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MX2010014455A - Moduladores de los canales de iones de calcio & sus usos. - Google Patents

Moduladores de los canales de iones de calcio & sus usos.

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Publication number
MX2010014455A
MX2010014455A MX2010014455A MX2010014455A MX2010014455A MX 2010014455 A MX2010014455 A MX 2010014455A MX 2010014455 A MX2010014455 A MX 2010014455A MX 2010014455 A MX2010014455 A MX 2010014455A MX 2010014455 A MX2010014455 A MX 2010014455A
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MX
Mexico
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groups
group
carbon atoms
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2010014455A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Edward Armer
Svenja Burckhardt
Nawaz Mohammed Khan
Julie Elaine Cansfield
Ngoc-Tri Vo
Raymond John Boffey
Original Assignee
Lectus Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lectus Therapeutics Ltd filed Critical Lectus Therapeutics Ltd
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Abstract

Moduladores de los Canales de Iones de Calcio & sus Usos Los compuestos de fórmula (I), sales y profármacos donde: (ver fórmula I) R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino, anlsulfonilamino, aminosulfonilo o ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es hidrógeno o alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilsulfonilalquilo, heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, alcoxi, carboxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, y alcoxicarbonilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1, R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre hidrógeno, halógeno y alquilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxilo, siempre y: (i) cuando R8 + R9 + N = piperazina, y = 1 de R1 a R4 son hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, halógeno, alcoxi o alquilo, el átomo de nitrógeno en la posición 4 de la piperazina no es alquilo sustituido, (ii) cuando cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno, X no es piperazinilo no sustituido o morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1, R2, R4, R5 y R6 es hidrógeno y R3 es hidrógeno, bromo o hidroxilo, X no es metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es metoxi o en forma conjunta representan -O-CH2-O- y cada uno de R1, R4, R5 y R6 es hidrógeno, X no es pipendina no sustituida, son bloqueadores de los canales Cavx y son útiles en el tratamiento de diversas afecciones incluyendo el dolor.

Description

MODULADORES DE LOS CANALES DE IONES DE CALCIO & SUS USOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a moduladores de los canales de iones, y más particularmente a compuestos los cuales inhiben la interacción entre las subunidades (a) formadoras de poros de los canales de calcio dependientes de voltaje Cav y proteínas accesorias (subunidad Cav ) y su utilización en el tratamiento de un rango de afecciones, incluyendo el dolor.
Antecedentes de la Invención Los canales de calcio dependientes del voltaje (Cav, según sus siglas en inglés) conducen a los iones de calcio a través de las membranas celulares como respuesta a los cambios en el voltaje de la membrana y por ende pueden regular la excitabilidad celular modulando (aumentando o disminuyendo) la actividad eléctrica de la célula.
Los canales Cavl .x están involucrados en la contracción esquelética (Cav1.1 ) y de la musculatura lisa cardíaca (Caví .2), así como también en la liberación neuroendocrina (Caví .3 y Caví .4). Los canales Cav2.x son importantes en la liberación de neurotransmisores (Cav2.1 y Cav2.2) y en el control de la excitabilidad neuronal (Cav2.3). Los canales Cav los cuales pertenecen a las familias Cavl .x y Cav2.x son definidos mediante su umbral para la activación como umbral elevado y son también conocidos como canales del tipo L o N respectivamente. Los canales Cav . del tipo L son definidos farmacológicamente mediante su sensibilidad a la inhibición mediante dihidropiridinas. Los canales Cav los cuales pertenecen a la clase Cav3.x (Cav3.1 , Cav3.2, Cav3.3) son activados a voltajes de membrana muchos más bajos y son definidos como canales de calcio de umbral bajo o del tipo T.
Los canales Cav están compuestos por una subunidad a1 , la cual forma la región de poros del canal a través del cual los iones de Ca2+ pueden fluir. Los dominios de transmembrana y poros conservados de las subunidades a1 son menos del 40% idénticos entre las familias relacionadas (Cavlx : Cav2.x : Cav3.x) aunque más del 70% idénticos dentro de una familia lo cual conduce a una dificultad en la identificación de compuestos que discriminen farmacológicamente entre estos subtipos de los canales Cav relacionados.
Las subunidades ß de los canales Cav (Cav ) son proteínas intracelulares asociadas endógenamente con las subunidades a1 de los canales Cav, las cuales finamente entonan muchas de las propiedades funcionales y electrofisiológicas/ cinéticas'. Diez genes diferentes codifican subunidades alfa 1 de los canales Cav dependientes del voltaje". Hasta la fecha, las subunidades Cav (Cav i , Cavp2, Cav 3, Cav 4) han demostrado interactuar y regular la actividad funcional de los canales Cavlx, Cav2.x y Cav3.xiii i v vi.
Las funciones principales de las subunidades Cav incluyen alterar el umbral para la activación y la cinética tanto para la activación como para la inactivación, así como también regular el tráfico de la subunidad Caval a la membrana celular. El efecto predominante de la interacción a-ß combinada depende de la naturaleza de cada una de las dos proteínas de modo que combinando un tipo de subunidad Cava con cualquiera de las subunidades ß(1-4) conducirá a efectos diferenciales sobre la expresión funcional y la cinética del canal. Por lo tanto, la subunidad ß agrega potencialmente una fuente más de modulación de la corriente de Cav final.
Los homólogos mamíferos de las subunidades a de los canales Cav (Cavl .x, Cav2.x y Cav3.x) consisten en cuatro dominios homólogos cada uno con seis segmentos de transmembrana. Estos dominios pueden formar complejos proteicos tetraméricos que abarcan la membrana plasmática de células y permiten el pasaje de iones de Ca2+. Estos complejos proteicos tetraméricos de los canales de Cav constituyen el dominio formador de poros de los canales de iones.
Los canales Cav funcionales que consisten en un tetrámero de transmembrana que abarca las subunidades de los canales Cav2 pueden estar asociados con, y regulados por, proteínas accesorias citosólicas (CavP) que son capaces de modular la función de los dominios formadores de poros de los canales de iones (para una revisión, ver v").
Las subunidades Cavp se unen a subunidades a1 de los canales Cav a través de un dominio de interacción a (AID) situado entre los dominios I y II de la subunidad ot-1 formadora de poros. La unión de la subunidad Cavp al AID puede aumentar el tráfico del canal Cav a la membrana celular y modular la cinética de la corriente de Cav.
Canales Cav2.2 y Dolor Los canales de calcio Cav2.2, también conocidos como canales tipo N, están situados en las terminales nerviosas, dendritos y células neuroendocrinas y están involucrados en la liberación del neurotransmisor Vl" . Existe evidencia sustancial de su involucramiento en el dolor. ?-Conotoxina -GVIA, un bloqueador péptido específico de Cav2.2 bloquea las respuestas evocadas eléctricamente de las neuronas del cuerno dorsal y esto es intensificado en ratas con lesión nerviosa'*. Por añadidura, el bloqueo del canal de calcio tipo N con ?-conotoxina-GVIA, también anula la hiperexcitación inducida por lesión y los fenómenos postdescarga. Se sugiere que la lesión nerviosa da como resultado una mayor frecuencia de abertura del canal de calcio tipo N, o un aumento en la población. El bloqueo de estos canales se espera que disminuya la liberación del neurotransmisor excitatorio intensificada que se produce después de la lesión nerviosa, inhibiendo de ese modo las manifestaciones de mayor dolor.
Los canales Cav2.2 neuronales pueden unirse a cualquier subunidad Ca p mientras que las corrientes de calcio cardíacas son del tipo Caví .2 y su actividad parece ser modulada por proteínas Cav 2x. La presencia de Cav2.2 con Cav 2 produce corrientes de no inactivación en células de cromafina l mientras que la asociación de Cav2.2 con Cav 3 produce corrientes de inactivación. Cav2.2 parecería estar preferentemente co-localizada con Cavp3 puesto que los sitios de unión a ?-conotoxina-GVIA son inmunoprecipitados mediante un anticuerpo contra Cavp3 en cerebro de conejox". Los ratones que carecen de la subunidad Cav 3 tipo N muestran niveles reducidos de canales Cav2.2 con sensibilidad alterada al dolor inflamatorio cuando se comparó con el tipo salvajexl".
Por añadidura, las subunidades Cav 3 hiperpolarizan la dependencia del voltaje de activación y también hiperpolarizan la dependencia del voltaje de inactivación en estado estable de los canales Cav2.2xlv,xv. Estos canales están situados en las terminales presinápticas de las neuronas nociceptivas en el cuerno dorsal de la médula espinal donde regulan la liberación de los neurotransmisores pronociceptivos claves tales como glutamato y la sustancia P. En forma consistente con esto, los bloqueadores selectivos de los canales tipo N pueden utilizarse para aliviar el dolor crónico™. Un ejemplo de dolor crónico es la neuralgia postherpética (PHN), tradicionalmente definida como la persistencia de dolor durante más de 1 mes después de la desaparición de la erupción asociada con herpes'0'". El herpes es causado por el virus de la varicela-zoster (VZV) y puede persistir durante años en los ganglios de raíces dorsales de los nervios craneales o espinales después de la resolución de la infección original. PRIALT, el análogo sintético de ?-conotoxina-MVIIA, es eficaz en pacientes con PHN, así como también con dolor de miembro fantasma, y dolor neuropático relacionado con el HIV quienes son refractarios a opioidesxvl".
Se han descrito compuestos que se cree que inhiben el dolor crónico actuando en proteínas accesorias y reduciendo la hiperexcitabilidad de las corrientes de calcio. La pregabalina recibió la aprobación de la agencia de administración de Alimentos y Drogas "Food and Drug Administration" (FDA) el 30 de diciembre, 2004, para el manejo del dolor neuropático asociado con neuropatía periférica diabética (DPN) y PHN. Por añadidura, la pregabalina está aprobada para ser utilizada como terapia auxiliar para pacientes adultos con ataques de inicio parcial XIX ·8 . La pregabalina está estructuralmente relacionada con gabapentina (Neurontin®; Pfizer). Estos compuestos se cree que reducen el tráfico de la subunidad del canal Cav2 mediante una interacción con otra subunidad accesoria, denominada 2-d. La pregabalina es seis veces más potente que la gabapentina en la afinidad de unión al canal de calcio dependiente del voltaje a2-d™. El fabricante manifiesta que 50 mg de pregabalina es aproximadamente igual a 300 mg de gabapentina. A diferencia de los bloqueadores del dominio formador de poros clásicos la pregabalina y la gabapentina alteran la función del canal sin el bloqueo completo del canal de calcio dando como resultado casi ningún cambio en la presión sanguínea sistémica o ningún cambio del flujo sanguíneo coronario.
Canales Cav2.2 y Trastornos del Tracto Urinario Inferior El síndrome de vejiga hiperactiva es una necesidad médica no resuelta. Los síntomas del síndrome de vejiga hiperactiva incluyen mayor frecuencia urinaria, urgencia, nocturia (la alteración del sueño por la noche debido a la necesidad de orinar) y pérdida accidental de orina (incontinencia por urgencia) debido a una abrupta necesidad de orinar que no se puede detener. La incontinencia de urgencia está generalmente asociada con un músculo detrusor hiperactivo, la musculatura lisa de la vejiga la cual se contrae y causa su vaciamiento. No existe una única etiología para el síndrome de vejiga hiperactiva. La vejiga hiperactiva neurogénica se produce como resultado del daño neurológico encontrado en una variedad de trastornos tales como el accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, diabetes, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, o lesiones de médula espinal. En estos casos, la hiperactividad del músculo detrusor se denomina hiperreflexia del detrusor.
La fisiología subyacente a la micturación es compleja y el mecanismo exacto que causa la vejiga hiperactiva es desconocido. La vejiga hiperactiva puede ser causada por la hipersensibilidad de las neuronas sensoriales de la vejiga urinaria, que surge de condiciones inflamatorias, desequilibrios hormonales, e hipertrofia de próstata. La destrucción de las fibras nerviosas sensoriales, ya sea a partir de una lesión de choque a la región del sacro de la médula espinal, o a partir de una enfermedad que causa daño a las fibras de las raíces dorsales a medida que entran en la médula espinal también puede conducir al síndrome de vejiga hiperactiva. Adicionalmente, el daño a la médula espinal o al tallo cerebral que causa la interrupción de las señales transmitidas puede conducir a anormalidades en la orinación. Por lo tanto, tanto los mecanismos periféricos como centrales pueden contribuir con la vejiga hiperactiva.
Carbone et al. (2003) han informado previamente sobre los efectos de la gabapentina sobre la hiperactividad del detrusor neurogénico x" . Este estudio demostró un efecto positivo sobre los síntomas y una mejora significativa en los parámetros urodinámicos después del tratamiento con gabapentina y sugirió que los efectos del fármaco deberían ser explorados adicionalmente en estudios controlados tanto en la hiperactividad del detrusor neurogénico como no neurogénico.
Respalda adicionalmente el hecho de que los canales Cav2.2 cumplen un rol fundamental en la inervación de la vejiga urinaria el hallazgo de que el óxido nítrico (ON), el cual es liberado por nervios aferentes, que actúa por medio de una ruta de señalización de cGMP puede modular los canales de Ca2+ tipo N en neuronas DRG inervando la vejiga urinaria ". Por lo tanto Cav2.2 puede ejercer un rol central en la mediación del control de la actividad de la vejiga refleja por ON a través de la supresión de la excitabilidad y/o la liberación de transmisores de nervios aferentes de la vejiga.
En conjunto, estos estudios indican que la modulación de los canales de calcio tipo N ofrece un novedoso método para reducir la hiperexcitabiliad de aferentes de la vejiga en condiciones de hiperactividad del detrusor que conducen a la vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria.
Por consiguiente, los moduladores novedosos de la interacción de proteína- proteína entre canales Cav2.2 y proteínas accesorias de Cav 3 pueden ofrecer un modo novedoso de reducir la hiperexcitabilidad producida por la sobreexpresión de Cav2.2. Ese tipo de reducción de la hiperactividad en neuronas aferentes primarias se sabe que conduce a un alivio del dolor y de trastornos del tracto urinario inferior.
Los canales "Cavx" consisten en por lo menos 10 miembros lo cual incluye uno de los siguientes canales mamíferos: Cav1.1 , Caví .2, Caví .3, Caví .4, Cav2.1 , Cav2.2, Cav2.3, Cav3.1 , Cav3.2 o Cav3.3 y cualquiera de los equivalentes o variantes mamíferos o no mamíferos (incluyendo variantes alternativas de corte y empalme de los mismos.
Las proteínas ' ß?ß" pueden incluir una o más de las siguientes subunidades de mamífero: Cav l , Cav 2, Cav 3, Cav 4 y cualquiera de los equivalentes o variantes mamíferos o no mamíferos (incluyendo variantes alternativas de corte y empalme de los mismos.
A un nivel funcional, las interacciones entre cada combinación de canal Cavx y proteína Cavp pueden conferir la modulación (aumentando o disminuyendo) de una cantidad de características de los canales Cav funcionales incluyendo, aunque sin limitarse a, (i) el transporte o chaperona de canales Cav a la membrana plasmática de un tipo celular determinado XX'V XX , XXVI , XV" y/o (ii) propiedades de activación tales como inactivación de canales*00"".
Las subunidades Cavp también pueden ejercer efectos sobre otras propiedades de activación mediante mecanismos los cuales pueden alterar el tiempo y dependencia del voltaje del estado abierto (estado de conducción), cerrado (estado de no conducción) y estados inactivados (estado de no conducción) de los canales Cav.
Adicionalmente, la interacción entre subunidades Ca específicas y diferentes composiciones de los canales Cav puede conferir una modulación diferencial a corrientes de canales Cav (por ej. Cav2 ^1*). Este fenómeno puede representar la amplia diversidad de canales Cav. Sin embargo, las composiciones de las subunidades exactas de los canales Cav nativos y el rol fisiológico que juegan los canales particulares no resultan claros todavía, en la mayoría de los casos.
Los inhibidores de los canales Cavx tienen utilidad potencial en el tratamiento, prevención, inhibición, alivio o mejora de los síntomas de una cantidad de afecciones o estados de enfermedad incluyendo: "Trastornos del Tracto Urinario Inferior". La frase "Trastornos del tracto urinario inferior" tiene el propósito de abarcar trastornos del tracto urinario inferior dolorosos (cualquier trastorno del tracto urinario inferior que involucra sensaciones o síntomas que un pacientes subjetivamente describe como produciendo o dando como resultado dolor) y no dolorosos (cualquier trastorno del tracto urinario inferior que involucra sensaciones o síntomas, incluyendo incomodidad leve o general, que es subjetivamente descrita como no produciendo o dando como resultado dolor). "Trastornos del tracto urinario inferior" también incluye cualquier trastorno del tracto urinario inferior caracterizado por vejiga hiperactiva con y/o sin pérdida de orina, frecuencia urinaria, urgencia urinaria y nocturia. Por lo tanto, los trastornos del tracto urinario inferior incluyen vejiga hiperativa o vejiga urinaria hiperactiva (incluyendo, detrusor hiperactivo, inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor, urgencia sensorial y los síntomas de hiperactividad del detrusor), incontinencia de urgencia o incontinencia de urgencia urinaria, incontinencia por estrés o incontinencia urinaria como resultado del estrés, síntomas del tracto urinario inferior incluyendo síntomas urinarios obstructivos tales como una orinación lenta, goteo al final de la acción de orinar, incapacidad de orinar y/o la necesidad de hacer esfuerzo para orinar a una velocidad aceptable o síntomas irritantes tales como frecuencia y/o urgencia. Los trastornos del tracto urinario inferior también pueden incluir vejiga neurogénica que se produce como resultado del daño neurológico debido a trastornos que incluyen, aunque sin limitarse a accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, diabetes, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, o lesiones de la médula espinal. Los trastornos del tracto urinario inferior también pueden incluir prostatitis, cistitis intersticial, hiperplasia prostética benigna, y, en pacientes con lesión de médula espinal, vejiga espástica.
"Ansiedad y Afecciones Relacionadas con la Ansiedad". Ansiedad y afecciones relacionadas con la ansiedad tiene el propósito de incluir, aunque sin limitarse a, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, ansiedad por pánico, trastorno obsesivo compulsivo, fobia social, ansiedad ocupacional, trastorno de estrés post-traumático, reacción de estrés agudo, trastornos de adaptación, trastornos hipocondríacos, trastorno de ansiedad por separación, agorafobia y fobias específicas. Las fobias específicas relacionadas con la ansiedad incluyen, aunque sin limitarse a, miedo de los animales, insectos, tormentas, manejo, volar, alturas o cruzar puentes, espacios cerrados o estrechos, agua, sangre o lesión, así como también miedo extremo de inoculaciones o a otros procedimientos médicos o dentales invasivos.
"Epilepsia". La epilepsia tiene el propósito de incluir, aunque sin limitarse a, uno o más de los siguientes ataques: ataques parciales simples, ataques parciales complejos, ataques generalizados secundarios, ataques generalizados incluyendo ataques de ausencia, ataques mioclónicos, ataques clónicos, ataques tónicos, ataques clónicos tónicos y ataques atónicos.
"Trastornos de dolor". Dolor tiene el propósito de incluir aunque sin limitarse a, uno o más de los siguientes: dolor agudo tales como dolor músculo esquelético, dolor postoperatorio y dolor quirúrgico; dolor crónico tal como dolor inflamatorio crónico (por ej. artritis reumatoidea y osteoartritis), dolor neuropático (por ej. neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino y dolor mantenido por el simpático) y dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor (crónico y agudo), y/o fiebre y/o inflamación de condiciones tales como fiebre reumática; síntomas asociados con la gripe u otras infecciones virales, tales como el resfrío común; dolor de espalda inferior y cuello; dolor de cabeza; dolor de dientes; esguinces; miositis; neuralgia; sinovitis; artritis, incluyendo artritis reumatoidea; enfermedades de las articulaciones degenerativas, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; lesiones, tales como lesiones deportivas y aquellas que surgen de procedimientos quirúrgicos y dentales.
"Enfermedades Cardiovasculares" tales como angina de pecho, hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva.
"Dolor ginecológico", por ejemplo, dismenorrea, dolor por parto y dolor asociado con endometriosis.
"Trastornos del Sistema Auditivo" tales como tinnitus.
"Migraña".
"Trastornos Gastrointestinales" incluyendo esofagitis de reflujo, dispepsia funcional, trastornos de motilidad (incluyendo constipación y diarrea), y síndrome de intestino irritable.
"Trastornos de la Musculatura Lisa Vascular y Visceral" incluyendo asma, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud.
"Trastornos Proliferativos Celulares" que incluyen restenosis y cáncer (incluyendo leucemia); tratamiento o prevención de gliomas incluyendo aquellos de malignidad inferior y superior.
"Trastornos Metabólicos" tales como diabetes (incluyendo retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética), resistencia/ insensibilidad a la insulina y obesidad.
"Pérdida de Memoria" incluyendo mal de Alzheimer y demencia.
Otros "Trastornos de Disfunción Motora Mediada por SNC" incluyendo el mal de Parkinson y ataxia.
"Trastornos Oftálmicos" tales como hipertensión ocular.
Se ha descrito previamente que algunos derivados de indol pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de ciertas afecciones, específicamente ciertos cánceres y asma y otras afecciones alérgicas (ver la Patente de los Estados Unidos No. 6.693.1 19 y WO 98/09946). Sin embargo, el alcance de los compuestos descritos en dichos documentos es limitado, no hay sugerencia alguna acerca de que los compuestos tengan actividad como bloqueadores de Cavx y, por lo tanto, no hay sugerencia alguna acerca de que los mismos y otros índoles podrían ser utilizados en el tratamiento de afecciones donde la inhibición de los canales Cavx conduciría al tratamiento o prevención de dichas afecciones.
Por consiguiente, sería conveniente identificar bloqueadores de los canales Cavx para la profilaxis o tratamiento de una cantidad de enfermedades incluyendo trastornos del tracto urinario inferior e indicaciones de dolor.
Descripción de la Invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto representado mediante la fórmula general (1) o sú sal o profármaco aceptable para uso farmacéutico, donde: 0) R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos hidroxialquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos haloalcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, grupos acilamino, grupos alcoxicarbonilamino, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos alquilsulfonilamino, grupos arilsulfonilamino, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es un número entero entre 1 y 3; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente ¡nsaturados, grupos alcoxi, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, átomos de halógeno, y grupos alcoxicarbonilo, siempre y cuando R7 es hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino y grupo hidroxilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos alcoxicarbonilamino, átomos de halógeno, grupos alcoxi y grupos alquilo, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-O- cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen: (2) los compuestos de acuerdo con (1) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos hidroxil— alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden un grupo carbonilo el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos arilsulfonilo donde la porción arilo tiene entre 5 y 14 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos nitro, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos ciano, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos arilsulfonilamino donde la porción arilo tiene entre 5 y 14 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos nitro, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos ciano, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es 1 o 2; (3) los compuestos de acuerdo con (1 ) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos hidroxialquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-CH2-O-; (4) los compuestos de acuerdo con (1) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos metilo, grupos etilo, grupos ¡-propilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos trifluormetilo, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos trifluormetoxi, grupos hidroximetilo, grupos hidroxilo, grupos ciano y grupos metilsulfonilo o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-CH2-O-; (5) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R5 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; (6) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (4) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R5 es hidrógeno o un grupo metilo; (7) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R6 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; (8) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (6) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde R6 es hidrógeno o un grupo metilo; (9) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros, saturados o parcialmente insaturados, que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados estando opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos carbonilo, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, siempre y cuando R7 es hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo; (10) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo; (11) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin— 4— iletilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo; (12) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno 0 más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina; (13) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclico, que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno 0 más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterociclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y grupo hidroxilo, (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina; (14) los compuestos de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo, (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (¡ii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina; (15) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (8) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, siempre y cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser piperazina o morfolina; (16) los compuestos de acuerdo con (1) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos hidroxialquilo que tienen entre 1 to 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; y X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo; (17) los compuestos de acuerdo con (1 ) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos metilo, grupos etilo, grupos i-propilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos trifluormetilo, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos trifluormetoxi, grupos hidroximetilo, grupos hidroxilo, grupos ciano y grupos metilsulfonilo o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-¡ R5 es hidrógeno o un grupo metilo; R6 es hidrógeno o un grupo metilo; y X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin-4— iletilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de bromo, átomos de cloro, grupos metilo y grupos etilo; (18) los compuestos de acuerdo con (1) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos hidroxialquilo que tienen entre 1 to 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; y X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina; (19) los compuestos de acuerdo con (1) y sus sales y profármacos aceptables para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos metilo, grupos etilo, grupos i-propilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos trifluormetilo, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos trifluormetoxi, grupos hidroximetilo, grupos hidroxilo, grupos ciano y grupos metilsulfonilo o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o un grupo metilo; R6 es hidrógeno o un grupo metilo; y X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, u anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, siempre y cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser piperazina o morfolina; (20) Un compuesto de fórmula (1) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: ácido 2-oxo-2-(6-trifluormetox¡-1 H-indol-il)acético, ácido 2-(6-hidroximetil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, (2— morfolrn— 4— iletil) 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato, (2-metansulfon¡letil) 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato, ácido 2-(7-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2— (6— isopropil— H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-oxo-2-(6-(trifluormetil)-1 H-indol-3-il)acético, ácido 2-(5,6-dimetoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-etox¡-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-hidroxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-ciano-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-(metilsulfonil)-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, 2-oxo-2-(6-(trifluormetil)-1 H-indol-3-il)acetato de etilo, y 2-oxo-2-(6-(trifluormetox¡)-1 H-indol-3-il)acetato de etilo. (21) Un compuesto de fórmula (1) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: l^-hidroxipiperidin-l-il^-íe-metoxi-I H-indol-S-i -etan-l ^-diona, 1— (5— flúor— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1— (6— flúor— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1— (7— flúor— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1— (1— metil— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-metil-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(2-metil-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1— (6— etil— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1—(6— isopropil— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-morfolino— 2— (6— (trifluormetil)— 1 H-indol— 3— il)etan— 1 ,2-diona, 5- metoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 6- metoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 6-etoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 5,6-dimetoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-morfolino-2-(6-(trifluormetox¡)-1 H-indol-3-il)etan-1 ,2-diona, 1-< 6-(metilsulfonil)-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan- ,2-diona, 1- 4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(trifluormetoxi)-1 H-indol-3-il)etan-1 ,2-diona, 1-i 4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(trifluormetil)-1 H-indol-3-il)etan-1,2-diona, 1-i 6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-piperazin-1-il-etan- ,2-diona, 1 2-metil-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1 5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1- 4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonil)-1 H-indol-3-il)etan-1 ,2-diona, 3-[2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-2-oxo-acetil]-1 H-indol-6-carbonitrilo, 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etan-1 ,2-diona, y 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etan-1 ,2-diona. (22) Un compuesto de N-Me piperazina o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico seleccionado entre: 1-(6-hidroxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(4-fluor— 1H— ¡ndol-3— il)-2-(4-metilp¡perazin— 1-¡l)etan-1 ,2-diona, 1-(5-fluor-1H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)etan-1 ,2-d¡ona, 1-(6-fluor-1H— indol-3— il)-2-(4-metilpiperazin-1— il)etan-1 ,2-diona, 1-(7-fluor-1H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(6-metil-1H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(6-etil-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(6-isopropil-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(5-metox¡-1 H— indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin— 1— il)etan— 1 ,2-diona, 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona 1-(6-etoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, y 1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)etan diona.
Para los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, generalmente los compuestos más preferidos son aquellos donde X se selecciona entre grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino y grupo hidroxilo. Son compuestos particularmente preferidos adicionales de la presente invención los compuestos de N-metil piperazina de (22).
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y un ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) o un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, con la condición de que dicha composición no contenga 1-(1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona.
En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) o un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico para utilizar como un medicamento, con la condición de que dicho compuesto no sea 1-(1H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Enfermedades inflamatorias e inmunológicas.
En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Proliferativos Celulares.
En un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (la) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad en la cual los canales Cavx están involucrados, donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos hidroxialquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos haloalcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, grupos acilamino, grupos alcoxicarbonilamino, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos alquilsulfonilamino, grupos arilsulfonilamino, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es un número entero entre 1 y 3; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo, grupos heterocíclicos insaturados o parcialmente saturados, grupos alcoxi, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, átomos de halógeno, y grupos alcoxicarbonilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino y grupo hidroxilo.
En un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección o enfermedad mejorada mediante la abertura de los canales Cavx.
En un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección o enfermedad mejorada por la inhibición de los canales Cavx.
En un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos del Tracto Urinario Inferior.
En un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Ansiedad y Afecciones Relacionadas con la Ansiedad.
En un decimoprimer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Epilepsia.
En un decimosegundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de Dolor.
En un decimotercer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del Dolor Ginecológico.
En un decimocuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Arritmias Cardíacas.
En un decimoquinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Eventos Tromboembólicos.
En un decimosexto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Enfermedades Cardiovasculares.
En un decimoséptimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos del Sistema Auditivo.
En un decimoctavo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Migraña.
En un decimonoveno aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Gastrointestinales.
En un vigésimo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de la Musculatura Lisa Vascular y Visceral.
En un vigésimo primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Metabólicos.
En un vigésimo segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Pérdida de la Memoria.
En un vigésimo tercer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de Disfunción Motora Mediada por SNC.
En un vigésimo cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Oftálmicos.
Preferentemente, en cualquiera de los aspectos de la invención del sexto al vigésimo cuarto, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros saturados o parcialmente insaturados que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos carbonilo, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
Más preferentemente, en cualquiera de los aspectos del sexto al vigésimo cuarto de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
Aun más preferentemente, en cualquiera de los aspectos del sexto al vigésimo cuarto de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2-morfolin- -iletilo, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo.
Con máxima preferencia, en cualquiera de los aspectos del sexto al vigésimo cuarto de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2-morfolin- -iletilo, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de 4— metilpiperazrn— 1— ilo, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano.
Los compuestos particularmente preferidos para utilizar en cualquiera de los aspectos del sexto al vigésimo cuarto de la invención son generalmente aquellos donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
En el cuarto aspecto y en el quinto aspecto de la invención, con máxima preferencia, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con (20) o (21) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En cualquiera de los aspectos del sexto al vigésimo cuarto de la invención, con máxima preferencia, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con (20) o (21), un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con (22), un compuesto seleccionado de la lista que aparece a continuación, o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico: ácido 2-(4-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-bromo-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, 2-(1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 2-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 2-(6-metox¡-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 1-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1— (2— metil— 1 H-indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin— 1— il)etan— 1 ,2-diona, y 1— (5,6— dimetoxi— 1 H— indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin-1— il)etan— 1 ,2-diona.
En un vigésimo quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunológica en un paciente que lo necesita que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (21 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un vigésimo sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Proliferativos Celulares que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (21 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un vigésimo séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad en la cual los canales Cavx están involucrados que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (la) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos hidroxialquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos haloalcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, grupos acilamino, grupos alcoxicarbonilamino, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos alquilsulfonilamino, grupos arilsulfonilamino, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es un número entero entre 1 y 3; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo, grupos heterocíclicos insaturados o parcialmente saturados, grupos alcoxi, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, átomos de halógeno, y grupos alcoxicarbonilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado o insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino y grupo hidroxilo.
En un vigésimo octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de una afección o enfermedad mejorada por la abertura de los canales Cavx que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un vigésimo noveno aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de una afección o enfermedad mejorada por la inhibición de los canales Cavx que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos del Tracto Urinario Inferior que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de la Ansiedad y Trastornos Relacionados con la Ansiedad que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de la Epilepsia que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de Dolor que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula ( a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento del Dolor Ginecológico que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Arritmias Cardíacas que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Eventos Tromboembólicos que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Enfermedades Cardiovasculares que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos del Sistema Auditivo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un trigésimo noveno aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Migraña que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un cuadragésimo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Gastrointestinales que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un cuadragésimo primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de la musculatura lisa vascular y visceral que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un cuadragésimo segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Metabólicos que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un cuadragésimo tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de la Pérdida de la Memoria que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un cuadragésimo cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de Disfunción Motora Mediada por SNC que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En un cuadragésimo quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Oftálmicos que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de compuesto de fórmula (1a) de acuerdo con el vigésimo séptimo aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
Preferentemente, en cualquiera de los vigésimo séptimo a cuadragésimo quinto aspectos de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros saturados o parcialmente insaturados que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos carbonilo, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
Más preferentemente, en cualquiera de los vigésimo séptimo a cuadragésimo quinto aspectos de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
Aun más preferentemente, en cualquiera de los vigésimo séptimo a cuadragésimo quinto aspectos de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin— 4— iletilo, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo.
Con máxima preferencia, en cualquiera de los vigésimo séptimo a cuadragésimo quinto aspectos de la invención, X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin— 4— iletilo, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de 4— metilpiperazin-1— ilo, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano.
En los vigésimo quinto y vigésimo sexto aspectos de la invención, con máxima preferencia, dichos métodos comprenden administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con (20) o (21) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico.
En cualquiera de los vigésimo séptimo a cuadragésimo quinto aspectos de la invención, con máxima preferencia, dichos métodos comprenden administrar al paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con (20) o (21), un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con (22), un compuesto seleccionado de la lista que aparece a continuación o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico: ácido 2— (4— flúor— 1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2— (5— flúor— 1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-cloro-1 H-indol-3-¡l)-2-oxoacético, ácido 2-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-bromo-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, 2-(1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 2-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 1-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(2— metil— 1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, y 1-(5,6-dimetoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona.
En un cuadragésimo sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico para utilizar en la profilaxis o tratamiento de las enfermedades o afecciones mencionadas en los aspectos cuarto y quinto de la invención mencionados anteriormente.
En un cuadragésimo séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1 a) según lo definido en el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico para utilizar en la profilaxis o tratamiento de cualquiera de las enfermedades o afecciones mencionadas en los aspectos sexto a vigésimo cuarto de la invención mencionados anteriormente.
En un cuadragésimo octavo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y un ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de acuerdo con cualquiera de (1) a (21 ) para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad o afección mencionada en (25) o (26).
En un cuadragésimo noveno aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y un ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en (27) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico para la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o afección mencionada en (27) a (45).
En un quincuagésimo aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y por lo menos dos ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, por lo menos un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o un compuesto de fórmula (1a) según io definido en el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores ß3 adrenérgicos, antagonistas de receptores K de neuroquinina, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d de los canales de calcio, activadores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antagonistas de 5-HT, antagonistas de alfa— 1 adrenoceptores, antidepresivos tricíclicos, antagonistas del receptor /V-metil-D-aspartato (NMDA), agonistas del receptor canabinoide, anti-convulsivos, inhibidores de aldosa reductasa, opioides, agonistas del alfa adrenoceptor, antagonistas del receptor P2X, moduladores de los canales de iones sensibles al ácido, moduladores del receptor de NGF, moduladores del receptor de la acetilcolina nicotínica, ligandos de la proteína 2A de vesícula sináptíca y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs).
Las combinaciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención incluyen: (1 ) una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y una combinación de ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (21) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, por lo menos un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o por lo menos un compuesto de fórmula (1 a) según lo definido en el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores adrenérgicos ß3, antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d de canales de calcio, activadores de canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antagonistas del 5-HT y antagonistas del adrenoceptor a-1 ; y (2) una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y una combinación de ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, por lo menos un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o por lo menos un compuesto de fórmula (1 a) según lo definido en el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d de canales de calcio, activadores de canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antidepresivos tricíclicos, antagonistas de los receptores de /V-metil-D-aspartato (NMDA), agonistas de receptores canabinoides, anti-convulsivos, inhibidores de aldosa reductasa, opioides, agonistas de alfa adrenoceptor, Antagonistas de receptores P2X, moduladores de los canales de iones sensibles al ácido, Moduladores de receptores de NGF, moduladores de receptores de la acetilcolina nicotínica, ligandos de proteína 2A de las vesículas sinápticas y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs).
Las combinaciones de la opción preferida (1) son de particular utilidad en la profilaxis o tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior. Las combinaciones de la opción preferida (2) son de particular utilidad en la profilaxis o tratamiento del dolor.
En un quincuagésimo primer aspecto de la presente invención se proporciona el uso de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con cualquiera de (1) a (21 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, por lo menos un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o por lo menos un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores adrenérgicos ß3, antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d delta de los canales de calcio, inhibidores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antagonistas de 5-HT y antagonistas del adrenoceptor a-1 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
En un quincuagésimo segundo aspecto de la presente invención se proporciona el uso de por lo menos un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con cualquiera de (1 ) a (21 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, por lo menos un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en (22) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o por lo menos un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en el sexto aspecto de la presente invención o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d delta de los canales de calcio, inhibidores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antidepresivos tricíclicos, antagonistas del receptor de /V-metil-D-aspartato (NMDA), agonistas de receptores canabinoides, anti-convulsivos, inhibidores de aldosa reductasa, opioides, agonistas de alfa adrenoceptor, antagonistas de receptores P2X, moduladores de los canales de iones sensibles al ácido, moduladores de receptores de NGF, moduladores de receptores de la acetilcolina nicotínica, ligandos de proteína 2A de vesículas sinápticas y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del dolor.
En un quincuagésimo aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los cuadragésimo octavo a quincuagésimo aspectos de la invención para la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o afección mencionada en (25) a (45).
Descripción Detallada de la Invención En los compuestos de la presente invención, el grupo alquilo en las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 es preferentemente un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y con máxima preferencia un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo i-propilo.
En los compuestos de la presente invención, el grupo arilsulfonilo en las definiciones de R1 , R2, R3 y R4 es preferentemente un grupo arilsulfonilo donde la porción arilo tiene entre 5 y 14 átomos de carbono el cual puede ser opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos nitro, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos ciano, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos arilsulfonilamino donde la porción arilo tiene entre 5 to 14 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos nitro, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos arilsulfonilo no sustituido incluyen grupos feniisulfonilo, indenilsulfonilo, naftilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo y antracenilsulfonilo. Los grupos arilsulfonilo más preferidos incluyen grupo feniisulfonilo los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono.
En los compuestos de la presente invención, el grupo haloalquilo en las definiciones de R1, R2, R3, R4, R8 y R9 es preferentemente un grupo alquilo según lo definido anteriormente el cual está sustituido con uno o más grupos halógeno. Más preferentemente, es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono que está sustituido con por lo menos un átomo de cloro o flúor y, con máxima preferencia, es un grupo clorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo trifluormetilo o un grupo tetrafluoretilo.
En los compuestos de la presente invención, el grupo alcoxi en las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R7, R8 y R9 es preferentemente un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, más preferentemente un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y, con máxima preferencia, un grupo metoxi o etoxi.
En los compuestos de la presente invención, el grupo haloalcoxi en las definiciones de R1, R2, R3 y R4, es preferentemente un grupo alcoxi según lo definido anteriormente que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, más preferentemente un grupo haloalcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de cloro o flúor y con máxima preferencia un grupo clorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo trifluormetoxi o un grupo pentafluoretoxi.
En los compuestos de la presente invención, el grupo hidroxialquilo en la definición de R1 , R2, R3 y R4 es preferentemente un grupo alquilo según lo definido anteriormente el cual está sustituido con por lo menos un grupo hidroxi, más preferentemente un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono el cual está sustituido con un grupo hidroxi y, con máxima preferencia, un grupo hidroxilmetilo o un grupo 2-hidroxietilo.
En los compuestos de la presente invención, el grupo alcoxicarbonilo en las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R7, R8 y R9 es preferentemente un grupo carbonilo el cual es sustituido con un grupo alcoxi según lo definido anteriormente, y es más preferentemente un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
En los compuestos de la presente invención, el grupo alcoxicarbonilamino en las definiciones de R1 , R2, R3 y R4, es preferentemente un grupo amino el cual está sustituido con un grupo alcoxicarbonilo según lo definido anteriormente, y es más preferentemente un grupo metoxicarbonilamino o etoxicarbonilamino.
En los compuestos de la presente invención, el grupo monalquilamino en las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R7, R8 y R9 es preferentemente un grupo amino el cual está sustituido con un grupo alquilo según lo definido anteriormente, y es más preferentemente un grupo metilamino, etilamino o t-butilamino.
En los compuestos de la presente invención, el grupo dialquilamino en las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R7, R8 y R9 es preferentemente un grupo amino el cual está sustituido con dos grupos alquilo según lo definido anteriormente los cuales pueden ser iguales o diferentes entre sí, y es más preferentemente un grupo dimetilamino o dietilamino.
En los compuestos de la presente invención, el grupo acilamino en las definiciones de R1 , R2, R3 y R4 es preferentemente un grupo amino el cual está sustituido con un grupo acilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y es más preferentemente un grupo acetilamino o propanoilamino.
En los compuestos de la presente invención, el grupo alquilsulfonilo en las definiciones de R1 , R2, R3 y R4 es preferentemente un grupo sulfonilo el cual está sustituido con un grupo alquilo según lo definido anteriormente y es más preferentemente un grupo metilsulfonilo o etilsulfonilo.
En los compuestos de la presente invención, el grupo alquilsulfonilamino en las definiciones de R1 , R2, R3 y R4 es preferentemente un grupo amino el cual está sustituido con un grupo alquilsulfonilo según lo definido anteriormente y es más preferentemente un grupo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino.
En los compuestos de la presente invención, el grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturados en la definición de R7 es preferentemente un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos carbonilo, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, más preferentemente un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros el cual contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre que tiene uno o más anillos, incluyendo grupos de anillos puenteados, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, y, con máxima preferencia, un grupo morfolin-4-ilo.
En los compuestos de la presente invención, el grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado en la definición de NR8R9 es preferentemente un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo, más preferentemente el grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado en la definición de NR8R9 es un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos, incluyendo grupos heterocíclicos saturados de anillos puenteados, los cuales pueden comprender además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo, y con máxima preferencia es un anillo de morfolina, un anillo de 4— hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano y, en los usos y métodos de la invención tal como en el tratamiento y prevención del dolor, es un anillo de N-metilpiperazina.
Los compuestos de las fórmulas (1 ) y (1 a) y sus profármacos y sales farmacológicamente activos contienen algunos sustituyentes para los cuales existen isósteres, y compuestos que contienen dichos isósteres en lugar de dichos sustituyentes también forman una parte de la presente invención. Por ejemplo, donde los compuestos de las fórmulas (1) y (1 a) y sus profármacos o sales farmacológicamente activos contienen un grupo carboxilo, esto puede reemplazarse con un grupo tetrazolilo.
Los hidratos o solvatos de los compuestos de las fórmulas (1) y (1 a), sus profármacos y sus sales aceptables para uso farmacológico también pueden utilizarse y forman una parte de la invención.
Algunos compuestos de las fórmulas (1 ) y (1 a) y sus profármacos o sales farmacológicamente aceptables de la presente invención pueden tener uno o más carbonos asimétricos, y pueden existir isómeros ópticos (incluyendo diastereómeros) debido a la presencia de átomo(s) de carbono asimétrico(s) en la molécula. Estos isómeros son incluidos en la presente invención, tanto como isómeros individuales como sus mezclas en todas las relaciones posibles.
Los compuestos de las fórmulas (1) y (1a) de la presente invención pueden formar sales y profármacos aceptables para uso farmacológico y estos forman parte de la presente invención. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales inorgánicas tales como sales de amonio; sales de amina orgánicas tales como sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de ésteres de alquilo de fenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de ?,?'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-bencil-N-fenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; sales hidrohalogenadas tales como sales del ácido fluorhídrico, clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos; sales de ácidos inorgánicos tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales de alcanosulfonato inferior tales como metansulfonatos, trifluormetansulfonatos y etansulfonatos; sales de arilsulfonato tales como bencensulfonatos y p-toluensulfonatos; sales de ácido orgánico tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoácido tales como ornitinatos, glutamatos y aspartatos. De estas, las sales de aminas orgánicas son más preferidas y las sales de trietilamina son más preferidas.
Los compuestos de las fórmulas (1 ) y (1a) de la presente invención pueden administrarse en la forma de profármacos. Los profármacos son derivados del compuesto farmacológicamente activo en el cual uno o más de los sustituyentes en dicho compuesto están protegidos mediante un grupo el cual es luego eliminable mediante un proceso biológico (por ej. hidrólisis) in vivo luego de la administración al paciente. Muchos profármacos adecuados son bien conocidos por el experto en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4,a Edición, 2006, Wiley-VCH. Los ejemplos adecuados de dichos profármacos incluyen ésteres aceptables para uso farmacológico del compuesto que tiene las fórmulas (1 ) o (1a) donde una porción carboxilo del compuesto que tiene la fórmula (1 ) o (1a) es esterificada. Los ésteres aceptables para uso farmacológico no están particularmente restringidos, y pueden seleccionarse por un experto en la técnica. En el caso de dichos ésteres, es preferible que dichos ésteres pueden disociarse mediante un proceso biológico tal como hidrólisis in vivo. El grupo que constituye dichos ésteres (el grupo mostrado como R cuando sus ésteres son expresados como -COOR) puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4 tal como metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1 ,1— dimetil— 1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo; un grupo alquilo Ci-C4 alcoxi Ci-C4 alcoxilado tal como 2-metoxietoximetilo; un grupo ariloxi C6-C10 alquilo Ci-C4 tal como fenoximetilo; un grupo alcoxi C-i-C4 alquilo C1-C4 halogenado tal como 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; un grupo alcoxicarbonil C1-C4 alquilo Ci-C4 tal como metoxicarbonilmetilo; un grupo ciano alquilo Ci-C4 tal como cianometilo o 2-cianoetilo; un grupo alquiltiometilo Ci-C4 tal como metiltiometilo o etiltiometilo; un grupo ariltiometilo C6-C10 tal como feniltiometilo o naftiltiometilo; un grupo alquilsulfonil Ci-C4 alquilo inferior Ci-C4, el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno tal como 2-metansulfoniletilo o 2-trifluormetansulfoniletilo; un grupo arilsulfonil C6-Cio alquilo C1-C4 tal como 2-bencensulfoniletilo o 2-toluensulfoniletilo; un grupo aciloxi alifático C1-C7 alquilo C1-C4 tal como formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, -acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1- valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, -hexanoiloxietilo, 2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo, 2-propioniloxietilo, 2-butiriloxietilo, 2— pivaloiloxietilo, 2-valeriloxietilo, 2- isovaleriloxietilo, 2-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1- propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-p¡valo¡lox¡pent¡lo o 1-pivaloiloxihexilo; un grupo cicloalquilcarboniloxi C5-C6 alquilo Ci-C4 tal como ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo o 1-ciclohexilcarboniloxibutilo; un grupo arilcarboniloxi C6-C10 alquilo C1-C4 tal como benzoiloximetilo; un grupo alcoxicarboniloxi C1-C6 alquilo C1-C4 tal como metoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1- (metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo, etoxicarboniloximetilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)hexilo, propoxicarboniloximetilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1- (propoxicarboniloxi)butilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1- (isopropoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isopropoxicarboniloxi)butilo, butoxicarboniloximetilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)butilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, pentiloxicarboniloximetilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, hexiloxicarboniloximetilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo o 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo; un grupo cicloalquiloxicarboniloxi C5-C6 alquilo C1-C4 tal como ciclopentiloxicarboniloximetilo, 1— (ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1- (ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1— (cic(opentiloxicarboniloxi)butilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)propilo o 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo; un grupo [5-(alquil Ci-C4)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo tal como (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-butil-2-???-1 , 3-dioxolen-4-il)metilo; un [5— (fenil, el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4 o átomo(s) de halógeno)-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-il]metilo tal como (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen- -il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo o [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo; o un grupo ftalidilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, tal como ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo, y es preferentemente un grupo pivaloiloximetilo, un grupo ftalidilo o un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, y más preferentemente un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo.
En las combinaciones de acuerdo con el cuadragésimo octavo aspecto de la presente invención, los ejemplos típicos de cada una de las clases de compuestos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos que tienen la fórmula general (1) o (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de la presente invención son los siguientes: 1. Los ejemplos de antagonistas de receptores muscarínicos (incluyendo aunque sin limitarse a antagonistas M3 selectivos) incluyen esoxibutinina, oxibutinina [especialmente el cloruro], tolterodina [especialmente el tartrato], solifenacina [especialmente el succinato], darifenacina [especialmente el bromhidrato], temiverina, fesoterodina, imidafenacina y trospium [especialmente el cloruro]. 2. Los ejemplos de agonistas de receptores adrenérgicos ß3 incluyen YM-178 y solabegron, KUC-7483. 3. Los ejemplos de antagonistas de receptores de neuroquinina K (incluyendo antagonistas de NK-1 selectivos) incluyen cizolirtina y casopitant. 4. Los ejemplos de agonistas de vaniloide VR1 incluyen capsaicina, resiniferatoxina y NDG-8243. 5. Los ejemplos de ligandos a2 d de canales de calcio incluyen gabapentina y pregabalina. 6. Los ejemplos de activadores de canales de potasio (incluyendo activadores de KCNQ, canales de BKCa, canales Kv y canales de KATP) incluyen KW-7158, NS-8 y retigabina. 7. Los ejemplos de inhibidores de los canales de calcio (incluyendo inhibidores de los canales Cav2.2) incluyen ziconotida y NMED-160. 8. Los ejemplos de bloqueadores de los canales de sodio incluyen lidocaína, lamotrigina, VX-409, ralfinamida y carbamazepina. 9. Los ejemplos de inhibidores de la receptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs) incluyen duloxetina y venlafaxina 10. Los ejemplos de antagonistas de 5-HT incluyendo antagonistas de 5- HT1a y antagonistas de 5HT3. 1 1. Los ejemplos de antagonistas del adrenoceptor a-1 incluyen tamsulosina. 12. Los ejemplos de antidepresivos tricíclicos incluyen amitriptilina, amoxapina, clomipramina, dosulepina (dotiepina), doxepina, imipramina, lofepramina, nortriptilina, y trimipramina. 13. Los ejemplos de antagonistas de receptores de /V-metil-D-aspartato (NMDA) incluyen ketamina, memantina, amantadina, AVP-923, NP-1 y EVT-101. 14. Los ejemplos de agonistas de receptores canabinoides incluyen GW-1000 (Sativex) y KDS-2000. 15. Anti-convulsivos. Los ejemplos incluyen lacosamida, carbamazepina, topiramato, oxcarbazepina y levetiracetam 16. Los ejemplos de inhibidores de aldosa reductasa incluyen tolrestat, zopolrestat, zenarestat, epalrestat, sorbinil, AS-3201 , fidarestat, risarestat, ponalrestat y alrestatina. 17. Los ejemplos de opioides (por ej. agonistas opioides mu) incluyen fentanilo y tapentadol. 18. Los ejemplos de agonistas de a adrenoceptores incluyen agonistas de ai-adrenoceptores tales como etoxamina, fenilefrina, oximetazolina, tetrahidralazina y xilometazolina y agonistas a2-adrenoceptores tales como clonidina, guanabenz, guanfacina y a-metildopa. 19. Los ejemplos de antagonistas de receptores P2X incluyendo antagonistas del receptor P2X2 y antagonistas de receptor P2X7. 20. Los ejemplos de moduladores de los canales de iones sensibles al ácido incluyen amilorida. 21. Los ejemplos de moduladores de receptores de NGF incluyen trkA. 22. Los ejemplos de moduladores de receptores de la acetilcolina nicotínica incluyen A-85380, tebaniclina, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, análogos de epibatidina y SIB-1663. 23. Los ejemplos de ligandos de proteína 2A de vesículas sinápticas incluyen brivaracetam.
Los ejemplos de la forma de administración de la combinación de la presente invención son los mismos a los proporcionados anteriormente para los compuestos de la fórmula general (1) o (1 a) y sus sales o profármacos aceptables para uso farmacológico. La forma particular puede seleccionarse dependiendo de la afección que se va a tratar y de la naturaleza de los compuestos que se están administrando en combinación. Por ejemplo, una combinación de un compuesto de fórmula general (I) o (1a) o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico con lidocaína puede administrarse por vía transdérmica por medio de un parche mientras que una combinación con ziconotida puede administrarse por medio de la transmucosa.
Los ejemplos de la forma de administración de un compuesto que tiene las fórmula general (1) o (1a) de la presente invención, o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico, incluyen la administración oral mediante tabletas, gránulos, polvos o jarabes, y la administración parenteral por inyección, parches o supositorios. Asimismo, los compuestos que tienen la fórmula general (1 ) o (1 a) o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico de la presente invención también pueden administrarse mediante administración pulmonar en la forma de un polvo, solución o suspensión. Las preparaciones para estas administraciones se producen mediante métodos conocidos utilizando aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes, restauradores, diluyentes y demás.
Los ejemplos de excipientes incluyen excipientes orgánicos tales como derivados de azúcares, por ej. lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol, derivados de almidón, por ej. almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón, dextrina o almidón de carboximetilo, derivados de celulosa, por ej. celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa sódica internamente entrecruzada, y goma arábiga, dextrano o pululano; y, excipientes inorgánicos tales como derivados de silicato, por ej. ácido silícico anhidro, silicato de aluminio sintético o metasilicato de de magnesio y aluminio, fosfatos, por ej. fosfato de calcio, carbonatos por ej. carbonato de calcio, o sulfatos, por ej. sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes incluyen ácido esteárico y estearato de metal tal como estearato cálcico o estearato magnésico; talco; sílice coloidal; ceras tales como "bee gum" o espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato sódico; glicol; ácido fumárico; benzoato sódico; DL-leucina; sales de ácidos grasos de sodio; laurilsulfatos tales como laurilsulfato sódico o laurilsulfato magnésico; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico o hidrato de silicato; y, derivados de almidón.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen polivinilpirrolidona, Macrogol y compuestos similares a los excipientes antes mencionados.
Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen compuestos similares a los excipientes antes mencionados, y almidones químicamente entrecruzados y celulosas tales como carmelosa sódica cruzada, carboximetil almidón sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada.
Los ejemplos de estabilizantes incluyen ésteres de paraoxibenzoato tales como metilparabeno o propilparabeno; alcoholes tales como clorobutanol, bencil alcohol o fenil etil alcohol; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y, ácido sórbico.
Los ejemplos de correctores (corrigents) incluyen edulcorantes, saborizantes amargos y fragancias.
En el caso de producir una solución o suspensión para la administración pulmonar de un compuesto que tiene la fórmula general (1) o la fórmula general (1a) o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico de la presente invención, por ejemplo, dicha solución o suspensión puede producirse disolviendo o suspendiendo cristales de la presente invención en agua o en una mezcla de agua y un solvente auxiliar (por ej. etanol, propilenglicol o polietilenglicol). Ese tipo de solución o suspensión también puede contener un antiséptico (por ej., cloruro de benzalconio), agente solubilizante (por ej., un polisorbato tal como Tween 80 o Span 80 o activador de superficie tal como cloruro de benzalconio), tampón, agente isotónico (por ej., cloruro sódico), promotor de la absorción y/o espesante. Por añadidura, la suspensión puede contener, adicionalmente, un agente de suspensión (tal como celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa sódica).
Una composición para la administración pulmonar producida de la manera descrita anteriormente se administra directamente en la cavidad nasal o en la cavidad oral mediante un medio típico en el campo de los inhalantes (utilizando, por ejemplo, un gotero, pipeta, cánula o atomizador). En el caso de utilizar un atomizador, los cristales de la presente invención pueden ser atomizados como un aerosol en la forma de un paquete presurizado junto con una niebla adecuada (por ejemplo, un clorofluorcarbono tal como diclorofluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano, o un gas tal como dióxido de carbono), o se pueden administrar utilizando un nebulizador.
La cantidad de un compuesto que tiene la fórmula general (1) o la fórmula general (1a) o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico de la presente invención utilizada varía dependiendo de los síntomas, la edad, el método de administración y demás, y puede administrarse ya sea en una sola dosis o dividiendo en múltiples dosis de acuerdo con los síntomas.
Síntesis de los Compuestos de la Invención Los análogos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando métodos convencionales y principios según lo ilustrado en los esquemas generales que aparece a continuación: Esquema 1 Se pueden preparar cloruros de i ndo l— 3— g I ioxi lo (cloruros de 2— (1H— indol— 3-¡l)-2-oxoacet¡lo) a partir de índoles y cloruro de oxalilo como se muestra en el Esquema 1. La reacción de los cloruros de indol— 3— glíoxilo con alcoholes proporciona los ésteres correspondientes, mientras que la reacción con aminas proporciona las respectivas amidas (Esquema 2).
Esquema 2 Parte Experimental General LCMS Método A Columna: XBridge C18 2x30 mm, 5 m Fase Móvil: Eluyente A: 10 mM Bicarbonato de Amonio Acuoso Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo de operación: 5 min índice de flujo: 1 ,0 ml/min Volumen de inyección: 5 µ? Temperatura de columna: 25°C Detección: UV (TAC 215-350 nm), MS (TIC 100-1000 mz, ESI+ o ESI-) LCMS Método B Columna: XBridge C18 2x30 mm, 5 µ?? Fase Móvil: Eluyente A: 0,1% Ácido Fórmico Acuoso Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo de operación: 5 min índice de flujo: 1 ,0 ml/min Volumen de inyección: 5 µ? Temperatura de columna: 25°C Detección: UV (TAC 215-350 nm), MS (TIC 100-1000 mz, ESI+ o ESI-) LCMS Método C Columna: XBridge C18 4.6x50 mm, 5 pm Fase Móvil: Eluyente A: 0,05% Ácido Fórmico Acuoso Eluyente B: 0,05% Ácido Fórmico en Acetonitrilo Gradiente: Tiempo de operación: 15 min índice de flujo: 1 ,5 ml/min Volumen de inyección: 5 µ? Temperatura de columna: 30°C Detección: UV (TAC 210-400 nm), MS (TIC 100-700 mz, ESI+, ESI-, APCI+, APCI-) Procedimientos Generales Ejemplo 1 Ácido 2-oxo-2-(6-trifluormetoxi-1 H-indol-il)acético (6) Se agregó glioxil dimetil acetal (1 ,27 g, 12,2 mmol, 2,2 eq) a 3-trifluormetoxianilina (1 ,00 g, 5,7 mmol, 1 ,0 eq) en EtOH (15 ml). Se agregó paladio sobre carbón (10% p/p; 0,20 g) y la reacción se colocó bajo hidrógeno (101 ,325 kPa (1 atmósfera)). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de célite y el líquido filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se absorbió en salmuera (20 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar (1) en forma de un aceite amarillo (1 ,43 g, 4,9 mmol, 86%).
Se agregó anhídrido trifluoracético (1 ,10 mi, 7,8 mmol, 1 ,1 eq) a (1) (2,08 g, 7,1 mmol, 1 ,0 eq) y trietilamina (1 ,20 mi, 8,6 mmol, 1 ,2 eq) en hexano (20 mi) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se agregó agua (50 mi). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre sílice utilizando EtOAc y hexano como eluyente para proporcionar (2) (1 ,38 g, 3,6 mmol, 50%).
Se agregaron anhídrido trifluoracético (7 mi) y TFA (15 mi) a (2) (1 ,38 g, 3,6 mmol, 1 ,0 eq) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida. (3) se aisló mediante cromatografía en columna flash sobre sílice utilizando EtOAc y hexano. Se agregó solución de KOH acuosa 2 M (2 mi) a una solución de (3) en MeOH (2 mi) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h. Se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre sílice utilizando EtOAc y hexano como un eluyente para proporcionar (4) (40 mg, 0,2 mmol, 6% en dos pasos).
Se agregó cloruro de oxalilo (0,19 mi, 2,2 mmol, 1 ,1 eq) a (4) (0,40 g, 2,0 mmol, 1 ,0 eq) en Et20 (5 mi) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h después de lo cual el producto se aisló mediante filtración. El líquido filtrado se evaporó para dar más producto. El producto se lavó con ??2? (2 X 10ml) para proporcionar (5) en forma de un sólido amarillo (0,58 mg, 2,0 mmol, 100%).
Se agregó solución de NaOH acuosa 2 M (2 mi) a (5) (50 mg, 0,17 mmol, 1 ,0 eq) en tetrahidrofurano (1 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Las capas se separaron y la fase acuosa se acidificó hasta pH 1 utilizando solución de HCI 6 M. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar (6) en forma de sólido (34 mg, 0,12 mmol, 73%). LCMS Método C; TR = 5,38 min; MH+ 274,0.
Ejemplo 2 ácido 2-(6-Hidroximetil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético (9) Se agregó cloruro de tere— butildimetilsililo (2,20 g, 14,6 mmol, 1 ,2 eq) a una solución de 6-hidroximetilindol (1 ,78 g, 12,1 mmol, 1 ,0 eq) y trietilamina (5,00 mi, 36,3 mmol, 3,0 eq) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se agregó agua (50 mi) y el producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre sílice utilizando EtOAc y hexano como eluyente para proporcionar (7) sólido blancuzco (2,85 g, 10,9 mmol, 90%).
Se agregó cloruro de oxalilo (1 ,00 mi, 1 1 ,6 mmol, 1 ,1 eq) a (7) (2,85 g, 10,9 mmol, 1 ,0 eq) en Et20 (10 mi) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h después de lo cual el precipitado se aisló por filtración. El sólido se disolvió en solución de NaOH acuosa 2 M (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución básica se lavó con Et2Ü (20 mi) y se acidificó hasta pH 1 utilizando solución de HCI acuosa 6 M. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar (8) en forma de un sólido amarillo (3,53 g, 10,6 mmol, 97%).
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (15,0 mi de una solución 1 ,0 M en tetrahidrofurano, 15,0 mmol, 5,0 eq ) a (8) (1 ,00 g, 3,0 mmol, 1 ,0 eq) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se agregó solución acuosa de NaOH 2 M hasta que se alcanzó un pH 10-12. La solución básica se lavó con CH2CI2 (2 x 50 mi) y se acidificó hasta pH 1 utilizando solución de HCI acuosa 6 M. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con EtOAc (10 mi) y hexano (10 mi) y se secó bajo presión reducida a 60°C. (9) se aisló como un sólido marrón claro (574 mg, 2,6 mmol, 87%). LCMS Método A; TR = 0,22 min; MH+ 220,0.
Procedimiento General para la Síntesis de ácidos indol-3-glioxílico Método A: Se agregó cloruro de oxalilo (1 ,0 eq) al indol requerido (1 ,0 eq) en Et.2O (1 ,5 ml/mmol) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después de enfriamiento hasta 0°C se agregó lentamente solución acuosa saturada de NaHC03 (1 ,5 ml/mmol) y la mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Las capas se separaron y la fase acuosa se acidificó hasta pH 1 utilizando solución de HCI acuosa 6 M. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml/mmol) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido indol— 3— glioxílico deseado. En caso requerido, el producto se purificó mediante trituración con un solvente apropiado.
Método B: Se agregó cloruro de oxalilo (1 ,0 eq) al indol requerido (1 ,0 eq) en Et^O (1 ,5 ml/mmol) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h después de lo cual el precipitado se aisló por filtración. El sólido se disolvió en solución de NaOH acuoso 2 M (1 ,5 ml/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución básica se lavó con Et20 (1 ,5 ml/mmol) y se acidificó hasta pH 1 utilizando solución de HCI acuoso 6 M. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml/mmol) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido indol— 3— glioxílico deseado. En caso requerido, el producto se purificó mediante trituración con un solvente apropiado.
Procedimiento General para la Síntesis de Cloruros de lndol-3-glioxilo Se agregó cloruro de oxalilo (1 ,0 eq) al indol requerido (1 ,0 eq) en Et2Ü (1 ,5 ml/mmol) a 0°C. La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h después de lo cual el cloruro de indol— 3— glioxilo deseado se aisló mediante filtración o mediante concentración de la mezcla de reacción seguido por trituración del residuo con Et20.
Ejemplo 3 (2-morfolin-4-iletil) 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato (10) Se agregaron /V-(2-Hidroxietil)morfolina (420 mg, 3,2 mmol, 1 ,2 eq) y N-dimetilaminopiridina catalítica hasta cloruro de 6-metoxiindol-3-glioxilo (642 mg, 2,7 mmol, 1 ,0 eq) en tolueno (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 18 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre sílice utilizando CH2CI2 y MeOH como eluyente seguido por trituración con MeOH para proporcionar (10) (10 mg, 0,03 mmol, 1 %). LCMS Método C; TR = 4,14 min; MH+ 333,1.
Ejemplo 4 (2-metansulfoniletil) 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato (11) (11) Se agregaron 2-(met¡lsulfonil)etanol (400 mg, 3,2 mmol, 1 ,2 eq) y trietilamina (0,75 mi, 5,4 mmol, 2,0 eq) a cloruro de 6-metoxiindol-3-glioxilo (642 mg, 2,7 mmol, 1 ,0 eq) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con CH2CI2 para proporcionar (11) (228 mg, 0,70 mmol, 26%). LCMS Método C; TR = 2,83 min; MH+ 326,0.
Procedimiento General para la Síntesis de ésteres etílicos del ácido indol-3-glioxílico Método C: Se agregó etanol absoluto (5 ml/mmol) al cloruro de indol-3-glioxilo requerido (1 ,0 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 48 . En los casos en los cuales se produjo la precipitación de producto, el mismo se aisló por filtración. De lo contrario, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml/mmol). La solución orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado (2 x 20 ml/mmol), se secó sobre Na2SC>4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el éster de etilo deseado. En caso requerido, el producto se purificó mediante trituración con un solvente apropiado, cromatografía en columna flash o por HPLC preparativa.
Ejemplo 5 1-(6-hidroxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona (13) Se agregó morfolina (0,28 mi, 3,2 mmol, 4,0 eq) al cloruro de 6-benciloxiindol-3-glioxilo (0,25 mg, 0,80 mmol, 1 ,0 eq) en tetrahidrofurano (6 mi) a 0°C y la reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi). La solución orgánica se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 10% (25 mi), solución de NaHCO3 acuoso saturado (25 mi), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando CH2CI2 y MeOH como eluyente para proporcionar el (12) (0,24 g, 0,66 mmol, 83%) Se agregó paladio sobre carbón (10% p/p; 0,03 g) a (12) (0,24 g, 0,66 mmol, 1 ,0 eq) en tetrahidrofurano (15 mi). La reacción se colocó bajo hidrógeno (101 ,325 kPa (1 atmósfera)) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de célite y el líquido filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc para proporcionar (13) (0,12 g, 0,44, 67%). LCMS Método A; TR = 1 ,25 min; MH+ 275,1.
Ejemplo 6 1-(6-H¡droxi-1 H-indol-3-¡l)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1,2-diona (15) Se agregó /V-metilpiperazina (0,32 mi, 3,0 mmol, 3,0 eq) a cloruro de 6-benciloxündol-3-glioxilo (0,30 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,0 eq) en tetrahidrofurano (6 mi) a 0°C y la reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mi). La solución orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando CH2CI2 y MeOH como eluyente para proporcionar el (14) (0,29 g, 0,77 mmol, 77%) Se agregó paladio sobre carbón (10% p/p; 0,03 g) a (14) (0,29 g, 0,77 mmol, 1 ,0 eq) en MeOH (20 mi). La reacción se colocó bajo hidrógeno (101 ,325 kPa (1 atmósfera)) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de célite y el líquido filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando CH2CI2 y MeOH como eluyente para proporcionar el (15) (0,10 g, 0,35, 45%). LCMS Método A; TR = 1 ,25 min; MH+ 288,1.
Ejemplo 7 1-(6-Metoxi-1 H-¡ndol-3-il)-2-piperazin-1-il-etan-1,2-diona (17) (16) (17) Se agregaron A/-(tert-butoxicarbonil)piperazina (745 mg, 4,0 mmol, 1 ,5 eq) y trietilamina (0,75 mi, 5,4 mmol, 2,0 eq) a cloruro de 6-metoxiindol-3-glioxilo (642 mg, 2,7 mmol, 1 ,0 eq) en CH2CI2 (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash eluyendo con CH2CI2 y eOH para proporcionar (16). Se agregó solución de HCI 4 M en dioxano (10 mi) a una solución de (16) en MeOH (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (17) (47 mg, 0,16 mmol, 6% en dos pasos). LCMS Método C; TR = 3,20 min; MH+ 275,1.
Procedimiento general para la síntesis de lndol-3-glioxiamidas Método D: La amina requerida (1 ,0 - 5,0 eq) y, en caso necesario, una base terciaria (2,0 - 3,0 eq) se agregaron al cloruro de indol— 3— glioxilo requerido (1 ,0 eq) en tetrahidrofurano (5 ml/mmol) a 0°C y la reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó dgrante 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml/mmol). La solución orgánica se lavó con, cuando resulte apropiado, solución de HCI acuosa 2 M (2 x 20 ml/mmol) y solución de NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml/mmol), se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la amida deseada. Si se requiere, el producto se purificó mediante trituración con un solvente apropiado, cromatografía en columna flash o mediante HPLC preparativa.
Método E: La amina requerida (1 ,0 - 1 ,5 eq) y solución de NaHC03 acuoso saturado (30 ml/mmol) se agregaron a una suspensión del cloruro de indol-3-glioxilo requerido (1 ,0 eq) en tolueno (30 ml/mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 16 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml/mmol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml/mmol), se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la amida deseada. En caso requerido, el producto se purificó mediante trituración con un solvente apropiado, cromatografía en columna flash o mediante HPLC preparativa.
Experimentos Biológicos Se aislaron neuronas ganglionales de raíz dorsal primarias utilizando técnicas convencionales y se colocaron en solución salina tamponada con fosfato libre de Ca2+/Mg2+ (PBS). Se realizó la hemisección de la columna y médula espinal y los ganglios se descubrieron levantando suavemente la médula espinal. Se colocaron en una solución de disociación (PBS) que contenía 1 mg/ml de Collagenasa (tipo XI) y tripsina (tipo ll-S). Los ganglios se incubaron en la solución de disociación durante 20 minutos a temperatura ambiente, seguido por 20 minutos a 37°C. Los ganglios se lavaron en medio de cultivo, medio esencial Mínimo de Dulbecco (DMEM), suplementado con suero de ternero fetal (10%, Gibco), penicilina/estreptomicina y glutamina (Glutamax, Gibco). Las células se dispersaron mediante trituración y se plaquearon en placas de 35 mm recubiertas con poli-L-lisina (BD Bioscience). Las células se mantuvieron en cultivos en una atmósfera humidificada (37°C, 5% C02) durante hasta 4 días para registros electrofisiológicos. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos fueron adquiridos de Sigma-Aldrich.
Las corrientes de bario transportadas por los canales de calcio se registraron utilizando la configuración de célula entera de la técnica de la micropipeta ("patch-clamp"). Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Las células se sometieron a un baño de solución externa que contenía, en mM: TEA-CI, 140; BaCI2, 5; MgCI2, 1; HEPES, 10; pH 7,3 regulado con TEA-OH. Se utilizó Ba2+ como un portador de carga para evitar la disminución ("run-down") causada por la inactivación activada por Ca2+ de los canales de Ca2+. Las pipetas de la técnica de la micropipeta tenían una resistencia de 2-4 ?O, cuando se cargaron con una solución que contenía, en mM: CsCI, 140; EGTA, 5; MgCI2, 2; HEPES, 10; pH regulado a 7,3 con CsOH. Los registros electrofisiológicos se generaron y adquirieron con un amplificador de la técnica de micropipeta (o pinzamiento zonal (de membrana)) (Axopatch 200B, o Multiclamp 7; Molecular devices) conectado a una computadora personal. Se llevó a cabo un análisis en línea y fuera de línea utilizando la serie de programas informáticos pClamp (v.9, Molecular Devices). Todos los compuestos se prepararon a partir de material base de 100 mM en 100% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se diluyeron en solución externa para lograr la concentración final deseada. La concentración final de DMSO fue siempre de < 0,1 %. Para la evaluación de la actividad de los compuestos, se utilizaron solamente células con una capacitancia de membrana (Cm) < 40 pf, ya que la corriente de Ca2+ en estas células se transporta mayormente a través de los canales tipo N /Cav2.2. El potencial de membrana celular se mantuvo a -70 mV y las corrientes se activaron mediante una serie de pasos 100 ms hasta 0 mV, a una frecuencia de 0,1 Hz. Después del establecimiento de una corriente estable de línea de base, se aplicó el compuesto al baño. Cuando el bloque inducido por el compuesto alcanzó un nivel estable, la frecuencia fue elevada hasta 0,5 Hz, para evaluar la dependencia del uso. Luego de la estabilización del bloque de alta frecuencia, se detuvieron las despolarizaciones escalonadas y se mantuvo el potencial de membrana celular a -70 mV durante 100-120 s, después de lo cual se produjo 0,1 Hz de estimulación (100 ms, 0 mV), para evaluar la recuperación del bloque. Se agregó ?-conotoxina GVIA (100 nM; Alomone labs) al final del experimento para cuantificar la corriente tipo N remanente. Se estudió la selectividad de los compuestos sobre corriente no tipo N utilizando protocolos de estimulación similares, en una solución de baño que contenía ?-conotoxina GVIA (100 nM).
Concentración % de Compuesto Nombre de compuesto Inhibición (uM) a 0,5 Hz ácido 2-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2- 20 1 55 oxoacético ácido 2-(6-metoxi-1 H-indol— 3— il)-2— 31 0.1 36 oxoacético 2-(6-metox¡-1 H-indol-3-il)-2- 40 1 57 oxoacetato de etilo 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2- 57 1 44 morfolinoetan-1 ,2-diona 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4- 77 1 55 metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona ¡ Berrow, N, S., Brice, N. L, Tedder, I., Page, K. M., Dolphin, A. C. (1997) Properties of cloned rat alphalA calcium channels transiently expressed in the COS-7 cell line. Eur. J. Neurosci. 9, 739-748 ii Randall, A., Benham, C. D. (1999) Recent advances in tne molecular understanding of voltage-gated Ca2+ channels. Mol. Cell. Neurosci. 14, 255-272. iii Birnbaumer, L, Qin, N., Olcese, R., Tareilus, E., Plátano, D., Costantin, J , Stefani, E. (1998) Structures and functions of calcium channel beta subunits. J. Bioenerg. Biomembr. 30, 357-375. iv Walker, D., De Waard, M. (1998) Subunit interaction sites in voltage-dependent Ca2+ channels: role in channel function. Trends Neurosci. 21, 148-154. v Dolphin, A. C, Wyatt, C. N., Richards, J., Beattie, R. E., Craig, P., Lee, J. H„ Cribbs, L. L.. Volsen, S. G„ Perez-Reyes, E. (1999) The effect of alpha2-delta and other accessory subunits on expression and properties of the calcium channel alphal G. J. Physiol. 519, Pt 1 :35-45. vi Lacerda, A. E., Perez-Reyes, E., Wei, X., Castellano, A., Brown, A. M. (1994) T-type and N-type calcium channels of Xenopus oocytes: evidence for specific interactions with beta subunits. Biophys. J. 66, 1833-1843. vii Dolphin, A. C. (2003) Beta subunits of voltage-gated calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 35, 599-620. viii Catterall, W. A., Perez-Reyes, E., Snutch, T. P., Striessnig, J. (2005) International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relatlonships of voltage-gated calcium channels. Pharmacol. Rev. 57, 411-425. ix Matthews, E. A., Dickenson, A. H. (2001) Effects of spinally delivered N- and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses In a rat model of neuropathy. Pain. 92, 235-246. x Dzhura, I., Neely, A. (2003) Differential modulation of cardiac Ca2+ channel gating by beta-subunits. Biophys. J. 85, 274-289. xi Cahill, A. L . Muriey, J. H., Fox, A. P. (2000) Coexpression of cloned alpha(1B), beta(2a), and alpha(2)/delta subunits produces non-inactivating calcium cúrrente similar to those found in bovine chromaffin cells. J. Neurosci. 20, 1685-1693. xii Scott, V. E., De Waard, M., Liu, H., Gurnett, C. A., Venzke, D. P„ Lennon, V. A., Campbell, K. P. (1996) Beta subunit heterogeneity in N-type Ca2+ channels. J. Biol. Chem. 271, 3207-3212. xui Murakami, ., Felischmann, B., De Felipe, C, Freichel, M., Trost, C, Ludwig, A., Wlssenbach, U., Schwegler, H., Hofmann, F„ Hescheler, J„ Flockerzi, V., Cavalie, A. (2002) Pain pereeption in mice lacking the beta3 subunit of voltage-gated calcium channels. J. Biol. Chem. 277, 40342-40351. xiv Birnbaumer, L., Qin, N., Olcese, R., Tareilus, E., Plátano, D., Costantin, J., Stefani, E. (1998) Structures and functions of calcium channel beta subunits. J. Bioenerg. Biomembr. 30, 357-375. xv Cantl, C, Bogdanov, Y., Dolphin, A. C. (2000) Interaction between G proteins and accessory subunits in the regulation of 1 B calcium channels In Xenopus oocytes. J. Physiol. 527, Pt 3:419-432. xvi Atanassoff, P. G., Hartmannsgruber, M. W., Thrasher, J., Wermeling, D., Longton, W., Gaeta, R., Singh, T„ Mayo, M„ McGuire, D., Luther, R. R. (2000). Ziconotide, a new N-type calcium channel blocker, adminlstered intrathecally for acute postoperative pain. Reg. Anesth. Pain. Meó. 25, 274 -278. xvii Dworkin, R. H., Portenoy, R. K. (1996) Pain and its persistence in herpes zoster. Pa/n.67, 241-51. xvili Snutch, T. P., Sutton, K. G., Zamponi, G. W. (2001 ) Voltage-dependent calcium channels— beyond ihydropyridlne antagonists. Curr.
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Claims (61)

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma cómo la misma ha de ser llevada a la práctica se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:
1. Un compuesto representado mediante la fórmula general (1) o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico, donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos hidroxialquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos haloalcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, grupos acilamino, grupos alcoxicarbonilamino, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos alquilsulfonilamino, grupos arilsulfonilamino, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-(CH2)n-O- donde n es un número entero entre 1 y 3; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados, grupos alcoxi, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, átomos de halógeno, y grupos alcoxicarbonilo, siempre y cuando R7 es hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino y grupo hidroxilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos alcoxicarbonilamino, átomos de halógeno, grupos alcoxi y grupos alquilo, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptables para uso farmacológico donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos hidroxil— alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden un grupo carbonilo el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos arilsulfonilo donde la porción arilo tiene entre 5 y 14 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos nitro, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquiisulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos ciano, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos arilsulfonilamino donde la porción arilo tiene entre 5 y 14 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos monoalquilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo puede ser igual o diferente y tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos nitro, grupos acilamino que comprenden un grupo carbonilamino en donde el carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos ciano, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es 1 o 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos hidroxialquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos metilo, grupos etilo, grupos i-propilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos trifluormetilo, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos trifluormetoxi, grupos hidroximetilo, grupos hidroxilo, grupos ciano y grupos metilsulfonilo o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-CH2-O-.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde R5 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde R5 es hidrógeno o un grupo metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde R6 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde R6 es hidrógeno o un grupo metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 0 una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros, saturados o parcialmente insaturados, que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados estando opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos carbonilo, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, siempre y cuando R7 es hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin—— iletilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y grupo hidroxilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (¡ii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ü) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 0 una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, siempre y cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser piperazina o morfolina.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos hidroxialquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; y X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos metilo, grupos etilo, grupos i-propilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos trifluormetilo, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos trifluormetoxi, grupos hidroximetilo, grupos hidroxilo, grupos ciano y grupos metilsulfonilo o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-CH2-O-; R5 es hidrógeno o un grupo metilo; R6 es hidrógeno o un grupo metilo; y X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin— 4— iletilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de bromo, átomos de cloro, grupos metilo y grupos etilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos hidroxialquilo que tienen entre 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-CH2-0-; R5 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; y X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo, siempre que: (i) cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo piperazina, y uno o más de R1 a R4 se seleccionan entre átomos de hidrógeno, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilamino que comprenden un grupo carbonilamino el cual es sustituido con un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, el átomo de nitrógeno del grupo piperazina en la posición 4 del anillo no puede ser sustituido con un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperazinilo no sustituido o un grupo morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno y R3 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo y un grupo hidroxilo, entonces X no puede ser un grupo metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi o representan en forma conjunta la porción -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser un grupo piperidina no sustituido, un grupo morfolino no sustituido, un grupo pirrolidina no sustituido, un grupo azepano no sustituido, un grupo azocano no sustituido, o cuando R2 y R3 en forma conjunta representan la porción -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es un átomo de hidrógeno X no puede representar un grupo 4-metilpiperazina.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico donde: R1 , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos metilo, grupos etilo, grupos i-propilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos trifluormetilo, átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos trifluormetoxi, grupos hidroximetilo, grupos hidroxilo, grupos ciano y grupos metilsulfonilo o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -O-CH2-O-; R5 es hidrógeno o un grupo metilo; R6 es hidrógeno o un grupo metilo; y X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano, siempre y cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de hidrógeno, entonces X no puede ser piperazina o morfolina.
20. Un compuesto de fórmula (1 ) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: ácido 2-oxo-2-(6-trifluormetox¡-1 H-indol-il)acético, ácido 2-(6-hidroximetil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, (2-morfolin-4-iletil) 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato, (2-metansulfoniletil) 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato, ácido 2— (7— flúor— 1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético ácido 2— (6— rsopropil— 1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-oxo-2-(6-(trifluormetil)-1 H— indol— 3— il)acético, ácido 2-(5,6-dimetoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-etoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2— (6— hidroxi— 1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-ciano-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-(metilsulfonil)-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético 2-oxo-2-(6-(trifluormetil)-1 H-indol-3-il)acetato de etilo, y 2-oxo-2-(6-(trifluormetoxi)-1 H-indol-3-il)acetato de etilo.
21. Un compuesto de fórmula (1) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: 1-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-etan-1 ,2-diona, 1 -(5-fluor— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-fluor-1 H-¡ndol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(7— flúor— 1 H-¡ndol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1— (1— metil— H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-metil-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(2-metil-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1— (6— etil— H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6— isopropil— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-morfolino-2-(6-(trifluormetil)-1 H— indol— 3— il)etan— 1 ,2-diona, 1-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(6-etoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(5,6-dimetoxi-1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan- ,2-diona, 1-(5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-morfolino-2-(6-(trifluormetoxi)-1 H— i n d o I— 3— i I ) eta n— 1 ,2-diona, 1— (6— (metilsulfonil)— 1 H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona, 1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(trifluormetoxi)-1 H-indol-3-il)etan-1 ,2-diona, 1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(trifluormet¡l)-1 H-indol-3-il)etan-1,2-diona, 1-(6-metox¡-1 H-indol-3-il)-2-p¡peraz¡n-1-¡l-etan-1 ,2-diona, 1-(2-metil-1 H-indol-3-¡l)-2-(4-met¡lpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonil)-1 H-indol-3-il)etan-1 ,2-diona, 3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-acetil]-1 H-indol-6-carbonitrilo, 1-(6-metox¡-1 H-indol-3-il)-2-(3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etan-1 ,2-diona, y 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etan-1 ,2-diona.
22. Un compuesto de N-Me piperazina o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico seleccionado entre: 1-(6-hidroxi— 1 H— indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin— 1— il)etan— 1 ,2-diona, 1— (4— flúor— 1 H— indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin— 1— il)etan— 1 ,2-diona, 1-(5-fluor-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)etan-1 ,2-diona, 1— (7— flúor— 1 H— indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin— 1—il)etan—1 ,2-diona, 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1— (1— metil— H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1— (6— metil— 1 H— indol— 3— il)— 2— (4— metilpiperazin— 1— il)etan— 1 ,2-diona, 1— (6-etil— 1 H—indol-3—il)— 2— (4— metilpiperazin— 1—il)etan—1 ,2-diona, 1 -(6-isopropil-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1— il)etan— 1 ,2-diona, 1-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona 1-(6-etoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, y 1-(4-metilpiperazin-1-¡l)-2-(6-(met¡lsulfon¡l)-1 H-¡ndol-3-il)etan-1 ,2-diona.
23. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y un ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con la reivindicación 22 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, con la condición de que dicha composición no contenga 1-(1H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1 ,2-diona.
24. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con la reivindicación 22 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico para utilizar como un medicamento, con la condición de que dicho compuesto no sea 1-( H-indol-3-il)-2-morfolinoetan-1,2-diona.
25. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Enfermedades inflamatorias e inmunológicas.
26. El uso de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Proliferativos Celulares.
27. El uso de un compuesto de fórmula (la) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad en la cual los canales Cavx están involucrados, donde: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre átomos de hidrógeno, grupos alquilo, grupos hidroxialquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos haloalcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, grupos acilamino, grupos alcoxicarbonilamino, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos alquilsulfonilamino, grupos arilsulfonilamino, grupos aminosulfonilo y grupos ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es un número entero entre 1 y 3; R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo, grupos heterocíclicos insaturados o parcialmente saturados, grupos alcoxi, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino, átomos de halógeno, y grupos alcoxicarbonilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo, átomos de halógeno, grupos haloalquilo, grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino, grupos dialquilamino y grupo hidroxilo.
28. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección o enfermedad mejorada mediante la abertura de los canales Cavx.
29. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección o enfermedad mejorada por la inhibición de los canales Cavx.
30. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos del Tracto Urinario Inferior.
31. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Ansiedad y Afecciones Relacionadas con la Ansiedad.
32. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Epilepsia.
33. El uso de un compuesto de fórmula (1 a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de Dolor.
34. El uso de un compuesto de fórmula (1 a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del Dolor Ginecológico.
35. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Arritmias Cardíacas.
36. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Eventos Tromboembólicos.
37. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Enfermedades Cardiovasculares.
38. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos del Sistema Auditivo.
39. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Migraña.
40. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Gastrointestinales.
41. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de la Musculatura Lisa Vascular y Visceral.
42. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Metabólicos.
43. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la Pérdida de la Memoria.
44. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos de Disfunción Motora Mediada por SNC.
45. El uso de un compuesto de fórmula (1a) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico según lo definido en la reivindicación 27 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de Trastornos Oftálmicos.
46. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 45, donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros, saturados o parcialmente insaturados, que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno 0 más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono y grupos carbonilo, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 14 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
47. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 45, donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo formado por grupos alquilsulfonilalquilo que comprenden grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono los cuales son sustituidos con grupos alquilsulfonilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono y grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados los cuales contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre los cuales son grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, de 4 a 8 miembros que tienen uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), dichos grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados están opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, que contiene nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente contiene además uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre adicionales, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que comprenden grupos carbonilo que están sustituidos con grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos carboxilo, grupos nitro, grupos amino, grupos monoalquilamino donde los grupos alquilo tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino donde cada grupo alquilo es igual o diferente y cada uno es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y grupo hidroxilo.
48. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 45, donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2— morfolin— 4-iletilo, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, que contiene nitrógeno, de 4 a 8 miembros que tiene uno o más anillos (incluyendo grupos heterocíclicos, saturados o parcialmente insaturados, puenteados, que tienen uno o más anillos), el cual opcionalmente comprende además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional, dicho grupo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos hidroxilo, grupos metilo y grupos etilo.
49. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 45, donde X es un grupo de fórmula OR7 donde R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, un grupo metilsulfoniletilo o un grupo 2-morfolin-4-iletilo, o X es un grupo de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de morfolina, un anillo de 4-hidroxipiperidina, un anillo de piperazina, un anillo de 4-metilpiperazin-1-ilo, un anillo de N-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, un anillo de 3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano o un anillo de 8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano.
50. El uso de acuerdo con la reivindicación 25 o con la reivindicación 26 de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 20 o con la reivindicación 21 o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico.
51. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 45 de un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 20 o con la reivindicación 21 , un compuesto de N-Me piperazina de acuerdo con la reivindicación 22 o un compuesto seleccionado de la lista que aparece a continuación, o una sal o profármaco aceptable para uso farmacológico del mismo: ácido 2-(4-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-fluor-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-bromo-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(1-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, ácido 2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-oxoacético, 2-(1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 2-(6-fluor-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 2-(6-metox¡-1 H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo, 1-(5-bromo-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, 1-(2-metil-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona, y 1-(5,6-dimetoxi-1 H-indol-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1 ,2-diona.
52. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y un ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1) o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad o afección mencionada en la reivindicación 25 o en la reivindicación 26.
53. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y un ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo es un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en la reivindicación 27 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico para la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o afección mencionada en las reivindicaciones 27 a 45.
54. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico para utilizar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad o afección mencionada en la reivindicación 25 o en la reivindicación 26.
55. Un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en la reivindicación 27 o su sal o profármaco aceptable para uso farmacológico para utilizar en la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o afección mencionada en las reivindicaciones 27 a 45.
56. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y por lo menos dos ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco aceptable para uso farmacológico del mismo, un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en la reivindicación 22 o una sal o profármaco aceptable para uso farmacológico del mismo, o un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en la reivindicación 27 o una sal o profármaco aceptable para uso farmacológico del mismo en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores ß3 adrenérgicos, antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d de los canales de calcio, activadores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antagonistas de 5-HT, antagonistas de alfa-1 adrenoceptores, antidepresivos tricíclicos, antagonistas del receptor /V-metil-D-aspartato (NMDA), agonistas del receptor canabinoide, anti-convulsivos, inhibidores de aldosa reductasa, opioides, agonistas del alfa adrenoceptor, antagonistas del receptor P2X, moduladores de los canales de iones sensibles al ácido, moduladores del receptor de NGF, moduladores del receptor de la acetilcolina nicotínica, ligandos de la proteína 2A de vesículas sinápticas y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs).
57. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y una combinación de ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en la reivindicación 22 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en la reivindicación 27 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores adrenérgicos ß3, antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d de canales de calcio, activadores de canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antagonistas del 5-HT y antagonistas del adrenoceptor a-1.
58. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador aceptable para uso farmacológico y una combinación de ingredientes activos, donde dichos ingredientes activos comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco aceptable para uso farmacológico del mismo, un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en la reivindicación 22 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o un compuesto de fórmula (1a) según .lo definido en la reivindicación 27 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico en combinación con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d de canales de calcio, activadores de canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antidepresivos tricíclicos, antagonistas de los receptores de /V-metil-D-aspartato (NMDA), agonistas de receptores canabinoides, anti-convulsivos, inhibidores de aldosa reductasa, opioides, agonistas de alfa adrenoceptor, antagonistas de receptores P2X, moduladores de los canales de iones sensibles al ácido, moduladores de receptores de NGF, moduladores de receptores de la acetilcolina nicotínica, ligandos de proteína 2A de las vesículas sinápticas y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs).
59. El uso de por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en la reivindicación 22 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en la reivindicación 27 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores muscarínicos, agonistas de receptores adrenérgicos ß3, antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d delta de los canales de calcio, inhibidores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antagonistas de 5-HT y antagonistas del adrenoceptor a-1 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
60. El uso de por lo menos un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, un derivado de N-metilpiperazina según lo definido en la reivindicación 22 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico, o un compuesto de fórmula (1a) según lo definido en la reivindicación 27 o una sal o profármaco del mismo aceptable para uso farmacológico y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por antagonistas de receptores de neuroquinina K, agonistas de vaniloide VR1 , ligandos a2 d delta de los canales de calcio, inhibidores de los canales de potasio, inhibidores de los canales de calcio, bloqueadores de los canales de sodio, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs), antidepresivos tricíclicos, antagonistas del receptor de /V-metil-D-aspartato (NMDA), agonistas de receptores canabinoides, anti-convulsivos, inhibidores de aldosa reductasa, opioides, agonistas de alfa adrenoceptor, antagonistas de receptores P2X, moduladores de los canales de iones sensibles al ácido, moduladores de receptores de NGF, moduladores de receptores de la acetilcolina nicotínica, ligandos de proteína 2A de vesículas sinápticas y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del dolor.
61. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58 para la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o afección mencionada en las reivindicaciones 25 a 45. Resumen Moduladores de los Canales de Iones de Calcio & sus Usos Los compuestos de fórmula (1), sales y profármacos donde: R1 , R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, alquiisulfonilamino, ariisulfonilamino, aminosulfonilo o ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-O- donde n es 1 a 3; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es hidrógeno o alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyeme seleccionado entre alquilsulfonilalquilo, heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, alcoxi, carboxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, y alcoxicarbonilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre hidrógeno, halógeno y alquilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxilo, siempre y: (i) cuando R8 + R9 + N = piperazina, y > 1 de R1 a R4 son hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquílamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, halógeno, alcoxi o alquilo, el átomo de nitrógeno en la posición 4 de la piperazina no es alquilo sustituido, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno, X no es piperazinilo no sustituido o morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es hidrógeno y R3 es hidrógeno, bromo o hidroxilo, X no es metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es metoxi o en forma conjunta representan -O-CH2-O- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es hidrógeno, X no es piperidina no sustituida, son bloqueadores de los canales Cavx y son útiles en el tratamiento de diversas afecciones incluyendo el dolor. Resumen Moduladores de los Canales de Iones de Calcio & sus Usos Los compuestos de fórmula (1), sales y profármacos donde: R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, aminosulfonilo o ciano, o cualesquiera dos de R1 a R4 que están adyacentes en el anillo pueden en forma conjunta representar la porción -0-(CH2)n-0- donde n es 1 a 3; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; y X se selecciona del grupo formado por: (a) grupos de fórmula OR7 donde R7 es hidrógeno o alquilo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilsulfonilalquilo, heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, alcoxi, carboxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, halógeno, y alcoxicarbonilo, siempre y cuando R7 sea hidrógeno o etilo, entonces R1 , R2, R3 y R4 no pueden seleccionarse entre hidrógeno, halógeno y alquilo; y (b) grupos de fórmula NR8R9 donde R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado el cual opcionalmente contiene por lo menos un heteroátomo más seleccionado entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado es además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino e hidroxilo, siempre y: (i) cuando R8 + R9 + N = piperazina, y > 1 de R1 a R4 son hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilamino, halógeno, alcoxi o alquilo, el átomo de nitrógeno en la posición 4 de la piperazina no es alquilo sustituido, (ii) cuando cada uno de R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es hidrógeno, X no es piperazinilo no sustituido o morfolino no sustituido, (iii) cuando cada uno de R1 , R2, R4, R5 y R6 es hidrógeno y R3 es hidrógeno, bromo o hidroxilo, X no es metoxi, (iv) cuando cada uno de R2 y R3 es metoxi o en forma conjunta representan -0-CH2-0- y cada uno de R1 , R4, R5 y R6 es hidrógeno, X no es piperidina no sustituida, son bloqueadores de los canales Cavx y son útiles en el tratamiento de diversas afecciones incluyendo el dolor.
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