MX2010013562A

MX2010013562A - Aplicacion dermica.

Info

Publication number: MX2010013562A
Application number: MX2010013562A
Authority: MX
Inventors: Jonathan Edelson; Timothy Kotyla; Boke Zhang
Original assignee: Anterios Inc
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2009-06-26
Publication date: 2011-02-15
Also published as: US20160213757A1; MX379265B; CN105147608A; IL209697B; AU2019201902A1; EP2310000A1; KR20160130519A; JP2016084366A; AU2019201902B2; WO2009158687A1; JP2011526302A; JP2018009026A; CN102076333A; IL209697A0; US20110212157A1; CA3042777A1; EP2310000B1; BRPI0914630A2; AU2019201902B8; HK1218874A1

Abstract

La presente invención describe sistemas y métodos para tratar trastornos y/o afecciones asociadas con el nivel dérmico de la piel. Tales trastornos incluyen acné, hiperhidrosis, bromhidrosis cromhidrosis, rosácea, pérdida del cabello, infección dérmica y/o queratosis actínica. Los métodos involucran administrar nanoemulsiones (por ejemplo, composiciones de nanopartículas) que comprende al menos un agente terapéutico, tal como la toxina botulínica. En algunas modalidades, las nanoemulsiones se preparan, por ejemplo, mediante microfluidización a alta presión, y comprenden una distribución de tamaño de partícula exclusivamente entre 10 nm y 300 nm

Description

APLICACION DERMICA Antecedentes de la Invención Las afecciones o trastornos asociados con las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas pueden causar mucha insatisfacción y debilitación fisiológica para los que sufren de éstos, y los actuales tratamientos no son muy exitosos y por lo general tienen efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, de acuerdo con los estudios, el acné por lo general conduce a una autoestima reducida, y algunas veces depresión o suicidio (ver, por ejemplo, Goodman, 2006, Aust . Fam. Physician 35:503, 2006; Purvis et al., 2006, J. Paediatr. Child. Health 42:793; ambas se incorporan aquí por referencia) . Se han observado similares desafíos con hiperhidrosis (sudoración excesiva) , bromhidrosis (olor corporal) , cromhidrosis (sudor con color) , psoriasis, infección dérmica (por ejemplo, la infección del virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano, infección fúngica, etc.) , pérdida de cabello, queratosis actínica, rosácea y otras aflicciones de la piel.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona métodos para tratar afecciones o trastornos asociados con estructuras dérmicas (por ejemplo, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, folículos pilosos, etc.) . Específicamente, la Ref. 216198 presente invención demuestra que las composiciones de nanopartículas (por ejemplo, nanoemulsiones) pueden distribuir agentes activos eficientes y específicamente a la dermis. Por ejemplo, la presente invención demuestra la aplicación dérmica sin efectos secundarios significativos asociados con la aplicación en otras áreas (por ejemplo, a las estructuras subdérmica o extradérmica y/o a tejidos diferentes de la dermis) .

La presente invención por consiguiente proporciona métodos para tratar afecciones o trastornos asociados con estructuras dérmicas mediante la aplicación de una composición a la superficie de la piel que contiene una composición de nanopartículas (por ejemplo, una nanoemulsión) que incluye un agente terapéutico útil en el tratamiento de la afección o trastorno. En general una composición de nanopartículas se adapta y construye de tal forma que una cantidad del agente terapéutico se aplica a las estructuras dérmicas que es suficiente para tratar la afección o trastorno. En general, una composición de nanopartículas se adapta y construye de tal forma que no induce efectos clínicos indeseados dentro y/o fuera de la dermis.

Por ejemplo, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos que comprenden la administración dérmica de una composición de nanopartículas que contiene un agente terapéutico sin efectos secundarios clínicamente significativos tales como efectos secundarios sistémicos, daños al tejido nervioso subyacente de la dermis (por ejemplo, parálisis neuronal) , efectos indeseados sobre los músculos (por ejemplo, parálisis muscular) , niveles sanguíneos indeseables de los agentes terapéuticos, etc.

Para dar un ejemplo, la presente invención proporciona métodos para tratar afecciones asociadas con las glándulas de la piel utilizando composiciones de nanopartículas (por ejemplo, nanoemulsiones) que contienen la toxina botulínica. Además, los datos presentados en la presente demuestran una aplicación efectiva y eficiente de la toxina botulínica en la dermis (que aloja las glándulas sudoríparas y sebáceas) utilizando tales composiciones de nanopartículas. Adicionalmente , los datos presentados en la presente demuestran que la aplicación de la toxina botulínica en la dermis puede lograrse sin efectos clínicos indeseados asociados con tal aplicación (por ejemplo, uno o más efectos secundarios sistémicos, daño al tejido nervioso subyacente [por ejemplo, parálisis neuronal], efectos indeseados en los músculos [por ejemplo, parálisis muscular] , niveles indeseables en la sangre, etc.) .

La presente invención por consiguiente también demuestra la utilidad de tales composiciones de nanopartículas botulínicas en el tratamiento de otros trastornos y afecciones asociados con la dermis, o los defectos en la misma. Por ejemplo, como se trata a continuación en el Ejemplo 5, la presente invención proporciona métodos para utilizar composiciones de nanopartículas botulínicas en el tratamiento de acné. Por ejemplo, como se trata a continuación en el Ejemplo 6, la presente invención proporciona métodos para utilizar composiciones de nanopartículas botulínicas en el tratamiento de rosácea.

De acuerdo con la presente invención, las composiciones de nanopartículas contienen uno o más agentes terapéuticos útiles en varias aplicaciones cosméticas y médicas. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar acné. En algunas modalidades las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar hiperhidrosis . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar bromhidrosis . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar cromhidrosis . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar trastornos o afecciones asociados con las glándulas sudoríparas. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar trastornos o afecciones asociados con las glándulas sebáceas, tales como trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar trastornos o afecciones asociados con cualquier componente de la dermis que está presente en alrededor el mismo nivel de profundidad por las glándulas sudoríparas y sebáceas. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar rosácea. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar pérdida del cabello. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar psoriasis. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar infecciones dérmicas (por ejemplo, infecciones por herpes simple, infección del virus de papiloma humano, infección fúngica, etc.). En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar queratosis actínica. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.). En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar el fenómeno de Raynaud. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar lupus eritematoso. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.). En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se utilizan para tratar cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) .

Las composiciones de nanopartículas formuladas y utilizadas de acuerdo con la presente invención logran la aplicación transdérmica de los agentes terapéuticos. Tales composiciones por consiguiente evitan problemas por lo generalmente asociados con otros sistemas de aplicación, incluyendo inyección y sistemas de aplicación oral. La toxina botulínica, por ejemplo, es la más comúnmente aplicada a través de inyección. Ciertamente, la inyección actualmente es el único método de aplicación que está aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados (USFDA, por sus siglas en inglés) . Las técnicas de inyección inapropiadas pueden dañar el tejido y/o pueden aplicar agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) en lugares no previstos y/o indeseables. El dolor, el hematoma, equimosis, y amoratamiento, también pueden ocurrir. Se han hechos esfuerzos para desarrollar sistemas de aplicación transdérmicos , que incluyen la toxina botulínica; sin embargo estos sistemas típicamente utilizan uno o más agentes que alteran la piel, ya sea química o mecánicamente. La presente invención, en contraste, proporciona el sorprendente hallazgo de que ciertas composiciones de nanopartículas pueden eficiente y apropiadamente aplicar agentes terapéuticos, incluyendo la toxina botulínica, a la capa dérmica (por ejemplo, las regiones de glándula sebácea y las regiones de las glándulas sudoríparas) de la piel. La presente invención por consiguiente sorprendentemente demuestra que las composiciones de nanopartículas de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos o afecciones asociados con las glándulas sudoríparas o sebáceas, y no solamente con ciertos trastornos o afecciones (por ejemplo, los que podrían ser tolerantes a una aplicación menos precisa o menos eficiente) . La presente invención también demuestra la eficiente y efectiva aplicación de agentes terapéuticamente efectivos a la dermis y por consiguiente ilustra la utilidad de las composiciones de nanopartículas en el tratamiento de trastornos o afecciones de la dermis (por ejemplo, rosácea) .

Los inventores han descubierto que ciertas composiciones de nanopartículas pueden lograr la aplicación transdérmica de los agentes terapéuticos sin cambiar o alterar la estructura de la piel (ver, por ejemplo, la Solicitud de Patente de E. U. A. co-pendiente U.S.S.N. 11/607,436, titulada "BOTULINUM NANOEMULSIONS" , presentada el lo. de diciembre del 2006; incorporada aquí por referencia) . Por ejemplo, los agentes abrasivos o los agentes que erosionan o deterioran la capa superficial de la piel no son requeridos para lograr la aplicación transdérmica de la toxina botulínica de acuerdo con la presente invención. De esta forma, en muchas modalidades, la aplicación transdérmica de los agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) se logra sin una irritación significativa de la piel.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas para utilizarse de acuerdo con la presente invención se preparan a través de la exposición a alto esfuerzo cortante; en algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se preparan a través de microfluidización; en algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se preparan a través de homogenización a alta presión.

De acuerdo con la presente invención, la aplicación transdérmica de los agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) puede lograrse en cualquiera de una variedad de formatos. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas comprende uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) que se incorpora dentro de una crema, gel, polvo, o loción de tal forma que el agente (s) terapéutico se administra a un sujeto a través de la aplicación en la piel. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas comprende uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) que se incorpora dentro de un ungüento y/o linimento de tal forma que el agente (s) terapéutico se administra a un sujeto a través de la aplicación en la piel. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas comprende uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) que se incorpora dentro de una suspensión, microemulsión, nanoemulsión y/o liposoma de tal forma que el agente (s) terapéutico se administra a un sujeto a través de la aplicación en la piel. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas se incorpora dentro de un parche transdérmico tal como un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) que se administra a un sujeto desde un parche.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas son emulsiones que contienen una población de partículas que tienen diámetros máximos y mínimos, en donde la diferencia entre los diámetros máximo y mínimo no excede aproximadamente 600 nanómetros (nm) , de aproximadamente 550 nm, de aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 450 nm, de aproximadamente 400 nm, de aproximadamente 350 nm, de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 100 nm, de aproximadamente 90 nm, de aproximadamente 80 nm, de aproximadamente 70 nm, de aproximadamente 60 nm, de aproximadamente 50 nm, o menos de aproximadamente 50 nm.

En algunas modalidades, las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros que son más pequeños de aproximadamente 600 nm, de aproximadamente 550 nm , de aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 450 nm, de aproximadamente 400 nm, de aproximadamente 350 nm, de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 100 nm, de aproximadamente 90 nm, de aproximadamente 80 nm, de aproximadamente 70 nm, de aproximadamente 60 nm, de aproximadamente 50 nm, de aproximadamente 40 nm, de aproximadamente 30 nm , de aproximadamente 20 nm , o menos de aproximadamente 20 nm .

En algunas modalidades, las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 10 y aproximadamente 600 nm . En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 100 nm, o aproximadamente 10 nm y aproximadamente 9 0 nm .

En algunas modalidades, las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) dentro las composiciones de nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio que está por debajo de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 100 nm, o aproximadamente 90 nm . En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio está dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 50 nm y aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 60 nm y aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 65 nm y aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 70 nm y aproximadamente 130 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 80 nm y aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 70 nm y aproximadamente 90 nm, de aproximadamente 60 nm y aproximadamente 80 nm, de aproximadamente 50 nm y aproximadamente 70 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 50 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 90 nm y aproximadamente 100 and nm.

En algunas modalidades, la mayor parte de las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) dentro de las composiciones de acuerdo con la invención tienen diámetros por debajo de un tamaño especificado o dentro de un intervalo especificado. En algunas modalidades, la mayor parte es más de 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% o más de las partículas en la composición .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas están sustancialmente libres de partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) que tienen diámetros mayores de aproximadamente 120 nm. En algunas modalidades, las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 30 nm y aproximadamente 115 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las partículas dentro de la composición tienen diámetros dentro de este intervalo; en algunas modalidades, tales composiciones están sustancialmente libres de partículas que tienen diámetros mayores de aproximadamente 115 nm. En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 30 nm a aproximadamente 70 nm o 40 nm a 90 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las partículas dentro de tales composiciones tienen diámetros dentro de este intervalo; en algunas modalidades las composiciones están sustancialmente libres de partículas con diámetros mayores de aproximadamente 70 nm.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas tienen al menos dos poblaciones diferentes de partículas. Por ejemplo, en algunas de tales modalidades, la mayor parte de las partículas en las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 30 nm y aproximadamente 70 nm, mientras una segunda población de partículas tiene diámetros dentro del intervalo dentro del intervalo de aproximadamente 70 nm y aproximadamente 120 nm. En algunas modalidades, la composición no está contaminada con partículas mayores de 120 nm en diámetro.

En algunas modalidades, por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) se presenta parcial o enteramente dentro de las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas ; en algunas modalidades, por lo menos un agente terapéutico se adsorbe en la superficie de las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas ; en algunas modalidades, por lo menos un agente terapéutico está asociado con la interfase entre las nanopartículas y el medio de dispersión. En algunas modalidades, por lo menos un agente terapéutico se encuentra en dos o más de estos lugares dentro la composición de nanopartículas.

En algunas modalidades, un agente terapéutico a ser incorporado dentro y/o asociado con las nanopartículas es cualquier agente que es útil para tratar trastornos de la piel a un nivel dérmico (por ejemplo, cualquier agente útil para tratar acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , cromhidrosis , rosácea, pérdida del cabello, psoriasis, queratosis actínica, dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.), trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) , el fenómeno de Raynaud, lupus eritematoso, trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.), trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.) , cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) y/o infección dérmica (por ejemplo, infección fúngica, infección por virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano, etc . ) .

En algunas modalidades, un agente terapéutico es toxina botulínica. En algunas modalidades, un agente terapéutico es un antibiótico. En algunas modalidades, un agente terapéutico es un anticuerpo. En algunas modalidades, un agente terapéutico es peróxido de benzoilo. En algunas modalidades, un agente terapéutico es isotretinoina . En algunas modalidades, un agente terapéutico es ácido azelaico.

En algunas modalidades, la toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste de tipo A, tipo B, tipo Cl, tipo C2 , tipo D, tipo E, tipo F, y tipo G. En algunas modalidades, la toxina botulínica está presente como una proteína aislada; en algunas modalidades, la toxina botulínica está presente como parte de un complejo proteico.

Esta solicitud se refiere a varias publicaciones de patente, todas las cuales se incorporan por referencia.

Definiciones Abrasión; El término "abrasión", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier medio para alterar, afectar, eliminar o destruir la capa superior de la piel. En algunas modalidades, la abrasión se refiere a medios químicos para alterar, afectar, eliminar o destruir la capa superior de la piel. Para dar unos cuantos ejemplos, los agentes tales como exfoliantes, partículas finas (por ejemplo, partículas de magnesio o aluminio), ácidos (por ejemplo, ácidos alfa-hidroxi o ácidos beta-hidroxi) , y/o alcoholes pueden causar la abrasión. En general, los potenciadores de la impregnación tales como los descritos, por ejemplo, por Donovan (ver, por ejemplo, Publicación de Patente de E . U. A. No. 2004/009180 y 2005/175636; y Publicación PCT WO 04/06954; todas las cuales se incorporan aquí por referencia) , y Graham (ver, por ejemplo, Patente de E. U. A. No. 6,939,852 y Publicación de Patente de E. U. A. No. 2006/093624; ambas incorporadas aquí por referencia) , etc. , se espera que causen abrasión. Por supuesto, los expertos en la técnica apreciarán que un agente particular puede causar abrasión cuando está presente a una concentración, o en asociación con uno más de otros agentes, pero no puede causar abrasión bajo circunstancias diferentes. De esta forma, sí o no un material es un "agente abrasivo" depende del contexto. La abrasión puede fácilmente evaluarse por el experto en la técnica, por ejemplo, a través de la observación del la coloración rojiza o irritación de la piel y/o el examen histológico de la piel que muestra alteración, afección, eliminación o erosión del estrato córneo.

Administración: El término "administración", como se utiliza en la presente se refiere a la aplicación de una composición de nanopartículas a un sujeto, no está limitada a ninguna ruta particular sino más bien se refiere a cualquier ruta aceptada apropiada por la comunidad médica. Por ejemplo, la presente invención contempla rutas de aplicación o administración que incluyen, pero no se limitan a, transdérmica .

Aminoácido: Como se utiliza en la presente, el término "aminoácido", en su sentido más amplio, se refiere a cualquier compuesto y/o sustancia que puede incorporarse en una cadena de polipéptido En algunas modalidades, un aminoácido tiene la estructura general H2N-C(H) (R)-COOH. En algunas modalidades, un aminoácido es un aminoácido de existencia natural. En algunas modalidades, un aminoácido es un aminoácido sintético; en algunas modalidades, un aminoácido es un D-aminoácido ; en algunas modalidades, un aminoácido es un L-aminoácido . "Aminoácido estándar" se refiere a cualquiera de los veinte L-aminoácidos estándar comúnmente encontrados en péptidos de existencia natural. "Aminoácido no estándar" se refiere a cualquier aminoácido, diferente de los aminoácidos estándar, independientemente de si se prepara sintéticamente o se obtiene en una fuente natural. Los aminoácidos, incluyendo los aminoácidos carboxi-y/o amino- terminal en péptidos, pueden modificarse a través de mutilación, amidación, acetilación, y/o sustitución con otros grupos químicos que pueden cambiar la vida media en circulación del péptido sin afectar adversamente su actividad. Los aminoácidos pueden participar en un enlace de disulfuro. El término "aminoácido" se utiliza de manera intercambiable con "residuo de aminoácido" y puede referirse a un aminoácido libre y/o a un residuo de aminoácido de un péptido. Será evidente a partir del contexto en donde el término se utiliza si se refiere a un aminoácido libre o un residuo de un péptido.

Animal: Como se utiliza en la presente, el término "animal" se refiere a cualquier miembro del reino animal. En algunas modalidades, "animal" se refiere a humanos, en cualquier etapa desarrollo. En algunas modalidades, "animal" se refiere a animales no humanos, en cualquier etapa desarrollo. En ciertas modalidades, el animal no humano es un mamífero (por ejemplo, un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, ganado, un primate, y/o un puerco) . En algunas modalidades, los animales incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces y/o gusanos. En algunas modalidades, un animal puede ser un animal transgénico, un animal químicamente modificado, y/o un clon.

Aproximadamente: Como se utiliza en la presente, los términos "aproximadamente" o "alrededor de" con referencia a un número generalmente, se toman para incluir números que caen dentro de un intervalo de 5%, 10%, 15%, o 20% en cualquier dirección (mayor que o menor que) del número a menos que se declare lo contrario o sea evidente a lo contrario a partir del contexto (excepto en donde tal número deberá ser menor de 0% o exceder el 100% de un valor posible) .

Agente biológicamente activo: Como se utiliza en la presente, la frase "agente biológicamente activo" se refiere a cualquier sustancia que tiene una actividad en el sistema biológico y/u organismo. Por ejemplo, una sustancia que, cuando se administra a un organismo, tiene un efecto biológico sobre el organismo se considera biológicamente activa. En modalidades particulares, cuando un polipéptido (por ejemplo, la toxina botulínica) es biológicamente activo, una porción de ese polipéptido que comparte por lo menos una actividad biológica del polipéptido completo es típicamente referida como una porción "biológicamente activa" .

Composición de nanopartículas botulínicas : El término "composición de nanopartículas botulínicas", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier composición de nanopartículas en donde por lo menos una nanopartícula incluye la toxina botulínica. La toxina botulínica puede estar presente dentro de la nanopartícula, en la superficie de la nanopartícula y/o dentro de una membrana micelar que define la nanopartícula.

Toxina botulínica: El término "toxina botulínica", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier neurotoxina producida por Clostridiu botulinum . Excepto cuando se indica lo contrario, el término abarca fragmentos o porciones (por ejemplo, de cadena ligera y/o de cadena pesada) de la neurotoxina que retiene la actividad apropiada (por ejemplo, actividad relajante muscular) . La frase "toxina botulínica", como se utiliza en la presente, abarca los serotipos A, B, C, D, E, F, y G de la toxina botulínica; sus mutantes; sus variantes; sus porciones características; y/o sus funciones. La toxina botulínica, como se utiliza en la presente, también abarca tanto un complejo de toxina botulínica (es decir, por ejemplo, los complejos de 300, 600, y 900 kD) así como la toxina botulínica purificada (es decir, por ejemplo, aislada) (es decir, por ejemplo, de aproximadamente 150 kD) . "Toxina botulínica purificada" se define como una toxina botulínica que está aislada, o sustancialmente aislada, de otros proteínas, que incluyen proteínas que forman un complejo de toxina botulínica. Una toxina purificada puede ser más de 80% pura, más de 85% pura, más de 90% pura, más de 95% pura, más de 98% pura, y/o más de 99% pura. Los expertos en la técnica apreciarán que la presente invención no está limitada a ninguna fuente particular de toxina botulínica. Por ejemplo, la toxina botulínica para utilizarse de acuerdo con la presente invención puede aislarse de Clostridium botulinum, puede sintetizarse químicamente, puede producirse recombinantemente (es decir, en una célula hospedera u organismo diferente de Clostridium botulinum) , etc.

Formulación cosmética: El término "formulación cosmética" se utiliza en la presente para referirse a una composición tópicamente aplicada que contiene uno o más agentes que tienen propiedades cosméticas. Para dar unos cuantos ejemplos, una formulación cosmética puede ser un suavizante de piel, una emulsión de tipo loción nutricional, una loción de limpieza, una crema de limpieza, una leche para la piel, una loción emoliente, una crema para masaje, una crema emoliente, una base de maquillaje, un lápiz labial, un paquete facial o gel facial, una formulación limpiadora tal como champús, enjuagues, limpiadores de cuerpo, tónicos para el cabello o jabones y/o una composición dermatológica tal como una loción, ungüento, gel, crema, parche, desodorante y/o aspersión.

Crema: El término "crema" se refiere a una composición diseminable, típicamente formulada para aplicación a la piel. Las cremas típicamente contienen un aceite y/o una matriz con base en un ácido graso. Las cremas formuladas de acuerdo con la presente invención pueden contener nanopartículas y pueden ser capaces de sustancialmente penetrar completamente (por ejemplo, de tales nanopartículas ) a través de la piel después de la administración tópica. La crema también puede actuar como un portador para materiales incorporados (por ejemplo, para uno o más agentes terapéuticos) .

Medio de dispersión: El término "medio de dispersión" como se utiliza en la presente, se refiere a un medio líquido en donde las partículas (por ejemplo, nanopartículas) se dispersan. En general, una dispersión se forma cuando por lo menos dos materiales no miscibles se combinan. Una dispersión "de aceite en agua" es una donde las partículas oleosas se dispersan dentro de un medio de dispersión acuoso. Una dispersión de "agua en aceite" es una en donde las partículas acuosas se dispersan dentro de un medio de dispersión oleoso. Los expertos en la técnica apreciarán que una dispersión puede formarse de cualquiera de dos medios no miscibles y no se limita estrictamente a la combinación del medio acuoso y oleoso. El término "medio de dispersión" por lo tanto se aplica ampliamente a cualquier medio de dispersión a pesar de que es común ser referida como las categorías "acuosa" y "oleosa" .

Encapsulado : El término "encapsulado" (también "encapsulado" o "encapsulamiento" ) se utiliza en la presente para significar que la entidad encapsulada está completamente rodeada por otro material. Para un ejemplo, un agente biológicamente activo (por ejemplo, la toxina botulínica) puede encapsularse dentro de una nanopartícula en una emulsión de acuerdo con la invención. La encapsulacion puede lograrse, por ejemplo, durante la formación de la composición nanopartículas (por ejemplo, una nanoemulsión) , por ejemplo durante la microfluidización .

Junto con: Como se utiliza en la presente, la frase "aplicación junto con" se refiere a la co-aplicación de dos más sustancias o agentes. En particular, de acuerdo con la presente invención, la frase se utiliza en la presente con referencia a la aplicación de un agente biológicamente activo con nanopartículas y/o las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención. Una sustancia o agente se aplica junto con nanopartículas en donde la sustancia del agente se combinan con nanopartículas y/o las composiciones de nanopartículas; se encapsula o se rodea completamente por nanopartículas; se embebe dentro de una membrana micelar de nanopartículas; y/o se asocia con la superficie exterior de una membrana micelar de nanopartícula . Una sustancia o agente a aplicarse junto con nanopartículas y/o las composiciones de nanopartículas puede o no puede estar covalentemente enlazado a las nanopartículas y/o las composiciones de nanopartículas. Una sustancia o agente a ser aplicado junto con nanopartículas y/o composiciones de nanopartículas puede o no puede unirse a las nanopartículas y/o composiciones de nanopartículas por fuerzas de adsorción.

Aislado: Como se utiliza en la presente, el término "aislado" se refiere a una sustancia y/o entidad que ha sido (1) separada de por lo menos uno de los componentes con los cuales está asociada cuando se produce inicialmente (si es natural y/o una configuración experimental), y/o (2) producida, preparada y/o fabricada por la mano del hombre. Las sustancias y/o entidades aisladas, pueden separarse en al menos aproximadamente 10%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, o más de los otros componentes con los cuales está inicialmente asociada. En algunas modalidades, las sustancias y/o entidades aisladas son más de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% puras.

Microfluidizado : Como se utiliza en la presente, el término "microfluidizado" significa expuesto a alto esfuerzo cortante. En algunas modalidades, la exposición a alto esfuerzo cortante se logra a través de la exposición a alta presión; en algunas modalidades la alta presión está dentro del intervalo de aproximadamente 1053.50 (15,000 psi) a aproximadamente 1827.80 kg/cm2 (26,000 psi) . En algunas modalidades, la exposición a alto esfuerzo cortante se logra a través de cavitación. En algunas modalidades, la exposición a alto esfuerzo cortante se logra haciendo pasar una muestra a través de un instrumento tal como, por ejemplo, un Microfluidizer° (Microfluidics Corporation/MFIC Corporation) u otro dispositivo similar que pueda ser útil en la creación de una composición de nanopartículas uniformes. En algunas modalidades, una muestra se microfluidiza a través de la exposición a alto esfuerzo cortante durante un periodo de tiempo menor de aproximadamente 10 minutos. En algunas modalidades el periodo de tiempo es menor de aproximadamente 9, de aproximadamente 8, de aproximadamente 7, de aproximadamente 6, de aproximadamente 5, de aproximadamente 4 , de aproximadamente 3 , de aproximadamente 2 , o aproximadamente 1 minuto (s) . En algunas modalidades, el periodo de tiempo está dentro del intervalo de aproximadamente 1 - aproximadamente 2 minutos. En algunas modalidades, el periodo de tiempo es de aproximadamente 30 segundos. En algunas modalidades, una muestra se "microfluidiza" a través de una sola exposición a alto esfuerzo cortante; tales modalidades son referidas como microfluidización de "un solo pase" .

Nanoemulsión: Una emulsión tradicionalmente se define en la técnica "como un sistema ... que consiste de un líquido dispersado con o sin un emulsionante en un líquido no miscible usualmente en gotículas más grandes que el tamaño coloidal" Medline Plus Online Medical Dictionary, Merriam Webster (2005) . El término "nanoemulsión" , como se utiliza en la presente, se refiere a una emulsión en donde por lo menos algunas de la gotículas (o partículas) tienen diámetros en el intervalo del tamaño del nanómetro. Como se entenderá por el experto en la técnica, una nanoemulsión se caracteriza por gotículas o partículas mil veces más pequeñas que las gotículas o partículas de la microemulsion.

Nanopartícula: Como se utiliza en la presente, el término "nanopartícula" se refiere a cualquier partícula que tienen un diámetro menor de 1000 nanómetros (nm) . En algunas modalidades, una nanopartícula tiene un diámetro menor de 300 nm, como se define por la Fundación de Ciencias Nacional. En algunas modalidades, una nanopartícula tiene un diámetro menor de 100 nm como se define por el Instituto Nacional de Salud. En algunas modalidades, las nanopartículas son micelas en donde comprenden un compartimento encerrado, separado de la solución en volumen por una membrana micelar. Una "membrana micelar" comprende entidades anfifílicas que han sido agregadas para rodear y cerrar un espacio o compartimento (por ejemplo, para definir un lumen) .

Composición de nanopartículas: Como se utiliza en la presente, el término "composición de nanopartículas" se refiere a cualquier sustancia que contiene por lo menos una nanopartícula. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas es una colección uniforme de nanopartículas. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas son dispersiones o emulsiones. En general, una dispersión o emulsión se forma cuando por lo menos se combinan dos materiales no miscibles. Una dispersión "de aceite en agua" en una en la cual las partículas oleosas (o hidrófobas o no polares) se dispersan dentro de un medio de dispersión acuoso. Una dispersión "de agua en aceite" es una en la cual las partículas acuosas (o hidrófilas o polares) se dispersan dentro de un medio de dispersión oleoso. Los expertos en la técnica apreciarán que una dispersión puede formarse de cualquiera de dos medios no miscibles y no se limita estrictamente a combinaciones de medios acuosos y oleosos. El término "medio de dispersión" por consiguiente se aplica ampliamente a cualquier medio de dispersión a pesar de que es común referirse como categorías "acuosa" y "oleosa" . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas son nanoemulsiones . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas comprenden micelas. El algunas modalidades particulares, una composición de nanopartículas comprende nanopartículas de entidad anfifílicas como se describe en la Solicitud PCT co-pendiente número de serie PCT/US07/86018 , titulada "Amphiphilic Entity Nanoparticles" y presentada el 30 de noviembre del 2007 (incorporada aquí por referencia) . En algunas modalidades particulares, una composición de nanopartículas comprende una nanoemulsión como se describe en la Solicitud de Patente de E. U. A. co-pendiente U.S.S.N. 11/607,436, titulada "BOTULINUM NANOEMULSIONS" , presentada el lo. de diciembre de 2006 (incorporada aquí por referencia) . En algunas modalidades, una composición de nanopartículas es estable. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas incluye uno o más agentes biológicamente activos para aplicarse junto con las nanopartículas.

No contaminado con: La frase "no contaminado con", cuando se utiliza en la presente para referirse a una composición de nanopartículas, es un sinónimo de "sustancialmente libre de" y describe una composición de nanopartículas que no contiene más de aproximadamente 50% del material recitado. Por ejemplo, si una composición de nanopartículas se dice que está "sustancialmente libre de" partículas cuyo diámetro está fuera del intervalo declarado, entonces no más de aproximadamente 50% de las partículas en esa composición tiene diámetros fuera de este intervalo. En algunas modalidades, no más del 25% de las partículas están fuera del intervalo. En algunas modalidades, no más de 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o menos de las partículas tienen diámetros fuera del intervalo manifestado.

Acido nucleico: Como se utiliza en la presente, el término "ácido nucleico", en su sentido más amplio, se refiere a cualquier compuesto y/o sustancia que está o puede incorporarse en una cadena de oligonucleótido . En algunas modalidades, un ácido nucleico es un compuesto y/o sustancia que está o puede incorporarse en una cadena de oligonucleótido a través de un enlace de fosfodiéster . En algunas modalidades, "ácido nucleico" se refiere a residuos de ácido nucleico individuales (por ejemplo, nucleótidos y/o nucleósidos) . En algunas modalidades, "ácido nucleico" se refiere a una cadena de oligonucleótido que comprende residuos de ácido nucleico individuales. Como se utiliza en la presente, los términos "oligonucleótido" y "polinucleótido" pueden utilizarse de manera intercambiable. En algunas modalidades, "ácido nucleico" abarca ARN así como ADN de estructura de cadena individual y/o doble y/o ADNc . Además, los términos "ácido nucleico", "ADN", "ARN", y/o términos similares incluyen análogos de ácido nucleico, por ejemplo, análogos que tienen otra estructura diferente del fosfodiéster . Por ejemplo, los denominados "ácidos nucleicos de péptido" , que se conocen en la técnica y tienen enlaces de péptido en lugar de enlace de fosfodiéster en la estructura, se considerarán dentro del alcance de la presente invención. El término "secuencia de nucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos" incluye todas las ' secuencias de nucleótido que son versiones degeneradas entre sí y/o codifican las mismas secuencias de aminoácido. Las secuencias de nucleótido que codifican proteínas y/o ARN pueden incluir intrones. Los ácidos nucleicos pueden purificarse de fuentes naturales, producirse utilizando sistemas de expresión recombinantes y opcionalmente purificarse, químicamente sintetizarse, etc. Cuando es apropiado, por ejemplo en el caso de moléculas químicamente sintetizadas, los ácidos nucleicos pueden comprender análogos de nucleósido tales como análogos que tienen bases o azúcares químicamente modificados, modificaciones de estructura, etc. Una secuencia de ácido nucleico se presenta en la dirección 5' a 3' a menos que se indique lo contrario. El término "segmento de ácido nucleico" se utiliza en la presente para referirse a una secuencia de ácido nucleico que es una porción de una secuencia de ácido nucleico más larga. En muchas modalidades, un segmento de ácido nucleico comprende por lo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o más residuos. En algunas modalidades, un ácido nucleico es o comprende nucleósidos naturales (por ejemplo, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina , desoxitimidina , desoxiguanosina , y desoxicitidina) ; análogos de nucleósido (por ejemplo, 2-aminoadenosina , 2-tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina , 3-metil adenosina, 5 -metilcitidina , propinil-citidina de C-5, propinil -uridina de C-5, 2-aminoadenosina, C5 -bromouridina , C5 - fluorouridina , C5-yodouridina, C5-propinil-uridina, C5-propinil -citidina , C5 -metilcitidina , 2-aminoadenosina, 7-deazaadenosina , 7 -deazaguanosina , 8 -oxoadenosina , 8-oxoguanosina , O ( 6 ) -metilguanina , y 2 - tiocitidina) ; bases químicamente modificadas; bases biológicamente modificadas (por ejemplo, bases metiladas) ; bases intercaladas; azúcares modificadas (por ejemplo, 2 ' - fluororibosa , ribosa, 2'-desoxiribosa , arabinosa, y hexosa) ; y/o grupos fosfato modificados (por ejemplo, fosforotioatos y enlaces 5'-N-fosforamidita) . En algunas modalidades, la presente invención se dirige específicamente a "ácidos nucleicos no modificados" , lo que significa que los ácidos nucleicos (por ejemplo polinucleótidos y residuos, que incluyen y/o nucleósidos) que no han sido químicamente modificados con el fin de facilitar o lograr su aplicación (por ejemplo, aplicación transdérmica) .

Paciente: Como se utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a cualquier organismo al cual se puede administrar una composición de acuerdo con la invención, por ejemplo, para propósito experimental, de diagnóstico, profiláctico, cosmético y/o terapéutico. Los pacientes típicos incluyen animales (por ejemplo, mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos, y humanos) . En algunas modalidades, un paciente es un humano.

Farmacéuticamente aceptable: El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a agentes los cuales, están dentro del alcance de juicio medico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, correspondiente a una relación de beneficio/riesgo razonable.

Pre-mezcla: Como se utiliza en la presente, el término "pre-mezcla" se refiere a cualquier combinación de componentes que posteriormente se utilizan para generar una composición de nanopartículas de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, una pre-mezcla es cualquier colección de ingredientes los cuales cuando se someten a alto esfuerzo cortante, generan nanopartículas de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, una pre-mezcla contiene dos o más solventes no miscibles. En algunas modalidades, una pre-mezcla contiene componentes que son auto-ensamblables en las nanopartículas . En algunas modalidades, una pre-mezcla contiene componentes que se auto-ensamblan en las micelas. En algunas modalidades, una pre-mezcla contiene una o más entidades anfifílicas como se describe en la solicitud PCT co-pendiente número de serie PCT/US07/86018 , titulada "Amphiphilic Entity Nanoparticles" y presentada el 30 de noviembre de 2007. En algunas modalidades, una pre-mezcla contiene uno o más agentes terapéuticos; en algunas modalidades, una pre-mezcla contiene por lo menos uno de otros agentes biológicamente activos. En algunas modalidades, una pre-mezcla se agita, mezcla y/o bate; en algunas modalidades, una pre-mezcla se agita, mezcla y/o bate antes de someterse a alto esfuerzo cortante. En algunas modalidades, una pre-mezcla comprende por lo menos un componente solubilizado (es decir, al menos un componente que está en solución) ; en algunas de tales modalidades, la pre-mezcla se somete a alto esfuerzo cortante después de lograr la solubilización.

Puro: Como se utiliza en la presente, una sustancia y/o entidad es "pura" si está sustancialmente libre de otros componentes. Por ejemplo, una preparación que contiene más de aproximadamente 90% de una sustancia particular y/o entidad típicamente se considera como siendo una preparación pura. En algunas modalidades, una sustancia y/o entidad es al menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% pura.

Intratable: El término "intratable" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sujeto que no responde con una eficacia clínica esperada después de la administración de un agente biológicamente activo o composición farmacéutica como normalmente se observa a través del personal médico practicante.

Auto-administración : El término "autoadministración", como se utiliza en la presente, se refiere a la situación en donde un sujeto tiene la habilidad de administrar una composición así mismo, sin requerir supervisión médica. En algunas modalidades, la autoadministración puede llevarse a cabo fuera del establecimiento clínico. Para dar un ejemplo, en algunas modalidades, una crema cosmética facial puede administrarse por un sujeto en su propia casa.

Esfuerzo cortante : Como se utiliza en la presente, el término "esfuerzo cortante" se refiere a una fuerza que es paralela o tangencial a la cara de un material, según opuesto a la fuerza que es perpendicular a la cara de un material. En algunas modalidades, una composición se expone a alto esfuerzo cortante con el fin de producir una composición de nanopartículas uniformes. Cualquier método conocido en la técnica puede utilizarse para generar alto esfuerzo cortante. En algunas modalidades, la cavitación se utiliza para generar alto esfuerzo cortante. En algunas modalidades, la homogenización de alta presión se utiliza para generar alto esfuerzo cortante. Alternativa o adicionalmente , el alto esfuerzo cortante puede administrarse a través de la exposición a una alta fuerza, por ejemplo, a aproximadamente 11054.50 kg/cm2 (15,000 psi). En algunas modalidades, la alta presión está dentro del intervalo de aproximadamente 1264.40 kg/cm2 (18,000 psi) a aproximadamente 1827.80 kg/cm2 (26,000 psi); en algunas modalidades, está dentro del intervalo de aproximadamente 1406 kg/cm2 (20,000 psi) a aproximadamente 1757.75 kg/cm2 (25,000 psi). En algunas modalidades, y para dar ejemplo, se utiliza un procesador Microfluidizer (Microfluidics Corporation/MFIC Corporation) u otro dispositivo similar para generar un grado de esfuerzo cortante. Los procesadores Microfluidizer° proporcionan alta presión y un alto grado de esfuerzo cortante a través de la aceleración de una composición a través de micro-canales (típicamente teniendo dimensiones en el orden de 75 mieras) a una alta velocidad (típicamente en el intervalo de 50 m/s -300 m/s) para la reducción de tamaño al intervalo de nanoescala. Cuando el fluido sale de los micro-canales forma chorros que se colisionan con chorros de los micro-canales opuestos. En los canales el fluido experimenta alto esfuerzo cortante (hasta 107 1/s) que está en el orden de magnitud mayor que las tecnologías convencionales. Las colisiones de los chorros dan como resultado la mezcla de niveles de submicras . Por consiguiente en tales dispositivos, el esfuerzo y/o impacto puede lograr una reducción de tamaño de partícula y la mezcla de la multifase. En algunas modalidades, una muestra se expone a alto esfuerzo cortante durante un periodo de tiempo de al menos 10 minutos. En algunas modalidades, el periodo el tiempo es menor de aproximadamente 9 minutos, de aproximadamente 8 minutos, de aproximadamente 7 minutos, de aproximadamente 6 minutos, de aproximadamente 5 minutos, de aproximadamente 4 minutos, de aproximadamente 3 minutos, de aproximadamente 2 minutos, o aproximadamente 1 minuto. En algunas modalidades, el periodo de tiempo está dentro del intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 2 minutos; en algunas modalidades, el periodo de tiempo es menor de aproximadamente 1 minuto; en algunas modalidades, el periodo de tiempo es de aproximadamente 30 segundos. En algunas modalidades, una muestra se "microfluidiza" a través de una sola exposición a alto esfuerzo cortante; tales modalidades son referidas en la presente como microfluidización de "un solo paso" .

Molécula pequeña: En general, una "molécula pequeña" es una molécula que es menor de aproximadamente 5 kilodalton (kD) en tamaño. En algunas modalidades, la molécula pequeña es menor de aproximadamente 4 kD, 3 kD, de aproximadamente 2 kD, o aproximadamente 1 kD . En algunas modalidades, la molécula pequeña es menor de aproximadamente 800 dalton (D) , de aproximadamente 600 D, de aproximadamente 500 D, de aproximadamente 400 D, de aproximadamente 300 D, de aproximadamente 200 D, o aproximadamente 100 D. En algunas modalidades, una molécula pequeña es menor de aproximadamente 2000 g/moles, menor de aproximadamente 1500 g/moles, menor de aproximadamente 1000 g/moles, menor de aproximadamente 800 g/moles, o menor de aproximadamente 500 g/moles. En algunas modalidades, las moléculas pequeñas son no poliméricas. En algunas modalidades, de acuerdo con la presente invención, las moléculas pequeñas no son proteínas, polipéptido, oligopéptidos , péptidos, polinucleótidos , oligonucleótidos , polisacáridos , glicoproteínas , proteoglicanos , etc.

Estable: El término "estable", cuando se aplica a las composiciones de nanopartículas de la presente, significa que las composiciones mantienen uno o más aspectos de su estructura física (por ejemplo, el intervalo de tamaño y/o distribución de partícula) durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas estable es una para la cual el tamaño de partícula promedio, el tamaño de partícula máximo, el intervalo de tamaño de partícula y/o la distribución de los tamaños de partícula (es decir, el porcentaje de las partículas por arriba de un tamaño designado y/o fuera de un intervalo designado de tamaño) se mantiene durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, el periodo de tiempo es de al menos aproximadamente 1 hora; en algunas modalidades el periodo de tiempo es de aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 10 horas, de aproximadamente un (1) día, de aproximadamente una (1) semana, de aproximadamente dos (2) semanas, de aproximadamente un (1) mes, de aproximadamente dos (2) meses, de aproximadamente tres (3) meses, de aproximadamente cuatro (4) meses, de aproximadamente cinco (5) meses, de aproximadamente seis (6) meses, de aproximadamente ocho (8) meses, de aproximadamente diez (10) meses, de aproximadamente doce (12) meses, de aproximadamente veinticuatro (24) meses, de aproximadamente treinta y seis (36) meses, o más largo. En algunas modalidades, el periodo de tiempo está dentro del intervalo de aproximadamente un (1) día a aproximadamente veinticuatro (24) meses, de aproximadamente dos (2) semanas a aproximadamente doce (12) meses, de aproximadamente dos (2) mese a aproximadamente cinco (5) meses, etc. Por ejemplo, si una composición de nanopartículas se somete a almacenamiento prolongado, los cambios en la temperatura y/o los cambios en el pH y la parte de las nanopartículas en la composición mantienen un diámetro dentro de un intervalo manifestado (por ejemplo, entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 120 nm) , la composición de nanopartículas es estable. Para algunas de tales poblaciones , la mayor parte es más de aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 96%, de aproximadamente 97%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, de aproximadamente 99.5%, de aproximadamente 99.6%, de aproximadamente 99.7%, de aproximadamente 99.8%, de aproximadamente 99.9% o más. En algunas modalidades, en donde la composición de nanopartículas comprende por lo menos un agente biológicamente activo, la composición de nanopartículas se considera estable si la concentración del agente biológicamente activo (por ejemplo, toxina botulínica) se mantiene en la composición durante el periodo de tiempo designado bajo un grupo de condiciones designadas.

Sustancialmente : Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente" se refiere a condición cualitativa de exhibir un grado total o casi total o grado de una característica o propiedad de interés. Un experto en las técnicas biológicas entenderá que el fenómeno biológico y químico raramente, si existe alguno, va hacia la finalización y/o avanza para finalizar o lograr o evitar un resultado absoluto. El término "sustancialmente" por consiguiente se utiliza en la presente para capturar la falta potencial de finalización inherente en muchos fenómenos biológicos y químicos .

Sustancialmente libre de-. Una composición de nanopartículas se dice que está "sustancialmente libre de" partículas cuyo diámetro está fuera de un intervalo manifestado cuando no más de aproximadamente el 50% de las partículas en la composición tienen diámetros fuera de este intervalo. En algunas modalidades, no más del 25% de las partículas están fuera del intervalo. En algunas modalidades, no más del 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o menos de las partículas tienen diámetros fuera del intervalo manifestado.

Que sufre de: Un individuo que "sufre de" una enfermedad, trastorno o afección (por ejemplo, una afección asociada con la glándula sudoríparas o las glándulas sebáceas, tal como acné; hiperhidrosis ; bromhidrosis ; cromhidrosis ; pérdida del cabello; psoriasis; queratosis actínica; infección dérmica; dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.); trastorno de exceso productor de cebo; el fenómeno de Raynaud; lupus eritematoso ; trastorno de hiperpigmentación; trastorno de hipopigmentación; cáncer de piel; etc.) ha sido diagnosticado con o exhibe síntomas de la enfermedad, trastorno o condición .

Los síntomas se reducen : De acuerdo con la presente invención, "los síntomas se reducen" cuando uno o más de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección particular se reducen en magnitud (por ejemplo, intensidad) o frecuencia. Para propósitos de claridad, un retraso en el inicio de un síntoma particular se considera una forma de reducir la frecuencia de ese síntoma. Para dar unos cuantos ejemplos, cuando la afección en cuestión es acné, los síntomas de esa afección se reducen cuando el tamaño y/o severidad de una o más manchas en el área seleccionada se reduce, y/o cuando el número de manchas totales se reduce (por ejemplo, en la cara, espalda, etc., del sujeto) . Cuando la afección en cuestión es hiperhidrosis , los síntomas se reducen cuando el sujeto produce menos sudor. No se pretende que la presente invención se limite solamente a los casos en donde se eliminan los síntomas. La presente invención específicamente contempla el tratamiento de tal forma que uno o más síntomas se reducen (y la afección del sujeto por lo tanto se "mejora"), a pesar de no eliminarse completamente.

Cantidad terapéuticamente efectiva: Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que es suficiente, cuando se administra a un individuos que sufren de o son susceptibles a una enfermedad, trastorno y/o afección, para tratar la enfermedad, trastorno y/o afección. Los expertos en la técnica apreciarán que el término "cantidad terapéuticamente efectiva" de hecho no requiere un tratamiento exitoso a ser logrado en un individuo particular. Más bien, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser la cantidad que proporciona una respuesta farmacológica deseada particular en un número significativo de sujetos cuando se administra o se aplica a pacientes en la necesidad del tratamiento. Se entiende específicamente que los sujetos particulares, pueden de hecho, ser "intratables" para una "cantidad terapéuticamente efectiva". Para un ejemplo, un sujeto intratable puede tener una baja biodisponibilidad de tal forma que no se obtiene en la eficacia clínica. En algunas modalidades, la referencia a una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una referencia a una cantidad según medida en uno o más tejidos específicos.

Agente terapéutico: Como se utiliza en la presente, la frase "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que tiene un efecto terapéutico y/o provoca un efecto biológico y/o farmacológico deseado, cuando se administra a un sujeto.

Solvente tóxico: Como se utiliza en la presente, el término "solvente tóxico" se refiere a cualquier sustancia que puede alterar, modificar, eliminar o destruir un tejido animal. Como se entiende por un experto en la técnica, el tejido del animal puede incluir células vivas, células muertas, matriz extracelular , intersecciones celulares, moléculas biológicas, etc. Para dar unos cuantos ejemplos, los solventes tóxicos incluyen sulfóxido de dimetilo, dimetil acetamida, dimetil formamida, cloroformo, tetrametil formamida, acetona, acetatos y alcanos.

Tratamiento: Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" (también "tratar" o "tratando") se refiere a cualquier administración de un agente biológicamente activo que parcial o completamente alivia, mitiga, revive, inhibe, retrasa el inicio de, reduce la severidad de y/o reduce la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección particular. El tratamiento puede ser para un sujeto que exhibe signos de enfermedad, trastorno y/o afección relevante y/o para un sujeto que exhibe solamente signos tempranos de la enfermedad, trastorno y/o afección. Alternativa o adicionalmente , el tratamiento puede ser de un sujeto que exhibe uno o más de los signos establecidos de la enfermedad, trastorno y/o afección relevante.

Uniforme: El término "uniforme", cuando se utiliza en la presente con referencia a una composición de nanopartículas , se refiere a una composición de nanopartículas en la cual las nanopartículas individuales tienen un intervalo especificado del tamaño de diámetro de partícula. Por ejemplo, en algunas modalidades, una composición de nanopartículas uniforme es una en la cual la diferencia entre el diámetro mínimo y el diámetro máximo no excede a aproximadamente 600 nm, de aproximadamente 550 nm, de aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 450 nm, de aproximadamente 400 nm, de aproximadamente 350 nm, de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 100 nm, de aproximadamente 90 nm, de aproximadamente 80 nm, de aproximadamente 70 nm, de aproximadamente 60 nm, de aproximadamente 50 nm, o menos nm. En algunas modalidades, las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen la toxina botulínica) dentro de las composiciones nanopartículas uniforme de acuerdo con la invención tienen diámetros que son menores de aproximadamente 600 nm, de aproximadamente 550 nm, de aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 450 nm, de aproximadamente 400 nm, de aproximadamente 350 nm, de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 100 nm, de aproximadamente 90 nm, de aproximadamente 80 nm, o menor. En algunas modalidades, las partículas (por ejemplo, las partículas que contienen uno o más agentes terapéuticos) dentro de las composiciones de nanopartículas uniformes de acuerdo con la invención tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 600 nm. En algunas modalidades, las partículas dentro de las composiciones de nanopartículas uniformes de acuerdo con la invención tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 100 nm, o aproximadamente 10 nm y aproximadamente 90 nm . En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención tienen un tamaño de partícula promedio que está por debajo de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 100 nm, o aproximadamente 90 nm . En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio está dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 50 nm y aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 60 nm y aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 65 nm y aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 70 nm y aproximadamente 130 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio está entre aproximadamente 80 nm y aproximadamente 110 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 90 nm a aproximadamente 100 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las partículas dentro de las composiciones de nanopartículas uniformes de acuerdo con la invención tienen diámetros por debajo de un tamaño especificado o dentro de un intervalo especificado. En algunas modalidades, la mayor parte es más de 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% o más de las partículas en la composición. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas uniforme se logra a través de la microfluidización de la muestra. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas uniforme se prepara a través de la exposición a alto esfuerzo cortante, por ejemplo, a través de microfluidización .

Efectos secundarios indeseados : Como se utiliza en la presente, el término "efectos secundarios indeseados" se refiere a efectos y/o síntomas asociados con la administración de un agente terapéutico en un paciente que no es un efecto deseado y/o previsto. Los efectos secundarios indeseados ilustrativos incluyen dolor; amoratamiento ; equimosis; hematoma; envenenamiento por botulismo; efectos sistémicos indeseados; niveles sanguíneos indeseables de una sustancia (por ejemplo, el agente terapéutico, un metabolito del agente terapéutico, etc.); daño al tejido nervioso subyacente (por ejemplo, parálisis neuronal); efectos indeseados en los músculos (por ejemplo, parálisis muscular); síntomas de tipo gripe; morbidez; mortalidad; alteración en el peso corporal; alteración en los niveles enzimáticos ; cambios patológicos detectados a niveles microscópicos, macroscópicos y/o fisiológicos; infección; hemorragia; inflamación; cicatrización; pérdida de funciones; cambios en el flujo sanguíneo local; fiebre; debilidad; teratogénesis ; hipertensión pulmonar; infarto; enfermedad cardiaca; ataque cardiaco; neuropatía; nausea; vómito, mareos; diarrea; dolor de cabeza; dermatitis; boca seca; adicción; aborto espontáneo; aborto; hemorragia uterina; defectos de nacimiento; sangrado; enfermedad cardiovascular; sordera; daño y/o falla renal; daño y/o falla hepática; demencia; depresión; diabetes; disfunción eréctil; glaucoma; pérdida del cabello; anemia; insomnio; acidosis láctica; melasma; trombosis; priapismo; rabdomiolisis ; ataques epilépticos; somnolencia; aumento de apetito; disminución de apetito; aumento de libido; disminución de libido; discinesia tardía; sudoración no axilar; dolor y hemorragia en el sitio de inyección; faringitis; dolor de cuello; dolor de espalda; prurito; ansiedad; obstrucción folicular; y/o sus combinaciones. En algunas modalidades, la administración tópica de una gente terapéutico reduce los efectos secundarios indeseados en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% con relación a la administración no tópica (por ejemplo, inyección, administración oral, etc.) del mismo agente terapéutico.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra una modalidad de una distribución de diámetro de partícula de una nanoemulsión de la toxina botulínica microf luidizada .

La Figura 2 muestra una modalidad de una distribución del diámetro de partícula de la microemulsión de la toxina botulínica homogeneizada .

Las Figuras 3A y 3B muestran un paciente que intenta una elevación de la ceja máxima antes de (Figura 3A) y después de dos semanas (Figura 3B) de la admistración tópica de una composición que comprende una composición de nanopartículas botulínicas.

La Figura 4A ilustra un sujeto antes del tratamiento con una nanoemulsión botulínica. Las áreas de la piel oscurecidas y el sudor demuestran una sudoración profusa en reposo.

La Figura 4B ilustra a un sujeto dos semanas después de tratamiento con una nanoemulsión botulínica, lo que demuestra una disminución profunda de la sudoración en reposo se demuestra por las áreas menores de piel oscurecida.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento de ciertos trastornos o afecciones asociados con la capa dérmica de la piel (por ejemplo, afecciones asociadas con las glándulas sudoríparas o sebáceas o folículos pilosos) a través de la aplicación transdérmica de composiciones de nanoemulsión que comprende por lo menos un agente terapéutico. En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para el acné. En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para hiperhidrosis , bromhidrosis , y/o cromhidrosis . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para rosácea . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para pérdida del cabello. En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para psoriasis. En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para infección dérmica (por ejemplo, infección por virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano, infección fúngica, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para queratosis actínica. En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para el fenómeno de Raynaud . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para lupus eritematoso. En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona tratamientos para cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) .

Composiciones de Nanopartículas Como se describe en la presente, la presente invención proporciona, entre otras cosas, nuevas composiciones de nanopartículas que contienen por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, la toxina botulínica) . La presente invención proporciona nuevos usos para las composiciones de nanopartículas . En algunas modalidades, la invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de trastornos o afecciones asociadas con la capa dérmica de la piel, tales como los trastornos de la glándula dérmica (por ejemplo, acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , y/o cromhidrosis) . En algunas modalidades, la invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de rosácea. En algunas modalidades, la invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de pérdida del cabello. En algunas modalidades, la invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de psoriasis. En algunas modalidades, la invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de infección dérmica (por ejemplo, infección por virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano; infección fúngica, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de queratosis actínica. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.). En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento del fenómeno de Raynaud. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de lupus eritematoso. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.) . En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) .

En general, una composición de nanopartículas es cualquier composición que incluye por lo menos una nanopartícula . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas comprenden por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, la toxina botulínica) . Un agente terapéutico puede encapsularse o completamente rodearse por una o más nanopartículas; asociarse con la interfase de la nanopartícula; y/o adsorberse en la superficie exterior de una o más nanopartículas. Un agente terapéutico puede o no puede estar covalentemente enlazado a las nanopartículas y/o las composiciones de nanopartículas; un agente terapéutico puede o no puede unirse a las nanopartículas y/o las composiciones de nanopartículas a través de fuerzas de adsorción .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención son estables. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención son uniformes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la diferencia entre el diámetro mínimo y el diámetro máximo de las nanopartículas en una composición de nanopartículas no excede aproximadamente 600 nm, aproximadamente 550 nm, aproximadamente 500 nm, aproximadamente 450 nm, aproximadamente 400 nm, aproximadamente 350 nm, aproximadamente 300 nm, aproximadamente 250 nm, aproximadamente 200 nm, aproximadamente 150 nm, o aproximadamente 100 nm, aproximadamente 90 nm, aproximadamente 80 nm, aproximadamente 70 nm, aproximadamente 60 nm, aproximadamente 50 nm, o menos nm .

En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros que son más pequeños de aproximadamente 1000 nm, de aproximadamente 600 nm, de aproximadamente 550 nm, de aproximadamente 50Ci nm, de aproximadamente 450 nm, de aproximadamente 400 nm, de aproximadamente 350 nm, de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 100 nm, de aproximadamente 90 nm, de aproximadamente 80 nm, de aproximadamente 50 nm, o menor.

En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 600 nm.

En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 100 nm, o aproximadamente 10 nm a aproximadamente 90 nm. En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de 1 nm a 1000 nm, 1 nm a 600 nm, 1 nm a 500 nm, 1 nm a 400 nm, 1 nm a 300 nm, 1 nm a 200 nm, 1 nm a 150 nm, 1 nm a 120 nm, 1 nm a 100 nm, 1 nm a 75 nm, 1 nm a 50 nm, o 1 nm a 25 nm. En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros de 1 nm a 15 nm, 15 nm a 200 nm, 25 nm a 200 nm, 50 nm a 200 nm, o 75 nm a 200 nm.

En algunas modalidades, la distribución de partícula total está abarcada dentro de un intervalo especificado del tamaño del diámetro de partícula. En algunas modalidades, menos de 50%, 25%, 10%, 5%, o 1% de la distribución de partícula total está fuera de un intervalo especificado del tamaño del diámetro de partículas. En algunas modalidades, menos de 1% de la distribución de partícula total está fuera de un intervalo especificado del tamaño del diámetro de partículas. En ciertas modalidades, la composición de nanopartículas es sustancialmente libre de partículas que tienen un diámetro mayor de 300 nm, 250 nm, 200 nm, 150 nm, 120 nm, 100 nm, 75 nm, 50 nm, o 25 nm.

En algunas modalidades, las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio que está por debajo de aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 130 nm, de aproximadamente 120 nm, de aproximadamente 115 nm, de aproximadamente 110 nm, de aproximadamente 100 nm, de aproximadamente 90 nm , o aproximadamente 50 nm . En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio está dentro del intervalo de aproximadamente 10 nm y aproximadamente 300 nm, de aproximadamente 50 nm y aproximadamente 250, de aproximadamente 60 nm y aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 65 nm y aproximadamente 150 nm, o aproximadamente 70 nm y aproximadamente 130 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 80 nm y aproximadamente 110 nm. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio es de aproximadamente 90 nm y aproximadamente 100 nm.

En algunas modalidades, la mayor parte de las partículas dentro las composiciones de nanopartículas tienen diámetros por debajo de un tamaño especificado o dentro de un intervalo especificado. En algunas modalidades, la mayor parte es más de 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% o más de las partículas en la composición.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas están sustancialmente libres de partículas partículas que tienen un diámetro en exceso de 300 nm. Específicamente, en algunas modalidades, menos del 50%, de las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. En algunas modalidades, menos del 25% de las partículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. En algunas modalidades, menos del 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o menos de las partículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. Además, en algunas modalidades, las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de 10 nm y 300 nm.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas están sustancialmente libres de partículas que tienen un diámetro en exceso de 200 nm. Específicamente, en algunas modalidades, menos del 50%, de las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. En algunas modalidades, menos del 25% de las partículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm . En algunas modalidades, menos del 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14 , 13 , 12^ , 10 , 9 , 8 V 6 , 5¾ , 4 ^ , 3 , 2 , 1 , 0.5 o menos de las partículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. Además, en algunas modalidades, las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de 10 nm y 200 nm.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas están sustancialmente libres de partículas partículas que tienen un diámetro en exceso de 120 nm . Específicamente, en algunas modalidades, menos del 50%, de las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. En algunas modalidades, menos del 25% de las partículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. En algunas modalidades, menos del 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o menos de las partículas tienen un diámetro en exceso de 120 nm. Además, en algunas modalidades, las nanopartículas en las composiciones de nanopartículas tienen diámetros dentro del intervalo de 10 nm and 120 nm.

En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 10 nm y 120 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 120 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 110 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 100 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 90 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 80 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 70 nm . En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 60 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 50 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 40 nm. En algunas modalidades, la mayor parte de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 20 nm y 30 nm.

En ciertas modalidades, de aproximadamente 50% de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 10 nm y 40 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 90% de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 10 nm y 80 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 90% de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 10 nm y 90 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 95% de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 10 nm y 110 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 95% de las nanopartículas en una composición de nanopartículas tienen diámetros entre 10 nm y 120 nm.

En ciertas modalidades, de aproximadamente 50% del volumen agregado de todas las nanopartículas en una composición de nanopartículas comprende o consiste de las nanopartículas que tienen diámetros entre 10 nm y 40 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 90% del volumen agregado de todas las nanopartículas en una composición de nanopartículas comprende o consiste de las nanopartículas que tienen diámetros entre 10 nm y 80 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 95% del volumen agregado de todas las nanopartículas en una composición de nanopartículas comprende o consiste de las nanopartículas que tienen diámetros entre 10 nm y 110 nm. En ciertas modalidades, de aproximadamente 95% del volumen agregado de todas las nanopartículas en una composición de nanopartículas comprende o consiste de las nanopartículas que tienen diámetros entre 10 nm y 120 nm.

El potencial zeta es una medición del potencial eléctrico en un plano de esfuerzo cortante. Un plano de esfuerzo cortante es una superficie imaginaria que separa una capa delgada de la unión líquida a una superficie sólida (por ejemplo, la superficie de las nanopartículas ) y muestra un comportamiento elástico a partir del resto del liquido (por ejemplo, medio de dispersión líquido) mostrando un comportamiento dispuesto normal. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta en el intervalo entre -80 mV y +80 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta en el intervalo entre -50 mV y +50 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta en el intervalo entre -25 mV y +25 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta en el intervalo entre n -10 mV y +10 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta de aproximadamente -80 mV, de aproximadamente -70 mV, de aproximadamente -60 mV, de aproximadamente 50 mV, de aproximadamente -40 mV, de aproximadamente -30 mV, de aproximadamente -25 mV, de aproximadamente -20 mV, de aproximadamente -15 mV, de aproximadamente -10 mV, o aproximadamente -5 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta de aproximadamente +50 mV, de aproximadamente +40 mV, de aproximadamente +30 mV, de aproximadamente +25 mV, de aproximadamente +20 mV, de aproximadamente +15 mV, de aproximadamente +10 mV, o aproximadamente +5 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente 0 mV.

En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -80 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -70 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -60 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -50 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -40 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -30 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV a aproximadamente -20 mV.

En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -15 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -80 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -70 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -60 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -50 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -40 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -30 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente -20 mV.

En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -80 mV a aproximadamente -70 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -70 mV a aproximadamente -60 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -60 mV a aproximadamente -50 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -50 mV a aproximadamente -40 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -40 mV a aproximadamente -30 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -30 mV a aproximadamente -20 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que s de aproximadamente -20 mV a aproximadamente -10 mV. En lgunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial eta que es de aproximadamente -10 mV a aproximadamente 0 mV.

En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente 15 mV a aproximadamente -20 mV. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen un potencial zeta que es de aproximadamente -5 mV, de aproximadamente -6 mV, de aproximadamente -7 mV, de aproximadamente -8 mV, de aproximadamente -9 mV, -10 mV, de aproximadamente - 11 mV, de aproximadamente -12 mV, de aproximadamente -13 mV, de aproximadamente -14 mV, de aproximadamente -15 mV, de aproximadamente 16 mV, de aproximadamente -17 mV, de aproximadamente -18 mV, de aproximadamente -19 mV, o aproximadamente -20 mV.

Las composiciones de nanopartículas son típicamente emulsiones o dispersiones. En algunas modalidades, las composiciones son dispersiones de "aceite en agua" (es decir, dispersiones en donde las partículas oleosas se dispersan entre un medio de dispersión acuoso); en algunas modalidades, las composiciones son dispersiones "de agua en aceite" (es decir, dispersiones en donde las partículas acuosas se dispersan dentro de un medio de dispersión oleoso) .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas no requieren solventes tóxicos. En contraste, muchas estrategias convencionales para inducir la formación de las nanopartículas en una composición utilizan solventes tóxicos (típicamente orgánicos) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas no requieren polímeros. En contraste, muchas estrategias convencionales para preparar composiciones que contienen estructuras de nanopartículas requieren polímeros.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas tienen una mejor absorción tisular y/o mejor compatibilidad que otras composiciones de nanopartículas. Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas tienen una mejor absorción tisular y/o mejor compatibilidad que las composiciones de nanopartículas que no son uniformes, que utilizan uno o más solventes tóxicos (por ejemplo, orgánico), y/o que utilizan uno o más polímeros.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas son estables. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas estable es una en donde el tamaño de partícula promedio, el tamaño de partícula máximo, el intervalo de tamaño de partículas, y/o la distribución del tamaño de partícula (es decir, el porcentaje de partículas por arriba de un tamaño designado y/o por fuera de un intervalo designado de tamaño) se mantiene durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, el periodo de tiempo es de al menos aproximadamente una hora; en algunas modalidades el periodo de tiempo es de aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 10 horas, de aproximadamente un (1) día, de aproximadamente una (1) semana, de aproximadamente dos (2) semanas, de aproximadamente un (1) mes, de aproximadamente dos (2) meses, de aproximadamente tres (3) meses, de aproximadamente cuatro (4) meses, de aproximadamente cinco (5) meses, de aproximadamente seis (6) meses, de aproximadamente ocho (8) meses, de aproximadamente diez (10) meses, de aproximadamente doce (12) meses, de aproximadamente veinticuatro (24) meses, o más. En algunas modalidades, el periodo de tiempo está dentro del intervalo de aproximadamente un (1) día a aproximadamente veinticuatro (24) meses, de aproximadamente dos (2) semanas a aproximadamente doce (12) meses, de aproximadamente dos (2) meses a aproximadamente cinco (5) meses, etc. Por ejemplo, si la población de las partículas de nanoemulsión se someten a almacenamiento prolongado, cambios de temperatura, y/o cambios de pH y la mayor parte de las nanopartículas en la población mantienen un tamaño dentro de un intervalo declarado (es decir, por ejemplo, entre aproximadamente 10 nm y aproximadamente 120 nm) , la composición de nanopartículas es estable. Para tales poblaciones, la mayor parte es más de aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 96%, de aproximadamente 97%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, de aproximadamente 99.5%, de aproximadamente 99.6%, de aproximadamente 99.7%, de aproximadamente 99.8%, de aproximadamente 99.9%, o más de aproximadamente 99.9% pura .

En algunas modalidades, cuando una composición de nanopartículas comprende por lo menos un agente biológicamente activo, la composición de nanopartículas se considera estable si la concentración la concent ación del agente biológicamente activo (por ejemplo, toxina botulínica) se mantiene en la composición durante el periodo de tiempo designado bajo un grupo de condiciones designadas.

Como se describe en la presente, las composiciones de nanopartículas son útiles en varias aplicaciones cosméticas y/o médicas. Tales composiciones pueden aplicarse a un sujeto a través de aplicación transdérmica . En algunas modalidades, tales composiciones comprenden la toxina botulínica. Se debe observar que las composiciones de nanopartículas botulínicas se distinguen fácilmente de otras composiciones que contienen la toxina botulínica que han descrito. Por ejemplo, Donovan ha descrito una preparación en donde la toxina botulínica ha sido incorporada en una vesícula lípida para la aplicación transdérmica (Publicación de Patente de E. U. A. No. 2004/0009180; incorporada aquí por referencia) . Tales vesículas también requieren la incorporación de un agente potenciador, tal como un alcohol, para facilitar la absorción de la toxina botulínica a través de la piel . Donovan también describe una neurotoxina que se incorpora en un transfersoma , que son portadores deformables que contienen ablandadores de lípidos y membrana (Hofer et al., 2000, World J. Surg. , 24:1187; y Patente de E . U. A. No. 6,165,500; ambas incorporadas aquí por referencia). Donovan específicamente describe la preparación de liposomas de fosfatidilcolina más colato de sodio incorporando la toxina botulínica .

Suvanprakorn et al . también han descrito suspensiones de materiales encapsulados en liposomas en macro-perlas discretas; uno de literalmente cientos de compuestos que se dice que son adecuados para encapsulación es "BOTOX"" (Publicación de Patente de E. U. A. No. 2004/0224012; incorporada aquí por referencia) . Se incluyen en los métodos contemplados para hacer estos liposomas vesiculares multilaminares la liofilización/rehidratación y la deshidratación/rehidratación acuosa de la solución orgánica. Estos métodos convencionales para producir liposomas se esperaría que produzcan vesículas de tamaño micropartícula .

Métodos para hacer composiciones de nanopartículas En general, las composiciones de nanopartículas pueden prepararse a través de cualquier método disponible. En algunas modalidades las composiciones de nanopartículas se preparan a través de medios químicos. Sin embargo, los medios químicos por lo general requieren solventes tóxicos (típicamente orgánicos); en algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se preparan de acuerdo con la presente invención sin utilizar tales solventes.

Alto Esfuerzo Cortante En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención se auto-ensamblan a partir de una colección de componentes combinados. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas se preparan sometiendo una combinación de componentes (es decir, una "pre-mezcla" ) a alto esfuerzo cortante. Como se utiliza en la presente, el término "esfuerzo cortante" se refiere a una fuerza que es paralela o tangencial a la cara de material, según opuesto a la fuerza que es perpendicular a la cara de un material. En algunas modalidades, el alto esfuerzo cortante se aplica a través de alta presión, a través de cavitación, a través de homogenización, y/o a través de microfluidización . En algunas modalidades, los componentes que forman nanopartículas combinados se agitan revuelven o por el contra mezclan. En tales modalidades, los componentes se someten a alto esfuerzo cortante después de haber sido mezclados. En algunas modalidades específicas, el mezcla puede llevarse a cabo durante un periodo de tiempo tal como, por ejemplo, aproximadamente 1 minuto, de aproximadamente 3 minutos, de aproximadamente 5 minutos, de aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 45 minutos, de aproximadamente 1 hora, de aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 7 horas, de aproximadamente 8 horas, de aproximadamente 9 horas, de aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 11 horas, de aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 13 horas, de aproximadamente 14 horas, o aproximadamente 15 horas. En algunas modalidades específicas, el mezclado puede llevarse a cabo durante un periodo de tiempo, tal como, por ejemplo, más de 15 minutos, más de 30 minutos, más de 45 minutos, más de 1 hora, más de 2 horas, más de 3 horas, más de 4 horas, más de 5 horas, más de 6 horas, más de 7 horas, más de 8 horas, más de 9 horas, más de 10 horas, más de 11 horas, más de 12 horas, más de 13 horas, más de 14 horas, o más de 15 horas. En algunas modalidades específicas, el mezclado puede llevarse a cabo durante un periodo de tiempo tal como, por ejemplo menos de 15 minutos, menos de 30 minutos, menos de 45 minutos, menos de 1 hora, menos de 2 horas, menos de 3 horas, menos de 4 horas, menos de 5 horas, menos de 6 horas, menos de 7 horas, menos de 8 horas, menos de 9 horas, menos de 10 horas, menos de 11 horas, menos de 12 horas, menos de 13 horas, menos de 14 horas, o menor de 15 horas. En algunas modalidades, se logra la solubilización .

Cualquier método conocido en la técnica puede utilizarse para generar alto esfuerzo cortante. En unas modalidades, la cavitación se utiliza para generar alto esfuerzo cortante. De acuerdo con la presente invención, el uso de energía mecánica (es decir, alto esfuerzo cortante) puede reemplazar o minimizar cualquier requerimiento para utilizar solventes químicos costosos y/o tóxicos; puede aumentar la velocidad a la cual se ensamblan las nanopartículas , puede aumentar el rendimiento de las nanopartículas generadas en una mezcla particular de componentes, y/o puede reducir enormemente el costo general de la preparación de composiciones de macroemulsión . Además, en esas modalidades en donde los agentes tal como un agente biológicamente activo (por ejemplo, toxina botulínica) se incorpora en las composiciones de nanopartículas, el uso de alto esfuerzo cortante puede aumentar la capacidad de carga de las nanopartículas según comparado con los métodos tradicionales para formar nanopartículas. En los métodos tradicionales, la carga de agentes dentro de o sobre la superficie de las nanopartículas típicamente se basa en la difusión del agente al interior y/o a la superficie de nanopartículas. Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, el uso de alto esfuerzo cortante puede permitir la fabricación de partículas más pequeñas (por ejemplo, en promedio) y/o una distribución más estrecha de los tamaños de partícula en una composición de nanopartículas .

En algunas modalidades, el alto esfuerzo cortante puede lograrse a través de la exposición a alta presión, por ejemplo, a través de flujo turbulento continuo a alta presión, por ejemplo, de aproximadamente 1,054.50 kg/cm2 (15,000 psi) . En algunas modalidades, la alta presión está dentro del intervalo de aproximadamente 1,314 kg/cm2 (18,000 psi) a aproximadamente 1,827.80 kg/cm2 (26,000 psi); en algunas modalidades, está dentro del intervalo de aproximadamente 1,400.00 kg/cm2 (20,000 psi) a aproximadamente 1,757.50 kg/cm2 (25,000 psi); en algunas modalidades, está dentro del intervalo de aproximadamente 1,757.50 kg/cm2 (25,000 psi) a aproximadamente 2,109.00 kg/cm2 (30,000 psi); en algunas modalidades, está dentro del intervalo de aproximadamente 2,109.00 kg/cm2 (30,000 psi) a aproximadamente 2,460.50 kg/cm2 (35,000 psi); en algunas modalidades, está dentro del intervalo de aproximadamente 2,109.00 kg/cm2 (30,000 psi) a aproximadamente 2,812.00 kg/cm2 (40,000 psi); en algunas modalidades, está dentro del intervalo de aproximadamente 2,812.00 kg/cm2 (40,000 psi) a aproximadamente 3,515.00 kg/cm2 (50,000 psi).

En algunas modalidades, el alto esfuerzo cortante o la alta presión pueden administrarse a través de cavitación u homogenización a alta presión.

En algunas modalidades, el alto esfuerzo cortante puede administrarse a través de un instrumento tal como, por ejemplo, un procesador Microfluidizer° (Microfluidics Corporation/MFIC Corporation) u otro dispositivo similar. Los procesadores Microfluidizer° proporcionan una alta presión y un alto grado de esfuerzo cortante resultante a través de la aceleración del producto a través de micro-canales a alta velocidad para la reducción de tamaños al intervalo de nanoescala. El fluido se divide en dos y se impulsa a través de los micro-canales con dimensiones típicas en el orden de 75 mieras a alta velocidad (en el intervalo de 50 m/s a 300 m/s) . Cuando el fluido sale de los micro-canales forma chorros que se colisionan con los chorros de los micro-canales opuestos. En los canales el fluido experimenta alto esfuerzo cortante (hasta 107 l/s) que está en el orden de magnitud mayor que la de la tecnología convencional. Las condiciones de los chorros dan como resultado la mezcla a un nivel de submicras. Por consiguiente, el alto esfuerzo cortante y el impacto son responsables de la reducción del tamaño de partícula y el mezclado de los fluidos de la multiface en la tecnología Microfluidizer° .

Más generalmente, un microfluidizador puede ser cualquier dispositivo que energiza una bomba intensificadora de acción individual. La bomba intensificadora amplifica la presión hidráulica a nivel seleccionado el cual, a su vez, y parte de esa presión a la corriente del producto. Cuando la bomba se desplaza a través del choque de presión, impulsa al producto a una presión constante a través de la cámara de interacción. Dentro de la cámara de interacción están micro-canales geométricos diseñados de manera fija a través de los cuales la corriente del producto se acelerará a altas velocidades, creando un alto esfuerzo cortante y fuerzas de impacto que pueden generar una composición de nanopartículas uniforme (por ejemplo, nanoemulsión) cuando la corriente del producto a alta velocidad se colisiona con sí mismo y en superficies resistentes al agua.

Cuando la bomba intensificadora completa su choque de presión, invierte la dirección y atrae un nuevo volumen del producto. Al final del choque de entrada, de nuevo invierte la dirección y conduce el producto a presiones constantes, por lo tanto repitiendo el procedimiento.

Después de salir de la cámara de interacción, el producto fluye a través de un intercambiador de calor a bordo que regula el producto a una temperatura deseada. En este punto, el producto puede volverse a circular a través del sistema para procesamiento adicional o se dirige externamente (Patentes de E. U. A. Nos. 4,533,254; y 4,908,154; ambas incorporadas aquí por referencia) .

En algunas modalidades, una muestra se "microfluidiza" a través de la exposición a alto esfuerzo cortante durante un periodo de tiempo menor de aproximadamente 10 minutos. En algunas modalidades, el periodo de tiempo es menor de aproximadamente 9, de aproximadamente 8, de aproximadamente 7, de aproximadamente 6, de aproximadamente 5, de aproximadamente 4, de aproximadamente 3, de aproximadamente 2, o aproximadamente 1 minuto (s) . En algunas modalidades, el periodo de tiempo está dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 minutos o menos; en algunas modalidades, el periodo de tiempo es de aproximadamente 30 segundos.

En algunas modalidades, una muestra se "microfluidiza" a través de una sola exposición a alto esfuerzo cortante; tales modalidades son referidas en la presente como microfluidización "de un solo paso" .

Composición de Pre-mezcla La presente invención abarca el reconocimiento de que someter una pre-mezcla a alto esfuerzo cortante puede generar una composición de nanoparticulas , y en particular puede genera una composición de nanoparticulas uniforme.

En general, la pre-mezcla de la cual se preparan las composiciones de nanoparticulas a través de la aplicación de alto esfuerzo cortante se espera que contenga por lo menos dos materiales no miscibles, uno de los cuales constituirá el medio de dispersión (es decir, el medio liquido en donde las partículas (por ejemplo, nanopartículas) se dispersan en la composición de nanopartículas final. Una dispersión "de aceite en agua" es una en la cual las partículas oleosas se dispersan dentro de un medio de dispersión acuoso. Una dispersión de "agua en aceite" es una en la cual las partículas acuosas se dispersan dentro de un medio de dispersión oleoso. Los expertos en la técnica apreciarán que una dispersión puede formarse de cualquiera de dos medios no miscibles y no se limita estrictamente a combinaciones de medios acuosos y oleosos. El término "medio de dispersión" por consiguiente se aplica ampliamente a cualquier medio de suspensión a pesar de que es común ser referidas como categorías "acuosa" y "oleosa" .

De esta forma, en algunas modalidades, una pre-mezcla contendrá un medio de dispersión acuoso y un medio oleoso que se dispersa en forma de nanopartícula en el medio de dispersión; en algunas modalidades, una pre-mezcla contiene un medio de dispersión oleoso y un medio acuoso que se dispersa en la forma de nanopartículas en el medio de dispersión oleoso.

Los expertos en la técnica estarán conscientes de que los medios acuosos adecuados que pueden utilizarse como medios de dispersión o como medio a ser dispersado de acuerdo con la presente invención. Los representativos son los medios acuosos que incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas (que incluyen salina regulada en pH con fosfato) agua para inyección, alcoholes de cadena corta, 5% de dextrosa, soluciones de Ringer (inyección de Ringer lactada, Ringer lactado más 5% de inyección dextrosa, inyección de Ringer acilada) ; Normosol-M, Isolito E, y similares, y sus combinaciones .

Los expertos en la técnica también estarán consientes de que los medios oleosos adecuados pueden utilizarse como medios de dispersión o como medio a ser dispersado de acuerdo con la presente. En algunas modalidades, el aceite puede comprender uno o más grupos de ácidos grasos o sus sales. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede comprender hidrocarburos sustituidos o sin sustituir de cadena larga (por ejemplo, de C8-C50) , digeribles. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser un ácido graso de Ci0-C2o o una de sus sales. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser un ácido graso de Ci5-C2o o sus sales. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser un grupo de ácido graso de Ci5-C25 o sus sales. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser un triglicérido de cadena media. En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser insaturado. En algunas modalidades, el grupo de ácido grado puede ser monoinsaturado . En algunas modalidades, el grupo de ácido grado puede ser poliinsaturado . En algunas modalidades, un enlace doble de un grupo de ácido graso insaturado puede estar en la conformación cis. En algunas modalidades, un enlace doble de un ácido graso insaturado puede estar en la conformación trans.

En algunas modalidades, el grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico, o lignocérico. En algunas modalidades, el grupo de ácido grado puede ser uno o más de un ácido palmitoleico, oleico, vaceneico, linoleico, linoleico, alfa-linoleico, gama- linoleico , araquidónico, gadoleico, araquidónico , eicosapentanoico , docosahexanoico , o erúcico.

En algunas modalidades, el aceite es un triglicérido líquido. En algunas modalidades, el aceite es un triglicérido de cadena media. En general, los triglicéridos de cadena media son ácidos grasos que contienen 6-12 átomos de carbono (por ejemplo, ácido caprílico, ácido octanoico, ácido cáprico, ácido decanoico, ácido láurico, etc.) y puede obtenerse del aceite del coco o del aceite del centro de la palma. En algunas modalidades el aceite 1349 es un triglicérido de cadena media que puede utilizarse de acuerdo con la invención.

Representativos de tales medios oleosos incluyen, por ejemplo, aceite de almendra, de centro de durazno, de aguacate, babassu, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, mantequilla de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucaliptos, primavera nocturna, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, avellana, hisopo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranja, reloj anaranjado, palma, centro de palma, centro de durazno, cacahuate, semilla de opio, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado, romero, alazor, madera de sándalo, sascuana, ajedrea, espino cerval del mar, ajonjolí, mantequilla de carite, silicón, frijol de soya, girasol, árbol de té, cardo, camelia, vetiver, floral, y aceite de germen de trigo; estearato butílico, triglicérido caprílico; triglicérido cáprico; ciclometicona ; dietil sebacato; dimeticona 360; isopropilo miristato; aceite mineral; octildodecanol ; alcohol oleílico; aceite de silicón; aceites de triglicérido de cadena media; aceite 1349; y sus combinaciones.

Además de los medios no miscibles, una pre-mezcla de acuerdo con la presente invención puede incluir, por ejemplo, uno o más agentes tensioactivos o agentes emulsionantes. Los agentes tensioactivos o agentes emulsionantes adecuados incluye, pero no limitan a, fosfoglicéridos ; fosfatidilcolinas ; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) ; dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE) ; dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA) ; dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; colesterol éster; diacilglicerol ; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerol (DPPG) ; hexandecanol ; ácidos grasos tales como polietileno glicol (PEG) ; polioxietilen-9-lauril éter; un ácido graso activo en la superficie, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácidos grasos; amidas de ácidos grasos; sorbitán trioleato (SPAN°85) glicocolato; sorbitán monolaurato (SPA *20) ; polisorbato 20 (TWEENS20) ; polisorbato 60 (TWEE B60) ; polisorbato 65 (TWEEN@65) ; polisorbato 80 (TWEEN^SO) ; polisorbato 85 (TWEENS85) ; polisorbato súper-refinado 20 (SR TWEENa20 ) ; polisorbato súper-refinado 60 (SR TWEEN@60) ; polisorbato súper-refinado 65 (SR TWEENS65) ; polisorbato súper- refinado 80 (SR TWEEN^O) ; polisorbato súper-refinado 85 (SR T EEN°85); monoestearato de polioxietileno ; surfactina; o poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina ; fosfatidilserina ; fosfatidilinositol ; esf ingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina) ; cardiol ipina ; ácido fosfatídico; cerebrosidas; diacetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol ; estearilamina ; dodecilamina; hexadecil-amina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; hexadecil estearato; isopropil miristato; tiloxapol; poli (etilenglicol) 5000-fosfatidiletanolamina ; poli (etilenglicol) 400-monostearato; fosfol pidos ; detergentes sintéticos y/o naturales que tienen altas propiedades tensioactivas ; desoxicolatos ; ciclodextrinas ; sales caotrópicas ; agentes de combinación de iones; y sus combinaciones. El componente del agente tensioactivo puede ser una mezcla de diferentes agentes tensioactivos . Estos agentes tensioactivos pueden extraerse y purificarse de una fuente natural o pueden prepararse sintéticamente en un laboratorio. En algunas modalidades, los agentes tensioactivos están comercialmente disponibles.

En algunas modalidades, todos los componentes presentes en la composición de nanopartículas final están presentes en la pre-mezcla y se someten a alto esfuerzo cortante para producir la composición de nanopartículas . En algunas modalidades, uno o más de los componentes que están presentes en la composición de nanopartículas finales faltan en la pre-mezcla o están presenten en la pre-mezcla en una cantidad inferior que en la composición de nanopartículas final. Es decir, en algunas modalidades, uno o más materiales se adicionan a la composición de nanopartículas después de que la pre-mezcla se somete a alto esfuerzo cortante.

En ciertas modalidades, la pre-mezcla se prepara como una solución antes de la aplicación del alto esfuerzo cortante. En particular, para composiciones de nanopartículas que incluyen por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) , por lo general es deseable que el agente terapéutico se disuelva en la pre-mezcla antes de aplicar el alto esfuerzo cortante. De esta forma, en muchas modalidades, el agente terapéutico es soluble en por lo menos un medio (o en una combinación de medios utilizados en la pre-mezcla) . En algunas modalidades, la disolución requiere calentamiento; en otras modalidades, no es así.

En algunas modalidades, los componentes de la pre-mezcla pueden ensamblarse en partículas antes de la aplicación de alto esfuerzo cortante. Por lo menos algunas de estas partículas pueden ser micropartículas o aún nanopartículas . En algunas modalidades, una composición de nanopartículas se prepara de una pre-mezcla, en donde la pre-mezcla se selecciona del grupo que comprende una suspensión o una microemulsión . En algunas modalidades, sin embargo, las estructuras en las partículas no se forman en la pre-mezcla antes de la aplicación del esfuerzo cortante. En ciertas modalidades, la cantidad relativa de los componentes de la pre-mezcla se selecciona o ajustan para generar nanopartículas que tienen características deseadas. En algunas modalidades, la pre-mezcla comprende aceite y un agente tensioactivo en una proporción en el intervalo de 0.5 10. En algunas modalidades, la proporción de aceite a agente tensioactivo es aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1 o aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, la proporción de agente tensioactivo a aceite es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9 : 1 o aproximadamente 10:1.

En algunas modalidades, el aceite y el agente tensioactivo se utilizan a una proporción en el intervalo de entre 0.5 y 2. En ciertas modalidades, la proporción de aceite a agente tensioactivo es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2:1. En ciertas modalidades, la proporción del agente tensioactivo al aceite es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2:1. En ciertas modalidades específicas, la proporción de aceite a aceite tensioactivo es de aproximadamente 1:1.

En algunas modalidades, el agua y el agente tensioactivo se utilizan a una proporción en el intervalo de entre 0.5 y 10. En algunas modalidades, la proporción de agua a agente tensioactivo es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1 o aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, la proporción de agente tensioactivo a agua es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1 o aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, el agua y el agente tensioactivo se utilizan en una proporción en el intervalo de 0.5 y 2. En ciertas modalidades, la proporción de agua a agente tensioactivo es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2:1. En ciertas modalidades, la proporción de agente tensioactivo a agua es de aproximadamente 0.5:1, aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2:1. En ciertas modalidades específicas, la proporción de agua a agente tensioactivo es de aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, las composiciones que utilizan varias proporciones de agua a agente tensioactivos comprenden emulsiones de agua en aceite.

En algunas modalidades, el porcentaje de aceite en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 0% y 30%. En algunas modalidades, el porcentaje de aceite en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 0% y 5%, entre 5% y 10%, entre 10% y 15%, entre 15% y 20%, entre 20% y 25%, o entre 25% y 30%. En algunas modalidades, el porcentaje de aceite en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 0% y 10%, entre 0% y 20%, o entre 0% y 30%. En algunas modalidades, el porcentaje de aceite en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 10% y 20% o entre 10% y 30%. En algunas modalidades, el porcentaje de aceite en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 20% y 30%.

En algunas modalidades el porcentaje de aceite en la pre-mezcla es de aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente, 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 14%, aproximadamente 15%, aproximadamente 16%, aproximadamente 17%, aproximadamente 18%, aproximadamente 19%, aproximadamente 20%, aproximadamente 21%, aproximadamente 22%, aproximadamente 23%, aproximadamente 24%, aproximadamente 25%, aproximadamente 26%, aproximadamente 27%, aproximadamente 28%, aproximadamente 29% o aproximadamente 30%. En algunas modalidades, el porcentaje de aceite es de aproximadamente 10%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 9%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 8%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 7%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 6%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 5%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 4%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 3%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 2%. En algunas modalidades el porcentaje de aceite es de aproximadamente 1%.

El porcentaje de agua en la pre-mezcla puede estar en el intervalo de 0% a 99%, de 10% a 99%, de 25% a 99%, de 50% a 99%, o de 75% a 99%. En algunas modalidades, el porcentaje de agua en la pre-mezcla puede estar en el intervalo de 0% a 75%, de 0% a 50%, de 0% a 25%, o de 0% a 10%. En algunas modalidades, el porcentaje de agua en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 0% y 30%. En algunas modalidades, el porcentaje de agua es de aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 14%, aproximadamente 15%, aproximadamente 16%, aproximadamente 17%, aproximadamente 18%, aproximadamente 19%, aproximadamente 20%, aproximadamente 21%, aproximadamente 22%, aproximadamente 23%, aproximadamente 24%, aproximadamente 25%, aproximadamente 26%, aproximadamente 27%, aproximadamente 28%, aproximadamente 29%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 71%, aproximadamente 72%, aproximadamente 73%, aproximadamente 74%, aproximadamente 75%, aproximadamente 76%, aproximadamente 77%, aproximadamente 78%, aproximadamente 79%, aproximadamente 80%, aproximadamente 81%, aproximadamente 82%, aproximadamente 83%, aproximadamente 84%, aproximadamente 85%, aproximadamente 86%, aproximadamente 87%, aproximadamente 88%, aproximadamente 89%, aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%, aproximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, o aproximadamente 99%. En algunas modalidades el porcentaje de agua es de aproximadamente 83%. En algunas modalidades el porcentaje de agua es de aproximadamente 9%. En algunas modalidades el porcentaje de agua es de aproximadamente 5%.

En algunas modalidades, el porcentaje de agente tensioactivo en la pre-mezcla está en el intervalo de entre 0% -30%. En algunas modalidades el porcentaje de agente tensioactivo en la pre-mezcla es de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 3%, de aproximadamente 4%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 6%, de aproximadamente 7%, de aproximadamente 9%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 11%, de aproximadamente 12%, de aproximadamente 13%, de aproximadamente 14%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 16%, de aproximadamente 17%, de aproximadamente 18%, de aproximadamente 19%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 21%, de aproximadamente .22 *o de aproximadamente 23%, de aproximadamente 24%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 26%, de aproximadamente 27%, de aproximadamente 28%, de aproximadamente 29%, o aproximadamente 30%. En algunas modalidades el porcentaje de agente tensioactivo es de aproximadamente 10%. En algunas modalidades el porcentaj e de agente tensioactivo es de aproximadamente 9% En algunas modalidades el porcentaje de agente tensioactivo es de aproximadamente 8% . En algunas modalidades el porcentaj e de agente tensioactivo es de aproximadamente 7% En algunas modalidades el porcentaje de agente tensioactivo es de aproximadamente 6% . En algunas modalidades el porcentaj e de agente tensioactivo es de aproximadamente 5%.

En algunas modalidades, una composición de nanopartículas no contiene más de un aceite. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas puede comprender dos o más aceites. En algunas modalidades, una composición de nanopartículas no contiene más de un agente tensioactivo . En algunas modalidades, una composición de nanopartículas puede comprender dos o más agentes tensioacti os .

En algunas modalidades, una composición de nanopartículas consiste esencialmente de agua, un aceite, un agente tensioactivo , y un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) . En algunas modalidades, una composición de nanopartículas consiste esencialmente de agua, un aceite, un agente tensioactivo, por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica), y por lo menos una sustancia utilizada para producir y/o conservar la composición de nanopartículas (por ejemplo, proteínas, sales, etc . ) .

En algunas modalidades, una composición de nanopartículas consiste de agua, un aceite, un agente tensioactivo, y un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) . En algunas modalidades, una composición de nanopartículas consiste de agua, un aceite, un agente tensioactivo, por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica), y por lo menos una sustancia utilizada para producir y/o conservar la composición de nanopartículas (por ejemplo, proteínas, sales, etc.) .

Agentes Terapéuticos En algunas modalidades, una composición de nanopartículas puede comprender uno o más agentes tensioactivos . En algunas modalidades, uno o más agentes tensioactivos pueden incorporarse en una pre-mezcla que se somete a alto esfuerzo cortante para generar las composiciones de nanopartículas . En algunas modalidades, uno o más agentes tensioactivos pueden mezclarse con las composiciones de nanopartículas cuando se prepara una composición farmacéutica.

Toxina Botulínica La toxina botulínica (BTX) BTX se produce en naturaleza o en el bacilo Clostridium botulinum gram positivo anaeróbico y es una neurotoxina de polipéptido potente. Más notablemente, BTX causa una enfermedad neuroparalítica en humanos y animales referida como botulismo. BTX puede aparentemente pasar a través del forro de los intestinos y atacar las neuronas motoras periféricas. Los síntomas de la intoxicación por la toxina botulínica pueden avanzar de dificultad para caminar, deglutir y hablar, a parálisis en los músculos respiratorios, y la muerte.

BTX-A es el agente biológico natural más letal conocido por el hombre. El LD50 en ratones Webster Suizos hembra (18 g - 20 g) para BTX-A comercialmente disponible es de aproximadamente 50 picogramos esta cantidad se define como 1 unidad de BTX-A. Sobre bases molares, BTX-A es de aproximadamente 1.8 billones de veces más letal que la difteria, aproximadamente 600 millones de veces más letal que cianuro de sodio, aproximadamente 30 millones de veces más letal que la toxina de la cobra y aproximadamente 12 millones de veces más letal que el cólera (Singh, et al., ed., "Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins" Natural Toxins II, pp. 63-84, Plenum Press, New York, 1996) .

Los diferentes serotipos de la toxina botulínica varían en las especies animales que afectan y en la severidad y duración de la parálisis que provocan. Por ejemplo, se ha determinado que BTX-A es 500 veces más potente que BTX-B, según medido por el grado de parálisis producida en la rata. Adicionalmente , BTX-B se ha determinado que es no tóxica en primates a una dosis de 480 U/kg, que es aproximadamente 12 veces el LD50 del primate para BTX-A. Además, se sabe que la toxina botulínica de tipo B tiene, después de la inyección intramuscular una duración de actividad más corta y también es menos potente que BTX-A al mismo nivel de dosis.

La toxina botulínica aparentemente se une con alta afinidad a las neuronas motoras colinérgicas , se transfieren a en la neurona y bloquean la liberación de acetilcolina y otros mediadores y transmisores pre- formados . Por ejemplo, los estudios in vitro llevados a cabo sobre neuronas diferentes de las neuronas motoras revelaron que la toxina botulínica no solamente bloquea la liberación de la acetilcolina, sino también evita la liberación de otros neurotransmisores (por ejemplo, los neurotransmisores almacenados en las vesículas) , incluyendo moléculas orgánicas pequeñas y neuropéptidos (por ejemplo, adrenalina ,-noradrenalina; dopamina; glutamato; aspartato; glicina; GABA; ATP que se co-almacena con neurotransmisores tales como acetilcolina y/o glutamato; sustancia P; y/p CGRP) (Poulain, 2008, Botulinu J., 1:14; incorporada aquí por referencia) .

Las toxinas botulínicas se han utilizado en instalaciones clínicas para el tratamiento de ciertos trastornos neuromusculares . En particular, BTX-A ha sido aprobado por la administración de alimentos y fármacos de E. U. A. para el tratamiento de distonía cervical en adultos para disminuir la severidad de posición de la cabeza anormal y dolor de cuello asociados con distonía cervical. El tratamiento de hiperhidrosis axilar primaria severa que está inadecuadamente manejada con agentes tópicos; el tratamiento de estrabismo y blefaroespasmo asociado con distonía, incluyendo blefaroespasmo esencial benigno o trastorno del nervio VII en pacientes de 12 años de edad y mayores; y para la mejora temporal en la apariencia de líneas glabelares severas asociadas con la actividad muscular corrugadora y/o piramidal de la nariz en pacientes adultos = 65 años de edad .

Los efectos clínicos de BTX-A intramuscular periférica son usualmente vistos dentro de una semana de la inyección. La duración típica del alivio sintomático de una sola inyección intramuscular de BTX-A está en promedio de aproximadamente tres meses.

Aunque todos los serotipos de las toxinas botulínicas aparentemente inhiben la liberación de neurotransmisor de acetilcolina en la articulación neuromuscular , no afectan las diferentes proteínas neurosecretoras y/o la división de estas proteínas en sitios diferentes. Por ejemplo, los tipos A y E botulínicos ambos dividen la proteína asociada de las sinaptosoma de kilodalton (kD) (SNAP-25), pero activan diferentes secuencias de aminoácido dentro de esta proteína. Las toxinas botulínicas de tipo B, D, F y G actúan sobre la proteína de membrana asociada con la vesícula (VAMP, también denominada sinaptobrevina) , en donde cada serotipo divide la proteína en un sitio diferente. Finalmente, la toxina botulínica de tipo C2 ha demostrado que divide tanto la sintaxina como SNAP-25. Estas diferencias en el mecanismo de acción pueden afectar la potencia relativa y/o la duración de acción de varios serotipos de toxina botulínica. El citosol de las células B de isleta pancreática contienen por lo menos SNAP-25 (Gonelle-Gispert et al., 1999, Biochem. J., 339 (pt 1): 159-65; incorporada aquí por referencia), y sinaptobrevina (1995, Mov. Disord., 10: 376; incorporada aquí por referencia) .

El peso molecular de una molécula de proteína de toxina botulínica, para los siete serotipos de toxina botulínicos conocidos, es de apro imadamente 150 kD. Las toxinas botulínicas se liberan a través de la bacteria Clostridium como complejos que comprenden la molécula de la proteína de la toxina botulínica de 150 kD junto con sus proteínas no de toxina asociadas. De esta forma, el complejo BTX-A puede producirse a través de la bacteria Clostridium como las formas 900 kD, 500 kD y 360 kD. Las toxinas B y Ci de toxina botulínica aparentemente se producen solamente como un complejo de 500 kD . El tipo D de la toxina botulínica se produce en ambos complejos de 300 kD y 500 kD . Finalmente, la toxina botulínica de tipo E y F se produce solamente como complejos de aproximadamente 300 kD .

Los complejos BTX (es decir, las composiciones que tienen pesos moleculares mayores de aproximadamente 150 kD) , se cree que contienen una proteína de hemaglutinina no de toxina y una proteína no de hemaglutinina no de toxina y no tóxica. Estas dos proteínas no de toxina (que junto con la molécula de toxina botulínica comprenden el complejo de neurotoxina relevante) pueden actuar para proporcionar estabilidad contra la desnaturalización de las moléculas de toxina botulínica y la protección contra los ácidos digestivos cuando se digiere la toxina.

Cualquier proteína BTX o los complejos BTX pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Ciertamente, se apreciará por experto en la técnica que cualquier porción o fragmento de una proteína o complejo BTX que retiene la actividad apropiada puede utilizarse como se describe en la present .

Los estudios in vitro han indicado que una toxina botulínica inhibe al catión de potasio que induce la liberación tanto de acetilcolina como de norepinefriña de cultivos celulares primarios del tejido del tronco cerebral. Adicionalmente , se ha reportado que la toxina botulínica exhibe la liberación evocada tanto de glicina como glutamato en cultivos primarios de neuronas de la médula espinal y que en las preparaciones de sinaptosoma del cerebro la toxina botulínica inhibe la liberación de cada uno de los neurotransmisores de acetilcolina, dopamina, norepinefriña , CGRP y glutamato.

Como se observa anteriormente, la fuente de la toxina botulínica no es crítica para la presente invención. Para propósitos de finalizarla, sin embargo, se observa que la variedad de fuentes, incluyendo las fuentes comerciales para ciertas preparaciones de toxina botulínica están fácilmente disponibles.

Por ejemplo, BTX o el complejo BTX pueden obtenerse estableciendo y cultivando cultivos de Clostridium botulinum en un termentador y después cosechando y purificando la mezcla fermentada de acuerdo con procedimientos conocidos. Todos los serotipos de la toxina botulínica inicialmente se sintetizan como proteínas de cadena individual inactivas que deben dividirse o separase a través de proteasas para convertirse en neuroactivas . Las cepas bacterianas que forman lo serotipos de toxina botulínica A y G poseen propiedades endógenas. Por consiguiente, los serotipos A y G pueden recuperarse de cultivos bacterianos en su forma predominantemente activa. En contraste, los serotipos Ci, D y E de toxina botulínica se sintetizan a través de cepas no proteolíticas y por consiguiente se inactivan típicamente cuando se recuperan del cultivo. Los serotipos B y F se producen a través de ambas cepas proteolíticas y no proteolíticas y por consiguiente pueden recuperarse en cualquiera de sus formas activa o inactiva. Sin embargo, aún cuando las cepas proteolíticas que producen, por ejemplo, en serotipo BTX-A típicamente solamente dividen una porción de la toxina producida. La proporción exacta de la separación para moléculas sin separar puede depender de la duración de la incubación y la temperatura del cultivo. Por consiguiente, un cierto porcentaje de cualquier preparación de, por ejemplo, BTX-A, probablemente sea inactiva. La presencia de moléculas de toxina botulínica inactivas en la preparación clínica contribuirán a la pérdida de la proteína total de las preparaciones, que han estado enlazadas en algunas preparaciones de toxina botulínica comercialmente disponibles para aumentar la antigenicidad, sin contribuir a su eficacia clínica.

La toxina botulínica cristalina de alta calidad de tipo A puede producirse de la cepa Hall A de Clostridium botulinum con características de = 3 x 107 U/mg, un A26o/ 278 menor de 0.60 y un patrón diferente de bandeo en electroforesis en gel . El procedimiento Schantz conocido puede utilizarse para obtener Toxina botulínica cristalina incluyendo el tipo A (Shantz et al., 1992, Microbiol. Rev. , 56:80; incorporada aquí por referencia) .

Generalmente, el complejo de toxina botulínico puede aislarse y purificarse a partir de una fermentación anaeróbica cultivando Clostridium botulinum (por ejemplo, tipo A) en un medio adecuado. El procedimiento conocido puede utilizarse, después de la separación de las proteínas no de toxina, para obtener toxinas botulínicas puras, tales como por ejemplo: la toxina botulínica purificada de tipo A con un peso molecular de aproximadamente 150 kD con una potencia específica de 1-2 x 108 LD50 U/mg o mayor; la toxina botulínica purificada de tipo B con un peso molecular de aproximadamente 156 kD con una potencia específica de 1-2 x 108 LD50 U/mg o mayor, y; la toxina botulínica purificada de tipo F con un peso molecular de aproximadamente 155 kD con una potencia específica de 1-2 x 107 LD50 U/mg o mayor.

Alternativa o adicionalmente , las toxinas botulínicas ya preparadas y purificadas y los complejos de toxina pueden obtenerse de, por ejemplo, List Biological Laboratories, Inc., Campbell, CA; the Centre for Applied Microbiology y Research, Portón Down, U.K.; Wako (Osaka, Japón) así como de Sigma Chemicals of St. Louis, MO.

La toxina botulínica pura, cuando se administra como solución libre, es tan lábil que generalmente no se utiliza para preparar una composición farmacéutica. Además, los complejos de toxina botulínica, tales como el complejo de la toxina de tipo A también pueden ser susceptibles a desnaturalización debido a la desnaturalización de la superficie, calor, y condiciones alcalinas. En algunos casos, la toxina inactivada forma proteínas toxoides que pueden ser inmunogénicas . Los anticuerpos resultantes pueden convertir a un paciente intratable a tratable con inyección de toxina.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones de nanopartículas de toxina botulínica (por ejemplo, nanoemulsiones) en donde la toxina botulínica tiene una estabilidad mejorada cuando se compara con las soluciones libres actualmente administradas. Es decir, en algunas modalidades, la toxina botulínica presente en la composición de nanopartículas está protegida, por lo menos en parte, de por lo menos una condición adversa tal como calor, condiciones alcalinas, condiciones ácidas, enzima degradante, anticuerpos de organismo hospedero, etc. Alternativa o adicionalmente , la toxina botulínica presente en las composiciones de nanopartículas pueden mostrar menos desnaturalización de la superficie que una preparación comparable de toxina botulínica en solución libre. La desnaturalización de superficie se refiere a la degradación de la proteína que resulta de las interacciones de la proteína con las superficies (por ejemplo, las paredes de un contendor en donde las proteínas se almacenan, o con aire (por ejemplo, a la interfase entre una composición de nanopartículas y aire) .

Ciertamente, un aspecto sorprendente de la presente invención abarca el reconocimiento de que la toxina botulínica puede estabilizarse a través de la incorporación en una composición de nanopartículas. Los expertos en la técnica fácilmente apreciarán que una composición de nanopartículas de acuerdo con este aspecto de la presente invención puede prepararse a través de cualquier medio adecuado. En algunas modalidades, la presente invención permite el uso de la toxina botulínica aislada en lugar del complejo de toxina botulínica, por lo menos en parte debido a la estabilidad adicional impartida por la incorporación en una composición de nanopartículas.

La presente invención además proporciona composiciones de nanopartículas de toxina botulínica (por ejemplo, nanoemulsiones ) , en donde la toxina botulínica tiene una habilidad mejorada para entrar en la piel cuando se compara con las soluciones libres actualmente administradas.

En algunas modalidades, el tiempo mínimo entre la administración y la acumulación intracelular da como resultado un método de administración que tiene una eficacia mejorada y efectos secundarios disminuidos.

Además, como se denota en la presente, la presente invención proporciona composiciones de nanopartículas de toxina botulínica a partir de las cuales la toxina botulínica puede cruzar la piel sin requerir la alteración o la modificación de las estructuras de la piel. Por ejemplo, las tecnologías comercialmente disponibles para administración transdérmica de agentes biológicamente activos tradicionalmente requiere la alteración química, física, eléctrica u otro tipo de alteración de por lo menos una capa exterior de la piel. Tal alteración puede causar irritación, efectos secundarios médicos indeseables, y/o resultados estéticos indeseados . La presente invención proporciona composiciones de nanopartículas de la toxina botulínica que, cuando se administran a la piel, no irritan significativamente o notablemente a la piel y/o erosionan el estrato córneo, y aún permiten que la toxina botulínica penetre a la piel para obtener sus efectos biológicos.

Como es en general con las proteínas, las actividades biológicas de la toxina botulínica (que son peptidasas intracelulares) pueden afectarse por cambios en la conformación tridimensional. De esta forma, la toxina botulínica de tipo A puede desintoxicarse por calor, varios químicos, alargando la superficie o secando la superficie. Adicionalmente , se sabe que la dilución del complejo de toxina obtenido a través del cultivo conocido, fermentación y purificación cuando mucho, las concentraciones mucho menores de toxina utilizadas para la formulación de la composición farmacéutica dan como resultado una rápida desintoxicación de la toxina a menos que esté presente un agente estabilizante adecuado. La dilución de la toxina de cantidades de miligramo a una solución que contiene nanogramos por mililitro presenta dificultades significativas debido a la rápida pérdida de toxicidad específica después de tal gran dilución. Ya que la toxina puede utilizarse de meses a años después de que se formula la composición farmacéutica que contiene la toxina, las preparaciones de la solución de la toxina pueden formularse con un agente estabilizante, tal como albúmina.

Como se observó anteriormente, la presente invención puede proporcionar preparaciones estabilizadas de la toxina botulínica. Sin embargo, la estabilidad adicional puede impartirse a través de la formulación misma, en algunas modalidades, se contempla el uso de estabilizadores adicionales también. Por ejemplo, en algunas modalidades, por lo menos se utiliza una proteína adicional junto con la toxina botulínica. En algunas modalidades, esta proteína adicional comprende albúmina. En algunas modalidades, esta proteína adicional comprende una o más de las proteínas naturalmente encontradas en el complejo de toxina botulínica. Ciertamente, en algunas modalidades, se utiliza un complejo de toxina botulínica completo. En algunas de tales modalidades, también se utiliza albúmina. De esta forma, en algunas modalidades, la presente invención proporciona una nanoemulsión botulínica (por ejemplo, nanoemulsión microfluidizada) que comprende albúmina.

En algunas modalidades, la toxina botulínica utilizada es BOTOX" (Allergan, Inc.) . ?????@ consiste de un complejo de la toxina botulínica purificada de tipo A, albúmina y cloruro de sodio empacados en una forma secada al vacío estéril La toxina botulínica de tipo A presente en BOTOX se forma de un cultivo de la cepa Hall de Clostridium botulinu cultivada en un medio que contiene amina N-Z y extracto de levadura. El complejo de la toxina botulínica de tipo A se purifica de la solución del cultivo a través de una serie de precipitaciones ácidas a un complejo cristalino (ver, por ejemplo, Shantz et al., 1992, Microbiol . Rev. , 56:80; incorporada aquí por referencia) que consiste de una proteína toxina de alto peso molecular activa y por lo menos una proteína de hemaglutinina asociada. El complejo cristalino se vuelve a disolver en una solución que contiene salina y albúmina y se filtra de manera estéril (0.2 mieras) antes del secado al vacío. BOTOX puede reconstituirse con salina no conservada, estéril antes de la inyección ® intramuscular. Cada recipiente de BOTOX contiene aproximadamente 100 unidades (U) del complejo de neurotoxina purificado de la toxina Clostridium toxina botulinica de tipo A, 0.5 miligramos de albúmina de suero humano, y 0.9 miligramos de cloruro de sodio en una en una forma secada al vacio, estéril sin conservantes.

Actualmente, BOTOX° típicamente se reconstituye del 0.9% del cloruro de sodio para administración por inyección. Ya que existe una cierta preocupación de que B0T0X° puede desnaturalizarse por burbujeo o agitación violenta similar, se recomienda que el diluyente se inyecte gradualmente en el recipiente. BOTOX , como una solución libre, se recomienda administrar dentro de las cuatro horas después de la reconstitución. Además, entre la reconstitución y la inyección, se recomienda que el B0T0X° reconstituido se almacene en el refrigerador (es decir, por ejemplo, entre 2o ® a 8°C) . El BOTOX reconstituido es transparente, incoloro y sin materia en partículas.

Se ha reportado que BOTOX° ha sido utilizado en instalaciones clínicas como sigue (ver una revisión, por ejemplo, Poulain, 2008, Botulinum J. , 1:14; incorporada aquí por referencia) : (1) aproximadamente 75 U - 125 U de BOTOXs por inyección intramuscular (múltiples músculos) para tratar distonía cervical; (2) 5 U - 10 U de BOTOX^ por inyección intramuscular para tratar líneas glabelares (arrugas en las cejas) (5 unidades inyectadas intramuscularmente en el músculo piramidal de la nariz y 10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada músculo corrugador de la ceja) ; (3) aproximadamente 30 U - 80 U de BOTOX* para tratar constipación a través de inyección intra- esfínter del músculo puborectal; (4) aproximadamente 1 U - 5 U por músculo de BOTOX° inyectado intramuscularmente para tratar blefaroespamo a través de la inyección del músculo obicular ocular pre-tarsal lateral del parpado superior y el obicular ocular pre-tarsal lateral del párpado inferior. (5) para tratar estrabismo, los músculos extraoculares se han inyectado intramuscularmente con aproximadamente 1 U -5 U de BOTOX°, la cantidad inyectada varía con base en ambos, el tamaño del músculo a ser inyectado y la extensión de la parálisis muscular deseada (es decir, la cantidad de corrección de dioptría deseada) . (6) para tratar la espasticidad de la extremidad superior después de infarto a través de inyecciones ® intramusculares de BOTOX en cinco diferentes músculos de flexión de las extremidades superiores, como sigue: (a) el músculo del antebrazo profundo que flexiona los dedos: 7.5 U a 30 U (b) músculo del antebrazo elevado que flexiona los dedos : 7.5 U a 30 U (c) músculo cubital posterior: 10 U a 40 U (d) músculo cubital anterior: 15 U a 60 U (e) bíceps braquial : 50 U a 200 U Cada uno de los cinco músculos indicados ha sido inyectado en la misma sesión de tratamiento, de tal forma que el paciente recibe de 90 U a 360 U de BOTOX para el músculo que flexiona las extremidades superiores a través de inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento. (7) tratar migraña, inyectada pericranealmente (inyectada simétricamente en el músculo glabelar, frontal y temporal) inyección de 25 U de B0T0X° ha demostrado un beneficio significativo como un tratamiento profiláctico para migraña comparado con vehículos según medido a través de coeficientes disminuidos de la frecuencia de migraña, máxima severidad, vómito asociado y medicamentos agudos utilizados durante un periodo de tres meses después de la inyección 25 U.

La presente invención demuestra (ver, por ejemplo, ejemplos 4 y 5) que una composición de nanopartículas botulínica, cuando se incorpora en una crema que se aplica a la piel para aplicación transdérmica de la toxina, logra resultados biológicos (es decir, la reducción de arrugas) comparable con los históricamente observados con la inyección de una solución de toxina botulínica que contiene aproximadamente la misma cantidad de BOTOX .

Las respuestas clínicas positivas de la toxina botulínica de tipo A ha despertado el interés en otros serotipos de la toxina botulínica. Un estudio de dos preparaciones botulínicas de tipo A comercialmente disponibles (BOTOX° y DYSPORT°) y preparaciones de toxinas botulínicas tipo B y F (ambas obtenidas de Wako Chemicals, Japón) se han llevado a cabo para determinar la eficacia en el debilitamiento muscular local, seguridad y potencial antigénico en ratones. Las preparaciones de la toxina botulínica se inyectan en la cabeza del músculo gastrocnemio derecho (de 0.5 a 200.0 U/kg) y la debilidad muscular se evalúa utilizando el ensayo de puntuación de abducción del dígito de ratón (DAS) . Los valores ED50 se calcularon de las curvas de respuesta a la dosis.

Otros ratones recibieron inyecciones intramusculares o peritoneales para determinar dosis LD50. El índice terapéutico se calculó como LD5o/ED5o. Grupos separados de ratones recibieron inyecciones en la pata posterior de BOTOX@ (5.0 a 10.0 U/kg) o la toxina botulínica de tipo B (50.0 a 400.0 U/kg) , y se ensayaron para debilidad muscular y consumo de agua aumentado lo anterior siendo un modelo putativo de boca seca. La debilidad muscular pico y la duración estuvo relacionada con las dosis para todos los serotipos .

Los valores ED50 DAS (U/kg) fueron como sigue: BOTOX": 6.7, DYSPORT^: 24.7, toxina botulínica de tipo B: 27.0 a 244.0, toxina botulínica de tipo F: 4.3. BOTOX° tuvo una duración más larga de acción que la toxina botulínica de tipo B o la toxina botulínica de tipo F. Los valores del índice terapéutico fueron como sigue: BOTOX^ : 10.5, DYSPORT* : 6.3, toxina botulínica de tipo B: 3.2. El consumo de agua fue mayor en ratones inyectados con la toxina botulínica de tipo B que con BOTOX°, aunque la toxina botulínica de tipo B fue menos efectiva en músculos debilitados. Los resultados DAS son potencias pico relativas a la toxina botulínica de tipo A que son iguales a la toxina botulínica de tipo F, y la toxina botulínica de tipo F siendo mayor que la toxina botulínica de tipo B. Con respecto a la duración del efecto, la toxina botulínica de tipo A fue mayor que la toxina botulínica de tipo B, y la duración del efecto de la toxina botulínica de tipo B fue mayor que la de la toxina botulínica de tipo F. Como se muestra por los valores de índice terapéutico, las dos preparaciones comerciales de la toxina botulínica de tipo A (BOTOX* y DYSPORT ") son diferentes. El comportamiento en el consumo de agua incrementado observado después de la inyección en la pata trasera de la toxina botulínica de tipo B indica que las cantidades clínicamente significativas de este serotipo entraron a la circulación sistema de murino. Los resultados también indican que con el fin de lograr una eficacia comparable con la toxina botulínica de tipo A, es necesario aumentar las dosis de los otros serotipos examinados. La dosificación incrementada, sin embargo, puede comprometer la seguridad.

El potencial antigénico se evalúo por inyecciones intramusculares mensuales en conejos (1.5 ó 6.5 ng/kg para toxina botulínica de tipo B o 0.15 ng/kg para BOTOX°) . Después de cuatro meses de inyección, 2 de los 4 conejos tratados con 1.5 ng/kg y 4 de los 4 animales tratados con 6.5 ng/kg desarrollaron anticuerpos contra la toxina botulínica de tipo B. En un estudio separado, 0 de los 9 conejos tratados con BOTOX demostraron anticuerpos contra la toxina botulínica de tipo A. Por consiguiente, en los conejos, la toxina botulínica de tipo B fue más antigénica que el BOTOXu, posiblemente debido a la mayor carga de proteína inyectada para lograr una dosis efectiva de la toxina botulínica de tipo B (Aoki, 1999, Eur . J. Neurol . , 6:S3-S10) .

Como se indica en la presente, la presente invención contempla el uso de la toxina botulínica de cualquier serotipo. Los expertos en la técnica fácilmente serán capaces de evaluar la idoneidad de un serotipo particular para un uso particular y, de acuerdo con las enseñanzas de la presente, será capaz de preparar composiciones de nanopartículas que contienen la toxina botulínica. De esta forma, la presente invención proporciona composiciones de nanopartículas que contienen la toxina botulínica de cualquier serotipo, que incluyen composiciones que contienen solamente proteínas de la toxina botulínica y composiciones que contienen uno o más de otras proteínas. En algunas modalidades, las otras proteínas comprenden o consisten de albúmina; en algunas modalidades, se utilizan complejos de toxina botulínica.

Las fuentes comercialmente disponibles de toxina botulínica que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, BOTOX , DYSPORT (complejo de hemaglutinina de la toxina de tipo A Clostridium botulinum con albúmina de suero humano y lactosa; Ispen Limited, Berkshire U.K.), Xeomin8 , PurTox^, Medy-Tox, NT-201 (Merz Pharmaceuticals) , y/o MYOBLOC° (una solución inyectable que consiste de la toxina botulínica de tipo albúmina de suero humano, succinato de sodio, y cloruro de sodio, pH 5.6, Elan Pharmaceuticals, Dublín, Irlanda) , etc.

Agentes Terapéuticos Utiles para Tratamiento de Acné En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para tratar acné. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para tratar acné es la toxina botulínica. En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para tratar el acné es un bactericida tópico, por ejemplo, peróxido de benzoilo, triclosán, y/o clorhexidina gluconato. Además de su efecto terapéutico como un queratolítico (es decir, una sustancia que disuelve los poros obturados con queratina) , el peróxido de benzoilo puede evitar nuevas lesiones aniquilando P. acnés. El peróxido de benzoilo también se cree que disminuye la presencia de ácidos grasos libres, dando como resultado la disminución en la inflamación y la obstrucción folicular. En un estudio aproximadamente 70% de los participantes utilizando una solución de peróxido de benzoilo al 10% experimentaron una reducción en lesiones por acné después de 6 semanas (Dogra et al., 1993, Indian J. Dermatol . Venereol . Leprol . , 59:243-6; incorporada aquí por referencia). El peróxido de benzoilo rutinariamente causa sequedad, irritación local, y enrojecimiento. Las nanoemulsiones de acuerdo con la presente invención pueden prepararse con ingredientes (por ejemplo, aceite, agente tensioactivo, medio acuoso, excipientes, etc.) que pueden ayudar a reducir o mejorar uno o más de efectos secundarios. En algunas modalidades, un bactericida tópico está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, un bactericida tópico está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 *6 , de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, un bactericida tópico está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, un bactericida tópico está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, el agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es un antibiótico tópico, por ejemplo, eritromicina, clindamicina, estiemicina, doxiciclina, y/o tetraciclina . Los antibióticos tópicos típicamente ayudan a aniquilar las bacteria (por ejemplo, P. acnés) que se alojan en los folículos. Ya que el uso tópico de antibióticos puede ser igualmente efectivo que el uso oral, la administración tópica puede evitar los efectos secundarios que incluyen las molestias estomacales, y las interacciones con fármaco (por ejemplo, no afectará el uso de una pildora anticonceptiva oral) . En algunas modalidades, un antibiótico tópico está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 0 s- de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamen e 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, un antibiótico tópico está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente -9i S- de aproximadamente 2.5"o , de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, un antibiótico tópico está presente en la pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, un antibiótico tópico está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es una hormona, por ejemplo, cortisona. La cortisona inyectada tiene el efecto de aplanar un grano, por lo tanto haciéndolo menos conspicuo, y también puede ayudar en el proceso de curación. Los efectos secundarios de la inyección pueden incluir un blanqueamiento temporal de la piel alrededor del punto de inyección, formación de una pequeña depresión y/o cicatrización. En algunas modalidades, tal como cortisona está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, una hormona tal como la cortisona está presente es una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, una hormona tal como la cortisona está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0. 1% a aproximadamente 50% , de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, una hormona tal como la cortisona está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es un retinoide tópico, por ejemplo, tretinoina (RETIN-A®) , adapaleno (DIFFERIN®) , y tazaroteno (TAZORAC ) , retinol, etc. Los retinoides pueden funcionar influenciando la creación de la célula y la muerte de la célula en el forro del folículo, evitando la hiperqueratinización de estas células. Los retinoides tópicos pueden causar una irritación significativa de la piel, y por lo general causan una exacerbación del acné y rubor facial. En algunas modalidades, un retinoide tópico está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, un retinoide tópico está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 98- de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5% , de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, un retinoide ¡ tópico está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0. 1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, un retinoide tópico está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es un producto natural con actividad anti-acné, por ejemplo, aloe vera, aruna, haldi (es decir, turmérico) , papaya, etc. (Mantle et al., 2001, Adverse Drug Reactions y Toxicological Reviews, 20:89-103; incorporada aquí por referencia) . En algunas modalidades, un producto natural con actividad anti-acné está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, un producto natural con actividad anti-acné está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente So- , de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es ácido azelaico (nombres comerciales AZELEX™, FINACEA¾, FINEVIN®, SKINOREN, etc.) . En algunas modalidades, el ácido azelaico está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, el ácido azelaico está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, el ácido azelaico está presente en una pre-mezcla y/o una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, el ácido azelaico está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es nicotinamida (es decir, vitamina B3) (Shalita et al., 1995, Int. J. Dermatol . , 34:434-7; incorporada aquí por referencia). La nicotinamida tópica se cree que tiene actividad anti - inflamatoria y/o da como resultado una síntesis aumentada de colágeno, queratina, involucrina y/o flagrina. En algunas modalidades, la nicotinamida está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, la nicotinamida está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, la nicotinamida está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concertación en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, la nicotinamida está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, el agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es aceite de árbol de té (aceite de melaleuca) . El aceite de árbol de té ha demostrado ser un anti - inflamatorio efectivo en infecciones en la piel (Mantle et al., 2001, Adverse Drug Reactions y Toxicological Reviews, 20:89-103 ; Koh et al., 2002, Br. J. Dermatol . , 147:1212-7; y Khalil et al., 2004, J. Invest . Dermatol., 123:683-90; todas la cuales se incorporan aquí por referencia) . En algunas modalidades, el aceite de árbol de té está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamen e 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, el aceite de árbol de té está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de entre aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75% , de aproximadamente de aproximadamente 98- de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, el aceite de árbol de té está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 0. 1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, el aceite de árbol de té está presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

En algunas modalidades, un agente terapéutico útil para el tratamiento de acné es el ácido aminolegulímico, acitromicina , metilaminoleuvulinato, nadifloxacina , PRK124, talarozol, zileuton, y/o sus combinaciones. En algunas modalidades, tales agentes están presentes en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, tales agentes están presentes en una composición de nanopartículas a una concentración de entre aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%. En algunas modalidades, tales agentes están presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%. En algunas modalidades, tales agentes están presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, o aproximadamente 25% a aproximadamente 50%.

Se describen varios tratamientos para el acné, por ejemplo, en Krowchuk (2000, Pediatric Der atology, 47:841-857; incorporada aquí por referencia) ; y Johnson et al. (2000, American Family Physician, 62:1823-1830 y 1835-1836; incorporada aquí por referencia) .

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede incorporarse en las composiciones de nanopartículas a ser utilizados para el tratamiento de acné (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de acné puede utilizarse en cualquier combinación entre sí. Tales agentes, cuando se utilizan en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas, o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para acné descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con ninguno de los agentes terapéuticos descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para las terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" .

Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Trastornos de las Glándulas Sudoríparas En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para tratar trastornos de la glándula sudorípara, tales como hiperhidrosis (sudoración excesiva) , bromhidrosis (olor corporal) , y/o cromhidrosis (sudor con color) . De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico para tratar trastornos de la glándula sudorípara es la toxina botulínica. En algunas modalidades, tal agente terapéutico es un anti-transpirante, por ejemplo, cloruro de aluminio, clorhidrato de aluminio, compuestos de aluminio-zirconio, tetraclorohidrex glicina de aluminio- zirconio , tetraclorohidrex glicina de aluminio- zirconio , sulfato de aluminio y amonio, etc. Los complejos con base en aluminio reaccionan con electrólitos en el sudor para formar un tapón de gel en el conducto de la glándula sudorípara. Los tapones evitan que las glándulas excreten líquido y se remuevan con el tiempo a través de un colapso natural de la piel. El bloqueo de un gran número de glándulas sudoríparas reduce la cantidad de sudor producido en las axilas, sin embargo puede variar de persona a persona. En algunas modalidades, un anti-transpirante está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2"o , de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 3 o , de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, un anti--transpirante está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1% de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente ± o , de aproximadamente , 8o- f de aproximadamente 2.5"o , de aproximadamente D o , de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede incorporarse en una composición de nanopartículas a ser utilizada para el tratamiento de trastornos de la glándula sudorípara (por ejemplo, puede estar presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a cualquier de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquier de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos de las glándulas sudorípara pueden utilizarse en cualquier combinación entre sí. Tales agentes, cuando se utilizan en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas . En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para trastornos de la glándula sudorípara descritos en al presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para trastornos de la glándula sudorípara descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para terapias de combinación se describen con mayor detalla a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Rosácea En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de rosácea. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de rosácea es la toxina botulínica. En algunas modalidades, un agente terapéutico es un antibiótico oral, por ejemplo, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol , antibiótico de macrólido, y/o sus combinaciones. En algunas modalidades, un agente terapéutico adicional es isotretinoina oral. En algunas modalidades, tal agente terapéutico es un antibiótico tópico (por ejemplo, metronidazol , clindamicina , eritromicina , etc.). En algunas modalidades, el agente terapéutico es un ácido azelaico tópico (por ejemplo, FINACEA, AZELEX™ , FINEVI * , SKINOREN, etc.); sulfacetamida tópica; azufre tópico; inhibidor de calcinerio tópico (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus , etc.); peróxido de benzoilo tópico; permetrina tópica; una combinación de metxlsufonilmetano (MSM) y silimarina de origen vegetal; y/o sus combinaciones. En algunas modalidades, el agente terapéutico es brimonidina, dapsona, IDP-115, PRK124, SR-01, tretinoina, sulfato de zinc, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre -mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente i ±so- , de aproximadamente 2 "o , aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, aproximadamente 7.5%, de apro imadamente 10% , aproximadamente 15% , de aproximadamente 20% aproximadamente 25% .

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede incorporarse en las composiciones de nanopartículas al ser utilizadas para el tratamiento de rosácea (por ejemplo, puede estar presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a cualquiera de las concentraciones) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de rosácea puede utilizarse en cualquier combinación con otros. Tales agentes cuando se utilizan en combinación pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, se utiliza toxina botulínica en combinación con uno o más de los terapéuticos para rosácea descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para rosácea descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para las terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Pérdida del Cabello En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para tratar la pérdida del cabello. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de la pérdida de cabello es la toxina botulínica. En algunas modalidades, tal agente terapéutico es un aza-esteroide , tal como finasterida (PROPECIA ; PROSCAR ; etc.) o dutasterida (AVODART ). En algunas modalidades, el agente tópicamente aplicado es minoxidilo (ROGAINE^ ; un vaso dilatador) . En algunas modalidades, el agente terapéutico es un antígeno (por ejemplo, quetoconazol , fluconazol, espironolactona , etc.); saw palmetto; cafeína; péptidos de cobre; etiquetas giratorias de nitróxido TEMPO y TE POL; ácidos grasos insaturados (por ejemplo, ácido gamalinoléicos); agonistas de erizo; ácido azelaico y zinc en combinación; centinodia china; semillas de calabaza; tretinoino; zinc; ortiga mayor; gel con base en alcohol tempol (por ejemplo, TS-01, etc.); Aldara; alefacept; AS101; bimatoprost ; capsaicina; efalizumab; F 506; GP11046; GP11511; hidroxicloroquina ; latanoprost ; MK0906; roxitromicina ; gel targretina al 1%; inhibidor de proteasoma aldehido tetrapéptido (por ejemplo, NEOSH101, etc.); y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 9- de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los ;agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0 .5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede incorporarse en las composiciones de nanopartículas al ser utilizadas para el tratamiento de la pérdida de cabello (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a cualquiera de las concentraciones especificadas) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de pérdida de cabello puede utilizarse en cualquier combinación entre sí. Tales agentes, cuando se utilizan en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para pérdida de cabello descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para pérdida del cabello descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" .

Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Psoriasis En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de psoriasis. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de psoriasis es la toxina botulínica. En algunas modalidades, tal agente terapéutico es brea de carbón; ditranol (antralina) ; un corticoesteroide tal como desoximetasona (TOPICORT) ; un análogo de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotriol ) ; un retinoide; un aceite de argania; la administración tópica de psoralen con exposición a luz ultravioleta (UVA) ; cardo lechero; metotrexato ; ciclosporina A; el antimetabolito tioguanina; hidroxiurea ; sulfasalina; micofenolato mofetilo; azatioprina ; tacrolimus, pimecrolimus , y fármacos similares; y/o terapéuticos con base en el anticuerpo (por ejemplo, alefacept [AMEVIEVE@] , etanercept [EMBREL*] , infliximab [REMICADE°] , rituximab, efalizumab, adalimumab, ustekinumab, etc.); 4 , 4 -dimethyl -benziso- 2H- selenazina ; abatacept; ABT-874; acitretina; ACT-128800; AEB071; AIN457; AMG 714; aminopeptidasa N; AN2728; apremilast; BCT194 ; bicilina L-A; bimosiamosa; BTT1023; calcipotrieno ; CC10004; CD 2027; certolizumab pegol; CF101; clobetasol propionato; CNTO 1275; CP- 690, 550; CRx-197; CTA018; CTLA4 Ig ; daclizumab; dipeptidil peptidasa; doxercalciferol ; E6201; fludarabina; flufenazina decanoato; alobetasol ; ILV-094; INCB018424; LEO 29102; MM-093; mometasona furoato; clohidrato de nortriptilina; NYC 0462; paclitaxel; hormona para tiroides; pazopanib; pioglitazona; QRX-101; roflumilast; RWJ-445380; SCH 527123; taclonex; talarozol; tetratiomolibdato; U0267; vitamina B12; voclosporina ; zidovudina; y sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 u , de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos antes descritos está presente en una en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0. .1%, de aproximadamente 0.5% : , de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en al presente pueden incorporarse en las composiciones de nanopartículas a ser utilizadas para el tratamiento de psoriasis (por ejemplo, puede estar presente en una pre-mezcla y/o una composición de nanopartículas a cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de psoriasis puede utilizarse en cualquier combinación con otros. Tales agentes, cuando se utilizan en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas . En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para psoriasis descritos en al presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para psoriasis descritos en al presente. Las consideraciones adicionales par a las terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" .

Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de infecciones Dérmicas En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para tratar infecciones dérmicas (por ejemplo, infección bacteriana, viral, y/o fúngica) . De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de infecciones dérmicas que la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de afecciones o trastornos asociados con infección bacteriana de la dermis incluyen, pero no se limitan a, antibióticos (por ejemplo, penicilina, dicloxacilina , cefalexina, eritromicina , clindamicina, gentamicina, etc.), antibióticos tópicos (por ejemplo clindamicina, eritromicina, mupirocina etc.), una mezcla tópica de bacitracina y polinixina (por ejemplo, NEOSPORINe, POLYSPORIN®) , crema de ácido fusídico tópica, y sus combinaciones.

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de afecciones o trastornos asociados con infección viral de la dermis se incluyen, pero nos e limitan a, terapéuticos antivíricos (por ejemplo, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, etc.), tratamientos tópicos (por ejemplo, ácido tricloroacítico , ácido salicílico, podofilina, cantacur, crema de imiquimod, etc.), cidofovir; foscarnet sódico; trifluridina ; zinc iónico; E-609; glutamina; ganciclovir ; fialuridina; ASP2151; hidroxipropil-beta-caclodextrina; peniciclovir ; y sus combinaciones .

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de afecciones o trastornos asociados con la infección fúngica de la dermis incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos tópicos (por ejemplo, terbinafina [LAMISIL] , clotrimazol [LOTRIMIN®, MYCELEX®] , o econazol [SPECTAZOLE^] , champú de sulfuro de selenio, champú de quetoconazol , etc.), terapéuticos orales (por ejemplo, itraconazol [SPORA OX^] , terbinaf ina, etc.), anfotericina B, anidulafungina ; caspofungina; fluconazol; isavuconazol ; micafungina ; posaconazol ; voriconazol; pramiconazol ; AN2690; y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente se presentan en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1% , de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1 s- de aproximadamente 9 S- de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente ? 8- de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los .agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0. .1%, de aproximadamente 0 .5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede incorporarse en las composiciones de nanopartículas a ser utilizadas para el tratamiento de infección dérmica (por ejemplo, puede estar presente en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de infección dérmica puede utilizarse en cualquier combinación entre si. Tales agentes, cuando se utilizan en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para infección dérmica descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para infección dérmica descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartícul s" .

Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Queratosis Actínica En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de queratosis actínica. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para tratar queratosis actínica es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de queratosis actínica incluyen, pero no se limitan a, 5 - fluorouricilo , imíquimod, diclofenaco, aceite de cocodrilo, ingenol mebutato, oleogel-S-10 , ácido aminolevulínico, metil aminolevulinato, T4N5, eflornitina, kunecatecinas , y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1% de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20% , de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los .agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopart ículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en al presente pueden incorporarse en las composiciones de nanopart ículas a ser utilizadas para el tratamiento de queratosis actínica (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas a cualquier concentración especificada anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de queratosis actínica puede utilizarse en cualquier combinación entre sí. Tales agentes, cuando se utiliza en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopartículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas . En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para queratosis actínica descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica nos e utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para queratosis actínica descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" .

Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Dermatitis Eccematosa En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para tratar dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.) . La dermatitis eccematosa y la dermatitis atópica también son conocidas en la técnica como "eczema." De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para tratar dermatitis eccematosa es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de dermatitis eccematosa incluyen, pero no se limitan a, glucocorticoesteroides, brea de carbón, inhibidores de calcinerio (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus , etc.), antihistaminas (por ejemplo, difenilhidramina, etc.), ciclosporina , interferón, omalizumab, rituximab, micofenolato mofetilo, AMG 157, JNJ-26113100, CD 2027, SU 13834, S-777469, GW842470X, TS022, roflumilast, calcipotriol , pitrakinra, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en al presente pueden incorporarse en las composiciones de nanopart ículas a ser utilizadas para el tratamiento de dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.) (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopart ículas a cualquier concentración especificada anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de dermatitis eccematosa puede utilizarse en cualquier combinación entre sí. Tales agentes, cuando se utiliza en combinación, pueden estar presentes en la misma composición de nanopart ículas , o pueden estar presentes en diferentes composiciones de nanopartículas . En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de las terapéuticas dermatitis eccematosas descritas en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para dermatitis eccematosa descritos en la presente. Las consideraciones adicionales para terapias de combinación se describen con mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas" .

Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Trastornos de Producción en Exceso de Sebo En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para tratar trastornos de producción en exceso de sebo (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.). De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para tratar trastornos en la producción en exceso de sebo es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos de producción en exceso de sebo (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) incluyen, pero no se limitan a, ácido salicílico, ácido azelaico, sulfuro de selenio, imidazoles (por ejemplo, quetoconazol , miconazol, fluconazol, econazol, bifonazol, climazol, ciclopiroxi, ciclopiroloxamina , etc.), itraconazol, terbinafina, piritiona de zinc, peróxido de benzoilo, brea de carbón, brea de junípero, glucocorticoesteroide (por ejemplo, hidrocortisona , etc.) metronidazol , litio, inhibidores de calcineurina (por ejemplo, pimercolimus , etc.), Vitamina D3 , isotreotinoina, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1% , de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas moda1idades , uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanoparticulas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede ser incorporado en las composiciones de nanoparticulas para utilizarse para el tratamiento de trastornos productores de sebo en exceso ípor ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanoparticulas en cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos productores de sebo en exceso se pueden utilizar en cualquier combinación con otros. Los agentes, cuando se utilizan en combinación, se pueden presentar en la misma composición de nanopartículas, o pueden presentarse en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los trastornos productores de sebo en exceso terapéuticos descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con cualquiera de los trastornos productores de sebo en exceso terapéuticos descritos en la presente. Consideraciones adicionales para las terapias en combinación se describen con detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas . " Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Enfermedades de Hiperpigmentacion En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de enfermedades de hiperpigmentacion (por ejemplo, melasma, etc.) . De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de enfermedades de hiperpigmentacion es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades de hiperpigmentacion incluyen, pero no se limitan a, fenoles (por ejemplo, hidroxiquinona , mequinol, etc.), retinoides (por ejemplo, tretinoino, isotretinoino, etc.), ácidos alfa-hidroxi (por ejemplo, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido azelaico) , y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2 % , de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20% , de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas moda1idades , uno o más de los agentes terapéuticos descrito anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente pueden ser incorporados en las composiciones de nanopartículas para utilizarse para el tratamiento de enfermedades de hiperpigmentación (por ejemplo, melasma) (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas en cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades de hiperpigmentación se puede utilizar en cualquier combinación con otros. Los agentes, cuando se utilizan en combinación, se pueden presentar en la misma composición de nanopartículas, o puede presentarse en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para la enfermedad de hiperpigmentación descritos en la presente. En algunas modalidades, toxina botulínica no se utiliza en combinación con cualquiera de los terapéuticos para la enfermedad de hiperpigmentación descritos en la presente. Consideraciones adicionales para las terapias en combinación se describen con detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas. " Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Enfermedades de Hipopigmentación En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de enfermedades de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.) . De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de enfermedades de hipopigmentación es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades de hipopigmentación incluyen, pero no se limitan a, corticoesteroides , inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus , etc.), calcipotriol , psoralen, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descrito anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1% , de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente de aproximadamente de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, unei o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente pueden ser incorporados en las composiciones de nanopart ículas para utilizarse para el tratamiento de de enfermedades de hipopigmentac ión (por ejemplo, vitíligo, etc.) (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopart ículas en cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de de enfermedades de hipopigmentac ión se puede utilizar en cualquier combinación con otros. Los agentes, cuando se utilizan en combinación, se pueden presentar en la misma composición de nanopart ículas , o puede presentarse en diferentes composiciones de nanopartí culas . En algunas modalidades, toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para la enfermedad de hipopigmentación descritos en la presente. En algunas modalidades, toxina botulínica no se utiliza en combinación con cualquiera de los terapéuticos para la enfermedad de hipopigmentación descritos en la presente. Consideraciones adicionales para las terapias en combinación se describen con detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopart ículas . " Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Cáncer de Piel En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) . De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento cáncer de piel es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de carcinoma de piel de célula escamosa incluyen, pero no se limitan a, ácido 5 -aminolevulínico , 5-fluorouraciloo , acitretina, afamelanotida , API 31510, API 31510, cetuximab, dasatinib, eflornitina, erlotinib, GDC-0449, efitinib, HPPH, imiquinod, metil aminolevulinato , PEG-interferón alfa-2a, PEP005, ftalocianina de silicón 4, tazaroteno, tretinoina, verteporfina, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de carcinoma de piel de célula basal incluyen, pero no se limitan a, ácido 5-aminolevulínico, 5 - fluorouracilo , acitretina, afamelanotida , API 31510, API 31510, cetuximab, dasatinib, eflornitina, erlotinib, GDC-0449, gefitinib, HPPH, imiquinod, metil aminolevulinato, PEG- interferón alfa-2a, PEP005, ftalocianina de silicón 4, tazaroteno, Treotionina, verteporfina , y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 9 S- de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente D?8o- , de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente puede ser incorporado en las composiciones de nanopartículas para utilizarse para el tratamiento de cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas en cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de cáncer de piel se pueden utilizar en cualquier combinación con otros. Los agentes, cuando se utilizan en combinación, se pueden presentar en la misma composición de nanopartículas, o puede presentarse en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más del cáncer de piel terapéutico descritos en la presente. En algunas modalidades, toxina botulínica no se utiliza en combinación con cualquiera de los terapéuticos para cáncer de piel descritos en la presente. Consideraciones adicionales para las terapias en combinación se describen con detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas . " Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento de Lupus Eritematoso En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento de lupus eritematoso. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento lupus eritematoso es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de lupus eritematoso incluyen, pero no se limitan a, medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales (por ejemplo, ibuprofeno, etc.), aspirina, fármacos antimalaria (por ejemplo, cloroquina, hidroxicloroquina, etc.), corticoestroides (por ejemplo, hidroxicortisona etc.), medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina , micofenolato mofetilo, metotrexato, anticuerpos terapéuticos, etc.), y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descrito anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descrito anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente pueden ser incorporados en las composiciones de nanopart í culas para utilizarse para el tratamiento de lupus eritematoso (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopart í culas en cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) .

Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de lupus eritematoso se pueden utilizar en cualquier combinación con otros. Los agentes, cuando se utilizan en combinación, se pueden presentar en la misma composición de nanopart í culas , o pueden presentarse en diferentes composiciones de nanopart í culas . En algunas modalidades, toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para lupus eritematoso descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con cualquiera de los terapéuticos para lupus eritematoso descritos en la presente. Consideraciones adicionales para las terapias en combinación se describen con detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopart í culas . " Agentes Terapéuticos Utiles para el Tratamiento del Fenómeno de Raynaud En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento el fenómeno de Raynaud. De acuerdo con la presente invención, en algunas modalidades, un agente terapéutico que es útil para el tratamiento el fenómeno de Raynaud es la toxina botulínica. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento del fenómeno de Raynaud incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, nifedipina, etc.), bloqueadores alfa (por ejemplo, hidralazina, etc.), nitroglicerina, antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartan, etc.), inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (por ejemplo, fluoxetina, etc.), trinitrato de glicerilo, tadalafilo, extracto de Ginkgo biloba, SLx-2101, hierba de San Juan, fasudilo, cilostazol, iloprost, relaxina, treprostinil dietanolamina , sildenafil, atorvastatina , imatinib mesilato, treprostinil dietanolamina, y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descrito anteriormente está presente en una pre-mezcla a una concentración de aproximadamente 0.01%, de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0.5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2"o , de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 25%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 40%, o aproximadamente 50%. En algunas modalidades, uno o más de los agentes terapéuticos descrito anteriormente está presente en una composición de nanopartículas a una concentración de aproximadamente 0.1%, de aproximadamente 0 .5%, de aproximadamente 0.75%, de aproximadamente 1%, de aproximadamente 2%, de aproximadamente 2.5%, de aproximadamente 5%, de aproximadamente 7.5%, de aproximadamente 10%, de aproximadamente 15%, de aproximadamente 20%, o aproximadamente 25%.

Cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en la presente pueden ser incorporados en las composiciones de nanopartículas para utilizarse para el tratamiento del fenómeno de Raynaud (por ejemplo, pueden estar presentes en una pre-mezcla y/o en una composición de nanopartículas en cualquiera de las concentraciones especificadas anteriormente) . Cualquiera de los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento del fenómeno de Raynaud se pueden utilizar en cualquier combinación con otros. Los agentes, cuando se utilizan en combinación, se pueden presentar en la misma composición de nanopartículas , o pueden presentarse en diferentes composiciones de nanopartículas. En algunas modalidades, la toxina botulínica se utiliza en combinación con uno o más de los terapéuticos para el fenómeno de Raynaud descritos en la presente. En algunas modalidades, la toxina botulínica no se utiliza en combinación con ninguno de los terapéuticos para el fenómeno de Raynaud descritos en la presente. Consideraciones adicionales para las terapias en combinación se describen con detalle a continuación, en la sección titulada "Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de Nanopartículas . " Administración La presente invención proporciona métodos para aplicar composiciones de nanopartícula para varias aplicaciones que incluyen, por ejemplo, aplicaciones cosméticas y/o médicas. Tales composiciones de nanopartículas pueden incluir uno o más agentes biológicamente activos. En ciertas modalidades, las composiciones de nanopartículas incluyen la toxina botulínica.

En algunas modalidades, la presente invención contempla métodos para distribuir las composiciones de nanopartículas incluyendo, pero no limitándose a rutas de administración transdérmica, tópica o intradérmica . Estas rutas de administración son particularmente favorecidas por formulaciones (por ejemplo, ciertas composiciones de nanopartículas que comprenden agentes terapéuticos particulares), que pretenden tener un efecto localizado. La posterior absorción tisular de los ingredientes de la formulación, sin embargo, no siempre es pronosticable .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la invención pueden encapsularse por ejemplo utilizando portadores con bases lípidas, por ejemplo para facilitar la entrada en las células. Los portadores con bases lípidas eficaces, sin embargo, pueden depender de: (i) la composición de lípido (es decir, por ejemplo, el tamaño y la carga molecular) ; (ii) la estructura (por ejemplo, el tamaño molecular y la ionización del pH) de cualquier agente biológicamente activo u otra entidad incluida en la composición; y (iii) la salud global del sujeto. La presente invención contempla composiciones y métodos relacionados con nanoemulsiones uniformes (por ejemplo, nanoemulsiones microfluidizadas) que comprenden portadores a base de lípidos por lo tanto mejorando la biodisponibilidad de los cosméticos con ventajas medicinales.

La presente invención específicamente proporciona métodos para administrar agentes terapéuticos, y particularmente para administrar las composiciones de nanopartículas que comprenden agentes terapéuticos, para el tratamiento de trastornos o afecciones asociados con el nivel dérmico de la piel, tal como acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , cromhidrosis , rosácea, pérdida del cabello, psoriasis, queratosis actínica, dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.), trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.), el fenómeno de Raynaud, lupus eritematoso, trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.), trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.), cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) y/o infección dérmica (por ejemplo, infección fúngica, infección por virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano, etc . ) En algunas modalidades, tal agente terapéutico es la toxina botulínica. Los efectos clínicos de la administración transdérmica tópicamente aplicada de las toxinas botulínicas pueden verse dentro de una semana, similar a las toxinas botulínicas administras por inyección. La duración típica del alivio sintomático (es decir, por ejemplo, la parálisis del músculo flácido) , de una sola inyección intramuscular de la toxina botulínica de tipo A puede estar presente durante hasta 4 meses o más; duraciones del efecto clínico después de la administración transdérmica de toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención pueden estar presentes durante hasta 4 meses o más, dependiendo de las características del sujeto individual y/o una formulación específica de la preparación de nanopartículas botulínicas.

Se apreciará por los expertos en la técnica que la toxina botulínica actualmente se administra casi exclusivamente a través de inyección, y en particular a través de inyección de una solución salina líquida, usualmente reconstituida de una preparación liofilizada Como ya se ha explicado anteriormente, BOTOX° (un complejo de la toxina botulínica Clostridium de tipo A, albúmina de suero humano, y cloruro de sodio empacado en una forma secada al vacío estéril) actualmente se reconstituye para inyección utilizando salina normal estéril sin conservantes (0.9% de cloruro de sodio, grado de inyección) . Específicamente, los protocolos de inyección estándar, involucran la extracción de la cantidad apropiada del diluyente en la eringa del tamaño apropiado. Ya que BOTOX se desnaturaliza por burbujeo o agitación violenta similar, el diluyente se inyecta suavemente en un recipiente que contiene la cantidad designada de BOTOX° liofilizado. Los protocolos de inyección estándar involucran la administración de soluciones de BOTOX acuosas dentro de las cuatro horas después de la reconstitución.

Aunque los problemas con las preparaciones de toxina botulínica disponible (incluyendo aspectos de estabilidad, y aspectos de esterilidad, etc.) son bien conocidos, algunas formulaciones mejoradas se han desarrollado. Además, la inyección permanece como el método para distribuir la toxina botulínica, a pesar de que no se desean las técnicas invasivas en general, y la molestia del paciente, etc.

La presente invención proporciona métodos para tratar acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , cromhidrosis , y/o rosácea utilizando la administración tópica de las composiciones de nanopartículas que comprende uno o más agentes terapéuticos (que incluyen, pero no limitándose a, toxina botulínica) .

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona métodos para administrar un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) transdérmicamente . La piel humana comprende la dermis y la epidermis. La epidermis tiene varias capas de tejido, principalmente, el estrato córneo, el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato espinoso, y el estrato basal (identificado en orden de la superficie exterior a la parte interior de la piel) .

El estrato córneo presenta la barrera más significativa en la aplicación transdérmica de medicamentos. El estrato córneo típicamente es de 10 µp? - 15 µp? en espesor, y está comprendido de células queratisadas aplanadas ( corneocitos ) configurados en varias capas. El espacio intracelular entre los corneocitos se rellena con estructuras lípidas, y puede jugar un papel en la penetración de las sustancias a través de la piel (Bauerova et al., 2001, Eur . J. Drug Metabolism Pharmacokinetics, 26:85; incorporada aquí por referencia) .

El resto de la epidermis por debajo de estrato córneo es de aproximadamente 150 pm en espesor. La dermis es de aproximadamente 1 mm - 2 mm en espesor y se localiza por debajo de la epidermis. La dermis está soportada por varios capilares así como procedimientos neuronales.

La administración transdérmica de farmacéuticos generalmente ha sido del tema de investigación en un intento de proveer una ruta alternativa de administración de los medicamentos sin consecuencias indeseables asociadas con las inyecciones y la distribución oral. Por ejemplo, las agujas por lo general causan un dolor localizado, sangrado y amoratamiento, y potencialmente expone a los pacientes a enfermedades transmisibles. La administración oral por lo general sufre de pobre biodisponibilidad de medicamentos debido al entorno extremadamente ácido del estómago del paciente .

Se han hecho esfuerzos para desarrollar técnicas de administración transdérmica para ciertos farmacéuticos en un intento de superar estos inconvenientes proporcionando administración no invasiva. Es generalmente deseable con la administración transdérmica reducir el daño a la piel del paciente. De esta forma, la administración transdérmica de los medicamentos para reducir o eliminar el dolor asociado con las inyecciones y/o reducir la probabilidad de infección.

Tradicionalmente , los intentos en la administración transdérmica de medicamentos se han enfocado en aumentar la penetración del estrato córneo. Algunos intentos han incluido el uso de agentes potenciadores de la penetración química que aumentan la permeabilidad de las moléculas a través de la piel. Algunos intentos han incluido utilizar aparatos mecánicos para bordear o separar porciones del estrato córneo. Además, los intentos han incluido el uso de ultrasonido o iontoforesis para facilitar la penetración de los farmacéuticos a través de la piel. En la mayor de los casos, el objetivo ha sido suministrado a un agente farmacéutico, típicamente a una molécula pequeña, a través de la piel de tal forma que el agente pueda pasar al lecho capilar en la dermis en donde el agente puede sistemáticamente incorporarse en el sujeto para lograr un efecto terapéutico.

Aunque las moléculas pequeñas han sido el enfoque principal de las técnicas de administración transdérmica, es importante observar que parece que las moléculas grandes, tales como polipéptidos , y complejos proteicos, también son adaptables para administración transdérmica. La eritropoyetina , que es de aproximadamente 48 kD, también ha sido exitosamente administrada de manera transdérmica con la ayuda de ultrasonido (Mitragotri et al., 1995, Science, 269:850; y Patentes de E. U. A. Nos. 5,814,599 y 6,002,961; todas las cuales se incorporan aquí por referencia) .

La presente invención proporciona, entre otras cosas, métodos para tratar acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , cromhidrosis , y/o rosácea utilizando la aplicación tópica de los agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) que no requiere el uso de agentes abrasivos u otros agentes de alteración (ya sea químicos, mecánicos, eléctricos, magnéticos, etc.) . Los inventores han encontrado sorprendente que los agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) incorporada en las composiciones de nanopartículas se aplican efectivamente de forma transdérmica sin pasos adicionales para permeabilizar o alterar el estrato córneo. El uso de tales agentes o pasos con composiciones de nanopartículas no necesariamente es imposibilitado en todas modalidades, pero tampoco es requerido.

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se aplica directamente a la piel y para la absorción a través de las capas epidérmicas. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas puede penetrar la capa superior de la piel, incluyendo el estrato córneo, los poros dérmicos y/o las glándulas dérmicas, sin el uso de potenciadores de penetración de la piel químicos o mecánicos u otros agentes que causan abrasión.

Se apreciará por los expertos en la técnica que las composiciones para administración tópica pueden tener una formulación cosmética tal como un suavizante de la piel, una emulsión de tipo loción nutricional, una loción de limpieza, una crema de limpieza, una leche para la piel, una loción emoliente, una crema para masaje, una crema emoliente, una base de maquillaje, o un lápiz, un paquete facial o gel facial, una formulación limpiadora tal como champú, enjuague, limpiador corporal, tónicos para el cabello o jabones, o composiciones dermatológicas tales como lociones, ungüentos, geles, cremas, parches, desodorante o aspersiones.

Una composición para administración tópica de acuerdo con la invención puede formularse y/o administrarse de tal forma que una cantidad del agente terapéutico entre aproximadamente 10"3 U/kg y 10 U/kg pasa a través de la piel del paciente (es decir, llega a la capa dérmica) . En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra de tal forma que entre el 10"2 U/kg y aproximadamente 1 U/kg pasa a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra para estar entre aproximadamente 10"1 U/kg y aproximadamente 1 U/kg pasando a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra de tal forma que entre aproximadamente 1 U/kg y aproximadamente 3 U/kg pasa a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra de tal forma que entre aproximadamente 3 U/kg y aproximadamente 5 U/kg pasa a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra de tal forma que entre aproximadamente 5 U/kg y aproximadamente 10 U/kg pasa a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra de tal forma que entre aproximadamente 10 U/kg y aproximadamente 50 U/kg pasa a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o se administra de tal forma que entre aproximadamente 0.1 unidades y aproximadamente 5 unidades pasan a través de la piel del paciente. En algunas modalidades, una composición se formula y/o administra a aproximadamente 1U /ng, 10 U/ng, 100 U/ng, de aproximadamente 250 U/ng, de aproximadamente 500 U/ng, de aproximadamente 750 U/ng, de aproximadamente 0.1 U/pg, de aproximadamente 0.25 U/pg, de aproximadamente 0.5 U/pg, de aproximadamente 1.0 U/pg, de aproximadamente 10 U/pg, o aproximadamente 100 U/pg.

En algunas modalidades, entre aproximadamente 1 U Y aproximadamente 500 u, de aproximadamente 5 U Y aproximadamente 400 u, de aproximadamente 10 U Y aproximadamente 300 u, de aproximadamente 50 U Y aproximadamente 200 u, o aproximadamente 100 U Y aproximadamente 150 U de toxina botulínica se administrarán a un área del tratamiento del paciente. En algunas modalidades , de aproximadamente 1 U, de aproximadamente 2 u, de aproximadamente 3 u, de aproximadamente 4 u, de aproximadamente 5 u, de aproximadamente 6 u, de aproximadamente 7 u, de aproximadamente 8 u, de aproximadamente 9 u, de aproximadamente 10 u, de aproximadamente 11 u, de aproximadamente 12 u, de aproximadamente 13 u, de aproximadamente 14 u, de aproximadamente 15 u, de aproximadamente 16 u, de aproximadamente 17 u, de aproximadamente 18 u, de aproximadamente 19 u, de aproximadamente 20 u, de aproximadamente 30 u, de aproximadamente 40 u, de aproximadamente 50 u, de aproximadamente 75 u, de aproximadamente 100 u, de aproximadamente 200 u, de aproximadamente 300 u, de aproximadamente 400 u, o aproximadamente 500 U de toxina . botulínica se administrará al área de tratamiento del paciente.

Los expertos en la técnica apreciarán que las unidades en la presente se refieren a unidades que son biológicamente equivalente o bioactivamente equivalentes a unidades definidas por los fabricantes comerciales de un agente terapéutico dado.

Los efectos terapéuticos de un agente terapéutico administrado de acuerdo con la presente invención pueden persistir mientras hagan los efectos de una solución inyectada. Para da un ejemplo, los efectos de la solución de toxina botulínica inyectada pueden persistir durante aproximadamente 4 meses, de aproximadamente 6 meses, de aproximadamente 9 meses, de aproximadamente 12 meses, más. Además, el uso de un portador polimérico sintético que pueda retener el agente terapéutico de tal forma se libera lentamente puede prolongar los efectos durante aproximadamente 5 años (Patente de E . U. A. No. 6,312,708; incorporada aquí por referencia) .

En ciertas modalidades, la presente invención proporciona nuevos usos para formulaciones tópicas de un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) para evitar complicaciones potenciales. Para dar unos cuantos ejemplos, tales complicaciones podrían incluir toxicidad sistémica o envenenamiento por botulismo. En algunas modalidades, las dosificaciones de un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica, incluyendo los tipos A, B, C, D, E, F, o G) pueden estar en el intervalo de tan bajo o aproximadamente 1 unidad a tan alto como aproximadamente 20,000 unidades, con un riesgo mínimo de efectos secundarios adversos. Las dosificaciones particulares pueden variar dependiendo de la afección que se está tratando y el régimen terapéutico que se está utilizando. Por ejemplo, si un agente terapéutico es la toxina botulínica, el tratamiento del músculo hiperactivo, subdérmico pude requerir altas dosis transdérmicas (por ejemplo, 10 unidades a 20,000 unidades) de la toxina botulínica. En comparación, el tratamiento de inflamaciones neurogénicas o de las glándulas sudoríparas hiperactivas pueden requerir dosis transdérmicas relativamente pequeñas (por ejemplo, de aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 1,000 unidades) de la toxina botulínica .

La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, de severidad de la afección, la composición particular, su modo de administración, su modo de actividad y similar. Las composiciones de acuerdo con la invención típicamente se formulan en formas de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de acuerdo con la invención se determinará a través del médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente u organismo dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la severidad del trastorno, la actividad de la composición específica utilizada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administ ación, la ruta de administración, y el grado de liberación de la composición específica; la duración del tratamiento; los agentes terapéuticos y/o procedimientos utilizados en combinación o que coinciden con la composición específica utilizada; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

En ciertas modalidades, las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse a niveles de dosis suficiente para distribuir de aproximadamente 0.001 ng/kg a aproximadamente 100 ng/kg, de aproximadamente 0.01 ng/kg a aproximadamente 50 ng/kg, de aproximadamente 0.1 ng/kg a aproximadamente 40 ng/kg, de aproximadamente 0.5 ng/kg a aproximadamente 30 ng/kg, de aproximadamente 0.01 ng/kg a aproximadamente 10 ng/kg, de aproximadamente 0.1 ng/kg a aproximadamente 10 ng/kg, o de aproximadamente 1 ng/kg a aproximadamente 25 ng/kg, o de aproximadamente 25 ng/kg a aproximadamente 50 ng/kg del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. En ciertas modalidades, las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse a niveles de dosis suficiente para distribuir de aproximadamente 0.01 U/kg a aproximadamente 100 U/kg, de aproximadamente 0.1 U/kg a aproximadamente 50 U/kg, de aproximadamente 0.2 U/kg a aproximadamente 20 U/kg, de aproximadamente 0.5 U/kg a aproximadamente 15 U/kg, de aproximadamente 0.1 U/kg a aproximadamente 10 U/kg, o de aproximadamente 0.5 U/kg a aproximadamente 5 U/kg del peso corporal del sujeto per día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

La dosificación deseada puede distribuirse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, cada seis semanas, cada 2 meses, cada 3 meses, cada 4 meses, cada 6 meses, cada 9 meses, una vez al año, o más. En ciertas modalidades, la dosificación deseada puede distribuirse utilizando administración múltiple (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, o más administraciones) .

Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, la toxina botulínica) para aplicación transdérmica en un paciente humano. Una composición puede comprender entre aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 20,000 unidades del agente terapéutico, y una composición puede comprender una cantidad de agente terapéutico suficiente para lograr un efecto terapéutico que dure entre 1 mes y 5 años.

La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una o más composiciones de nanopartículas , junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con algunas modalidades, se proporciona un método para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden composiciones de nanopartículas a un sujeto en la necesidad del mismo. En algunas modalidades, las composiciones se administran a un humano. Para propósitos de la presente descripción la frase "ingrediente activo" generalmente se refiere a composiciones de nanopartículas como se describe en la presente.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona formulaciones tópicas de los agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) que permiten que el agente terapéutico penetre a través de la piel del sujeto sin penetrar en una cantidad suficiente a través de los vasos sanguíneos. Por ejemplo, en algunas modalidades, menos de aproximadamente 25%, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10%, menos de 10%, o aún menos de aproximadamente 5%, del agente terapéutico presente en la composición farmacéutica penetra en los vasos sanguíneos después de la aplicación de una preparación tópica y/o transdérmica .

En algunas modalidades, la presente invención proporciona formulaciones tópicas de los agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) que permiten que el agente terapéutico penetre el nivel dérmico de la piel sin penetrar en una cantidad significativa en el nivel subdérmico. Por ejemplo, en algunas modalidades, menos de aproximadamente 35%, de aproximadamente 25%, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10%, menos de 10%, menos de 5%, o aún menos de aproximadamente 1%, del agente terapéutico presente en la composición farmacéutica penetra a nivel subdérmico de la piel después de la aplicación de una preparación tópica y/o transdérmica .

Las formulaciones de composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden prepararse a través de cualquier método conocido o posteriormente desarrollarse en la técnica de farmacología. En general, tales métodos de preparación incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con un excipiente y/o uno o más ingredientes accesorios, y después, si es necesario y/o deseable, conformar y/o empacar el producto en una unidad de dosis unitaria o multidosis deseada.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede prepararse, empacarse, y/o venderse en volumen, como una sola dosis unitaria, y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se utiliza en la presente, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predetermina del ingrediente activo. La cantidad de ingrediente activo generalmente es igual a la dosificación del ingrediente activo con el cual se administrará a un sujeto y/o a una fracción conveniente de tal dosificación tal como, por ejemplo, la mitad, o un tercio de la dosificación.

Las cantidades relativas de un ingrediente activo, excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o cualquier ingrediente adicional en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención variarán, dependiendo de la intensidad, el tamaño y/o la afección del sujeto tratado que además dependerá de la ruta a través de la cual la composición se va a administrar. A manera de ejemplo, una composición puede comprender entre 0.1% y 100% (v/v) del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adicionalmente comprender por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual, como se utiliza en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos en la superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. El Remington's The Science y Practice of Pharmacy, 21a Edición, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005; incorporado aquí por referencia) describe varios excipientes utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto hasta ahora, ya que cualquier medio excipiente convencional es incompatible con la sustancia o sus derivados, tal como a través de la producción de cualquier efecto biológico indeseable o por el contrario la interacción en una forma perjudicial con cualquier otro componente ( s ) o en la composición farmacéutica, su uso se contempla como estando dentro del alcance de esta invención.

En algunas modalidades, un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99%, o 100% puro. En algunas modalidades, un excipiente está aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos. En algunas modalidades, un excipiente es de grado farmacéutico. En algunas modalidades, un excipiente cumple los estándares de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) , la Farmacopea Europea (EP) , la Farmacopea Británica, y/u otra Farmacopea Internacional .

Lo excipientes farmacéuticamente aceptables, utilizados en la fabricación de composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, agentes de dispersión y/o granulación, agentes activos en la superficie y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes reguladores de pH, agentes lubricantes, y/o aceite. Tales excipientes pueden opcionalmente incluirse en las combinaciones farmacéuticas. Los excipientes tales como la mantequilla de cacao y las ceras para supositorio, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes , y/o agentes de perfume pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

Los diluyentes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, carbohidrato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, fosfato ácido de calcio, lactosa de fosfato de sodio, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina , caolina, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, etc., y/o sus combinaciones .

Los agentes de granulación y/o ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, almidón de papa, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón sódico, arcillas, ácido algínico, coma guar, pulpa de cítrico, agar, bentonita, productos de celulosa y madera, esponja natural, resinas de intercambio de catión, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli (vinil-pirrolidona) enlazada (crospovidona) , almidón de carboximetil sódico (glicolato de almidón sódico) , carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio entrelazada (croscarmelosa) , metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500) , almidón microcristalino, almidón soluble en agua, carboximetil celulosa de calcio, silicato de magnesio-aluminio (VEEGUM°) , etc., y/o sus combinaciones.

Los ejemplos activos en la superficie ilustrativos y/o emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, emulsionantes naturales (por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantana, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina) ; arcillas coloidales (por ejemplo bentonita [silicato de aluminio] y VEEGUM [silicato de magnesio-aluminio] ) , derivados de aminoácido de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoesterato de triacetina, diestearato de etilenglicol , monoestearato de glicerilo, y monoestearato de propilenglicol , alcohol poliviní lico) , carbómeros (por ejemplo, carboxi polimet ileno , ácido poliacrí lico, polímero de ácido acrílico, y polímero de carboxi vinilo) , carragenano, derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, celulosa en polvo, hidroximet ilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetil celulosa, met ilcelulosa) , ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, monolaureato de polioxietilen sorbitán [TWEEN°20] , polioxietilen sorbitán [TWEEN ß60] , monooleato de polioxietilen sorbitán [TWEEN ®80] , monopalmitato de sorbitán [SPA 40] , monoestearato de sorbitán [SPA *60] , triestearato de sorbitán [SPAN@65] , monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán [SPAN°80] ) , esteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [MYRJ°45] , aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, aceite de ricino polioxietilado , estearato de polioximetileno y SOLUTOLc) , esteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, CREMOPHOR°) , éteres de polioxietileno, (por ejemplo, lauril éter de polioxietileno [BRIJ°30] ) , poli(vinil-pirrolidona) , monolaureato de dietilenglicol , oleato de trietanolamina , oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, etil laureato, lauril sulfato de sodio, PLURONIC^F 68, POLOXAMER^lse , bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio , cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc., y/o sus combinaciones.

Los agentes aglutinantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, almidón (por ejemplo almidón de maíz y pasta de almidón); gelatina); azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol) ; gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, alginato de sodio, extracto de musgo Irlandés, goma panguar, goma gati, mucílago de corteza de isapol, carboximetilcelulosa , metilcelulosa , etilcelulosa , idroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli (vinil -pirrolidona) , silicato de magnesio-aluminio (VEEGUM°) , y arabogalactano de lárice); alginatos; óxido de polietileno; polietilenglicol ; sales cálcicas inorgánicas; ácido silícico; polimetacrilatos ; ceras; agua; alcohol; etc.; y sus combinaciones.

Los conservantes ilustrativos pueden incluir, pero no se limitan a, antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, antimicrobianos, conservantes antifúngicos , conservantes de alcohol, conservantes ácidos, y/u otros conservantes. Los antioxidantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, alfatocoferol , ácidos ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianizol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol , metabisulfito de potasio, ácido propiónico, propil galato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y/o sulfito. Los agentes quelantes ilustrativos incluye ácido etileno diamina tetracético (EDTA) , ácido cítrico monohidratado , edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato sódico, ácido tartárico y/o editado trisódico. Los conservantes antimicrobianos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol , cetrimida, cloruro de cetilpiridinio , clorhexidina , clorobutanol , clorocresol, cloroxilenol , cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol , alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y/o timerosal. Los conservantes antifúngicos ilustrativos incluyen, pero no se limitana, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benozoato de potasio, sorbato potásico, benzoato sódico, propionato sódico y/o ácido ascórbico. Los conservantes de alcohol ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol , hidroxibenzoato y/o alcohol feniletílico . Los conservantes ácidos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido ascórbico, ácido sórbico, y/o ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxina, cetrimida, hidroanisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , etilenodiamina, lauril sulfato de sodio (SLS) , lauril éter sulfato de sodio (SLES) , bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, GLYDANT PLUS ®, PHENONIP*, metilparabeno , GERMALL*115, GERMABEN^I I , NEOLONE " , KATHON™ , y/o EUXYL®.

Los agentes reguladores de pH ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, soluciones reguladas en pH con citrato, soluciones reguladas en pH con acetato, soluciones reguladas en pH con fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propiónico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato cálcico dibásico, ácido fosfórico, fosfato cálcico tribásico, fosfato ácido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, mezclas de fosfato sódico, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua sin pirógeno, salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y/o sus combinaciones.

Los agentes lubricantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, gliceril behanato, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol , benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y sus combinaciones .

Los aceites ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, aceite de almendra, de centro de durazno, de aguacate, babassu, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, mantequilla de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucaliptos, primavera nocturna, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, avellana, hisopo, jojoba, nuez de kukui , lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranja, reloj anaranjado, palma, centro de palma, centro de durazno, cacahuate, semilla de opio, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado, romero, alazor, madera de sándalo, sascuana, ajedrea, espino cerval del mar, ajonjolí, mantequilla de carite, silicón, frijol de soya, girasol, árbol de té, cardo, camelia, vetiver, floral, y aceite de germen de trigo. Aceites ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, estearato butílico, triglicérido caprílico; triglicérido cáprico; ciclometicona ; dietil sebacato; dimeticona 360; isopropilo miristato; aceite mineral; octildodecanol; alcohol oleílico; aceite de silicón; aceites de triglicérido de cadena media (por ejemplo, aceite 1349) , y sus combinaciones.

Las formas de dosificación para administración tópica y/o transdérmica de una composición pueden incluir ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes, desodorantes y/o parches. Generalmente, un ingrediente activo se mezcla (por ejemplo, bajo condiciones estériles) con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualquier conservante necesario y/o reguladores de pH según se requiera. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que por lo general tienen la ventaja adicionada de proporcionar distribución controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse, por ejemplo, por disolución y/o distribución del compuesto en un medio apropiado. Alternativa o adicionalmente, la velocidad pueden controlarse ya sea proporcionando una membrana que controla la velocidad, y/o a través de la dispersión del compuesto en una matriz de polímero y/o gel .

Los expertos en la técnica apreciarán que las composiciones de acuerdo con la invención que logra la administración transdérmica de un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) pueden incorporarse en un dispositivo tal como, por ejemplo, un parche. Una variedad de estructuras de parche transdérmico se conocen en la técnica. Los expertos en la técnica apreciarán que las composiciones de nanopartículas pueden fácilmente incorporarse en cualquiera de una variedad de tales estructuras. En algunas modalidades, un parche transdérmico además puede comprender una pluralidad de agujas que se extienden desde un lado del parche que se aplican a la piel, en donde las agujas se extienden desde el parche para proyectarse a través del estrato córneo de la piel. En algunas modalidades, las agujas no rompen los vasos sanguíneos .

En algunas modalidades, el parche transdérmico incluye un adhesivo. Algunos ejemplos de parches aditivos son bien conocidos (ver, por ejemplo, la Patente de Diseño de E. U. A. 296,006; y Patentes de E. U. A. Nos. 6,010,715; 5,591,767; 5,008,110; 5,683,712; 5,948,433; y 5,965,154; todas las cuales se incorporan aquí por referencia) . Los parches adhesivos generalmente se caracterizan como teniendo una capa adhesiva, que se aplicará a la piel del paciente, un depósito o reserva para controlar el agente farmacéutico, y una superficie exterior que evita la fuga del farmacéutico del depósito. La superficie exterior de un parche típicamente no es adhesiva.

De acuerdo con la presente invención, un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) se incorpora en el parche de tal forma que permanece estable durante periodos de tiempo extendidos. Por ejemplo, un agente terapéutico puede estar presente en una composición de nanopartículas . Alternativa o adicionalmente , un agente terapéutico puede incorporarse en una matriz polimérica que estabiliza el agente, y permite que el agente se difunda desde la matriz y el parche. Un agente terapéutico también pude incorporarse en la capa adhesiva del parche de tal forma que una vez que el parche se aplica a la piel, el agente se puede difundir a través de la piel. En algunas modalidades, un capa adhesiva puede activarse con calor en donde las temperaturas de aproximadamente 37 °C causan que el adhesivo se licué lentamente de tal forma que el agente se difunda a la través de la piel. El adhesivo puede permanecer pegajoso cuando se almacena a menos 37 °C, y una vez que se aplica a la piel, el adhesivo pierde su adhesividad, cuando se licúa. La administración del agente terapéutico se completa una vez que el parche ya no se adhiere a la piel .

En algunas modalidades, un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) puede ser provisto en un depósito en el parche de tal forma que la presión aplicada al parche causa que el agente terapéutico se dirija fuera del parche (opcionalmente a través de aguja) y a través del estrato corneo .

Los dispositivos adecuados para utilizarse en el suministro de composiciones farmacéuticas intradérmicas descritos en la presente incluyen dispositivos de agujas cortas tales como los descritos en Patentes de E . U. A. Nos. 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; y 5,417,662. Las composiciones intradérmicas pueden administrarse a través de dispositivos que limitan la longitud de la penetración de efectiva de una aguja en la piel, tales como las descritas en la Publicación PCT WO 99/34850 y sus equivalentes funcionales. Los dispositivos de inyección por chorro que distribuyen vacunas líquidas en la dermis a través de un inyector de chorro líquido y/o a través de una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que llega a la dermis son adecuados. Los dispositivos de inyección a chorro se describen, por ejemplo, en Patentes de E. U. A. Nos. 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; y publicación PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Los dispositivos de distribución de polvos/partículas balísticas que utilizan gas comprimido para acelerar la vacuna en una forma de energía a través de las capas exteriores de la piel a la dermis son adecuadas. Alternativa o adicionalmente , las jeringas convencionales pueden utilizarse en el método mantoux clásico para administración intradérmica .

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones líquidas y/o semilíquidas tales como linimentos, emulsiones de aceite en agua y/o de agua en aceite tales como geles, ungüentos y/o pastas, y/o soluciones y/o suspensiones. Las formulaciones que se administran tópicamente pueden, por ejemplo, comprender de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (v/v) del ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tal alta de tal forma que la solubilidad limita el ingrediente activo en solvente. Las formulaciones para administración tópica además pueden comprender uno o más agentes adicionales descritos en la presente .

Los expertos en la técnica apreciarán que un parche transdérmico es solamente un ejemplo de un dispositivo con el cual se puede administrar las composiciones de nanopartículas . Para dar unos cuantos de otros ejemplos, un dispositivo puede utilizarse de tal forma que permite que la composición se aplique sin primero aplicar la composición en el dedo de uno, que puede conducir a parálisis indeseable de los dedos. Los dispositivos adecuados incluyen guantes, espátulas, gasa, jeringas sin agujas, y parches adhesivos. El uso de espátulas, gasas, o similares puede requerir que el dispositivo se inserte en un contenedor que contiene la composición. El uso de las jeringas puede lograrse rellenando la jeringa con la composición. Una composición después puede extenderse tópicamente sobre espátulas o gasas, o puede expulsarse de las jeringas en la piel del paciente.

En muchas modalidades, puede ser deseable limitar el suministro de un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) a solamente un área de distribución prevista. En algunas modalidades, tal distribución limitada puede lograrse mediante el uso de una composición de nanopart ículas en un dispositivo de aplicación que permite la aplicación de la composición en un sitio objetivo sobre la piel sin aplicar la composición en áreas de sitios no objetivos de la piel. Claramente, un parche transdérmico puede utilizarse para este fin. Alternativa o adicionalmente , si un agente terapéutico se va aplicar tópicamente a solamente un área seleccionada, las otras áreas pueden cubrirse o pre- tratarse , o por el contrario protegerse de exposición.

Las consideraciones generales en la formulación y/o fabricación de agentes farmacéuticos se pueden encontrar en, por ejemplo, en Remington : The Science y Practice of Phar acy 21a' ed. , Lippincott Williams & Wilkins, 2005 (incorporada aquí por referencia) .

Aplicaciones de Tratamiento de Composiciones de NanopartIculas Como se describe en la presente, la presente invención proporciona tratamiento de afecciones o trastornos asociados con el nivel dérmico de la piel, que incluyen, pero no se limitan a, acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , cromhidrosis , rosácea, pérdida del cabello, psoriasis, queratosis actínica, dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.), trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.), el fenómeno de Raynaud, lupus eritematoso, trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.), trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.), cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) y/o infección dérmica (por ejemplo, infección fúngica, infección por virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano, infección fúngica, etc.) a través de la administración transdérmica de uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) a un sujeto en el contexto de una composición de nanopartículas . Tal aplicación es útil en una variedad de contextos, que incluyen en particular ciertas aplicaciones cosméticas y médicas. Ciertas aplicaciones se explican con mayor detalle a continuación.

La dermis En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar afecciones, enfermedades y/o trastornos que involucran la capa de la piel denominada la "dermis". En general, la dermis es la capa de la piel por debajo de la epidermis que contiene tejidos conectivos y amortigua el cuerpo de estrés y tensión. La dermis está firmemente conectada a la epidermis a través de una membrana de basamento y aloja los extremos de los nervios que proporcionan el sentido del tacto y calor. La dermis contiene folículos pilosos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, glándulas apócrifas, vasos linfáticos y vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos en la dermis proporcionan la nutrición y remoción de desperdicios a sus propias células así como al estrato basal de la epidermis.

La dermis estructuralmente se divide en dos áreas: un área superficial adyacente a la epidermis, denominada región papilar, y un área más espesa profunda conocida como la región reticular. La región papilar comprende el tejido conectivo a areolar suelta. Se denomina por sus proyecciones de tipo dedo "denominadas papilas" que se extienden hacia la epidermis. Las papilas proporcionan a la dermis una superficie "abollada" que se entrelaza con la epidermis, fortaleciendo la conexión entre las dos capas de la piel. También se localizan dentro de la región reticular, las raíces del cabello, las glándulas sebáceas, las glándulas sudoríparas, receptoras, uñas y vasos sanguíneos.

La dermis comprende glándulas sebáceas, que se secretan una sustancia oleosa denomina sebo que comprende lípidos y residuos de células productoras de grasa muertas. El sebo típicamente comprende aproximadamente 25% de monoésteres de cera, aproximadamente 41% de triglicéridos, aproximadamente 16% de ácidos grasos libres, y aproximadamente 12% de escualeno. En las glándulas sebáceas, el sebo se produce dentro de células especializadas y se libera cuando las células explotan; las glándulas sebáceas de esta forma se clasifican como glándulas explotan; las glándulas sebáceas de esta forma se clasifican como glándulas holocrínicas . El sebo actúa para proteger e impermeabilizar el cabello y la piel, y los protege de secarse, romperse y quebrarse. También pueden inhibir el crecimiento de microorganismos sobre la piel. El sebo mismo es incoloro, pero su ruptura bacteriana puede producir olores. El sebo es una causa de que algunas personas experimenten cabello o piel "grasosa" si no se lava durante varios días. El sebo también se encuentra en la cerilla.

La dermis comprende dos diferentes tipos de glándulas sudoríparas: glándulas sudoríparas apocrinas y glándulas sudoríparas merocrinas . Ambos tipos de glándulas contienen células mioepiteliales , células epiteliales especializadas localizadas en las células de las glándulas y la lámina basal subyacente. Las contracciones de la célula mioepitelial comprimen la glándula y descarga cualquier secreción acumulada. Las actividades secretoras de las células de las glándulas y las contracciones de las células mioepiteliales se controlan a través de ambos, el sistema nervioso autónomo y las hormonas circulantes.

Las glándulas sudoríparas apocrinas se desarrollan durante edades tempranas y de pubertad media dentro de edades en el intervalo de 13 a 15, y liberan más que cantidades normales de sudor por aproximadamente un mes, regulando y liberando las cantidades normales de sudor después de un cierto periodo de tiempo. Estas glándulas producen sudor que contiene moléculas orgánicas (lípidos y proteínas) y feromonas . Están principalmente presentes en la cara, en las axilas, y alrededor del área genital, su actividad es la causa principal del olor del sudor, debido a la bacteria que separa los compuestos orgánicos en el sudor.

El nombre de glándulas sudorípara apocrina es arcaico; estas glándulas ya no se cree que secreten sus productos a través de un mecanismo apocrino en donde la porción apical de la célula se desprende con productos secretores dentro de éstas. Más bien, las glándulas sudoríparas apocrinas secretan en una forma merocrina: las vesículas unidas a la membrana se unen a la membrana plasmática de las células secretoras y liberan productos a través de exocitosis sin pérdida neta de la membrana plasmática. Estas glándulas aún se denominan glándulas sudoríparas apocrinas para distinguirlas de las glándulas sudoríparas merocrinas (ecrina) .

Las glándulas sudoríparas merocrinas (glándulas sudoríparas ecrinas) son mucho más numerosas y ampliamente distribuidas que las glándulas sudoríparas apocrinas en las glándulas sudoríparas merocrinas. El tegumento en adultos contiene alrededor de 3 millones de glándulas merocrinas.

Estas son más pequeñas que las glándulas sudoríparas apocrinas, y no se extienden más allá de la dermis. Las palmas y las plantas de los pies tienen los números más altos; se estima que la palma de la mano tiene aproximadamente 500 glándulas por centímetro cuadrado (3,000 glándulas por pulgada cuadrada) . Las glándulas sudoríparas merocrinas se bobinan en las glándulas tubulares que descargan sus secreciones directamente sobre la superficie de la piel.

La dermis comprende folículos pilosos, que se unen a las glándulas sebáceas. También se unen a los folículos en un pequeño bulto de las fibras del músculo ( "horripilador" ) que es responsable de causar que la lisis del folículo se haga más perpendicular a la superficie de la piel, y que cause que el folículo se proyecte ligeramente por arriba de la piel circundante (piloerección) dando como resultado carne de gallina.

Los folículos pilosos son estructuras que soportan el crecimiento del cabello empacando las células viejas juntas. En la base de un folículo piloso está una gran estructura que se denomina la papila, que se forma principalmente de tejido conectivo y un bucle capilar. Alrededor de la papila está la matriz pilosa, una colección de células epiteliales por lo generalmente intercaladas con melanocitos. La división celular en la matriz pilosa es responsable de que las células formen las estructuras principales de la fibra pilosa y la funda de la raíz interna. La papila usualmente es ovoide o en forma de pera con la matriz envolviéndola completamente excepto por una pequeña conexión de tipo tallo para rodear el tejido conectivo que proporciona acceso al capilar. La funda de la raíz se compone de una funda de raíz externa ("capa de Henle" ) , una capa media ("capa de Huxley" ) , y una cutícula interna que es continua con la capa extrema de la fibra del cabello. La fibra del cabello se compone de una cutícula que es continua con la funda de la raíz, una corteza intermedia, y una médula interna .

El cabello crece en ciclos de varias fases: anágena (fase de crecimiento, catágena (fase envolvente o de regresión) y telógena (fase inactiva) . Cada fase tiene varias sub-fases morfológica e histológicamente distinguible. Antes de iniciar el ciclo es una fase de morfogénesis folicular, y también una fase de defoliación ("exógena") en donde el cabello sale del folículo. Típicamente hasta el 90% de los folículos pilosos están en la fase anágena mientras, 10-14% están en la fase telógena y 1-2% en la fase catágena. La longitud del ciclo varía en diferentes partes del cuerpo. Por ejemplo, el ciclo para las cejas toma alrededor de 4 meses, mientras el ciclo para el cuero cabelludo toma de 3 a 4 años para terminarse. Los ciclos de crecimiento se controlan a través de una señal química como el factor de de crecimiento epidérmico .

La toxina botulínica A (BTXA) se ha convertido en un fármaco ampliamente utilizado en dermatología cosmética. Los efectos adversos de BTXA observados con el uso cosmético pueden tener un impacto significativo en la salud del paciente y la apariencia y pueden disuadir al paciente del uso y/o un uso repetido. Actualmente BTXA se administra a través del personal médico y en una instalación clínica ambos debido a que BTXA se administra por inyección, lo cual requiere personal entrenado, y debido a que las herramientas principales para evitar efectos adversos de BTXA se debe tener conocimiento y experiencia. El uso de técnicas de inyección correctas es obligatorio ya que la mayor parte de los efectos indeseados son causados por una técnica incorrecta. El conocimiento de la anatomía humana (es decir, por ejemplo, los músculos facial y extrafacial, la ubicación y la profundidad de las glándulas, etc., es importante para los médicos para seleccionar la dosis óptima, el tiempo y la técnica .

Los efectos adversos más comunes de los procedimientos actuales para administrar BTXA son dolor y hematoma. Cuando la solución BTXA se administra por inyección a una región particular, la dosis de párpados y cejas son efectos adversos. Los efectos adversos tales dolor, hematoma, equimosis, y amoratamiento también aparecen en la cara superior e inferior y los sitios extrafaciales . Otros efectos adversos posibles incluyen, pero no se limitan a, dolor de cabeza y la posible interacción con medicamentos concomitantes. Se han hecho sugerencias para evitar la mayor parte de los efectos adversos indeseados implementando técnicas apropiadas de dilución, almacenamiento e inyección, así como la cuidadosa exclusión de los pacientes con cualquier contraindicación. El dolor, hematoma, equimosis y amoratamiento puede evitarse enfriando la piel antes y después de la inyección de BTXA. La ptosis del párpado superior puede parcialmente corregirse utilizando gotas para los ojos de apraclonidina o fenilefrina ( ollina et al., 2005, Am. J. Clin. Dermatol . , 6:141; incorporada aquí por referencia) . Sin embargo, los efectos adversos significativos permanecen con las estrategias actuales.

En contraste, la presente invención proporciona métodos y composiciones para administrar de manera segura y efectiva agentes terapéuticos, tales como las toxinas botulínicas, en una forma que minimiza los efectos secundarios adversos. En algunas modalidades, la administración tópica de un agente terapéutico reduce los efectos indeseados en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% con relación a la administración no típica (por ejemplo, inyección, administración oral, etc.) del mismo agente terapéutico. Por ejemplo, en algunas modalidades, la administración tópica de un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) reduce el dolor, amoratamiento, equimosis, y/o hematoma en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% con relación a la inyección del mismo agente terapéutico.

En algunas modalidades, la administración tópica de un agente terapéutico reduces los efectos sistémicos indeseados en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, aproximadamente 100% con relación a la administración tópica (por ejemplo, inyección, administración oral, etc.) del mismo agente terapéutico. En algunas modalidades, la administración tópica de un agente terapéutico reduce los niveles sanguíneos indeseables en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% con relación a la administración no tópica (por ejemplo, inyección, administración oral, etc.) del mismo agente terapéutico. Por ejemplo, en modalidades especificas, la administración tópica de toxina botulínica reduce la incidencia y/o severidad de botulismo en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, aproximadamente 100% con relación a la inyección de la toxina botulínica. En modalidades específicas, la administración tópica de toxina botulínica reduce el suministro del agente terapéutico a la corriente sanguínea en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% con relación a la inyección de la toxina botulínica.

En algunas modalidades , la administración tópica de un agente terapéutico reduce el daño al tejido nervioso subyacente (por ej emplo , parálisis neuronal) en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, de aproximadamente 98%, de aproximadamente 99%, o aproximadamente 100% con relación a la administración no tópica (por ejemplo, inyección, administración oral, etc.) del mismo agente terapéutico. En algunas modalidades, la administración tópica de un agente terapéutico reduce los efectos indeseados en los músculos (por ejemplo, parálisis muscular) en aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, de aproximadamente 95%, aproximadamente 98%, de aproximadamente 99% aproximadamente 100% con relación a la administración no tópica (por ejemplo, inyección, administración oral, etc.) del mismo agente terapéutico.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos y composiciones para la aplicación específica de agentes terapéuticos a las estructuras dérmicas. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos se aplican específicamente en las estructuras dérmicas sin la aplicación significativa de las estructuras subdérmica. En algunas modalidades, más de aproximadamente 50%, más de aproximadamente 60%, más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 85 más de aproximadamente 90%, más de aproximadamente 95%, más de aproximadamente 96%, más de aproximadamente 97% , más de aproximadamente 98%, más de aproximadamente 99%, más de aproximadamente 99.5%, o aproximadamente 100% de un agente terapéutico se administran en la piel de un sujeto que se suministra específicamente en la dermis. En algunas modalidades, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 40%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 10%, menor de aproximadamente 5%, menor de aproximadamente 4%, menor de aproximadamente 3%, menor de aproximadamente 2%, menor de aproximadamente 1%, menor de aproximadamente 0.5%, o menor de aproximadamente 0.1% de un agente terapéutico administrado en la piel de un sujeto se suministra en la estructuras subdérmicas .

En algunas modalidades, la aplicación específica a las estructuras dérmicas se logra a través de la aplicación de una dosis del agente terapéutico activo que es inferior que una dosis por área utilizada para lograr la aplicación a las estructuras subdérmicas. Por ejemplo, en algunas modalidades, un volumen de la composición de nanopartículas se aplica a un área de superficie más grande; en algunas modalidades, una composición de nanopartículas que contiene una cantidad reducida el agente terapéutico por volumen unitario de la composición se utiliza; en algunas modalidades, la penetración del agente terapéutico y/o la composición de nanopartículas en la piel se reduce (por ejemplo, a través de la combinación con inhibidores de la penetración y/o el ajuste de las características de la composición de nanopartículas tal como el tamaño de partícula, proporciones del componente, la identidad del componente, etc., y sus combinaciones) . En algunas modalidades, la dosis inferior es de al menos 2 -veces, de aproximadamente 3 -veces , de aproximadamente 4 -veces , de aproximadamente 5-veces , de aproximadamente 10-veces , de aproximadamente 20-veces , de aproximadamente 30-veces, de aproximadamente 40-veces, de aproximadamente 50 -veces , de aproximadamente 100 -veces , o más de aproximadamente 100 -veces menor que una dosis por área utilizada para lograr la aplicación a las estructuras subdérmicas . gunas modalidades, la presente invención contempla el método para administración de los agentes terapéuticos como una composición tópica y/o localmente suministrada que comprende una composición de nanopartículas tal como una nanoemulsión (por ejemplo, nanoemulsión microfluidizada) . En algunas modalidades, la composición se formula con un crema, ungüentos, aceite, espuma, aspersión, loción, líquido, polvo, loción espesante o gel. Las formulaciones comprenden las composiciones de nanopartículas que pueden contener agua y también cualquier solvente cosméticamente aceptable, en particular, nanoalcoholes , tales como alcanoles que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (como etanol, isopropanol, alcohol bencílico, y alcohol feniletílico) , polialcoholes tales como alquilenglicoles (por ejemplo, glicerina, etilenglicol y propilenglicol) , y glicol éteres, tales como monoalquil éteres de mono-, di-, y tri-etilenglicol ; por ejemplo éter monometílico de etilenglicol y éter monometílico de dietilenglicol , que se utilizan individualmente o en una mezcla. Tales componentes pueden estar presentes, por ejemplo, en una proporción de hasta cuando mucho 70% en peso, con relación al peso de la composición total.

Las formulaciones que incluyen composiciones de nanopartículas pueden contener por lo menos un relleno, por ejemplo, con el fin de obtener producto mate, que puede ser especialmente deseado para individuos con piel grisácea. El término "relleno" significa cualquier partícula que es sólida a temperatura ambiente y a presión atmosférica, utilizado solo en combinación, que no reacción químicamente con los varios ingredientes en la composición y que es insoluble en estos ingredientes, aún cuando estos ingredientes se lleva a una temperatura por arriba de la temperatura ambiente y especialmente a su punto de ablandamiento y a su punto de fusión. Tales rellenos inertes típicamente tienen puntos de fusión al menos mayores de 170 °C, al menos mayores de 180°C, mayores de 190°C, o mayores de 200°C. Los rellenos pueden ser absorbentes o no absorbentes, es decir, capaces en particular de absorber los aceites de la composición y también las sustancias biológicas secretas por la piel. En algunas modalidades, los rellenos son partículas y tienen un diámetro evidente en el intervalo de 0.01 \im a 150 µp?, de 0.5 m a 120 µ??, o de 1 µt? a 80 µp? . Los diámetros evidentes corresponden al diámetro del círculo en el cual la partícula elemental se inscribe a lo largo de su dimensión más pequeña (el espesor para la lámina) . Las composiciones farmacéuticas se describen con mayor detalle en la sección titulada "Composiciones Farmacéuticas" .

Acné Vulgar En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas puede comprender por lo menos un agente terapéutico que es útil para el tratamiento acné vulgar (comúnmente referido como "acné"), una enfermedad en la piel causada por cambios en las unidades pilosebáceas (es decir, las estructuras de la piel que comprenden un folículo piloso y están asociadas con la glándula sebácea) . En algunas modalidades, el acné es inflamatorio. En algunas modalidades, el acné no es inflamatorio. Aunque no amenace la vida, el acné vulgar puede causar problemas significativos para individuos afectados. Dependiendo de su severidad y otros factores, el acné recalcitrante puede ser fisiológicamente debilitante, y puede imponer costos financieros y emocionales significativos a los que aflige. A pesar de aún unos éxitos recientes en la terapia de acné, las fallas del tratamiento aún son comunes, especialmente en mujeres adultas. Ya que muchos adultos "superan" esta enfermedad, hay algunos que continúan siendo afligidos durante mucho tiempo durante su madurez, a pesar de avances médicos continuos. Desafortunadamente, el medicamento para acné más potente de uso actual se administra sistémicamente a través del tratamiento que esteratogénico , un aspecto importante de muchas mujeres. Existe una necesidad sin cumplir de un tratamiento más localizado y efectivo para acné, uno efectos secundarios mínimos .

En general, el acné se desarrolla como resultado de bloqueos en los folículos. La patología se centra en las unidades pilosebacéas , que comprende una glándula sebácea, un folículo (es decir, poro), y un bello. Entre los primeros eventos que conducen al acné está la hiperqueratinización de la formación de un tapón de queratina y sebo (un "mícrocomedón" ) , que obstruye la región superior de un folículo. El alargamiento de las glándulas sebáceas y un aumento en la producción de sebo ocurren con una producción de andrógenos aumentada en la adrenarquia. Un microcomedón puede alargase para formar un comedón abierto (un "cabeza negra") o comedón cerrado (un "cabeza blanca") . En estas condiciones la bacteria Propionibacterium acnés de existencia natural puede causar inflamación, conduciendo a lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas infectadas, o nodulos) en la dermis alrededor del microcomedón o comedón, que da como resultado el enrojecimiento y puede resultar en cicatrización o hiperpigmentación .

La adolescencia está marcada por un aumento en los niveles de andrógenos circulantes, particularmente sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) . Los niéveles de andrógenos incrementados se cree que causan que las glándulas sebáceas se alarguen e incrementen la producción de sebo. Ya que la mayor parte de los pacientes con acné tienen niveles hormonales normales, hay razones para concluir que la producción de sebo incrementada juega un papel en el acné. Por ejemplo, puede haber una correlación entre el grado de producción de sebo y la severidad del acné. Además, los pacientes con acné típicamente producen sebo que es deficiente en ácido linoleico, que es la causa potencial de la que la queratinizacion anormal y la obstrucción folicular.

En respuesta a niveles incrementados de sebo, Propionibacterium acnés, una bacteria difteroide, gram positiva anaeróbica típicamente aerotolerante , de relativamente lento crecimiento, por lo general coloniza los folículos sebáceos. P. acn s exacerba el acné mediante la acción sobre quimio-atrayentes de neutrófilos. Los neutrófilos ingieren P. acnés, y al hacer ésto liberan varias enzimas hidrolíticas que dañan la pared folicular. El contenido folicular liberado después invade la dermis y causa una reacción inflamatoria, que se manifiesta como pústulas, pápulas eritematosas , o nodulos. En una ruta separada, P. acnés puede hidrolizar triglicéridos a ácidos grasos, lo cual también aumenta la inflamación y la obstrucción folicular. P. acnés también puede activar los componentes de complemento del sistema inmunitario, lo cual también conduce a la obstrucción folicular.

Los folículos están forrados con el epitelio escamoso, una capa de las células que es continua con la superficie de la piel. En un individuo propenso al acné, la defoliación en las células de este forro por lo general se impide, quizás debido a un nivel incrementado de adhesión intercelular que promueve la retención de las células. Las células retenidas pueden obstruir los folículos, dando como resultado comedones. La defoliación inhibida puede estar relacionada con anormalidades en la diferenciación epidérmica y/o una composición sebácea anormal (por ejemplo, una deficiencia en ácido linoleico) . También se ha demostrado que los niveles de sebo incrementados pueden limitar los queratinocitos , causando la liberación de interleucina- 1 lo cual a su vez puede causar la hiperqueratinización folicular. En general, cada una de estas rutas que causan el acné, que no son mutuamente exclusivas, y están asociadas con la obstrucción folicular.

Se sabe que varios factores están enlazados con el acné, que incluyen, pero no se limitan a, el historial familiar y/o genético (ver, por ejemplo, Ballanger et al., 2006, Dermatology, 212:145-149; incorporada aquí por referencia); actividad hormonal (por ejemplo, ciclo menstrual, pubertad, etc.); estrés (por ejemplo, a través de la salida incrementada de hormonas de las glándulas adrenales) ; glándulas sebáceas hiperactivas ; acumulación de células de la piel muertas; bacterias en los poros (por ejemplo, P. acnés) ; irritación o rascado de la piel; uso de esferoides anabólicos; uso de medicamentos que contienen halógenos (por ejemplo, yoduros, cloruros, bromuros), litio, barbitúricos o andrógenos ; exposición a ciertos compuestos químicos (por ejemplo, dioxinas tales como dioxinas clorinadas) ; exposición a testosterona , dihidrotestosterona (DHT) , sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) , y/o el factor 1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-I); dieta incluyendo leche y/o altos niveles de carbohidratos; bajos niveles de vitaminas A y/o E; pobre higiene; o sus combinaciones .

En algunas modalidades, los tratamientos del acné trabajan a través de uno o más de los siguientes mecanismos: (1) normalizar que la defoliación en el poro para evitar el bloqueo; (2) aniquilar g P. acnés; (3) tener actividad antiinflamatoria; y/o (4) manipular los niveles hormonales.

La presente invención proporciona métodos para tratar acné que comprenden la administración tópica de una composición de nanopartículas que comprenden por lo menos un agente terapéutico a un sujeto que sufre de, es susceptible de, y/o despliega síntomas de acné. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra localmente en el sitio afectado (por ejemplo, cara, cuello, espalda, brazos, pecho, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de acné se formulan en una crema, loción, gel, bloqueador solar, etc. Las consideraciones para adicionales para la formulación y administración se describen con mayor detalle en las secciones tituladas "Composiciones Farmacéuticas" y "Administración" .

En algunas modalidades, la toxina botulínica (por ejemplo, administrada en el contexto de una composición de nanopartículas) puede utilizarse para tratar acné. La toxina botulínica inyectada se ha reportado que alivia la aparición de acné. Por ejemplo, ver la Patente de E . U. A. No. 7,226,605 (incorporada aquí por referencia). Sin embargo, como se explica en la presente, existen numerosos efectos secundarios negativos asociados con la inyección de la toxina botulínica. La presente invención contempla la administración de una composición de nanopartículas botulínicas tales como la nanoemulsión de la toxina botulínica (por ejemplo, una nanoemulsión de la toxina botulínica microfluidizada) a un paciente que exhibe síntomas de acné.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas pueden comprender cualquier agente terapéutico que es útil para el tratamiento de acné, que incluye todos los agentes terapéuticos para acné numerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, los agentes incluyen, pero no se limitan a, limpiadores o jabones; bactericidas tópicos (por ejemplo, peróxido de benzoilo, triclosán, gluconato de clorhexidina , etc.); antibióticos tópicos (por ejemplo, eritromicina externamente aplicada, clindamicina, tetraciclina, etc.); antibióticos orales (por ejemplo, eritromicina, tetraciclina, ocitetraciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina, trimetroprima , etc.); tratamientos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales de estrógeno/progesterona, baja dosis de espironolactona , cortisona, etc.); retinoides tópicos (por ejemplo, tretinoina [RETIN-A ] , adapaleno [DIFFERIN ] , tazaroteno [TAZORAC ], retinol, isotretinoina , etc.); retinoides orales (por ejemplo, isotretinoina [ACCUTA EJ, AMNESTEEM™ , SOTRET™, CLARAVIS™] ) ; hierbas (por ejemplo, aloe vera; aruna, haldi [numérico] , papaya, etc.) ; ácido azelaico; agentes anti - inflamatorios (por ejemplo, naproxeno, ibuprofeno, rofecoxib [Tehrani y Dharmalingam, 2004, Indian J. Dermatol . Venereol . Leprol . , 70:345-348; incorporada aquí por referencia], etc.); nicotinamida [vitamina B3] ; aceite del árbol de té [aceite de melaleuca] ; rofecoxib; zinc (Dreno et al., 1989, Acta Derm. Venereol . , 69:541-3; y Dreno et al., 2001, Dermatology, 203:135-40; ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia); y/o sus combinaciones; como se describe con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación. En algunas modalidades, la presente invención abarca "cocteles terapéuticos" que comprenden las composiciones de nanopartículas. La combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) para utilizarse en un régimen de combinación tomará en cuenta la contabilidad de los terapéuticos y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado a ser logrado. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de las composiciones de nanopartículas que pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o posteriormente a, uno o más de otros agentes farmacéuticos deseados y/o procedimientos. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas mismas puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe en la presente.

La combinación particular de terapias para utilizarse en un régimen de combinación generalmente tomará en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a ser logrado. Se apreciará que las terapias utilizadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una composición de nanopartículas pueden administrarse concurrentemente con otro agente que es útil para tratar un trastorno asociado con el nivel dérmico de la piel, etc.), o que puede lograr efectos diferentes (por ejemplo, una composición de nanopartículas puede administrarse concurrentemente con otro agente que es útil para aliviar cualquier efecto secundario adverso de la composición de nanopartículas) . En algunas modalidades, las composiciones de acuerdo con la invención se administran con un segundo agente terapéutico que está aprobado con la Administración de Alimentos y Fármacos de E . U. A. (FDA) .

Por "en combinación con" , no se pretende implicar que los agentes deben administrarse al mismo tiempo y/o formularse para aplicarse juntos, aunque estos métodos de aplicación están dentro del alcance de la invención. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos utilizados en combinación se administran juntos en una sola composición. En algunas modalidades, los agentes terapéuticos utilizados en combinación se administran de manera separada en diferentes composiciones. Las composiciones pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o posteriormente a, uno u otros terapéuticos deseados o procedimientos médicos. En general, cada agente se administrará a una dosis y/o en un programa de tiempo determinado para ese agente. Adicionalmente , la invención abarca su aplicación de composiciones de nanopartículas en combinación con agentes que pueden mejorar su biodisponibilidad, reducir y/o modificar su metabolismo, inhibir la excreción, y/o modificar la distribución dentro del cuerpo.

En general, se espera que los agentes utilizados en combinación se utilicen a niveles que no excedan los niveles a los cuales se utilizan individualmente. En algunas modalidades, los niveles utilizados en combinación serán menores que los utilizados individualmente.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del acné, tales como los agentes descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del acné. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, fototerapia (por ejemplo, alternando la luz azul y roja); terapia fotodinámica (por ejemplo, luz azul/violeta intensa); tratamiento láser (por ejemplo, eliminar el saco de los folículos de los cuales crece el cabello; quemar la glándula sebácea que produce la grasa; y/o inducir la formación de oxígeno en la bacteria, aniquilándola) ; calentamiento local; y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de acné pueden administrarse a un sujeto en combinación con fototerapia para el tratamiento de acné. Se conoce en la técnica que la mejora a corto plazo del acné puede lograrse con la luz solar, pero los estudios han demostrado que la luz solar empeora el acné a largo plazo. Más recientemente, las luz visible ha sido exitosamente utilizada para tratar acné (es decir, "fototerapia") - en partículas, luz violeta intensa (405 nm - 420 nm) generada con el propósito de construir una iluminación fluorescente, bulbos dicroicos, LED, y/o láser. Utilizada dos veces por semana, ha demostrado que reduce el número de lesiones por acné en aproximadamente 64% (Kawada et al., 2002, J". Dermatol . Sci . , 30:129-35; incorporada aquí por referencia) y esa aún más efectiva cuando se aplica diariamente. Sin desear estar unido a ninguna teoría, una porfirina (Coproporfirina III) producida dentro de P. acnés genera radicales libres cuando se irradia a longitudes de onda de 420 nm y más cortas de luz (Kjeldstad, 1984, Z. Naturforsch [C] , 39:300-2; incorporada aquí por referencia) . Particularmente cuando se aplica durante varios días, estos radicales libres generalmente aniquilan la bacteria (Ashkenazi et al., 2003, FEMS Immunol . Med. Microbiol., 35:17-24; incorporada aquí por referencia) . Ya que las porf irinas por el contrario no están presentes en la piel, y no se utiliza luz ultravioleta (UV) , parece que es seguro, y se ha autorizado por U.S. FDA. El tratamiento aparentemente trabaja mucho mejor si se utiliza con luz visible roja (aproximadamente 660 nm) , dando como resultado una reducción de 76% de las lesiones después de 3 meses de tratamiento diario para 80% de los pacientes (Papageorgiou et al., 2000, Br. J. Dermatol . , 142:973-8; incorporada aquí por referencia) . A diferencia de la mayor parte de los otros tratamientos, se experimentaron típicamente menos efectos secundarios negativos, y al desarrollo de la resistencia de la bacteria al tratamiento parece ser improbable. Después del tratamiento, la depuración puede durar más tiempo que lo que es típico con tratamientos con antibióticos tópicos y orales (ver, por ejemplo, de hasta varios meses) .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de acné que pueden administrarse a un sujeto en combinación con terapia fotodinámica para el tratamiento de acné. Existe alguna evidencia de que la luz azul/violeta intensa (405 nm - 425 nm) puede disminuir el número de lesiones para acné inflamatorias en 60% - 70% en 4 semanas de terapia, particularmente cuando P. acnés se pre-trata con ácido delta-aminolevulínico (ALA) , que aumenta la producción de porfirinas.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de acné pueden administrarse a un sujeto en combinación con tratamiento láser para el tratamiento de acné. La cirugía láser se ha estado utilizando durante algún tiempo para reducir las cicatrices que quedan por el acné, pero se ha hecho investigación sobre láseres para la prevención de la formación del acné mismo. En general, el láser se utiliza para eliminar el saco de los folículos de los cuales crece el cabello, para eliminar la glándula sebácea que produce la grasa, y/o inducir la formación de oxígeno en la bacteria, por lo tanto aniquilándola.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de acné pueden administrarse a un sujeto en combinación con calentamiento local para el tratamiento de acné. En algunos casos, el calentamiento local puede utilizarse para aniquilar la bacteria en el desarrollo de un grano, por lo tanto expedítando la sanación.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico en una composición de nanopartículas en una cantidad suficiente para lograr una reducción en la severidad y/o prevalencia del acné de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en la severidad y/o prevalencia del acné de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en la severidad y/o prevalencia del acné de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54% , de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Hiperhidrosis La hiperhidrosis es una afección médica en donde una persona suda excesiva e impredeciblemente . Las personas con hiperhidrosis pueden sudar aún cuando la temperatura es fría, y cuando están en reposo. La sudoracion ayuda al cuerpo a permanecer frío y es perfectamente natural . Las personas sudan más en temperaturas caliente, cuando hacen ejercicio, con respuesta a situaciones que los ponen nerviosos, enojados, apenados, o con miedo. La sudoracion no controlada puede conducir a una molestia significativa, tanto física como emocional.

La hiperhidrosis ocurre sin activación del sudor normal y se refiere a la afección caracterizada por traspiración en exceso -de la requerida para la regulación de la temperatura corporal. Los que tienen hiperhidrosis parece que tienen glándulas sudoríparas sobre-reactivas. La hiperhidrosis puede ser ya ser generalizada o localizada en partes específicas del cuerpo. Las manos, pies, axilas, frente y las ingles están entre las regiones más activas de traspiración debido a la concentración relativamente alta de glándulas sudoríparas; sin embargo, cualquier parte del cuerpo puede estar afligida. La sudoración excesiva que afecta las manos, pies y axilas y no tiene otra causa identificable es referida como "primaria" o "hiperhidrosis focal" . La hiperhidrosis primaria afecta 2% - 3% de la población, y aún menos del 40% de los pacientes con esta afección buscan consejos médicos. Puede haber un componente genético involucrado en la hiperhidrosis primaria. Una teoría es que la hiperhidrosis resulta de un sistema nervioso simpático sobre reactivos. La hiperhidrosis primaria se encuentra que se inicia durante la adolescencia o aún antes.

Si ocurre la sudoración como resultado de otra afección médica, se denomina hiperhidrosis secundaria. La sudoración puede ser sobre todo el cuerpo de una persona, o puede localizarse en un área. La hiperhidrosis secundaria puede iniciar en cualquier punto en la vida. Para algunos, parece que llega inesperadamente. Las condiciones que causan la hiperhidrosis secundaria pueden incluir pero no se limitan a, acromegalia, hipertiroidismo, trastornos en control de la glucosa (incluyendo diabetes) , feocromositoma, síndrome carcinoide, cáncer, tuberculosis, infecciones, menopausia, daño en la espina dorsal, infarto, trastorno de glándula tiroides, trastorno de la glándula pituitaria, gota, envenenamiento con mercurio, enfermedad de Parkinson, enfermedad cardiaca, enfermedad pulmonar, ciertos medicamentos, abuso de sustancias o condiciones de ansiedad.

La hiperhidrosis puede categorizarse como "palmar" (es decir, sudoración excesiva de las manos) , "axilar" (es decir, sudoración excesiva de las axilas) , "plantar" (es decir, sudoración excesiva de las pies) , "facial" (es decir, sudoración excesiva de la cara) , "craneal" (es decir, sudoración excesiva de la cabeza, especialmente observado alrededor de la línea del cabello) , o "general" (es decir, sudoración excesiva general) .

La presente invención proporciona métodos para tratar hiperhidrosis que comprenden la administración tópica de una composición de nanopartículas que comprenden por lo menos un agente terapéutico a un sujeto que sufre de, es susceptible de, y/o despliega síntomas de hiperhidrosis. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra localmente en el sitio afectado (por ejemplo, axilas, manos, pies, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopart ículas para el tratamiento de hiperhidrosis se formulan en una crema, loción, gel, bloqueador solar, etc. En algunas modalidades, las composiciones de nanopart ículas para el tratamiento de hiperhidrosis se formulan en un desodorante y/o anti-transpirante (por ejemplo, aplicar rodante, barra sólida, gel, crema, aerosol, etc.) . Las consideraciones adicionales para la formulación y administración se describen con mayor detalle en las secciones tituladas "Composiciones Farmacéuticas" y "Administración" .

En algunas modalidades, la toxina botulínica (por ejemplo, administrada en el contexto de una composición de nanopartículas) puede utilizarse para tratar hiperhidrosis. La toxina botulínica de tipo A (BOTOX^) está aprobada por la FDA en 2004 para el tratamiento de severa sudoración de las axilas (es decir, hiperhidrosis axilar primaria) . Las pequeñas dosis de la toxina botulínica purificada en las axilas temporalmente bloquean los nervios que estimulan la sudoración. Los efectos secundarios incluyen dolor y hemorragia en el sitio de inyección, sudoración no en las axilas, infección, faringitis, síndrome de influenza, dolor de cabeza, fiebre, dolor de cabeza y cuello, prurito, y ansiedad. BOTOX* utilizando para la sudoración de las palmas puede causar una debilidad ligera, pero temporal, y dolor intenso .

En algunas modalidades, la presente invención contempla la administración de una composición de nanopartículas botulínica tal como una nanoemulsión de toxina botulínica (por ejemplo, nanoemulsión de toxina botulínica microfluidizada) a un paciente que exhibe síntomas de hiperhidrosis .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas pueden comprender cualquier agente terapéutico que es útil para el tratamiento de hiperhidrosis, que incluye todos los agentes terapéuticos para hiperhidrosis numerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, los agentes incluyen, pero no se limitan a, anti -transpirantes (por ejemplo, cloruro de aluminio, clorhidrato de aluminio, compuestos de aluminio- zirconio , tetraclorhidrex glicina de aluminio- zirconio , triclorohidrex glicina de aluminio-zirconio, alumbre de amonio, etc.); medicamentos orales (por ejemplo, clorhidrato de difenilhidramina, hidroxizina, glicopirrolato, etc.); fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, oxibutinina, glicopirrolato, bromuro de propantelina , benztropina, etc.); bloqueadores beta; antidepresivos; anxiolíticos ,- talco y talco para bebé; y/o sus combinaciones; como se describe con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación, como se describe anteriormente para el tratamiento de acné. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del hiperhidrosis , tales como los descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del hiperhidrosis. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, cirugía (por ejemplo, simpatectomía torácica endoscópica, simpatectomía lumbar, succión de la glándula sudorípara, simpatectomía percutánea, etc.); iontoforesis ; pérdida de peso; relajación y/o meditación; hipnosis; uso de insertos en el zapato y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con simpatectomía torácica endoscópica (ETS) para el tratamiento de hiperhidrosis. En los procedimientos ETS, los nervios simpáticos o los cambios en el cuello ya sea se extirpan, cortan, eliminan o sujetan. El procedimiento causa el alivio de la sudoración excesiva en las manos en aproximadamente 85% 95% de los pacientes. Sin embargo, las sudoración compensadora se ven en aproximadamente 20% a 80% de los pacientes. Aún cuando ETS puede ser útil para tratar hiperhidrosis axilar, los pacientes con hiperhidrosis palmar, frecuentemente tienen mejores resultados.

En algunas modalidades, las composiciones de nanoparticulas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con simpatectomía lumbar para el tratamiento de hiperhidrosis. La simpatectomía lumbar puede ser útil para pacientes para quienes la simpatectomía torácica endoscópica no alivia su sudoración plantar excesiva. Con este procedimiento, la cadena simpática en la región lumbar se sujeta o divide con el fin de aliviar la sudoración severa o excesiva de los pies. El grado de éxito es de aproximadamente 90%.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con la succión de la glándula sudorípara para el tratamiento de hiperhidrosis. La succión de la glándula sudorípara es una técnica adaptada y modificada de la liposucción (Bieniek et al., 2005, Acta dermatovenerológica Croatica: ADC / Hrvatsko dermatolosko drustvo, 13:212-8; incorporada aquí por referencia) . Aproximadamente el 30% de las glándulas sudoríparas se elimina con una reducción proporcional en el sudor.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con iontoforesis para el tratamiento de hiperhidrosis . La iontoforesis originalmente se describió en los 50s, y su modo exacto de acción permanece elusivo a la fecha (Kreyden, 2004, J. Cosmetic Dermatol . , 3:211-4; incorporada aquí por referencia) . Un área afectada se coloca en un dispositivo que tiene dos cubos de agua con un conductor en cada uno. La mano o el pie actúan como un conductor entre los cubos positiva y negativamente cargados. Cuando la corriente pasa a través del área, los minerales en el agua obturan las glándulas sudoríparas, limitando la cantidad de sudor liberado. El dispositivo usualmente se utiliza para las manos y los pies, pero ha habido un dispositivo creado para el área axilar y para la región de muñón de los que han sufrido amputaciones.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con simpatectomía percutánea para el tratamiento de hiperhidrosis. La simpatectomía percutánea es un procedimiento mínimamente invasivo en el cual los nervios se bloquean a través de inyección de fenol (Wang et al., 2001, Neurosurgery, 49:628-34; incorporada aquí por referencia) .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con pérdida de peso para el tratamiento de hiperhidrosis . La hiperhidrosis puede agravarse por la obesidad, por lo tanto para algunos pacientes, la pérdida de peso puede ayudar a aliviar los síntomas de la hiperhidrosis.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas que comprenden los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto en combinación con relajación, meditación y/o hipnosis para el tratamiento de hiperhidrosis. La hipnosis se ha utilizado con algún éxito en el mejoramiento del procedimiento para administrar inyecciones para el tratamiento de hiperhidrosis (Maillard et al., 2007, Annales dermatologie et de vénéréologie, 134:653-4; incorporada aquí por referencia) .

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción del sudor de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción del sudor de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción del sudor de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Bromhidrosis La bromhidrosis (también denominada osmidrosis, ozocrotia, olor corporal, y B.O.) es el olor de la bacteria que se cultiva en un cuerpo. La bacteria se multiplica rápidamente en la presencia de sudor, pero el sudor mismo es casi completamente inodoro. El olor corporal está asociado con el cabello, pies, ingles, ano, piel en general, axilas, genitales, pelo púbico y la boca.

La bromhidrosis apocrina es la forma más prevalente, en donde la bromhidrosis ecrina es menos común. Varios factores contribuyen a la patogénesis de la bromhidrosis apocrina. La descomposición bacteriana de la secreción apocrina produce amoniaco y ácidos grasos de cadena corta, con sus fuertes olores característicos. El más abundante de estos ácidos es el ácido (E) - 3 -metil - 2 -hexanoico (E-3M2H) , que se trae a la superficie del cuerpo unido a través de dos proteínas de unión al olor de la secreción apocrina (ASOB1 y ASOB2) . Una de estas proteínas de unión, ASOB2 , ha sido identificada como apolipoproteína D (apoD) , un miembro conocido de la familia de lipocalina de proteínas portadoras .

La flora bacteriana axilar ha demostrado que produce un olor axilar distintivo a través de la transformación de los precursores no olorosos en sudor a ácidos volátiles más olorosos. Los más comunes de estos son E-3M2H y ácido (RS) - 3 -hidroxi -3 -metilhexanoico (HMHA) , que se liberan a través de la acción de una N-alfa-acil-glutamina aminoacilasa dependiente de zinc específica (iV-AGA) de la especie de Corynebacterium. Esta aminoacilasa recientemente ha demostrado que también libera otros ácidos olorosos de los conjugados de glutamina en el suero, que pueden ser la base del olor corporal individual.

En ciertas circunstancias, la secreción ecrina, que es típicamente inodora, asume un aroma ofensivo y causa la bromhidrosis ecrina. Cuando el sudor ecrino ablanda la queratina, la degradación bacteriana de la queratina produce un mal olor. La ingestión de algunos alimentos, incluyendo ajo, cebolla, curri , alcohol, ciertos fármacos (por ejemplo, penicilina, bromuro) y toxinas puede causar bromhidrosis ecrina. La bromhidrosis ecrina puede resultar de causas metabólicas o endógenas subyacentes.

El papel de la secreción ecrina excesiva, o hiperhidrosis , en la patogénesis de la bromhidrosis no es claro. La hiperhidrosis puede promover la difusión de sudor aprocrino y contribuir además a la bromhidrosis a través de la creación de un entorno húmedo, un punto para el sobrecrecimiento bacteriano. Inversamente, la hiperhidrosis ecrina puede causar una disminución en el olor debido a que el sudor ecrino desvanece el sudor apocrino más oloroso.

La presente invención proporciona métodos para tratar bromhidrosis que comprenden la administración tópica de una composición de nanopartículas a un sujeto que sufre de, es susceptible de, y/o despliega síntomas de bromhidrosis. En algunas modalidades, un agente terapéutico en el contexto de una composición de nanopartículas se administra localmente en el sitio afectado (por ejemplo, las axilas, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de bromhidrosis se formulan en una crema, loción, gel, bloqueador solar, desodorante, etc. Las consideraciones adicionales para la formulación y administración se describen con mayor detalle en las secciones tituladas "Composiciones Farmacéuticas" y "Administración" .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del bromhidrosis, como se describe anteriormente para el tratamiento de bromhidrosis, que incluye todos los agentes terapéuticos para bromhidrosis enumerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, tales agentes incluyen perfumes; dorantes; anti- transpirantes ; y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención administración de por lo menos un agente (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción del olor de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción del olor de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción del olor de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50% , de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Cromhidrosis La cromhidrosis es una rara afección caracterizada por la secreción de sudor con color. Es causada por la deposición de lipofuscina en las glándulas sudoríparas. Aproximadamente el 10% de las personas sin la enfermedad tienen sudor con color que es referido como aceptable y dentro del intervalo normal. La cromhidrosis usualmente afecta las glándulas aprocinas, principalmente en la cara y las axilas. El pigmento de lipofuscina se produce en la glándula apocrina y sus varios estados oxidativos representan las secreciones amarilla, verde, azul o negra características observadas en la cromhidrosis apocrina. La cromhidrosis de las glándulas ecrinas es rara, ocurre principalmente después de la ingestión de ciertos tintes o fármacos. La pseudocromhidrosis ocurre cuando el sudor ecrino transparente se convierte en color en la superficie de la piel como resultado de tintes, pinturas o bacterias cromogénicas extrínsecas .

La presente invención proporciona métodos para tratar cromhidrosis que comprenden la administración tópica de una composición de nanopartículas a un sujeto que sufre de, es susceptible de, y/o despliega síntomas de cromhidrosis. En algunas modalidades, un agente terapéutico en el contexto de una composición de nanopartículas se administra localmente en el sitio afectado (por ejemplo, las axilas, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas botulínicas para el tratamiento de cromhidrosis se formulan en una crema, loción, gel, bloqueador solar, desodorante, etc. Las consideraciones adicionales para la formulación y administración se describen con mayor detalle en las secciones tituladas "Composiciones Farmacéuticas" y "Administración" .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del cromhidrosis , como se describe anteriormente para el tratamiento de cromhidrosis, que incluye todos los agentes terapéuticos para cromhidrosis numerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, tales agentes incluyen perfumes; desodorantes; anti- transpirantes ; y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia del sudor con color de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia del sudor con color de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia del sudor con color de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente : 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89% , de aproximadamente 90% o más.

Rosácea La rosácea es una afección que se estima que afecta aproximadamente 45 millones de personas en el mundo . La rosácea afecta ambos sexos, pero es casi tres veces más común en mujeres, y tiene una edad pico de inicio entre 30 y 60. Inicia como eritema (es decir, enrojecimiento y coloración roja) en la cara central y a través de las mejillas, nariz, y/o o la frente pero también puede menos comúnmente afectar el cuello y el pecho. Cuando la rosácea avanza, otros síntomas pueden desarrollarse, tales como uno o más de eritema semi -permanente , telangiectasia (es decir, dilatación de los vasos sanguíneos superficiales en la cara) , pápulas en forma de cúpulas rojas, y pústulas, ojos arenosos rojos, sensaciones de quemadura y picazón, y/o rinofima (es decir, nariz lobulada roja) .

Existen cuatro subtipos principales de rosácea. "Rosácea eritematotelangiectática" se caracteriza por enrojecimiento permanente con una tendencia a enrojecer y sonrojar la piel (es decir, telangiectasias ) y/o sensaciones de ardor o picazón. La "rosácea papulopustular" se caracteriza por algún enro ecimiento permanente con pápulas y/o pústulas, que típicamente duran de 1 a 4 días. Este subtipo comúnmente se confunde con el acné. "Rosácea fimatosa" está más comúnmente asociada con rosácea rinofima, un alargamiento de nariz. Los síntomas incluyen adelgazamiento de la piel, nodulos irregulares en la superficie, y alargamiento. La rosácea fimatosa también puede afectar la barba (gnatofima) , la frente (metofima) , las mejillas, los párpados (blefarof ima) , y/o las orejas (otofima) (ver, por ejemplo, Jansen y Plewig, 1998, Facial Plast. Surg. , 14:241; incorporada aquí por referencia). Los pequeños vasos sanguíneos visibles cerca de la superficie de la piel (es decir, telangiectasias ) pueden estar presentes. "Rosácea ocular" se caracteriza por ojos y/o párpados rojos, secos, irritados. Otros síntomas pueden incluir sensaciones de cuerpos extraños, picazón y/o ardor.

La rosácea puede activarse a través de una variedad de estímulos. Los activadores que pueden causar episodios de enrojecimiento y sonrojo juegan un papel en el desarrollo de la rosácea, tal como la exposición a temperaturas extremas, ejercicio extenuante, calor de la luz solar, severas quemaduras solares, estrés, ansiedad, viento frío y/o el cambio a un entorno tibio o caliente de uno frío. Algunos alimentos y bebidas pueden activar el sonrojo, son tal como el alcohol, los alimentos y bebidas que contienen cafeína (por ejemplo, té caliente, café) , alimentos altos en histaminas, y alimentos condimentados. Ciertos medicamentos e irritantes tópicos pueden fácilmente hacer avanzar a la rosácea (por ejemplo, esferoides, peróxido de benzoilo, isotretinoina . ) La presente invención proporciona métodos para tratar rosácea que comprenden la administración tópica de una composición de nanopartículas que comprenden por lo menos un agente terapéutico a un sujeto que sufre de, es susceptible de, y/o despliega síntomas de rosácea. En algunas modalidades, un agente terapéutico en el contexto de una composición de nanopartículas se administra localmente en el sitio afectado (por ejemplo, mejillas, nariz, frente, orejas, cuello, pecho, etc.) . En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de rosácea se formulan en una crema, loción, gel, bloqueador solar, etc. Las consideraciones adicionales para la formulación y administración se describen con mayor detalle en las secciones tituladas "Composiciones Farmacéuticas" y "Administración" .

En algunas modalidades, diferentes subtipos de rosácea se tratan de manera diferente de otros subtipos de rosácea (Cohén y Tiemstra, 2002, J. A . Board Fam. Pract . , 15:214; incorporada aquí por referencia). En algunas modalidades, los diferentes subtipos de rosácea no se tratan de manera diferente de otros subtipos de rosácea.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas pueden comprender cualquier agente terapéutico que es útil para el tratamiento de rosácea, que incluye todos los agentes terapéuticos para rosácea enumerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, los agentes incluyen, pero no se limitan a, antibióticos orales (por ejemplo, tetraciclina , doxiciclina, minociclina, metronidazol , antibióticos de macrólido, etc.).

En algunas modalidades, los antibióticos orales pueden administrarse a dosis anti - inflamatorias (por ejemplo, de aproximadamente 40 mg/día) o dosis mayores. En algunas modalidades, los agentes para terapia de combinación pueden incluir isotretinoina oral. En algunas modalidades, los agentes para terapia de combinación pueden incluir antibióticos tópicos (por ejemplo, metronidazol , clindamicina, eritromicina , etc.); ácido azelaico típico (por ejemplo, FINACEA™, AZELEX™ , FINEVIN8, SKINOREN, etc.); sulfacetamida tópica; azufre tópico; inhibidor de calcineurina tópico (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus , etc.); peróxido de benzoilo tópico; permetrina tópica; una combinación de metilsulf inilmetano de origen de planta ( SM) y Silimarino; y/o sus combinaciones. Cualquier combinación de los anteriores puede utilizarse, y tales agentes terapéuticos se describen con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación, como se describe anteriormente para el tratamiento de acné. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de rosácea, tales como los descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del rosácea. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, el uso del régimen de limpieza de la piel ligero, utilizando limpiadores no irritantes; proteger la piel del sol cubriendo la piel con ropa; aplicar protector solar a la piel expuesta; y el láser vascular dermatológico (una sola longitud de onda) ; luz pulsada intensa (amplio espectro) ; láser de dióxido de carbono; terapias con bajo nivel de luz; y/o sus combinaciones .

La rosácea puede tratarse a través del láser vascular dermatológico (longitud de onda individual) y/o luz pulsada intensa (amplio espectro) (Angermeier, 1999, J. Cutan. Láser Ther. , 1:95; incorporada aquí por referencia) . Estos métodos utilizan luz para penetrar la epidermis para activar los capilares en la dermis. La luz se absorbe por la oxi -hemoglobina , por lo tanto causando que las paredes capilares se calienten hasta 70°C, dañándolas, lo que causa que se absorban a través del mecanismo de defensa natural del cuerpo. Estos métodos pueden ser exitosos para eliminar todo el enrojecimiento, sin embargo, los tratamientos periódicos adicionales podrían ser necesarios para eliminar los capilares recién formados. Alternativa o adicionalmente , un láser de de tinte pulsado de duración de pulso largo de 595 nm puede ser útil para el tratamiento de rosácea (Kligman y Bernstein, 2008, Lasers Surg. Med. , 40:233; incorporada aquí por referencia) .

Alternativa o adicionalmente , los láseres de dióxido de carbono pueden utilizarse para eliminar el exceso de tejido causado por la rosácea fimatosa. Los láseres de dióxido de carbono emiten una longitud de onda que se absorbe directamente por la piel . El rayo láser puede enfocarse en un rayo delgado y utilizarse como un escalpelo o desenfocarse y utilizarse para vaporizar tejido.

En algunas modalidades, la rosácea puede tratarse utilizando terapias de luz de bajo nivel.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia del uno o más de los síntomas de rosácea de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más síntomas de rosácea de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de rosácea de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51% , de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81% , de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88% de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Pérdida de Cabello La calvicie involucra el estado de pérdida del cabello cuando por lo general crece, especialmente en la cabeza. La forma más común de calvicie es una afección de adelgazamiento del cabello progresiva denominada "alopecia androgénica" o "calvicie del patrón masculino" que ocurre en humanos hombres adultos y en otras especies. La cantidad y patrones de calvicie pueden variar enormemente; está en el intervalo de "alopecia de patrón" de hombres y mujeres (alopecia androgénica, también denominada alopecia androgenética o alopecia androgenética) ; "alopecia areata" , que involucra alguna pérdida de cabello de la cabeza; "alopecia total" , que involucra la pérdida de todo el cabello de la cabeza, y la forma más extrema, "alopecia universal" que involucra la pérdida de todo el cabello de la cabeza y el cuerpo .

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas pueden comprender cualquier agente terapéutico que es útil para el tratamiento de pérdida del cabello, que incluye todos los agentes terapéuticos para pérdida del cabello enumerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, los agentes incluyen, pero no se limitan a, aza-esteroides , tales como finasterida (PROPECIAS; PROSCAR*; etc.) o dutasterida (AVODART¾) ; tópicamente minoxidilo aplicado, un vasodilatador (ROGAINE°) ; antiandrógenos (por ejemplo, ketoconazol , fluconazol, espironolactona, etc.); saw palmetto; cafeína; péptidos de cobre; etiquetas giratorias de nitróxido TEMPO y TEMPOL; ácidos grasos insaturados (por ejemplo, ácido gama linoleico) ; agonistas de erizo; ácido azelaico y zinc en combinación; centinodia China; semilla de calabaza; espironolactona; tretinoina; zinc; ortiga; y/o sus combinaciones. Cualquier combinación de los anteriores puede utilizarse, y tales agentes terapéuticos se describen con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación, como se describe anteriormente para el tratamiento de acné. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de pérdida del cabello, tales como los descritas anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del pérdida del cabello. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, trasplante de cabello; dieta saludable y ejercicio; multiplicación del cabello; masaje del cuero cabelludo; terapia de láser a bajo nivel; y/o electrotricogénesis .

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopart ículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de pérdida del cabello de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de pérdida del cabello de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de pérdida del cabello de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32% , de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87% , de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Psoriasis La psoriasis es un trastorno que afecta la piel y las articulaciones. Comúnmente causa parches escamosos rojos que aparecen en la piel . Los parches escamosos causados por la psoriasis, denominados (placas psoriáticas) son áreas de inflamación y excesiva producción de piel. La piel se acumula rápidamente en estos sitios y toma una apariencia plata-blanca. Las placas frecuentemente ocurren en la piel de los codos y las rodillas, pero puede afectar cualquier área que incluye el cuero cabelludo y los genitales. La psoriasis se hipotetiza que es inmuno-mediada y no es contagiosa.

La psoriasis es una afección recurrente crónica que varía en severidad de parches menores localizados a cobertura completa del cuerpo. Las uñas de las manos y las uñas de los pies frecuentemente están afectadas ("distrofia de uñas psoriáticas") . La psoriasis también puede causar una inflamación de las articulaciones, que es conocida como "artritis psoriática" . Del 10 al 15% de las personas con psoriasis tienen artritis psoriática.

La causa de la psoriasis es desconocida, pero se cree que tiene un componente genético. Se cree que varios factores agravan la psoriasis, incluyendo estrés, excesivo consumo de alcohol, y fumar. Los individuos con psoriasis pueden sufrir de depresiones y pérdida de la autoestima. Es decir, la calidad de vida es un factor importante en la evaluación de la severidad de la enfermedad.

En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas pueden comprender cualquier agente terapéutico que es útil para el tratamiento de psoriasis, que incluye todos los agentes terapéuticos para psoriasis numerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" . En algunas modalidades, los agentes incluyen, pero no se limitan a, brea de carbón; ditranol (antralina) ; un corticoesteroide tal como desoximetasona (TOPICORT ) ; un análogo de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotriol) ; un retinoide; aceite de argania; la administración tópica de psoralen con exposición a luz ultravioleta A (PUVA) ; cardo de leche; metotrexato ciclosporina ; el antimetabol ito de tioguanina; hidroxiurea sulfasalazina ; micofenolato de mofetilo; azatioprina tacrolimus; y/o terapéuticos a base de anticuerpo (por ® ® ejemplo, alefacept [AMEVIEVE ] , etanercept [EMBREL ] , infliximab [REMICADE°] , etc.) . Cualquier combinación de los anteriores puede utilizarse, y los agentes terapéuticos adicionales se describen con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación, como se describe anteriormente para el tratamiento de acné. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de psoriasis, tales como las descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del psoriasis. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, fototerapia y/o fotoquimioterapia .

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia del uno o más de los síntomas de psoriasis de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de psoriasis de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de psoriasis de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamen e 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85% , de aproximadamente 86% , de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Infecciones Dérmicas En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento infecciones dérmicas (por ejemplo, bacterial, viral, y/o infección fúngicas) . En algunas modalidades, uno o más agentes terapéuticos en el contexto de las composiciones de nanopartículas puede utilizarse para tratar una afección o trastorno asociado con infección bacteriana de la dermis, que incluyen, pero no limitándose a, impétigo, foliculitis, furunculosis, carbunculosis , hidradenitis supurativa (es decir, infección bacteriana de las glándulas sudoríparas y/o los folículos pilosos), abscesos en la piel, enfermedad de rasguño de gato, celulitis, erisipelas, ectima, fascitis necronizante , eritrasma, queratolisis con hoyuelos, tricomicosis axilar, síndrome de piel escaldada por estafilococo, paroniquia aguda y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, las afecciones o trastornos asociados con infección bacteriana de la dermis pueden ser causados por o estar correlacionados con infecciones a través de uno o más de Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes , estreptococo del grupo B y C, bacteria anaeróbica (por ejemplo, las especies de Clostridiu ) , especies de Corynebacteriu (por ejemplo, Corynebacterium minutissimum, Corynebacterium tenuis, etc.), Dermatophilus congolensis, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos asociados con infección bacteriana de la dermis incluyen, pero no se limitan a, antibióticos (por ejemplo, penicilina, dicloxacilina, cefalexina, eritromicina , clindamicina, gentamicina, etc.), antibióticos tópicos (por ejemplo clindamicina, eritromicina, mupirocina, etc.), mezcla tópica ® de bacitracina y polimixina (por ejemplo, NEOSPORIN , POLYSPORIN°) , crema de ácido fusídico tópico y sus combinaciones .

En algunas modalidades, uno o más de los agentes tensioactivos en el contexto de las composiciones de nanopartículas pueden utilizarse para tratar una afección o trastorno asociado con infección viral de la dermis, que incluyen, pero no limitándose a, herpes labial, herpes genital, herpes, molusco contagioso, verrugas y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, las afecciones o trastornos asociados con infección viral de la dermis pueden ser causados por o estar correlacionados con infecciones a través de uno o más del virus de herpes simple de tipo 1, herpes simple de tipo 2, el virus zoster de varicela, el virus de papiloma humano, el virus de la viruela, y/o sus combinaciones .

Los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos asociados con infección dérmica incluyen todos los agentes terapéuticos para infección dérmica enumerados en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos asociados con infección viral de la dermis incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos antivíricos (por ejemplo, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, etc.), tratamientos tópicos (por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido salicílico, podofilina, cantacur, crema de imiquimod, etc.), y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, uno o más agentes terapéuticos en el contexto de las composiciones de nanopartículas pueden utilizarse para tratar una afección o trastorno asociado con infección fúngica de la dermis, que incluyen, pero no limitándose a, dermatofitosis , tinea pedís ("pie de atleta"), intertrigo Cándido, tordo, paroniquia, queilitis angular, vulvoanginitis candida, balanitis, versicolor tinea, paroniquia crónica, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, las afecciones o trastornos asociado con infección fúngica de la dermis pueden ser causados por o estar correlacionados con infecciones a través de uno o más de las especies Trichophyton (por ejemplo, Trichophyton rubrum) , especies Microsporum, especies Epidermophyton, especies Candida (por ejemplo, Candida albicans) , y/o Pityrosporum ovale, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos asociados con infección fúngica de la dermis incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos tópicos (por ejemplo, terbinafina [LAMISil ] , clotrimazol [LOTRIMIN®, MYCELEXS] , o econazol [SPECTAZOLE°] , champú de sulfuro de selenio, champú de ketoconazol, etc.), terapéuticos orales (por ejemplo, itraconazol [SPORANOX°] , terbinafina, etc.), y/o sus combinaciones .

Cualquier combinación de los anteriores puede utilizarse y los agentes terapéuticos adicionales se describen con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéuticos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación, como se describe anteriormente para el tratamiento de acné. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de infección dérmica, tales como los descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del infección dérmica. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, remoción quirúrgica de la piel afectada, amputación, etc.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de infección dérmica de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de infección dérmica de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de infección dérmica de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44% , de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Queratosis Actínica En algunas modalidades, un agente terapéutico es útil para el tratamiento queratosis actínica. La queratosis actínica (también denominada "queratosis solar", o "AK" ) es una afección pre-maligna de parches gruesos, escamosos o ásperos de la piel. Es más común en personas con piel blanca que frecuentemente se exponen al sol. Cuando la piel se expone al sol constantemente, aparecen protuberancias gruesas, escamosas y de corteza dura. La parte escamosa o de corteza dura de protuberancia es seca y áspera. El crecimiento empieza como áreas escamosas planas, y posteriormente crece en un área de tipo de ruda tosca.

Un sitio de queratosis actínico comúnmente está en el intervalo de 2 mm y 6 mm en tamaño, y puede ser oscuro o claro, de color café claro, hueso, rosa, rojo, una combinación de todos estos o tener el mismo pigmento que la piel circundante. Puede aparecer sobre cualquier área expuesta al sol, tal como la cara, orejas, cuello, cuero cabelludo, pecho, parte trasera de las manos, axilas o labios .

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de las afecciones o trastornos asociado con queratosis actínica incluyen, pero no se limitan a, 5 - fluorouracilo , imiquimod, diclofenaco, aceite de cocodrilo, y/o sus combinaciones. Cualquier combinación de los anteriores puede utilizarse, y los agentes adicionales se describen con mayor detalle en la sección titulada "Agentes Terapéutieos" .

Se apreciará que las composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación, como se describe anteriormente para el tratamiento de queratosis actínica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de queratosis actínica, tales como los descritos anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con procedimientos que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de queratosis actínica. En algunas modalidades, tales procedimientos incluyen, pero no se limitan a, criocirugía, terapia fotodinámica , tratamiento láser, electrocauterización, cirugía, etc.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de queratosis actínica de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de queratosis actínica de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de queratosis actínica de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

La presente invención proporciona métodos para tratar bromhidrosis que comprenden la administración tópica de una composición de nanopartículas a un sujeto que sufre de, es susceptible de, y/o despliega síntomas de queratosis actínica. En algunas modalidades, un agente terapéutico en el contexto de una composición de nanopartículas se administra localmente en el sitio afectado (por ejemplo, las axilas, etc.). En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas para el tratamiento de queratosis actínica se formulan en una crema, loción, gel, bloqueador solar, desodorante, etc. Las consideraciones adicionales para la formulación y administración se describen con mayor detalle en las secciones tituladas "Composiciones Farmacéuticas" y "Administración" .

Dermatitis eccematosa La dermatitis eccematosa es una afección de la piel caracterizada por reacciones inflamatorias locales que son eritematosas con márgenes diferentes. En la fase aguda las lesiones pueden exhibir edema, vesiculación, exudación y en algunos casos ampollas. La mayor parte de las lesiones crónicas son secas y escamosas y pueden exhibir liquenificación secundaria. Estas lesiones recuentemente obtienen infecciones bacterianas secundarias, que también pueden causar encostrado. Estas lesiones son f ecuentemente pruríticas. Algunas veces, esta afección puede ser secundaria a la exposición a un alérgeno.

La dermatitis atópica es más generalizada de dermatitis eccematosa que típica involucra muchas áreas de la piel y pruritis intensa. Esta afección por lo general está asociada con un historial personal o familiar de asma, fiebre del heno, u otras alergias. Las lesiones frecuentemente se distribuyen en la fosa antecubital y del poplíteo y en la muñeca y el cuello. La dermatitis eccematosa y la dermatitis atópica también son conocidas en la técnica como "eccema" .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de dermatitis eccematosa, como se describe anteriormente para el tratamiento de dermatitis eccematosa. En algunas modalidades, tales agentes incluyen la toxina botulínica, glucocorticoesteroides , brea de carbón, inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus , etc.), antihistaminas (por ejemplo, difenlhidramina , etc.), ciclosporina, interferón, omalizumab, rituximab, micofenolato mofetilo, AMG 157, JNJ-26113100 , CD 2027, SUN13834, S-777469, GW842470X, TS022, roflumilast, calcipotriol , pitraquinra, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de dermatitis eccematosa de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de dermatitis eccematosa de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de dermatitis eccematosa de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Trastornos de Produ ción de Sebo en Exceso Los trastornos de producción sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.) son trastornos que afectan las áreas de la piel que son ricas en glándulas sebáceas, que típicamente incluyen el cuero cabelludo, la cara y/o el dorso. Lo pacientes con estas afecciones típicamente tienen piel escamada, hojaldrada, eritematosa, y por lo general prurítica. La participación del cuero cabelludo puede dar como resultado la pérdida del cabello. En algunos casos, la piel también es muy grasosa. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de los trastornos que producen sebo en exceso como se describe anteriormente para el tratamiento de trastornos que producen sebo en exceso. En algunas modalidades, tales agentes incluyen la toxina botulínica, ácido salicílico, ácido azelaico, sulfuro de selenio, imidazoles (por ejemplo, ketoconazol, miconazol, fluconazol, econazol, bifonazol, climazol, ciclopirox, ciclopiroxolamina , etc.), itraconazol, terbinafina, piritiona de zinc, peróxido de benzoilo, brea de carbón, brea de junípero, glucocorticoesteoides (por ejemplo, hidrocortisona , etc.), metronidazol , litio, inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus , etc.), Vitamina D3 , isotretinoina , y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de producción de sebo en exceso de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de producción de sebo en exceso de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de producción de sebo en exceso de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32% de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34% de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36% de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38% de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40% de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42% de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44% de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46% de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50% de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54% de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56% de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58% de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Fenómeno de Raynaud El fenómeno de Raynaud es una afección vasoespástica de los dedos de manos y de los pies .

Típicamente en respuesta a estrés por frío o emocional, la piel de los dedos se decolora (blanco, azul y/o rojo, por lo general en estas secuencias) y es doloroso. El Raynaud severo puede resultar en necrosis de la piel y finalmente los dedos y/o dedos de los pies resultan en "auto-amputación". Las uñas de los pacientes con Raynaud se hacen frágiles. Esta condición frecuentemente está asociada con enfermedades del tejido conectivo tales como escleroderma y/o artritis reumatoide .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del el fenómeno de Raynaud, como se describe anteriormente para el tratamiento del fenómeno de Raynaud. En algunas modalidades, tales agentes incluyen bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, nifedipina, etc.), bloqueadores alfa (por ejemplo, hidralazina, etc.), nitroglicerina, antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartan, etc.), inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (por ejemplo, fluoxetina, etc.) , trinitrato de glicerilo, tadalafilo, extracto de Ginkgo biloba, SLx-2101, hierba de San Juan, fasudilo, cilostazol, iloprost, relaxina, treprostinil dietanolamina, sildenafil, atorvastatina, mesilato imatinib, treprostinil dietanolamina, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas del fenómeno de Raynaud de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas del fenómeno de Raynaud de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas del fenómeno de Raynaud de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44% , de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64% , de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74% , de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Lupus Eri ema oso El lupus eritematoso es una afección autoinmunitaria que puede involucrar la piel así como la enfermedad de múltiples sistemas de los órganos, incluyendo el cerebro y el sistema nervioso, los ríñones, el hígado, y/o los vasos sanguíneos. Una erupción por lupus por lo general involucra la región malar de la cara y se describe como "erupción de mariposa" . Algunos pacientes exhiben parches escamosos, rojos, gruesos, de la piel referidos como lupus discoideo. La pérdida del cabello también puede ser una manifestación de la enfermedad. Las úlceras de la boca, nasales y vaginales también son posibles.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de lupus eritematoso, como se describe anteriormente para el tratamiento de lupus eritematoso. En algunas modalidades, tales agentes incluyen medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales (por ejemplo, ibuprofeno, etc.), aspirina, fármacos antimalaria (por ejemplo, cloroquina, hidroxicloroquina, etc.), corticoesteroides (por ejemplo, hidroxicortisona etc.), medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato mofetilo, metotrexato, anticuerpos terapéuticos, etc.), y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de lupus eritematoso de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de lupus eritematoso de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de lupus eritematoso de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Trastornos de Hiperpigmentación Los trastornos de hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.) son trastornos que resultan del oscurecimiento anormal focal o generalizado de la piel. La hiperpigmentación por lo general se debe al daño de la piel debido a la exposición al sol, medicamentos y/o inflamación (incluyendo inflamación debido a acné vulgar) . La melasma es una afección de parches irregulares oscuros de la piel encontrada más usualmente en las mejillas superiores, la nariz, los labios, el labio superior, y/o la frente. Melasma por lo general está asociado con el embarazo.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del trastornos de la hiperpigmentación, como se describe anteriormente para el tratamiento de trastornos de la hiperpigmentación. En algunas modalidades, tales agentes incluyen la toxina botulínica, fenoles (por ejemplo, hidroxiquinona, mequinol, etc.), retinoides (por ejemplo, tretinoina, isotretinoina, etc.), ácidos alfa-hidroxi (por ejemplo, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido azelaico, etc.) y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas, en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de trastornos de la hiperpigmentación de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de trastornos de la hiperpigmentación de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de trastornos de la hiperpigmentación de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67%, de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Trastornos de Hipopigmentación Los trastornos de la hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.) se caracterizan por aclaramiento anormal focal y/o generalizado de la piel. Vitíligo se caracteriza por una pérdida focal crónica del pigmento de la piel y por lo tanto el aclaramiento de la piel. Cuando ocurren lesiones en la piel, por lo general son más prominentes en la cara, manos y muñecas. La despigmentación es particularmente notable alrededor de los orificios corporales, tales como la boca, ojos, fosas nasales, genitales y/o el ombligo.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas de los trastornos de hipopigmentación, como se describe anteriormente para el tratamiento de trastornos de hipopigmentación. En algunas modalidades, tales agentes incluyen la toxina botulínica, corticoesteroides, inhibidores de calcineurina (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus, etc.), calcipotriol , psoralen, y/o sus combinaciones.

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de trastornos de hipopigmentación de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de trastornos de hipopigmentación de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de trastornos de hipopigmentación de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32% , de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34% , de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36% , de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38% , de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41% , de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61%, de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63% , de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamen e 66%, de aproximadamente 67% , de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77% , de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82%, de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88%, de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Cáncer de la Piel El cáncer de la piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) es un crecimiento maligno del tejido de la piel, por lo general dando como resultado un tumor visible. El cáncer de la piel puede exhibir crecimientos de la piel, cambios en la piel que no sanan, ulceración de la piel, piel decolorada, y/o cambios de moles existentes, tales como la apariencia de bordes irregulares del mol y/o un alargamiento del mol. El carcinoma celular basal usualmente se ve como una protuberancia elevada, uniforme perlada en la piel expuesta al sol de la cabeza, cuello y/u hombro. Ocasionalmente, se pueden ver los pequeños vasos sanguíneos dentro de estos tumores. La formación de costras y sangrado en el centro de estos tumores frecuentemente se exhibe. El carcinoma de célula escamosa es comúnmente un parche engrosado, escamado, rojo en la piel expuesta al sol. La ulceración y el sangrado pueden ser exhibidos y cuando no se trata, esto forma el cáncer de piel que puede desarrollarse en grandes masas.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solas y/o en combinación con otros agentes que se utilizan para tratar los síntomas y/o las causas del cáncer de piel, como se describe anteriormente para el tratamiento de cáncer de piel . En algunas modalidades, tales agentes útiles para el tratamiento de carcinoma de piel de célula escamosa incluyen la toxina botulínica, ácido 5-aminolevulínico, 5-fluorouracilo, acitretina, afamelanotida , API 31510, API 31510, cetuximab, dasatinib, eflornitina, erlotinib, GDC-0449, efitinib, HPPH, imiquinod, metil aminolevulinato, PEG-interferón alfa-2a, PEP005, ftalocianina de silicón 4, tazaroteno, tretinoina, verteporfina , y/o sus combinaciones. En algunas modalidades, tales agentes útiles para el tratamiento de carcinoma de piel de célula basal incluyen la toxina botulínica, ácido 5-aminolevulínico, 5-fluorouracilo, acitretina, afamelanotida, API 31510, API 31510, cetuximab, dasatinib, eflornitina, erlotinib, GDC-0449, gefitinib, HPPH, imiquinod, metil aminolevulinato, PEG- interferón alfa-2a, PEP005, ftalocianina de silicón 4, tazaroteno, Treotionina, verteporfina , y/o sus combinaciones .

En algunas modalidades, la presente invención involucra la administración de por lo menos un agente terapéutico (por ejemplo, toxina botulínica) en una composición de nanopartículas , en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de cáncer de piel de al menos aproximadamente 25%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de cáncer de piel de al menos aproximadamente 30%; en algunas modalidades en una cantidad suficiente para lograr una reducción en el grado y/o prevalencia de uno o más de los síntomas de cáncer de piel de al menos aproximadamente 31%, de aproximadamente 32%, de aproximadamente 33%, de aproximadamente 34%, de aproximadamente 35%, de aproximadamente 36%, de aproximadamente 37%, de aproximadamente 38%, de aproximadamente 39%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 41%, de aproximadamente 42%, de aproximadamente 43%, de aproximadamente 44%, de aproximadamente 45%, de aproximadamente 46%, de aproximadamente 47%, de aproximadamente 48%, de aproximadamente 49%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 51%, de aproximadamente 52%, de aproximadamente 53%, de aproximadamente 54%, de aproximadamente 55%, de aproximadamente 56%, de aproximadamente 57%, de aproximadamente 58%, de aproximadamente 59%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 61% , de aproximadamente 62%, de aproximadamente 63%, de aproximadamente 64%, de aproximadamente 65%, de aproximadamente 66%, de aproximadamente 67% , de aproximadamente 68%, de aproximadamente 69%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 71%, de aproximadamente 72%, de aproximadamente 73%, de aproximadamente 74%, de aproximadamente 75%, de aproximadamente 76%, de aproximadamente 77%, de aproximadamente 78%, de aproximadamente 79%, de aproximadamente 80%, de aproximadamente 81%, de aproximadamente 82 de aproximadamente 83%, de aproximadamente 84%, de aproximadamente 85%, de aproximadamente 86%, de aproximadamente 87%, de aproximadamente 88 de aproximadamente 89%, de aproximadamente 90% o más.

Ki s En algunas modalidades, la presente invención proporciona paquetes o kits farmacéuticos que incluyen antígenos en composiciones de nanopartículas de acuerdo con la presente invención. En ciertas modalidades, los paquetes o kits farmacéuticos incluyen preparaciones o composiciones farmacéuticas que contienen composiciones de nanopartículas en uno o más contenedores rellenos con opcionalmente uno o más ingredientes adicionales de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. En ciertas modalidades, el paquete o kit farmacéutico incluye un agente terapéutico aprobado adicional (por ejemplo, peróxido de benzoilo para el tratamiento de acné; compuestos de aluminio para el tratamiento de hiperhidrosis ; etc.) para utilizarse en terapias de combinación. Opcionalmente asociados con el contenedor ( s ) puede haber un aviso en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, con un aviso que refleja la aprobación de la agencia de fabricación, uso, o la venta para administración humana.

Los kits son provistos incluyendo reactivos terapéuticos. Como un ejemplo no limitante, las composiciones de nanopartículas pueden ser provistas como formulaciones tópicas y administrarse como terapia. Las dosis farmacéuticas o sus instrucciones pueden ser provistas en un kit para la administración a un individuo que sufre de o está en riesgo de afecciones o trastornos asociados con el nivel dérmico de la piel, que incluyen, pero no se limitan a, acné, hiperhidrosis , bromhidrosis , cromhidrosis , rosácea, pérdida del cabello, queratosis actinica, psoriasis, dermatitis eccematosa (por ejemplo, dermatitis atópica, etc.) , trastornos productores de sebo en exceso (por ejemplo, seborrea, dermatitis seborreica, etc.), el fenómeno de Raynaud, lupus eritematoso, trastornos de la hiperpigmentación (por ejemplo, melasma, etc.), trastornos de hipopigmentación (por ejemplo, vitíligo, etc.), cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de piel de célula escamosa, carcinoma de piel de célula basal, etc.) y/o infección dérmica (por ejemplo, infección fúngica, infección por virus de herpes simple, infección del virus de papiloma humano, etc. ) .

En algunas modalidades, a kit puede comprender (i) una composición de nanopartículas ; y (ii) al menos un excipiente armacéuticamente aceptable; y opcionalmente (iii) al menos una jeringa, espátula, hisopo para administración en la piel; y (iv) instrucciones para uso.

Los ejemplos representativos que siguen pretenden ayudar a ilustrar la invención, y no pretenden, ni deben construirse, para limitar el alcance de la invención. Ciertamente, varias modificaciones de la invención y muchas modalidades adicionales de la misma además de las mostradas y descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir del contenido completo de este documento, que incluyen los ejemplos que siguen y las referencias de literatura científica y de patente citada en la presente. Los siguientes ejemplos contienen información, ej emplificación de instrucciones, que pueden adaptarse a la práctica de esta invención en sus varias modalidades, y sus equivalentes .

Ej emplificación Los siguientes ejemplos solamente pretenden proporcionar ilustraciones de modalidades específicas contempladas por la presente invención. Los ejemplos no pretenden en ninguna forma ser limitantes.

Ejemplo 1: Formulación de Nanoemulsión Botulínica Este ejemplo presenta una modalidad de la nanoemulsión preparada por microfluidización que comprende la toxina botulínica (es decir, por ejemplo, toxina botulínica tipo A, ya sea en complejo o aislada) .

Una preparación por microfluidización se hizo como sigue : 1. Se mezclaron 5 g de aceite de frijol de soya y 5 g de Tween 80, se calentó según necesario (típicamente no se requiere) para emulsionar la mezcla. 2. Se agregaron 100 unidades de toxina botulínica tipo A, a 100 mi DE agua desionizada/destilada y se agitó hasta que se mezcló uniformemente. 3. La preparación del Paso 1 se agregó a la preparación del Paso 2 y se agitó hasta que se mezcló uniformemente . 4. La preparación se homogenizó por 1 minuto (ver distribuciones de partículas resultantes en la Tabla 1 y Figura 1) 5. El procedimiento de microfluidización de un solo pase a 1476.30 kg/cm2 (21,000 psi) se llevó a cabo utilizando un Procesador Microfluidizer° .

La nanoemulsión resultante se evaluó para tamaño de partícula utilizando el el dimensionador de partículas Malvern Nano S capaz de dimensionar partículas entre aproximadamente 0.6 nm y 6,000 nm. La preparación de la nanoemulsión botulínica tuvo dos picos de tamaño de partícula con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 95 nm (Tabla 2 y Figura 2) .

Tabla 1: Distribución de Tamaño de Partícula de una Microemulsión Botulínica Homogeneizada Tabla 2: Distribución de Tamaño de Partícula de una Microemulsión Botulínica Homogeneizada Ej emplo 2 : Efecto Relajante Muscular de Nanoemulsiones de Toxina botulínica Transdérmica Este ejemplo demuestra la eficacia terapéutica de nanoemulsiones botulínicas transdérmicamente aplicadas (es decir, por ejemplo, una nanoemulsión que contiene la toxina botulínica tipo A) .

Una nanoemulsión botulínica (9.9 U/100 µ?) , preparada de acuerdo con métodos similares a los del Ejemplo 1 (por ejemplo, como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. co-pendiente U.S.S.N. 11/607,436, titulada "BOTULINUM NANOEMULSIONS," presentada el 1 de Diciembre del 2006; incorporada en la presente por referencia), se administró tópicamente en el músculo gastrocnemio de la pata trasera de diez (10) ratones Swiss Webster hembras. Un grupo de control de diez (10) ratones hembra Swiss Webster recibió una nanoemulsión preparada de forma idéntica excepto que se omitió la toxina botulínica. Durante los once días después del tratamiento, se utilizó el ensayo de Puntuación de Abducción Digital (DAS, por sus siglas en inglés) para determinar la eficacia del debilitamiento muscular local (Aoki, 1999) . Los valores DAS se asignaron como sigue: (0) pata plana, misma diseminación en los dígitos como la pata de control; (1) pata plana, una diferencia en el ancho de la abducción de los dígitos comparado con la pata de control o dos dígitos en contacto y el resto se diseminó completamente; (2) pata plana, se abrió un ligero espacio en las puntas de todos los dígitos o tres dígitos en contacto; (3) cinco dígitos en contacto si la pata es plana; cuatro dígitos en contacto si la pata es curva; (4) pata curva, todos los dígitos en contacto. Las puntuaciones DAS de 1-2 se observaron en el grupo tratado con la nanoemulsión de toxina botulínica pero no en el grupo de control, es decir, el control tuvo una puntuación DAS de 0. El agravamiento de la piel (por ejemplo, irritación, coloración roja, etc.) no se observó en ningún momento después del tratamiento. Los datos muestran que una nanoemulsión de toxina botulínica es biológicamente activa en la administración transdérmica en una forma similar a las inyecciones de toxina botulínica convencionalmente administradas.

Ejemplo 3: Administración de una Composición de Nanopartículas botulínicas a un Sujeto Humano para Atenuar Arrugas A nanoemulsión botulínica tópica se preparó de acuerdo con un método similar al del Ejemplo 1 y se aplicó a una persona con arrugas en la frente para determinar si podría ser efectiva en la relajación de los músculos de la frente que generaron esas arrugas (en gran parte en la misma forma que se esperaría de la inyección de botulina en esos músculos) .

Métodos Se hizo una nanoemulsión botulínica utilizando pasos similares a los del Ejemplo 1 (ver, por Ejemplo, los descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. co-pendiente U.S.S.N. 11/607,436, titulada "BOTULINUM NA OEMULSIONS , " presentada el 1 de Diciembre del 2006; incorporada en la presente por referencia) .

La nanoemulsión se agregó en un volumen igual de crema para la piel (Base PCCA Vanishing Cream Light) y se sometió a vórtice en una crema uniforme.

Se seleccionó un paciente que tenía arrugas horizontales significativas sobre su frente, representando sobre actividad de sus músculos frontales. Este paciente nunca había sido tratado con un producto botulínico un producto de relleno dérmico. El paciente se evaluó antes del tratamiento por un cirujano plástico calificado utilizando una escala de arrugas de 4 puntos, con una puntuación de "1" igual a "sin arrugas" y una puntuación de "4" igual a arrugas significativas. El paciente se evaluó utilizando esta escala cuando su cara estaba "En reposo" y cuando intentó crear arrugas máximas contrayendo sus músculos frontales lo que se logró intentando elevar al máximo sus cejas ("Máxima Elevación de las Cejas") .

Este paciente tuvo una puntuación de 4 en reposos y de 4 en elevación máxima de las cejas. Demostró una excelente movilidad al ser capaz de contraer los músculos frontales. Se fotografió al paciente utilizando una cámara SLR digital así como video digital, ambas En reposo y cuando se solicitó realizar la Máxima Elevación de las Cejas (Figura 3A, máxima elevación de las cejas antes del tratamiento) .

Se solicitó al paciente utilizar ningún maquillaje facial o protector solar en el día del tratamiento pero lavar su cara antes de venir al consultorio con Jabón Ivory. Cuando estaba en el consultorio, se aplicaron al paciente 0.6 ce de crema en nanoemulsión (como se preparó en el Ejemplo 1) sobre su frente distribuyendo sobre sus músculos frontales mediante el cirujano. La crema se aplicó en la piel de la frente del paciente mediante una pipeta y el cirujano la frotó sobre la piel utilizando su dedo (cubierto con un guante de plástico) hasta que la crema ya no fue visible para el cirujano. Se observó al paciente en el consultorio del médico por tres horas . Se le solicitó no tocarse su frente durante 12 horas y después lavarla con Jabón Ivory y agua. Después se observó al paciente en un seguimiento después de 1 día y después a l, 2, 4, 8, y 12 semanas. En las visitas de seguimiento, las arrugas del paciente En Reposo y a una Elevación Máxima de las Cejas se evaluaron por el médico. También, el médico volvió a tomar las fotografías fijas digitales estandarizadas y el video.

Resul tados En la primera semana después del tratamiento, el paciente fue incapaz de contraer sus músculos de la frente como se demuestra por la inhabilidad de levantar la ceja cuando se solicita a una Máxima Elevación de la Ceja (Figura 3B) . La puntuación de las arrugas fue de 2 En Reposo y de 2 en Máxima Elevación de la Ceja. La evaluación clínica del médico fue que el tratamiento había inducido una completa parálisis de los músculos tratados que es equivalente a los tratamientos que había realizado en otros pacientes utilizando inyecciones de toxina botulínica en un área de tratamiento similar. El paciente tuvo una ligera restauración de la movilidad de las cejas en la Semana 8 pero continuó teniendo una significativa reducción de la movilidad de las cejas en la Semana 12 de observación.

El paciente fue capaz de mover sus otros músculos faciales bajo áreas de la piel no tratadas y no se observaron efectos secundarios por parte del cirujano plástico, no incluyendo cambios en la piel inmediatamente después del tratamiento o en ninguna visita de seguimiento. Igualmente, el paciente no reportó efectos secundarios, incluyendo ningún cambio en su piel (por ejemplo, irritación, coloración rojiza, etc.) en ningún momento después del tratamiento.

Conclusión En resumen, este experimento firmemente sugiere que la preparación tópica de la nanoemulsión botulínica suministró un efecto biológico y clínico significativo que se evaluó por el cirujano plástico que es comparable con la eficacia clínica que se habría esperado siguiendo un tratamiento estándar de botulina inyectada (en una simple solución salina) para este paciente.

Ej emplo 4 : Composiciones de Nanopartículas Botulínicas para el Tratamiento de Hiperhidrosis Como ya se explicó en la presente, la toxina botulínica tipo A (BOTOX ) fue aprobada por la FDA en 2004 para el tratamiento de severa sudoración de las axilas (es decir, hiperhidrosis axilar primaria) . Pequeñas dosis de la toxina botulínica purificada inyectada en las axilas temporalmente bloquea los nervios que estimula la sudoración. Los efectos secundarios incluyen síntomas de dolor en el sitio de la inyección y de tipo gripe. El BOTOX utilizado para la sudoración de las palmas puede causar una ligera debilidad, pero temporal y dolor intenso durante y después de la inyección.

La presente invención proporciona, entre otras cosas, terapias con toxina botulínica mejoradas para el tratamiento de hiperhidrosis. Además, para demostrar la aplicación transdérmica efectiva y eficiente de la toxina botulínica para el tratamiento de hiperhidrosis sin efectos clínicos indeseados asociados con tal aplicación (por ejemplo, uno o más de los efectos secundarios sistémicos, daño a los tejidos nerviosos subyacentes [por ejemplo, parálisis neuronal] , niveles en la sangre indeseados, síntomas de tipo gripe, etc.), la presente invención demuestra la idoneidad de tratar otros trastornos o afecciones asociados con las glándulas sudoríparas y sebáceas (por ejemplo, acné, bromhidrosis , cromhidrosis , etc.) con composiciones de nanopartículas de la toxina botulínica como se describe en la presente y/o en la solicitud de patente de los Estados Unidos número de serie 11/607,436 (titulada "BOTULINUM NANOEMULSIONS," presentada el 1 de Diciembre del 2006) (ver, por ejemplo, el Ejemplo 5) . Además, los datos presentados aquí demuestran la aplicación efectiva y eficiente de la toxina botulínica a la dermis (que aloja las glándulas sudoríparas y sebáceas) . La presente invención por consiguiente también demuestra la utilidad de las composiciones de nanopartículas botulínicas como se describe en la presente y/o en la solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 11/607,436 en el tratamiento de otros trastornos y afecciones asociadas con la dermis, o sus defectos. Por ejemplo, como se trata más adelante en el Ejemplo 6, que describe el uso de composiciones de nanopartículas botulínicas en el tratamiento de rosácea .

Materiales y Métodos Composición de Nanopartículas de Toxina botulínica Una nanoemulsión que contiene la toxina botulínica tipo A preparada como se describe en la Ejemplo 1 o en la Solicitud de Patente de E.U.A. co-pendiente U.S.S.N. 11/607,436, titulada "BOTULINUM NANOEMULSIONS, " presentada el 1 de Diciembre del 2006 se utilizó en el tratamiento de hiperhidrosis como se describe en este Ejemplo.

Selección de los Sujetos El criterio de inclusión incluye lo siguiente: a) diagnóstico de hiperhidrosis axilar primaria; b) una Puntuación de Severidad de la Enfermedad de Hiperhidrosis ("HDSS") de 3 o 4; y c) 50 mg de producción de sudor por axila en 5 minutos medido gravimétricamente .

Diseño Experimental Tres sujetos recibieron un tratamiento tópico conteniendo 80 unidades de un farmacéutico de botulina aprobado formulado en una composición de nanopartículas similar a la de los ejemplos anteriores.

Procedimiento del Tratamiento El investigador clínico limpió cada axila del sujeto con un paño con alcohol y después secó con una gaza de algodón. Utilizando un guante de látex para dedo, el investigador masajeó el tratamiento tópico en la piel de la axila en el área de distribución de las glándulas sudoríparas axilares. Esto procedimiento se completó cuando ya no había tratamiento tópico visible en la superficie de la piel. Este procedimiento se utilizó para las regiones axilares derecha e izquierda .

Duración del Estudio Los sujetos que recibieron el tratamiento del fármaco se evaluaron antes del tratamiento (Semana 0) y en la Semana 2 después del tratamiento.

Visitas del Estudio Durante la primera visita al consultorio y visita de seguimiento en la Semana 2, se administró el cuestionario de la Escala de Severidad de la Enfermedad Hiperhidrosis ("cuestionario HDSS" ) a los sujetos. Este cuestionario es una escala de cuatro puntos, en donde una puntuación de 1 es la sudoración severa mínima y 4 es la más severa sudoración. Cada producción de sudor del sujeto para cada axila se midió utilizando la Prueba de Sudor Gravimétrica colocando al sujeto en una habitación con una temperatura y humedad relativamente constantes, y a) sentados en una posición semi-reclinada con la axila completamente expuesta y el brazo en descanso confortable por arriba de la cabeza; b) secando la axila ligeramente con un cuadro de gaza de algodón; c) utilizando un fórceps, colocando un papel filtro (90 mm de diámetro) en una balanza sensible a 0.01 mg y registrando su peso; d) utilizando un fórceps, colocando el papel filtro medido en la axila, cubriéndolo con una bolsa de plástico, y pegando con cinta los bordes de la bolsa contra la piel del sujeto con cinta hipoalergénica , formando un sello alrededor de la bolsa; y e) después de 5 minutos, removiendo delicadamente la cinta y la bolsa de plástico de la axila del sujeto y después, utilizando fórceps, tomando el filtro de papel inmediatamente de la axila y colocándolo sobre la balanza para registrar su peso de nuevo.

Finalmente, la prueba de almidón-yodo ("Prueba de Yoduro de Almidón") se administró al sujeto manteniendo al sujeto en una posición semi-reclinada, con la axila completamente expuesta y el brazo en descanso confortable por arriba de la cabeza y (a) secando la axila con una gaza de algodón; (b) aplicando la solución de povidina con un hisopo a la axila para crear una capa en la piel y dejando secar; (c) rociando polvo de almidón en el área recubierta con povidina; (d) dejando al sujeto descansar en esta posición por 10 minutos; y (e) fotografiando la axila desde aproximadamente 30.48 cm (1 pie) , con fondo mínimo en el marco.

Resul tados Prueba de Sudor Gravimétrica Niveles de Producción de Sudor de la Línea Base Los tres sujetos cuyos resultados se describen a continuación tuvieron una producción de sudor gravimétrica de la línea base promedio durante un período de cinco minutos de 368 mg (el criterio de entrada fue de 50 mg o mayor) .

Tabla 3: Reducción de Sudor Gravimétrica a una dosis de 80 Unidad/Axila A las dos semanas Sujeto #1 71% Sujeto #2 71% Sujeto #3 68% Evaluación HDSS Tabla 4: Reducción HDSS a una dos Unidad/Axila Prueba de Almidón-Yodo de Minor En general, como se refleja en la Prueba de Almidón-Yodo de Minor, los sujetos demostraron una reducción en la producción de sudor a través del área de la axila con la excepción de las áreas punteadas (manchas oscurecidas) en donde hubo una "penetración" del sudor. La Figura 4A ilustra un sujeto antes del tratamiento en donde las áreas de la piel oscurecidas y el sudor demuestran una sudoración profusa en reposo; la Figura 4B ilustra un sujeto dos semanas después del tratamiento demostrando una reducción profunda de la sudoración en reposo como se demuestra por las áreas menores de oscurecimiento de la piel.

Explicación Los resultados interinos de este estudio con tres sujetos estudiados sugieren que las composiciones de nanopartículas botulínicas son efectivas en el tratamiento de hiperhidrosis sin efectos secundarios indeseados . En particular, los resultados muestran eficacia cuando se evalúan mediante la medición de sudor gravimétrica , la evaluación HDSS y la prueba de almidón-yodo de Minor. En este estudio de tres personas, la reducción de la medición de sudor gravimétrica máxima con el tratamiento de 80 unidades/axila fue de 70% a las dos semanas. En comparación, la toxina botulínica inyectada (50 Unidades/axila) logró un grado de respuesta promedio de 83% en un gran ensayo controlado con placebo (Naumann, 2001) . También en comparación, los grados del placebo en estudios controlados publicados tienen un promedio de reducción de 15% - 25%. La respuesta inicial observada aquí excede en mucho los grados de placebo esperados, y por consiguiente, demuestra una verdadera respuesta al tratamiento. A través de observación clínica y cuestionando a los sujetos, ninguno de los sujetos tuvo ningún efecto secundario, incluyendo debilidad muscular y síntomas de tipo gripe.

Aunque la prueba de sudor gravimétrica demostró reducciones objetivas sustanciales en la producción de sudor, algunos sujetos tuvieron algunas áreas focales de la distribución de la glándula sudorípara que tuvieron una "penetración" del sudor como se refleja en la prueba de almidón-yodo de Minor. En comparación, se observó este mismo fenómeno en el tratamiento con inyección de botulina estándar; por lo general la primera ronda del tratamiento no trató adecuadamente todas las glándulas sudoríparas, lo que sugiere un segundo tratamiento focal. La respuesta subjetiva variable, medida por HDSS, probablemente se está modulando por el grado de penetración del fenómeno de la glándula sudorípara en un sujeto individual. Unas cuantas glándulas sudoríparas tratadas sub-óptimamente pueden influenciar la impresión del sujeto de un sujeto individual a pesar de una reducción general sustancial en la sudoración.

En el presente ejemplo, se administró a los pacientes 80 U de toxina botulínica por dosis por axila, y la composición de nanopartículas que comprende esta dosis se aplicó a un área de superficie que se estima es de aproximadamente 30 era2 a 40 cm2 (en contraste con, por ejemplo, un área de superficie de aproximadamente 4 cm2 para el tratamiento de las estructuras musculares sub-dérmicas que causan arrugas peri-orbitales ["Patas de Gallo"] En resumen, los resultados de este estudio sugieren que los grados de respuesta para este tratamiento con botulina tópica son prometedores cuando se consideran en su propio derecho y cuando se comparan con tratamientos inyectables o placebo.

Además, los resultados de este estudio demuestran una aplicación efectiva y eficiente de la toxina botulínica en área de la piel que incluyen las glándulas sebáceas utilizando la composición de nanopartículas de la invención. La sorprendente habilidad para introducir una reducción significativa en la sudoración sin efectos secundarios indeseados revela un grado de éxito que demuestra la aplicabilidad de esta tecnología a otros trastornos y afecciones con base en la glándula. Por ejemplo, estos resultados ilustran bien la utilidad de las composiciones de nanopartículas de la toxina botulínica de acuerdo con la invención en el tratamiento de trastornos y afecciones tales como acné, bromhidrosis , y/o cromhidrosis . Además, estos resultados demuestran una aplicación transdérmica efectiva de la toxina botulínica en la dermis utilizando la composición de nanopartículas, y por consiguiente demuestra la utilidad de tales composiciones en el tratamiento de trastornos y afecciones de la dermis tal como rosácea.

Ejemplo 5: Composiciones de Nanopartículas Botulínicas para el Tratamiento de Acné Materiales y Métodos Selección de los Sujetos El criterio de inclusión incluye un diagnóstico de acné .

Diseño Experimental Un número predeterminado de sujetos (por ejemplo, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, o más) recibe un tratamiento tópico que contiene un farmacéutico botulínico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores. Si no se observan eventos adversos significativos con una dosis de tratamiento de inicio (por ejemplo, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 80, o 100 Unidades) a un punto final predeterminado (por ejemplo, 4, 6, 8, 10, o 12 semanas después del tratamiento) , un segundo grupo de diferentes sujetos de tamaño similar al primer grupo recibe un tratamiento tópico conteniendo una dosis mayor (por ej emplo, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 240, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 800, o 1,000 Unidades) de un farmacéutico botulínico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores. Si no se observan eventos adversos significativos con el segundo grupo de sujetos, un tercer grupo de sujetos de tamaño similar se trata con una dosis mayor que el segundo grupo de sujetos (por ejemplo, 40, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 240, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 800, o 1,000 Unidades) utilizando un farmacéutico botulínico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores .

Procedimiento del Tratamiento El investigador clínico limpia una región afectada por acné con un paño con alcohol y después seca con una gaza de algodón. Utilizando un guante de látex para dedo, el investigador masajea el tratamiento tópico en la piel. Este procedimiento se completa cuando ya no hay más tratamiento tópico visible en la superficie de la piel.

Duración del estudio Los sujetos se evaluaron antes del tratamiento (Semana 0) y 2, 4, 8, 12, y 16 semanas después del tratamiento .

Visitas del Estudio Durante la primera visita al consultorio y las visitas de seguimiento al consultorio, el investigador del estudio evalúa la región de tratamiento para el número de comedones, comedones cerrados, lesiones elevadas, pápulas, pústulas, lesión con eritema, y quistes.

Resultados El estudio demuestra que el área de tratamiento mejoró significativamente en al menos una de las visitas para observación al consultorio de seguimiento cuando se compara con los niveles de pre- tratamiento para al menos algún número de comedones abiertos, comedones cerrados, lesiones elevadas, pápulas, pústulas, lesión con eritema, y quistes del tratamiento con al menos uno de los niveles de dosis seleccionado para el estudio.

Con base en estos resultados, el investigador concluye que el tratamiento con botulina tópico de acuerdo con la invención es efectivo en el tratamiento de acné .

Ejemplo 6: Composiciones de Nanopartículas botulínicas para el Tratamiento de Rosácea Materiales y Métodos Selección de los Sujetos El criterio de inclusión incluyes un diagnóstico de rosácea .

Diseño Experimental Un número predeterminado de sujetos (por ejemplo, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, o más) recibe un tratamiento tópico que contiene un farmacéutico botulínico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores. Si no se observan eventos adversos significativos con una dosis de tratamiento de inicio (por ejemplo, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 80, o 100 Unidades) a un punto final predeterminado (por ejemplo, 4, 6, 8, 10, o 12 semanas después del tratamiento), un segundo grupo de diferentes sujetos de tamaño similar al primer grupo recibe un tratamiento tópico conteniendo una dosis mayor (por ejemplo, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 240, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 800, o 1,000 Unidades) de un farmacéutico botulínico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores. Si no se observan eventos adversos significativos con el segundo grupo de sujetos, un tercer grupo de sujetos de tamaño similar se trata con una dosis mayor que el segundo grupo de sujetos (por ejemplo, 40, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 125, 150, 160, 175, 200, 240, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 800, o 1,000 Unidades) utilizando un farmacéutico botulínico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores.

Procedimiento del Tratamiento El investigador clínico limpia la superficie del área de la piel afectada con un paño con alcohol y después la seca con una gaza de algodón. Utilizando un guante de látex para dedo, el investigador masajea el tratamiento tópico en la piel . Este procedimiento se completa cuando ya no hay más tratamiento tópico visible en la superficie de la piel.

Visitas en el Estudio Durante la primera visita al consultorio y la visita al consultorio en la semana cuatro de seguimiento, el investigador del estudio evalúa la región de tratamiento en términos de la Evaluación Global del Investigador (utilizando, por ejemplo, una escala de siete puntos con 0 = claro, 1 = mínimo, 2 = ligero a moderado, 4 = moderado, 5 = moderado a severo, y 6 = severo) ; la Auto-evaluación Global del Sujeto (utilizando, por ejemplo, una escala de nueve puntos de 100% peor a sin cambio a 100% mejorado según medido con incrementos del 25%) ; y intensidad de eritema y intensidad de telangiectasia (cada uno utilizando, por ejemplo, una escala de cuatro puntos de 1 = ninguno, 2 = ligero, 3 = moderado, y 4 = severo) .

Resul tados El estudio demuestra que el área de tratamiento mejoró significativamente en al menos una de las visitas para observación al consultorio de seguimiento cuando se compara con los niveles de pre-tratamiento para al menos algún número de la Evaluación Global del Investigador, Auto-evaluación Global del Sujeto, intensidad de eritema o intensidad de telangiectasia para el tratamiento con una o más de las intensidades de botulina aplicadas.

Con base en estos resultados, el investigador concluye que el tratamiento botulínico tópico de la invención fue efectivo en el tratamiento de rosácea.

Ejemplo 7: Composición de Nanopartículas de Clindamicina para el Tratamiento de Acné Materiales y Métodos Selección de los Sujetos El criterio de inclusión incluyes un diagnóstico de acné .

Diseño Experimental Un número predeterminado de sujetos, por ejemplo, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, o 20, recibe un tratamiento tópico conteniendo un farmacéutico de clindamicina en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores. Si no se observan eventos adversos significativos con la dosis inicial de, por ejemplo, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, o 1.0% del tratamiento (aplicado en una forma predeterminada una vez, dos veces, o tres veces por día) a un punto final predeterminado (por ejemplo, 4, 6, 8, 10, o 12 semanas después del tratamiento) , un segundo grupo de diferentes sujetos de tamaño similar al primer grupo recibe un tratamiento tópico conteniendo una dosis mayor, por ejemplo, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, o 5% de un farmacéutico de clindamicina en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores aplicado con la misma frecuencia por día que el primer grupo. Si no se observan eventos adversos significativos con el segundo grupo de sujetos, un tercer grupo de sujetos de tamaño similar se trata con una dosis mayor que el segundo grupo de sujetos (por ejemplo, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 5%) utilizando un farmacéutico de clindamicina en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores aplicada con la misma frecuencia por día que el primer grupo.

Procedimiento del Tratamiento Después de limpiar una región afectada por acné con jabón y agua y después secando, el sujeto masajea el tratamiento tópico en la piel a una frecuencia predeterminada de una vez, dos veces, o tres veces por día. Este procedimiento se completa cuando ya no hay más tratamiento tópico visible en la superficie de la piel.

Visitas en el Estudio Durante la primera visita al consultorio y las visitas de seguimiento al consultorio, el investigador del estudio evalúa la región de tratamiento para el número de comedones, comedones cerrados, lesiones elevadas, pápulas, pústulas, lesión con eritema, y quistes.

Resul tados El estudio demuestra que el área de tratamiento mejoró significativamente comparado con los niveles de pre-tratamiento para al menos algún número de comedones abiertos, comedones cerrados, lesiones elevadas, pápulas, pústulas, lesión con eritema, y quistes en al menos una de las visitas al consultorio para examinación de seguimiento después del tratamiento con uno de los niveles de dosis seleccionado de las preparaciones Con base en estos resultados, el investigador concluye que el tratamiento con clindamicina tópico de la invención fue efectivo en el tratamiento de acné.

Ejemplo 8: Composiciones de Nanopartículas de Acido Azelaico para el Tratamiento de Rosácea Materiales y Métodos Selección de los Sujetos El criterio de inclusión incluyes un diagnóstico de rosácea .

Diseño Experimental Un número predeterminado de sujetos, por ejemplo, 2, 4, 8, 10, 12, 14, 16, 18, o 20, recibe un tratamiento tópico conteniendo un farmacéutico de ácido azelaico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores. Si no se observan eventos adversos significativos con la dosis inicial de, por ejemplo, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, o 10% de tratamiento (aplicado en una forma predeterminada una, dos o tres veces por día) a un punto final predeterminado (por ejemplo, 4, 6, 8, 10, o 12 semanas después del tratamiento) , un segundo grupo de diferentes sujetos de tamaño similar al primer grupo recibe un tratamiento tópico conteniendo una dosis mayor, por ejemplo, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% , 6% , 7% , 8%, 9% , 10%, 11%, 12%, 13% 14%, 15%, 20%, 25% de un farmacéutico de ácido azelaico en una preparación similar a la de los ejemplos anteriores aplicado con la misma frecuencia por día que el primer grupo. Si no se observan eventos adversos significativos con el segundo grupo de sujetos, un tercer grupo de sujetos de tamaño similar se trata con una dosis mayor que el segundo grupo de sujetos (por ejemplo, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 5%) utilizando un farmacéutico de ácido azelaico en una preparación similar a la de los Ejemplos anteriores aplicado con la misma frecuencia por día que el primer grupo.

Procedimiento del Tratamiento Después de lavar el área de tratamiento con jabón y agua y después secando, el sujeto masajea el tratamiento tópico en la piel a una frecuencia predeterminada de una vez, dos veces, o tres veces por día. Este procedimiento se completa cuando ya no hay más tratamiento tópico visible en la superficie de la piel.

Visitas del estudio Durante la primera visita al consultorio y la visita al consultorio de seguimiento, el investigador del estudio evalúa la región de tratamiento de la nariz en términos de la Evaluación Global del Investigador (utilizando, por ejemplo, una escala de siete puntos con 0 = claro, 1 = mínimo, 2 = ligero a moderado, 4 = moderado, 5 = moderado a severo, y 6 = severo) ; Auto-evaluación Global del Sujeto (utilizando, por ejemplo, una escala de nueve puntos de 100% peor a sin cambio a 100% mejorado según medido con incrementos del 25%) ; y intensidad de eritema y intensidad de telangiectasia (cada una utilizando, por ejemplo, una escala de cuatro puntos de 1 = ninguno, 2 = ligera, 3 = moderado, y 4 = severo) .

Resultados El estudio muestra que el área de tratamiento mejoró significativamente comparado con los niveles de pre-tratamiento para al menos algún número de la Evaluación Global de Investigador, Auto-evaluación global del sujeto, intensidad de eritema o intensidad de telangiectasia en al menos una de las visitas de examinación de seguimiento después del tratamiento con uno más de los niveles de dosis seleccionados .

Con base en estos resultados, el investigador concluye que el tratamiento con ácido azelaico tópico de la invención es efectivo en el tratamiento de rosácea.

Equivalentes y Alcance Lo anterior ha sido una descripción de ciertas modalidades no limitantes de acuerdo con la invención. Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar utilizando no más que experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades específicas descritas en este documento. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varios cambios y modificaciones a esta descripción sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención, como se define en las siguientes reivindicaciones .

En las reivindicaciones, los artículos tales como "un", "uno, una" y "el, la" pueden significar uno o más a menos que se indique lo contrario o por el contrario sea evidente a partir del contexto. Las reivindicaciones y las descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se considera que satisface si uno, o más de uno, o todos los grupos de miembros están presentes en, se utilizan en, o por el contrario son relevantes para un producto o proceso dado a menos que se indique lo contrario o por el contrario sea evidente a partir del contexto. La invención incluye modalidades en donde exactamente un miembro del grupo está presente en, se utiliza en, o por el contrario es relevante para un producto o proceso dado. La invención también incluye modalidades en donde más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se utilizan en, o por el contrario son relevantes para un producto o proceso dado. Además, se entiende que la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en donde una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos, etc., de una o más de las reivindicaciones o de porciones relevantes de la descripción se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que depende de otra reivindicación puede modificarse para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependen de la misma reivindicación base. Además, cuando las reivindicaciones reciten una composición, se entiende que los métodos para utilizar la composición para cualquiera de los propósitos descritos en la presente se incluyen, y métodos para elaborar la composición de acuerdo con cualquiera de los métodos de elaboración descritos en la presente u otros métodos conocidos en técnica se incluyen, a menos que se indique lo contrario o a menos que surgiera una contradicción o inconsistencia. Además, la invención abarca composiciones hechas de acuerdo con cualquiera de los métodos para preparar composiciones descritas aquí.

Cuando los elementos se presentan en listas, por ejemplo, en el formato del grupo arkush, se entiende que cada sub-grupo de elementos también se describe, y cualquier elemento (s) puede eliminarse del grupo. También se observa que el término "que comprende" pretende estar abierto y permite la inclusión de elementos o pasos adicionales. Se debe entender que, en general, cuando la invención, o aspectos de la invención son referidos como que comprenden elementos, características, pasos, etc., particulares, ciertas modalidades o aspectos consisten, o consisten esencialmente de, tales elementos, características, pasos, etc. Para propósitos de simplicidad esas modalidades no has sido específicamente establecidas in haec verba en la presente. De esta forma cada modalidad que comprende uno o más elementos, características, pasos, etc., la invención también proporciona modalidades que consisten o consisten esencialmente de esos elementos, características, pasos, etc.

Cuando se dan intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, se entiende que a menos que se indique lo contrario o por el contrario sea evidente a partir del contexto, y/o el entendimiento de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico dentro de los intervalos indicados en diferentes modalidades, al décimo de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto claramente indique lo contrario. También se entiende que a menos que se indique lo contrario o por el contrario sea evidente a partir del contexto y/o el entendimiento de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier sub- intervalo dentro del intervalo dado, en donde los puntos finales del sub- intervalo se expresan al mismo grado de exactitud que el décimo de la unidad del límite inferior del intervalo.

Además, se entiende que cualquier modalidad particular puede excluirse explícitamente de cualquiera de las reivindicaciones. Cualquier modalidad, elemento, característica, aplicación, o aspecto de las composiciones y/o métodos {por ejemplo, cualquier trastorno glandular dérmico, cualquier toxina botulínica, cualquier aceite, cualquier agente tensioactivo , cualquier medio de dispersión, cualquier nanopartícula , o composición que comprende cualquier nanopartícula , cualquier ruta o lugar de administración, cualquier propósito para el cual se administra la composición, etc.), puede excluirse de cualquiera de las reivindicaciones. Para propósitos de brevedad, todas las modalidades en donde se excluyen uno o más elementos, características, propósitos, o aspectos no se establecen explícitamente en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de un trastorno asociado con el nivel dérmico de la piel; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

2. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : proveer a un paciente que exhibe al menos un síntoma de acné; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

3. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de hiperhidrosis ; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 50%.

5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 60%.

6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 70%.

7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 75%.

8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 80%.

9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 85%.

10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 90%.

11. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 95%.

12. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 98%.

13. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de alrededor de 99%.

14. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 50%.

15. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 60%.

16. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 70% .

17. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 75%.

18. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 80%.

19. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 85%.

20. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 90%.

21. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 95%.

22. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 98%.

23. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la nanoemulsión se administra en una cantidad suficiente para lograr una reducción de sudor de al menos 99%.

24. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : proveer a un paciente que exhibe al menos un síntoma de bromhidrosis ; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

25. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de cromhidrosis ; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

26. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de rosácea; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

27. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de pérdida de cabello; y administrar una nanoemulsion a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsion comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

28. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de psoriasis; y administrar una nanoemulsion a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsion comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

29. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de infección dérmica; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

30. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de queratosis actínica; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

31. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma dermatitis eccematosa; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

32. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de un trastorno producto de sebo en exceso; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

33. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma del fenómeno de Raynaud; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

34. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de lupus eritematoso; y administrar una nanoemulsion a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsion comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

35. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de un trastorno de hiperpigmentación; y administrar una nanoemulsion a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsion comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

36. Un método caracterizado porque comprende los pasos de : identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de un trastorno de hipopigmentación; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

37. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma cáncer de piel; y administrar una nanoemulsión a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsión comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsión comprende al menos un agente terapéutico.

38. Un método caracterizado porque comprende los pasos de: identificar un paciente que exhibe al menos un síntoma de una infección dérmica; y administrar una nanoemulsion a la piel del paciente de tal forma que se reduce al menos uno de los síntomas, en donde la nanoemulsion comprende una población de partículas, en donde la mayoría de las partículas tienen diámetros de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 nanómetros, y en donde la nanoemulsion comprende al menos un agente terapéutico.

39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsion se administra a la piel del paciente sin significativos efectos secundarios indeseados .

40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la administración de la nanoemulsion a la piel del paciente reduce al menos un efecto secundario indeseado en aproximadamente 50% con relación a la inyección o administración oral del mismo agente terapéutico.

41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la administración de la nanoemulsion a la piel del paciente reduce al menos un efecto secundario indeseado en aproximadamente 60% con relación a la inyección o administración oral del mismo agente terapéutico.

42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la administración de la nanoemulsión a la piel del paciente reduces al menos un efecto secundario indeseado en aproximadamente 70% con relación a la inyección o administración oral del mismo agente terapéutico.

43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la administración de la nanoemulsión a la piel del paciente reduce al menos un efecto secundario indeseado en aproximadamente 80% con relación a la inyección o administración oral del mismo agente terapéutico.

44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la administración de la nanoemulsión a la piel del paciente reduce al menos un efecto secundario indeseado en aproximadamente 90% con relación a la inyección o administración oral del mismo agente terapéutico.

45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la administración de la nanoemulsión a la piel del paciente reduce al menos un efecto secundario indeseado en aproximadamente 95% con relación a la inyección o administración oral del mismo agente terapéutico.

46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 - 46, caracterizado porque el efecto secundario indeseado se selecciona del grupo que consiste de amoratamiento, hematoma, dolor, equimosis, efectos sistémicos indeseados, botulismo, daño al tejido nervioso subyacente, parálisis normal, efectos indeseados en los músculos, parálisis muscular, síntomas de tipo gripa.

47. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas tiene un diámetro en el intervalo de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 250 nanometros.

48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas tiene un diámetro en el intervalo entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200 nanometros.

49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas tiene un diámetro en el intervalo entre aproximadamente 10 y aproximadamente 150 nanometros.

50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas tiene un diámetro en el intervalo entre aproximadamente 10 y aproximadamente 120 nanometros.

51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas tiene un diámetro en el intervalo entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 nanometros.

52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas tiene un diámetro en el intervalo entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 nanometros.

53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la población de partículas está sustancialmente libre de partículas que tiene un exceso de diámetro de 300 nm.

54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 50% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 300 nm.

55. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 25% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 300 nm.

56. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 10% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 300 nm.

57. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 5% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 300 nm.

58. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 1% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 300 nm .

59. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la población de partículas está sustancialmente libre de partículas que tienen un diámetro en exceso de 200 nm.

60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 50% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 200 nm.

61. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 25% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 200 nm.

62. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 10% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 200 nm.

63. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 5% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 200 nm.

64. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 1% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 200 nm.

65. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la población de partículas está sustancialmente libre de partículas que tienen un diámetro en exceso de 120 nm.

66. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 50% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 120 nm.

67. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 25% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 120 nm.

68. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 10% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 120 nm.

69. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 5% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 120 nm.

70. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque menos del 1% de las partículas tiene un diámetro en exceso de 120 nm.

71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 600 nm.

72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 500 nm.

73. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 400 nm.

74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 300 nm.

75. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 200 nm.

76. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 100 nm.

77. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la diferencia entre el diámetro mínimo de partícula y el diámetro máximo de partícula no excede aproximadamente 50 nm.

78. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio de 300 nm.

79. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio de 200 nm.

80. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio de 150 nm.

81. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio de 100 nm

82. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio de 75 nm.

83. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio de 50 nm.

84. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 100 - 300 nm .

85. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 50 - 250 nm .

86. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 60 - 200 nm.

87. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 65 - 150 nm .

88. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 70 - 130 nm .

89. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 80 - 110 nm .

90. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 90 - 100 nm .

91. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 10 - 100 nm .

92. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 25 - 100 nm .

93. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 50 - 100 nm.

9 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas tienen un diámetro promedio en el intervalo entre 75 - 100 nra .

95. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión está sustancialmente libre de solventes tóxicos.

96. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende menos de 50% de solventes tóxicos.

97. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende menos de 25% de solventes tóxicos.

98. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende menos de 10% de solventes tóxicos.

99. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende menos de 5% de solventes tóxicos.

100. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende menos de 1% de solventes tóxicos.

101. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión es estable.

102. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas son estables al menos 1 día.

103. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas son estables al menos 2 semanas.

104. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas son estables al menos 2 meses .

105. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas son estables al menos 5 meses.

106. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas son estables al menos 12 meses.

107. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la mayoría de las partículas son estables al menos 24 meses.

108. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó mediante la exposición a alto esfuerzo cortante.

109. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó mediante la exposición a alto esfuerzo cortante por menos de 10 minutos.

110. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó mediante la exposición a alto esfuerzo cortante por menos de 2 minutos .

111. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó mediante la exposición a alto esfuerzo cortante por menos de 1 minuto.

112. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó mediante la exposición a alto esfuerzo cortante por menos de 30 segundos.

113. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por la exposición a presiones mayores de 210.9 kg/cm2 (3,000 psi) .

114. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por la exposición a presiones mayores de 70g kg/cm2 (10, 000 psi) .

115. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por la exposición a presiones mayores de 1265.40 kg/cm2 (18 , 000 psi) .

116. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por la exposición a presiones mayores de 1687.20 kg/cm2 (24,000 psi) .

117. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por la exposición a presiones mayores de 2109.00 kg/cm2 (30,000 psi) .

118. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por la exposición a presiones mayores de 2812.00 kg/cm2 (40,000 psi) .

119. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización .

120. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 210.9 kg/cm2 (3,000 psi) .

121. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 70g kg/cm2 (10,000 psi) .

122. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 1265.40 kg/cm2 (18,000 psi) .

123. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 1533.00 kg/cm2 (21,000 psi).

124. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 1687.20 kg/cm2 (24,000 psi) .

125. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 2109.00 kg/cm2 (30,000 psi) .

126. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por microfluidización a una presión mayor de 2812.00 kg/cm2 (40,000 psi) .

127. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 119-126, caracterizado porque la microfluidización es una microfluidización de un solo pase.

128. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por cavitación.

129. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión se generó por homogeneizacion de alta presión.

130. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es la toxina botulínica.

131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica se encapsula dentro de las partículas.

132. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica se adsorbe en la superficie de las partículas.

133. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica está asociada con la interfase de la partícula.

134. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica se selecciona del grupo que comprende tipo A, tipo B, tipo Cl, tipo C2 , tipo D, tipo E, tipo F, y tipo G.

135. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica es de tipo A toxina botulínica.

136. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica es un complejo de toxina botulínica.

137. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el complejo de la toxina botulínica comprende una proteína de hemaglutinina no de toxina o una proteína de hemaglutinina no de toxina no tóxica.

138. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica se incorpora dentro de la matriz de albúmina.

139. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la albúmina es albúmina humana.

140. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica no se incorpora en la matriz de albúmina.

141. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica es una proteína de toxina botulínica purificada o uno de sus fragmentos .

142. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica está aislada o sustancialmente aislada de otras proteínas

143. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica está aislada o sustancialmente aislada, de proteínas no de toxina.

144. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica está aislada de Clostridium botulinum.

145. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica está químicamente sintetizada.

146. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica se produce recombinantemente .

147. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica contiene al menos una mutación con relación a la toxina de tipo silvestre .

148. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la toxina botulínica es un fragmento de la toxina de tipo silvestre.

149. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es un polipéptido.

150. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es un ácido nucleico.

151. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es un lípido.

152. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es un carbohidrato.

153. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es una molécula pequeña.

154. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de toxina botulínica tipo A, toxina botulínica tipo B, toxina botulínica tipo C1( toxina botulínica tipo C2, toxina botulínica tipo D, toxina botulínica tipo E, toxina botulínica tipo F, toxina botulínica tipo G, un bactericida tópico, peróxido de benzoilo, triclosán, gluconato de clorhexidina , un antibiótico oral, un antibiótico tópico, tetraciclina , doxiciclina, minociclina, metronidazol , antibióticos de macrólido, penicilina, dicloxacilina, cefalexina, eritromicina, clindamicina, gentamicina , Etiemicina, mupirocina, una hormona, cortisona, un retinoide tópico, tretinoina, adapaleno, tazaroteno, retinol, un producto natural con actividad anti-acné, aloe vera, aruna, haldi, papaya, aceite de árbol de té, ácido azelaico, nicotinamida , un anti -transpirante , cloruro de aluminio, clorhidrato de aluminio, compuestos de aluminio- zirconio , tetraclorohidrex glicina de aluminio- zirconio, triclorohidrex glicina de aluminio-zirconio, sulfato de amonio y aluminio, isotretinoina oral, sulfacetamida tópica, azufre tópico, inhibidor de calcinerio tópico, tacrolimus, pimecrolimus , permetrina tópica, una combinación de etilsulfonilmetano (MSM) y Silimarina, un aza-esteroide , finasterida, dutasterida, minoxidilo, un antiandrógeno, ketoconazol, fluconazol, espironolactona , saw palmetto, cafeína, péptidos de cobre, etiquetas giratorias de nitróxido TEMPO y TEMPOL, ácidos grasos insaturados, ácido gama linoleico, agonistas de erizo, ácido azelaico y zinc en combinación, centinodia China, semilla de calabaza, zinc, ortiga urticante, brea de carbón, ditranol, un corticoesteroide , desoximetasona , un análogo de la vitamina D3 , calcipotriol , aceite de argania, psoralén tópico con exposición a luz ultravioleta (UVA) , cardo de leche, metotrexato, ciclosporina, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato mofetilo, azatioprina, tacrolimus, pimecrolimus , alefacept, etanercept, infliximab, rituximab, efalizumab, adalimumab, ustekinumab, mezcla tópica de bacitracina y polimixina, crema de ácido fusídico tópica, terapéuticos antivíricos, aciclovir, famciclovir, valaciclovir , ácido tricloroacético, ácido salicílico, podofilina, cantacur, imiquimod, terbinafina, clotrimazol, econazol, champú de sulfuro de selenio, champú de ketoconazol, itraconazol, 5-fluorouricilo, imiquimod, diclofenaco, aceite de cocodrilo, y sus combinaciones.

155. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es un antibiótico.

156. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es un anticuerpo.

157. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es peróxido de benzoilo.

158. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es isotretinoina .

159. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque el agente terapéutico es ácido azelaico.

160. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión puede penetrar la piel sin alterar o cambiar la piel .

161. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión puede penetrar la piel sin el uso de potenciadores de penetración de piel o abrasivos.

162. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión puede penetrar la capa superior de la piel sin el uso de potenciadores de penetración de la piel o abrasivos.

163. El método de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado porque la capa superior de la piel es la superficie del estrato córneo.

164. El método de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado porque la capa superior de la piel incluye poros dérmicos .

165. El método de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado porque la capa superior de la piel incluye las glándulas dérmicas.

166. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión puede penetrar la piel sin el uso de potenciadores de penetración químicos o abrasivos.

167. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión puede penetrar la piel sin el uso de potenciadores de penetración mecánicos o abrasivos.

168. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas pueden penetrar la piel sin alterar o cambiar la piel.

169. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque las partículas pueden penetrar la piel sin el uso de potenciadores de penetración de la piel o abrasivos.

170. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la toxina botulínica puede penetrar la piel sin alterar o cambiar la piel .

171. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la toxina botulínica puede penetrar la piel sin el uso de potenciadores de penetración de la piel o abrasivos.

172. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende un aceite.

173. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el aceite se selecciona del grupo que consiste de aceite de almendra, centro de durazno, aguacate, babassu, bergamota, grosellas negras, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, mantequilla de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, primavera nocturna, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, isopropilo, miristato, jojoba, nuez kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranja, reloj anaranjado, palma, centro de palma, centro de durazno, cacahuate, semilla de opio, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado, romero, cártamo, madera de sándalo, sasquana, ajedrea, espino cerval del mar, ajonjolí, mantequilla del árbol sea, silicón, frijol de soya, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nogal, germen de trigo, y aceite 1349, y sus combinaciones.

174. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el aceite es aceite de frijol de soya .

175. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el aceite es un triglicérido de cadena media.

176. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el aceite es aceite 1349.

177. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque el aceite se selecciona del grupo que consiste de estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, dietil sebacato, dimeticona 360, isopropil miristato, aceite mineral, octildodecanol , alcohol oleílico, aceite de silicón, y sus combinaciones .

178. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión no tiene más de un aceite.

179. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende un agente tensioactivo.

180. El método de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque el agente tensioactivo es un detergente aniónico.

181. El método de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de fosfogl icéridos ; fosfatidilcolinas ; dipalmitoil fosfatidilcol ina (DPPC) ; dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE) ; dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA) ; dioleoilfosfatidilcolina ; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol ; diacilglicerolsuccinato ; difosfatidil glicerol (DPPG) ; hexandecanol ; alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG) ; pol ioxietilen- 9 - lauril éter; un ácido graso activo en la superficie, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácido graso; amidas de ácido graso; sorbitán trioleato (Span 85) glicocolato; monolaureato de sorbitán (Span 20) ; polisorbato 20 (TWEEN@20) ; polisorbato 60 (TWEEN¾60) ; polisorbato 65 (TWEEN¾65) ; polisorbato 80 (TWEENS80) ; polisorbato 85 (TWEENS85) ; polisorbato 20 súper refinado (SR TWEEN^O) ; polisorbato 60 súper refinado (SR ; polisorbato 65 súper refinado (SR TWEEN®65) ; polisorbato 80 súper refinado (SR TWEEN@80) ; polisorbato 85 súper refinado (SR TWEEN°85) ; monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina ; fosfatidilserina ; fosfatidilinositol ; esfingomielina ; fosfatidiletanolamina (cefalina) ; cardiolipina ; ácido fosfatídico; cerebrosidas ; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol ; estearilamina ; dodecilamina ; hexadecil -amina ; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil estearato; isopropil miristato; tiloxapol; poli (etilenglicol) 5000-fosfatidiletanolamina ; poli (etilenglicol) 400-monostearato; fosfolípidos ; detergentes sintéticos y/o naturales que tiene altas propiedades de agente tensioactivo; desoxicolatos ; ciclodextrinas ; sales caotrópicas ; agentes de apareamiento de iones; y sus combinaciones .

182. El método de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque el agente tensioactivo es Tween 80.

183. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión no tiene más de un agente tensioactivo.

184. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende un aceite y un agente tensioactivo.

185. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite y agente tensioactivo están presentes en una proporción en el intervalo de 0.5 -2.0.

186. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite y agente tensioactivo están presentes en una proporción en el intervalo de 0.5 -1.5.

187. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite y agente tensioactivo están presentes en una proporción en el intervalo de 0.5 -1.0.

188. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite y agente tensioactivo están presentes en una proporción en el intervalo de 1.0 -2.0.

189. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite y agente tensioactivo están presentes en una proporción en el intervalo de 1.5 -2.0.

190. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque porque el porcentaje de aceite en la nanoemulsion está en el intervalo de 1% - 30%.

191. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque porque el porcentaje de aceite en la nanoemulsion está en el intervalo de 1% - 20%.

192. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque porque el porcentaje de aceite en la nanoemulsion está en el intervalo de 1% - 10%.

193. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje de aceite en la nanoemulsion es de aproximadamente 8%.

194. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje de aceite en la nanoemulsion es de aproximadamente 5%.

195. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje del agente tensioactivo en la nanoemulsión está en el intervalo de 1% -30%.

196. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje del agente tensioactivo en la nanoemulsión está en el intervalo de 1% -20%.

197. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje del agente tensioactivo en la nanoemulsión está en el intervalo de 1% -10% .

198. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje del agente tensioactivo en la nanoemulsión es de aproximadamente 8%.

199. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el porcentaje del agente tensioactivo en la nanoemulsión es de aproximadamente 5%.

200. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite se selecciona del grupo que consiste de aceite de almendra, centro de durazno, aguacate, babassu, bergamota, grosellas negras, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, mantequilla de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, primavera nocturna, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, isopropilo miristato, jojoba, nuez kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranja, reloj anaranjado, palma, centro de palma, centro de durazno, cacahuate, semilla de opio, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado, romero, cártamo, madera de sándalo, sasquana, ajedrea, espino cerval del mar, ajonjolí, mantequilla del árbol sea, silicón, frijol de soya, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nogal, germen de trigo, y aceite 1349, y sus combinaciones.

201. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite de frijol de soya.

202. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite es un triglicérido de cadena media.

203. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite es aceite 1349.

204. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el aceite se selecciona del grupo que consiste de estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, coclometicona , dietil sebacato, dimeticona 360, isopropil miristato, aceite mineral, octildodecanol , alcohol oleílico, aceite de silicón, y sus combinaciones .

205. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el agente tensioactivo es un detergente no iónico.

206. El método de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de fosfoglicéridos ; fosfatidilcolinas ; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) ; dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE) ; dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA) ; dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol ; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerol (DPPG) ; hexandecanol ; alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG) ; polioxietilen-9-lauril éter; un ácido graso activo en la superficie, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácidos grasos; diglicéridos de ácido graso; amidas de ácido graso; sorbitán trioleato (Span° 85) glicocolato; monolaureato de sorbitán (Span" 20) ; polisorbato 20 (TWEEN<8>20) ; polisorbato 60 (TWEEN 60) ; polisorbato 65 (TWEEN 65) ; polisorbato 80 (TWEEN^O) ; polisorbato 85 (TWEEN¾85) ; polisorbato 20 súper refinado (SR TWEEN^O) ; polisorbato 60 súper refinado (SR T EENS60) ; polisorbato 65 súper refinado (SR TWEEN¾65) ; polisorbato 80 súper refinado (SR TWEEN°80); polisorbato 85 súper refinado (SR TWEENL85) ; monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina ; fosfatidilserina ; fosfatidilinositol ; esfingomielina ; fosfatidiletanolamina (cefalina) ; cardiolipina ; ácido fosfatídico ; cerebrosidas ; dicetilfosfato ; dipalmitoilfosfatidilglicerol ; estearilamina ; dodecilamina ; hexadecil-amina; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil estearato; isopropil miristato; tiloxapol ; poli (etilenglicol) 5000-fosfatidiletanolamina; poli (etilenglicol) 400 -monostearato ; fosfolípidos ; detergentes sintéticos y/o naturales que tiene altas propiedades de agente tensioactivo; desoxicolatos ; ciclodextrinas ; sales caotrópicas; agentes de apareamiento de iones; y sus combinaciones .

207. El método de conformidad con la reivindicación ® 184, caracterizado porque el agente tensioactivo es TWEEN 80.

208. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende partículas oleosas que se dispersan dentro de un medio de dispersión acuoso.

209. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque el medio de dispersión acuoso se selecciona del grupo que consiste de agua, solución salina, salina regulada en pH con fosfato, alcoholes de cadena corta, 5% de dextrosa, solución de Ringer, inyección de Ringer lactada, inyección de Ringer lactada más 5% de dextrosa, inyección de Ringer acilada, Normosol-M, Isolito E, y sus combinaciones .

210. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque el medio de dispersión acuosa es agua .

211. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque las partículas oleosas comprenden un aceite seleccionado del grupo que consiste de aceite de almendra, centro de durazno, aguacate, babassu, bergamota, grosellas negras, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, mantequilla de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, primavera nocturna, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, isopropilo, miristato, jojoba, nuez kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranja, reloj anaranjado, palma, centro de palma, centro de durazno, cacahuate, semilla de opio, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado, romero, cártamo, madera de sándalo, sasquana, ajedrea, espino cerval del mar, ajonjolí, mantequilla del árbol sea, silicón, frijol de soya, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nogal, germen de trigo, y aceite 1349, y sus combinaciones.

212. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque las partículas oleosas comprenden aceite de frijol de soya.

213. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque las partículas oleosas comprenden un triglicérido de cadena media.

214. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque las partículas oleosas comprenden aceite 1349.

215. El método de conformidad con la reivindicación 208, caracterizado porque las partículas oleosas comprenden un aceite seleccionado del grupo que consiste de estearato butílico, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, dietil sebacato, dimeticona 360, isopropil miristato, aceite mineral, octildodecanol , alcohol oleílico, aceite de silicón, y sus combinaciones.

216. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión comprende partículas acuosas que se dispersan dentro de un medio de dispersión oleoso.

217. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque las partículas acuosas comprenden una sustancia acuosa seleccionada del grupo que consiste de de agua, solución salina, salina regulada en pH con fosfato, alcoholes de cadena corta, 5% de dextrosa, solución de Ringer, inyección de Ringer lactada, inyección de Ringer lactada más 5% de dextrosa, inyección de Ringer acilada, o Normosol-M, Isolito E.

218. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque las partículas acuosas comprenden agua .

219. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque el medio de dispersión oleoso se selecciona del grupo que consiste de aceite de almendra, centro de durazno, aguacate, babassu, bergamota, grosellas negras, borraja, cade, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, mantequilla de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, primavera nocturna, pescado, semilla de lino, geranio, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, isopropilo, miristato, jojoba, nuez kukui , lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranja, reloj anaranjado, palma, centro de palma, centro de durazno, cacahuate, semilla de opio, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado, romero, cártamo, madera de sándalo, sasquana, ajedrea, espino cerval del mar, ajonjolí, mantequilla del árbol sea, silicón, frijol de soya, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nogal, germen de trigo, y aceite 1349, y sus combinaciones.

220. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque el medio de dispersión oleoso es aceite de frijol de soya.

221. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque el medio de dispersión oleoso es un triglicérido de cadena media.

222. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque el medio de dispersión oleoso es aceite 1349.

223. El método de conformidad con la reivindicación 216, caracterizado porque el aceite se selecciona del grupo que consiste de estearato butílico, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona , dietil sebacato, dimeticona 360, isopropil miristato, aceite mineral, octildodecanol , alcohol oleílico, aceite de silicón, y sus combinaciones .

224. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado porque la nanoemulsión es provista como una composición farmacéutica que comprende la nanoemulsión y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .

225. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se selecciona del grupo que consiste de una crema, una loción, un linimento, un gel, un ungüento, una aspersión, un polvo, un emoliente, un aerosol, y sus combinaciones.

226. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición es una crema.

227. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición es una loción.

228. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición es un linimento.

229. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando un parche adhesivo.

230. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando una espátula.

231. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando un hisopo.

232. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando una jeringa sin aguja.

233. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando un dedo con guante.

234. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando un dedo sin protección.

235. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando una barra de desodorante.

236. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la composición se administra transdérmicamente utilizando un dispositivo que permite la aplicación de la composición a un sitio objetivo en la piel sin aplicar la composición a sitios no objetivo de la piel.

237. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque la toxina botulínica penetra la piel .

238. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 99% de la toxina botulínica penetra la piel.

239. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 95% de la toxina botulínica penetra la piel.

240. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 90% de la toxina botulínica penetra la piel.

241. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizada porque al menos 75% de la toxina botulínica penetra la piel.

242. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 50% de la toxina botulínica penetra la piel.

243. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 25% de la toxina botulínica penetra la piel.

244. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 10% de la toxina botulínica penetra la piel.

245. El método de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque al menos 1% de la toxina botulínica penetra la piel .