MX2010014444A - Nifurtimox para el tratamiento de enfermedades causadas por trichomonadida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de nifurtimox para el tratamiento de enfermedades causadas por trichomonadida, tal como histomoniasis, particularmente en pavos.

Description

IMOX PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAUSA TRICHOMONADIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN presente invención se refiere al uso de nifurtimox para el trat dades causadas por Trichomonadida y Diplomonadida, tales , la histomoniasis, particularmente en pavos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN n principio se conoce la eficacia de compuestos nitroheterocícli dades protozoarias (1 ). los protozoos pertenecen los organismos mononucleares cuya s una célula eucariota. Sin embargo, en la sistemática exa diferencias en el modo de vida, morfología y el metabolismo bio clases, géneros y especies individuales. Por tanto, las sustancia ependiendo de su diana y principio de acción habitualmente n contra todos los protozoos, sino solamente contra grupos es probablemente en la inhibición de la tripanotiona reductasa, u de los tripanosomas. Esta enzima falta en otros patógenos pr rmente tricomonas e histomonas. entro del orden de los Trichomonadida y Diplomonadida hasta a rito la eficacia del nifurtimox. Los Trichomonadida son protozoos q rasitaria sin excepción, para los que son típicos, por norma gener . Una gran particularidad morfológica es una barra contráctil (= c de los organismos, que participa en el movimiento. A diferen stidos, los Trichomonadida no poseen mitocondrias, que son tes del metabolismo energético. En lugar de esto, el metabolismo liza en los denominados hidrogenosomas. En estos org oxilación oxidativa del piruvato está acoplada a la síntesis de e de electrones controlado mediante ferredoxina (6). La repro rásitos unicelulares se realiza mediante bipartición. No aparec o quistes. Al orden de los Trichomonadida pertenecen much armente los géneros Trichomonas e Histomonas) y, por lo dem S, sin embargo, la mayoría de las mismas son más bien n . A ar de esto existen re resentantes ue desencade la primera alimentación con leche de buche de animales de s de manera latente. Otras fuentes de infección son el agua d contaminado. La enfermedad se considera la enfermedad d más frecuente en palomas y causa grandes daños particula nes de cría. Además de la alta mortalidad aparecen alterad , pérdida de apetito, una ingesta obstaculizada de agua de s así como una capacidad de vuelo limitada. Trichomonas el ciego de gallina y pavo. La enfermedad causa retrasos del c graves así como una inflamación necrótica del hígado. n el caso de la histomoniasis se trata de una enfermedad infeccio tomonas meleagridis. Las Histomonas son parásitos intest niasis tiene una particular importancia en pavos, en este cas de la denominada enfermedad de la cabeza negra. En pavos, la particularmente por el patógeno Histomonas meleagridis. Ademá l patógeno también pueden enfermar gallinas, gallinas de Gui aisanes, perdices y codornices y se consideran huéspedes de tipo ebido a la infección por Histomonas meleagridis se produce i i e los flagelados (Mastigophora) y al orden de los Trichomon flagelados se reproducen en el ciego mediante bipartición. Los eba penetran a través del torrente sanguíneo partiendo desd o en el hígado y destruyen el mismo mediante necrosis de gran su a transmisión de las histomonas de un modo directo, por ejemplo heces frescas que contienen histomonas, es infrecuente, y os en el exterior de un huésped solamente son capaces de s mpo y en la mayoría de los casos se destruyen durante el paso estivo. Los ensayos de investigadores americanos dieron com el ensayo animal una infección en pavos a través de la cloaca mente de forma más sencilla que por vía oral. Ya que la cloaca ación genera una ligera succión, es probable una infección por nes prácticas, por ejemplo, a través de cama contaminada. La enos mediante huéspedes intermedios está demostrada científi lara. Como transmisor (particularmente como vector de tra nas meleagridis) se conoce sobre todo el gusano del ciego m (huevos o larvas). En huevos embrionados de Heterakis, las i 17 después de la infección. A partir del 8o día se pueden iones en el ciego, a partir del 10° día, en el hígado. s animales infectados están decaídos y agotados, dejan c y rechazan la ingesta de pienso. Es típica la deposición de hec iarrea y posteriormente también presencia de sangre. Las alteraci on que se producen con la enfermedad causan una marcada ul de la cabeza, que le dio su nombre a la enfermedad. l desarrollo de la enfermedad se determina en primera línea por l stinal de los pavos. Las infecciones adicionales por bacterias um perfringens o coccidios pueden dificultar el desarrollo. (8) l diagnóstico de la histomoniasis puede realizarse mediante e ciego e hígado con ayuda de una solución salina. Los estadios ba son visibles en el microscopio de contraste de fases. Histológi la tinción PAS. asta 1950, los compuestos de arsénico (por ejemplo, nitarsona, c a) eran los únicos compuestos eficaces contra la histomo , se conoce que los compuestos de arsénico generalmente nte y en el futuro no están disponibles fármacos para la os para combatir profilácticamente la histomoniasis. s únicas estrategias disponibles actualmente para evitar una e mpuestas de medidas para la higiene, optimización de la d n y del suministro de nutrientes así como la evitación de una prop os. Estas medidas son insuficientes y en solitario no pueden y enfermedad. s vacunas contra la histomoniasis no están disponibles. Po menté no es posible una vacunación contra Histomonas meleagri de una infección no se puede adquirir tampoco una inmunidad n infectados una vez pueden enfermar de nuevo. Los intentos d e vacunas vivas atenuadas no tuvieron éxito. or tanto, existe una necesidad de principios activos para el trat dades causadas por Trichomonadida, tales como, por e iasis, que presenten una buena acción y buenas propiedades toxi DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN or rendentemente los inventores han hallado ahora la eficacia de ventualmente también se considera la utilización en forma úficamente compatibles habituales. Además se considera eve la utilización de hidratos u otros solvatos de los principios limente de sus sales. aplicación se puede realizar de forma tanto profiláctica como ter ichomonadida pertenecen los géneros Histomonas, Tri monas. Del género Trichomonas se mencionan particularmente arum. Del género Tritrichomonas se mencionan particularmente equii. Del género Histomonas se menciona particularmente H. me los Diplomonadida pertenece el género Hexamita. Del género H an particularmente H. columbae, H. meleagridis y H. salmonis. e prefiere la lucha contra la histomoniasis. Está causada por particularmente preferida la lucha de acuerdo con la invenció cos). e forma ilustrativa se resaltan las siguientes enfermedades: ricomoniasis de la paloma, del pavo o de la gallina doméstica, cau m y/o T. gallinae. istomoniasis en gallinas, gallinas de Guinea, pavos reales , codornices y particularmente en el pavo. La histomoniasis edad de la cabeza negra) se causa particularmente por H. meleag a aplicación de los principios activos se realiza directamente o e ciones adecuadas por vía entérica, parenteral, dérmica. a aplicación entérica de los principios activos tiene lugar, por ejem forma de polvos, supositorios, comprimidos, cápsulas, pasta os, pociones, bolos, pienso medicado o agua de bebida. La tiene lugar, por ejemplo, en forma de la inmersión (sumergido), p ación), baño, lavado, vertido (unción dorsal continua y unción do y spot-on)) y del empolvado. La aplicación parenteral tiene , en forma de inyección (intramuscular, subcutánea, i itoneal) o mediante implantes. r de moldeo que contienen principio activo. s soluciones para inyección se administran, por ejemplo osa, intramuscular y subcutánea. s soluciones orales se aplican directamente. Los concentrados ral después de dilución previa hasta la concentración de aplicació s soluciones para el uso sobre la piel se aplican gota a gota, ocían, pulverizan o se aplican mediante inmersión (sumergid os geles se aplican o extienden sobre la piel o se introducen en es. as formulaciones de vertido se vierten o pulverizan sobre zonas li enetrando el principio activo a través de la piel y actuando sistém éndose sobre la superficie corporal. Las emulsiones son del ti del tipo aceite en agua y pueden aplicarse por vía oral, dérmi nes. as suspensiones pueden aplicarse por vía oral, dérmica o como in as preparaciones semisólidas se pueden administrar por vía oral endan de las sus ensiones emulsiones ue se han descrito an cen por el experto. os principios activos pueden estar presentes en combinación con ros principios activos. Como otros principios activos se mencionan ccidiostáticos, tales como robenidina o amprolio, en parte en c gonistas de ácido fólico (por ejemplo, etopabato, pirimetamina, ep ntibióticos de poliéter, tales como monensina, salinomicina, , semduramicina o maduramicina; iazinonas, tales como toltrazurilo, ponazurilo o diclazurilo; lfonamidas (sulfaquinoxalina, sulfadimidina, sulfadiazina); ara un efecto de tratamiento a largo plazo es recomendable de ión ganadera antes de la introducción de los animales o des \ón del periodo de cebo. os helmintos, particularmente Heterakis spp. (Larvas) (9) funci de transporte en la transmisión de las histomonas. Durante el trat oniasis, por tanto, puede ser razonable un tratamiento de combi ínticos. De este modo se conoce que los antihelmínticos, tales , los bencimidazoles albendazol o fenbendazol, son eficac opirimidinas (pirantel, morantel, oxantel), derivados de amidina, p l, tribendimidina así como el derivado de amidantel desacilado B s de aminoacetonitrilo (véase, por ejemplo, Kaminsky y col. Natur de marzo de 2008), tales como, por ejemplo, AAD 1470. ntre los antihelmínticos se mencionan preferentemente los antihelr tido. Los antihelmínticos de depsipéptido, tales como el PF sido, tienen una amplia eficacia antihelmíntica contra nem s especies animales, tales como gallináceas, roedores, reptil vejas, vacas, cabras, caballos (11 , 12, 13, 14). A este respect ar que PF1022A y emodépsido son eficaces contra nemato ilia de los Heterakoidea. A estos pertenecen, por ejemplo, de la rakidae además de Heterakis gallinarum en la gallina el nemato s spumosa. Contra el último, PF1022A es eficaz, por ejemplo, a 0 mg/kg así como emodépsido, por ejemplo, en el intervalo de do 13, 15). Además, de forma demostrada, por ejemplo, PF1022 n representante adicional de la superfamilia Heterakoidea, Ascari a, que pertenece a la familia de las Ascaridiidae. En este cas n ifi i n 2 m /k 16 . Estas sustancias de l ompuestos de la fórmula (Ha) e presenta hidrógeno, W-morfolinilo, NH2, mono- o dimetilamino. demás se mencionan compuestos de la siguiente fórmula (llb): 3, R4 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo 10, particularmente fenilo, que eventualmente están sustituidos lcoxi C1-C10 o halógeno. s compuestos de la fórmula general (llb) son conocidos y de acuerdo con los procedimientos descritos en los documento -? 4 137 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408 -A-872 481 , EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP- 7 141 , EP-A-865 498, EP-A-903 347. los depsipéptidos cíclicos con 24 átomos de anillo pertenec stos de la fórmula general (Me) (He) ustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C1.4, alcoxi Ci.4) , R8a y R10a representan independientemente entre sí hidrógeno, ineal, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, que eventualmente pu ustituidos con hidroxi, alcoxi Ci_4, carboxi, carboxamida, imidazol uanidino, SH o alquiltio C1- , así como arilo o aralquilo, que pu ustituidos con halógeno, hidroxi, alquilo C1. , alcoxi C1-4 sí como sus isómeros ópticos y racematos. s compuestos preferidos de la fórmula (He) son aquellos en los q 12a representan independientemente entre sí metilo, etilo, propilo, butilo o fenilo, que eventualmente está sustituido con halógeno, oxi C1-4, así como bencilo o feniletilo, que eventualmente pu os con los restos indicados en fenilo; 3a a R10a tienen el significado que se ha indicado anteriormente. s compuestos particularmente preferidos de la fórmula (Me) son R a, R2a, R11a y R12a representan independientemente entre sí isopropilo o n-, s-, f-butilo, a, R7a, R9a representan hidrógeno, alquilo C1.8 lineal o articularmente metilo etilo ro ilo /- ro ilo n- s- í- s compuestos de la Fórmula (lie) pueden obtenerse asimismo rocedimientos descritos en los documentos EP-A-382 173, DE-A 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-87 69, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141 -A-903 347. omo un depsipéptido muy particularmente preferido se m sto PF 1022 conocido por el documento EP-OS 382 173, s sto de la Fórmula (lia) en la que ambos sustituyentes Z r o. Por tanto, PF 1022 tiene la siguiente fórmula (lid): ofenil)lactoil-W-metil-L-leucil-(R)-lactoil-W-metil-L-leucil- ofenil)lactoil-W-metil-L-leucilo. El emodépsido está descrito en el 9053 y tiene la siguiente fórmula: os principios activos adecuados para la combinación que se han ente pueden estar presentes dependiendo de la estructura oméricas o como mezclas de esteroisómeros, por ejem eros o racematos. Tanto las mezclas de esteroisómeros omeros uros se ueden usar de acuerdo con la invención. os de forma conjunta en un agente. s preparaciones listas para la aplicación contienen el respecti abitualmente en concentraciones de 10 ppm hasta el 20 % temente del 0,1 al 10 % en peso. s preparaciones que se diluyen antes de la aplicación co o principio activo en concentraciones del 0,5 al 90 % temente del 5 al 50 % en peso. En soluciones concentrad ión en el agua de bebida, el respectivo principio activo se enc , en concentraciones del 0,5 al 20 % en peso, preferentemente de , particularmente preferentemente del 2 al 10 % en peso. eneralmente se ha demostrado que es ventajoso administrar ca adamente 0,05 a aproximadamente 200 mg, preferentemente de principio activo por kg de peso corporal por día para la ob os eficaces. ? la mezcla con otros agentes para coccidiosis y antibióticos de S activos de acuerdo con la invención están presentes por regla orción de peso de 1 a 0,01 - 50 a 1 a 1 - 50. os rinci ios activos también se ueden administrar unto con el co comestible con piensos habituales. Los vehículos comestible , harina de maíz o harina de maíz y semillas de soja o sales min n preferentemente una reducida cantidad de un aceite antipolvo plo, aceite de maíz o aceite de soja. La premezcla obtenida de ñadirse entonces al pienso completo antes de su suministro a los e forma ilustrativa se describe la utilización en la histomoniasis: ra la curación y la profilaxis de la histomoniasis en aves, partícul patos, gansos o pavos domésticos se mezclan de 0,005 a temente de 0,05 a 500 ppm de un principio activo con un material o, por ejemplo, un pienso nutritivo. En el caso de que se de es se pueden aumentar, particularmente cuando el principio activ el receptor. De forma correspondiente, la administración se pue e del agua de bebida. pesar de esto, temporalmente puede ser necesario apartar es mencionadas, particularmente dependiendo del peso corporal yo o del tipo del procedimiento de administración, sin embarg l género animal y su reacción individual al principio activo o el ión el momento o la se aración en el ue se administra. De est samente la cantidad requerida de principio activo con un pie do en cuanto a nutrientes, por ejemplo, con el pienso para pollitos ción. uando se deba preparar un concentrado o una premezcla que s almente en el pienso hasta los valores mencionados en el generalmente de aproximadamente el 1 al 30 %, preferent adamente el 10 al 20 % de principio activo con un vehículo co comestible, por ejemplo, harina de maíz y soja o sales min n una pequeña cantidad de un aceite de desempolvadura com , aceite de maíz o aceite de semilla de soja. La premezcla obteni e puede añadir entonces al pienso para aves completo a ración. omo ejemplo del uso de los agentes de acuerdo con la inven ara aves se considera la siguiente composición. % cereales forrajeros triturados, y de hecho: maíz al 40 %, trigo al % soja triturada extr. harina de gluten de maíz harina de trigo para pienso n pienso de este tipo contiene proteína bruta al 18 %, fibra bruta P al 0,7 % así como por kg 1200 U.l. de Vitamina A, 1200 U.l. g de Vitamina E, 20 mg de bacitracina de cinc. medicados ediante mezcla de nifurtimox en forma de polvo en concentrado y 400 ppm en la mezcla de pienso que se indica a continuación piensos medicados. % cereales forrajeros triturados, y de hecho: maíz al 40 %, tri 12 % % soja triturada extr. % harina de gluten de maíz % harina de trigo para pienso % harina de pescado % mezcla de minerales % harina de alfalfa % premezcla de vitaminas % gérmenes de trigo, molidos % aceite de soja % harina de huesos de carne % polvo de suero de leche % melaza a en la concentración indicada en "ppm" con el pienso. La infecció En cada jaula de grupo se alojan 10 animales. Por dosificación se tales grupos. infección se realiza con una cepa de campo de histomonas, que en el laboratorio y se almacena en nitrógeno líquido. El día 0 amente 5 animales de una jaula (excepto el control no infecta cal con 250.000 histomonas en respectivamente 1 mi de medio ción directa). Estos animales infectados excretan después de histomonas y transmiten por tanto el patógeno a los restantes 5 a = infección indirecta). ara la evaluación de la eficacia se tienen en cuenta los criterios Dougald y Hu 2001 (7): la tasa de mortalidad debida a infección el aumento de peso desde el comienzo del ensayo hasta ensayo ingesta de pienso conversión alimenticia evaluación macroscó ica de las lesiones de endientes de l : diseño de estudio de 210 animales : diseño de estudio de 210 animales : mortalidad causada por histomoniasis aumento medio de peso (g) entre el día 0 y el momento de la consumo medio de pienso entre el día 0 y el día 14 lesiones medias en el ciego lesiones dependientes de la infección en el hígado A o emodépsido en cuatro días sucesivos. El PF1022A se su hor EL. Los ratones se sacrifican el día 7 después del tratamiento, intestino delgado/ciego/colon y los gusanos se cuentan macroscó orción del número de los gusanos expulsados en porcentaje con total de los gusanos en animales de control infectados no tratado edida para la eficacia antihelmíntica. os experimentos en la gallina se describen en (14) y en la bibliog ocumento. : actividad antihelmíntica de PF1022A y emodépsido contra perfamilia de los Heterakoidea eterakis spumosa (ratón) 50 mg/kg Ascaridia galli (gallina) 2 mg/kg emodépsido eterakis spumosa (ratón) 1 -10 mg/kg Bibliografía: aether W., Hánel H (2003): Nitroheterocyclic drugs with broa ctivity Parasitol Res. 90: S19-S39. arder A., Greif G., Haberkorn A. (2001a): Chemotherapeutic ap rotozoa: Haemosporina - current level of knowledge and outlook. arder A., Greif G., Haberkorn A. (2001 b): Chemotherapeutic ap rotozoa: Giardia, Trichomonas and Entamoeba - current level of nd outlook. reif G., Harder A., Haberkorn A. 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Claims (5)

REIVINDICACIONES

1 . El uso de nifurtimox para la fabricación de fármacos para el medades causadas por Trichomonadida.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el trata dades causadas por histomonas.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 para el trata dades causadas por Histomonas meleagrídis.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el trata dades causadas por tricomonas.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para el trata dades causadas por tritricomonas.