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MX2010014571A - Compuestos de acido carboxilico. - Google Patents

Compuestos de acido carboxilico.

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Publication number
MX2010014571A
MX2010014571A MX2010014571A MX2010014571A MX2010014571A MX 2010014571 A MX2010014571 A MX 2010014571A MX 2010014571 A MX2010014571 A MX 2010014571A MX 2010014571 A MX2010014571 A MX 2010014571A MX 2010014571 A MX2010014571 A MX 2010014571A
Authority
MX
Mexico
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group
carbon atoms
phenyl
amino
ethoxy
Prior art date
Application number
MX2010014571A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Honda
Masao Yoshida
Koji Matsumoto
Narihiro Toda
Rieko Takano
Inoue Masahiro
Ryutaro Nakashima
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Se da a conocer un agente altamente seguro para el tratamiento y/o la prevención de diabetes o similares, que tiene una excelente actividad. Se da a conocer específicamente un compuesto representado por la fórmula general (I): (ver fórmula I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. (En la fórmula, X representa =C(R5)- o =N-; Y representa -O- o -NH-; L representa un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido; M representa un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R2, R3, R4, y R5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo nitro. En relación con esto, las fracciones de grupo alquilo de R1 y R2 se pueden enlazar una a la otra para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno).

Description

COMPUESTO DE ÁCIDO CARBOXÍLICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto novedoso y a una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene un efecto de disminución de la glucosa en sangre, y similares.
Además, la invención se refiere a un agente terapéutico y/o a un agente preventivo para diabetes mellitus, hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, hiperlipidemia, disfunción sexual, una enfermedad de la piel, una enfermedad de las articulaciones, osteopenia, arterioesclerosis, una enfermedad trombótica, dispepsia, trastorno de la memoria y del aprendizaje, obesidad, hipertensión, edema, resistencia a la insulina, diabetes mellitus inestable, lipoatrofia, alergia a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, hiperinsulinemia, cáncer, o similares (de preferencia, un agente terapéutico y/o un agente preventivo para diabetes mellitus), el cual contiene el compuesto anteriormente mencionado, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.
Además, la invención se refiere a una composición para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas, la cual contiene el compuesto anteriormente mencionado como un ingrediente activo; el uso del compuesto anteriormente mencionado para la elaboración de una composición r farmacéutica para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas; o un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto anteriormente mencionado, a un mamífero (de preferencia a un ser humano).
TÉCNICA ANTECEDENTE Los documentos de Patente 1 a 3 dan a conocer un compuesto que tiene una subestructura que es parcialmente la misma que aquélla del compuesto de la invención, y descrita como útil como un agente terapéutico para diabetes mellitus.
El compuesto que se da a conocer en el documento de Patente 2 tiene una subestructura que es parcialmente la misma que aquélla del compuesto de la invención; sin embargo, la estructura del compuesto que se da a conocer en el documento de Patente 2 es completamente diferente de aquélla del compuesto de la invención en que es esencial un anillo de ciclopropano en la posición-a de un ácido carboxílico.
El compuesto que se da a conocer en el documento de Patente 3 tiene una subestructura que es parcialmente la misma que aquélla del compuesto de la invención; sin embargo, la estructura del compuesto que se da a conocer en el documento de Patente 3 es completamente diferente de aquélla del compuesto de la invención en que el compuesto que se da a conocer en el documento de Patente 3 no tiene un grupo alcoxilo en la posición ß de un ácido carboxílico, el cual es esencial para el compuesto de la invención.
DOCUMENTOS DE LA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de Patente 1 : Publicación Internacional Número WO 2006/011615 (correspondiente a la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2008/319077).
Documento de Patente 2: Publicación Internacional Número WO 2005/051890.
Documento de Patente 3: Publicación Internacional Número WO 2005/086661 (correspondiente a la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/142384).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS QUE SERÁN RESUELTOS POR LA INVENCIÓN Los presentes inventores hicieron intensos estudios, y como un resultado, encontraron que un compuesto representado por la fórmula (I) mencionada más adelante, inesperadamente tiene una excelente actividad de disminución de la glucosa en sangre y similares, basándose en su estructura química específica, y además tiene excelentes propiedades físicas como una preparación farmacéutica, tales como estabilidad, y por consiguiente, puede ser un producto farmacéutico seguro y útil as un agente preventivo o terapéutico para hiperglicemia, diabetes mellitus,.. y condiciones patológicas o enfermedades asociadas con estas enfermedades, y, por consiguiente, la invención se llevó a cabo basándose en estos hallazgos.
Es decir, la invención tiene un efecto de disminución de la glucosa en sangre, un efecto potenciador sobre la secreción de insulina, y similares, Y es útil como un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad tal como diabetes mellitus (diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, o similares), hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, hiperlipidemia (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-lipoproteinemia de alta densidad, hiperlipidemia post-prandial, o similares), disfunción sexual, una enfermedad de la piel, una enfermedad de las articulaciones, osteopenia, arterioesclerosis, una enfermedad trombótica, dispepsia, trastorno de la memoria y del aprendizaje, obesidad, hipertensión, edema, resistencia a la insulina, diabetes mellitus inestable, lipoatrofia, alergia a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, hiperinsulinemia, o cáncer, en particular para una enfermedad tal como diabetes tipo II o hiperglicemia post-prandial.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS La invención se refiere a: (1) Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: en donde X representa =C(R5)- o =N-; Y representa -O- o -NH-; L representa un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un enlace; M representa un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (estando el grupo cicloalquilo opcionalmente fusionado con un grupo fenilo o con un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y además opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente a), o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre (estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a); R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R2, R3, R4, y R5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo nitro; estando las fracciones de grupo alquilo de R1 y R2 opcionalmente enlazadas una a la otra para formar un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; y el grupo sustituyente a incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); (2) el compuesto de acuerdo con el (1) anterior, en donde X es =C(R5)-, y R5 es un átomo de hidrógeno; (3) el compuesto de acuerdo con los (1) o (2) anteriores, en donde Y es -O-; (4) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (1) a (3) anteriores, en donde L es un enlace o un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; (5) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (1) a (4) anteriores, en donde M es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (estando el grupo cicloalquilo opcionalmente fusionado con un grupo fenilo, y además opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo sustituyeme a); (6) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (1) a (5) anteriores, en donde R2, R3, y R4 cada uno son un átomo de hidrógeno; (7) un compuesto representado por la siguiente fórmula general (II): (II) En donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; m representa un entero de cualquiera de 0 a 3; los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); (8) el compuesto de acuerdo con el (7) anterior, en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (9) el compuesto de acuerdo con el (7) anterior, en donde R1 es un grupo etilo; (10) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (7) a (9) anteriores, en donde m es 1 ó 2; (11) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (7) a (10) anteriores, en donde los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; (12) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (7) a (10) anteriores, en donde los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; (13) un compuesto representado por la siguiente fórmula general (III): (III) En donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; n representa un entero de cualquiera de 0 a 3; los R7s pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); (14) el compuesto de acuerdo con el (13) anterior, en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (15) el compuesto de acuerdo con el (13) anterior, en donde R1 es un grupo etilo; (16) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (13) a (15) anteriores, en donde n es 1 ó 2; (17) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (13) a (16) anteriores, en donde los R7s pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; (18) el compuesto de acuerdo con cualquiera de los (13) a (16) anteriores, en donde los R7s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo difluoro-metilo, un grupo trifluoro-metilo, o un grupo trifluoro-metoxilo; (19) ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico, (3S) -ácido 3-(4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico, ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico, (3S)-ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico, ácido 3-etoxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenilj-propiónico, ácido 3-{4-((4-ciano-1 - naftil)-oxi]-fenil}-3-etox¡-propiónico, ácido 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico, ácido 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico, (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico, (3S)- ácido 3-(4-{[(1 R)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico, (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico, (3S)-ácido 3-(4-{[(1S)-4-cloro-2,3-di idro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico, o (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - i l]-ox i }-fenil)-propiónico; (20) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro- H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico; (21 ) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-prop iónico; (22) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico; (23) (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2, 3-dihidro- 1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico; (24) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-etil-2,3-di idro-1 H-inden- 1 -i l]-oxi}-fen¡l) -propión ico; (25) (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico; (26) (3S)-ácido 3-(4-{[(1R)-4-(difluoro-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico; (27) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico; (28) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2, 3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico; (29) (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-ox¡}-fen¡l)-3-etoxi-propiónico; (30) (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-prop¡ón¡co; (31) (3S)-ác¡do 3-(4-{[(1 R)-4-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-prop¡ónico; (32) una sal farmacológicamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de los (2) a (31) anteriores; (33) una composición farmacéutica, la cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (31) anteriores, como un ingrediente activo; (34) un agente que disminuye la glucosa en sangre, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (35) un potenciador de la secreción de insulina, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (36) un agente terapéutico o un agente preventivo para diabetes mellitus, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (36-1) un agente terapéutico o un agente preventivo para diabetes tipo II, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (36-2) un agente terapéutico para diabetes tipo II, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (37) un agente terapéutico o un agente preventivo para hiperglicemia post-prandial, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (38) un agente terapéutico o un agente preventivo para tolerancia deteriorada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes inestable, alergia a la insulina, insulinoma, o hiperinsulinemia, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (39) un agente terapéutico o un agente preventivo para cetosis, acidosis, hiperlipidemia, disfunción sexual, una enfermedad de la piel, una enfermedad de las articulaciones, osteopenia, arterieesclerosis, una enfermedad trombótica, dispepsia, trastorno de la memoria y del aprendizaje, hipertensión, edema, lipoatrofia, lipotoxicidad, o cáncer, el cual contiene el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, como un ingrediente activo; (40) el uso del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, para la elaboración de un potenciador de la secreción de insulina, o de un agente que disminuye la glucosa en sangre; (41) el uso del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, para la elaboración de un agente preventivo o de un agente terapéutico para una enfermedad seleccionada a partir de diabetes mellitus, hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes inestable, alergia a la insulina, insulinoma, e hiperinsulinemia; (41-1) el uso del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, para la elaboración de un agente preventivo o de un agente terapéutico para una enfermedad seleccionada a partir de diabetes mellitus e hiperglicemia post-prandial; (41-2) el uso del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, para la elaboración de un agente preventivo o de un agente terapéutico para diabetes tipo II; (42) un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada a partir de diabetes mellitus, hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes inestable, alergia a la insulina, insulinoma, e hiperinsulinemia, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, o de un éster farmacológicamente aceptable del mismo, a un mamífero; (42-1) un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada a partir de diabetes mellitus e hiperglicemia post-prandial, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, o de un éster farmacológicamente aceptable del mismo, a un mamífero; y (42-2) un método para prevenir o tratar diabetes tipo II, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de los (1) a (32) anteriores, o de un éster farmacológicamente aceptable del mismo, a un mamífero.
En la invención, el "grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, o propilo normal. En el caso de R2, R3, R4, R5, y el sustituyente del alquileno de 1 a 3 átomos de carbono representado por L, el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es de preferencia un grupo metilo.
En la invención, el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo mencionado anteriormente como un ejemplo del "grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", o un grupo butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, 2-metil-butilo, neopentilo, 1 -etil-propilo, hexilo normal, isohexilo, 4-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 1 -metil-pentilo, 3,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 1 ,1 -di metí I -bu tilo , 1 ,2-dimetil-butilo, 1 ,3-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, o 2-etil-butilo. En el caso de R1 , el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo etilo. En el caso del grupo sustituyente a, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y de una manera muy preferible un grupo metilo. En el caso de R6 y R7, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y de una manera muy preferible, un grupo etilo o un grupo metilo.
En la invención, el "grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 10 miembros, el cual se puede fusionar con otro anillo, y puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, 2,3-dihidro-indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-[7]-anulenilo. En el caso de M, el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono es de preferencia un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 7 miembros o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono fusionado con un grupo fenilo, y de una manera muy preferible, un grupo ciclohexilo, 2,3-dihidro-indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-[7]-anulenilo. En el caso de R1, R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono es de preferencia un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 7 miembros, y de una manera muy preferible, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
En la invención, el "grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" anteriormente mencionado está sustituido con átomos de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo trifluoro-metilo, tricloro-metilo, difluoro-metilo, dicloro-metilo, dibromo-metilo, fluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-bromo-etilo, 2-cloro-etilo, 2-fluoro-etilo, 2-yodo-etilo, 3-cloro-propilo, o 2,2-dibromo-etilo. En el caso del sustituyente del alquilo de 1 a 3 átomos de carbono representado por L, el grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es de preferencia un grupo trifluoro-metilo, y en el caso de R2, R3, R4, y R5, el grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es de preferencia un grupo trifluoro-metilo o difluoro-metilo.
En la invención, el "grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está sustituido con átomos de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo mencionado anteriormente como un ejemplo del "grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" o un grupo 4-fluoro-butilo, 6-yodo-hexilo, o 2,2-dibromo-etilo. En el caso de R1, el grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo trifluoro-metilo o difluoro-etilo, y en el caso de R6, R7, y el grupo sustituyeme a, el grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo trifluoro-metilo o difluoro-metilo.
En la invención, el "grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está sustituido por un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo amino-metilo, amino-etilo, amino-propilo, o amino-butilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia amino-metilo.
En la invención, el "grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está sustituido con un grupo hidroxilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, 1 -hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, hidroxi-butilo, hidroxi-pentilo, o hidroxi-hexilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo hidroxi-metilo, o un grupo 1 -hidroxi-etilo.
En la invención, el "grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, o isopropoxilo. En el caso de R2, R3, R4, y R5, el grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono es de preferencia un grupo metoxilo o etoxilo.
En la invención, el "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo mencionado anteriormente como un ejemplo del "grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono" o un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo normal, isopentoxilo, 2-metil-butoxilo, neopentoxilo, hexiloxilo normal, 4-metil-pentoxilo, 3-metil-pentoxilo, 2-metil-pentoxilo, 3,3-dimetil-butoxilo, 2,2-dimetil-butoxilo, 1 ,1 -dimetil-butoxilo, 1,2-dimetil-butoxilo, 1 ,3-dimetil-butoxilo, o 2,3-dimetil-butoxilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo metoxilo o etoxilo.
En la invención, el "grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo trifluoro-metoxilo, tricloro-metoxilo, difluoro-metoxilo, dicloro-metoxilo, dibromo-metoxilo, fluoro-metoxilo, 2,2,2-tricloro-etoxilo, 2,2,2-trifluoro-etoxilo, 2-bromo-etoxilo, 2-cloro-etoxilo, 2-fluoro-etoxilo, o 2,2-dibromo-etoxilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo trifluoro-metoxilo o difluoro-metoxilo.
En la invención, el grupo "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado al "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", y puede ser, por ejemplo, un grupo metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-metilo, etoxi-etilo, n-propoxi-metilo, n-propoxi-etilo, isopropoxi-metilo, n-butoxi-metilo, isobutoxi-metilo, s-butoxi-metilo, terbutoxi-metilo, n-pentoxi-metilo, isopentoxi-metilo, 2-metil-butoxi-metilo, neopentoxi-metilo, n-hexiloxi-metilo, 4-metil-pentoxi-metilo, 3-m eti I - pe ntoxi- metilo, 2-met i l-pentoxi- metilo, 3,3-dimetil-butoxi-metilo, 2,2-dimetil-butoxi-metilo, o 1 , 1 -dimetil-butoxi-metilo. En el caso de R1, el grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo metoxi-metilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo metoxi-metilo.
En la invención, el "grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un átomo de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo tiometilo, tioetilo, o tioterbutilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo tiometilo.
En la invención, el "grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1 -metil-1 -butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1 -metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1 -metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, o 5-hexenilo. En el caso de R1, el grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, y de una manera muy preferible un grupo etenilo.
En la invención, el "grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo etinilo, 2-propinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1 -eti I-3-butinilo, 2-pentinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, o 5- hexinilo. En el caso de R1, el grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene de 3 a 5 átomos de carbono.
En la invención, el "grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, metileno, metil-metileno, dimetil-metileno, etileno, o propileno. En el caso de L, el grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono es de preferencia metileno o etileno, y de una manera muy preferible metileno.
En la invención, el "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo, indenilo, o naftilo. En el caso de M, R1, R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono es de preferencia un grupo fenilo.
En la invención, el "grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está enlazado a un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo feniloxilo, indeniloxilo, o naftiloxilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono es de preferencia un grupo feniloxilo.
En la invención, el "grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre" se refiere a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno, o átomos de nitrógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático, tal como furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; o un grupo parcialmente o completamente reducido correspondiente a cualquiera de estos grupos heterocíclicos aromáticos, tales como morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o tetrahidro-piranilo. Incidentalmente, el "grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros" anteriormente mencionado se puede fusionar con otro grupo cíclico, y puede ser, por ejemplo, un grupo benzo-furanilo, cromenilo, indolidinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoindolinilo, 2, 3-dihidro-1 -benzo-furanilo, 3,4-dihidro-1 H-isocromenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo. En el caso de M, el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros es de preferencia un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno y puede contener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático, tal como pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo; o un grupo parcialmente o completamente reducido correspondiente a cualquiera de estos grupos heterocíclicos aromáticos, tales como morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o tetrahidro-piranilo, Y es más preferiblemente un grupo piridilo, pirimidilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tetrahidro-piranilo.
En la invención, el "anillo heterocíclíco de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno" se refiere a un anillo heterocíclíco de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, 2,5-dihidro-furano ó 3,6-dihidro-2H-pirano. En el caso en donde las fracciones de grupo alquilo de R1 y R2 se enlazan una a la otra, el anillo heterocíclíco de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno es de preferencia 2,5-dihidro-furano.
En la invención, el "grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un grupo carbonilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxi-carbonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, n-butoxi-carbonilo, isobutoxi-carbonilo, s-butoxi-carbonilo, terbutoxi-carbonilo, n-pentoxi-carbonilo, isopentoxi-carbonilo, 2-metil-butoxi-carbonilo, neopentoxi-carbonilo, n-hexiloxi-carbonilo, 4-metil-pentoxi-carbonilo, 3-metil-pentoxi-carbonilo, 2- metil-pentoxi-carbonilo, 3,3-dimetil-butoxi-carbonilo, 2,2-dimetil-butoxi-carbonilo, 1,1 -dimetil-butoxi-carbonilo, 1,2-dimetil-butoxi-carbonilo, 1 ,3-dimetil-butoxi-carbonilo, o 2,3-dimetil-butoxi-carbonilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, o terbutoxi-carbonilo.
En la invención, el "grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde un grupo hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono está enlazado a un grupo carbonilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo alquil-carbonilo, tal como un grupo formilo, acetilo, propionilo, bu ti I i I o , isobutililo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, o isovalerilo; un grupo halo-alquil-carbonilo, tal como cloro-acetilo, dicloro-acetilo, tricloro-acetilo, o trifluoro-acetilo; un grupo alcoxilo inferior-alquil-carbonilo, tal como metoxi-acetilo; un grupo alquil-carbonilo insaturado, tal como (E)-2-metil-2-butenoílo; o similares. En el caso de R1, R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo formilo, un grupo acetilo, o un grupo trifluoro-acetilo.
En la invención, el "grupo alquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado, está enlazado a un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo metil-amino, etil-amino, n-propil-amino, isopropil-amino, n-butil-amino, isobutil-amino, s-butil-amino, terbutil-amino, n-pentil-amino, isopentil-amino, 2-metil- butil-amino, neopentil-amino, 1 -etil-propil-amino, n-hexil-amino, isohexil-amino, 4-metil-pentil-amino, 3-metil-pentil-amino, 2-metil-pentil-amino, 1 -metil-pentil-amino, 3,3-dimetil-butil-amino, 2,2-dimetil-butil-amino, 1,1-dimetil-butil-amino, 1,2-dimetil-butil-amino, 1 ,3-dimetil-butil-amino, 2,3-dimetil-butil-amino, o 2-etil-butil-amino. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino es de preferencia un grupo metil-amino, un grupo etil-amino, o un grupo isopropil-amino.
En la invención, el "grupo cicloalquil-amino de 3 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde el "cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropil-amino, ciclobutil-amino, ciclopentil-amino, ciclohexil-amino, cicloheptil-amino, norbornil-amino, o adamantil-amino. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo cicloalquil-amino de 3 a 10 átomos de carbono es de preferencia un grupo amino de hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 7 miembros.
En la invención, el "grupo dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo en donde un grupo amino está sustituido con dos de los "grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionados, os cuales pueden ser iguales o diferentes, y puede ser, por ejemplo, un grupo N,N-dimetil-amino, ?,?-dietil-amino, N ,N-di-n-propil-amino, N,N-di-isopropil-amino, N,N-di-n-butil-amino, N,N-di-isobutil-amino, ?,?-di-s-butil-amino, N,N-diterbutil-amino, N,N-di-n-pentil-amino, N ,N-di-isopentil-amino, N,N- di-2-metil-butil-amino, ?,?-dineopentil-amino, N,N-d¡-1 -etil-propil-amino, N,N-di-n-hexil-amino, N,N-di-isohexil-amino, N,N-di-4-metil-pentil-amino, N,N-d¡-3-met¡l-pent¡l-am¡no, N,N-di-2-metil-pentil-amino, N,N-di-1 -metil-pentil-amino, ?,?-etil-metil-amino, o ?,?-isopropil-metil-amino. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo dialquil-amino de 1 a 6 átomos de carbono es de preferencia un grupo dimetM-amino, o dietil-amino.
En la invención, el "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino" se refiere a un grupo en donde el "grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado a un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxi-amino de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi-amino, etoxi-amino, n-propoxi-amino, isopropoxi-amino, n-butoxi-amino, isobutoxi-amino, s-butoxi-amino, terbutoxi-amino, n-pentoxi-amino, isopentoxi-amino, 2-metil-butoxi-amino, neopentoxi-amino, n-hexiloxi-amino, 4-metil-pentoxi-amino, 3-metil-pentoxi-amino, 2-metil-pentoxi-amino, 3,3-dimetil-butoxi-amino, 2,2-dimetil-butoxi-amino, 1 ,1 -dimetil-butoxi-amino, 1 ,2-dimetil-butoxi-amino, 1,3-dimetil-butoxi-amino, o 2,3-dimetil-butoxi-amino. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino es de preferencia un grupo metoxi-amino, un grupo etoxi-amino, o un grupo n-propoxi-amino.
En la invención, el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino" se refiere a un grupo en donde un grupo hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un átomo de hidrógeno, está enlazado a un grupo carbonil-amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo alquil-carbonil-amino, tal como un grupo formil-amino, acetil-amino, propionil-amino, butilil-amino, isobutilil-amino, pentanoil-amino, pivaloil-amino, valeril-amino, o isovaleril-amino; un grupo halo-alquil-carbonil-amino, tal como cloro-acetil-amino, dicloro-acetil-amino, tricloro-acetil-amino, o trifluoro-acetil-amino; un grupo alcoxilo inferior-alquil-carbonil-amino, tal como metoxi-acetil-amino; un grupo alquil-carbonil-amino insaturado, tal como (E)-2-metil-2-butenoil-amino; o similares. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino es de preferencia un grupo acetil-amino.
En la invención, el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo" se refiere a un grupo en donde el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" anteriormente mencionado está enlazado por medio de un grupo sulfonilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo metan-sulfonilo, etan-sulfonilo, n-propan-sulfonilo, isopropan-sulfonilo, n-butan-sulfonilo, isobutan-sulfonilo, s-butan-sulfonilo, terbutan-sulfonilo, n-pentan-sulfonilo, isopentan-sulfonilo, 2-metil-butan-sulfonilo, neopentan-sulfonilo, n-hexan-sulfonilo, 4-metil-pentan-sulfonilo, 3-metil-pentan-sulfonilo, 2-metil-pentan-sulfonilo, 3,3-dimetil-butan-sulfonilo, 2,2-dimetil-butan-sulfonilo, 1 ,1 -dimetil-butan-sulfonilo, 1 ,2-dimetil-butan-sulfonilo, 1 ,3-dimetil-butan-sulfonilo, o 2,3-dimetil-butan-sulfonilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo es de preferencia un grupo alcan-sulfonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y de una manera muy preferible, un grupo metan-sulfonilo.
En la invención, el "grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo" se refiere a un grupo en donde el "grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino" anteriormente mencionado está enlazado por medio de un grupo sulfonilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo ?,?-dimetil-amino-sulfonilo, N,N-dietil-amino-sulfonilo, N,N-di-n-propil-amino-sulfonilo, N,N-di-isopropil-amino-sulfonilo, N,N-di-n-butil-amino-sulfonilo, N,N-di-isobutil-amino-sulfonilo, N,N-di-s-butil-amino-sulfonilo, N,N-diterbutil-amino-sulfonilo, N,N-di-n-pentil-amino-sulfonilo, N,N-di-isopentil-amino-sulfonilo, N,N-di-2-metil-butil-amino-sulfonilo, N,N-dineopent¡l-amino-sulfonilo, N ,N-d¡-1 - etil-propil-amino-sulfonilo, N.N-di-n-hexil-amino-sulfonilo, N,N-di-isohexil-amino-sulfonilo, N,N-di-4-metil-pentil-amino-sulfonilo, N,N-di-3-metil-pentil-amino-sulfonilo, N,N-di-2-metil-pentil-amino-sulfonilo, N,N-di-1-metil-pentil-amino-sulfonilo, N,N-etil-metil-amino-sulfonilo, o ?,?-isopropil-metil-amino-sulfonilo. En el caso de R6, R7, y el grupo sustituyente a, el grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo es de preferencia un grupo dimetil-amino-sulfonilo o dietil-amino-sulfonilo.
En la invención, el "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. En el caso de L, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y el grupo sustituyente a, el átomo de halógeno es de preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor.
En la invención, la "sal farmacológicamente aceptable" se refiere a una sal que se puede formar mediante la reacción con un ácido cuando el compuesto de la invención tiene un grupo básico, tal como un grupo amino, o mediante la reacción con una base cuando el compuesto de la invención tiene un grupo ácido, tal como un grupo carboxilo.
La sal derivada a partir de un grupo básico puede ser de preferencia una sal de un ácido inorgánico, tal como una sal de halohidrato (tal como un fluorhidrato, un clorhidrato, un bromhidrato, o un yodhidrato), un nitrato, un perclorato, un sulfato, o un fosfato; una sal de un ácido orgánico, tal como un alcano inferior-sulfonato (tal como un metan-sulfonato, un trifluoro-metan-sulfonato, o un etan-sulfonato), un sulfonato de arilo (tal como un bencen-sulfonato o un p-toluen-sulfonato) , un acetato, un malato, un fumarato, un succinato, un citrato, un ascorbato, un tartrato, un oxalato, o un maleato; o una sal de aminoácido, tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico, o una sal de ácido aspártico. La sal es de preferencia una sal de halohidrato o una sal de un ácido inorgánico.
Por otra parte, la sal derivada a partir de un grupo ácido puede ser de preferencia una sal de metal, tal como una sal de metal alcalino (tal como una sal de sodio, una sal de potasio, o una sal de litio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como una sal de calcio o una sal de magnesio), una sal de aluminio, o una sal de hierro; una sal de amina, tal como una sal de amina inorgánica (tal como una sal de amonio) o una sal de amina orgánica (tal como una sal de teroctil-amina, una sal de dibencil-amina, una sal de morfolina, una sal de glucosamina, una sal de alquil-éster de fenil-glicina, una sal de etilen-diamina, una sal de N-metil-glucamina, una sal de guanidina, una sal de dietil-amina, una sal de trietil-amina, una sal de diciclohexil-amina, una sal de ?,?'-dibencil-etilen-diamina, una sal de cloro-procaína, una sal de procaína, una sal de dietanolamina, una sal de N-bencil-fenetil-amina, una sal de piperazina, una sal de tetrametil-amonio, o una sal de tris-(hidroxi-metil)-amino-metano); o una sal de aminoácido, tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, una sal de ácido glutámico, o una sal de ácido aspártico.
Incidentalmente, el compuesto de ácido carboxílico que tiene la fórmula general (I) anteriormente mencionada, puede tener diferentes isómeros. Como para la fórmula general (I) anteriormente mencionada, estos isómeros y las mezclas racémicas y no racémicas de estos isómeros, están todos representados por una sola fórmula. Por consiguiente, la invención incluye todos estos isómeros y las mezclas de estos isómeros en diferentes proporciones. Además, la invención también incluye los compuestos marcados con cualquiera de diferentes radioisótopos [tritio (3H), yodo-125 (125l), carbono-14 (14C), y similares] o no radioisótopos [deuterio (2H), y similares].
Además, en el caso en donde los compuestos de ácido carboxílico que tienen la fórmula general (I) anteriormente mencionada, y las sales de los mismos, forman solvatos (por ejemplo, hidratos), la invención también incluye todos estos solvatos.
Además, la invención también incluye todos los compuestos que se metabolizan en el cuerpo y se convierten hasta compuestos de ácido carboxílico que tienen la fórmula general (I) anteriormente mencionada, o las sales de los mismos (por ejemplo, los derivados en donde la fracción de ácido carboxílico de la fórmula general (I) anteriormente mencionada está esterificada, y similares).
La fórmula general (I) anteriormente mencionada es de preferencia la fórmula general (II) anteriormente mencionada, la fórmula general (III) anteriormente mencionada, o la siguiente fórmula general (la): (la) En esta fórmula, X, Y, L, M, R1, Rz, R3, R4, y R5 representan las mismas definiciones que se describen anteriormente.
La fórmula general (II) anteriormente mencionada es de preferencia la siguiente fórmula general (lia): (Ha) En esta fórmula, R1 representa la misma definición que se describe anteriormente; m representa un entero de cualquiera de 0 a 3; los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). La fórmula general (II) anteriormente mencionada es de una manera particularmente preferible, la siguiente fórmula general (llb): (llb) En esta fórmula, R y m representan las mismas definiciones que se describen anteriormente.
La fórmula general (III) anteriormente mencionada es de preferencia la siguiente fórmula general (Illa).
(Illa) En esta fórmula, R1 representa la misma definición que se describe anteriormente; n representa un entero de cualquiera de 0 a 3; los R7s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). La fórmula general (III) anteriormente mencionada es de una manera particularmente preferible, la siguiente fórmula general (lllb).
En esta fórmula, R7 y n representan las mismas definiciones que se describen anteriormente.
X es de preferencia = C(R5)-, y de una manera muy preferible =CH-. y es de preferencia -O-.
L es de preferencia un enlace o un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, y de una manera muy preferible, un enlace.
M es de preferencia un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (estando el grupo cicloalquilo opcionalmente fusionado con un grupo fenilo o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y además opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), más preferiblemente un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (estando el grupo cicloalquilo opcionalmente fusionado con un grupo fenilo y además opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyeme a) o un grupo fenilo (estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), y de una manera particularmente preferible, un grupo 2,3-dihidro-indenilo (estando el grupo 2,3-dihidro-indenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a) o un grupo 2,3-dihidro-benzo-furanilo (estando el grupo 2,3-dihidro-benzo-furanilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a).
R1 es de preferencia un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y de una manera particularmente preferible, un grupo etilo.
R2 es de preferencia un átomo de hidrógeno.
R3 es de preferencia un átomo de hidrógeno.
R4 es de preferencia un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y de una manera muy preferible, un átomo de hidrógeno.
R5 es de preferencia un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y de una manera muy preferible, un átomo de hidrógeno.
R6 es de preferencia un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y de una manera muy preferible, un grupo trifluoro-metilo o un grupo trifluoro-metoxilo.
R7 es de preferencia un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y de una manera muy preferible, un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo difluoro-metilo, un grupo trifluoro-metilo, o un grupo trifluoro-metoxilo. m es de preferencia 1 ó 2. n es de preferencia 1 ó 2.
En el caso en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono representado por M está sustituido, el grupo sustituyente a es de preferencia un átomo de halógeno.
En el caso en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono fusionado con un grupo fenilo representado por M está sustituido, el grupo sustituyente a es de preferencia un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En el caso en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono fusionado con un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, representado por M, está sustituido, el grupo sustituyente a es de preferencia un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En el caso en donde el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono representado por M está sustituido, el grupo sustituyente a es de preferencia un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
En el caso en donde el grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, representado por M, está sustituido, el grupo sustituyente a es de preferencia un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono.
Los ejemplos específicos del compuesto de ácido carboxílico que tiene la fórmula general (I) anteriormente mencionada de la invención incluyen los compuestos ilustrados en seguida. Sin embargo, la invención no está limitada a los siguientes compuestos ilustrativos.
Incidentalmente, en las siguientes Tabla 1 y Tabla 2, "Me" representa un grupo metilo; "Et" representa un grupo etilo; "npr" representa un grupo propilo normal; "¡Pr" representa un grupo isopropilo; "cPr" representa un grupo ciclopropilo; '"Bu" representa un grupo isobutilo; "'Bu" representa un grupo butilo terciario; "cHex" representa un grupo ciclohexilo; "cPn" representa un grupo ciclopentilo; "MeO" representa un grupo metoxilo; "EtO" representa un grupo etoxilo; "Ph" representa un grupo fenilo; "Bn" representa un grupo bencilo; "Naf" representa un grupo naftilo; "Pyr" representa un grupo piridilo; "piperidinilo" representa un grupo piperidinilo; "pirazolilo" representa un grupo pirazolilo; "Pirazinilo" representa un grupo pirazinilo; "tiazolilo" representa un grupo tiazolilo; "Bztiazolilo" representa un grupo benzotiazolilo; "1 ,2,3-triazolilo" representa un grupo 1 ,2,3-triazolilo; "quinolinilo" representa un grupo quinolinilo; "furanilo" representa un grupo furanilo; "Bzfuranilo" representa un grupo benzo-furanilo; "pirrolilo" representa un grupo pirrolilo; "tienilo" representa un grupo tienilo; "cHexenilo" representa un grupo ciclohexenilo; "CN" representa un grupo ciano; "N02" representa un grupo nitro; "CF3" representa un grupo trifluoro-metilo; "CF30" representa un grupo trifluoro-metoxilo; "3,4-di-CI-Bn" representa un grupo 3,4-dicloro-bencilo; "'BuO-C(=0)" representa un grupo butoxilo terciario-carbonilo; "Ind" representa un grupo indenilo; "DHInd" representa un grupo 2,3-dihidro-indenilo; "DHBzf" representa un grupo 2,3-dihidro-benzo-furanilo; "DHoxazolilo" representa un grupo 4,5-dihidro-oxazolilo; "THNaf" representa un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo; "THanul" representa un grupo 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-[7]-anulenilo; y "DH°PentaPiridilo" representa un grupo 6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[b]-piridilo.
R1 R3 O' O Tabla 1 No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 1-1 0 Ph- Et H H H H 1-2 o 4-CF3-Ph- Et H H H H 1-3 0 2-CI-Ph- Et H H H H 1-4 0 3-CI-Ph- Et H H H H 1-5 0 4-Ph-Ph- Et H H H H 1-6 0 3-Ph-Ph- Et H H H H 1-7 0 2-P -Ph- Et H H H H 1-8 0 4-Bn-P - Et H H H H 1-9 0 4-Bn-Ph- Me H H H H 1-10 0 2-Bn-Ph- Et H H H H 1-11 0 3,5-d¡-CI-Ph- Me H H H H 1-12 0 2,4-di-CI-Ph- Et H H H H 1-13 0 3,4-di-CI-Ph- Et H H H H 1-14 0 2,3-di-CI-Ph- Et H H H H 1-15 0 3,5-di-CI-Ph- Et H H H H o. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -16 0 2,5-di-CI-Ph- Et H H H H -17 0 2,6-di-CI-4-CF3-Ph- Et H H H H -18 0 2-Br-4-CI-Ph- Et H H H H -19 0 3-CI-6-Ph-Ph- Et H H H H -20 0 3-F-6-P -Ph- Et H H H H -21 0 2-CI-4-CF3-Ph- Et H H H H -22 o 2-CI-5-CF3-Ph- Et H H H H -23 0 2-Br-5-F-Ph- Et H H H H -24 0 2-(4-CI)PhO-4-CF3-Ph- Et H H H H -25 0 2-(4-CI)PhO-P - Et H H H H -26 o 2-CI-4-F-Ph- Et H H H H -27 0 3-CI-5-F-Ph- Et H H H H -28 0 2-F-5-CF3-Ph- Et H H H H -29 0 2,4-d¡-CF3-Ph- Et H H H H -30 0 2-Br-4-CF3-Ph- Et H H H H -31 0 2,4-di-CI-3,5-di-Me-Ph- Et H H H H o. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -32 0 2,4,5-tri-CI-Ph- Et H H H H -33 0 2,4-di-CI-3,5-di- e-Ph- npr H H H H -34 0 4-CF3-Ph-CF2- Et H H H H -35 0 3-CI-P -C(Me)H- Et H H H H -36 0 4-CF3-Ph-C(Me)H- Et H H H H -37 0 4-CI-Ph-(CH2)2- Et H H H H -38 0 2-Me-Ph-(CH2)2- Et H H H H -39 0 3,4-di-CI-Ph-(CH2)2- Et H H H H -40 0 3,4-di-CI-Ph-(CH2)3- Et H H H H -41 0 4-CI-Ph-C(CF3)H- Et H H H H -42 0 3-¡PrO-Bn- Et H H H H -43 0 3-N02-Bn- Et H H H H -44 0 4-N02-Bn- Et H H H H -45 0 3-CF30-Bn- Et H H H H -46 0 4-CF30-Bn- Et H H H H -47 0 2-CF3-Bn- Et H H H H o. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -48 0 4-CF3-Bn- Et H H H H -49 0 3-CN-Bn- Et H H H H -50 0 3-Me-Bn- Et H H H H -51 0 3-CI-Bn- Et H H H H -52 o 4-Me-Bn- Et H H H H -53 0 2-Me-Bn- ¡Pr H H H H MeC -54 0 2-Me-Bn- H H H H (=0)- -55 o 4-CI-Bn- Et H H H H -56 0 2-CI-Bn- Et H H H H -57 0 2-F-Bn- Et H H H H -58 0 3-F-Bn- Et H H H H -59 0 4-F-Bn- Et H H H H -60 0 3-PhO-Bn- Et H H H H -61 0 2-N(Me2)-Bn- Et H H H H -62 0 4-N(Me2)-Bn- Et H H H H o. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -63 0 2-P O-Bn- Et H H H H -64 0 3-N(Me2)-Bn- Et H H H H -65 0 3-N(Me2)S02-Bn- Et H H H H -66 0 3-MeS02-Bn- Et H H H H -67 0 2-Me-Bn- Et H H H H CF3C -68 0 3,4-di-CI-Bn- H H H H H2- -69 0 3,4-di-CI-Bn- cPr- H H H H -70 0 3,4-di-CI-Bn- Ph- H H H H -71 0 3,4-di-CI-Bn- Et H MeO H H -72 0 3,4-di-CI-Bn- Et H H H Me NO -73 0 3,4-di-CI-Bn- Et H H H 2 -74 0 3,4-di-CI-Bn- Et H Cl H H -75 0 3,4-di-CI-Bn- Et H H H F -76 0 3,4-di-CI-Bn- Me F H H H o. Y M-L- R R2 R3 R4 R5 CHF2--77 0 3,4-di-CI-Bn- H H H H CH2- -78 0 3,5-di-CI-Bn- Et H H H H -79 0 2,3-di-CI-Bn- Et H H H H -80 0 3,4-di-CI-Bn- Et H H H H -81 0 3,4-di-CI-Bn- Et F H H H -82 0 3,4-di-CI-Bn- Et H H H Br -83 0 3,4-di-CI-Bn- Et H H Br Br -84 NH 3,4-di-CI-Bn- Et H H H H -85 0 2-CI-3-CF3-Bn- Et H H H H -86 O 3-MeO-Bn- Et H H H H -87 0 3-MeOCH20-Bn- Et H H H H -88 O 3,5-di-MeO-Bn- Et H H H H -89 O 2-Br-5-MeO-Bn- Et H H H H -90 O 3-MeO-2-Me-Bn- Et H H H H -91 o 2-MeO-3- e-Bn- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -92 o 3-CI-6-MeO-Bn- Et H H H H -93 0 4-CI-6-MeO-Bn- Et H H H H -94 0 3,5-di-CF3-Bn- Et H H H H -95 o 4-F-6-Me-Bn- Et H H H H -96 o 2-CI-3-CF3-Bn- Et H H H H -97 o 2,4-di-CF3-Bn- Et H H H H -98 o 2-CI-5-CF3-Bn- Et H H H H -99 0 3-F-4-CF3-Bn- Et H H H H -100 o 4-CF3-5-iPrO-Bn- Et H H H H -101 o 4-CI-5-CF30-Bn- Et H H H H -102 0 3-CI-5-CF30-Bn- Et H H H H -103 0 4-CI-5-CF3-Bn- Et H H H H -104 o 4-CHF2-Bn- Et H H H H -105 o 3-N(Me)2C(=0)-Bn- Et H H H H -106 0 4-F-6-CF3-Bn- Et H H H H -107 o 4-CF3-6-Ph-Bn- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -108 0 2,3-di-F-Bn- Et H H H H -109 o 3,4-d¡-F-Bn- Et H H H H -110 o 4-N(Me)2C(=0)-Bn- Et H H H H -111 o 4-MeS02-Bn- Et H H H H -112 o 3-NH2-4-CF3-Bn- Et H H H H -113 o 3-CF3(C=0)NH-4-CF3-Bn- Et H H H H -114 o 3-(1 -pirrolil)-4-CF3-Bn- Et H H H H -115 0 3-(1-p¡rrol¡l)-Bn- Et H H H H -116 0 3-NH(Me)-4-CF3-Bn- Et H H H H -117 o 4-F-5-CF3-Bn- Et H H H H -118 0 3,4-d¡-CF3-Bn- Et H H H H -119 0 3,5-d¡-CF3-Bn- Et H H H H -120 o 3-CI-4-CF3-Bn- Et H H H H -121 o 2-F-3-CF3-Bn- Et H H H H -122 0 3-CI-4-F-Bn- Et H H H H -123 o 4-CI-5-F-Bn- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -124 0 3-F-2-C F3-Bn- Et H H H H -125 0 2,4-d¡-CI-5-F-Bn- Et H H H H -126 o 2-CI-3-F-Bn- Et H H H H -127 0 2,4,5-tri-F-Bn- Et H H H H -128 o 3-CI-4-C F30-Bn- Et H H H H -129 o 2 ,3-di- F-4-CF3-Bn- Et H H H H -130 o 3-F-4-CF30-Bn- Et H H H H -131 o 4-F-5-CF30-Bn- Et H H H H -132 o 4-CI-6- F-Bn- Et H H H H -133 0 3-CI-2-P O-Bn- Et H H H H -134 o 4-CI-6-PhO-Bn- Et H H H H -135 0 3-CI-6-PhO-Bn- Et H H H H -136 0 2-(3-Pyr-0)Bn- Et H H H H -137 o 2-(4-Pyr-0) Bn- Et H H H H -138 o 2-(5-CI-2-Pyr-0)-Bn- Et H H H H -139 o 2-(4-CI) PhO-4-CI-Bn- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 1-140 0 3-(2-Me)Pyr-CH2- Et H H H H 1-141 o 3-(6-CF3)Pyr-CH2- Et H H H H 1-142 o 2-(5-CF3)Pyr-CH2- Et H H H H 1-143 o 2-(6-Me)Pyr-CH2- Et H H H H 1-144 o 2-(3-CI-5-CF3)Pyr- Et H H H H 1-145 o 2-(6-Me)Pyr- Et H H H H 1-146 0 3-(1 -Ph)-piperidinil-CH2- Et H H H H 1-147 o 4-(1 -Ph)-piper¡d¡nil-CH2- Et H H H H 4-(1-'BuO-C(=0)- 1-148 0 Et H H H H piperidinil)-CH2- 1-149 o 2-p¡raz¡nil-CH2- Et H H H H 1-150 0 5-(1 ,3-di-Me)-pirazolM- Et H H H H 1-151 o 1-(4-CN)Naf- Et H H H H 1-152 0 4-(1-F-Naf)-CH2- Et H H H H 1-153 0 4-CI-Naf- Et H H H H 1-154 o 1-(4-CF3)Naf- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 1-155 O 4-(2-Ph)DHoxazol¡l-CH2- Et H H H H 1-156 0 2-(5-CF3)tienil-CH2- Et H H H H 6-(1 ,1 ,4,4-tetra-Me) 1-157 o Et H H H H THNaf-CH2- 1-158 o 1-THNaf- Et H H H H 1-159 0 1-(5-CF3)THNaf- Et H H H H 1-160 o 4-(8-CF3)-quinolinil- Et H H H H 1-161 0 4-(7-CI)-qu¡nolin¡l- Et H H H H 1-162 o 4-(2-Me)-quinolinil- Et H H H H 5-(2-(4-CF3)Ph-4-Me) 1-163 0 Et H H H H TiazolM-CH2- 1-164 0 2-Bztiazolil-CH2- Et H H H H 4-(2-P -5-Me- 1-165 o Et H H H H 1 ,2,3-triazol¡l)-CH2- 4-[2-(4-CI-Ph)tiazolil]- 1-166 o Et H H H H CH2- 1-167 o 2-(4-CF3)tiazol¡l-CH2- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 - 68 O 2-(5-CF3)furanil-CH2- Et H H H H -169 o 3-DHBzf- Et H H H H -170 o 3-(7-CF3)DHBzf- Et H H H H -171 0 3-(7-CF3)Bzfuran¡l- Et H H H H -172 o cHex-CH2- Et H H H H -173 o °Hex-(CH2)2- Et H H H H -174 o 4-CF3-cHex-CH2- Et H H H H -175 0 4-°Hexen¡l-CH2- Et H H H H -176 o 1-(4-CF3)-ind- Et H H H H -177 0 1-DHInd- Et H H H H -178 0 2-DHInd- Et H H H H -179 0 1-(5-F)DHInd- Et H H H H -180 o 1-(6-F)DHInd- Et H H H H -181 o 1-(4-F)DHInd- Et H H H H -182 o 1-(4,6-di-F)DHInd- Et H H H H -183 o 1-(4-Me)DHInd- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -184 0 1-(6-Me)DHInd- Et H H H H -185 0 1-(5-Me)DHInd- Et H H H H -186 o 1-(3,3-di-Me)DHInd- Et H H H H -187 0 1-(4-Et)DHInd- Et H H H H -188 o 1-(4-nPr)DHInd- Et H H H H -189 0 1-(4-'Pr)DHInd- Et H H H H -190 o 1-(4-cPr)DHInd-- Et H H H H -191 o 1-(4-cHex)DHInd- Et H H H H -192 o 1-(5-MeO)DHInd- Et H H H H -193 0 1-(6-MeO)DHInd- Et H H H H -194 0 1-(4-MeO)DHInd- Et H H H H -195 0 1-(4-CI-5-MeO)DHInd- Et H H H H -196 o 1-(4-CI)DHInd- Et H H H H -197 o 1-(5-CI)DHInd- Et H H H H -198 o 1-(6-CI)DHInd- Et H H H H -199 o 1 -(7-CI)DHInd- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 1-200 0 1-(4-CI)DHInd- Et H H H H 1-201 o 1-(4,6-di-CI)DHInd- Et H H H H 1-202 o 1-(4-CF3)DHInd- Et H H H H 1-203 o 1-(6-CF3)DHInd- Et H H H H 1-204 o 1-(4-CF3)DHInd- Et F H H H 1-205 o 5-(1-CF3)THanul- Et H H H H 1-206 o 5-(1-CI)THanul- Et H H H H 1-207 o 7-(4-CF3)DHcPentaPiridil- Et H H H H 1-208 0 3-(7-CF30)DHBzf- Et H H H H 1-209 o 3-(7-Et)DHBzf- Et H H H H 1-210 o 1-(5-F-4-CF3)DHInd- Et H H H H 1-211 o 1-(4-CHF2)DHInd- Et H H H H 1-212 o 1-(6-F-4-CF3)DHInd- Et H H H H 1-213 0 1-(4,6-di- e)DHInd- Et H H H H 1-214 o 1-(4-CF30)DHInd- Et H H H H 1-215 o 1-(6-Me-4-CF3)DHInd- Et H H H H No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 R5 -216 O 1-(6-F-3-Me)DHInd- Et H H H H -217 o 1-(5-Me-4-CF3)DHInd- Et H H H H -218 o 1-(5-CI-4-CF3)DHInd- Et H H H H -219 o 1-(4-CF3-6-OH)DHInd- Et H H H H -220 o 1-(2-F-4-CF3)DHInd- Et H H H H -221 o 1 -(6-MeO-4-CF3)DHInd- Et H H H H -222 o 1-(5-CF3)DHInd- Et H H H H -223 o 1-(7-Me-4-CF3)DHInd- Et H H H H -224 0 1-(6-CI-4-Me)DHInd- Et H H H H -225 o 1-(5-F-4-Me)DHInd- Et H H H H -226 0 1-(5-CI-4- e)DHInd- Et H H H H -227 NH 1-(4-CF3)DHInd- Et H H H H Tabla 2 No. Y M-L- R1 R2 R3 R4 2-13 O 3-(2,6-di-Me-Ph)Bn- Et H H H 2-14 o 3-(2,6-di-Me-Ph)Bn- -CH2- H H 2-15 o 3,4-di-CI-Bn- Et H H H 2-16 o 1-DHInd- Et H H H 2-17 o 1-(4-CI)DHInd- Et H H H 2-18 o 1-(4-CF3)DHInd- Et H H H 2-19 o 2-furanil-CH2- Et H H H 2-20 o 3-furanil-CH2- Et H H H 2-21 NH 4-CF3-Bn- Et H H H En las tablas anteriores, un compuesto preferido es 1-15, 1-16, 1-48, 1-67, 1-80, 1-151, 1-170, 1-183, 1-187, 1-190, 1-200, 1-202, 1-208, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 1-214 ó 2-5, un compuesto más preferido es 1-170, 1-183, 1-187, 1-190, 1-202, 1-208, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213 ó 1-214, y un compuesto particularmente preferido es 1-170, 1-183, 1-202, 1-208, 1-212 ó 1-214.
Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I) de la invención se puede producir, por ejemplo, utilizando un compuesto conocido como un material de partida de acuerdo con los procesos descritos en seguida.
En la fórmula anteriormente mencionada y en la siguiente descripción, X, Y, L, M, R1, R2, R3, R4, y R5 representan las mismas definiciones que se describen anteriormente.
Proceso A (8) O) En los procesos anteriormente mencionados y en la siguiente descripción, P1 representa un átomo de halógeno, un grupo nitro, o un grupo hidroxilo , el cual se puede ser protegido por un grupo sililo; P2 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y P3 representa un átomo de halógeno.
En los procesos anteriormente mencionados y en la siguiente descripción, el "grupo sililo" que protege al grupo hidroxilo en la definición de P1 no está particularmente limitado siempre que sea un grupo para utilizarse en el campo de la química sintética orgánica. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen diferentes grupos sililo que son adecuados para proteger a un grupo hidroxilo, y descritos, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a Edición)" escrito por Greene y Wuts (Wiley Interscience, EUA).
Un proceso para la elaboración del compuesto (I) de la invención se puede seleccionar a partir del Proceso A y el Proceso B anteriormente mencionados, de acuerdo con un compuesto deseado.
Posteriormente en la presente, se describirán los procesos respectivos.
Proceso A Proceso A-1 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (2) mediante la introducción de un sustituyente correspondiente en el compuesto (1) mediante una reacción de aldol con un éster de acetato.
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida hasta algún grado. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol, y se prefieren di e ti I -éter, dimetoxi-etano, o tetrahidrofurano.
Los ejemplos del reactivo incluyen un reactivo de organolitio, tal como un tioalquilo; un reactivo de Grignard, tal como un haluro de alquil-magnesio; un reactivo de organozinc, tal como un alquil-zinc; un reactivo de organoestaño, tal como un alquil-estaño; y un reactivo de organosilicio, tal como un alquil-silano, y se prefiere un reactivo de organolitio, un reactivo de Grignard, o un reactivo de organosilicio, y si es necesario, se puede permitir que un ácido de Lewis, una sal de metal, o similares, coexista con este reactivo.
El éster de acetato no está particularmente limitado, siempre que sea un alquil-éster de ácido acético, sin embargo, se prefiere acetato de etilo.
La temperatura de reacción es de -100°C a 1O0°C, y de preferencia de -78°C a 0°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 12 horas, y de preferencia de 0.5 horas a 3 horas.
Proceso A-2 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (3) mediante la introducción de un grupo alquilo en el grupo hidroxilo protegido en la posición ß del ácido carboxílico del compuesto (2).
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados, tales como dicloro-metano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloro-etano, cloro-benceno, y dicloro-benceno; e hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, y xileno, y se prefiere un hidrocarburo aromático.
El reactivo no está particularmente limitado siempre que sea un reactivo para utilizarse para la alquilación de un grupo hidroxilo. Sin embargo, se prefiere un óxido de metal, tal como óxido de plata(l) o un haluro de alquilo, tal como yoduro de etilo.
La temperatura de reacción es desde la temperatura ambiente hasta 150°C, y de preferencia de 50°C a 120°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 24 horas, y de preferencia de 0.5 horas a 12 horas.
Proceso A-3 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (4) , en el caso en donde P del compuesto (3) es un grupo hidroxilo protegido, mediante la desprotección del grupo hidroxilo, y en el caso en donde P1 es un grupo nitro, mediante la reducción del grupo nitro para formar un grupo amino.
La desprotección de un grupo hidroxilo se puede llevar a cabo de acuerdo con un método bien conocido en el campo de la química sintética orgánica, tal como el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera Edición)" escrito por Greene y Wuts (Wiley Interscience, EUA).
La reducción de un grupo nitro hasta un grupo amino se puede llevar a cabo de acuerdo con un método de reducción bien conocido en el campo de la química sintética orgánica. Un método de reducción preferido es una reacción de hidrogenación que se lleva a cabo en la presencia de un catalizador y gas de hidrógeno.
Proceso A-4 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (5) mediante la reacción de H-Y-(HO- o H2N-) del compuesto (4) con un grupo M-L, en donde se ha halogenado una posición de sustitución deseada en un solvente inerte, en la presencia de una base, para introducir el grupo M-L en H-Y-.
El grupo M-L halogenado se puede producir mediante, o de acuerdo con, un método conocido.
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida hasta algún grado. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol; amidas, tales como formamida, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, y hexametil-fosforotriamida; y cetonas, tales como acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, isoforona, y ciclohexanona, y se prefiere acetona, dimetil-formamida, o tetrahidrofurano.
La base no está particularmente limitada siempre que no afecte a una porción diferente de la posición de sustitución en el compuesto (4), y los ejemplos de la misma incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; alcóxidos de metales, tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y terbutóxido de potasio; aminas orgánicas, tales como trietil-amina, tributil-amina, di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, piridina, 2,6-lutidina, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridina, ?,?-dimetil-anilina, N-N-dietil-anilina, 1 ,5-diazabiciclo-[4.3.0]-nona-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano (DABCO), y 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno (DBU); bases de metales orgánicas, tales como butil-litio, di-isopropil-amida de litio (LDA), y bis-(trimetil-silil)-amida de litio; y combinaciones de cualquiera de las bases anteriormente mencionadas. Se prefiere un carbonato de metal.
La temperatura de reacción es desde la temperatura ambiente hasta 150°C, y de preferencia desde la temperatura ambiente hasta 100°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 12 horas.
Además, el Proceso A-4 también se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto (4) con un alcohol correspondiente al M-L-OH bajo condiciones de reacción de Mitsunobu usuales.
Proceso A-5 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto objetivo (I), y se lleva a cabo mediante la hidrolización del éster de ácido carboxílico del compuesto (5).
El método para la hidrolización del éster se puede llevar a cabo en general mediante un método bien conocido en el campo de la química sintética orgánica, tal como el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera Edición)" escrito por Greene y Wuts (Wiley Interscience, EUA).
Incidentalmente, en el caso en donde P1 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, la síntesis del compuesto objetivo (I) también se puede llevar a cabo sometiendo al compuesto (1) al Proceso A-4 antes del Proceso A-1.
Proceso B Proceso B-1 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (7) mediante la reacción del compuesto (6), el cual se puede preparar de acuerdo con un método conocido con un grupo cíclico aromático halogenado, en la presencia de una base.
El grupo cíclico aromático halogenado se puede producir mediante, o de acuerdo con, un método conocido.
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida. Sin embargo, los ejemplos preferidos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol, y se prefiere más dietil-éter, dimetoxi-etano, o tetrahidrofurano.
Los ejemplos de la base para utilizarse incluyen las bases de metales orgánicas, tales como butil-litio, di-isopropil-amida de litio (LDA), y bis-(trimetil-silil)-amida de litio.
La temperatura de reacción es de -100°C a 100°C, y de preferencia de -78°C a 0°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 12 horas, y de preferencia de 0.5 horas a 3 horas.
Proceso B-2 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (8) mediante la introducción de un grupo R1 en el grupo hidroxilo del compuesto (7).
Como el reactivo, se utiliza un grupo R1 halogenado, el cual se puede producir mediante, o de acuerdo con, un método conocido.
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida hasta algún grado. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol; y amidas, tales como formamida, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, y hexametil-fosforotriamida, y se prefiere dimetil-formamida o tetrahidrofurano.
La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de una base, y la base para utilizarse no está particularmente limitada, siempre que sea una base para utilizarse en una reacción de alquilación usual. Sin embargo, los ejemplos de la misma incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; e hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio, y se prefiere un hidróxido de metal alcalino.
La temperatura de reacción es de 0°C a 100°C, y de preferencia de 0°C a 50°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 12 horas.
Proceso B-3 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto (9), en el caso en donde Y es -O-, sometiendo al compuesto (8), y un alcohol correspondiente al M-L-OH a una reacción de sustitución nucleofílica, y en el caso en donde Y es -NH-, sometiendo al compuesto (8), y a una amina correspondiente a la M-L-NH2 a una reacción de aminación. (a) En el caso en donde Y es -O-.
Como el reactivo, se utiliza un alcohol, el cual se puede producir mediante, o de acuerdo con, un método conocido.
La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de una base, y la base para utilizarse no está particularmente limitada, siempre que sea una base para utilizarse en una reacción de alquilación usual. Sin embargo, los ejemplos de la misma incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; e hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio, y se prefiere un hidróxido de metal alcalino.
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida hasta algún grado. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol; y amidas, tales como formamida, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, y hexametil-fosforotriamida, y se prefiere un éter.
La temperatura de reacción es de 0°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 12 horas. (b) En el caso en donde Y es -NH-.
Como el reactivo, se utiliza una amina, la cual se puede producir mediante, o de acuerdo con, un método conocido.
La reacción de preferencia se lleva a cabo en la presencia de un catalizador, y el catalizador para utilizarse no está particularmente limitado, siempre que sea un catalizador para utilizarse en una reacción de alquilación usual. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen catalizadores de metales de transición, tales como PEPPSI catalizador de dicloruro de [1 ,3-bis-(2,6-di-isopropil-fenil)-imidazol-2-iliden](3-cloro-piridil)-paladio(ll) ; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; alcóxidos de metales, tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y terbutóxido de potasio; aminas orgánicas, tales como trietil-amina, tributil-amina, di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, piridina, 2,6-lutidina, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridina, ?,?-dimetil-anilina, N-N-dietil-anilina, 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]-nona-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo-[2.2.2]-octano (DABCO), y 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno (DBU); y bases de metales orgánicas, tales como butil-litio, di-isopropil-amida de litio (LDA), y bis-(trimetil-silil)-amida de litio. Se prefiere un catalizador de metal de transición o un alcóxido de metal.
El solvente no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida hasta algún grado. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol; y amidas, tales como formamida, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, y hexametil-fosforotriamida, y se prefiere dimetil-formamida o tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción es desde la temperatura ambiente hasta 150°C, y de preferencia de 50°C a 120°C.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 24 horas, y de preferencia de 3 horas a 12 horas.
Proceso B-4 Este proceso es un proceso para la elaboración del compuesto objetivo (I), y se lleva a cabo mediante la desprotección del grupo protector P1 del compuesto de aldehido (9) en un solvente inerte, en la presencia de un ácido, y además mediante la oxidación del aldehido para formar un ácido carboxílico.
El solvente para utilizarse y el tipo de ácido varían dependiendo del grupo protector; sin embargo, el proceso se puede llevar a cabo en general mediante un método bien conocido en el campo de la química sintética orgánica, tal como el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis (Tercera Edición)" escrito por Greene y Wuts (Wiley Interscience, EUA).
El solvente para utilizarse en la oxidación del aldehido no está particularmente limitado siempre que no inhiba la reacción y pueda disolver el material de partida hasta algún grado. Sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxi-etano, y dimetil-éter de dietilenglicol; alcoholes, tales como metanol, etanol, terbutanol, e isopropanol; agua; y solventes mezclados de los mismos, y se prefiere terbutanol, tetrahidrofurano, agua, o un solvente mezclado de los mismos.
El reactivo para utilizarse en la reacción de oxidación no está particularmente limitado siempre que sea un reactivo para utilizarse en general en una reacción de oxidación a partir de un aldehido hasta un ácido carboxílico; sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen cloritos de metales, tales como clorito de sodio, y eliminadores de cloro, tales como 2-metil-2-buteno.
La temperatura de reacción es de 0°C a 60°C, y de preferencia desde 0°C hasta la temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es de 0.5 horas a 24 horas, y de preferencia de 0.5 horas a 6 horas.
Después de completarse las reacciones de los procesos respectivos anteriormente mencionados, el compuesto objetivo se recolecta a partir de la mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento común. Por ejemplo, la mezcla de reacción se neutraliza apropiadamente, o en el caso en donde haya materia insoluble contenida en la misma, la materia insoluble se remueve mediante filtración, y entonces, se agregan agua y un solvente orgánico inmiscible con agua, tal como acetato de etilo, al filtrado, y la capa orgánica se lava con agua o similares. Entonces, la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo se separa y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y entonces, el solvente se destila, de donde se puede obtener el compuesto objetivo.
Si es necesario, el compuesto objetivo obtenido se puede separar y purificar mediante un procedimiento común, tal como recristalización o re-precipitación, o mediante la combinación apropiada de un método comúnmente y usualmente empleado para la separación y purificación de un compuesto orgánico, por ejemplo, un método utilizando un adsorbente sintético, tal como cromatografía en columna de adsorción o cromatografía en columna de división, un método utilizando cromatografía de intercambio de iones, o cromatografía en columna de fase inversa y normal utilizando gel de sílice o gel de sílice alquilado, y llevando a cabo la elución con un eluyente apropiado.
Además, si es necesario, la separación y la purificación de los compuestos ópticamente activos también se pueden llevar a cabo utilizando una columna quiral.
El compuesto de ácido carboxílico que tiene la fórmula general (I) anteriormente mencionada, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de la invención, se administra en diferentes formas. La vía de administración no está particularmente limitada, y se determina de acuerdo con la forma de dosificación de las diferentes preparaciones, con la edad y género del paciente, con otras condiciones, con la gravedad de una enfermedad, y similares. Por ejemplo, en el caso de una tableta, una pildora, un polvo, un gránulo, un jarabe, un líquido, una suspensión, una emulsión, un gránulo, o una cápsula, el compuesto se administra oralmente. Además, en el caso de una inyección, el compuesto se administra intravenosamente solo o en mezcla con un reemplazo de fluido común, tal como glucosa o un aminoácido, y además, si es necesario, el compuesto se administra solo intramuscularmente, intradérmicamente, subcutáneamente, o intraperitonealmente. En el caso de un supositorio, el compuesto se administra intra-rectalmente. La vía de administración es de preferencia la administración oral.
Estas diferentes preparaciones se pueden formular de acuerdo con un procedimiento común, utilizando un auxiliar farmacéutico conocido, el cual se puede utilizar comúnmente en el campo conocido de las preparaciones farmacéuticas, tal como un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un solubilizante, un derrapante, o un agente de recubrimiento, así como un componente de base.
Cuando el compuesto se forma en una tableta, se puede utilizar una amplia variedad de sustancias convencionalmente conocidas como un vehículo en este campo, y los ejemplos de las mismas incluyen excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, y ácido silícico; aglutinantes, tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, jarabe de glucosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, carboxi-metil-celulosa, shellac, metil-celulosa, fosfato de potasio, y polivinil-pirrolidona; desintegrantes, tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaran, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, lauril-sulfato de sodio, monoglicérido de estearilo, almidón, y lactosa; inhibidores de desintegración, tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao, y un aceite hidrogenado; potenciadores de absorción, tales como una base de amonio cuaternario y lauril-sulfato de sodio; humectantes, tales como glicerina y almidón; adsorbentes, tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita, y ácido silícico coloidal; y lubricantes, tales como talco purificado, una sal de estearato, polvo de ácido bórico, y polietilenglicol. Además, si es necesario, la tableta se puede formar en una tableta recubierta con una composición de recubrimiento usual, tal como una tableta recubierta con azúcar, una tableta recubierta de gelatina, una tableta con recubrimiento entérico, una tableta recubierta de película, una tableta de doble capa, o una tableta de múltiples capas.
Cuando el compuesto se formula en una pildora, se puede utilizar un amplia variedad de sustancias convencionalmente conocidas como un vehículo en este campo, y los ejemplos de las mismas incluyen excipientes, tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, un aceite vegetal hidrogenado, caolín, y talco; aglutinantes, tales como polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina, y etanol; y desintegrantes, tales como laminaran y agar.
Cuando el compuesto se formula en un supositorio, se puede utilizar un amplia variedad de sustancias convencionalmente conocidas como un vehículo en este campo, y los ejemplos de las mismas incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, un alcohol superior, un éster de alcohol superior, gelatina, y un glicérido semi-sintético.
Cuando el compuesto se formula en una inyección, se esteriliza un líquido o una suspensión y de preferencia es isotónica para la sangre. Cuando el compuesto se formula en un líquido, una emulsión o una suspensión, se puede utilizar cualquier sustancia comúnmente utilizada como un diluyente en este campo, y los ejemplos de la misma incluyen agua, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, y un éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. En este caso, se puede agregar cloruro de sodio, glucosa, o glicerina a la preparación farmacéutica, en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica. Además, también se puede agregar a la preparación un agente solubilizante común, un regulador, un agente suavizante, o similares.
Además, si es necesario, se puede agregar a la preparación un agente colorante, un conservador, un perfume, un saborizante, un edulcorante, o similares, o otro producto farmacéutico.
La cantidad del compuesto del ingrediente activo contenido en la preparación farmacéutica anteriormente mencionada no está particularmente limitada, y se selecciona adecuadamente a partir de un amplio intervalo; sin embargo, se prefiere establecer la cantidad en un intervalo en términos generales del 1 al 70 por ciento en peso, de preferencia del 1 al 30 por ciento en peso de la composición total.
La dosis del compuesto del ingrediente activo varía dependiendo de los síntomas, la edad, el peso corporal, el método de administración, la forma de dosificación, y similares; sin embargo, el compuesto se puede administrar a un adulto en una dosis diaria generalmente de O.OOi miligramos/kilogramo (de preferencia 0.01 miligramos/kilogramo, más preferiblemente 0.1 miligramos/kilogramo) como el límite inferior, y 200 miligramos/kilogramo (de preferencia 20 miligramos/kilogramo, más preferiblemente 10 miligramos/kilogramo) como el límite superior, una vez o varias veces.
El compuesto de la invención se puede utilizar en combinación con cualquiera de diferentes agentes terapéuticos o preventivos para las enfermedades anteriormente mencionadas, en donde se considere que la invención es efectiva. En el caso en donde se utilice el compuesto en combinación con otro agente, éstos se pueden administrar de una manera simultánea, o por separado, y continuamente, o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se vayan a co-administrar se pueden formular como una preparación de combinación o como preparaciones separadas.
VENTAJA DE LA INVENCIÓN El compuesto de ácido carboxílico y una sal farmacológica-mente aceptable del mismo, los cuales son cada uno el compuesto de la invención, tienen un excelente efecto de disminución de la glucosa en sangre, un efecto potenciador sobre la secreción de insulina, y similares, y son útiles como un agente terapéutico o como un agente preventivo para diabetes mellitus (en particular, diabetes tipo II), hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, cetosis, acidosis, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, hiperlipidemia, disfunción sexual, una enfermedad de la piel, una enfermedad de las articulaciones, osteopenia, arterioesclerosis, una enfermedad trombótica, dispepsia, trastorno de la memoria y del aprendizaje, obesidad, hipertensión, edema, resistencia a la insulina, diabetes mellitus inestable, lipoatrofia, alergia a la insulina, insulinoma, lipotoxicidad, hiperinsulinemia, cáncer, o similares.
Además, el compuesto de la invención tiene una baja proporción de enlace de proteína en plasma, y tiene menos probabilidades de metabolizarse en el cuerpo mediante una enzima, tal como UDP-glucuronosil-transferasa (UGT) o citocromo P450 (CYP), y, por consiguiente, se considera que el compuesto exhibe un efecto excelente, y también tiene una característica de que el efecto es de larga duración. Además, el compuesto tiene una baja toxicidad, y tiene una excelente seguridad, y por consiguiente, es extremadamente útil como un producto farmacéutico.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Subsiguientemente, la invención se describirá con mayor detalle con referencia a los Ejemplos y similares; sin embargo, la invención no está limitada a los mismos.
EJEMPLOS <Ejemplo 1> Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-80) (1 A) 3-(4-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (15 mililitros, 0.15 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (120 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (130 mililitros, 0.13 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo el 4-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-benzaldehído (18.2 gramos, 77.0 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (24.9 gramos, cuantitativo) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.18 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.65-2.79 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.08 (1H, dt, J = 3.2, 9.1 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz) (1 B) 3-(4-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propionato de etilo El 3-(4-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-3-hidroxi-propionato de etilo (4.00 gramos, 12.3 milimoles) producido en (1A) se disolvió en tolueno (100 mililitros), y se agregaron a lo mismo yoduro de etilo (4.92 mililitros, 61.5 milimoles), y óxido de plata(l) (12.0 gramos, 61.5 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Entonces, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (3.06 gramos, rendimiento: 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400MHz): d 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5.1, 14.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz) (1C) 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo El 3-(4-{[terbutil-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-3-etoxi- propionato de etilo (3.06 gramos, 8.68 milimoles) producido en (1B) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mililitros). La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo a lo mismo una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano (1.0 M, 13.0 mililitros, 13.0 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (2.11 gramos, rendimiento: 98 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 5.0, 14.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.29-3.41 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.0, 8.9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz) (1D) 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-ox¡]-fenil}-3-etox¡-prop¡onato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (124 miligramos, 0.520 milimoles) producido en (1C) se disolvió en acetona (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo bromuro de 3,4-dicloro-bencilo (87 microlitros, 0.62 milimoles), y carbonato de potasio (108 miligramos. 0.78 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Entonces, este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (164 miligramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5.5, 15.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.30-3.41 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 5.5, 9.0 Hz), 5.01 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.29 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz) (1E) Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (164 miligramos, 0.413 milimoles) producido en (1D) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 normal (posteriormente referido en la presente como 1 N) (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante, se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se lavó con hexano/acetato de etilo (5/1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (121 miligramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 3.35-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.01 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J - 2.0 Hz) MS (ESI) m/z: 367 (M-H)" <Ejemplo 2> Ácido 3-etoxi-3-[4-({4-metil-2-[4-(tr¡fluoro-met¡l)- fenil]-1 ,3-tiazol-5-il}-metoxi)-fenil]-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-163) (2 A) 3-etoxi-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-tiazol- 5-il}-metoxi)-fenil]-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (108 miligramos, 0.453 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y {4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-tiazol-5-il}-metanol (124 miligramos, 0.453 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (120 miligramos, rendimiento: 54 por ciento).
H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 4.9, 15.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 3.32-3.41 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.19 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz). (2B) Ácido 3-etoxi-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-tiazol-5-il}-metoxi)-fenil]-propiónico El 3-etoxi-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 ,3-tiazol-5- il}-metox¡)-fenil]-prop¡onato de etilo (120 miligramos, 0.243 mili-moles) producido en (2A) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros), a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
El solvente se destiló a partir de la solución de la reacción bajo presión reducida, y al residuo resultante, se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se lavó con hexano/acetato de etilo (5/1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (50 miligramos, rendimiento: 44 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.20 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 464 (M-H)" <Ejemplo 3> Ácido 3-etox¡-3-{4-[(3-isopropiloxi-bencil)-ox¡]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-42) (3 A) 3-etoxi-3-{4-[(3-¡sopropilox¡-bencil)-oxi]-fenil}-prop¡onato de etilo El 3-etox¡-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y alcohol 3-isopropiloxi-bencílico (118 miligramos, 0.710 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (165 miligramos, 0.629 milimoles), y una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 290 microlitros, 0.640 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas.
El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo - 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (115 miligramos, 71 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 5.1, 15.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.26-3.39 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (1H, h, J = 6.3 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.00 (2H, s), 6.82 (1H, m), 6.90-6.97 (4H, m), 7.21-7.28 (3H, m) (3B) Ácido 3-etoxi-3-{4-[(3-isopropiloxi-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico El 3-etoxi-3-{4-[(3-isopropiloxi-bencil)-oxi]-fenil}- ropionato de etilo (115 miligramos, 0.298 milimoles) producido en (3A) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mililitro), y etanol (1 mililitro), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.5 mililitros), a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (102 miligramos, 96 %). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.18-1.22 (3H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 4.4, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.59 (1H, h, J = 6.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 4.4, 9.8 Hz), 5.05 (2H, s), 6.88 (1H, m), 6.97-7.02 (4H, m), 7.26-7.33 (3H, m) <Ejemplo 4> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(3-nitro-benc¡l)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-43) (4A) 3-etoxi-3-{4-[(3-n¡tro-bencil)-ox¡]-fenil}-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (200 miligramos, 0.839 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y alcohol 3-nitro-bencílico (200 miligramos, 0.926 milimoles) se disolvieron en acetona (4 mililitros), y se agregó a lo mismo carbonato de potasio (136 miligramos, 0.984 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Entonces, al residuo resultante, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa color amarillo claro (278 miligramos, 89 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 5.4, 15.1 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 3.33-3.44 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz), 5.18 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.35 (1 H, s) (4B) ácido 3-etoxi-3-{4-[(3-nitro-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico El 3-etoxi-3-{4-[(3-nitro-bencil)-oxi]-fenil}-propionato de etilo (50 miligramos, 0.13 milimoles) producido en (4A) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mililitro), y etanol (1 mililitro), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.5 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo claro (30 miligramos, 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.4, 16.0 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.8, 8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.29 (1H, s) <Ejemplo 5> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-(trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-45) (5A) 3-etoxi-3-(4-{[3-(trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y alcohol 3-trifluoro-metoxi-bencílico (123 miligramos, 0.640 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (165 miligramos, 0.629 milimoles), y una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 290 microlitros, 0.638 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (124 mili-gramos, 72 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5.1, 14.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 9.0, 14.9 Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.05 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.24-7.31 (3H, m), 7.34 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) (5B) Ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-(trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico El 3-etoxi-3-(4-{[3-(trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propionato de etilo (75 miligramos, 0.18 milimoles) producido en (5A) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mililitro), y etanol (1 mililitro), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.5 mililitros), a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (60 miligramos, 86 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 0 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.06 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.34 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) <Ejemplo 6> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-(1 H-pirrol-1 -il)-bencil]-oxi}-†enil)-propionico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-115) (6A) 3-etox¡-3-(4-{[3-(1 H-pirrol-1 -i l)-benc¡l]-oxi}-f en i I)-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y 3-(1H-pirrol-1 -il)-fenil-metanol (104 miligramos, 0.600 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosf ina (165 miligramos, 0.629 milimoles), y una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 290 microlitros, 0.638 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa color amarillo claro (107 miligramos, rendimiento: 65 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 5.1, 15.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.09 (2H, s), 6.33-6.35 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.09 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.4, 7.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.6, 2.0 Hz) (6B) Ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-(1 H-pirrol-l-i -bencilJ-oxiJ-feni -propiónico El 3-etoxi-3-(4-{[3-(1 H-pirrol-1 -il)-bencil]-oxi}-fenil)-propionato de etilo (107 miligramos, 0.272 milimoles) producido en (6A) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mililitro), y etanol (1 mililitro), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0.5 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (80 miligramos, rendimiento: 80 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.32-6.35 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.6, 2.0 Hz) <Ejemplo 7> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-48) (7 A) 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y [4-(trifluoro-metil)-fenil]-metanol (111 miligramos, 0.630 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (125 miligramos, rendimiento: 75 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 5.5, 15.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.31-3.39 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (3H, t, J = 4.3 Hz), 7.36 (3H, s) (7B) Ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-met¡l)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico El 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)- ropionato de etilo (125 miligramos, 0.315 milimoles) producido en (7A) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló a partir de la solución de la reacción bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (103 miligramos, rendimiento: 78 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.7, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.33-3.43 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 8> Ácido 3-(4-{[3-(dimetil-amino)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-64) (8A) 3-(4-{[3-(dimetil-amino)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y [3-(dimetil-amino)-fenil]-metanol (95 miligramos, 0.630 milimoles) se disolvieron en tetrahidrof urano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosf ina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (119 miligramos, rendimiento: 76 por ciento). 1H R N (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 5.1, 14.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 2.96 (6H, s), 3.30-3.34 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 5.1, 9.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.26 (3H, m) (8B) Ácido 3-(4-{[3-(dimetil-amino)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico El 3-(4-{[3-(dimetil-amino)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propionato de etilo (119 miligramos, 0.320 milimoles) producido en (8A) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (58 miligramos, rendimiento: 53 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 2.95 (6H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 5.01 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.26 (3H, m) <Ejemplo 9> Ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etox¡-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-37) (9A) 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y 2-(4-cloro-fenil)-etanol (99 miligramos, 0.630 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (151 miligramos, rendimiento: 95 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 5.0, 15.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.30-3.38 (2H, m), 4.14 (4H, t, J = 7.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.0, 8.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) (9B) Ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (151 miligramos, 0.400 milimoles) producido en (9A) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y etanol (4 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (131 miligramos, rendimiento: 94 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35-3.44 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 10> Ácido 3-{4-[(1 R)-1-(3-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-35) (10A) 3-{4-[(1 R)-1 -(3-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y (1S)-1-(3-cloro-fenil)-etanol (99 miligramos, 0.630 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (142 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, td, J = 4,6, 7.3 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 5.0, 15.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 8.9, 14.4 Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 4.11 (2H, qd, J = 2.8, 7.1Hz), 4.62-4.66 (1H, m), 5.25 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.37 (1H, s) (10B) Ácido 3-{4-[(1 R)-1-(3-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[(1 R)-1 -(3-cloro-fenil)-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (142 miligramos, 0.377 milimoles) producido en (10A) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y etanol (4 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (130 miligramos, rendimiento: 100 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.3, 16.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.32-3.41 (2H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 5.25 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.37 (1 H, s) <Ejemplo 11> Ácido 3-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-propoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-40) (11 A) 3-(3,4-dicloro-fenil)-propanol El (2E)-ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico (800 miligramos, 3.69 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (80 mililitros), y la solución resultante se enfrió a 0°C. Entonces, se agregó a lo mismo hidruro de litio y aluminio (280 miligramos, 7.38 milimoles), y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 8 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (229 miligramos, rendimiento: 30 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.31 (1H, brs), 1.83-1.90 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz) (11 B) 3-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-propoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y 3-(3,4-dicloro-fenil)-propanol (129 miligramos, 0.630 milimoles) sintetizado en (11A) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (130 mili-gramos, rendimiento: 73 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.03-2.10 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 5.1, 15.2 Hz), 2.76-2.83 (3H, m), 3.29-3.41 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 4.1, 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz) (11C) Ácido 3-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-propoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-propoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (130 miligramos, 0.306 milimoles) producido en (11B) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (70 miligramos, rendimiento: 58 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.06-2.11 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.8, 16 Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.3 Hz) <Ejemplo 12> Ácido 3-[4-({3-[(dimetil-amino)-sulfonil]-bencil}-oxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1- 65) (12A) ?,?-3-trimetil-bencen-sulfonamida El cloruro de 3-metil-sulfonilo (600 miligramos, 3.15 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mililitros), y la solución resultante se enfrió a 0°C. Entonces se agregó a lo mismo una solución de dimetil-amina 2 M en tetrahidrofurano (2.36 mililitros, 4.73 milimoles), y piridina (3 mililitros), y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (565 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.45 (3H, s), 2.71 (6H, s), 7.40-7.45 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m) (12B) 3-(bromo-metil)-N,N-dimetil-bencen-sulfonamida La ?,?-3-trimetil-bencen-sulfonamida (560 miligramos, 2.81 milimoles) sintetizada en (12A), N-bromo-succinimida (500 miligramos, 2.81 milimoles), y a,a'-azo-bis-iso-butironitrilo (23 miligramos, 0.141 milimoles) se disolvieron en tetracloruro de carbono (50 mililitros), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que la temperatura de la solución de la reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 por ciento de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo - 100:0 a 90:10 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (270 miligramos, rendimiento: 35 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.73 (6H, s), 4.53 (2H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, s) (12C) 3-[4-({3-[(dimetil-amino)-sulfonil]-bencil}-oxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (130 mili-gramos, 0.546 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C) se disolvió en acetona (6 mililitros), y 3-(bromo-metil)-N,N-dimetil-bencen-sulfonamida (182 miligramos, 0.655 milimoles) producida en (12B), y se agregó a lo mismo carbonato de potasio (113 miligramos, 0.819 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (154 miligramos, rendimiento: 65 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.70 (6H, s), 2.80 (1H, dd, J - 9.0, 15.2 Hz), 3.31-3.39 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s) (12D) Ácido 3-[4-({3-[(dimetil-amino)-sulfonil]-bencil}-oxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-({3-[(dimetil-amino)-sulfonil]-bencil}-oxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (150 miligramos, 0.344 milimoles) producido en (12C) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (126 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 4.7, 15.6 Hz), 2.67 (6H, s), 2.83 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 3.32-3.39 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 5.13 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, s) <Ejemplo 13> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-(metil-sulfonil)-bencil]- oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-66) (13 A) [3-(met¡l-sulfonil)-fenil]-metanol El ácido 3-(metil-sulfonil)-benzoico (540 miligramos, 2.70 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mililitros), y la solución resultante se enfrió a 0°C. Entonces se agregó a lo mismo hidruro de litio y aluminio (102 miligramos, 2.70 milimoles), y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (257 miligramos, rendimiento: 51 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (1H, brs), 3.06 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, s) (13B) 3-etoxi-3-(4-{[3-(metil-sulfonil)-bencil]-oxi}-fenil)-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C), y [3-(metil-sulfonil)-fenil]-metanol (117 miligramos, 0.630 milimoles) producido en (13A) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (199 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J - 8.2 Hz), 8.04 (1H, s) (13C) Ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-(metil-sulfonil)-bencil]-ox¡}-fen¡l)-propiónico El 3-etoxi-3-(4-{[3-(metil-sulfonil)-bencil]-oxi}-fenil)-propionato de etilo (190 miligramos, 0.436 milimoles) producido en (13B) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y etanol (4 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (105 miligramos, rendimiento: 64 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.7, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.7 Hz), 3.08 (3H, s), 3.33-3.44 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J - 7.8 Hz), 8.04 (1H, s) <Ejemplo 14> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(3-f enoxi-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-60) (14A) 3-etoxi-3-{4-[(3-fenoxi-benc¡l)-ox¡]-fen¡l}-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo (100 miligramos, 0.420 milimoles) producido en el Ejemplo 1 (1C) se disolvió en N,N-dimet¡l-formamida (2.0 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, cloruro de 3-fenoxi-bencilo (116 microlitros, 0.63 milimoles), carbonato de potasio (174 miligramos, 1.26 milimoles), y yoduro de potasio (cantidad catalítica, aproximadamente 5 miligramos) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 40°C durante 4 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (165 miligramos, rendimiento: 93 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.29-3.42 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.03 (2H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.09-7.19 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.32-7.38 (3H, m) (14B) Ácido 3-etoxi-3-{4-[(3-fenoxi-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico El 3-etoxi-3-{4-[(3-fenoxi-bencil)-oxi]-fenil}-propionato de etilo (165 miligramos, 0.392 milimoles) producido en (14A) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), y etanol (1.5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.60 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se le agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.60 mililitros), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (165 miligramos, rendimiento: 93 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 3.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 9.6 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 3.8 Hz), 5.04 (2H, s), 6.93- 6.99 (3H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (3H, m) MS (FAB) m/z: 431 (M + K) + <Ejemplo 15> Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-amino]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-84) (15A) 3-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propionato de etilo El acetato de etilo (3.55 gramos, 40.3 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-s¡lil)-amida de litio 1 M en hexano (40.0 mililitros, 40.0 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-nitro-benzaldehído (5.08 gramos, 33.6 mili-moles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 20:80 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (4.31 gramos, rendimiento: 54 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.68-2.79 (2H, m), 3.65 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.24 (1H, dt, J = 3.5, 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.6 Hz) (15B) 3-etoxi-3-(4-nitro-fenil)-propionato de etilo El 3-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propionato de etilo (4.31 gramos, 18.0 milimoles) producido en (15A) se disolvió en tolueno (150 mililitros), y yoduro de etilo (4.32 mililitros, 54.1 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (12.5 gramos, 54.1 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (2.20 gramos, rendimiento: 46 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 5.4, 15.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 8.8, 15.6 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.85 (1H, dd, J = 5.3, 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) (15C) 3-(4-amino-1enil)-3-etoxi-propionato de etilo El 3-etoxi-3-(4-nitro-fenil)-propionato de etilo (300 miligramos, 1.12 milimoles) producido en (15B) se disolvió en acetato de etilo (10 mililitros), y se agregó a lo mismo paladio al 10 por ciento sobre carbón (100 miligramos) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, la solución de la reacción se filtró a través de un filtro de Celite, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo como una sustancia oleosa incolora (310 miligramos). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5.4, 15.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 4.11-4.15 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz) (15D) 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-amino]-fenil}-3-etox¡-propionato de etilo El 3-(4-amino-fenil)-3-etoxi-propionato de etilo (310 miligramos, 1.30 milimoles) producido en (15C) se disolvió en acetona (10 mililitros), y bromuro de 3,4-dicloro-bencilo (313 miligramos, 1.30 milimoles), y se agregó a lo mismo carbonato de potasio (180 miligramos, 1.30 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (235 miligramos, rendimiento: 45 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 5.1, 14.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 9.0, 14.9 Hz), 3.27-3.41 (2H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.62 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz) (15E) Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-amino]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-amino]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (235 miligramos, 0.593 milimoles) producido en (15D) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y etanol (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y entonces, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo (43 miligramos, rendimiento: 20 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 4.0, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 3.32-3.47 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.61 (1H, dd, J = 4.0, 9.8 Hz), 6.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz) MS (ESI) m/z: 366 (M-H)- <Ejemplo 16> (3S)-ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-benc¡l)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-80) El ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-benc¡l)-oxi]-f en i l}-3-etoxi -propión ico (150 miligramos) producido en el Ejemplo 1 (1E) se disolvió en hexano (6 mililitros) e isopropanol (3 mililitros), y la solución resultante se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento utilizando una columna de semi-preparación Chiralpak AS (2.0 centímetros x 25.0 centímetros, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (condiciones: velocidad de flujo: 20 mililitros/minuto, solvente: hexano/isopropanol/ ácido trifluoro-acético = 95/5/0.1 (volumen/volumen), longitud de onda de detección: 220 nanómetros).
El solvente de la solución que se había sometido a resolución óptica, se destiló bajo presión reducida, y se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención de 17 minutos como el (3R)-ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (un sólido blanco, 37 miligramos, rendimiento: 25 por ciento), y se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención de 25 minutos como el (3S)-ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (un sólido blanco, 39 miligramos, rendimiento: 26 por ciento). <Ejemplo 17> Ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trif luoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-5) (17A) 1 - (6-bromo-piridin-3-il)-3,3-dietoxi-propan-1 -ol La 2,5-dibromo-piridina (15.7 gramos, 66.3 milimoles) se disolvió en dietil-éter (500 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de n-butil-litio 1.6 M en hexano (42.0 mililitros, 67.2 mili-moles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 45 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en dietil-éter de 3,3-dietoxi-propionaldehído (7.57 gramos, 51.8 milimoles) producido de acuerdo con la descripción de Tetrahedron 1992, Volumen 48, Numerólo, páginas 1895-1910, a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. A la solución de la reacción se le agregó agua a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (4.33 gramos, rendimiento: 27 por ciento). 1H R N (CDCI3, 400 MHz): d 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-2.09 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 3.65-3.82 (2H, m), 3.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 4.3, 5.9 Hz), 4.98 (1H, dt, J = 2.2, 9.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 2.4 Hz) (17B) 2-bromo-5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-piridina El 1 -(6-bromo-piridin-3-il)-3,3-dietoxi-propan-1 -ol (4.33 gramos, 14.2 milimoles) producido en (17A) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y dimetil-formamida (300 mililitros), y se agregó a lo mismo yoduro de etilo (2.3 mililitros, 28.5 milimoles) a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se agregó a lo mismo hidruro de sodio al 60 por ciento (813 miligramos, 21.3 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (3.63 gramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 4.3, 7.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz) (17C) 5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-2-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridina El alcohol 4-trifluoro-metil-bencílico (318 miligramos, 1.81 mili-moles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio al 60 por ciento (86 miligramos, 2.3 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsiguientemente, se agregó a lo mismo una solución en dimetil-formamida de 2-bromo-5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-piridina (500 miligramos, 1.50 milimoles) producida en (17B) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (325 miligramos, rendimiento: 51 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.82-1.89 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 5.44 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz) (17D) Ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico La 5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-2-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridina (325 miligramos, 0.760 milimoles) producida en (17C) se disolvió en acetona (10 mililitros), y agua (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una cantidad catalítica de ácido p-toluen-sulfónico, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 2 horas. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y entonces, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo (260 miligramos). Este producto crudo se disolvió en un solvente mixto (15 mililitros) de tetrahidrofurano / agua / terbutanol / 2-metil-2-buteno (3/1/3/0.5 (volumen/volumen)), y se agregó a lo mismo dihidrato de fosfato diácido de sodio (300 miligramos). Entonces se agregó a lo mismo por goteo una solución acuosa obtenida mediante la disolución de clorito de sodio (300 miligramos) en agua (1 mililitro) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa de tiosulfato de sodio a 0°C, y entonces, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (205 miligramos, rendimiento: 76 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) : d 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.9, 16.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 8.8, 16.1 Hz), 3.41 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.44 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62-7.64 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz) MS (ESI) m/z: 368 (M-H)" <Ejemplo 18> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-5) El ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico (200 miligramos) producido en el Ejemplo 17 (17D) se disolvió en hexano (6 mililitros) e isopropanol (3 mililitros), y la solución resultante se sometió a resolución óptica mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento utilizando una columna de semi-preparación Chiralpak AD (2.0 centímetros x 25.0 centímetros, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) (condiciones: velocidad de flujo: 20 mililitros/minuto, solvente: hexano / isopropanol / ácido trifluoro-acético = 90/10/0.1 (volumen/ volumen), longitud de onda de detección: 220 nanómetros). El solvente de la solución que se había sometido a resolución óptica se destiló bajo presión reducida, y se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención de 7 minutos como el (3S)-ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico (un sólido blanco, 45 miligramos, rendimiento: 23 por ciento), y se obtuvo un compuesto con un tiempo de retención de 10 minutos como el (3R)-ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico (un sólido blanco, 47 miligramos, rendimiento: 24 por ciento). <Ejemplo 19> Ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-amino}-piridin-3-il)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-21) (19 A) 5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-N-[4-(trifluoro-metil)-bencil]-piridin-2-amina La 2-bromo-5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-piridina (328 miligramos, 0.987 milimoles) producida en el Ejemplo 17 (17B), y 4-trifluoro-metil-bencil-amina (346 miligramos, 1.98 milimoles) se disolvieron en 1 ,2-dimetoxi-etano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo terbutóxido de potasio (346 miligramos, 1.98 milimoles), y [1,3-bis-(2,6-di-isopropil-tenil)-imidazol-2-iliden](3-cloro-piridil)-paladio(ll) (34 miligramos, 5 por ciento molar), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 3 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (25 miligramos, rendimiento: 6 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.82-1.87 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz), 4.58-4.61 (3H, m), 4.91 (1H, br s), 6.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz) (19B) Ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-amino}-piridin-3-il)-propiónico La 5-(1 ,3,3-trietoxi-propil)-N-[4-(trifluoro-metil)-bencil]-piridin-2-amina (25 miligramos, 0.059 milimoles) producida en (19A) se disolvió en acetona (5 mililitros), y agua (2 mililitros), y se agregó a lo mismo una cantidad catalítica de ácido p-toluen-sulfónico, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y entonces, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo (20 miligramos). Este producto crudo se disolvió en un solvente mixto (3 mililitros) de tetrahidrofurano / agua / terbutanol / 2-metil-2-buteno (3/1/3/0.5 (volumen/volumen)), y se agregó a lo mismo dihidrato de fosfato diácido de sodio (20 miligramos). Entonces se agregó a lo mismo por goteo una solución acuosa obtenida mediante la disolución de clorito de sodio (20 miligramos) en agua (1 mililitro) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó acetato de etilo, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo:metanol = 100:0:0 a 0:100:0 a 0:90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (5.8 miligramos, rendimiento: 27 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 8.6, 14.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 6.3, 14.9 Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 4.43-4.54 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 7.0, 7.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, s) MS (ESI) m/z: 367 (?-?)' <Ejemplo 20> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-67) (20A) 4-[(2-metil-bencil)-oxi]-benzaldehído El 4-hidroxi-benzaldehído (10.0 gramos, 81.9 milimoles), y bromuro de 2-metil-bencilo (40.0 gramos, 98.3 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (100 mililitros), y se agregó a lo mismo carbonato de cesio (18.2 gramos, 123 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (19.2 gramos, rendimiento: 103 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.39 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.39 (1.H, d, J = 7.4 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.90 (1H, s) (20B) 3-hidroxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propionato de etilo El acetato de etilo (9.00 gramos, 102 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1 M en hexano (102 mililitros, 102 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-[(2-metil-bencil)-oxi]-benzaldehído (19.2 gramos, 84.9 milimoles) producido en (20A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se lavó con hexano/acetato de etilo (34/1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (22.4 gramos, rendimiento: 84 por ciento) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.4, 16.4 Hz), 3.16 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.10 (1H, di, J = 3.5, 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19-7,28 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.0 Hz) (20C) 3-etoxi-3-{4-[(2-metil-benc¡l)-ox¡]-fenil}-prop¡onato de etilo El 3-hidroxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propionato de etilo (392 miligramos, 1.25 milimoles) producido en (20B) se disolvió en tolueno (10 mililitros), y yoduro de etilo (140 microlitros, 1.75 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (347 miligramos, 1.50 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (120 miligramos, rendimiento: 28 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 4.9, 15.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.29 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz) (20D) Ácido 3-etoxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico El 3-etoxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propionato de etilo (120 miligramos, 0.350 milimoles) producido en (20C) se disolvió en etanol (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se lavó con hexano/dietil-éter (3/1 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (71 miligramos, rendimiento: 64 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.4, 16.0 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.03 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.28 (5H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz) MS (ESI) m/z: 313 (M-H)" <Ejemplo 21> Ácido 3-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-2,2,2-trif luoro-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-41) (21A) Trifluoro-metan-sulfonato de 1 -(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilo El 1 -(4-cloro-fen¡l)-2,2,2-trifluoro-etanol (1.20 gramos, 5.70 mili-moles) se disolvió en dietil-éter (80 mililitros), y la solución resultante se enfrió a 0°C. Entonces, se agregó a lo mismo hidruro de sodio al 63 por ciento (217 miligramos, 5.70 milimoles), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo por goteo cloruro de trifluoro-metan-sulfonilo (0.910 mililitros, 8.55 milimoles). Entonces, la temperatura de la solución de la reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, y la solución de la reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 93:7 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (495 miligramos, rendimiento: 25 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.83 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz) (21 B) 4-[1-(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-benzaldehído El trifluoro-metan-sulfonato de 1 -(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro- etilo (337 miligramos, 0.983 milimoles) obtenido en (21A), 4-hidroxi-benzaldehído (120 miligramos, 0.983 milimoles), y carbonato de cesio (320 miligramos, 0.983 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (101 miligramos, rendimiento: 33 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.50 (1H, q, J = 6.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.87 (1H, s) (21 C) 3-{4-[1-(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.0378 mililitros, 0.381 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1.50 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1 M en hexano (0.0378 mililitros, 0.381 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-[1 -(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-benzaldehído (100 miligramos, 0.318 milimoles) producido en (21B) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 20:80 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (88 miligramos, rendimiento: 69 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 9.0, 16.4 Hz), 3.23 (1H, t, J = 2.7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz) (21 D) 3-{4-[1-(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo El 3-{4-[i-(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-fenil}-3-hidroxi-propionato de etilo (88 miligramos, 0.218 milimoles) producido en (21C) se disolvió en tolueno (5 mililitros), y yoduro de etilo (0.870 mililitros, 1.09 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (253 miligramos, 1.09 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (77 miligramos, rendimiento: 82 por ciento). 1H R N (CDCI3, 400MHz): d 1.12 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.21 (3H, td, J = 3.9, 7.0 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 8.6, 15.2 Hz), 3.27-3.35 (2H, m), 4.11(2H, qd, J = 2.4, 7.1 Hz), 4.63-4.67 (1H, m), 5.36 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz) (21 E) Ácido 3-{4-[1-(4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[1-(4-cloro-fénil)-2,2,2-trifluoro-etoxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (77 miligramos, 0.179 milimoles) producido en (21 D) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mililitros), y etanol (2 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1.5 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (70 miligramos, rendimiento: 97 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J - 3.9, 16.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 9.3, 15.2 Hz), 3.31-3.38 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 5.37 (1H, q, J = 5.9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 22> Ácido 3-etoxi-3-(4{[8-(trif luoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-160) (22 A) 4-{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-benzaldehído La 4-cloro-8-(trifluoro-metil)-quinolina (500 miligramos, 2.16 milimoles), 4-hidroxi-benzaldehído (264 miligramos, 2.16 milimoles), y carbonato de cesio (845 miligramos, 2.59 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (680 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.82 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 11 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.05 (1 H, s) (22B) 3-hidroxi-3-(4{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-fenil)-propionato de etilo El acetato de etilo (0.255 mililitros, 2.57 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1 M en hexano (2.57 mililitros, 2.57 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-benzaldehído (680 miligramos, 2.14 milimoles) sintetizado en (22A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 100:0 a 30:70 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (730 miligramos, rendimiento: 84 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.49 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.19-5.23 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz) (22C) 3-etoxi-3-(4{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-fenil)-propionato de etilo El 3-hidroxi-3-(4{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-fenil)-propionato de etilo (730 miligramos, 1.80 milimoles) producido en (22B) se disolvió en tolueno (10 mililitros), y yoduro de etilo (0.72 mililitros, 9.00 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (2.09 gramos, 9.00 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (384 miligramos, rendimiento: 49 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 5.1, 15.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 8.9, 15.2 Hz), 3.40-3.48 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz) (22D) Ácido 3-etoxi-3-(4{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-fenil)-propiónico El 3-etoxi-3-(4{[8-(trifluoro-metil)-quinolin-4-il]-oxi}-fenil)-propionato de etilo (380 miligramos, 0.877 milimoles) producido en (22C) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mililitros), y etanol (4 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia amorfa incolora (340 miligramos, rendimiento: 96 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 4.3, 15.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 4.82 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, d, J - 5.1 Hz) <Ejemplo 23> Ácido 3-{4-[(4-ciano-1 -naftil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-151) (23A) 4-(4-formil-fenoxi)-1 -naftonitrilo El 4-hidroxi-benzaldehído (300 miligramos, 2.46 milimoles) se disolvió en dimetil-acetoamida (8.0 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo 4-fluoro-naftalen- -carbonitrilo (463 miligramos, 0.420 milimoles), y carbonato de cesio (1.20 gramos, 3.69 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 2 horas. Después de que la temperatura de la solución de la reacción se regresó hasta la temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (515 miligramos, rendimiento: 77 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72-7.66 (1H, m), 7.83-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 10.0 (1H, s) (23B) 3-{4-[(4-ciano-1-naftil)-oxi]-fenil}-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.370 mililitros, 3.76 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 M en tetrahidrofurano (3.4 mililitros, 3.39 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución obtenida mediante la disolución de 4-(4-formil-fenoxi)-1 -naftonitrilo (515 miligramos, 1.88 milimoles) producido en (23A) en tetrahidrofurano (5.0 mililitros) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (669 miligramos, rendimiento: 98 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.76-2.80 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.23 (3H, q, J = 7.2 Hz), 5.15-5.22 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.2 Hz) (23C) 3-{4-[(4-ciano-1 - naftil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo El 3-{4-[(4-ciano-1 -naftil)-ox¡]-fenil}-3-hidroxi-propionato de etilo (669 miligramos, 1.85 milimoles) producido en (23B) se disolvió en tolueno (8.0 mililitros), y yoduro de etilo (0.745 mililitros, 9.26 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (2.15 gramos, 9.26 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido incoloro (560 miligramos, rendimiento: 78 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 15.1 Hz, 5.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 15.1 Hz, 9.0 Hz), 3.37-3.49 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.0 Hz) (23D) Ácido 3-{4-[(4-ciano-1-naftil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[(4-ciano-1 -naftil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (250 miligramos, 0.642 milimoles) producido en (23C) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), y etanol (1.5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.355 mililitros, 0.706 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se le agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.355 mililitros, 0.706 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró.
Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 45:55 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (188 miligramos, rendimiento: 81 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.3, 15.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 9.2, 15.8 Hz), 3.42-3.54 (2H, m), 4.79 (1H, dd, J = 4.3, 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 8.25 (1H, d, J - 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.3 Hz) MS (FAB) m/z: 384 (M+Na) + <Ejemplo 24> Ácido 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-15) (24A) 4-(3,5-dicloro-fenoxi)-benzaldehído El 3,5-dicloro-fenol (500 miligramos, 3.07 milimoles) se disolvió en dimetil-acetamida (8.0 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo 4-fluoro-benzaldehído (0.390 mililitros, 0.368 milimoles), y carbonato de cesio (1.50 gramos, 3.69 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 150°C durante 3 horas. Después de que la temperatura de la solución de la reacción se regresó hasta la temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 85:15 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (364 miligramos, rendimiento: 44 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6.98 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, tipo t, J = 1.9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.98 (1H, s) (24B) 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.270 mililitros, 2.72 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 M en tetrahidrofurano (2.5 mililitros, 2.45 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución obtenida mediante la disolución de 4-(3,5-dicloro-fenoxi)-benzaldehído (364 miligramos, 1.36 milimoles) producido en (24A) en tetrahidrofurano (4.0 mililitros) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (419 miligramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.80-2.71 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.18-5.13 (1H, m), 6.85(2H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, brs), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz) (24C) 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo El 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo (210 miligramos, 0.591 milimoles) producido en (24B) se disolvió en tolueno (5.0 mililitros), y yoduro de etilo (0.335 mililitros, 4.14 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (959 miligramos, 4.14 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido incoloro (93 miligramos, rendimiento: 41 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 15.1 Hz, 5.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 15.1 Hz, 8.8 Hz), 3.35-3.47 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.09 (1H, tipo t, J = 1.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz) (24D) Ácido 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (93 miligramos, 0.243 milimoles) producido en (24C) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), y etanol (1.5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.185 mililitros, 0.364 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se le agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.185 mililitros, 0.364 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.-acetato de etilo = 90:10 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (44 miligramos, rendimiento: 51 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 4.1, 15.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 4.76 (1H, dd, J = 4.1, 9.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, tipo t, J = 1.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz) MS (FAB) m/z: 377 (M + Na) + <Ejemplo 25> Ácido 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-16) (25 A) 4-(2,5-dicloro-fenoxi)-benzaldehído El 2,5-dicloro-fenol (500 miligramos, 3.07 milimoles) se disolvió en dimetil-acetamida (8.0 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo 4-fluoro-benzaldehído (0.390 mililitros, 0.368 milimoles), y carbonato de cesio (1.50 gramos, 3.69 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 150°C durante 3 horas.
Después de que la temperatura de la solución de la reacción se regresó hasta la temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 85:15 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (354 miligramos, rendimiento: 43 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.96 (1H, s) (25B) 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.260 mililitros, 2.66 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 M en tetrahidrofurano (2.4 mililitros, 2.39 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución obtenida mediante la disolución de 4-(2,5-dicloro-fenoxi)-benzaldehído (354 miligramos, 1.33 milimoles) producido en (25A) en tetrahidrofurano (4.0 mililitros) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (343 miligramos, rendimiento: 73 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.81-2.69 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.18-5.12 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.37-7.43 (3H, m) (25C) 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo El 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo (183 miligramos, 0.515 milimoles) producido en (25B) se disolvió en tolueno (4.0 mililitros), y yoduro de etilo (0.290 mililitros, 3.61 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (836 miligramos, 3.61 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido incoloro (128 miligramos, rendimiento: 65 por ciento). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 5.1, 15.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.46-3.33 (2H, m), 4.15(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz) (25D) Ácido 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (128 miligramos, 0.334 milimoles) producido en (25C) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), y etanol (1.5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.200 mililitros, 0.400 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se le agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.200 mililitros, 0.400 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (79 miligramos, rendimiento: 67 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 4.0, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.51-3.39 (2H, m), 4.74 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 7.02-6.96 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz) MS (FAB) m/z: 393 (M + K) + <Ejemplo 26> Ácido 6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-1 ,3-dihidro-f uro-[3,4-c]-piridin-3-il-acético (Compuesto Ilustrativo Número: 2-14) (26 A) 5-bromo-2-t(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridina El (2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metanol (46.8 gramos, 0.220 moles) producido de acuerdo con la descripción de la Publicación de Patente Europea Número 1559422, se disolvió en N,N-dimetil-formamida (500 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (aproximadamente 63 por ciento, oleoso, 12.6 gramos, 0.331 moles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó 2,5-dibromo-piridina (52.1 gramos, 0.220 moles) a la solución de la reacción, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 25:1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (49.9 gramos, rendimiento: 62 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.03 (6H, s), 5.39 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 6.2, 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.39-7.47 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz) (26B) 5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-¡son ¡cotí n-aldeh ido La di-isopropil-amina (1.00 mililitros, 7.08 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a lo mismo una solución de n-butil-litio en hexano (1.61 M, 4.30 mililitros, 6.92 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-p¡ridina (2.25 gramos, 6.11 mili-moles) producida en (26A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. Posteriormente, se agregó por goteo a lo mismo dimetil-formamida (0.600 mililitros, 7.75 milimoles) a -78°C, y la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta la temperatura ambiente. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.01 miligramos, rendimiento: 25 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.00 (6H, s), 5.40 (2H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 8.39 (1H, s), 10.3 (1H, s) (26C) 5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-4-il-metanol El 5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-isonicotin-aldehido (351 miligramos, 0.886 milimoles) producido en (26B) se disolvió en metanol (3 mililitros), y tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agregó a lo mismo borohidruro de sodio (42 miligramos, 1.11 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (339 miligramos, rendimiento: 98 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 2.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.05 (6H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.43 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11-7.15 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.25-7.26 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 8.20 (1H, s) (26D) 3-({5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-4-il}-metoxi)-acrilato de etilo El 5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-4-il-metanol (155 miligramos, 0.389 milimoles) producido en (26C), y propionato de etilo (71 miligramos, 0.72 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (3 mililitros), y se agregó a lo mismo tributil-fosfina (15 miligramos, 0.074 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (192 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.00 (6H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.87 (2H, s), 5.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.37 (2H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 12.9 Hz), 8.20 (1H, s) (26E) 6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-1 ,3-dihidro-furo- [3,4-c]-pir¡din-3-il-acetato de etilo El 3-({5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-4-il}-metoxi)-acrilato de etilo (188 miligramos, 0.379 milimoles) producido en (26D), y a,a'-azo-bis-iso-butironitrilo (10 miligramos, 0.061 milimoles) se disolvieron en tolueno (13 mililitros), y la temperatura de la solución resultante se elevó hasta 110°C. Se agregó por goteo a lo mismo una solución en tolueno de hidruro de tributil-estaño (143 miligramos, 0.491 milimoles) durante 1 hora mientras se calentaba hasta el reflujo, y entonces, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron a lo mismo agua (0.05 mililitros), y 1 ,8-diazabiciclo-[2.2.2]-undeca-7-eno (0.05 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (50 miligramos, rendimiento: 32 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz) :d1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (6H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.95 (1H, m), 5.04 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J = 6.3, 6.6 Hz), 6.64 (1H, s), 7.06-7.10 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.21 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.99 (1H, s) (26F) Ácido 6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-1 ,3-dihidro-furo-[3,4-c]-piridin-3-il-acético El 6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-1 ,3-dihidro-furo-[3,4-c]-piridin-3-il-acetato de etilo (40 miligramos, 0.096 milimoles) producido en (26E) se disolvió en etanol (1.5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxído de sodio (0.5 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo - 80:20 a 70:30 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (12 miligramos, rendimiento: 31 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.01 (6H, s), 4.98 (1H, m), 5.06 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J = 6.3, 6.6 Hz), 6.66 (1H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.22 (1H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 8.05 (1 H, s) <Ejemplo 27> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trif luoro-etoxi)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-68) (27A) 4-[(4-bromo-fenoxi)-metil]-1 ,2-dicloro-benceno El 4-bromo-fenol (1.07 gramos, 6.18 milimoles), alcohol 3,4-dicloro-bencílico (1.42 gramos, 8.02 milimoles), y trifenil-fosfina (2.10 gramos, 8.01 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 3.65 mililitros, 8.03 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (2.25 gramos, cuantitativo). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.98 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz) (27B) 3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propan-1 -ol El 4-[(4-bromo-fenoxi)-metil]-1 ,2-dicloro-benceno (2.25 gramos, 6.18 milimoles) producido en (27A) se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros), y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a lo mismo una solución de n-butil-litio en hexano (1.61 M, 3.80 mililitros, 6.12 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo 3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-propionaldehído (1.20 gramos, 6.37 mili-moles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos. Entonces, la temperatura de la solución de la reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, y se agregó a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (1.22 gramos, rendimiento: 45 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 0.09 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.88 (1H, m), 1.95 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 4.91 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, m) (27C) Terbutil-{3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propoxi}-dimetil-silano El 3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propan-1-ol (300 miligramos, 0.680 milimoles) producido en (27B), 1 , 1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina (343 miligramos, 1.36 milimoles), y tributil-fosfina (0.34 mililitros, 1.36 milimoles) se disolvieron en tolueno (20 mililitros), y la solución resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, a la solución de la reacción, se le agregó por goteo 2,2,2-trifluoro-etanol (0.10 mililitros, 1.37 milimoles), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (245 miligramos, rendimiento: 69 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.03 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.79 (1H, m), 2.06 (1H, m), 3.52-3.70 (3H, m), 3.76 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J = 5.1, 8.2 Hz), 5.02 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz) (27D) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propionaldehído El terbutil-{3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-propox¡}-dimetil-silano (240 miligramos, 0.458 milimoles) producido en (27C) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0 M, 0.60 mililitros, 0.60 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se. agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregaron carbonato ácido de sodio (228 miligramos, 2.71 milimoles), y peryodinano Dess-Martin (255 miligramos, 0.601 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregaron dietil-éter, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (95 miligramos, rendimiento: 51 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.69 (1H, ddd, J = 1.6, 4.3, 16.8 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 2.0, 8.6, 16.8 Hz), 3.60-3.71 (2H, m), 4.94 (1H, dd, J = 4.3, 8:6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.79 (1H, dd, J = 1.6, 2.0 Hz) (27E) Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- propión ico El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etox¡)-propionaldehído (95 miligramos, 0.233 milimoles) producido en (27D), y difosfato ácido de sodio (250 miligramos, 1.60 milimoles) se disolvieron en un solvente mixto de tetrahidrofurano/terbutanol/ agua / 2-metil-2-buteno (6/6/2/1, 5 mililitros), y se agregó a lo mismo clorito de sodio (80 por ciento, 68 miligramos, 0.602 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (89 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 2.68 (1H, dd, J = 4.9, 16.1 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 8.8, 16.1 Hz), 3.63-3.70 (2H, m), 4.86 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, m) <Ejemplo 28> Ácido 3-ciclopropiloxi-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-69) (28A) Terbutil-{3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-viniloxi-propoxi}-dimetil-silano El 3-(terbutil-di metil-si iiloxi)- 1 -[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propan-1-ol (300 miligramos, 0.680 milimoles) producido en el Ejemplo 27 (27B), trifluoro-acetato de paladio(ll) (12 miligramos, 0.036 milimoles), y 4,7-difenil-1 , 10-fenantrolina (12 miligramos, 0.036 milimoles) se disolvieron en butil-vinil-éter (5 mililitros), y se agregó a lo mismo trietil-amina (20 microlitros, 0.14 milimoles), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 96:4 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (275 miligramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.85 (1H, m), 2.07 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 1.6, 6.6 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 1.6, 14.1 Hz), 4.90 (1H, dd, J - 5.1, 8.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J = 6.6, 14.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz) (28 B) Terbutil-{3-ciclopropiloxi-3-[4-(3,4-dicloro-bencil-oxi)-fenil]-propoxi}-dimetil-silano El terbutil-{3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-viniloxi-propoxi}-dimetil-silano (250 miligramos, 0.535 milimoles) producido en (28A), y diyodo-metano (0.43 mililitros, 5.4 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (10 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregó lentamente por goteo una solución de dietil-zinc en hexano (1.0 M, 2.6 mililitros, 2.6 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 96:4 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (113 miligramos, rendimiento: 44 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.29-0.63 (4H, m), 0.90 (9H, s), 1.74 (1H, m), 1.95 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 5.01 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 2.0 Hz) (28C) 3-ciclopropiloxi-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propionaldehído El terbutil-{3-ciclopropiloxi-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propoxij-dimetil-silano (110 miligramos, 0.228 milimoles) producido en (28B) se disolvió en tetrahidrof urano (3 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0 M, 0.30 mililitros, 0.30 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida.
El producto crudo resultante se disolvió en dicloro-metano (3 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregaron carbonato ácido de sodio (111 miligramos, 1.32 milimoles), y peryodinano Dess-Martin (125 miligramos, 0.295 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregaron dietil-éter, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (74 miligramos, 89 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.34-0.47 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 2.60 (1H, ddd, J = 1.6, 4.3, 16.4 Hz), 2.91 (1H, ddd, J = 2.3, 9.0, 16.4 Hz), 3.14 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.72 (1H, dd, J = 1.6, 2.3 Hz) (28D) Ácido 3-ciclopropiloxi-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenilj-propiónico El 3-ciclopropiloxi-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propionaldehído (74 miligramos, 0.20 milimoles) producido en (28C), y difosfato ácido de sodio (240 miligramos, 1.54 milimoles), se disolvieron en un solvente mixto de tetrahidrofurano / terbutanol / agua / 2-metil-2-buteno (6/6/2/1, 5 mililitros), y se agregó a lo mismo clorito de sodio (80 por ciento, 65 miligramos, 0.57 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada.de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (62 miligramos, 80 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.31-0.50 (2H, m), 0.55-0.66 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.16 (1H, m), 4.79 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 29> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-fenoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-70) (29 A) Terbutil-{3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-fenoxi-propoxi}-dimetil-silano El 3-(terbutil-dimetil-sil¡lox¡)-1 -[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-propan-1-ol (200 miligramos, 0.453 milimoles) producido en el Ejemplo 27 (27B), y fenol (56 miligramos, 0.60 milimoles), se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (120 miligramos, 0.458 milimoles), y una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 230 microlitros, 0.506 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (68 miligramos, rendimiento: 29 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d -0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.95 (1H, m), 2.19 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.97 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 6.83-6.86 (3H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz) (29B) 3-[4-(3,4-dicloro-bencilox¡)-fenil]-3-fenox¡-propionaldehído El te rb útil -{3-[4-(3,4-dicloro-bencilox¡ )-fenil] -3-fenoxi-p ropoxi}-dimetil-silano (68 miligramos, 0.13 milimoles) producido en (29A) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0 M, 0.20 mililitros, 0.20 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida. El producto crudo resultante se disolvió en dicloro-metano (3 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregaron carbonato ácido de sodio (54 miligramos, 0.64 milimoles), y peryodinano Dess-Martin (70 miligramos, 0.17 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregaron dietil-éter, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (42 miligramos, rendimiento: 80 por ciento). 1H RMN (CDCI3) 400 MHz): d 2.84 (1H, ddd, J = 1.6, 4.3, 16.8 Hz), 3.13 (1H, ddd, J = 2.3, 8.6, 16.8 Hz), 4.98 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 6.82-6.93 (5H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.85 (1H, dd, J = 1.6, 2.3 Hz) (29C) Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-fenoxi-propiónico El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-fenoxi-propionaldehído (42 miligramos, 0.11 milimoles) producido en (29B), y difosfato ácido de sodio (123 miligramos, 0.788 milimoles) se disolvieron en un solvente mixto de tetrahidrofurano / terbutanol / agua / 2-metil-2-buteno (6/6/2/1, 4 mililitros), y se agregó a lo mismo clorito de sodio (80 por ciento, 33 miligramos, 0.29 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (39 miligramos, rendimiento: 89 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.80 (1H, dd, J = 4.7, 16.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 8.6, 16.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.58 (1H, dd, J = 4.7, 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J - 2.0, 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 30> Ácido 3-{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-34) (30 A) 1 - bromo-4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-benceno El 4-bromo-fenol (470 miligramos, 2.72 milimoles), y 1-cloro-difluoro-metil-4-trifluoro-metil-benceno (1.07 gramos, 4.64 milimoles) se disolvieron en ?,?-dimetil-formamida (50 mililitros), y se agregaron a lo mismo hidruro de sodio (63 por ciento, 156 miligramos, 4.10 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dieti l-éter. La capa orgánica se lavó con agua, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (690 miligramos, rendimiento: 69 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz) (30B) 3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 -{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-propan-1-ol El 1-bromo-4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-benceno (174 miligramos, 0.474 milimoles) producido en (30A) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a lo mismo una solución de n-butil-litio en hexano (1.61 M, 0.35 mililitros, 0.56 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo 3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-propionaldehído (130 miligramos, 0.690 milimoles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos. Entonces, la temperatura de la solución de la reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, y se agregó a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia Orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo.
Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3 a 90:10 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (199 miligramos, rendimiento: 88 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.10 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.88-2.01 (2H, m), 3.88 (2H, dd, J = 5.0, 6.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.98 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz) (30C) Terbutil-[3-{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-3-etoxi-propoxi]dimetil-silano El 3-(terbutil-dimetil-sililoxi)-1 -{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-propan-1 -ol (190 miligramos, 0.399 milimoles) producido en (30B), y yoduro de etilo (0.10 mililitros, 1.25 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros) y dimetil-formamida (1 mililitro), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (63 por ciento, 23 miligramos, 0.60 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 3 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (168 miligramos, rendimiento: 83 por ciento).
H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77 (1H, ddd, J = 5.4, 7.8, 13.7 Hz), 1.97 (1H, ddd, J = 4.9, 5.4, 13.7 Hz), 3.28-3.42 (2H, m), 3.56 (1H, ddd, J = 5.4, 5.4, 10.3 Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 4.9, 7.8, 10.3 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 5.5, 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz) (30D) 3-{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metox¡]-fen¡l}- 3-etoxi-prop ion aldehido El terbutil-[3-{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-3-etoxi-propoxi]dimetil-silano (100 miligramos, 0.198 milimoles) producido en (30C) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregó por goteo una solución en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0 M, 0.30 mililitros, 0.30 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida.
El producto crudo resultante se disolvió en dicloro-metano (3 mililitros). A la solución de la reacción, se le agregaron carbonato ácido de sodio (83 miligramos, 0.99 milimoles), y peryodinano Dess- artin (131 miligramos, 0.309 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se le agregaron dietil-éter, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 96:4 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (25 miligramos, rendimiento: 33 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (1H, ddd, J = 1.6, 4.3, 16.6 Hz), 2.90 (1H, ddd, J = 2.3, 9.0, 16.6 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.81 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.79 (1H, dd, J = 1.6, 2.3 Hz) (30E) Ácido 3-{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico El 3-{4-[difluoro-(4-trifluoro-metil-fenil)-metoxi]-fenil}-3-etoxi-propionaldehído (25 miligramos, 0.065 milimoles) producido en (30D), y difosfato ácido de sodio (84 miligramos, 0.54 milimoles) se disolvieron en un solvente mixto de tetrahidrofurano / terbutanol / agua / 2-met¡l-2-buteno (6/6/2/1, 3 mililitros), y se agregó a lo mismo clorito de sodio (80 por ciento, 22 miligramos, 0.19 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (10 miligramos, rendimiento: 38 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (1H dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.4, 16.0 Hz), 3.37-3.50 (2H, m), 4.76 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 31> Ácido 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(prop-2-in-1-iloxi)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-8) (31A) 6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-nicotinaldehído La 5-bromo-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridina (49.9 gramos, 0.135 moles) producida en el Ejemplo 26 (26A) se disolvió en dietil-éter (500 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de n-butil-litio 2.7 M en hexano (59 mililitros, 0.163 moles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 50 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo dimetil-formamida (21 mililitros, 0.271 moles) a -78°C, y mientras se agitaba la mezcla resultante bajo una atmósfera de nitrógeno, la temperatura de la mezcla se elevó hasta 0°C durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 5:1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (38.3 gramos, rendimiento: 89 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.03 (6H, s), 5.54 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.98 (1H, s) (31 B) 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3- hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (23.5 mililitros, 0.242 moles) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 en tetrahidrofurano (205 mililitros, 0.205 moles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución obtenida mediante la disolución de 6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-nicotinaldehído (38.3 gramos, 0.121 moles) producida en (31A) en tetrahidrofurano (300 mililitros) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 90 minutos.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 a 1:1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (48.4 gramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (6H, s), 2.65-2.82 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.12 (1H, dt, J = 3.5, 9.4 Hz), 5.42 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.41-7.45 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz) (31 C) 1-{6-[(2\6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(tritiloxi)-propan-l -ol Se agregó tetrahidrofurano (250 mililitros) a hidruro de litio y aluminio (9.2 gramos, 0.242 moles), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Entonces, se agregó por goteo a lo mismo una solución en tetrahidrofurano (350 mililitros) de 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-hidroxi-propionato de etilo (48.4 gramos, 0.119 moles) producida en (31B), a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregaron en secuencia agua (9.2 mililitros), una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15 por ciento (9.2 mililitros), y agua (27.6 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó apropiadamente. Entonces, la mezcla se filtró a través de un filtro de Celite, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en dicloro-metano (450 mililitros), y se agregaron en secuencia al mismo, piridina (29 mililitros, 0.348 moles), y cloruro de trifenil-metilo (33.9 gramos, 0.122 moles), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. A la solución de la reacción se le agregó agua, y la materia orgánica se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (51.7 gramos, rendimiento: 72 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.85-1.97 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.04-2.14 (1H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 4.90 (1H, dt, J = 3.3, 8.3 Hz), 5.41 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.1, 8.8 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.29-7.35 (6H, m), 7.41-7.47 (8H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz) (31 D) 2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-5-[1-(prop-2-in-1 -iloxi)-3-(tritiloxi)-propil]-piridina El 1-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(tritiloxi)-propan- -ol (350 miligramos, 0.578 milimoles) producido en (31C) se disolvió en N ,N-dimetil-formamida (3.0 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (aproximadamente 63 por ciento, oleoso, 44 miligramos, 1.16 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo bromuro de propargilo (0.087 mililitros, 1.16 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 40°C durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (312 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.82-1.91 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.13-2.23 (1H, m), 2.36 (1H, t, J - 2.4 Hz), 2.94-3.01 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 2.4, 15.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 2.4, 15.6 Hz), 4.79 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.41 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.15-7.24 (4H, m), 7.26-7.32 (7H, m), 7.40-7.47 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz) (31 E) 3-{6-[(2',6'-dimet¡l-bifen¡l-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(prop-2-in-1 -iloxi)-propan-1 -ol Se agregó ácido acético al 80 por ciento (10 mililitros) a la 2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-5-[1 -(prop-2-in-1 -i loxi )-3-(tritiloxi) -propilj-piridina (312 miligramos, 0.485 milimoles) producida en (31D), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (138 miligramos, rendimiento: 71 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.82-1.91 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.16-2.06 (2H, m), 2.44 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.72-3.88 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 2.4, 15.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 2.4, 15.6 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 4.5, 9.2 Hz), 5.43 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.1, 8.8 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz) (31F) Ácido 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(prop-2-in-1 -iloxi)-propiónico El 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(prop-2-in-1 -iloxi)-propan-1 -ol (138 miligramos, 0.344 milimoles) producido en (31E) se disolvió en dicloro-metano (4.0 mililitros), y se agregó a lo mismo peryodinano Dess-Martin (219 miligramos, 0.516 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en un solvente mixto de alcohol terbutílico/tetrahidrofurano/agua (5/2/2, 4.5 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, 2-metil-2-buteno (0.37 mililitros, 3.44 milimoles), dihidrato de difosfato ácido de sodio (268 miligramos, 1.72 milimoles), y clorito de sodio (80 por ciento, 194 miligramos, 1.72 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos.
A la solución de la reacción se le agregó agua, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (118 miligramos, rendimiento: 83 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.02 (6H, s), 2.43 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 5.3, 15.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 8.4, 15.8 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 2.3, 15.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 2.3, 15.6 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 5.3, 8.4 Hz), 5.43 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.41-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz) MS (FAB) m/z: 416 (M + H) + <Ejemplo 32> Ácido 3-(aliloxi)-3-{6-[(2',6,-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-9) (32 A) 5-[1-(aliloxi)-3-(tritiloxi)-propil]-2-[(2\6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridina El 1-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(tritiloxi)-propan-l -ol (250 miligramos, 0.413 milimoles) producido en el Ejemplo 31 (31C) se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (2.5 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (aproximadamente 63 por ciento, oleoso, 32 miligramos, 0.825 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 50 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo bromuro de alilo (0.070 mililitros, 0.825 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 45°C durante 4 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (263 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 1.81-1.91 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.06-2.22 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 5.6, 8.0 Hz), 5.10-5.22 (2H, m), 5.41 (2H, s), 5.75-5.86 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.14 (3H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.25-7.32 (7H, m), 7.40-7.46 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz) (32B) 3-(aliloxi)-3-{6-[(2',6,-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-pi ridi n-3-il}-propan- 1 -ol Se agregó ácido acético al 80 por ciento (10 mililitros) a la 5-[1 -(aliloxi)-3-(trit¡loxi)-propil]-2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]- piridina (263 miligramos, 0.407 milimoles) producida en (32A), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 90 minutos.
Después de que la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (126 miligramos, rendimiento: 77 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.80-1.89 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.05-2.14 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J = 4.1, 6.5 Hz), 3.74-3.84 (3H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.16-5.27 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.82-5.93 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz) (32C) Ácido 3-(aliloxi)-3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-propiónico El 3-(al¡loxi)-3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-propan-1-ol (126 miligramos, 0.312 milimoles) producido en (32B) se disolvió en dicloro-metano (4.0 mililitros), y se agregó a lo mismo peryodinano Dess-Martin (200 miligramos, 0.468 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en un solvente mixto de alcohol terbutílico/tetrahidrofurano/agua (5/2/2, 4.5 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, 2-metil-2-buteno (0.27 mililitros, 2.50 milimoles), dihidrato de difosfato ácido de sodio (243 miligramos, 1.56 milimoles), y clorito de sodio (80 por ciento, 176 miligramos, 1.56 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos.
A la solución de la reacción se le agregó agua, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (106 miligramos, rendimiento: 81 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 2.02 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J = 4.9, 15.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 8.9, 15.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 6.4, 12.7 Hz), 3.89-3.99 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J = 4.9, 8.9 Hz), 5.15-5.26 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.81-5.90 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.4, 8.3 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz) MS (FAB) m/z: 418 (M+H) + <Ejemplo 33> Ácido 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(metoxi-metoxi)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-10) (33A) 2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-5-[1 -(metoxi-metoxi)-3-(tritiloxi)-propil]-piridina El 1 -{6-[(2\6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3- (tritiloxi)-propan-l -ol (250 miligramos, 0.413 milimoles) producido en el Ejemplo 31 (31C) se disolvió en N,N-dimetil-formam¡da (2.5 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (aproximadamente 63 por ciento, oleoso, 32 miligramos, 0.83 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 50 minutos. Posteriormente, se agregaron en secuencia a lo mismo cloro-metil-metil-éter (0.063 mililitros, 0.825 milimoles), y yoduro de tetra-n-butil-amonio (8.0 miligramos, 0.021 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 5 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (85 miligramos, rendimiento: 32 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.86-1.97 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.11-2.23 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.78 (1H, dd, J = 5.8, 8.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-7.15 (3H, m), 7.15-7.35 (11H, m), 7.38-7.48 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz) (33B) 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(metoxi-metoxi)-propan-l -ol Se agregó ácido acético al 80 por ciento (5.0 mililitros) a la 2-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-5-[1 -(metoxi-metoxi)-3-(tritiloxi)-propil]-piridina (85 miligramos, 0.131 milimoles) producida en (33A), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 90 minutos. Después de que la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15 a 45:55 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (39 miligramos, rendimiento: 73 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.86-1.95 (1H, m), 2.02 (6H, s), 2.05-2.15 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 5.1, 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.72-3.88 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.82 (1H, dd, J = 4.5, 9.2 Hz), 5.43 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.6 Hz) (33C) Ácido 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin- 3-il)-3-(metoxi-metox¡) -propión ico El 3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(metoxi-metoxi)-propan-1 -ol (39 miligramos, 0.096 milimoles) producido en (33B) se disolvió en dicloro-metano (1.0 mililitros), y se agregó a lo mismo peryodinano Dess-Martin (60 miligramos, 0.14 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en un solvente mixto de alcohol terbutílico/tetrahidrofurano/agua (5/2/2, 1.8 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, 2-metil-2-buteno (0.10 mililitros, 0.96 milimoles), dihidrato de difosfato ácido de sodio (75 miligramos, 0.48 milimoles), y clorito de sodio (80 por ciento, 54 miligramos, 0.48 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción se le agregó agua, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (35 miligramos, rendimiento: 89 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.02 (6H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.2, 16.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 9.0, 16.2 Hz), 3.33 (3H, s), 4.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 5.2, 9.0 Hz), 5.42 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13-7.08 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.0, 8.8 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz) S (FAB) m/z: 422 (M + H) + <Ejemplo 34> Ácido 3-acetoxi-3-{6-[(2',6'-dimetM-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-propión¡co (Compuesto Ilustrativo Número: 2-11) (34A) Acetato de 1 -{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(tritiloxi)-propilo El 1-{6-[(2,,6,-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(tritiloxi)-propan-l -ol (250 miligramos, 0.413 milimoles) producido en el Ejemplo 31 (31C) se disolvió en piridina (3.0 mililitros), y se agregó a lo mismo anhídrido acético (0.116 mililitros, 1.24 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 65°C durante 4 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución saturada de cloruro y bicarbonato de sodio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (212 miligramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.95 (3H, s), 2.03 (6H, s), 1.97-2.06 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 5.40 (2H, s), 5.97 (1H, dd, J = 6.2, 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.15-7.32 (11 H, m), 7.38-7.47 (8H, m), 7.51 (1?, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz) (34B) Acetato de 1 -{e-tí '.e'-dimetil-bifenil-S-i -metoxi]-piridin-3-il}-3-hidroxi-propilo Se agregó ácido acético al 80 por ciento (10 mililitros) a acetato de 1 -{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-piridin-3-il}-3-(tritiloxi)-propilo (209 miligramos, 0.323 milimoles) producido en (34A), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 90 minutos.
Después de que la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo resultante, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15 a 45:55 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (77 miligramos, rendimiento: 59 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.89 (1H, t, J - 5.7 Hz), 2.03 (6H, s), 1.96-2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.10-2.19 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.96 (1H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.3, 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.40-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz) (34C) Ácido 3-acetoxi-3-{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-m etox i]-piridin-3- i I}- propión ico El acetato de 1 -{6-[(2',6'-dimetil-bifenil-3-il)-metoxi]-pir¡din-3-il}-3-hidroxi-propilo (75 miligramos, 0.185 milimoles) producido en (34B) se disolvió en dicloro-metano (1.5 mililitros), y se agregó a lo mismo peryodinano Dess-Martin (118 miligramos, 0.277 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en un solvente mixto de alcohol terbutílico/tetrahidrofurano/agua (5/2/2, 2.7 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, 2-metil-2-buteno (0.195 mililitros, 1.85 milimoles), dihidrato de difosfato ácido de sodio (144 miligramos, 0.925 milimoles), y clorito de sodio (80 por ciento, 105 miligramos, 0.925 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas.
A la solución de la reacción se le agregó agua, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 45:55 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (56 miligramos, rendimiento: 72 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.02 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 5.7, 16.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 8.4, 16.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz),.6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 6.2, 8.6 Hz), 7.23 (1H, brs), 7.39-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.4 Hz) MS (FAB) m/z: 420 (M + H) + <Ejemplo 35> Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-81) (35 A) 4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-benzonitrilo El 2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (350 miligramos, 2.55 mili-moles), y alcohol 3,4-dicloro-bencílico (542 miligramos, 3.06 mili-moles) se disolvieron en tetrahidrofurano (7.0 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (803 miligramos, 3.06 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (1.40 mililitros, 3.06 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 5 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (676 miligramos, rendimiento: 89 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.06 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.48-7.59 (3H, m) (35B) 4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-benzalde ído El 4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-benzonitrilo (676 miligramos, 2.28 milimoles) producido en (35A) se disolvió en dicloro-metano (12 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de hidruro de di-isobutil-aluminio 0.99 M en tolueno (4.6 mililitros, 4.57 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó durante 12 horas mientras se elevaba gradualmente la temperatura de la mezcla hasta la temperatura ambiente.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido incoloro (411 miligramos, rendimiento: 60 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.08 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 2.3, 12.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, tipo t, J = 8.4 Hz), 10.2 (1H, s) (35C) 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-fenil}-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.270 mililitros, 2.75 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio 1.0 M en tetrahidrofurano (2.5 mililitros, 2.47 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución obtenida mediante la disolución de 4-[(3,4-dicloro-bencil)-ox¡]-2-fluoro-benzaldehído (411 miligramos, 1.37 milimoles) producido en (35B) en tetrahidrofurano (4.0 mililitros) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (491 miligramos, rendimiento: 92 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.69-2.80 (2H, m), 3.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.32-5.38 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 2.4, 12.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.1 Hz) (35D) 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo El 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-fenil}-3-hidroxi-propionato de etilo (245 miligramos, 0.633 milimoles) producido en (35C) se disolvió en tolueno (5.0 mililitros), y yoduro de etilo (0.355 mililitros, 4.43 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (1.02 gramos, 4.43 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (223 miligramos, rendimiento: 85 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.7, 15.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.1, 15.3 Hz), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J = 4.7, 9.1 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.7, 11.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, tipo t, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz) (35E) Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-fenil}- 3-etoxi-propiónico El 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-2-fluoro-fenil}-3-etoxi-propionato de etilo (223 miligramos, 0.537 milimoles) producido en (35D) se disolvió en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), y etanol (2.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.405 mililitros, 0.805 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.405 mililitros, 0.805 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (150 miligramos, rendimiento: 72 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.0, 15.9 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 9.4, 15.9 Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 2.2, 11.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, tipo t, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz) MS (FAB) m/z: 409 (M + Na) + <Ejemplo 36> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-71) (36 A) 4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-benzaldehído El 4-hidroxi-2-metoxí-benzaldehído (408 miligramos, 2.68 mili-moles), alcohol 3,4-dicloro-bencílico (665 miligramos, 3.76 mili-moles), y trifenil-fosfina (980 miligramos, 3.74 milimoles), se disolvieron en tetrahidrofurano (8 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 1.71 mililitros, 3.76 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (801 miligramos, rendimiento: 96 por ciento) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.53 (1H, m), 6.58 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.3 (1H, s) (36 B) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.50 mililitros, 5.1 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de di-isopropil-amida de litio en tetrahidrofurano (1.01 M, 5.0 mililitros, 5.1 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-benzaldehído (801 miligramos, 2.57 milimoles) producido en (36A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.01 gramos, rendimiento: 98 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 9.1, 16.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 3.9, 16.0 Hz), 3.40 (1H, br), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.26 (1H, m), 6.46-6.50 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz) (36C) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo (400 miligramos, 1.00 milimoles) producido en (36B) se disolvió en tolueno (8 mililitros), y yoduro de etilo (0.32 mililitros, 4.00 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (703 miligramos, 3.03 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en colümna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (324 miligramos, rendimiento: 77 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 9.4, 15.2 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 3.9, 15.2 Hz), 3.32-3.46 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 4.98 (2H, s), 5.05 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 6.48-6.52 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J - 2.0 Hz) (36D) Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-2-metoxi-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (320 miligramos, 0.313 milimoles) producido en (36C) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1 mililitro) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se agregó ácido clorhídrico 2 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (279 miligramos, rendimiento: 84 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.38-3.54 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.07 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 6.49-6.54 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 37> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-72) (37A) 4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-benzaldehído El 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído (365 miligramos, 2.68 mili-moles), alcohol 3,4-dicloro-bencílico (665 miligramos, 3.76 mili-moles), y trifenil-fosfina (980 miligramos, 3.74 milimoles), se disolvieron en tetrahidrofurano (8 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 1.71 mililitros, 3.76 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (542 miligramos, rendimiento: 69 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.31 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.71 (1H, s), 9.85 (1H, s) (37B) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.36 mililitros, 3.7 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de di-isopropil-amida de litio en tetrahidrofurano (1.01 M, 3.7 mililitros, 3.7 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-benzaldehído (542 miligramos, 1.84 milimoles) producido en (37A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (610 miligramos, rendimiento: 83 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 3.5, 16.4 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 9.4, 16.4 Hz), 3.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.06 (1H, ddd, J = 3.5, 3.5, 9.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz) (37C) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo El 3-[4-(3,4-d¡cloro-benciloxi)-3-metil-f enil]-3-hidroxi-propionato de etilo (610 miligramos, 1.59 milimoles) producido en (37B) se disolvió en tolueno (8 mililitros), y yoduro de etilo (0.50 mililitros, 6.3 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (1.11 gramos, 4.79 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (533 miligramos, rendimiento: 82 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 5.1, 14.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 9.0, 14.9 Hz), 3.29-3.42 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz) (37D) Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (530 miligramos, 1.44 milimoles) producido en (37C) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mililitros), y etanol (6 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se agregó ácido clorhídrico 2 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (431 miligramos, rendimiento: 78 por ciento) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.60 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.00 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 38> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-nitro-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-73) (38 A) 4-(3,4-d¡cloro-benciloxi)-3-nitro-benzaldehído El 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehído (448 miligramos, 2.68 mili-moles), alcohol 3,4-dicloro-bencílico (665 miligramos, 3.76 mili-moles), y trifenil-fosfina (980 miligramos, 3.74 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (8 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 1.71 mililitros, 3.76 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se lavó con hexano/dicloro-metano (6/1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo (351 miligramos, rendimiento: 40 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.93 (1 H, s) (38B) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-nitro-fenil]-3-hidroxi- propionato de etilo El acetato de etilo (0.21 mililitros, 2.1 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de di-isopropil-amida de litio en tetrahidrofurano (1.01 M, 2.1 mililitros, 2.1 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-(3,4-d icio ro-benciloxi)-3-n¡tro-benzaldeh ido (351 miligramos, 1.08 milimoles) producido en (38A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo claro (390 miligramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.70-2.74 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.13 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz) (38C) 3-[4-(3,4-dicloro-benc¡loxi)-3-nitro-fen¡l]-3-etox¡-propionato de etilo El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-nitro-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo (390 miligramos, 0.941 milimoles) producido en (38B) se disolvió en tolueno (8 mililitros), y yoduro de etilo (0.30 mililitros, 3.8 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (662 miligramos, 2.86 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (232 miligramos, rendimiento: 56 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5.5, 15.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 8.6, 15.6 Hz), 3.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 5.15 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d. J = 2.0 Hz) (38D) Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-nitro-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-n¡tro-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (70 miligramos, 0.18 milimoles) producido en (38C) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mililitros), y etanol (2 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1 mililitro) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se agregó ácido clorhídrico 2 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 60:40 a 30:70 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo claro (51 miligramos, rendimiento: 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 5.1, 16.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.0, 16.0 Hz), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.18 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 39> Ácido 3-[2-cloro-4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-74) (39A) 2-cloro-4-(3,4-dicloro-benc¡loxi)-benzaldehído El 2-cloro-4-hidroxi-benzaldehído (324 miligramos, 2.07 mili-moles), alcohol 3,4-dicloro-bencílico (513 miligramos, 2.90 mili-moles), y trifenil-fosfina (760 miligramos, 2.90 milimoles) se disolvieron en tetrahidrof urano (8 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 1.32 mililitros, 2.90 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se lavó con hexano/dicloro-metano (6/1 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (244 miligramos, rendimiento: 37 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.06 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.3 (1H, s) (39B) 3-[2-cloro-4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.15 mililitros, 1.5 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de di-isopropil-amida de litio en tetrahidrofurano (1.01 M, 1.5 mililitros, 1.5 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 2-cloro-4-(3,4-dicloro-benciloxi)-benzaldehído (244 miligramos, 0.773 milimoles) producido en (39A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (280 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 9.8, 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 2.7, 16.8 Hz), 3.50 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.41 (1H, ddd, J = 2.7, 3.5, 9.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz) (39C) 3- [2-cloro-4-(3,4-d ¡cloro-be ncilox i) -fenil]-3-etox¡-propionato de etilo El 3-[2-cloro-4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo (280 miligramos, 0.694 milimoles) producido en (39B) se disolvió en tolueno (8 mililitros), y yoduro de etilo (0.23 mililitros, 2.9 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (488 miligramos, 2.11 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (248 miligramos, rendimiento: 83 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 9.4, 15.2 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 3.9, 15.2 Hz), 3.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.97 (2H, s), 5.12 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz) (39D) Ácido 3-[2-cloro-4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[2-cloro-4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (240 miligramos, 0.619 milimoles) producido en (39C) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1 mililitro) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se agregó ácido clorhídrico 2 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (203 miligramos, rendimiento: 81 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 9.8, 16.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 3.5, 16.0 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (1H, dd, J = 3.5, 9.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.25 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz) <Ejemplo 40> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-75) (40 A) 4-(3,4-dicloro-benc¡loxi)-3-fluoro-benzalde íclo El 3-fluoro-4-h¡droxi-benzaldehído (400 miligramos, 2.85 mili-moles), alcohol 3,4-dicloro-bencílico (665 miligramos, 3.76 mili-moles), y trifenil-fosfina (980 miligramos, 3.74 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (8 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 1.71 mililitros, 3.76 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (680 miligramos, rendimiento: 80 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 5.16 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.85 (1H, s) (40B) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-3-hidroxi-propionato de etilo El acetato de etilo (0.15 mililitros, 1.5 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de di-isopropil-amida de litio en tetrahidrofurano (1.01 M, 1.5 mililitros, 1.5 milimoles) a -78°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 1 hora. Posteriormente, se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano de 4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-benzaldehído (208 miligramos, 0.740 milimoles) producido en (40A) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78°C, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 70:30 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (251 miligramos, rendimiento: 84 por ciento). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63-2.73 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.0, 12.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz) (40C) 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-3-hidroxi- propionato de etilo (251 miligramos, 0.622 milimoles) producido en (40B) se disolvió en tolueno (8 mililitros), y yoduro de etilo (0.50 mililitros, 6.3 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (1.11 gramos, 4.79 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió nuevamente en tolueno (8 mililitros), y yoduro de etilo (4.92 mililitros, 61.5 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (12.0 gramos, 61.5 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoiacetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (125 miligramos, rendimiento: 48 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 5.1, 15.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 8.6, 15.2 Hz), 3.30-3.42 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 11.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz) (40D) Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-3-etoxi-propiónico El 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-3-fluoro-fenil]-3-etoxi-propionato de etilo (125 miligramos, 0.301 milimoles) producido en (40C) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mililitro), y etanol (1 mililitro), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.5 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2 N a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (93 miligramos, rendimiento: 80 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 3.33-3.45 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.0, 11.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 41> (3S)-ácido 3-[4-(2,3-dih¡dro-1 H-inden-2-iloxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-178) (41 A) (3S)-3-[4-(terbutil-dimetil-sililox¡)-fenil]-3-hidroxi-propionato de metilo La trietil-amina (21.6 gramos, 213 milimoles) se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente por goteo a la misma, ácido fórmico (11.5 gramos, 250 milimoles). Se agregaron a lo mismo 3-[4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenil]-3-oxo-propionato de metilo (22.0 gramos, 71.3 milimoles) producido de acuerdo con la descripción de la Publicación Internacional Número WO 2003020690 (A1), y cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](p-cimeno)-rutenio(l I) (0.90 gramos, 1.61 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 35°C durante 8 horas. La solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa color amarillo claro (12.8 gramos, rendimiento: 58 por ciento).
Incidentalmente, la configuración absoluta se confirmó de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1991, Volumen 113(11), páginas 4092-4096. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.68 (1H, dd, J = 3.5, 16.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.4, 16.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.72 (3H, s), 5.08 (1H, ddd, J = 3.1, 3.5, 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz) (41 B) (3S)-3-[4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de metilo El (3S)-3-[4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenil]-3-hidroxi-propionato de metilo (12.7 gramos, 40.9 milimoles) producido en (41A) se disolvió en tolueno (150 mililitros), y yoduro de etilo (11.5 mililitros, 144 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (28.5 gramos, 123 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 1.5 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió nuevamente en tolueno (150 mililitros), y yoduro de etilo (11.5 mililitros, 144 milimoles), y se agregó a lo mismo óxido de plata(l) (28.5 gramos, 123 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 110°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (10.2 gramos, rendimiento: 74 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 4.7, 15.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.28-3.41 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.68 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz) (41C) (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo El (3S)-3-[4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de metilo (10.2 gramos, 30.1 milimoles) producido en (41B) se disolvió en tetrahidrofurano (150 mililitros). La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo a lo mismo una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano (1.0 M, 36.0 mililitros, 36.0 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1.5 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (6.7 gramos, rendimiento: 100 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 4.9, 15.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 3.32-3.44 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J = 4.9, 8.8 Hz), 5.01 (1H, br), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz) (41 D) (3S)-3-[4-(2,3-dihidro-1 H-¡nden-2-iloxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (100 miligramos, 0.446 milimoles) producido en (41C) e indan-2-ol (90 miligramos, 0.669 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (103 miligramos, rendimiento: 68 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (1H,dd, J = 4.7, 15.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 8.9, 15.2 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 2.7, 16.4 Hz), 3.31-3.41 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 5.14-5.19 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.24-7.26 (4H, m) (41 E) (3S)-ácido 3-[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-iloxi)-fenil]- 3-etoxi-propiónico El (3S)-3-[4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloxi)-fenil]-3-etoxi-propionato de metilo (103 miligramos, 0.303 milimoles) producido en (41 D) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (88 miligramos, rendimiento: 92 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H,dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 2.7, 16.8 Hz), 3.33-3.44 (4H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.14-5.19 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.26 (6H, m) <Ejemplo 42> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-194) (42 A) (3S)-3-etoxi-3-{4-[(4-metox¡-2,3-dihidro- H-inden-1-il)-ox¡]-fenil}-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (100 miligramos, 0.446 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y 4-metoxi-1 -indanol (110 miligramos, 0.669 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (87 miligramos, rendimiento: 53 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 4.6, 8.9, 18.3 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 9.4, 15.2 Hz), 2.84-2.91 (1H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 5.1, 8.6, 16.4 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 5.1, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.3, 6.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23-7.29 (3H, m) (42B) (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-oxi]-fenil}-prop¡ónico El (3S)-3-etoxi-3-{4-[(4-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenilj-propionato de metilo (87 miligramos, 0.235 milimoles) producido en (42A) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (67 miligramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 4.6, 8.9, 17.9 Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.7 Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.09 (1H, ddd, J = 5.5, 9.0, 16.5 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 5.76 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.29 (3H, m) <Ejemplo 43> (3S)-ácido 3-{4-[(3,3-dimet¡l-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-186) (43A) (3S)-3-{4-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (100 miligramos, 0.446 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y 3,3-dimetil-¡ndan-1 -ol (110 miligramos, 0.669 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (101 miligramos, rendimiento: 62 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.12 (1H, dd, J = 4.7, 13.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 7.0, 13.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.31-3.43 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 5.74 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.99 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.24-7.30 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.1 Hz) (43B) (3S)-ácido 3-{4-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-ox¡]-fenil}-3-etoxi-propiónico El (3S)-3-{4-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propionato de metilo (101 miligramos, 0.274 milimoles) producido en (43A) se disolvió en tetrahidrof urano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (44 miligramos, rendimiento: 44 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.12 (1H, dd, J = 4.7, 13.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 6.7, 13.3 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 4.3, 15.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 9.8, 16.0 Hz), 3.37-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.7 Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, t, J - 7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz) <Ejemplo 44> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-etil-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 -il)-oxi]-fenil}-prop¡ónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-187) (44A) 4-etil-indan-1 -ona La 4-bromo-¡ndan-1 -ona (600 miligramos, 2.84 milimoles) se disolvió en tolueno (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo boronato de etilo (105 miligramos, 8.52 milimoles), óxido de plata(l) (274 miligramos, 7.10 milimoles), carbonato de potasio (196 miligramos, 8.52 milimoles), y complejo de [1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio(ll) / dicloruro dicloro-metano (46 miligramos, 0.0568 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (421 miligramos, rendimiento: 92 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.70-2.75 (4H, m), 3.08 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.4 Hz) (44B) 4-etil-indan-1 -ol La 4-eti l-indan- 1 -ona (160 miligramos, 0.998 milimoles) sintetizada en (44A) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y la solución resultante se enfrió a 0°C. Posteriormente, se agregó a lo mismo borohidruro de sodio (57 miligramos, 1.50 milimoles), y se agregó por goteo a lo mismo metanol (2 mililitros), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (162 miligramos, rendimiento: 100 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 (1H, d, J = 6.6 Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.77 (1H, ddd, J = 6.3, 8.6, 14.9 'Hz), 3.04 (1H, ddd, J = 5.1, 8.6, 16.0 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 6.2, 11.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz) (44C) (3S)-3-etox¡-3-{4-[(4-etil-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (100 miligramos, 0.446 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y 4-etil-indan-1 -ol (109 miligramos, 0.669 milimoles) sintetizado en (44B) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-f osf ina (178 miligramos, 0.680 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (309 microlitros, 0.680 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (93 miligramos, rendimiento: 56 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.23 (1H, ddd, J = 4.3, 9.0, 18.3 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 2.85 (1H, m), 3.10 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 16.0 Hz), 3.31-3.41 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 5.1, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.3, 6.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.32 (5 horas, m) (44D) (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-etil-2,3-d¡hidro-1 H-inden- 1 -il)-oxi]-fenil}-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-{4-[(4-etil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propionato de metilo (92 miligramos, 0.250 milimoles) producido en (44C) se disolvió en tetrahidrof urano (3 mililitros), y etanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (80 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.23 (1H, ddd, J = 5.5, 9.0, 18.0 Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.11 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 16.1 Hz), 3.35-3.47 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.25-7.29 (5 horas, m) <Ejemplo 45> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[trans-4-(trif luoro-metil)-ciclohexit]-metoxi}-fenil)-prop¡ónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-174) (45A) [trans-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metanol El ácido trans-4-(trifluoro-metil)-ciclohexan-carboxílico (1.5 gramos, 7.65 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros). La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó a lo mismo hidruro de litio y aluminio (435 miligramos, 11.5 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron a lo mismo agua (0.4 mililitros), una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (0.4 mililitros), y agua (1.2 mililitros), seguido por filtración. Al filtrado se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo como una sustancia oleosa incolora (1.18 gramos). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.00 (2H, dq, J = 3.1, 12.5 Hz), 1.28-1.38 (2H, m), 1.44-1.55 (1H, m), 1.90-2.02 (5H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.3 Hz) (45B) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[trans-4-(trifluoro-metil)-ciclohex¡l]-metoxi}-fen¡l)-prop¡onato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (150 miligramos, 0.669 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y [trans-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metanol (183 miligramos, 1.00 milimoles) producido en (45A) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (350 miligramos, 1.34 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (600 microlitros, 1.34 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 3 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (103 miligramos, rendimiento: 40 por ciento) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.07-1.17 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.95-2.05 (5H, m), 2.56 (1H, dd, J = 5.1, ^5.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.30-3.39 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz) (45C) (3S)-ác¡do 3-etoxi-3-(4-{[trans-4-(trifluoro-metil)-c¡clo hex¡l]-metox¡}-fen¡l)-prop¡ón¡co El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[trans-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metoxi}-fenil)-propionato de metilo (100 miligramos, 0.257 milimoles) producido en (45B) se disolvió en tetrahidrof urano (3 mililitros), y metanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de idróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de la reacción se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (acetato de etilo), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (40 miligramos, rendimiento: 41 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.07-1.18 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.91-2.03 (5H, m), 2.62 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 9.8, 16.0 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 46> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[cis-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metoxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-174) (46A) -4-(trifluoro-met¡l)-ciclohexil]-metanol El ácido cis-4-(trifluoro-metil)-ciclohexan-carboxílico (1.5 gramos, 7.65 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros). La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó a lo mismo hidruro de litio y aluminio (435 miligramos, 11.5 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregaron a lo mismo agua (0.4 mililitros), una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (0.4 mililitros), y agua (1.2 mililitros), seguido por filtración. Al filtrado, se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo como una sustancia oleosa incolora (1.26 gramos). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.51-1.62 (4H, m), 1.65-1.73 (4H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 7.4 Hz) (46B) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[cis-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metoxi}-fenil)-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (150 miligramos, 0.669 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y [cis-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metanol (183 miligramos, 1.00 mili-moles) producido en (46A) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo, trifenil-fosfina (350 miligramos, 1.34 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (600 microlitros, 1.34 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 3 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (73 miligramos, rendimiento: 28 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.14 (3H, t, J - 7.0 Hz), 1.58-1.84 (8H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.31-3.39 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz) (46C) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[cis-4-(trifluoro-metil)-ciclo hex¡l]-metoxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[cis-4-(trifluoro-metil)-ciclohexil]-metoxi}-fenil)-propionato de metilo (73 miligramos, 0.188 milimoles) producido en (46B) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mililitros), y metanol (3 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
A la solución de la reacción se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (acetato de etilo), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (24 miligramos, rendimiento: 34 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58-1.83 (8H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 3.34-3.47 (2H, m), 3.91 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 47> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[7-(trifluoro-metil)-2,3-dih¡dro-1 -benzo-f uran-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-170) (47A) 2-hidroxi-3-(trifluoro-metil)-benzoato de metilo El ácido 2-hidroxi-3-(trifluoro-metil)-benzoico (9.64 gramos, 46.8 milimoles) producido de acuerdo con la descripción de European Journal of Organic Chemistry, 2001, Volumen 2001, páginas 2911-2915, se disolvió en metanol (100 mililitros), y se agregó a lo mismo ácido sulfúrico concentrado (8 mililitros), y entonces, la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 15 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo resultante. Entonces, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoiacetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (5.80 gramos, rendimiento: 56 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 3.99 (3H, S), 6.96 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 11.54 (1H, s) (47B) 2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-(trifluoro-metil)-benzoato de metilo El 2-hidroxi-3-(trifluoro-metil)-benzoato de metilo (5.80 gramos, 26.3 milimoles) producido en (47A) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (100 mililitros), y se agregaron a lo mismo bromo-acetato de etilo (5.28 gramos, 31.6 milimoles), y carbonato de potasio (7.28 gramos, 52.6 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (7.83 gramos, rendimiento: 97 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz) (47C) Ácido 2-(carboxi-metoxi)-3-(trifluoro-metil)-benzoico El 2-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-(trifluoro-metil)-benzoato de metilo (4.83 gramos, 15.8 milimoles) producido en (47B) se disolvió en metanol (100 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (50 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 4 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y el sólido depositado se filtró, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (2.96 gramos, rendimiento: 71 por ciento). 1H RMN (D20, 400 MHz): d 4.42 (2H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz) (47D) Ácido 7-(trifluoro-metil)-1 -benzo-furan-3-il-acético Al ácido 2-(carboxi-metoxi)-3-(trifluoro-metil)-benzoico (2.96 gramos, 11.2 milimoles) producido en (47C), se le agregaron acetato de sodio (1.38 gramos, 16.8 milimoles), anhídrido acético (12 mililitros), y ácido acético (1.8 mililitros), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 130°C durante 2 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (470 miligramos, rendimiento: 17 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.40 (3H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, s) (47E) 7-(trifluoro-metil)-1 -benzo-furan-3-ona El ácido 7-(trifluoro-metil)-1 -benzo-furan-3-il-acético (470 mili-gramos, 1.92 milimoles) producido en (47D) se disolvió en metanol (20 mililitros), y se agregó a lo mismo ácido clorhídrico 1 N (5 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 6 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante, se le agregó acetato de etilo, y la mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (197 miligramos, rendimiento: 51 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 4.77 (2H, s), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz) (47F) 7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan-3-ol La 7-(trifluoro-metil)-1 -benzo-furan-3-ona (197 miligramos, 0.975 milimoles) producida en (47E) se disolvió en metanol (10 mililitros), y se agregó a lo mismo borohidruro de sodio (100 miligramos, 2.64 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante, se le agregó ácido clorhídrico 2 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (151 miligramos, rendimiento: 76 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 4.59 (1H, dd, J = 2.7, 11.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 6.7, 11.0 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 2.7, 6.7 Hz), 7.03 (1H, t, J - 7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz) (47G) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[7-(trifluoro-metil)-2,3-dih¡dro-1-benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (166 miligramos, 0.740 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y 7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan-3-ol (151 miligramos, 0.740 milimoles) producido en (47F) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (291 miligramos, 1.11 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (500 microlitros, 1.11 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 3 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (115 miligramos, rendimiento: 38 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 5.4, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 8.8, 15.6 Hz), 3.32-3.42 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J = 5.4, 8.8 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 2.4, 10.7 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 6.6, 10.7 Hz), 5.91-5.93 (1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, t, J - 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz) (47H) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1-benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo (115 miligramos, 0.280 milimoles) producido en (47G) se disolvió en metanol (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo.
Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (97 miligramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.20 (3H, t, J - 7.3 Hz), 2.63 (1 H, dd, J = 4.4, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.37-3.47 (2H, m), 4.70 (1 H, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 2.9, 10.7 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 6.4, 10.7 Hz), 5.92-5.94 (1H, m),i 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 7.3 Hz) MS (ESI) m/z: 395 (M-H)" <Ejemplo 48> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[5-(trifluoro-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -M]-ox¡}-fen¡l)-prop iónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-159) (48A) 4-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-butanal El 4-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-butano-nitrilo (5.76 gramos, 27.0 milimoles) producido de acuerdo con la descripción de Journal of Photochemistry and Photobiology, A: Chemistry (1997), 102(2-3), 179-188, se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de hidruro de di-isobutil-aluminio en dicloro- metano (1 M, 31.8 mililitros, 31.8 milimoles) a -78°C, y entonces, la temperatura de la mezcla resultante se elevó hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la solución de la reacción se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (5.08 gramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.94-2.00 (2H, m), 2.53 (2H, dt, J = 1.5, 7.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.80 (1H, t, J = 1.5 Hz) (48B) Ácido 4-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-butanoico El 4-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-butanal (5.08 gramos, 23.5 milí-moles) producido en (48A) se disolvió en un solvente mixto (80 mililitros) de tetrahidrofurano / agua / terbutanol / 2-metil-2-buteno (3/1/3/0.5 (volumen/volumen)), y se agregó a lo mismo dihidrato de fosfato diácido de sodio (5.0 gramos). Entonces se agregó por goteo a lo mismo, una solución acuosa obtenida mediante la disolución de clorito de sodio (4.0 gramos) en agua (10 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa de sulfito de sodio a 0°C, y se agregó ácido clorhídrico 2 N a la misma, y entonces, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/volumen)), y el sólido resultante se lavó con hexano, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (4.14 gramos, rendimiento: 76 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.95-2.01 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz) (48C) 5-(trifluoro-metil)-3,4-dihidro-naftalen-1 (2H)-ona Al ácido 4-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-butanoico (246 miligramos, 1.06 milimoles) producido en (48B), se le agregó ácido cloro-sulfónico (2 mililitros), a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora.
La solución de la reacción se agregó a agua helada para detener la reacción. La materia orgánica se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (160 miligramos, rendimiento: 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 2.16-2.21 (2H, m), 2.70 (2H, dd, J = 6.4, 6.8 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.8 Hz) (48D) 5-(trifluoro-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ol La 5-(trifluoro-metil)-3,4-dihidro-naftalen-1 (2H)-ona (160 miligramos, 0.747 milimoles) producida en (48C) se disolvió en metanol (5 mililitros), y se agregó a lo mismo borohidruro de sodio (20 miligramos, 0.53 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. A la solución de la reacción se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (149 miligramos, rendimiento: 93 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.78-1.93 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J = 4.9, 5.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz) (48E) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[5-(trifluoro-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo El (3S)-3-etoxi-3-(4-h¡droxi-fen¡l)-propionato de metilo (154 miligramos, 0.689 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y 5-(trifluoro-metil)-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ol (149 miligramos, 0.689 milimoles) producido en (48D) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (271 miligramos, 1.03 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (470 microlitros, 1.03 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 2 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (30 miligramos, rendimiento: 10 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.79-1.88 (1H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J = 4.9, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.08-3.14 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 5.38 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.31 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz) (48F) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[5-(trifluoro-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[5-(trifluoro-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo (30 miligramos, 0.071 milimoles) producido en (48E) se disolvió en metanol (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo como un sólido. Este producto crudo se lavó con hexano, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (17 miligramos, rendimiento: 59 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.81-1.87 (1H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 3.9, 15.7 Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.39 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz) MS (ESI) m/z: 407 (M-H)" <Ejemplo 49> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(tr¡fluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-48) El (3S)-3-etox¡-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (1.50 gramos, 6.69 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), alcohol 4-trifluoro-metil-bencílico (1.65 gramos, 9.37 milimoles), y trifenil-fosfina (2.46 gramos, 9.38 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tolueno de azodicarboxilato de dietilo (2.2 M, 4.26 mililitros, 9.37 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de que el solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se pasó a través de un cojín de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 (volumen/volumen)), y entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida. El producto crudo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros), y etanol (25 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (12 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó ácido clorhídrico 2 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (2.17 gramos, rendimiento: 88 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.4, 16.1 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 9.8, 16.1 Hz), 3.36-3.47 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 4.4, 9.8 Hz), 5.13 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.3 Hz) MS (ESI) m/z: 367 (M-H)" <Ejemplo 50> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrati o Número: 1-200) (50A) (3S)-3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-propionato de metilo La trietil-amina (21.2 gramos, 210 milimoles) se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente por goteo a la misma ácido fórmico (11.3 gramos, 245 milimoles). Se agregó a lo mismo 3-[4-(benciloxi)-fenil]-3-oxo-propionato de metilo (18.3 gramos, 64.4 milimoles) producido de acuerdo con la descripción de la Publicación Internacional Número WO 2004050632 (A1) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 35°C durante 15 minutos, para formar una solución uniforme. Entonces, se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etan-diamina]-(mesitileno)-rutenio(l I) (1.00 gramos, 1.61 milimoles), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 35°C durante 2 horas.
La solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo (16.2 gramos, rendimiento: 90 por ciento).
Incidentalmente, la configuración absoluta se determinó de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1991, Volumen 113(11), páginas 4092-4096. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.51 (1H, dd, J = 3.9, 16.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 9.4, 16.4 Hz), 2.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.54 (3H, s), 4.88 (2H, s), 4.91 (1H, ddd, J = 3.1, 3.9, 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J - 9.0 Hz), 7.14-7.26 (5 horas, m) (50B) (1S)-1-(4-bencilox¡-fenil)-propan-1 ,3-diol El hidruro de litio y aluminio (3.67 gramos, 96.7 milimoles) se suspendió en tetrahidrof urano (200 mililitros), y se agregó lentamente por goteo a lo mismo, una solución en tetrahidrofurano de (3S)-3-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-propionato de metilo (16.2 gramos, 56.6 milimoles) producido en (50A) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 1 hora.
A la solución de la reacción, se le agregaron lentamente agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N a 0°C. La solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se lavó con hexano/dietil-éter/acetato de etilo (10/2/1 (v/v/v)), y entonces se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo (1/1 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (10.2 gramos, rendimiento: 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.92 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.93 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.47 (7H, m) (50C) (1 S)-1 - (4-benciloxi-f en ¡l)-3-(tri-isoprop¡ I-sil ¡loxi) propan-1 -ol El (1 S)-1 -(4-benciloxi-fenil)-propan-1 ,3-diol (10.0 gramos, 38.7 milimoles) producido en (50B) se disolvió en N ,N-dimetil-formamida (90 mililitros), y se agregó a lo mismo imidazol (3.20 gramos, 47.0 milimoles). La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó a la misma cloruro de tri-isopropil-sililo (8.70 mililitros, 40.7 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (15.5 gramos, rendimiento: 97 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz): d 1.02-1.16 (21H, m), 1.87 (1H, m), 1.96 (1H, m), 3.87-3.98 (3H, m), 4.93 (1H, ddd, J = 2.5, 2.9, 8.6 Hz), 5.05 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.44 (5 horas, m) (50D) (3S)-3-(4-benciloxi-fenil)-3-etoxi-propiloxi-tri-isopropil-silano El (1 S)-1 -(4-benciloxi-fenil)-3-(tri-isopropil-sililoxi)-propan-1 -ol (15.2 gramos, 36.7 milimoles) producido en (50C) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (100 mililitros), y se agregó a lo mismo yoduro de etilo (5.80 mililitros, 72.5 milimoles). La solución de la reacción se enfrió a 0°C, y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (63 por ciento, 2.2 gramos, 57.8 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con agua, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (14.3 gramos, rendimiento: 88 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.01-1.09 (21H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.61 (1H, ddd, J = 5.5, 5.9, 10.2 Hz), 3.82 (1H, ddd, J = 5.1, 7.8, 10.2 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 5.1, 8.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.46 (5 horas, m) (50E) 4-{(1S)-1-etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol El (3S)-3-(4-benciloxi-fenil)-3-etoxi-propiloxi-tri-isopropil-silano (14.1 gramos, 31.9 milimoles) producido en (50D) se disolvió en tetrahidrofurano (120 mililitros), y se agregó a lo mismo una suspensión (24 mililitros) de Níquel de Raney (2800, fabricada por W.R. Grace) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (11.2 gramos, rendimiento: 100 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.01-1.07 (21H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.25-3.42 (2H, m), 3.60 (1H, ddd, J = 5.5, 5.9, 9.8 Hz), 3.81 (1H, ddd, J = 5.1, 7.8, 9.8 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 5.1, 8.2 Hz), 4.99 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz) (50F) (1S)-4-cloro-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (1.35 mililitros, 35.3 milimoles), y trietil-amina (4.2 mililitros, 30.3 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (6.0 mililitros) de 4-cloro-indan-1 -ona (1.68 gramos, 10.1 milimoles) producida de acuerdo con la descripción de Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Volumen 46(3), páginas 399-408, y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-s u If on i I) - 1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (314 miligramos, 0.504 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoiacetato de etilo = 95:5 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.63 gramos, rendimiento: 96 por ciento).
La configuración absoluta (S) del compuesto del título objetivo se confirmó mediante la conversión del compuesto hasta un éster de acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo y de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1991, Volumen 113(11), páginas 4092-4096. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.93-2.02 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 5.29 (1H, dt, J = 6.3, 6.5Hz), 7.20 (1H, tipo t, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz) (50G) (3S)-3-(4-{[(1 R)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propan-1 -ol El (1 S)-4-cloro-indan-1 -ol (1.63 gramos, 9.67 milimoles) producido en (50F), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (2.84 gramos, 8.05 milimoles) producido en (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (2.54 gramos, 9.67 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (4.4 mililitros, 9.67 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 8 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (12.5 mililitros, 12.5 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 40°C durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido incoloro (1.81 gramos, rendimiento: 65 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-1.89 (1H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.30-3.47 (2H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 4.5, 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, tipo t, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J - 8.5 Hz), 7.31-7.35 (2H, m) (50H) (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden- 1 - il]-ox¡}-fenil)-3-etoxi-prop¡ón¡co El (3S)-3-(4-{[(1 R)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fen¡l)-3-etoxi-propan-1 -ol (1.50 gramos, 4.32 milimoles) producido en (50G) se disolvió en acetonitrilo (50 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo un regulador de fosfato (pH 6.8, 50 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (135 miligramos, 0.865 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 2.44 gramos, 21.6 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (1.70 mililitros, 0.865 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.32 gramos, rendimiento: 85 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.5, 15.6 Hz), 2.94-3.01 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.5 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 4.1, 6.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, tipo t, J - 7.6 Hz), 7.25-7.34 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 399 (M + K) + <Ejemplo 51> (3S)-ác¡do 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trif luoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-pro pión ico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-202) (51 A) (1S)-4-(trifluoro-metil)-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (0.995 mililitros, 26.2 mili-moles), y trietil-amina (3.10 mililitros, 22.5 miümoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (4.0 mililitros) de 4-(trifluoro-metil)-indan-1-ona (1.50 gramos, 7.49 milimoles), y se agregó a lo mismo cloro-[(1S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (233 miligramos, 0.375 mili-moles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.49 gramos, rendimiento: 98 por ciento).
La configuración absoluta (S) del compuesto del título objetivo se confirmó mediante la conversión del compuesto hasta un éster de acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo y de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1991, Volumen 113(11), páginas 4092-4096. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.78-1.79 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 5.29 (1H, dt, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz) (51 B) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propan-1-ol El (1S)-4-(trifluoro-metil)-indan-1-ol (1.48 gramos, 7.33 mili-moles) producido en (51A), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (2.34 gramos, 6.65 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (35 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (1.93 gramos, 7.33 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (3.35 mililitros, 7.33 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 10 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en tetrafiidrofurano (30 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (10.0 mililitros, 10.0 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15 a 60:40 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (1.59 gramos, rendimiento: 63 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81-1.90(11-1, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 4.3, 6.7 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.27-3.47 (3H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.7, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.0 Hz) (51C) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1H-¡nden-1-il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol (1.59 gramos, 4.18 milimoles) producido en (51B) se disolvió en acetonitrilo (50 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH 6.8, 50 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (131 miligramos, 0.836 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 2.36 gramos, 20.9 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (1.65 mililitros, 0.836 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2.5 horas. A la solución de la reacción, se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, ácido clorhídrico 1 N, agua, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dicloro-metano: metanol = 100:0 a 95:5 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.30 gramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.1, 15.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.7, 15.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.1, 9.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.5, 6.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz) MS (FAB) m/z: 433 (M + K) + <Ejemplo 52> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 S)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etox¡- propión ico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-200) (52A) (1 R)-4-cloro-indan-l -ol A una mezcla de ácido fórmico (0.240 mililitros, 6.30 mili-moles), y trietil-amina (0.750 mililitros, 5.40 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (1.0 mililitros) de 4-cloro-indan-1 -ona (300 miligramos, 1.80 milimoles) producida de acuerdo con la descripción de Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Volumen 46(3), páginas 399-408, y se agregó a lo mismo cloro-[(1 R,2R)-N-(p-toluen-s ulf oni I) - 1 ,2-difenil-etandiamina](mesit¡leno)-rutenio(ll) (55 mili-gramos, 0.090 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente de la solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (270 miligramos, rendimiento: 89 por ciento).
La configuración absoluta (R) del compuesto del título objetivo se confirmó mediante la conversión del compuesto hasta un éster de acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo y de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1991, Volumen 113(11), páginas 4092-4096. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 5 1.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 1.93-2.02 (1H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 5.30 (1H, dt, J = 6.2, 6.4 Hz), 7.21 (1H, tipo t, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz) (52B) (3S)-3-(4-{[(1S)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propionato de metilo El (1 R)-4-cloro-indan-1 -ol (169 miligramos, 1.00 milimoles) producido en (52A), y (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (150 miligramos, 0.669 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C) se disolvieron en tetrahidrofurano (4.0 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (260 miligramos, 1.00 mili-moles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.450 mililitros, 1.00 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 3 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (176 miligramos, rendimiento: 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J = 5.0, 15.2 Hz), 2.55-2.66 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz,), 2.92-3.02 (1 H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 4.3, 7.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, tipo t, J = 7.8 Hz), 7.25-7.35 (4H, m) (52C) (3S)-ácido 3-(4-{[(1S)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico El (3S)-3-(4-{[( S)-4-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propionato de metilo (174 miligramos, 0.464 milimoles) producido en (52B) se disolvió en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), y metanol (2.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.700 mililitros, 1.39 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y se agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.700 mililitros, 1.39 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este produelo crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (150 miligramos, rendimiento: 90 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 3.9, 16.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.6, 15.8 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.1, 9.6 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 4.3, 6.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.2, 8.0 Hz), 7.26-7.35 (4H, m).
MS (FAB) m/z: 399 (M + K) + <Ejemplo 53> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-ox¡}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-202) (53A) 4-(trifluoro-metil)-indan-1-ol La 4-(trifluoro-metil)-indan-1 -ona (300 miligramos, 1.50 mili-moles) se disolvió en metanol (2.5 mililitros), y se agregaron a lo mismo tetrahidrofurano (2.5 mililitros), y borohidruro de sodio (85 miligramos, 2.25 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 67:33 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (291 miligramos, rendimiento: 96 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.78-1.79 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.62-2.51 (1H, m), 3.05-2.93 (1H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 5.29 (1H, dt, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.37 (1H, tipo t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz) (53B) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo El 4-(trifluoro-metil)-indan-1 -ol (200 miligramos, 0.986 mili-moles) producido en (53A), y (3S)-3-etoxi-3-(4-hidrox¡-fenil)-propionato de metilo (150 miligramos, 0.657 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C) se disolvieron en tetrahidrofurano (4.0 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (260 miligramos, 0.986 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.450 mililitros, 0.986 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 5Ó°C durante 5 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo (181 miligramos, rendimiento: 66 por ciento). 1H RMN (CDCI3. 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 4.7, 15.3 Hz), 2.56-2.69 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.27-3.46 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.73 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 5.77 (1H, brt, J = 5.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, tipo t, J = 7.5 Hz), 7.58-7.64 (2H, m) (53C) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo (181 miligramos, 0.443 milimoles) producido en (53B) se disolvió en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), y metanol (2.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.665 mililitros, 1.33 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y se agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.665 mililitros, 1.33 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 55:45 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (135 miligramos, rendimiento: 77 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.0, 15.7 Hz), 2.70-2.58 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.6, 15.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.0, 9.6 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.9, 6.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, tipo t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.58 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 433 (M + K) + De acuerdo con los métodos anteriormente mencionados de los Ejemplos 1 a 53, se produjeron los compuestos de los Ejemplos mostrados en seguida. <Ejemplo 54-1> Ácido 3-isopropoxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-53) MS (ESI) m/z: 327 (M-H)" <Ejemplo 54-2> (3S)-ácido 3-(4-{[2-cloro-3-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-85) MS (ESI) m/z: 401 (M-H)" <Ejemplo 54-3> Ácido 3-(4-{[4-(dif luoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-104) MS (ESI) m/z: 349 (M-H)- <Ejemplo 54-4> (3S)-ácido 3-{4-[(2,3-dif luoro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-108) MS (ESI) m/z: 335 (M-H)' <Ejemplo 54-5> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3R)-1 -fenil-piperidin-3-il]-metoxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-146) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.36 (1H, m), 1.71-1.92 (3H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 4.7, 15.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 9.8, 11.1 Hz), 2.76-2.87 (2H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 3.1, 12.1 Hz), 3.85-3.96 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.27 (4H, m) <Ejemplo 54-6> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-1-fenil-piperidin-3-il]-metoxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-146) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.37 (1H, m), 1.71-1.92 (3H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 9.8, 11.8 Hz), 2.77-2.87 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 3.1, 12.1 Hz), 3.86-3.95 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.28 (4H, m) <Ejemplo 54-7> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(1 -fenil-piperidin-4-il)-metoxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-147) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (1H, dd, J = 4.3, 13.0 Hz), 1.58 (1H, dd, J = 3.1, 12.7 Hz), 1.95-1.98 (3H, m), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.76 (2H, td, J = 2.3, 12.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.7 Hz), 3.36-3.36 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.87 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.29 (4H, m) <Ejemplo 54-8> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trif luoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-46) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.8, 16.0 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.06 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 54-9> Ácido 3-(4-{[2-cloro-3-(trif luoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-96) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.37-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.22 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz) <Ejemplo 54-10> Ácido 3-(4-{[4-cloro-3-(trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-101) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.33-3.42 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 5.04 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 54-11> Ácido 3-(4-{[3-cloro-5-(trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etox¡-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-102) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 5.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, s) <Ejemplo 54-12> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-f luoro-1 -naftil)-metoxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-152) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.35-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.43 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 10.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 5.4, 7.4 Hz), 7.60 (2H, t, J = 4.5 Hz), 8.04-8.06 (1H, m), 8.17 (1H, t, J = 4.7 Hz) <Ejemplo 54-13> Ácido 3-(4-{[4-cloro-3-(trif luoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-103) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.34-3.44 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.07 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53-7.55 (2H, m), 7.76 (1H, s) <Ejemplo 54-14> Ácido 3-{4-[(7-cloro-quinolin-4-il)-ox¡]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-161) 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 8.6, 15.2 Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 4.83 (1H, dd, J = 5.5, 9.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.1 Hz) <Ejemplo 54-15> (3S)-ácido 3-(4-{[3,4-bis-(trif luoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-118) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.7 Hz), 3.37-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.17 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (1H, s) <Ejemplo 54-16> (3S)-ácido 3-(4-{[3-cloro-4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-120) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 3.35-3.43 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz) <Ejemplo 54-17> (3S)-ácido 3-{4-[(3-cloro-4-f luoro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-122) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.3, 15.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.7, 9.4 Hz), 4.99 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.0 Hz) <Ejemplo 54-18> (3S)-ác¡do 3-{4-[(4-cloro-3-f luoro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-123) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.34-3.44 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.23-7.28 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 54-19> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[2,3,5-trifluoro-bencil]-oxi}-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-127) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.34-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.7, 9.8 Hz), 5.06 (2H, s), 6.95-7.00 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m) <Ejemplo 54-20> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[3-f luoro-4- (trifluoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-130) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.37-3.45 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.35 (4H, m) <Ejemplo 54-21> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-f luoro-3- (trif luoro-metoxi)-bencil]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-131) 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.38-3.43 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.3 Hz), 5.03 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.6, 10.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.1 Hz) <Ejemplo 54-22> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-metil-2,3-dihidro- 1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-183) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.87 (2H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.02-3.10 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.26-7.29 (3H, m) <Ejemplo 54-23> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-184) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 3.9, 16.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.8, 16.0 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.29 (3H, m) <Ejemplo 54-24> (3S)-ác¡do 3-etoxi-3-{4-[(5-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-192) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.1 Hz), 2.85-2.94 (2H,m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 3.6, 6.7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 54-25> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(6-metoxi-2,3-dihidr o- 1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-193) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.25 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.84-2.90 (1H,m), 2.87 (1H, dd, J - 9.4, 15.6 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 4.7, 6.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 2.8, 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, m) <Ejemplo 54-26> (3S)-ácido 3-{4-[(4-cloro-5-metoxi-2,3-dihidr 0-1 H-inden-1 -il)-oxi]-f en i l}-3-et o x i-propión ico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-195) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23-2.30 (1H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.7, 15.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 2.93-3.01 (1H,m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 4.6, 9.3 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.29 (3H, m) <Ejemplo 54-27> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-propión¡co (Compuesto Ilustrativo Número: 1-185) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.17-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.50-2.58 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.7 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.7 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 54-28> Ácido 3-[4-(2,4-dicloro-3,5-dimetil-fenoxi)-fenil]-3-propoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-33) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.8, 15.7 Hz), 3.26-3.40 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 6.82 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) MS (FAB) m/z: 419 (M + Na) + <Ejemplo 54-29> (3S)-ácido 3-{4-[(5-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-197) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.0, 15.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.5, 15.7 Hz), 2.87-2.97 (1H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.0, 9.5 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz) MS (FAB) m/z: 399 (M + K) + <Ejemplo 54-30> (3S)-ácido 3-{4-[(6-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-ox¡]-fenil}-3-etox¡-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-198) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 4.7, 6.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz) MS (FAB) m/z: 399 (M + K) + <Ejemplo 54-31> (3S)-ácido 3-{4-[(4,6-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-3-etoxi-prop¡ónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-201) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.0, 15.8 Hz), 2.58-2.69 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.8 Hz), 2.88-2.97 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.9, 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.34(1H, d, J = 2.0 Hz) MS (FAB) m/z: 417 (M + Na) + <Ejemplo 54-32> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-f luoro-bifenil-2-ilo) oxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-20) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 4.0, 15.8 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.4, 15.8 Hz), 3.34-3.47 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 2.5, 10.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m) MS (FAB) m/z: 403 (M + Na) + <Ejemplo 54-33> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[6-(trif luoro-metil)-piridina -3-il]-metoxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-141) H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.2, 15.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.3, 15.7 Hz), 3.47-3.35 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.2, 9.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.80 (1H, s) MS (FAB) m/z: 370 (M + H) + <Ejemplo 54-34> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[5-(trifluoro-metil)-2-furil]-metoxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-168) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d Í.20 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.0, 15.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.6, 15.7 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.69(1H, dd, J = 4.0, 9.6 Hz), 5.04 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.78-6.81 (1?,· m), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz) MS (FAB) m/z: 397 (M + K)+ <Ejemplo 54-35> Ácido (3S)-3-etox¡-3-{4-[(1 R)-1 ,2,3,4-tetrahidro naftalen-1 -iloxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-158) H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75-1.84 (1H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.73-2.82 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 4.1, 4.1Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.0, 7.3 Hz) MS (FAB) m/z: 379 (M + K) + <Ejemplo 54-36> Ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trif luoro-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-metoxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-167) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.1, 15.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J - 9.5, 15.9 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.1, 9.5 Hz), 5.39 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 0.8 Hz).
MS (FAB) m/z: 414 (M + K) + <Ejemplo 54-37> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[5-(trifluoro-metil)- 2,3-d i hidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-202) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21-2.31 (1H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J = 9.8, 15.7 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 4.7, 6.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s) MS (FAB) m/z: 417 (M + Na) + <Ejemplo 54-38> (3S)-ácido 3-etoxi-3-{4-[(4-f luoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fertil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-181) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21-2.31 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.0, 15.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.7, 15.9 Hz), 2.91-3.02 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.0, 9.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.7, 6.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.05 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.33 (2H, m) MS (FAB) m/z: 367 (M + Na) + <Ejemplo 54-39> (3S)-ácido 3-(4-{[(2S)-4,6-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-201) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.0, 15.8 Hz), 2.58-2.69 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.8 Hz), 2.88-2.97 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.0, 9.4 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.9, 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.34(1H, d, J - 2.0 Hz) MS (FAB) m/z: 433 (M + K) + <Ejemplo 54-40> (3S)-ácido 3-{4-[(4,6-difluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-182) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.1, 15.9 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.5, 15.9 Hz), 2.86-2.96 (1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.1, 9.5 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.0, 6.2 Hz), 6.78 (1H, dt, J = 2.0, 9.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz) MS (FAB) m/z: 401 (M + K) + <Ejemplo 54-41> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(6-metoxi-piridin-2-il)-metoxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-145) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 9.4, 16.0 Hz), 3.33-3.47 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.68 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.4, 8.2 Hz) <Ejemplo 54-42> Ácido 3-{4-[(3-{[1 -(terbutoxi-carbonil)-piperidin-4-il]-oxi}bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-148) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.88 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J = 5.5, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 8.6, 15.6 Hz), 3.26-3.42 (4H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.84-6.99 (5H, m), 7.23-7.31 (3H, m) <Ejemplo 54-43> Ácido 3-[6-(3,4-dicloro-benciloxi)-piridin-3-il]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 2-15) 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 5.4, 15.6 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 5.4, 9.3 Hz), 5.33 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.10 (1H, s) <Ejemplo 54-44> Ácido 3-[4-(1 ,3-benzotiazol-2-il-metoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-164) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.4, 16.0 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 5.49 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.04 (1H, m) <Ejemplo 54-45> Ácido 3-etoxi-3-{4-[(5-metil-2-fenil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)-metoxi]-fenil}-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-165) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.20 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 54-46> Ácido 3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3-(2,2-difluoro-etoxi)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-77) 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.66 (1H, dd, J = 4.7, 16.0 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 9.0, 16.0 Hz), 3.52 (2H, dt, J = 4.3, 14.1 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.82 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz) <Ejemplo 54-47> (3S)-ác¡do 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trif luoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-amino}-fen¡l)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-227) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.95 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 3.9, 16.0 Hz), 2.63 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J = 9.8, 16.0 Hz), 3.03 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.46 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 6.9, 7.1 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 54-48> (3S)-ác¡do 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-metil-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-215) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.24 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J - 4.3, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.05 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 4.7, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, j = 8.6 Hz), 7.40 (2H, m) <Ejemplo 54-49> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R,3R)-3-metil-4- (trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-216) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 7.4, 8.2, 12.9 Hz), 2.48 (1H, ddd, J = 1.6, 7.0, 12.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 7.0, 7.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz) 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 54-50> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R,3S)-3-meti I-4- (trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-prop¡ónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-216) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.07 (1H, ddd, J - 1.2, 1.8, 14.1 Hz), 2.61 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.36-3.51 (2H, m), 3.63 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 1.2, 6.3 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz) 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 54-51> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-5-metil-4-(trif luoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-217) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.13 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 3.9, 6.3 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 54-52> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-5-cloro-4-(trif luoro-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etox¡-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-218) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.17 (1H, m), 3.30-3.48 (3H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 4.3, 6.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 54-53> (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-5-(trif luoro-metí l)-2,3-d i h id ro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-222) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J.= 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 2.98 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.7, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.56 (1H, m) <Ejemplo 54-54> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trif luoro-metil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[b]-piridin-7-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-207) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.36 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 4.68 (1H, m), 5.75 (1H, m), 7.09 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.5 Hz) 8.71 (1H, d, J = 5.5 Hz) <Ejemplo 54-55> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-7-metil-4-(trif luoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-223) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.33 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 4.7, 15.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.0, 15.2 Hz), 3.13 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 4.72 (1H, dd, J = 4.7, 9.0 Hz), 5.76 (1H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz) <Ejemplo 54-56> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-6-cloro-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-224) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 16.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 5.5, 9.0, 16.0 Hz), 3.36-3.50 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.8 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 54-57> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-5-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-225) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.26 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 2.85 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 3.5, 7.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J - 8.2, 10.2 Hz), 6.98 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 5.1, 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 54-58> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-5-cloro-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-226) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J - 9.4, 15.6 Hz), 2.89 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.29 (3H, m) <Ejemplo 54-59> (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(3S)-7-etil-2,3-dihidro-1 -benzo-f uran-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-209) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62-2.69 (3H, m), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.48-3.36 (2H, m), 4.62 (1H, dd, J = 2.8, 11.0 Hz), 4.72-4.67 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J = 2.4, 6.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.29 (2H, d, J - 8.6 Hz) <Ejemplo 54-60> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-hidroxi-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]-oxi}-fen i l)-prop iónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-219) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64 (1H, brs), 2.21-2.29 (1H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J = 9.0, 15.7 Hz), 2.97-3.04 (1H, m). 3.18-3.25 (1H, m), 3.40-3.49 (2H, m). 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.7, 6.7 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) <Ejemplo 54-61> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 S,2S)-2-f luoro-4- (trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-220) H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 4.7, 15.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 3.37-3.47 (3H, m), 3.70 (1H, ddd, JH,F= 19.6 Hz, J = 6.7, 19.6 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 2.85 (1H, dtd, JH,F=51.2 Hz, J = 3.1, 5.9 Hz), 5.80 (1H, dd, HZ, J = 2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.6, 7.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 54-62> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-metox¡-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-f en i l)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-221) ( H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.19-2.28 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 2.97-3.07 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 5.0, 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz) MS (ESI) m/z: 423 (M-H)" <Ejemplo 54-63> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 S)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-202) 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 4.3, 16.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 16.0 Hz), 3.07-3.15 (1H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.3, 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz) <Ejemplo 55> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trif I uoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 - benzo-f uran-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-208) (55A) Ácido [2-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-acético El 2-(trifluoro-metoxi)-fenol (1.00 gramos, 5.61 milimoles) se disolvió en N ,N-dimetil-formamida (5 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (63 por ciento, 320 miligramos, 8.40 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se agregaron a lo mismo ácido bromo-acético (0.95 gramos, 6.84 milimoles), y una suspensión en dimetil-formamida (5 mililitros) de hidruro de sodio (63 por ciento, 425 miligramos, 11.2 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas.
A la solución de la reacción se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (dicloro-metano:metanol = 95:5 a 84:16 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.16 gramos, rendimiento: 88 por ciento). 1H R N (CDCI3, 500 MHz): d 4.73 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 7.05 (1H, m), 7.24-7.31 (2H, m) (55B) 7-(trifluoro-metoxi)-1 -benzo-furan-3(2H)-ona El ácido [2-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-acético (200 miligramos, 0.847 milimoles) producido en (55A) se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo cloruro de oxalilo (0.11 mililitros, 1.26 milimoles), y dimetil-formamida (una gota) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se agregó a lo mismo cloruro de aluminio (340 miligramos, 2.55 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La solución de la reacción se agregó a agua helada para detener la reacción. La materia orgánica se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (7 miligramos, rendimiento: 4 por ciento).
? RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.77 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.56 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz) (55C) (3R)-7-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan- 3-ol A una mezcla de ácido fórmico (0.20 mililitros, 5.3 milimoles), y trietil-amina (450 miligramos, 4.45 milimoles), se le agregó 7-(trifluoro-metoxi)-l -benzo-furan-3(2H)-ona (160 miligramos, 0.734 milimoles) producida en (55B), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (22.0 miligramos, 0.0350 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos.
La solución de la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (160 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 2.11 (1H, br), 4.55 (1H, dd, J = 2.9, 10.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 6.8, 10.7 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 2.9, 6.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.3, 8.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz) (55D) {[(3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano El (3R)-7-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 -benzo-f uran-3-ol (155 miligramos, 0.704 milimoles) producido en (55C), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (207 miligramos, 0.587 mili-moles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (185 miligramos, 0.705 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.32 mililitros, 0.704 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 3 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (110 miligramos, rendimiento: 34 por ciento) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.05-1.09 (21H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.78 (1H, m), 2.00 (1'H, m), 3.27-3.43 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 5.1, 8.2 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 3.1, 10.9 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 6.6, 10.9 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 3.1, 6.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.4, 8.2 Hz), 7.23 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J - 7.4 Hz) (55E) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-4-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol El {[(3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano (110 miligramos, 0.198 milimoles) producido en (55D) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (0.40 mililitros, 0.40 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 6 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (60.0 miligramos, rendimiento: 76 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.84 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.80 (1H, br), 3.31-3.44 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 2.9, 10.7 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 6.3, 10.7 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 2.9, 6.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.24 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz) (55F) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metoxi)-2,3-dih¡dro-1 -benzo-furan-3-il]-oxi}-fen¡l)-propiónico El (3S)-3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-(tr¡fluoro-metoxi)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol (60.0 miligramos, 0.151 milimoles) producido en (55E) se disolvió en acetonitrilo (2 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo un regulador de fosfato (pH 6.9, 2 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (8.0 miligramos, 0.51 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 80 miligramos, 0.71 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.06 mililitros) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 10°C durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a 0°C para ajustar el pH de la solución de 8 a 9, y se agregó a lo mismo una solución acuosa de sulfito de sodio. Entonces, el pH de la solución se ajustó de 3 a 4 con ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (46 miligramos, rendimiento: 74 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.0, 15.6 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.0 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 3.1, 10.9 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 6.3, 10.9 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 3.1, 6.3 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.4, 8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz) <Ejemplo 56> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-5-f luoro-4-(trif luoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-210) (56A) Ácido 3-[3-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil]-propiónico El dietil-fosfono-acetato de etilo (4.71 gramos, 21.0 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (63 por ciento, 0.75 gramos, 19.7 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó a lo mismo una solución en tetrahidrofurano (3 mililitros) de 3-fluoro-2-(trifluoro-metil)-benzaldehído (2.88 gramos, 15.0 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos.
Se agregó a lo mismo una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida.
La sustancia oleosa color amarillo claro resultante se disolvió en etanol (20 mililitros), y se agregó a lo mismo hidróxido de paladio al 25 por ciento sobre carbón (2 gramos) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se filtró a través de un filtro de Celite, y el solvente se destiló bajo presión reducida.
La sustancia oleosa color amarillo claro resultante se disolvió en metanol (15 mililitros), y se agregó a lo mismo tetrahidrofurano (5 mililitros), y una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (15 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas.
Se agregó ácido clorhídrico 2 N a lo mismo, y el solvente se destiló bajo presión reducida, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se lavó con hexano/acetato de etilo (95/5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (2.21 gramos, rendimiento: 62 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.65-2.77 (2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 7.04-7.23 (2H, m), 7.47 (1H, m) (56B) 5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1-ona Al ácido 3-[3-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil]-propiónico (1.00 gramos, 4.23 milimoles) producido en (56A), se le agregó por goteo ácido cloro-sulfónico (5 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 45°C durante 6 horas.
La solución de la reacción se agregó a agua helada para detener la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (740 miligramos, rendimiento: 80 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.74-2.78 (2H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.95 (1H, m) (56C) (1 S)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (1.00 mililitros, 26.5 milimoles), y trietil-amina (2.35 gramos, 23.2 milimoles), se le agregó 5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-l -ona (740 miligramos, 3.39 milimoles) producido en (56B), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p- toluen-sulfon¡l)-1 ,2-d¡fen¡l-etandiamina](mes¡tileno)-ruten¡o(ll) (70.0 miligramos, 0.133 mili-moles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas.
La solución de la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (710 miligramos, rendimiento: 95 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.83 (1H, br), 1.99 (1H, m), 2.53 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.31 (1H, m), 5.22 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.53 (1H, m) (56D) {[(3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2 ,3-dihidro- 1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano El (1 S)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1 -ol (519 miligramos, 2.36 milimoles) producido en (56C), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (650 miligramos, 1.84 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (655 miligramos, 2.50 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (1.13 mililitros, 2.49 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (850 miligramos, rendimiento: 83 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.05-1.09 (21H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.78 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J = 4.6, 8.6 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, m) (56E) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2 ,3-dihidro- 1 H-índen-1 - il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol El {[(3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-5-fluoro-4-(tr¡fluoro-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano (850 miligramos, 1.53 milimoles) producido en (56D) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (2.00 mililitros, 2.00 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (570 miligramos, rendimiento: 94 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 40 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.84 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, m) (56F) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[( 1 R)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol (570 miligramos, 1.43 mili-moles) producido en (56E) se disolvió en acetonitrilo (6 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo un regulador de fosfato (pH 6.9, 6 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (23 miligramos, 0.15 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 390 miligramos, 3.45 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.55 mililitros) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 10°C durante 1.5 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 a 0°C para ajustar el pH de la solución de 8 a 9, y se agregó a lo mismo una solución acuosa de sulfito de sodio. Entonces, el pH de la solución se ajustó de 3 a 4 con ácido clorhídrico 1 , y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (410 miligramos, rendimiento: 70 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.4, 15.6 Hz), 3.14 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 10.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1 H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz) <Ejemplo 57> (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-etil-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-187) (57A) 4-etil-indanona La 4-bromo-1 -indanona (600 miligramos, 2.84 milimoles) se disolvió en tolueno (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo boronato de etilo (105 miligramos, 8.52 milimoles), óxido de plata(l) (274 miligramos, 7.10 milimoles), carbonato de potasio (196 miligramos, 8.52 milimoles), y un complejo de [1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio(l I) / dicloruro de dicloro-metano (46 miligramos, 0.0568 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de la reacción se filtró, y el solvente se destiló, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora (421 miligramos, rendimiento: 92 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.70-2.75 (4H, m), 3.08 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.4 Hz) (57B) (1S)-4-etil-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (0.20 mililitros, 5.11 milimoles), y trietil-amina (0.61 mililitros, 4.38 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (6.0 mililitros) de 4-eti l-i ndan- 1 -ona (234 miligramos, 1.46 milimoles) producida en (57A), y se agregó a lo mismo cloro-[(1S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etan-diamina]-(mesitileno)-rutenio(ll) (45 miligramos, 0.073 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoiacetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (232 miligramos, rendimiento: 98 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71 (1H, brs), 1.92-2.00 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.78 (1H, ddd, J = 6.6, 8.2, 15.2 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 4.7, 8.6, 16.0 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 6.2, 11.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz) (57C) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-4-etil-2,3-dihidro-1H-inden- 1 -il]-oxi}-fenil)-propan-1 - ol El (1 S)-4-etil-indan-1 -ol (193 miligramos, 1.19 milimoles) producido en (57B), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (350 miligramos, 0.99 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (337 miligramos, 1.29 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.59 mililitros, 1.29 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 8 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (0.98 mililitros, 0.98 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (220 miligramos, rendimiento: 65 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.53-2.60 (1 H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.85 (1H, m), 3.10 (1H, ddd, J = 5.4, 8.6, 14.0 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.80 (2H, dd, J = 3.5, 7.8 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.3, 7.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.21-7.30 (4H, m) (57D) (3S)-ác¡do 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-etil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fen¡l)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-4-etil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol (220 miligramos, 0.65 milimoles) producido en (57C) se disolvió en acetonitrilo (25 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH 6.8, 25 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (10 miligramos, 0.065 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 118 miligramos, 1.30 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.13 mililitros, 0.065 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (218 miligramos, rendimiento: 95 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.62-2.67 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.4, 15.7 Hz), 2.87-2.92 (1H, m), 3.10 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 14.4 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.26-7.29 (3H, m) <Ejemplo 58> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-183) (58A) (1 S)-4-metil-indan-1 A una mezcla de ácido fórmico (0.91 mililitros, 23.9 milimoles), y trietil-amina (0.29 mililitros, 21.0 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (6.0 mililitros) de 4-metil-indan-1 -ona (1.00 gramos, 6.84 milimoles), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mes¡tileno)-rutenio(ll) (128 miligramos, 0.210 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (0.94 gramos, rendimiento: 93 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.68 (1H, d, J = 7.1 Hz), 1.92- 2.00 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.45-2.54 (1H, m), 2.74 (1H, ddd, J = 6.2, 8.2, 14.8 Hz), 2.99 (1H, ddd, J = 5.1, 8.6, 13.7 Hz), 5.26 (1H, dd, J = 7.0, 12.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.4 Hz) (58B) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi)-fenil)-propan-1-ol El (1 S)-4-metil-indan-1 -ol (252 miligramos, 1.70 milimoles) producido en (58A), y 4-{(1 S)-1 -etox¡-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (500 miligramos, 1.42 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (50 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (484 miligramos, 1.85 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.84 mililitros, 1.85 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 8 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 en tetrahidrofurano (1.3 mililitros, 1.30 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (228 miligramos, rendimiento: 49 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.53-2.61 (1H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.06 (1H, ddd, J = 5.4, 8.6, 14.5 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.24-7.28 (3H, m) (58C) (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-metil-2,3-dihidro- 1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol (228 miligramos, 0.70 milimoles) producido en (58B) se disolvió en acetonitrilo (25 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH 6.8, 25 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (11 miligramos, 0.070 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 127 miligramos, 1.40 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.14 mililitros, 0.07 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 65:35 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (155 miligramos, rendimiento: 65 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 4.3, 15.6 HZ), 2.81-2.89 (2H, m), 3.06 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 14.5 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.26-7.28 (3H, m) <Ejemplo 59> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-(dif luoro-metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]-oxi}-f en i l)-3-etox i-propión ico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-211) (59A) (1 S)-4-bromo-indan-1 -ol A una mezcla de ácido fórmico (1.20 mililitros, 31.5 milimoles), y trietil-amina (3.76 mililitros, 27.0 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (6.0 mililitros) de 4-bromo-indan-1 -ona (1.90 gramos, 9.00 milimoles), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (168 miligramos, 0.270 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (1.90 gramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H R N (CDCI3, 400 MHz): d 1.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J = 8.2, 16.4 Hz), 3.08 (1H, ddd, J = 4.3, 8.6, 16.5 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 7.0, 12.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz) (59B) (1 S)-1-(aliloxi)-4-bromo-indano El (1 S)-4-bromo-indan-1 -ol (1.82 gramos, 8.54 milimoles) producido en (59A) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y la solución resultante se enfrió a 0°C. Entonces se agregó a lo mismo hidruro de sodio (358 miligramos, 9.40 milimoles), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Posteriormente, se agregó por goteo a lo mismo bromuro de alilo (0.82 mililitros, 9.40 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (2.16 gramos, rendimiento: 100 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.05-2.14 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 16.4 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 5.9, 8.6, 16.8 Hz), 4.04-4.13 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J - 4.3, 6.6 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 1.6, 10.2 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 1.6, 17.2 Hz), 5.91-6.01 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J - 7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J - 7.8 Hz) (59C) (1 S)-1-(aliloxi)-indan-4-carbaldehido El (1 S)-1 -(aliloxi)-4-bromo-indano (2.16 gramos, 8.53 mili-moles) producido en (59B) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y la solución resultante se enfrió a -78°C. Entonces, se agregó por goteo a lo mismo n-butil-litio (1.55 M, 10.2 milimoles, 7.13 mililitros), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una corriente de nitrógeno durante 1 hora. Entonces, se agregó por goteo a lo mismo, N,N-dimetil-formamida (1.07 mililitros, 12.8 milimoles), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas.
Después de que la temperatura de la solución de la reacción se elevó hasta la temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (0.89 gramos, rendimiento: 52 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.12-2.20 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.20 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 14.1 Hz), 3.46 (1H, ddd, J = 5.5, 8.6, 14.1 Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J = 4.7, 7.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 1.9, 10.5 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.5, 17.2 Hz), 5.93-6.03 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.2 (1 H, s) (59D) (1 S)-1-(aliloxi)-4-(difluoro-metil)-indano El (1 S)-1 -(aliloxi)-indan-4-carbaldehi'do (0.89 gramos, 4.40 mili-moles) producido en (59C), y trifluoruro de bis-(2-metoxi-etil)-amino-azufre (1.38 mililitros, 7.48 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (30 mililitros), y se agregó por goteo a lo mismo, etanol (0.88 milimoles, 0.051 mililitros), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (0.66 gramos, rendimiento: 67 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.12-2.18 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 4.06-4.16 (2H, m). 4.99 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 1.6, 10.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 1.6, 17.2 Hz), 5.93-6.02 (1H, m), 6.68 (1H, t, JH.F=55.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.4 Hz) (59E) (1S)-4-(difluoro-metN)-indan-1-ol El (1 S)-1 -(aliloxi)-4-(difluoro-metil)-indano (0.60 gramos, 2.68 milimoles) producido en (59D), y dihidruro-tetraquis-(trifenil-fosfina)-rutenio (154 miligramos, 0.13 milimoles), se disolvieron en etanol (10 mililitros), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en metanol (5.0 mililitros), y se agregó a lo mismo ácido p-toluen-sulfónico (46 miligramos, 0.26 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa amarilla (0.39 gramos, rendimiento: 79 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.86 (1H, brs), 1.96-2.03 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.94 (1H, td, J = 8.6, 7.4 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 5.26 (1H, dd, J = 5.9, 6.2 Hz), 6.68 (1H, t, JH-F=55.5 HZ), 7.34 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz) (59F) (3S)-3-(4-{[(1 R)-4-(difluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propan-1 -ol El (1 S)-4-(difluoro-metil)-indan-1 -ol (313 miligramos, 1.70 mili-moles) producido en (59E), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (499 miligramos, 1.42 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (558 miligramos, 2.13 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.97 mililitros, 2.13 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 8 horas.
Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (30 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (2.0 mililitros, 2.02 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (447 miligramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.82-1.89 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.85 (1H, t, J = 4.7 Hz), 3.07 (1H, dt, J = 7.8, 7.0 Hz), 3.24-3.46 (3H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 3.9, 9.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.7, 7.0 Hz), 6.71 (1H, t, JH.F=56.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz) (59G) (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-(dif luoro-metil)-2,3-dih¡dro- 1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico El (3S)-3-(4-{[(1 R)-4-(difluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propan-1 -ol (447 miligramos, 1.23 milimoles) producido en (59F) se disolvió en acetonitrilo (25 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH 6.8, 25 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (19 miligramos, 0.123 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 223 miligramos, 2.46 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.24 mililitros, 0.123 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua, y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 65:35 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (404 miligramos, rendimiento: 87 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31-2.24 (1H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 4.3, 16 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 4.3, 16 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 4.3, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.3, 6.6 Hz), 6.71 (1H, t, JH.F=54.6 HZ), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 7.4 Hz) <Ejemplo 60> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metil)-2, 3-d i h id ro-1 -benzo-f uran-3-il]-ox i}-f en ¡l)-prop iónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-170) (60 A) (3R)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-f uran-3-ol A una mezcla de ácido fórmico (60 microlitros, 1.56 milimoles), y trietil-amina (186 microlitros, 1.33 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (2.0 mililitros) de 7-(trifluoro-metil)-1 -benzo-furan-3-ona (90 miligramos, 0.445 milimoles) producida en el Ejemplo 47 (47E), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (8.4 miligramos, 0.013 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente.
La solución de la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (86 miligramos, rendimiento: 95 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.95 (1H, d, J = 7.43 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 2.7, 11.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 6.7, 11.0 Hz), 5.43 (1H, dt, J = 2.7, 7.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 7.4 Hz) (60B) (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo El (3S)-3-etox¡-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (80 miligramos, 0.357 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C), y (3R)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-furán-3-ol (77 miligramos, 0.357 milimoles) producido en (60A) se disolvieron en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregaron a ló mismo trifenil-fosfina (140 miligramos, 0.535 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (250 microlitros, 0.535 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 3 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 60:40 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (50 miligramos, rendimiento: 34 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.16 (3H, t, J - 7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 5.1, 15.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 9.0, 15.3 Hz), 3.33-3.42 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J = 5.1, 9.0 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 2.7, 11.0 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 6.7, 11.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J = 2.7, 6.7 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz) (60C) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 - benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etox¡-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1-benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo (50 miligramos, 0.12 milimoles) producido en (60B) se disolvió en metanol (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante se le agregó ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (32 miligramos, rendimiento: 66 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 4.4, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 9.3, 15.6 Hz), 3.37-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 4.4, 9.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 2.9, 10.7 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 6.4, 10.7 Hz), 5.92-5.94 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz) MS (ESI) m/z: 395 (M-H)" <Ejemplo 61> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-f luoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-212) (61A) (2E)-3-[4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil]-acrilato de etilo El dietil-fosfono-acetato de etilo (8.75 gramos, 39.0 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (60 por ciento, 1.98 gramos, 52.0 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó a lo mismo 4-fluoro-2-(trif luoro-metil)-benzaldehído (5.00 gramos, 26.0 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora.
Se agregó ácido clorhídrico 1 N a lo mismo, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (3.72 gramos, rendimiento: 54 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 5.0, 9.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.0, 15.6 Hz) (61 B) Ácido 3-[4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil]-propiónico El (2E)-3-[4-fluoro-2-(trifluoro-met¡l)-fenil]-acrilato de etilo (3.72 gramos, 14.2 milimoles) producido en (61A) se disolvió en etanol (50 mililitros), y se agregó a lo mismo hidróxido de paladio al 10 por ciento sobre carbón (500 miligramos) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se filtró a través de un filtro de Celite, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo una sustancia oleosa incolora (3.88 gramos).
La sustancia oleosa incolora obtenida se disolvió en etanol (100 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (30 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante, se le agregó ácido clorhídrico 2 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (3.56 gramos, rendimiento: 100 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.67 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 2.7, 8.2 Hz), 7.34-7.38 (2H, m) (61C) 6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1 -ona Al ácido 3-[4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-fenil]-propiónico (3.40 gramos, 14.4 milimoles) producido en (61B), se le agregó por goteo ácido cloro-sulfónico (30 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 20 minutos.
La solución de la reacción se agregó a agua helada para detener la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (2.58 gramos, rendimiento: 82 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.79-2.82 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 7.58 (1 H, s), 7.60 (1 H, s) (61 D) (1S)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (391 microlitros, 10.2 mili-moles), y trietil-amina (1.21 mililitros, 8.71 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (5 mililitros) de 6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1 -ona (633 miligramos, 2.90 milimoles) producida en (61C), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (54.8 miligramos, 0.087 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (573 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 1.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.06 (1H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 5.23 (1H, dt, J = 6.4, 6.8 Hz), 7.24-7.30 (2H, m) (61 E) {[(3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano El (1 S)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-indan-1 -ol (573 miligramos, 2.60 milimoles) producido en (61D), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (918 miligramos, 2.60 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (1.37 gramos, 5.20 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (2.00 mililitros, 4.32 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (1.27 gramos, rendimiento: 88 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.07-1.09 (21H, m), 1.17 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.76-1.82 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.29-3.35 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 5.4, 8.3 Hz), 5.72 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.33 (4H, m) (61 F) (3S)-3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propan-1 -ol El {[(3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propil]-oxi}(tri-isopropil)-si laño (1.20 gramos, 2.16 milimoles) producido en (61E) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (4.5 mililitros, 4.50 milimoles), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (0.647 gramos, rendimiento: 75 por ciento) .
? RMN (CDCI3l 500 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.79 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.02-3.08 (1H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 3.9, 9.3 Hz), 5.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.31 (4H, m) (61G) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-feni!)-propan-1 -ol (587 miligramos, 1.47 mili-moles) producido en (61F) se disolvió en acetonitrilo (14 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH de 6.8, 14 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (23 miligramos, 0.147 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 328 miligramos, 2.94 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.280 mililitros, 0.147 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a 0°C para ajustar el pH de la solución de 8 a 9, y se agregó a lo mismo una solución acuosa de sulfito de sodio. Entonces, el pH de la solución se ajustó de 3 a 4 con ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo como un sólido. Este sólido se lavó con hexano/acetato de etilo, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (370 miligramos, rendimiento: 61 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23-2.32 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.64-2.72 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 3.01-3.10 (1H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.5, 6.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.32 (4H, m) MS (ESI) m/z: 411 (M-H)- <Ejemplo 62> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-213) (62A) (2E)-3-(2,4-dimetil-fen¡l)-acrilato de etilo El dietil-fosfono-acetato de etilo (10.0 gramos, 44.7 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mililitros), y se agregó a lo mismo hidruro de sodio (60 por ciento, 2.10 gramos, 55.9 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó a lo mismo 2,4-dimetil-benzaldehído (5.00 gramos, 37.3 milimoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora.
Se agregó ácido clorhídrico 1 N a lo mismo, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (6.87 gramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.34 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 16.0 Hz) (62B) Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-propiónico El (2E)-3-(2,4-dimetil-fenil)-acrilato de etilo (6.87 gramos, 33.6 milimoles) producido en (62A) se disolvió en etanol (100 mililitros), y se agregó a lo mismo paladio al 5 por ciento sobre carbón (1.20 gramos) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se filtró a través de un filtro de Celite, y el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo una sustancia oleosa incolora.
La sustancia oleosa incolora obtenida se disolvió en tetrahidrofurano (50 mililitros) y metanol (50 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (30 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y al residuo resultante, se le agregó ácido clorhídrico 2 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (5.63 gramos, rendimiento: 94 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 2.29 (6H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz) (62C) 4,6-dimetil-indan-1-ona Al ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-propiónico (5.63 gramos, 14.4 m i I i -moles) producido en (62B), se le agregó poli-ácido fosfórico (138 gramos), y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 hora.
La solución de la reacción se agregó a agua helada para detener la reacción, y la materia orgánica se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (4.62 gramos, rendimiento: 91 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.32 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.68-2.71 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.40 (1H, s) (62D) (1S)-4,6-dimetil-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (395 microlitros, 10.5 mili-moles), y trietil-amina (1.25 mililitros, 9.00 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (5 mililitros) de 4,6-dimetil-indan-1 -ona (480 miligramos, 3.00 milimoles) producida en (62C), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (37 miligramos, 0.060 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 40°C durante 3 horas.
La solución de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (423 miligramos, rendimiento: 87 por ciento) . 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): 1.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 1.92-1.98 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45-2.52 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 5.22 (1H, dt, J = 4.9, 6.8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s) (62E) {[(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano El (1S)-4,6-dimetil-indan-1 -ol (423 miligramos, 2.60 milimoles) producido en (62D), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (835 miligramos, 2.37 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (932 miligramos, 3.55 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (1.60 mililitros, 3.55 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos.
El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (669 miligramos, rendimiento: 57 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.06-1.07 (21H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.51-2.59 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 5.1, 8.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 4.3, 7.0 Hz), 6.96 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz) (62F) (3S)-3-(4-{[(1 R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propan-1 -ol El {[(3S)-3-(4-{[(1 R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propil]-oxi}(tri-isopropil)-silano (669 miligramos, 1.35 milimoles) producido en (62E) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (3.0 mililitros, 3.00 mili-moles), y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se agregó agua a la solución de la reacción, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 30:70 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (316 miligramos, rendimiento: 69 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J = 3.9, 6.4 Hz), 2.97-3.03 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 3.9, 8.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 3.9, 6.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz) (62G) (3S)-ácido 3-(4-{[(1R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico El (3S)-3-(4-{[(1 R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propan-1 -ol (316 miligramos, 0.928 milimoles) producido en (62F) se disolvió en acetonitrilo (8 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH 6.8, 8 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (15 miligramos, 0.093 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 226 miligramos, 1.86 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.19 mililitros, 0.093 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a 0°C para ajustar el pH de la solución de 8 a 9, y se agregó a lo mismo una solución acuosa de sulfito de sodio. Entonces, el pH de la solución se ajustó de 3 a 4 con ácido clorhídrico 1 N, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 0:100 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo como un sólido. Este sólido se lavó con hexano, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (212 miligramos, rendimiento: 64 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz): d 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18-2.23 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 3.9, 15.6 Hz), 2.77-2.82 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 9.8, 15.6 Hz), 2.97-3.04 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J = 3.9, 9.8 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 3.9, 6.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz) MS (ESI) m/z: 353 (M-H)" <Ejemplo 63> (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trif luoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-214) (63A) (2E)-3-[2-(trifluoro-metoxi)-fenil]-acrilato de metilo Una solución en tetrahidrofurano (40 mililitros) de dimetil-fosfono-acetato de metilo (7.3 mililitros, 50.6 milimoles) se agregó lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (aproximadamente 63 por ciento, oleoso, 1.93 gramos, 50.6 milimoles), y tetrahidrofurano (80 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó lentamente a lo mismo una solución en tetrahidrofurano (40 mililitros) de 2-(trifluoro-metoxi)-benzaldehído (8.01 gramos, 42.1 milimoles), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 85:15 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (12.2 gramos, cuantitativo). 1H RMN (CDCI3, 500???):d3.83 (3H, s), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.35-7.28 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.92(1H, d, J = 16.1 Hz) (63B) Ácido 3-[2^(trifluoro-metoxi)-fenil]-propiónico A una solución en metanol de (2E)-3-[2-(trifluoro-metoxi)-fenil]-acrilato de metilo (12.2 gramos, 49.6 milimoles) producida en (63A), se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (1.10 gramos), bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de que el sistema de reacción fue reemplazado con nitrógeno, se agregó a lo mismo dicloro-metano (90 mililitros), y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro de Celite. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo obtenido se disolvió en metanol (80 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (42 mililitros, 84 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se le agregó a la misma ácido clorhídrico 2N (42 mililitros, 84 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se lavó en secuencia con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (8.86 gramos, rendimiento: 76 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400???):d2.69 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.20-7.33 (4H, m) (63C) 4-(trifluoro-metoxi)-indan-1-ona Al ácido 3-[2-(trifluoro-metoxi)-fenil]-propiónico (1.06 gramos, 4.53 milimoles) producido en (63B), se le agregó poli-ácido fosfórico (20 gramos), y la mezcla resultante se calentó y se agitó de 70°C a 80°C durante 2 horas. Después de que se agregó agua helada a la solución de la reacción, la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa color naranja claro (336 miligramos, rendimiento: 34 por ciento).
H R N (CDCI3,400MHz):62.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.19 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz) (63D) (1 S)-4-(trifluoro-metoxi)-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (0.225 mililitros, 5.85 mili-moles), y trietil-amina (0.70 mililitros, 5.02 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (1.2 mililitros) de 4-(trifluoro-metoxi)-indan-1-ona (362 miligramos, 1.67 milimoles) producida en (63C), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (50 miligramos, 0.084 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (361 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400???):d1.79 (1H, brs), 1.94-2.03 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 5.30 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.15 (1H, brd, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, tipo t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.4 Hz) (63E) (3S)-3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro- 1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo El (1 S)-4-(trifluoro-metoxi)-indan-1 -ol (143 miligramos, 0.655 milimoles) producido en (63D), y (3S)-3-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo (110 miligramos, 0.504 milimoles) producido en el Ejemplo 41 (41C) se disolvieron en tetrahidrofurano (2.5 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifenil-fosfina (175 miligramos, 0.655 milimoles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.300 mililitros, 0.655 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como una sustancia oleosa incolora (141 miligramos, rendimiento: 66 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400???):d1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 2.54-2.67 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 15.1, 8.9 Hz), 2.93-3.04 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 7.0, 4.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz) (63F) (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metox¡)- 2 ,3-dihidro- H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico El (3S)-3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propionato de metilo (141 miligramos, 0.332 milimoles) producido en (63E) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mililitros) y metanol (1.5 mililitros), y se agregaron a lo mismo una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (0.500 mililitros, 1.00 milimoles), y agua (0.500 mililitros) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de que se agregó agua a la solución de la reacción, se le agregó a la misma ácido clorhídrico 2 N (0.500 mililitros, 1.00 milimoles), y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 50:50 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (135 miligramos, rendimiento: 99 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400???):d1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 15.8, 4.0 Hz), 2.58-2.69(1 H, m), 2.86 (1H, dd, J = 15.8, 9.6 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 6.9, 4.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.34 (1 H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz) S (FAB) m/z: 449 (M + K) + <Ejemplo 64> (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H -inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico (Compuesto Ilustrativo Número: 1-190) (64A) 4-ciclopropil-indan-1 -ona A una solución en tolueno (6.0 mililitros) de 4-bromo-indan-1 -ona (300 miligramos, 1.42 milimoles), se le agregaron en secuencia agua (0.30 mililitros), borato de ciclopropilo (158 miligramos, 1.85 milimoles), fosfato de potasio (1.05 gramos, 4.97 milimoles), triciclohexil-fosfina (una solución 0.48 M en tolueno, 0.295 mililitros, 0.142 milimoles), y acetato de paladio (16 miligramos, 0.071 milimoles), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua a la misma, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido amarillo claro (211 miligramos, rendimiento: 86 por ciento).
H RMN (CDCI3, 400M ??):d0.71 -0.77 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7^31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.4 Hz) (64B) (1 S)-4-ciclopropil-indan-1-ol A una mezcla de ácido fórmico (0.164 mililitros, 4.31 m i I i -moles), y trietil-amina (0.510 mililitros, 3.68 milimoles), se le agregó una solución en dicloro-metano (1.5 mililitros) de 4-ciclopropil-indan-1-ona (211 miligramos, 1.23 milimoles) producida en (64A), y se agregó a lo mismo cloro-[(1 S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (23 miligramos, 0.037 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregó nuevamente cloro-til S,2S)-N-(p-toluen-sulfonil)-1 ,2-difenil-etandiamina](mesitileno)-rutenio(ll) (15 miligramos, 0.025 milimoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de la reacción se destiló bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (207 miligramos, rendimiento: 97 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400MHz):80.66-0.71 (2H, m), 0.91-0.98 (2H, m), 1.66 (1H, brs), 1.84-1.92 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 5.26 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz) (64C) (3S)-3-(4-{[(1 R)-4-ciclopropil-2,3-dihidro-1H-inden- 1 - il]-oxi}-fenil)-3-etox¡-propan-1 -ol El (1 S)-4-ciclopropil-indan-1 -ol (207 miligramos, 1.19 mili-moles) producido en (64B), y 4-{(1 S)-1 -etoxi-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-propil}-fenol (504 miligramos, 1.43 milimoles) producido en el Ejemplo 50 (50E) se disolvieron en tetrahidrofurano (5.0 mililitros), y se agregaron a lo mismo trifen il-f osf i na (375 miligramos, 1.43 mili-moles), y una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 por ciento en tolueno (0.650 mililitros, 1.43 milimoles) a temperatura ambiente, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 horas. Después de que la solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó burdamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano;acetato de etilo = 100:0 a 91:9 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso de reacción sin llevar a cabo procedimientos de purificación adicionales.
El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (5.0 mililitros), y se agregó a lo mismo una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1.0 M en tetrahidrofurano (1.40 mililitros, 1.40 mili-moles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 40°C durante 2 horas. A la solución de la reacción, se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 40:60 (volumen/volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (198 miligramos, rendimiento: 47 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400MHz):50.67-0.72 (2H, m), 0.93-0.98 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.88 (1H, brs), 2.97-3.06 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.30-3.47 (2H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 9.2, 4.1Hz), 5.77 (1H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.28 (1H, m) (64D) (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fen¡l)-3-etoxi-propiónico El (3S)-3-(4-{[(1 R)-4-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propan-1 -ol . (198 miligramos, 0.562 milimoles) producido en (64C) se disolvió en acetonitrilo (6.0 mililitros), y se agregaron en secuencia a lo mismo, un regulador de fosfato (pH de 6.8, 6.0 mililitros), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxilo (17.5 miligramos, 0.112 milimoles), clorito de sodio (80 por ciento, 318 miligramos, 2.81 milimoles), y una solución acuosa de hipoclorito de sodio (concentración efectiva de cloro: 5 por ciento) (0.215 mililitros, 0.112 milimoles) a 0°C, y entonces, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. A la solución de la reacción, se le agregaron agua (6 mililitros), y una solución acuosa 2N de NaOH (1 mililitro), y la mezcla resultante se vertió en una solución acuosa saturada de sulfito de sodio a 0°C. Se agregó ácido clorhídrico 2 N a lo mismo para ajustar el pH de la solución de 3 a 4, y la materia orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Entonces, el solvente se destiló bajo presión reducida, de donde se obtuvo un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10 a 50:50 (volumen/ volumen)), de donde se obtuvo el compuesto del título objetivo como un sólido blanco (186 miligramos, rendimiento: 90 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 400MHz): d 0.67-0.73 (2H, m), 0.92-0.99 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.0, 3.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.0, 9.6 Hz), 2.97-3.06 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.36-3.53 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J = 9.6, 3.8 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 6.9, 4.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.31 (1H, m) MS (FAB) m/z: 405 (M + K) + <Ejemplo de Prueba 1> Prueba de tolerancia a la glucosa oral (1) Animal usado Ratas genéticamente obesas con tolerancia deteriorada a la glucosa comercialmente disponibles (ratas Crlj:ZUC-Lepr,a/Lepr,a, machos, 11 semanas de edad en el tiempo de su uso, adquiridas en Charles River Laboratories Japan, Inc.) (2) Método Experimental y Resultados Las ratas se criaron preliminarmente durante 2 semanas alimentándolas con croquetas de laboratorio (FR-2, Funabashi Farm Co., Ltd.) al gusto. Entonces, las ratas se pusieron en ayunas durante 15 a 18 horas, y se utilizaron como los animales de prueba.
Se preparó una suspensión, de tal manera que la concentración de un compuesto de prueba cayera dentro de un intervalo de 0.075 a 0.25 miligramos/mililitro utilizando una solución de metil-celulosa al 0.5 por ciento (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). El compuesto de prueba se administró oralmente mediante intubación oral a las ratas (6 ratas en cada grupo) en una dosis de 0.3 a 1 miligramo/kilogramo. A las ratas del grupo de control, se les administró oralmente una solución de metil-celulosa al 0.5 por ciento en una dosis de 4 mililitros/kilogramo. La carga de glucosa oral se llevó a cabo de tal manera que se administró oralmente una solución de glucosa (Inyección de Glucosa Otsuka al 50 por ciento, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) en una dosis de 2 gramos/kilogramo después de 30 minutos desde la administración del compuesto de prueba.
La sangre se recolectó a partir de la vena de la cola de cada rata, y se midió el nivel de glucosa en sangre después de 30 minutos a partir de la carga de glucosa oral utilizando un medidor de glucosa en sangre completamente automático (Glucoroder GXT, A & T Corporation), y se calculó el índice de disminución de glucosa en sangre (por ciento) a partir de la siguiente ecuación. El índice de disminución de glucosa en sangre se muestra en la Tabla 3. índice de disminución de glucosa en sangre (%) = [1 - (nivel de glucosa en sangre en el grupo de administración del compuesto de prueba) / (nivel de glucosa en sangre en el grupo de control)] x 100 Tabla 3 índice de índice de Dosis disminución Dosis disminución Ejemplo de glucosa Ejemplo de glucosa (mg/kg) (mg/kg) en sangre en sangre (%) (%) 1 25 53 1 41 16 39 55 0.3 38 17 38 56 0.3 40 18 35 57 1 50 20 15 58 1 35 23 16 59 0.3 32 24 37 60 1 48 25 39 61 0.3 34 49 37 62 0.3 33 50 38 63 1 45 51 42 64 0.3 30 52 15 1 Además, la sangre recolectada se centrifuga, y se separa el plasma. El pasma de desproteiniza y luego se somete a los sistemas de cromatografía de líquidos y espectrometría de masas, y se calcula la concentración del compuesto. Con base en la concentración obtenida del compuesto, se pueden calcular la máxima concentración del compuesto en sangre, la AUC, la vida media, y similares, utilizando el software de análisis, tal como WinNonlin (Pharsight, Inc.). <Ejemplo de Prueba 2> Prueba para la evaluación de un efecto potenciador sobre la secreción de insulina Se mide el nivel de insulina en plasma para cada una de las muestras de sangre recolectadas en el tiempo de la prueba de tolerancia a la glucosa oral. El nivel de insulina se mide mediante un radioinmunoensayo utilizando el kit de RIA de Insulina de Rata (Millipore Corporation).
A partir de las pruebas anteriores, se encuentra que el compuesto de la invención tiene un efecto potenciador sobre la secreción de insulina.
A partir de las pruebas anteriores, se encuentra que el compuesto de la invención tiene un excelente efecto de disminución de la glucosa en sangre, un efecto potenciador sobre la secreción de insulina, un efecto inhibidor sobre la glucosa en sangre post-prandial, un efecto mejorador sobre la tolerancia deteriorada a la glucosa, y similares. Además, se puede confirmar mediante un procedimiento común, que el compuesto de la invención tiene una excelente cinética in vivo, tiene menos probabilidades de formar un metabolito reactivo, tiene una baja proporción de enlace de proteína en plasma, tiene una alta solubilidad en agua, tiene menos probabilidades de metabolizarse mediante una enzima tal como UDP-glucuronosil-transferasa (UGT) o citocromo P450 (CYP), se puede disociar suficientemente del efecto inhibidor del citocromo P450 (CYP), del efecto inductivo del CYP, o de la toxicidad (tal como la citotoxicidad o el efecto inhibidor de la cadena respiratoria), etc. De conformidad con lo anterior, el compuesto de la invención se considera útil como un agente preventivo o terapéutico para hiperglicemia, diabetes mellitus, y condiciones patológicas o enfermedades asociadas con estas enfermedades. <Ejemplos de Preparación> (1) Cápsula Compuesto de Ejemplo 1 10 mg Lactosa 110 mg Almidón de maíz 57 mg Estearato de magnesio 3 mg Totaí " Í80 mg Los polvos de los componentes respectivos mostrados anteriormente, se mezclan bien y se empacan en cápsulas, en donde se puede producir una preparación de cápsula. (2) Tableta Compuesto de Ejemplo 20 10 mg Lactosa 86 mg Almidón de maíz 42 mg Celulosa microcristalina 6 mg Hidroxi-propil-celulosa 5 mg Estearato de magnesio 1 mg f otaí 150 mg Los polvos de los componentes respectivos mostrados anteriormente, se mezclan bien y se moldean por compresión en tabletas, cada una teniendo un peso de 150 miligramos. Si es necesario, estas tabletas se pueden recubrir con un azúcar o con una película. (3) Gránulo Compuesto de Ejemplo 52 10 mg Lactosa 710 mg Almidón de maíz 210 mg Celulosa microcristalina 40 mg Hidroxi-propil-celulosa 30 mg total i Ó Ó Ó mg Los polvos de los componentes respectivos mostrados anteriormente, se mezclan bien, y se agrega a los mismos una solución acuosa de un aglutinante, y la mezcla resultante se amasa. Entonces, el material amasado se forma en gránulos y se secan. Los gránulos secos se pasan forzadamente a través de un tamiz utilizando una máquina aplastadora, granuladora, y reductora de tamaño, en donde se puede producir una preparación de gránulos.

Claims (42)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: en donde X representa =C(R5)- o =N-; Y representa -O- o -NH-; L representa un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un enlace; M representa un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (estando el grupo cicloalquilo opcionalmente fusionado con un grupo fenilo o con un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y además opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), o un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos, los cuales pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre (estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a); R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R2, R3, R4, y R5 pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo nitro; estando las fracciones de grupo alquilo de R1 y R2 opcionalmente enlazadas una a la otra para formar un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; y el grupo sustituyente a incluye un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es =C(R5)-, y R5 es un átomo de hidrógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Y es -O-.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es un enlace o un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde M es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono (estando el grupo cicloalquilo opcionalmente fusionado con un grupo fenilo, y además opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo sustituyente a), un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir del grupo sustituyente a).
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2, R3, y R4 cada uno son un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (II): en donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; m representa un entero de cualquiera de 0 a 3; los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R1 es un grupo etilo.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde m es 1 ó 2.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde los R6s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (III): (111) en donde R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; n representa un entero de cualquiera de 0 a 3; los R7s pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (estando el grupo hidroxi-alquilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-amino, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino (estando el grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono-amino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno), un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un grupo dialquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino-sulfonilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono).
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R1 es un grupo etilo.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde n es 1 ó 2.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde los R7s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde los R7s pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo difluoro-metilo, un grupo trifluoro-metilo, o un grupo trifluoro-metoxilo.
19. Ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico, (3S)-ácido 3-{4-[(3,4-dicloro-bencil)-oxi]-fenil}-3-etoxi-propiónico, ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)-propiónico, (3S) -ácido 3-etoxi-3-(6-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-piridin-3-il)- propiónico, ácido 3-etoxi-3-{4-[(2-metil-bencil)-oxi]-fenil}-propiónico, ácido 3-{4-[(4-ciano-1 -naftil)-oxi]-fenil}-3-etoxi- propiónico, ácido 3-[4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico, ácido 3-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-fenil]-3-etoxi-propiónico, (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-fenil) -propiónico, (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]-oxi}-f en ¡l)-3-etoxi-propiónico, (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-f en i I) -propión ico, (3S) -ácido 3-(4-{[(1 S)-4-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fen¡l)-3-etoxi-propiónico, o (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico.
20. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico.
21. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propiónico.
22. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metoxi)-2,3-dihidro-1 - benzo-furan-3-il]-oxi}-fenil)-propiónico.
23. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-5-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2 , 3-di h idro- 1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico.
24. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-etil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-propiónico.
25. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-oxi}-fenil)-propiónico.
26. (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-(difluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico.
27. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(3S)-7-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 -benzo-f uran-3-il]-oxi}-f en il)-propiónico.
28. (3S)-ácido 3-etox¡-3-(4-{[(1 R)-6-fluoro-4-(trifluoro-metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - ¡l]-oxi}-fenil)-propión¡co.
29. (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico.
30. (3S)-ácido 3-etoxi-3-(4-{[(1 R)-4-(trifluoro-metox¡)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il]-oxi}-fenil)-propiónico.
31. (3S)-ácido 3-(4-{[(1 R)-4-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-oxi}-fenil)-3-etoxi-propiónico.
32. Una sal farmacológicamente aceptable del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 31.
33. Una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, como un ingrediente activo.
34. Un agente que disminuye la glucosa'en sangre, el cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, como un ingrediente activo.
35. Un potenciador de la secreción de insulina, el cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, como un ingrediente activo.
36. Un agente terapéutico o un agente preventivo para diabetes mellitus, el cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, como un ingrediente activo.
37. Un agente terapéutico o un agente preventivo para hiperglicemia post-prandial, el cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, como un ingrediente activo.
38. Un agente terapéutico o un agente preventivo para tolerancia deteriorada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinppatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes inestable, alergia a la insulina, insulinoma, o hiperinsulinemia, el cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, como un ingrediente activo.
39. Un agente terapéutico o un agente preventivo para cetosis, acidosis, hiperlipidemia, disfunción sexual, una enfermedad de la piel, una enfermedad de las articulaciones, osteopenia, arterioesclerosis, una enfermedad trombótica, dispepsia, trastorno de la memoria y del aprendizaje, hipertensión, edema, lipoatrofia, lipotoxicidad, o cáncer, el cual comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, como un ingrediente activo.
40. El uso del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para la elaboración de un potenciador de la secreción de insulina, o de un agente que disminuye la glucosa en sangre.
41. El uso del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para la elaboración de un agente preventivo o de un agente terapéutico para una enfermedad seleccionada a partir de diabetes mellitus, hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes inestable, alergia a la insulina, insulinoma, e hiperinsuiinemia.
42. Un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada a partir de diabetes mellitus, hiperglicemia post-prandial, tolerancia deteriorada a la glucosa, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, resistencia a la insulina, diabetes inestable, alergia a la insulina, insulinoma, e hiperinsuiinemia, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva del compuesto o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o de un éster farmacológicamente aceptable del mismo, a un mamífero. RESUMEN Se da a conocer un agente altamente seguro para el tratamiento y/o la prevención de diabetes o similares, que tiene una excelente actividad. Se da a conocer específicamente un compuesto representado por la fórmula general (I): (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. (En la fórmula, X representa =C(R5)- o =N-; Y representa -O- o -NH-; L representa un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido; M representa un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R2, R3, R4, y R5 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo nitro. En relación con esto, las fracciones de grupo alquilo de R y R2 se pueden enlazar una a la otra para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno).
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