación 18, el éster terc-butílico del ácido bromo-3 , 5-dimetilfenoxi) -1-metilpropil] iperidin-1 XJna solución agitada del ester terc-butílico del ácid arboxi-3, 5-dimetilfenoxi) -l-metilpropil]piperidin-l-carb ración 40, 200 mg, 0.49 mmol) en (¾(¾ (3 mi) a 0 °C se olución de TFA (2 mi) en GH2C12 (3 mi) . Después de 2 h, acción se concentra bajo presión reducida, antes de a con CH2C12 (3 mi) y HC1 1M (2 mi) . Después de 1 h( la tra in vacuo para dar el compuesto del título: RT = 2.13 = 306.15 [M+H]+ (Método A) . ración 42: Ácido 4 - { (R) -3 - [1- (5 -cloropiri peridin-4-il] butoxi } -2 , 6 -dimeti1 -benzoico La reacción del clorhidrato del ácido 2,6-di 3-piperidin-4-ilbutoxi) benzoico (preparación 41) Se agrega el DIAD (5.20 mi, 20.6 mmol) ión agitada del 4- ( (R) -3-hidroxi-l-metilpropil) boxilato del tere-butilo (preparación 3, 4.56 , éster etílico del ácido 6-hidroxi-2-metilni g, 26.6 mmol) y PPh3 (6.97 g, 26.6 mmol) en THF i) a temperatura ambiente. Después de agitación inutos, el solvente se remueve in vacuo, y el lve en EtOAc y se lava con NaOH 2M (2x) y salm orgánica se seca (MgS04) , se concentra bajo ida hasta aproximadamente una quinta parte del nal y se agrega IH. El sólido producido se rem ación y el filtrado se concentra bajo presión re urifica por cromatografía en columna (EtOAc-I dar el compuesto del título: RT = 4.75 min; m/z 8 [M+H] + (Método A) . ración 44: Ácido 6-[(R)-3- la solución resultante se agita a 60 °C durant lvente se remueve in vacuo, luego el resto se 0, se acidifica hasta H 1 con HCl 2M y se ex (3x) . Los extractos orgánicos combinados s 4) ; se filtran y se concentran in vacuo para esto del título: T = 4.02 min; m/z (ES+) = 393.2 do A) . ración 45: Ácido 6- { (R) -3 - [1- ( 5 -cloropirit peridin-4-il] butoxi} -2 -metilnicotínico Se agrega HCl 4M en dioxano (100 mi) al -3- ( l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4 - il) butoxi] -2 nicotínico (preparación 44, 2.70 g, 6.89 mmo a de reacción se diluye con ácido cítrico acuoso Ac, luego la fase orgánica se separa y se lava y salmuera (3x) , antes de ser secada (MgS ación, remoción del solvente bajo presión red icación por cristalización (EtOAc) produjo el c ítulo: RT = 4.63 min; m/z (ES+) = 405.12 [M+H] + ración 46: Ester etílico del ácido 6- { opilpirimidin-2 -il) piperidin-4 -il] propoxi} -2-nicotínico agrega HCl 4M en dioxano (10 mi) mmol) y la solución resultante se calienta a te 16 h. El solvente se remueve in vacuo a 80 se disuelve en DCM y se lava con una solu 3 saturada y salmuera, antes de ser secado (Mg a y se concentra in vacuo. La purificac tografía en columna (EtOAc-IH, 1:4) prod esto del título: RT = 4.64 min m/z (ES+) = ] + (Método A) . ración 47: Ácido 6- {3- [1- (5-isopropilpiri peridin-4-il] propoxi } -2-metil-nicotínico A una solución del éster etílico del á - ( 5 - isopropi Ipirimidin- 2-il)piperidin-4- ración 48: Ester etílico del ácido 6- [3- rbonilpiperidin-4-il) ropoxi] -2 -metilnicotínic El compuesto del título se sintetiza a 4- ( 3 -hidroxipropil ) piperidin- 1 - carboxi lato d lo (5.00 g, 2.05 mmol) y el éster etílico de droxi-2 -met ilnicot ínico (4.47 g, 2.47 mmol) e procedimiento semejante a aquel descrito aración 43: RT = 4.60 min; m/z (ES+) = 407.2 odo A) . ración 49: Ácido 6- [3- ( 1- terc-butoxicarbonilpipe opoxi] -2 -metilnicotínico ración 50: Clorhidrato de la N- (2-hi ximetiletil) -2-metil-6- (3-piperidin-4-ilpropoxi) - inamida El HB0t-H20 (771 mg, 5.71 mmol) se agreg ión agitada del ácido 6-[3- icarbonilpiperidin-4-il) propoxi] -2 -metilnicotíni aración 49, 1.80 g, 4.76 mmol), EDCI (1.10 g, 5. PEA (2.50 mi, 14.3 mmol) en THF (50 mi) . Despu os, se agrega el 2 -aminopropano-1 , 3 -diol (650 ) y la mezcla resultante se agita a temperatura te 16 h. El THF se remueve in vacuo y el re íve en DCM (200 mi) y se lava con NaOH 1M m/z (ES+) = 352.15 [M+H] + (Método A) . ración 51: N- ( (S) -2 , 3 -dihidroxipropil) -2-met idin-4 - ilpropoxi ) -nicotinamida El compuesto del título se sintetiza a pa 6- [3- (l-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il) pro nicotínico (preparación 49, 290 mg, 766 pmol) -propano-1, 2-diol (104.7 mmol, 1.15 mmol) e dimientos semejantes a aquellos descritos ración 50: RT = 1.89 min; m/z (ES+) = 350.3 do A) . ración 52: Ácido 6- {3- [1- (5-etilpirir peridin-4-il] propoxi } -2 -metílnicotínico esto en DMSO (5 mi) se agrega la 2- irimidina (222 mg, 1.56 mmol) y DBU (750 µ?, 4. solución resultante se agita a 70 °C durante 7 °C durante 3 h. La mezcla de la reacción se di (10 mi) y se purifica utilizando una column -DCM, 1:1) para dar el compuesto del título: R m/z (ES+) = 385.28 [M+H]+ (Método A), ración 53: 6-Fluoro-3-metanosulfonil-2-metilpiri A una solución de la 3-bromo-6-f piridina (3.25 g, 17.1 mmol) y TMEDA (3.35 en tolueno (200 mi) a -75 °C bajo argón se a - litio 1.6 M en hexano (12.8 mi, 20.5 mmol) du os, y la mezcla se agita durante 50 minutos ante roperbenzoico (970 mg, 4.30 mmol) durante 15 min a una alícuota adicional de DCM (5 mi) y la me durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye i) , se lava con Na2C03 (15 mi) y la fase orgá ta a través de un material calcinado hidrofób nte se remueve bajo vacío para dar el compue o: RT = 2.13 min; m/z (ES+) = 189.89 [M+H] + (Méto ración 54: Clorhidrato del 3 -metanosulfonil -2 -peridin-4-ilpropoxi) piridina Se agrega en porciones el NaH (197 mg, 4.93 solución del 4- (3-hidroxipropil)piperidin-l-car re-butilo (1.00 g, 4.11 mmol) en THF (10 mi) y l butílico del ácido 4- [3- ( 5 -metanosul piridin-2 -iloxi) ropil] iperidin-l-carboxílico : min m/z (ES+) = 413.18 [M+H] + . A este compuesto mmol) se agrega HC1 4 en dioxano (10 mi) y la tante se agita a temperatura ambiente durante nte se remueve in vacuo para dar el compue o: RT = 2.21 min; m/z (ES+) = 313.23 [M+H] + (Méto ración 55: 3- [1- ( 5-Cloropirimidin-2 - il ) pipe opan-l-ol Una solución agitada del clorhidrato de 3-pip pan-l-ol (15.0 g, 84 mmol) en DMSO (120 mi) se enfrí de ser tratada por goteo con DBU (30.0 mi, 201 mmol) os. Se agrega en porciones la 2 , 5-dicloropirimidina (17 ración 56: Ester etílico del ácido 6- { pirimidin-2-il) piperidin-4-il] propoxi} -2-metilnic Se agrega por goteo DIAD (2.88 mi, 14. te 10 minutos a una solución agitada del pirimidin-2-il) piperidin-4-il] propan-l-ol (pre .50 g, 9.8 mmol) , el éster etílico del ácido 6- ilnicotínico (1.95 g, 10.8 mmol), y PPh3 (3.85 en THF anhidro (40 mi) . Después de 16 h, el ve bajo presión reducida, luego el residuo se EtOAc (200 mi) y NaOH 1M (100 mi) . La capa org con salmuera, antes de ser secada (MgS04) , se oncentra. El resto se tritura con EtOAc-IH, l Se saponifica el éster etílico del ácido 6- { pirimidin- 2 -il) piperidin-4-] propoxi } -2 -metilnicot aración 56, 2.65 g, 6.33 mol), utiliza dimiento semejante a aquel descrito en la pre ara proporcionar el compuesto del título: m/z 3 [M+H] + (Método A) . ración 58: Éster etílico del ácido 6- { pirimidin-2 - il ) piperidin-4 - il] propoxi } -2 , 4 -dimeti ínico El 3- [1- (5-cloropirimidin-2-il) piperidin-4-il] p reparación 55, 1.55 g, 6.05 mmol) , se condensa con co del ácido 6-hidroxi-2 , 4-dimetilnicotínico (1.30 El éster etílico del ácido 6- { pirimidin-2-il) iperidin- - il] ropoxi } -2 , -dimeti ínico (preparación 58, 0.50 g, 1.15 mmol) se sap zando un procedimiento semejante a aquel descri ración 44, para dar el compuesto del título: m/z 5 [M+H] + (Método A) . íos Los ejemplos en la tabla 3 fueron sint zando el siguiente procedimiento general: A una clorhidrato de 4- [ (R) -3- (4 -metanosulfonilfe propil] piperidina (preparación 5, 50.0 mg, 160 (1 mi) se agrega DBU (36.0 µ?, 240 µt???) y el h apropiado (240 pmol) . La mezcla de la reac nta toda la noche a 100 °C luego se carga s cho de SCX (2 g) . El cartucho de SCX se lava c el producto se eluye con 1 % de NH3 en M purificados se obtienen durante del solvente . structura Nombre Espect 5-fluoro-2-{4-[(R)-3-(4- RT = 4.23 metanosulfonil-fenoxi)- 1 - (ES+) = 4 metil-propil]piperidin- 1 -il } - [M+H]+ ( é pirimidina 4-[(R)-3-(4-metanosulfon i 1- RT = 1 .91 fenoxi)- 1 -metil-propil]- (ES ) = 3 3,4i5,6-tetrahidro-2H- [M+Hf (M [l ,2']bipiridinilo 2-{4-[(R)-3-(4-metanosulfon¡l- RT = 3.38 fenoxi)- 1 -metil- (ES+) - 3 propil]piperidin- 1 -il}-pirazina [M+H] ( 3-{4-[(R)-3-(4-metanosulfonil- RT = 1 .91 fenoxi)-l -metil-l- (ES+) = 4 Tabla 3 (Cont.) Tabla 3 (Cont. ) . Estructura Nombre Espectros 2- {4-[(R)-3-(4-metanosulfonil- RT = 2.88 min; fenoxi)-l-metil- (ES+) = 418.0 3 propi ljpiperidin- 1 -i 1 } -4,6- [M+H]+ (Métod dimetilpirimidina 2- {4-[(R)-3-(4-metanosu1fonil- RT = 3.44 min; fenoxi)-l-metil- (ES+) = 389.9 4 propiljpiperidin- 1 -i 1 } - [M+H]+ (Métod pirímidina 5-butil-2-{4-[(R)-3-(4- RT = 4.67 min; metanosulfonil-fenoxi)- 1 - (ES+) = 446.1 5 metil-propil]piperidin-l -il]- [M+H]+ (Métod pirimidina 5'-fluoro-4-[(R)-3-(4- RT = 3.77 min; r' metanosulfonil-fenoxi)-! - (ES+) = 407. 6 metil-propil]-3(4,5,6- [M+H]÷ (Métod tetrahidro-2H-[ 1 t2]bipiridinilo ' - - - - = Se agrega el HOBt-H20 (50.0 mg, 370 ymol) a una a del ácido 4-{3- [1- (5-cloropirimidin-2-il)pip poxi}-2-metilbenzoico (preparación 12, 110 mg, 283 µt?? mg, 370 µ????) en THF (7 mi) . Después de 20 minutos, se tanol (68 µ?, 1.13 mmol) y la mezcla resultante se cali rante 16 h. El THF se remueve in vacuo y el residuo s EtOAc y NaOH 2 . La fase orgánica se separa y se lava Cl 1M y salmuera, antes de ser secada ( gS0) . La filtr ración del solvente, y la purificación por cromatog na (EtOAc) produjo el compuesto del título: RT = 3.79 = 433.24 [M+H]+ (Método A) .

Las amidas listadas en la tabla 4 se sintetizaro nsación del ácido apropiado con la amida apropiada, util dimiento semejante a aquel descrito en el ejemplo 18. 4 j. Estructura Nombre Espectros Tabla 4 (Cont. ) . Estructura Nombre Espectros: Méto LC S 4- {3-[ 1 -(5-cloropirimidin- 2-il)piperidin-4-il]- RT = 3.92min; m 1 propoxi}-2-metil- = 389.19 [ benzamida 4-{3-[ 5-cloropirimiáni-2- il)piperidin^ü]-f»xpoxi} -N- RT - 3.60 min; 2 (2- idroxi-l -hidroximetiletil)- = 477.16 [M 2,6-dímetilbenzamida 4-[3-(5'-cloro-3,4,5,6- ¾(a?¾ 121-13 tetrahidro-2H- 1.41-1.51 (n\2H),1 [l,2']bipiridini1-4-i1)- 1¾1.78-152( propoxi]-N-((S)-2,3- 3H),27½.90(m,2H dihidroxipropi1)-2-metil- (rn,2H> 3.590.73 (n 3 benzamida 3.9 (m,1HX4.0l(t, 431 (m,2H), 6.1 6 Tabla 4 (Cont.) Tabla 4 (Cont . ) Estructura Nombre Espectros: Mé LCM 4-[3-(5'-etil-3A5,6-tetrahidro- 2H-[l ,2']bipiridinn-4-il propoxi]«N-(2-hidroxi- 1 - RT = 2.57 min hidroximetiletil)-2- = 456.25 [ metilbenzamida 4-[3-(5 ^etil-3 A5,6-tetrahidro- 2H-[l,2,]bipiridinil-4-il)- RT = 2.67 min propoxi]-N-((R)-2-hidroxi-l - = 440.23 [ meti leti l)-2 -meti 1-benzam ¡da N-(2-hidroxi-l- hidroximeti1etil)-4-[3-(5*- isopropil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- RT = 2.65 min [l ,2']bipiridinil-4-il)-propoxi]- = 484.26 [ 2,6-dimetil-benzamida N-((R)-2-hidroxi- 1 -metil-etil)-4- ' Tabla 4 ( Cont . ) - Estructura Nombre Espectros: Mét LCM N-(2-hidroxietil)-4-[3-(5>- isopropil-3 ,4,5 ,6-tetrahidro-2 ?- RT = 2.78 min; [ 152']bipiridiTiil-4-il)-propoxi]- = 454.24 [ 2,6-dimetiI-benzamida 4-{3-[l-(5-cloro-pirimidin-2- i piperidin-4-il]propoxí } -N-(2- RT = 3.75 min; ½ hidroxi-etil)-2,6-dimeti 1- = 447.19 [ benzamida 4-{3-[l-(5-cloro-pirimidin-2- il)piperidin-4-il]propoxi} -N- RT = 3.80 min; 17 ((R)-2-hidroxi-1 -metiletil)-2,6- = 461.18 [ IX dimetilbenzamida 4-{3-[l-(5-etilpirimidin-2- il)piperidin-4-il]propoxi}-N- RT = 3.25 min 1S ((R)-2-hidroxi-l -metiletil)-2- = 441 .22 [ Tabla 4 (Cont . ) . Estructura "Nombre Espectros: Mé LCM 4-[3-(5'-terc-butil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil- 4-il)-propoxi]-N-(2-hidroxi- 1 - RT = 2.73 min hidroximeti1etil)-2- = 484.26 [ metilbenzamida 4-[3-(5'-terc-butil-3,4}5,6- tetrahidro.2H-[l,2']bipiridinil- 4-il)-propoxi]-N-((S)-2,3- RT = 2.82 min dihidroxipropil)-2-meti]- = 484.29 [ benzamida 4-[3-(5,-cloro-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil- 3 4-il)-propoxi]-N-(2-hidrox¡- 1 - RT = 3.25 min hidroximetiletil)-2,6- = 476.17 [ dimetilbenzamida Tabla 4 (Cont.) j- Estructura Nombre Espectros: Métod LCMS 1.38-1.48(m,2H),1.5 4- { 3-[ 1 -(5-cloro-pirimidin- 1H), 1.76-1.87 (m,4H 2-il)piperidin-4-il]propoxi}- 6H), 2.70-2.77 (m,2H) 46 N-((S)-2,3-dihidroxipropil)- (m,2H), 2.94-2.99 (m, 2,6-dimetilbenzamida 3J6(m,4H), 3.86-3.9 4.644.73 (m, 2H), 6.5 821 (s,2H);RT= 3.6 (ES4) =477.18 [ 1.37-t.47(m,2H),1.4 4-[3-<5,-cloro-3,4,5,6- 1H), 1.76-1.88 (m,4 tetrahidro-2H- 6H), 2.71 -2.77 (m, 1 H [1 ,2^)bipiridinil-4-n> (m,2H),2.95-3.00 (m 47 propoxi]-N-((S 2,3- 3.76 (m,4H), 3.84-3.9 Tabla 4 (Cont.) - Estructura Nombre Espectros: Método LCMS ¾(CD(¾)1.14-129(m,8 l.49(m,2H), 1.51-1.63 ( 1.75-1.0(m,4H),2.48(s) M-(2-hidroxi-l- 29(m>2rftZ77(sep,l hidroximetiletil)-4-{3-[H5- 291(m,2H),3.864.a2( isopropilpirimidin-2- 4.104.19(m,lH), 4.66 il)piperidin -il]propoxi } -2- 2H),6.46ó 5(m,lH)>6 metilbenzamida (m,2H),7.40(d,lH),82 [M+H]' N-((R>2-hidroxi-l-metil- etil)-4-{3-[l-(5-isopropil-O pirimidin-2-il)piperidin-4- RT = 3.43 min; m/z Íl]propoxí}.2-metil- 455.18 [M+H] Tabla 4 (Cont . ) Ej. Estructura Nombre Espectros: Métod LCMS 4-{3-[l -(5-isopropil- pirimidin-2-il)piperidin-4- RT = 3.78 mm; m/ 53 i 1 Jpropoxi } -2, 6-dimeti 1- 41 1.20 [M+ benzamida 4-[3-(5,-isopropil-3,4,5,6- tetrahidro-2H- 54 [l,2']bipiridinil-4-il)- RT = 3.42 min; m/ propoxi]-2,6-d¡metil- 410.20 [M+ benzamida tetrahidro-2H-[1.2í]bipiridinil- 4-il>propoxi]-N-((R>2,3- RT = 3.29 min; m/ ' 55 dihidroxipropil>2-metil- 462.17 [M+ benzamida 4-[3 5'-cloro-3í4i5,6- Tabla 4 (Cont.) ctura Nombre Espectros: Méto LCMS 4-{3-[l-(5-cloro-piriniidin- 2-il)p¡peridin-4-il]propoxi } - N-(2-hidroxi- l - RT = 3.95 min; m hidroximetil-t -metil-etil)-2- 477.20 [M+ metilbenzamida 4-{3-[ l-(5-cloro-pirimidin- 2-il)piperidin-4-il]propoxi} - N-((R)-2,3-dihidroxipropil)- RT - 3.63 min; m 2-metil-benzamida 463.19 [M 4-{3-(5'-cloro-3A5)6- tetrahidro-2H-[l ^']bipiridinil-4- il)-propoxi]-N-(2-hidroxi- 1 - RT = 3.55 min; m hidroximetil- 1 -metü-eti D-2,6- 490.22 [M dimetil-benzamida Tabla 4 (Cont.) Tabla 4 (Cont . ) Nombre Espectros: Método LCMS 4-{3-[ 5-etilpirimidin-2- i l)piperidin-4-il]propoxi } - 2,6-dimetil-N-(2-pirrolid¡n- 2.70 min; miz ( 1 -iletil)-benzamida 494.35 [M+H]+ 4-{3-[l-(5-etilpirimidifi-2- ¡l)piperidin-4-il]propox¡}- 3.38 min; miz ( 2,6-dimetil-benzamida 397.24 [M+H] 2,6-dimetil-4-{3-[l-(5- trifluorometilpirimidin-2- il)piperidin-4- 4.15 min; miz ( i I ] propox i } benzamida 437.2 1 [M+H] Se agrega el HOAt (70.0 mg, 504 µt???) a una da del ácido 4 -{ 3- [1- (5-isopropil-pirimidi idin-4-il] propoxi} -2 , 6 -dimetilbenzoico (Prepara g, 360 µt???) , EDCI (70.5 mg, 370 µp???) y NEt3 mmol) en THF (5 mi) . Después de 20 minutos, se a -aminopropan-l-ol (85.0 µ?, 1.08 mmol) y la tante se calienta a 55 °C durante 19 h. El ve in vacuo y el residuo se reparte entre EtOAc a fase orgánica se separa y se lava con NaOH 2M, lmuera, antes de ser secada (MgS04) . La filtrac ración del solvente, y la trituración con EtOAc ompuesto del título: RT = 3.48 min; m/z (ES+) + (Método A) .

Las amidas listadas en la tabla 5 se sint la condensación del ácido apropiado con l iada, empleando un procedimiento semejante Tabla 5 (Cont.) . Estructura Nombre Espectros: M de LC N-((S)-2,3-dihidroxi-propil)-4- {3*[ 1 -(5-isopropilpirimidin-2- RT = 3.27 3 il)-piperidin-4-il]propoxi } -2,6- . (ES+) = 4 dimetilbenzamida [M+H N-(2-hidroxietil)-4-{3-[l-(5- isopropilpirimidin-2- RT = 3.40 4 il)piperidin-4-il]propoxi } -2,6- (ES+) = 4 dimetilbenzamida [ +H pío 75: N- ( 2 -aminoetil ) -4 -{3- [1- (5-clorop iperidin-4-il] propoxi} -2 -metilbenzamida mmol) y la mezcla resultante se agita a tem nte durante 96 h. El solvente se remueve in va úo se reparte entre EtOAc y NaOH 2M . La fase para y se lava con NaOH 2M, HCl 2M y salmuera er secada (MgS04) . La filtración, la evaporac nte, y la purificación por cromatografía en c-IH, 1:1 hasta 1:0) produjo el éster terc- ácido [2- (4-{3- [1- ( 5 -cloropirimidin- 2 - il ) pipe opoxi } - 2 -metilbenzoilamino) etil] carbámico : RT m/z (ES+) = 532.32 [M+H] + . A una suspensión ag compuesto en dioxano (7 mi) se agrega HCl no (1.75 mi, 7.0 mmol) y la solución result a temperatura ambiente durante 3 h. El sol ve in vacuo y el resto se disuelve en EtOAc y apa ácida se basifica hasta pH 10 con NaOH e con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos co a 6 Ej. Estructura Nombre Espectros: de LC 4-{3-[l -(5-cloropirirnidin-2- il)piperidin-4-il]propoxi}-2- RT = 3.09 76 metil-N-(R)-pirrolidin-3-il- (ES+) =458.1 «OYT benzamida N-azetidin-3-il-4-{3-[1 -(5- RT = 3.22 cloropirimidin-2-il)piperidin- (ES+) = 4 77 4-ii]propoxi}-2- [M+ metilbenzamida 4-{3-[l -(5-cloropirimidin-2- il)piperidin-4-il]propoxi}-2- RT = 2.95 78 metil-N-piperidin-4-il- (ES*) = 4 benzamida [M+ Tabla 6 (Cont. ) Tabla 6 (Cont. ) ructura Nombre Espectros: M de LC N-(2-aminopropil)- 4-{3-[l - (5-cloropirimidin-2- RT = 3. l 8 il)piperidin-4-il]propoxi } -2,6- (ES4) = 4 dimetilbenzamida [M+H 4-{3-[ 1 -(5-cloropirimidin-2- RT = 3.27 il)piperidin-4-il]propoxi}-2,6- (ES+) = 4 dimetil-N-(S)- 1 -pirrolidin-2- [M+H i!metilbenzamida 4- {3-[ 1 -(5-cloropirimidin-2- ¡l)piperidin-4-il]propox i } -2t6- RT = 2.97 dimetil-N-(R)- 1 -pirrolidin-3- (ES+) = 486. ilmetilbenzamida Tabla 6 (Cont.) Tabla 6 (Cont . ) uctura Nombre Espectros: M de LC 4- {3-[ 1 -(5-cloropirirnidin-2- RT = 2.97 il)piperidin-4-il]propoxi } -N- (ES4) = 4 ((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin- [M+H ¦ 3-il)-2,6-dimetilbenzamida 4- {3-[ 1 -(5-cloropirimidin-2- Íl)piperidin-4-il]propoxi }-N- ((3R,5S)-5-hidroxirnetil- RT =2.95 pirrolidin-3-il)-2,6-dimetil- (ES+) = 5 benzamida [M+ N-(4-aminobuti1)-4-{3-[l -(5- RT = 2.92 Tabla 6 (Cont.) Tabla 6 ( Cont . ) j. Estructura Nombre Espectros: de LC N-(3-aminopropil)-4- {3-[ 1 -(5- etilpirimidin-2-il)piperidin-4- RT = 2.59 04 il]propoxi}-2,6- (ES+) = 4 dimetilbenzamida [M+H N-(2-aminoetil 2,6-dimetil-4- {3-[l-(5- RT = 3.02 trifluorometilpirimidin-2- (ES+) = 4 05 il)piperidin-4- [M+ i ]]propox i } benzamida N-(3-aminopropil)-2,6- dimetil-4-{3-[1 -(5- RT = 3.02 06 trifluorometilpirimidin-2- (ES+) = 4 il)piperídin-4-il]propoxi } - [M+ benzamida Tabla 6 (Cont.) - Estructura Nombre Espectros: M de LC N-(2-amino- 1 , 1 -dimetil-etil)- RT = 2.77 m 9 4- {3-[ 1 -(5-etil-pirimidin-2- (ES ) = 4 ¡l)piperidin-4-il]propoxi } -2,6- [M+H dimetil-benzamida íos 110 y 111: N- ( (R) -3-amino-2-hidroxipropil) oropirimidin-2-il) -piperidin-4 - il] propoxi } -2 , 6- ilbenzamida y N- ( (S) -3 -amino-2-hidroxipropil) oropirimidin-2-il) -piperidin-4-il] propoxi} -2 , 6- ilbenzamida Cl mi, 1:1) . Las capas se separan y la fase acuosa se e ¡3 x 50 ral), luego las fases orgánicos combinados C1 1M (50 mi) , NaOH 1M (50 mi) y salmuera (50 mi) . ica se seca (MgS04) , se filtra y se concentra hasta u e purifica por cromatografía en columna (IH.EtOAc, 1 el éster terc-butílico del ácido [3 - (4- { piriraidin-2-il ) piperidin-4 -il] propoxi } -2 , 6-iIbenzoilamino) -2-hidroxi-propil] carbámico como una ica: RT = 4.40 min; m/z (ES+) = 576.31 [M+H] + (Méto iómeros individuales de este compuesto se separan l preparativa utilizando una columna Daicel Chiralpa mm, 5 µt?) con un eluyente de MeCN/iPrOH (9:1) , a una ujo de 13 mi/min, y la detección de UV a 250 n ??? del enantiómero 1 (RT = 16.17 min, column lpak IA 308 mg, 0.535 mmol) en CH2C12 (8 mi) se agre la solución se agita a temperatura ambiente durante esto intermedio protegido con Boc enantioméri ciones semejantes produjo el compuesto del iomérico, que exhibió datos espectroscópicos idé íos descritos anteriormente.

Las amidas listadas en la tabla 7 se obtuviero enantioméricamente pura empleando los proce antes a aquellos descritos para los ejemplos 110 y xcepción de que los enantiómeros individuales estos intermedios protegidos con Boc fueron separ preparativa utilizando una columna Daicel Chiralpak , 5 µt?) , con un eluyente de IH/iPrOH (7:3) a una vel de 15 ml/min, y la detección de UV a 250 mm. 7 j- Estructura Nombre Espectros: M de LC Tabla 7 (Cont . ) Ej. Estructura Nombre Espectros: de LC N-((R)-3-amino-2-metil- propil)-4- {3 -[ 1 -(5-cloro- pirimidin-2-il)piperidin-4- 1 14 il]propoxi}-2,6- y dimetilbenzamida y N-((S)-3- RT - 3.05 115 amino-2-metil-propil)-4- {3-[ 1 - (ES+) = (5-cloro-pirimidin-2- [M+ il)piperidin-4-il]propoxi} -2,6- dimetil-benzamida Tabla 7 (Cont . ) ¦ Estructura Nombre Espectros: M de LC N-((S)-2-amino-l-metil- etill)-4-{3-[l-(5-cloro- pirimidin-2-il)piperidin-4-8 il]-propoxi}-2,6-dimetil- benzamida y N-((R)-2- RT = 2.95 m 9 amino- 1 -metil-etill)-4- {3- (ES+) - 4 [1 -(5-cloro-pirimidin-2- [M+H] i1)piperidin-4-il]- propoxi}-2,6-dimetil- benzamida Tabla 7 (Cont. ) Ej. Estructura Nombre Espectros: de LC N-((R)-2-aminopropil)-4- {3-[l -(5-etilpirimidin-2- il)-piperidin-4- il]propoxi} -2,6- 122 dimetilbenzamida y N- RT = 2.59 y ((S)-2-aminopropil)-4 - { 3 - (ES = 123 [l-(5-etilpirimidin-2-il)- [M+ piperidin-4-il]propoxi} - 2,6-dimetilbenzamida N-((R)-3-amino-2-metil- propil)-4-{3-[l-(5-etil- Tabla 7 (Cont.) 128: 4- [3- (5 ' - cloro- 3 , 4,5, 6-tetrah ]bipiridinil-4-il)propoxi] -N- (2-hidroxietil) -2- lamina (22.0 µ?, 360 pmol) y DIPEA (63.0 µ?, HF (7 mi) , y la solución resultante se ratura ambiente durante 16 h. La mezcla de r iluye con DCM (150 mi) , se lava con H20, una s aHC03 acuosa saturada, se seca (MgS0 ) , se f oncentra in vacuo. La purificación por jo el compuesto del título: RT = 3.40 min; m .25 [M+H]+ (Método A) .

Las amidas listadas en la tabla 8 se sint la condensación del ácido apropiado con l iada, empleando un procedimiento semejante ito en el ejemplo 128. la 8 Ej. Estructura Nombre Espectros: de L 4-[3-(5'-cloro-3,4,5,6- Tabla 8 (Cont.) Estructura Nombre Espectros: M de LCM 4-t3-(5'-fluoro-3,4,5>6- tetrahidro-2H-[l ,2']bípiridinil- RT = 2.81 m 4-il)-propoxi]-N-(2-hidroxi- 1 - (ES+) = 44 hidroximetiletil)-2-metil- [M+H] benzamida 4-[3^5'-fluon 3,4,5,6-tB^idro- 2H-[1.2 ^ipmdinil-^ii propoxi]- RT = 3.03 m N (R>2^droxi-l-metiletil)-2- (ES+) = 43 metil-benzamida [M+H] N-(2-hidroxi- 1 -hidroxirnetiletil)-4- [3 5*-isopropil-3,4-5,6 eir¾ i * RT = 2.70 m 2H-[1 í'lbipiridiníl^i^propoxi]- (ES+) = 4 2-me iIbenzamida [ +H] 4-{(R 3-[l 5-cloro-pirimidm-2- il)piperidin-4-il]-butoxi}-N-{2- RT = 3.78 ío 137 : N- (2-hidroxietil) -4- [3- (5' -isopropil- hidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -il) propoxi] -2- benzamida Se agrega la 2 -cloro-5- isopropilpiridina (6 t???) a una solución agitada del clorhidrato de xietil) -2-metil-4- (3 -piperidin-4- ilpropoxi) benza aración 9, 100 mg, 280 µt???) y DBU (63.0 µ? , 4 SO (0.5 mi) . La mezcla de reacción se calienta te 60 h, antes de ser vertida en H20 (50 mi) y s EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados almuera, se secan (MgS04) , se filtran y se conce . La purificación por cromatografía en columna la 9 Ej. Estructura Nombre Espectros: deL 4-[3-(5'-fluoro-3,4,5,6- T = 2.9 138 tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil- (ES+) « 4-il)-propoxi]-N-(2- [?+ hidroxieti])-2-metilbenzamida 139 4-{3-[1-(6-cloropiridazin-3- RT = 3.1 i l)piperidin-4-il]propoxi } -N- (ES+) = (2-hidroxietil)-2-metil- [M+ benzamida lo 140: N- (2-hidroxietil) -4- { opoxipiridazin- 3 - il ) piperidin-4- i 1] -propoxi } -2 - lbenzamida nutos, luego se agrega acetato de paladio (11.0 . Se burbujea argón a través de la mezcla d te 10 minutos, luego la mezcla de reacción se tubo sellado en el horno de microondas a 120 °C La mezcla de la reacción se diluye con meta a a través de Celite y se concentra in va icación por cromatografía en columna (EtOAc) pr esto del título: RT = 2.67 min; m/z (ES+) = 457.2 do A) . ío 141: 4- {3 - [1- (5-fluoropirimidin-2-il) pipe opoxi}-N- (2 -hidroxietil ) -2 -metilbenzamida una solución del clorhidrato os, luego la mezcla de reacción se calienta en do en un horno de microondas a 100 °C durante a de reacción se diluye con metanol, se filtra élite y se concentra in vacuo. El resto se dis , se lava con H20, se seca (MgS04) , se filt ntra in vacuo. La purificación por RP-HPLC pr esto del título: RT = 3.53 min; m/z (ES+) = 417.2 do A) . lo 142: 4- {3- [1- (5-cloropirimidin-2-il) pipe opoxi} -N- ( (IR, 2S) -2 , 3-dihidroxi-l-metilpropil) -2 , ilbenzamida A una solución del ácido 4 - { 3 - [1- ( 5-cloropi OH 1M (50 mi) y salmuera (50 mi) . La fase org (MgS04) , se filtra y se concentra hasta un resid er disuelto en HCl 1M (en MeOH, 50 mi) . Despué ión del solvente ín vacuo el material sin ref ica por cromatografía en columna (DCM.MeOH, 10: el compuesto del título: RT = 3.82 min; m/z 8 [M+H] + (Método A) . ío 143: 6- { (R) -3- [1- (5-cloropirimidin-2-il) pipe toxi-N- ( (S) -2 , 3-dihidroxipropil) -2 -metilnicotina Se agrega HATU (113 mg, 298 µt???) a una da del ácido 6- { (R) -3- [1- (5-cloropirii peridin-4-il] butoxi} -2-metilnicotínico (preparac H) , 3.52-3.72 (m, 4?) , 3.84-3.94 (m, 1?) , 4.30-4.70-4.80 (m, 2H) , 6.17-6.28 (m, 1H) , 6.54 (d, 1 H) , 8.21 (s, 2H) ; RT = 3.61 min; m/z (ES+) = + (Método A) . ío 144: 6-{ (R) -3- [1- ( 5 - cloropirimidin-2 - il ) pipe toxi } -N— (2 -hidroxi - 1-hidroximetiletil ) -2 -nicotinamida El compuesto del título se sintetiza a pa 6-{(R)-3-[l- (5-cloropirimidin-2-il) pipe toxi } -2 -metilnicot ínico (preparación 45, 100 , y 2-aminopropano-l , 3 -diol (34.0 mg, 372 ando un procedimiento semejante a aquel descrit El HOBt-H20 (36.0 mg, 270 µt???) se agreg ión agitada del ácido 6- { 3- [1- (5-isopropil-piri peridin-4 - il] propoxi } -2-metilnicotínico (prepara g, 250 pmol) , y EDCI (51.5 mg, 270 µt???) en THF és de 20 minutos, se agrega el (R) -2 -aminopro mg, 270 µt???) y la mezclas resultante se ratura ambiente durante 16 h. El THF se renueve residuo se reparte entre EtOAc y NaOH 2M. ica se separa y se lava con NaOH 2M, HCl 1 y s de ser secado (MgS04) . La filtración, la eva solvente, y la purificación por recristalización ompuesto del título: RT = 3.79 min; m/z (ES+) + (Método A) . lo 146: N- (2-hidroxi-l-hidroximetiletil) -6- { opilpirimidin-2-il) -piperidin-4-il] propoxi } -2 - nicotinamida RT = 2.98 min; m/z (ES+) = 472.22 [M+H] + (Método ío 147 : 6- {3- [1- (5-cloropirimidin-2-il) pipe opoxi}-N- (2-hidroxi-l-hidroximetiletil) -2-nicotinamida A una solución de clorhidrato de la N- (2-hi ximetiletil) -2-metil-6- (3-piperidin-4-il-xi) nicotinaraida (preparación 50, 125 mg, 320 µt???) e e agrega 2 , 5-dicloropirimidina (72.0 mg, 490 µp???) y 00 µt???) y la solución resultante se agita a 100 ° La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (100 mi) con H20 y salmuera, antes de ser secada (MgS04) , se oncentra in vacuo. La purificación por recrist A una solución del clorhidrato de la N- (2-hi ximetiletil) -2-metil-6- (3-piperidin-4-ilpropoxi) - inamida (preparación 50, 125 mg, 320 µ????) en e agrega la 5-cloro-2-fluoropiridina (70.2 mg, 5 (133 µ?, 889 pmol) y la solución resultante se C durante 16 h. Se agrega 5-cloro-2 - fluoropiridi 712 µt???) a la mezcla de reacción y se cont tamiento a 70 °C durante 72 h. La mezcla de rea e con EtOAc, luego se lava con H20 y salmuera, secada (MgS04) , se filtra y se concentra in va el compuesto del título: RT = 2.90 min; m/z 2 [M+H] + (Método A) . ío 149: 6- {3- [1- ( 5-etilpirimidin-2 - il ) pipe opoxi } - 2 -metilnicotinamida tizadas por la condensación del ácido apropiado apropiada, empleando procedimientos semej íos descritos en los ejemplos 145 y 149. ía 10 Ej. Estructura Nombre Espectros: de LCÍ 6-{3-[l-(5-cloro-pirimidin-2- RT = 3.88 il)piperidin-4-il]propoxi}-2- (ES+) = 150 metil-nicotinamida [M+H]+ (Mé 6- {3-[ 1 -(5 -cloro-pirimidin-2- il)piperid¡n-4-il]propoxi}-N- RT = 3.32 151 ((S)-2,3-dih¡droxipropil)-2,4- (ES÷) - dimetilnicotinámida [M+H]+ (Mé 6- { 3-[ 1 -(5 -cloro-pirimidin-2- RT = 3.72 " Tabla 10 (Cont. ) que contiene el Boc-amino apropiado, emplea dimientos semejantes a aquellos descritos en el (ii) el grupo Boc fue removido con HCl 4 en zando un protocolo semejante a aquel descrit ración 50. a 11 El compuesto del título se sintetizó a pa N- ( (S) -2 , 3-dihidroxipropil) -2-metil-6- (3-piper poxi) -nicot inamida (preparación 51, 341 m y 2 -cloro-5-etilpirimidina (180 mg, 1.32 ando un procedimiento semejante a aquel desc jemplo 147: RT = 3.08 min; m/z (ES+) = 458.38 do A) . ío 161: 5 ' -fluoro-4- [3- ( 5 -metanosulfonil-6-metil xi) propil] -3,4,5, 6 - tetrahidro- 2H- [1, 2] bipiridini Se agrega la 2 , 5 -dif luoropiridina (65.0 ) y DBU (72.0 µ? , 490 µ???? ) a la solu hidrato del 3 -metanosulf onil -2 -met il - 6 - ( 3 -pi 162: 5-fluoro-2- {4- [3- ( 5 -metanosul 2-iloxi) ropil] piperidin-l-il }pirimidina El compuesto del título se sintetiza a part idrato del 3 -metanosulfonil-2 -metil-6 - (3-pipe poxi ) piridina (preparación 54, 125 mg, 330 µt??? -5-fluoropirimidina (65.0 mg, 490 mmol) emple dimiento semejante a aquel descrito en el ejem 4.24 min; m/z (ES+) = 409.12 [M+H] + (Método A).

El siguiente compuesto fue preparado por los gos a aquellos descritos anteriormente. 2-{4- [ (R) -3- (4 -metanosulfonilfenoxi) -1-propil] piperidin-l-il } - 5- trifluoromet ilpirimidin ura han sido descritos previamente en la li e por ejemplo Miret J.J. et al . , 2002, J. Bio 881-6887; Campbell R.M. et al., 1999, Bioorg. Me . 9:2413-2418; King K. et al., 1990, Science, WO 99/14344; WO 00/12704; y US 6,100,042). Bre élulas de levadura han sido diseñadas de tal mod ura endógena G-alfa (GPA1) haya sido deleci lazada con las quimeras de la proteína G con zando técnicas múltiples. Adicionalmente, la ena de GPCR, Ste3 ha sido delecionada para per sión heteróloga de un GPCR del mamífero de elec evadura, los elementos de la ruta de transducci ización de feromonas, que son conservados en las ióticas (por ejemplo, la ruta de la proteína ada con el mitógeno) , activa la expresión de F olocación de la ß-galactosidasa (LacZ) bajo el mente, las células de levadura se hicieron crec che sobre las placas de triptona de levadura ( e una sola hebra del portador (10 xg) , 2 xq de s dos plásmidos informadores de Fuslp-LacZ (uno dor de selección de URA y uno con TRP) , 2 pg d ptor del ser humano o del ratón) en el ve sión de la levadura (2 µ9 del origen de replic ortiguador de acetato de litio/polietilenglicol ferida por pipeta hacia un tubo de Eppend ido de expresión de la levadura que contiene el eceptor/sin receptor tiene un marcador LEU. Las evadura fueron inoculadas en esta mezcla y la de a 30 °C durante 60 minutos. Las células de n entonces sometidas a choque térmico a 42 °C du os. Las células se lavaron entonces y se rociar s de selección. Las placas de selección son el stán dividiendo y todavía no han alcanzado ionaria) . Las mismas se diluyeron en un medio una concentración de ensayo óptima y 90 µ? as de levadura se agregaron a placas de poli s de 96 cavidades (Costar) . Los compuestos, disu y se diluyen en una solución de DMSO al 10 % h ntración 10X, fueron agregadas a las placas y la locan a 30 °C durante 4 h. Después de 4 h, el s la ß-galactosidasa se agrega a cada cavidad. imentos, se utiliza la fluoresceína topiranósido) (FDG) , substrato para la enzima qu luoresceína, permitiendo una lectura fluorimétr an 20 µ? por cavidad de 500 µ? FDG/2.5 % de Tri detergente fue necesario para hacer permeable as) . Después de la incubación de las células rato durante 60 minutos, se agregan 20 µ? por o de cAMP Una línea celular estable que expresa el o recombinante fue establecida y esta línea ser utilizada para investigar el efecto estos de la invención a niveles intracelulare íclica (cAMP) . Las monocapas de las células se una solución salina amortiguada con fosfat uían a 37 °C durante 30 minutos con ntraciones de los compuestos en el amortiguado ulación más DMSO al 1 %. Las células son ees y el contenido de cAMP se determinó utili de cAMP AlphaScreen™ de Perkin Elmer (ensayo h roximidad luminiscente amplificado) . Los amorti s condiciones de ensayo son como se describe colo del fabricante, io de alimentación in vivo ropileno con los pisos de la rejilla metálic ratura de 21 + 4 °C y humedad de 55 + 20 jas de polipropileno con almohadillas para las olocan debajo de cada jaula para detectar c me del alimento. Los animales son mantenidos s de luz-oscuridad de fase inversa (las luces s te 8 h desde 09.30-17.30 h) tiempo durante el ación se iluminó con una luz roja. Los animale o libre a una dieta para rata pulverizada est del grifo durante un período de aclimatizació as. La dieta está contenida en jarras de alim idrio con tapas de aluminio. Cada tapa tuvo un -4 cm en la misma para permitir el acceso al a animales, las jarras de alimentación y las bot son pesadas (hasta 0.1 g más cercano) al in odo de oscuridad. Las jarras de la alimentació ieron del ATCC, y se cultivaron en el medio R mentado con 10 % de suero de bovino fetal y s odio 30 nM . Todos los experimentos se hicie ias en menos de la pasada 70, de acuerdo ratura, que describe las propiedades alter línea celular en los números de pasada arrib g HJ, Walseth TF, Robertson RP . Insulin se cAMP metabolism in HIT cells . Reciprocal and age -dependent relationship . Diabetes. o: 38 (1) :44-8) . o de cAMP Las células de HIT-T15 se colocaron en un medio de cultivo estándar en placas dades a 100,000 células/0.1 ml/cavidad ivan durante 24 h y el medio fue de nces. Las células se incuban .durante 15 mi tiguador de la lisis (HEPES 5 mM, 0.3 % de 0.1 % de BSA , pH 7.4) por cavidad y la p a a 900 rpm durante 20 minutos. La t iculada fue removida por centrifugación a 3 nte 5 min, luego las muestras se transfie icado a placas de 384 cavidades, y se p iendo las instrucciones del kit de ensayo aScreen de Perkin Elmer. Brevemente, 25 µ? ciones fueron establecidas conteniendo 8 µ tra, 5 µ? de la mezcla de perlas aceptoras la mezcla de detección, de tal modo entración de los componentes de la reacció la misma que se estableció en las instru kit. Las reacciones fueron incubadas a temp ente durante 150 min, y la placa fue izando un instrumento Packard Fusión o de cAMP pueden ser preferidos. o de secreción de insulina Las células de HIT-T15 fueron colocadas en p dio de cultivo estándar en placas de 12 cavidad as/1 ml/cavidad y se cultivan durante 3 días y desechado entonces. Las células se lavaron x 2 iguador de Krebs-Ringer suplementado (KRB) que M de NaCl, 4.74 m de KCl, 2.54 mM de CaCl2, 1. , 1.19 mM KH2P04, 25 mM NaHC03/ HEPES 10 mM a p % de albúmina del suero de bovino. Las cél arón con 1 mi de KRB a 37 °C durante 30 min haron entonces. Esto fue seguido por una ación con KRB durante 30 minutos, que fue col zada para medir los niveles de secreción de para cada cavidad. Las diluciones de los compue 0.3, 1, 3 10 uM) fueron agregados entonces a las sa. Los datos fueron analizados utilizando el 3.

Los compuestos representativos de la inven tró que incrementan la secreción de insulina a ños de 10 µ?. Los compuestos que muestran una de 1 µ? en el ensayo de secreción de insulin referidos . as de tolerancia a la glucosa orales Los efectos de los compuestos de la invenci lerancia de la glucosa oral (Glc) , fueron eval de Sprague-Dawley machos. Los alimentos ídos 16 h antes de la administración de necieron retirados en todo el estudio. La ron libre acceso al agua durante el estudio. Se a las colas de los animales, luego se removió l gota) para la medición de los niveles de Glc ba colección utilizando un medidor de la glucosa di cialmente (UltraTM OnteTouch® de LifeScan estos representativos de la invención r ísticamente la excursión de Glc a las dosis de Los efectos de los compuestos de la invenci olerancia de la glucosa oral (Glc) también pue ados en los ratones oblob machos o C57B1/6 ma nto es retirado 5 h antes de la administración neció retirado de principio a fin del estud es tienen libre acceso al agua durante el est un corte a las colas de los animales, luego la s ida (20 µ?) para la medición de los niveles es 45 minutos antes de la administración de la Luego, los ratones son pesados y dosificados o l compuesto o vehículo de prueba (20 % de hidrox µ? del reactivo de hemodiálisis . Luego se cados de las alícuotas de 20 µ? de la sangre he da a 180 µ? del reactivo de glucosa de Trinders imétrico enzimático de Sigma (Trinder) en una os de 96 cavidades. Después del mezclado, las jan a TA durante 30 minutos antes de ser leída estándares de Glc (conjunto estándar combin geno de la glucosa/urea de Sigma) .

Se hace constar que con relación a esta método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cia nte descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I), o una farmacéuticamente aceptable: (i) caracterizado porque Q es CH o N; uno de W, X e Y es N o CH y los otros so el H puede ser reemplazado por R5 cuando está pr R1 es -S02Me o -CONHR6; R2, R3, y R4 son seleccionados independiente s hidroxi, o alquilo de Ci_4 substituido por un ocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 6 elemento R7 es independientemente hidrógeno o metilo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivin o una sal del mismo farmacéuticamente ac terizado porque Q es CH. 3. Un compuesto de conformidad con la reivin o una sal del mismo farmacéuticamente ac terizado porque Q es N. 4. Un compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 3, o una sal del mismo farmacéut able, caracterizado porque W y X son CH. 5. Un compuesto de conformidad con la reivin o una sal del mismo farmacéuticamente ac terizado porque W, X e Y son CH. 6. Un compuesto de conformidad con cualquier 9. Un compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones precedentes, o una sal del céuticamente aceptable, caracterizado porque n es 10. Un compuesto de conformidad c ndicación 9, o una sal del mismo farmacéut able, caracterizado porque R5 está en la posició con respecto al punto de fijación al nitró idinilo . 11. Un compuesto de conformidad ndicación 10, o una sal del mismo farmacéut able, caracterizado porque R5 está en la posic respecto al punto de fijación al nitró idinilo . 12. Un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 11, o una sal del céuticamente aceptable, caracterizado porque 15. Un compuesto de conformidad con cualgu reivindicaciones precedentes, o una sal de céut icamente aceptable, caracterizado porque lo de C1-3, fluoro, cloro o fluoroalquilo de Ci_3. 16. Un compuesto de conformidad con cualqu reivindicaciones precedentes, o una sal de céuticamente aceptable, caracterizado porque geno o alquilo de C2-3 substituido por -N(R7)2 o u s hidroxi . 17. Un compuesto de conformidad ndicación 16, o una sal del mismo farmacéut able, carcterizado porque R6 es 2-hidroxiet xi-l-metiletilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo o 2-hi ximetiletilo . 18. Un compuesto de la fórmula (I), carac e es como se definió en cualquiera de los ejem idad del mismo una cantidad efectiva de un comp rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 al del mismo farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para la regulación de la s terizado porque comprende una etapa de administ o que tenga la necesidad del mismo, una iva de un compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 18 o una sal del mismo farmacéut able . 22. Un método para el tratamiento de la o terizado porque comprende una etapa de administ o que tenga la necesidad del mismo una cantidad un compuesto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 18, o una sal del céuticamente aceptable. 23. Un método para el tratamiento de la d ende una etapa de administrar a un paciente que idad del mismo, una cantidad efectiva de un comp rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 al del mismo farmacéuticamente aceptable. 25. Un compuesto de conformidad con cualqu reivindicaciones 1 a 18, o una sal del céuticamente aceptable, caracterizado porque se un medicamento. 26. El uso de un compuesto de conformi uiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal d céuticamente aceptable, en la manifactura amento para el tratamiento o prevención medad o afección de conformidad con cualquiera ndicaciones 20 a 24. 27. Un compuesto de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 15 o una sal del