MX2010013524A - Formas polimorficas novedosas de acido (4{[(5-{[(3-clorofenil)meti l]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acetico. - Google Patents
Formas polimorficas novedosas de acido (4{[(5-{[(3-clorofenil)meti l]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acetico.Info
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Abstract
Formas 1 y 2 polimórficas de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil]o xi}-2-metilfenhl)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético, composiciones farmacéuticas que comprenden tales polimorfos y el uso de tales polimorfos en medicina.
Description
FORMAS POLIMÓRFICAS NOVEDOSAS DE ÁCIDO (4 G(5-?G( LOROFENIL¾METIUOXY)-2-METILFENIUCARBONIL1AMINO)
METILFENIUACÉTICO
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta invención se refiere a un compuesto farma oso, a un procedimiento para la preparación de com céuticos y al uso del compuesto farmacéutico en medicina.
La solicitud de patente internacional
EP2007/063796 (WO2008/071736) describe ciertos derivad mida como agonistas del receptor EP4 que incluye ácido (4-{ enil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético.
Ahora se descubrió que el ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)meti enil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético existe en una serie de
nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético (Forma 1) caracterizada un difractograma de difracción de rayos X de polvos (DRX ende los siguientes picos:
En una modalidad adicional, el polimorfo Forma 1 prov grama de difracción de rayos X de polvos (DRXP) que compren tes picos:
generalmente en la escala de 164-174°C, como se mide imetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés).
En un aspecto más particular, el polimorfo la Forma 1 pr grama de DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 2.
La presente invención también provee una forma polimó
(4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]a enil)acét¡co (Forma 2) caracterizada porque provee un difractogr ción de rayos X de polvos (DRXP) que comprende los siguientes
En una modalidad adicional, el polimorfo Forma 2 pr tograma de difracción de rayos X de polvos (DRXP) que compr ntes picos:
ión de rayos X de polvos (DRXP) sustancialmente de acuerdo
3.
En otra modalidad, el polimorfo Forma 2 tiene un comie generalmente en la escala de 154-164°C, como se mide etría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés).
En un aspecto más particular, el polimorfo la Forma 2 pro rama de DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 4.
Los datos caracterizadores de DRXP y DSC mencio rmente se recolectan como se describe más completamente n titulada "Datos caracterizadores".
La presente invención abarca los polimorfos aislados en cuando se mezclan con otros materiales, por ejemplo otras s s (incluyendo sus polimorfos) de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético o cualquier otro material.
Por lo tanto, en un aspecto se proveen los polimorfos en
nil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]^
xanona se enfrió a aproximadamente 3°C durante varias horas. imiento antes mencionado, la solución puede utilizarse para ini ación de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético (por ejemplo, con agita atura ambiente en la presencia de cianuro de metilo) pero esto al.
El ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético puede prepararse de a procedimientos conocidos, tales como aquellos descritos d de patente internacional número PCT/EP2007/0 08/071736). La descripción de PCT/EP2007/063796 está incor sente a manera de referencia.
Como se mencionó anteriormente, los polimorfos de la inv propiedades terapéuticas útiles. Más particularmente, se cree q
sociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con la migraña do con la influenza u otras infecciones virales, tal como el re ; fiebre reumática; dolor asociado con los trastornosfuncional o tal como dispepsia no ulcerosa , dolor de pecho no card me del intestino irritable; dolor asociado con isquemia mioca ostoperatorio; dolor de cabeza, dolor de dientes y dismenorrea.
Los polimorfos pueden ser particularmente útiles iento del dolor neuropático y los síntomas asociados con e mism nes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; igia no específica; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neu nada con e! VIH; neuralgia post-herpética; neuralgia trigeminal nte de traumatismos físicos; amputaciones, cáncer, toxinas o tra atorios crónicos, Los síntomas del dolor neuropático incluye nte y lacerante, o dolor continuo y urente. Además, se incluye do con sensaciones normalmente no dolorosas tal como "sensa
ío, eritemas solares, quemaduras, eczemas, dermatitis, pso edades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, u ión aguda del tejido ocular (por ejemplo, conjuntivitis); enferm nares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis al rne, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad del colo n del granjero, EPOC; trastornos del tracto gastrointestinal (por ej aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varial ulcerativa, enfermedad celíaca, ileitis regional, síndrome del in le, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de intestinal, diarrea, estreñimiento); transplantes de órganos; iones con un componente inflamatorio tal como enfermedad v ña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermed kin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarc rne nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, is rdiaca, pirexia, lupus sistémica eritematosa, polimiositis, te
rne coronario agudo (por ejemplo, enfermedades vasculares oclu
Los polimorfos también pueden ser útiles como un fárma n diurética o pueden ser útiles para tratar el síndrome de ctiva.
Los polimorfos también pueden ser útiles en el aume encia o disfunción eréctil.
Los polimorfos también pueden ser útiles en el tratami Trastornos Óseos como se definen a continuación, que incl iento de fracturas óseas, lesiones óseas o defectos óseos.
Por ejemplo, los polimorfos pueden ser útiles en el mejor s formaciones óseas es decir, osteogénesis, tales como aument ósea, volumen óseo, número de osteoblastos o supervive >blastos.
Por lo tanto, los polimorfos pueden ser útiles en el tratami medades óseas, incluyendo trastornos genéticos, que se cara
endo osteolisis periprotética), hipercalcemia de cáncer con tasis ósea, hipercalcemia de recuperación de fracturas, toide, osteoartritis (incluyendo modificación de enfermedad rtritis, litiasis (especialmente urolitiasis), gota y espo osante, tendonitis, bursitis, tumor óseo canceroso por ej arcoma, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metas a ósea alveolar, postosteotomía y pérdida ósea idiopática infantil.
Los polimorfos también pueden ser útiles en la remodelac s y/o estimulación de la generación de huesos y/o estimulaci ración de fracturas. Por ejemplo, los polimorfos de la pr ión pueden ser útiles en la recuperación de fracturas por ej as de huesos largos y fracturas de otros huesos. Los polimorfo te invención también pueden ser útiles en la recuperación de fr abeza, cara y cuello causadas por ejemplo, por lesiones. Los poli presente invención también pueden ser útiles en injertos
s que suceden durante la guerra.
Los polimorfos también pueden ser útiles en indica ontales tales como enfermedades periodontales (periodontitis), p ntes y aumento periodontal por ejemplo, en la preparación tes de dientes.
Los polimorfos también pueden ser útiles en facilitar la fus ciones, facilitar la reparación de tendones y ligamentos, red cia de fracturas secundarias, tratar necrosis avascular, facili ción de cartílago, facilitar la recuperación de huesos despu nte de extremidades y reparar el daño causado por la enfermeda ásica.
Los polimorfos también son útiles para atenuar los e arios hemodinámicos de los inhibidores de NSAID y COX-2.
Los polimorfos también pueden ser útiles en el tratamie edades cardiovasculares tales como hipertensión o isq
amiotrófica (ELA), enfermedad de la motoneurona); demencia va endo demencia demencia multiinfarto); así como demencia as siones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismos; infecci nes relacionadas (incluyendo infección de VIH); metabolismo; t y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado particularmente el deterioro de la memoria asociado con la edad.
Los polimorfos también pueden ser útiles en el tratamie nos neurológicos y pueden ser útiles como agentes neuroprote olimorfos también pueden ser útiles en el tratamiento egeneración seguida de derrame cerebral, paro cardiaco, ar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o simil
Los polimorfos también pueden ser útiles en el tratamiento icaciones de la diabetes Tipo 1 (por ejemplo, microangiopatía dia atía diabética, nefropatía diabética, degeneración muscular, glau me nefrótico, anemia aplásica, uveitis, enfermedad de Kawa
De acuerdo con una modalidad adicional de la invenci una forma polimórfica de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético como se define anterior SO en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otra modalidad de la invención, se prove polimórfica de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético como se define anterior SO en el tratamiento de una afección que está mediada por la ac a de acción de PGE2 en los receptores de EP4. De acuerdo co idad de la invención, se provee una forma polimórfica de ácido ( rofenil)metil]oxy}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético ine anteriormente para uso en el tratamiento de trastornos óseos.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invenci un método para tratar a un humano o animal que padece una af stá mediada por la acción o pérdida de acción de PGE2
De acuerdo con una modalidad adicional de la invenci un método para tratar a un humano o animal que padece dol rno inflamatorio, inmunológico, neurodegenerativo o renal, dicho ende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una rfica de ácido(4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético como se define anteriorme
De acuerdo con otra modalidad de la invención, se provee na forma polimórfica de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}^3-metilfenil)ac0tico como se define anterio a elaboración de un medicamento para el tratamiento de una a stá mediada por la acción o pérdida de acción de PGE2 ores de EP4. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se de una forma polimórfica de ácido (4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético como se define anterio la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tra
forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones p resentes de manera conveniente para uso en una manera conven das con uno o más portadores o diluyente fisiológicamente acept
Por lo tanto, en otro aspecto déla invención, se prove sición farmacéutica que comprende una forma polimórfica de áci 3-clorofenil)metil]oxy}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acéti se define anteriormenteadaptada para el uso en medicina hum aria.
Ya que es posible para los polimorfos administrarse o en bruto, es preferible presentarlos como una form éutica. Las formulaciones de la presente invención comprend polimórficas de ácido 4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil] nil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético como se define anterior on uno o más portadores o diluyentes aceptables y opcionalment ientes terapéuticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el s
calmente. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas ? istración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, por ejempl ión o por depósito, intradermal, intratecal, intracapsular, intrae ternal, intra-articular, intramuscular, por ejemplo por de nosa e intranasal), rectal y tópica (incluyendo dérmica, b gual) aunque la más adecuada puede depender de por eje ón o trastorno del receptor. Las formulaciones pueden pres nientemente en la forma de dosis unitaria y se pueden prepa iera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia ( lo los métodos descritos en Remington - The Science and Pra acy', 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, USA, 2005 ncias). Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingr con el portador que constituye uno o más ingredientes accesori al, las formulaciones se preparan al asociar de manera unif mente el ingrediente activo con portadores líquidos o sólidos fin
de aceite, en agua o una emulsión líquida de agua en aceit ente activo también puede ser presentado como un bolo, electu
Una pastilla puede hacerse por compresión o mol almente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimi preparar mediante compresión en una máquina adecua ente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o grá almente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente lubricante, agente tensoactivo o de dispersión. Los compri dos pueden hacerse por moldeo en una máquina adecuad del compuesto en polvo humedecido con un líquido diluyente mprimidos opcionalmente pueden estar recubiertos o marca formularse con el fin de proporcionar una liberación lenta o cont rediente activo en ella.
Formulaciones para la administración parenteral in
iatamente antes de su uso. Soluciones y suspensiones extempo ección pueden prepararse a partir de polvos estériles, grá imidos del tipo antes descrito.
Las formulaciones para administración rectal pueden pres un supositorio con los portadores habituales, como manteca de dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la bo lo, oral o sublingualmente, incluyen pastillas que contie iente activo en una base con sabor tales como sacarosa y ac anto y pastillas que contienen el ingrediente activo en una bas a y glicerina o sacarosa y acacia.
Los polimorfos también pueden formularse como prepara pósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden admini nte implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular ión (por ejemplo, inyección intramuscular o intra-articular). D
uede lograrse al aplicar una solución o dispersión del polimorfo or o diluyente adecuado en la superficie de, o al incorpora tes sólidos o semisólidos convencionalmente utilizados en la dica.
La presente invención también se puede administrar utili mposición inyectable, fluible que proporcione una liberación sos itio local de la inyección al formar un depósito, matriz o implante o biodegradable.
Además de los ingredientes en particular menci rmente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convenci técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación que se trat lo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir a zantes.
Los polimorfos pueden utilizarse en combinación con 3s terapéuticos, por ejemplo inhibidores de COX-2, tales
nas; inhibidores para la reabsorción mono-aminérgica; tales axina; analgésicos opioides; anestésicos locales; agonistas 5HT triptanos, por ejemplo sumatriptano, naratriptano, zolmitr tano, frovatriptano, almotriptano o rizatriptano; ligandos del r ligandos del receptor EP2; ligandos del receptor EP3; antagonist onistas EP2 y antagonistas EP3; agonistas del recept binoides; antagonistas VR1. Cuando los polimorfos se utili ¡nación con otros agentes terapéuticos, los polimorfos istrarse ya sea en secuencia o simultánemente por medio de c nveniente.
Los polimorfos de la invención también pueden utiliza ¡nación con los agentes conocidos para tratar o prevenir los tra antes descritos. Por lo tanto, la presente invención ¡naciones de los polimorfos de la invención con otros agentes incl iguientes: Progestinas (como acetofénido de algestona, altre
stomet, norgestrel, fenpropionato de oxogestona, progesterona, ingestanol, quingestrona y tigestol), polifosfonatos (como difosf ales (también conocidos como bis-fosfonatos), tiludronato d'i ibandrónico, alendronato y ácido zoledrónico), bisfosfo stas/antagonistas de estrógeno (como droioxifeno, tamoxifeno, 4- ifeno, raloxifeno, toremifeno, centcroman, levormeloxifeno y ido eno, un modulador del receptor de estrógeno, combinacio eno/progestina, un modluador del receptor de andrógeno, Pre a, estriol o 17a- o 17p-etinil estradiol, otros agentes de re ea, otros agentes anabólicos óseos, también denominados agent nto de masa ósea, una prostaglandina, o agonista/antagoni aglandina, IGF-1 , fluoruro de sodio, hormona paratiroide lentos activos de la hormona paratiroide, hromona de crecimi tagogos de la hormona de crecimiento, un inhibidor de catepsin dor de ATPasa de protones del osteoclasto, un inhibidor de HM
nales. En una modalidad adicional de la invención se prove nación que comprende una forma polimórfica de ácido (4-{[ nil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético co anteriormente y paracetamol.
Las combinaciones mencionadas arriba pueden pres nientemente para su uso en forma de una formulación farmacé de las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combi se define arriba junto con un portador o diluyente farmacéutic bles comprenden un aspecto adicional de la invención, nentes individuales de tales combinaciones pueden administra ? secuencia o simultáneamente en formulaciones farmacéutic ado o combinadas.
Cuando un polimorfo de la invención se utiliza en combi n segundo agente terapéutico contra la misma enfermedad, la d compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se utiliz
un humano o animal que padece una Trastorno óseo que comp star a dicho sujeto una cantidad efectiva de una forma polimórf
(4-{[(5-{[(3-clorofenil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]ami nil)acético como se define anteriormente y paracetamol.
Una dosis diaria propuesta del polimorfo para el tratamie s es de 0.001 a 30 mg/kg en peso corporal por día y larmente 0.1 a 3 mg/kg en peso corporal por día, calculada co libre que puede administrarse como una sola dosis o dividid o una a cuatro veces por día. La escala de dosis para humanos a eralmente de 0.1 a 1000 mg/día, por ejemplo a partir de 10 , preferiblemente de 10 a 200 mg/día, calculado como el ácido libr
Una dosis diaria adecuada de paracetamol es de hasta 40 . Las dosis unitarias adecuadas incluyen 200, 400, 500 y 100 s, tres, o cuatro veces al día.
La cantidad precisa del polimorfo administrado a un hu
Procedimientos analíticos
Para datos de LC/MS se usa el método de 5 minutos a indique lo contrario.
LC/MS - método de 5 minutos:
Aparatos
• Agilent 1100 bomba de gradiente
• Agilent 1100 cargador automático de muestras
• Agilent 1 100 detector DAD
• Agilent 1100 desgasificador
• Agilent 1100 horno
• Agilent 1100 controlador
• Espectrómetro de masa Waters ZQ o espectrome aters ZMD
Solventes
A: Solvente acuoso = agua + 0.05% ácido fórmico
B: Solvente orgánico = acetonitrilo + 0.05% ácido fórmico
Método
• El método anterior tiene un caudal de 3ml/min.
• El volumen de inyección para el método genérico es
• La temperatura de columna es 30 grados
• La escala de detección UV es de 220 a 330nm
Todos los tiempos de retención se miden en minutos.
Sedere Sedex 75, Sedere Sedex 85 o Polymer Labs P
Software
Waters MassLynx versión 4.1
Columna
Acquity UPLC BEH Ci8 1.7µ?t? 2.1 mm x 50mm
Horno de columna establecido a 40 grados centígrados
Solventes
A: Solvente acuoso = Agua 0.1 % ácido fórmico + 10mM
B: Solvente orgánico = MeCN: Agua 95:5 +0.05% ácido fó Solvente de lavado no concentrado = eOH: Agua 50:50
Velocidad de muestreo UV: 40 puntos por segú
Escala de barrido MS: 100 a 1000 amu
Velocidad de barrido MS: Barrido de 0.2 segundo mora entre barridos de 0.1 segundos
Función de barrido MS: Electroaspersión
tación pos neg
Tiempo de ciclo: 2 minutos y 30 segundos
Gradiente
), dt (doble triplete), m (multiplete), br (amplia).
Técnicas de purificación
La purificación de los ejemplos puede llevarse a cabo me s convencionales como la cromatografía y/o recristalización utili es adecuados. Los métodos cromatográficos incluyen cromato mna, cromatografía instantánea, HPLC (cromatografía líquida d peño), el SFC (cromatografía de fluidos supercrítica), tografía de intercambio catiónico fuerte) y MDAP (autoprepa a la masa).
El término "Biotage" cuando se utiliza en este documento cia a cartuchos de gel de sílice preenvasados comercial ibies.
Solventes
A: Solvente acuoso = agua + 0.1 % ácido fórmico
B: Solvente orgánico = acetonitrilo + 0.1 % ácido fórmico Solvente de conformación = Metanol: Agua 80:20
Solvente para enjuagado de aguja = Metanol
Métodos
Se usaron cinco métodos en función del tiempo de reten mpuesto de interés:
(1) Escala grande/pequeña 1.0-1.5 = 5-30% B
(2) Escala grande/pequeña 1.5-2.2 = 15-55% B
(3) Escala grande/pequeña 2.2-2.9 = 30-85% B
(4) Escala grande/pequeña 2.9-3.6 = 50-99% B
Tiempo de ejecución, 13.5 minutos, que comprende gradi
Caudal
20mls/min (escala pequeña) o 40mls/min (escala grande).
INTERMEDIARIO 1
-clorofen¡nmet¡noxi)-2-metilbenzoato de (3-clorofenil)metilo
A una solución de ácido 5-hidroxi-2-metilbenzoico (1.0 s) en DMF (50 mi) se agregó carbonato de potasio (1.82 g, s, 2.0 eq) y bromuro de 3-clorobencilo (1.72g, 13.14 mmoles, 2 zcla se agitó a 70°C durante 2 horas y luego se dejó en agita
1H-N R (400MHz, CDCI3) d 2.52 (3H,s), 5.04 (2H,s) , 7.02 (1 H,dd, J 8.4, J 2.8), 7.16 (1 H,d, J 8.4), 7.29-7.34 (6H,m J 1.2), 7.54 (1 H,d, J 2.8).
INTERMEDIARIO 2
Ácido 5 f(3"Clorofenil)metil1oxil-2-metilbenzoico (D2)
Una solución de 5-{[(3-clorofenil)metil]oxi}-2-metilbenzoato 3nil)metilo (DI ; 2.67g, 6.66 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y agua atada con hidróxido de litio (419 mg, 9.99 mmol, 1.5 eq). La ante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón dur
INTERMEDIARIO 3
Cloruro de 5-fr(3-clorofenil)metinoxi)-2-metilbenzoílo (D3)
DMF (1 gota) se añadió a una suspensión de ácido nil)metil]oxi}-2-metilbenzoico (D2; 200 mg, 0.72 mmol) y clor (95µ?, 1.08 mmol, 1.5eq) en DCM (5 mi). La mezcla resultante s peratura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se e a sequedad y se azeotropó con tolueno (2 x 50 mi). La capa orgá ó, se secó y evaporó in vacuo para producir el compuesto base c amarillo, 213mgs. No se hace una depuración adicional. Mue disuelta en metanol, MS (ES+) m/z 291 [M+H]+ (Ci6Hi53
INTERMEDIARIO 4
(4^r(5 f(3^lorofeninmetil1oxi)-2-metilfenil)carboninamino>-3 metilfeniOacetato de etilo (D41
Trietilamina (74µ?, 0.53mmol, 1.5eq) se añadió a una sus loruro de 5-{t(3-clorofenil)metil]oxi}-2-metilbenzoílo (D3; 1 mol) y (4-amino-3-metilfenil)acetato de etilo (103mg, 0.53mmol, clorometano (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente he. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó mediante c (5 g) eluyendo con acetonitrilo. Las fracciones que contienen el p mbinaron y evaporaron para generar el compuesto base como un Ha, 174mg.
Cloruro de aluminio (97g, 731 mmol) se agregó al paso os a DCM agitado (3L) bajo una atmósfera de argón a 16°C, en un aumento de temperatura a 20°C. Cuando esto se había d . 5 minutos) y la temperatura se enfrió a 18°C se agregó nato (71.7g, 731mmol). Una solución de 2-metilfurano (60g, 731 M (600 mi) se añadió a la solución agitada al paso de 35 m ndo en una reacción exotérmica con una temperatura de 20.5 n exotérmica fue controlada por una unidad de enfriamiento Hub de temperatura observada durante la adición fue de 18°C - 2 és de completar la adición la mezcla de reacción marrón se Después de un total de 50 minutos a 20°C, la mezcla de reac en agua (3L) y hielo (1 Kg) con agitación para dar una mezcla a e trasladado a un embudo de separación y se agitó vigorosamen se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DC tractos orgánicos combinados se lavaron nuevamente con agua
1a columna:
tolueno (3L)
acetona / tolueno (3:97) (2.5L)
acetona / tolueno (6:94) (2.5L)
acetona / tolueno (9:91) (2.5L)
Se logró una separación moderada. La fracción 14 se reci nda columna de separación
Las fracciones 15-17 se combinaron y contenían el product
2a columna:
tolueno (3L)
acetona / tolueno (1 :99) (2.5L)
acetona / tolueno (3:97) (2.5L)
3a columna:
La mezcla se aplicó como una solución en tolueno (50 mi) Biotage 75M, eluyendo
de la siguiente manera y se recolectaron fracciones de 20 acetato de etilo/isohexano (5:95) (1.5L)
acetato de etilo/isohexano (1 :9) (2.5L)
acetato de etilo/isohexano (15: 85) (.2L)
Se logró una separación razonable.
Las fracciones 19-28 se combinaron y contenían el produc
Reserva de las fracciones del producto
F15-17 (C1 )
F18-23 (C2)
INTERMEDIARIO 6
5-f r(3-clorofenil)metinoxi>-2-metilbenzoato de etilo (D6)
Una suspensión de 5-hidroxi-2-metilbenzoato de etilo (D5¡ mmol), bromuro de 3-clorobencilo (31.3 mi, 238 mmol) y carbon o (44.9 g, 325 mmol) en N,N-dimetilformamida (1000 mi) se ratura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró, dilu o de etilo (2 L), se lavó con agua (2 L y luego 3 x 1 L) y salmuer ó a través de una frita hidrófoba y se concentró para dar el com como un aceite amarillo oscuro (68.61 g) que se utilizó sin purifi nal.
MS (ES+) [C17H1735CI03 +H]+ 305.
INTERMEDIARIO 7
Ácido 5-f í(3-clorofenil)metinoxi>-2>metilbenzoico (D7)
Hidróxido de litio (16.3 g, 389 mmol) se añadió a una solu clorofenil)metil]oxi}-2-metilbenzoato de etilo (D6; 79 g, 259 m xano (1 L) y agua (0.5 L). La mezcla de reacción se agitó e 2 horas, se dejó enfriar y mantuvo a temperatura ambiente La reacción se concentró para eliminar el 1 ,4-dioxano, y la s a marrón resultante se lavó con dietil éter (3 x 1 L). La capa acu ó luego con HCI 2N (aproximadamente 200 mi) y el prec nte se filtró y lavó con agua para generar un sólido amarillo. urante la noche a 40°C en un horno de vacío para dar el com
INTERMEDIARIO 8
(3-metil-4-nitrofenil)propanodioato de etil fenilmetilo (D8)
Hidruro de sodio (19.09 g, 477 mmol) se añadió en porci e 30 minutos a una solución enfriada con hielo de propanodioato etilo (D8, 115 mi, 477 mmol) en DMF (500 mi). Al completar la a cción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de te 30 minutos, se añadió una solución de 4-fluoro-2-metil-1-nitrob I, 239 mmol) en DMF (250 mi), la reacción se calentó a 100°C y s a temperatura durante 16 horas bajo una atmósfera de arg ión se dejó reposar a temperatura ambiente durante 72 hora ión se extinguió con HCI concentrado (-100 mi) con agita
nen el producto se concentraron para dar el compuesto base co amarillo pálido (71.21g).
MS (ES ) [C19H19N06 -H]- 356.
1H-NMR (400MHz, dg-DMSO) d 1.14 (3H, t, J 7), 2.50 ( .21 (2H, m), 5.14-5.25 (2H, m), 5.27 (1 H, s), 7.28-7.49 (7H, m , J 8)
INTERMEDIARIO 9
(4-amino-3-metilfen¾l)acetato de etilo ÍD9)
Lote 1 : (3-metil-4-nitrofenil)propanodioato de etil fenilmetilo se recogió en etanol (500 mi) y se sometió a hidrogena
4 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción se menté durante 3 horas. Después de la agitación por un fin de s tas condiciones, la mezcla de reacción se agregó a la mez ón equivalente del lote 2.
Lote 2: (3-metil-4-nitrofenil)propanodioato de etil fenilmetilo ol) se recogió en etanol (500 mi) y se sometió a hidrogena n atmosférica utilizando paladio al 10% sobre carbono (3.13 . Después de 2 horas se tomo una muestra para su análisis. El d lenó con hidrógeno y la reacción continuó durante la noc ador fue eliminado por filtración a través de celite y paladio cata sobre carbono (3.13 g, 2.94 mmol) se añadió a la mezcla de re acción se trabajó nuevamente durante 3 horas. Después de a de reacción en estas condiciones durante el fin de sema nó con la mezcla de reacción LOTE 1 (mezcla de reacción equiv iltró a través de celite para dar un filtrado incoloro. Esta soluc
1000:1900ml (35%)
800:1250ml (40%)
Las fracciones 13-19 se combinaron y se concentraron p puesto base como un aceite amarillo que se solidificó bajo seca ras a temperatura ambiente al vacío (peso = 24.5g).
MS (ES+) [CnH15N02 +H]+ 194.
H-NMR (400MHz, d CDCI3) 8 1.25 (3H, t, J 7), 2.15 ( , 2H), 3.56 (2H, br. s), 4.13 (2H, q, J 7), 6.63 (1 H, d, J 8), 6.93-6.
INTERMEDIARIO 10
(4- r(5 r(3-clorofeniHmet¡noxiV2-metilfenil)carboninamino)-3 metilfeniPacetato de etilo (D10)
nto notable de la temperatura. Dentro de aproximadamente 15 pensión se disolvió y se volvió a un marrón más oscuro. La me en atmósfera de argón a 20°C durante un total de 75 minutos. D minutos, la mezcla de reacción se evaporó al vacío a una crema e secó al vacío a temperatura ambiente durante 1 h. El sól lvió a continuación en diclorometano (900 mi) y a la solución ag en atmósfera de argón se añadió simultáneamente una solución 3-metilfenil)acetato de etilo (D9; 126mmol, 24.4g,) en dicloro mi) y trietilamina (24ml) durante 10-15 minutos. El aumento ratura en la reacción fue de 20°C a 30°C durante este tiempo y d frió lentamente a la temperatura ambiente. La solución marrón s mósfera de argón a temperatura ambiente durante 14h. Desp ión por 14h la solución marrón se lavó con agua (2 x 1 L). Los l os combinados se vuelven a extraer con diclorometano (500 mi) tractos orgánicos se combinaron, secaron (MgS04) y se evapor
Las fracciones 15-20 se combinaron y se concentrar o rosado, se secaron por dos horas a temperatura ambiente o = 43.2g). El sólido se agitó con dietil éter (100 mi) durante 1 eratura ambiente para remover la mayor parte del color enadante. El sólido de color blanquecino se filtró y se secó a durante 4 horas. Peso = 40.8g.
MS (ES+) [C26H2635CIN04 +H]+ 452.
1H-NMR (400MHz) d 1.26 (3Ht t, J 7.2), 2.26 (3H, s), 2 .57 (2H, s), 4.15 (2H, q, J 7.2), 5.06 (2H, s), 6.95-7.33 (10H, m), 7 )
EJEMPLO 1
Preparación de ácido (4- f(S-{f(3-clorofeninmetinox¡ 2- metilfenil)carboninamino>-3-metilfeniHacético
zcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50mls), se se ita hidrófoba y luego se evaporó a sequedad para dar un sólido a, 155mg. Esto se purificó mediante MDAP para dar el compuest un sólido blanco, 39mg.
MS (ES+) m/z 424 [M+H]+ (C24H2235CIN04).
1H-NMR (400MHz, de-DMSO) d 2.24 (3H,s), 2.34 (3H,s , 5.17 (2H,s), 7.02-7.15 (4H,m), 7.22 (1 H,d, J 8.4)r 7.31 (1 H,d, M (3H,m), 7.53 (1 H,s), 9.71 (1 H, s), 12.33 (1 H, bs).
EJEMPLO 2
peración a gran escala de ácido í4-fr(5-fr(3-clorofeniHmetinox metilfenihcarbonil1amino)-3-metilfenihacét¾co
t = O mins 20°C
t = 40 mins 47°C
t = 60 mins 50°C
t = 75 mins 50°C
Después de 75 minutos la mezcla de reacción se enfrió a 4 centró al vacío (temperatura de baño de 40°C) para eliminar 650 e, en cuyo momento la cristalización comenzó a ocurrir en la mez >n. En este punto se añadió ácido clorhídrico 2M (150ml) a la m ando una cristalización adicional y que el color cambiara de r o. El sobrenadante se midió como pH1 y la mezcla se concentr ra eliminar otros 80ml de solvente. La mezcla agitada se enfrió baño dé hielo y después de 0.5 H se filtró y se lavó con agu , se succionó en seco y luego se seco adicionalmente a 40°C, al 20 horas (p = 37.4g).
MS (ES+) [C24H2235CIN04 +H]+ 424.
EJEMPLO 3
Preparación de ácido (4 F(5-{f(3-clorofenil)metinoxi>-2-tilfeniHcarbon¡namino>-3-metilfenil)acético - Material de simie
Forma 1
Aproximadamente 300mg de ácido (4-{[( nil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético
ímente cristalino se disolvieron en 1 mL de ciciohexano. La soluc en el refrigerador a ~3°C durante varias horas hasta que suc zación. Después, el sólido se filtró al vacío y se secó a 40°C in e la noche.
EJEMPLO 4
Preparación de ácido (4-([(5-{f(3-clorofenil)metinoxi>-2- metilfenil)carbonil]amino>-3-metllfenH)acético - Forma 1
sión se filtró al vacío y se secó a 40°C in vacuo durante la noche.
EJEMPLO 5
Preparación de ácido (4-{r(5-{f(3-clorofenil)metinoxi)-2- metilfenil)carbonil]amino)-3-metilfenil)acético - Forma 2
Se preparó una suspensión de ácido (4-{[ nil)metil]oxi}-2-metilfenil)carb^
ímente cristalino en MeCN a ~50mg/mL (por ejemplo, 200mg en mpletó el ciclo de temperatura de la suspensión de 0-40°C en b ora con agitación continua durante 48 horas. Después, se filtó al erial filtrado se secó a 40°C in vacuo durante la noche.
Datos caracterizadores
final: 40.0° 2T, tamaño del paso: 0.0167° 2T. Se preparó la mué r unos cuantos miligramos de la muestra en placas de oblea de S dentes), resultando en una capa delgada de polvo.
Los datos de difracción de rayos X de polvos (DRXP) s 1 y 2 se muestran en las figuras 1 y 3, respectivamente y un pat revestido de las Formas 1 y 2 se muestra en la figura 5.
2. Análisis térmico
Los datos de Calorimetría de Barrido Diferencial (DS eron utilizando un calorímetro TA Instruments. La muestra se p ndeja de aluminio, se colocó una tapa de la bandeja arriba y se ente. Se dirigieron experimentos utilizando un índice de calenta C min 1.
Los resultados para las Formas 1 y 2 se ilustran en las fig pectivamente.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Una forma polimórfica de ácido (4-{ enil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético (Fo rovee un difractograma de difracción de rayos X de polvos (DR rende los siguientes picos: Ángulo de Espaciado difracción (°2T) reticular (A) 18.2 4.9 25.5 3.5 2. -El polimorfo de conformidad con la reivindica terizado además porque provee un difractograma de difracción d polvos (DRXP) que comprende los siguientes picos: Ángulo de Espaciado ° terizado además porque provee un patrón de difracción de ray s (DRXP) sustancialmente de acuerdo con la figura 1. 4. - El polimorfo de conformidad con cualquiera dicaciones anteriores, caracterizado además porque un comi n generalmente en la escala de 164-174°C, se mide con DSC. 5. -El polimorfo de conformidad con cualquiera dicaciones anteriores, caracterizado además porque pro ograma de DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 2. 6. - Una forma polimórfica de ácido (4- fenil)metil]oxi}-2-metilfenil)carbonil]amino}-3-metilfenil)acético (F provee un difractograma de difracción de rayos X de polvos (DR rende los siguientes picos: Ángulo de Espaciado dif lar 17.2 21.6 Ángulo de Espaciado difracción (°2T) reticular (A) 9.6 9.3 12.0 7.4 15.4 5.7 16.8 5.3 17.2 5.1 21.6 4.1 23.2 3.8 26.2 3.4 28.9 3.1 38.8 2.3 8. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación terizado además porque provee un patrón de difracción de ray S (DRXP) sustancialmente de acuerdo con la figura 3. 9. - El polimorfo de conformidad con cualquiera dicaciones 6 a 8, caracterizado además porque un comienzo d ralmente en la escala de 154-164°C, se mide con DSC. 10. - El polimorfo de conformidad con cualquiera lquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador o dilu éuticamente aceptable del mismo. 14. - El polimorfo de conformidad con cualquiera d icaciones 1 a 12, caracterizado además porque es para el uso ento de una afección que está mediada por la acción o la pérdi de PGE2 en los receptores EP . 15. - El polimorfo de conformidad con cualquiera d icaciones 1 a 12, caracterizado además porque es para el uso ento de un trastorno óseo. 16. - El uso de un polimorfo de cualquiera de las reivindica , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento d n que está mediada por la acción o pérdida de acción de PGE2 res EP4. 17. - El uso de un polimorfo de cualquiera de las reivindica , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento rizado además porque la afección es dolor. 21. - El polimorfo de conformidad con la reivindicació rizado además porque la afección de dolor se selecciona del gru te en dolor articular crónico; dolor musculoesquelético; lumbalgia ello; esguinces y desgarres musculares; dolor neuropático; ido simpáticamente; miositis; dolor asociado con cáncer y fibrom asociado con la migraña; dolor asociado con la influenza u ones virales; fiebre reumática; dolor asociado con los tras dos con los trastornos funcionales del intestino; dolor asociad ia miocardiaca; dolor postoperatorio; dolor de cabeza, dolor de d enorrea. 22. - El polimorfo de conformidad con la reivindicació rizado además porque el trastorno óseo se selecciona del gru te en recuperación de fractura, injerto óseo, una indicación period maligno óseo por ejemplo, osteosarcoma. ica; dolor asociado con los trastornos asociados con los trast ales del intestino; dolor asociado con isquemia miocardiaca; eratorio; dolor de cabeza, dolor de dientes y dismenorrea. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en do o óseo se selecciona del grupo que consiste en recuperad , injerto óseo, indicación periodontal y tumor óseo maligno por ej arcoma.
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