MX2010013363A - Formulacion topica estable contiene voriconazol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a una formulación tópica estable que contiene una cantidad efectiva de voriconazol o su sal aceptable farmacéuticamente y al menos un portador farmacéutico; un proceso para preparar el mismo y el uso de dicha formulación en el tratamiento local o no sistémico de infecciones micóticas en un sujeto. En particular, la presente invención se relaciona con una formulación tópica estable que posee estabilidad de almacenamiento a temperaturas de 40°C aproximadamente y a humedad relativa de cerca de 75% durante un periodo de 3 meses, además no contiene más del 9% p/p del total de impurezas (con base en el peso total de la formulación) producidas durante el almacenamiento.

Description

MULACIÓN TÓPICA ESTABLE QUE CONTIENE VORICONAZ es. itud mantiene prioridad sobre las Solicitudes de Patente Provision 4/MUM/2Q08 (presentada el 6 de junio de 2008), 1967/ML da el 16 de septiembre de 2008) y 1587/MUM/2008 (presentada 008) y bajo el código federal 35 U.S.C. §119(e) sobre la soli Provisional Estadounidense 61/103,315 (presentada el 7 de oct contenido de cada una de ellas esta incorporado por referenci écnico te invención trata sobre una formulación tópica estable que c ol o su sal aceptable farmacéuticamente; y un proceso para pre n particular, la presente invención se relaciona con una fon table que contiene una cantidad efectiva de voriconazol o de farmacéuticamente, opcionalmente un corticosteroide y un tico; además del uso de dicha formulación en el tratamiento loc Fórmula I ol está disponible comercialmente como polvo liofilizado para p ión para infusión intravenosa, como pastilla con capa entérica ción oral y también como polvo para preparar suspensiones comercializado por Pfizer). Voriconazol está indicado en el trat infecciones micóticas causadas por Aspergillus fumigatus y Asp an A. fumigatus, en casos de candidemia, de candidiasis esofági s micóticas serias causadas por Scedosporium apiospermum ol se publica en la Solicitud de Patente Europea EP 0440372. Estadounidenses 5,116,844; 5,364,938; 5,567,817; 5,773, se describen el Voriconazol y sus formulaciones. or farmacéutico, en donde dicha formulación tópica está sustanci gua. ntexto de la presente invención, la formulación tópica estable se, por ejemplo, en gel, crema, ungüento, emulsión, susp gotas, loción, tintura, pesario, ducha, supositorios, compr or, esponja, película o espuma. La formulación tópica está destin local en la región afectada de un sujeto. De preferencia, la form able es en forma de crema o ungüento. alización, la formulación tópica estable contiene una cantidad efe ??? o de su sal aceptable farmacéuticamente que varía en un ra de 0.01 % hasta cerca de 5% p/p o preferentemente de alred sta cerca de 2% p/p (con base en el peso total de la formulación). ealización, la formulación tópica estable está sustancialmente l preferencia, la formulación tópica estable de la presente inven más de alrededor de 3% o no más de cerca de 2% p/p de agua (c >o total de la formulación). En otro caso, la formulación tópica est te invención puede ser anhidra (libre de agua). o de 3 meses (con base en el peso total de la formulación). realización específica de la presente invención, la formulación ue contiene Voriconazol o de su sal aceptable farmacéuticamente ón en crema sustancialmente libre de agua, en donde la formula no contiene más de 9% p/p del total de impurezas (con base en formulación) producidas durante el almacenamiento a una temp de 40°C y a una humedad relativa de cerca de 75% durante un es. De preferencia, la formulación en crema no debe contener de impureza A (con base en el peso total de la formulación) pr n almacenamiento similar durante un periodo de tres meses. ización especifica de la presente invención es una formulación ue contenga una cantidad efectiva de voriconazol o de su sal ac ticamente (como primer ingrediente activo), y un corticosteroide ingrediente activo), y un portador farmacéutico, en dond ón tópica está sustancialmente libre de agua. De prefere íroide incluye clobetasol, halobetasol, fluocinónida, betame asona, beclometasona, alclometasona, diflorasona, fluti isona, mometasona, fluocinolona, desonida y triamcinolona. ametasona (en un rango de 0.01 a 1 %), alclometasona (en un ra o) y diflorasona (en un rango de 0.01 a 1 %). deseable es que la formulación tópica estable de la presente in Voriconazol en un rango de alrededor de 0.05% hasta cerca de 2 Furoato de Mometasona en un rango de alrededor de 0.01 cerca de 1 % p/p; y un portador farmacéutico, en donde dicha formulació sustancialmente libre de agua. ización adicional es un proceso para preparar una formulación ue contenga voriconazol o su sal aceptable farmacéuticament farmacéutico, que comprende (a) co-disolver uno o más exci olos a una temperatura de alrededor de 75°C a fin de crear un (b) obtener la dispersión del voriconazol o de su sal en un solve a dispersión obtenida en el paso (b) con la masa fundida bajo ag geneizar la mezcla durante 15 a 30 minutos y enfriarla gradu ar a condiciones ambiente. ión detallada de la invención. iciones de los términos aquí utilizados se dan a continuació cuando una definición planteada en la presente aplicación e con otra en una aplicación provisional anterior (en donde se r , la definición en la presente aplicación controlará el significa ol es inestable en agua (se hidroliza formando un enantiómero ación de los productos retro-aldol). Esta inestabilidad en el agu mpo, a altos niveles de impurezas. Altos niveles de impurezas res formulaciones que muestran actividad reducida o atrofiada de la. Así, la vida útil de las formulaciones tópicas de Voricona i agua se reduce considerablemente en comparación con ones tópicas. El desarrollo, a escala comercial, de una formulació le Voriconazol presenta un reto, el cual hasta ahora, no se ha La presente invención, sorprendentemente, proporciona la respue tulación tópica estable que contiene Voriconazol o su sal ac ticamente, en donde dicha formulación tópica posee la estabili imiento en condiciones aceleradas (esto es, a temperatura de ai de esto. , se recomienda una terapia combinada para el tratamie ades micóticas coexistentes y dermatitis seborreica, particula os o más ingredientes activos tienen diferentes modos de acci una composición que contenga voriconazol como primer ingr n corticosteroide como segundo ingrediente activo, como lo descu tores de la presente invención, puede ser muy efectiva en el trat edades micóticas locales o no sistémicas y de dermatitis seborr . nte invención se relaciona con una formulación tópica esta una cantidad efectiva de voriconazol o de su sal ac ticamente y un portador farmacéutico. o "formulación tópica" (con el sinónimo de "composición tópica") s esente para referirse a una preparación farmacéutica dirigid tópica o local en la región afectada de un sujeto que lo nec Josis en presentaciones tales como: gel, crema, ungüento, e ón, solución, gotas, loción, tintura, pesario, ducha, supo no tóxica pero suficiente de ingrediente activo que proporciona el cuando se administra de forma tópica. La "cantidad efectiva do de la enfermedad y de su gravedad, así como de la edad física y capacidad de respuesta del sujeto que está siendo tratad alización, la formulación tópica estable contiene una cantidad efe ol o de su sal aceptable farmacéuticamente que varía en un ra de 0.01% hasta cerca de 5% p/p o de preferencia, de alred sta cerca de 2% p/p (con base en el peso total de la formulad mendable que la formulación tópica estable de la presente in alrededor de 0.1 % a cerca de 2% p/p de voriconazol o de farmacéuticamente (con base en el peso total de la formulación). alización, la formulación tópica estable se presenta sustancialme El término "sustancialmente libre de agua" ( o sustancialmente sin itexto de la formulación tópica de la presente invención se refier ón tópica que no contiene más de alrededor de 5% p/p de ag el peso total de la formulación). De preferencia, la formulació le la presente invención no contiene más de alrededor de 3%, o de 2% p/p de agua (con base en el peso total de la formulación) e en el peso total de la formulación) producidas dura miento a condiciones aceleradas (o sea, a una temperatura de c una humedad relativa de cerca de 75%) durante un periodo de al s. Como se describe en la presente, la formulación tópica, antes da a condiciones aceleradas, debe contener menos de alrede .2% p/p del total de impurezas relacionadas con el Vvoriconazol. zas arriba de 9% serán inaceptables por diversas razones, incl reducida y/o vida útil. realización, la formulación tópica de la presente invención n más de 5.5% p/p de impureza A (designada químicamente co -(1 H)-1 ,2,4-triazol-l-il acetofenona) formada durante un almacen rante un periodo de tres meses. realización específica de la presente invención, la formulación ue contiene Voriconazol o su sal aceptable farmacéuticamente ón en crema sustancialmente libre de agua, en donde la formula no contiene más de 9% p/p del total de impurezas (con base en formulación) producidas durante el almacenamiento a una temp de 40°C y a una humedad relativa de cerca de 75% durante un ida, betametasona, dexametasona, beclometasona, alclom na, fluticasona, hidrocortisona, mometasona, fluocinolona, des lona. ntexto de la presente invención, para uso tópico, la cantidad efe eroide varía en un rango de alrededor de 0.005% hasta cerca de erencia de alrededor de 0.01 % hasta cerca de 3% p/p (con ba l de la formulación). El porcentaje de peso preferido varía (con ba al de la formulación) para diversos corticosteroides contemplad incluyendo: mometasona (en un rango de 0.01% a 1%), betam rango de 0.01 a 1%), fluocinolona (en un rango de 0.01 tasona (en un rango de 0.01 a 1%), desonida (en un rango de 0.0 na (en un rango de 0.01 a 1 %), hidrocortisona (en un rango de 0.0 asona (en un rango de 0.01 a 1 %), alclometasona (en un rango d lorasona (en un rango de 0.01 a 1 %). 3 deseable es que la formulación tópica estable de la presente in i voriconazol en un rango de alrededor de 0.05% hasta cerca de 2 ser humano. o "infección micótica local o no sistémica" en el contexto de la incluye infecciones dermatofíticas tópicas de la piel, uñas, c belludo, además de aquellas de la mucosa oral/nasal/vagin s por las especies Tinea, Epidermophyton, Trichophyton y Micro cciones micóticas que pueden ser tratadas con voriconazol h extensamente en la literatura, incluyendo EP 440372, y es tópicas causadas por, inter alia, Candida spp., Tinea spp. Trich rosporum spp. o Epidermophyton floccosum; infecciones en la s por Candida spp.; infecciones sistémicas causadas por in spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Fusariu orium spp., Coccidioides immitis, Paracoccidioides bra ma spp. o Blastomyces dermatiditis. utiliza en la presente, los términos "tratar" o "tratamiento" de un o condición significan: (1) inhibir el estado, desorden o condici r o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un síntoma ;o de la misma o (2) aliviar la enfermedad, esto es, causar regre desorden o condición o al menos de uno de sus síntomas cl no "ingrediente activo" (empleado intercambiablemente con "a ia activa") utilizado en la presente incluye al voriconazol o e farmacéuticamente. " o "sal aceptable farmacéuticamente", se entiende aquellas ue son, dentro del alcance de un juicio médico sólido, adecuados contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferi r toxicidad, irritación ni respuesta alérgica, conmensurado con un le en proporción al riesgo, y efectivo para el uso deseado. Las ácida representativas incluyen el clorhidrato, bromhidrato, s . Las sales alcalinas o metálicas de tierras alcalinas repres las sales de sodio, calcio, potasio y magnesio. no "aceptable farmacéuticamente" como se utiliza en conexión entes incluye aquellos componentes aprobados por una >ra gubernamental o enumerada en la Farmacopea Estadouniden pea reconocida mayormente para uso en mamíferos, tales como I s. las realizaciones de la presente invención es una formulació sualmente, pero no necesariamente, excede a la fase oleosa en general contiene un humectante. El emulgente en una formula por lo general un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o anfo entos son preparaciones semisólidas que típicamente tienen co ato u otros derivados del petróleo. La base específica del ung omo lo apreciarán los versados en la materia, es aquella que pro a óptima del fármaco, y, de preferencia sea capaz de proporcion sticas deseadas, por ejemplo, propiedades emolientes. Como c es o excipientes, la base del ungüento debe ser inerte, estable, no produzca sensibilidad. Como se explica en Remington: The Scie of Pharmacv, 19th Ed. (Easton. Pa.: Mack Publishing Co., 1995), 04, las bases de los ungüentos se pueden agrupar en cuatro eaginosas, bases emulsionables, bases de emulsión y bases sol is bases de oleaginosas para los ungüentos incluyen por ejemplo, !S , grasas de origen animal e hidrocarburos semisólidos obteni . Las bases emulsionables para ungüentos, también conocida ibsorbentes para ungüentos, contienen muy poca o nada de , por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y Las bases de emulsión para ungüentos son tanto emulsiones a, polímeros, agentes quelantes, agentes de gelificantes, antes, diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, prese tes, solventes, emulgentes, emolientes, humectantes, adores y mezclas de los anteriores. Ejemplos de esos excipie n en, por ejemplo, Howard C. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosaq Deliverv Systems, (7th Ed. 1999); Alfonso R. Gennaro et al., Re nce and Practice of Pharmacv, (20th Ed. 2000); y A. Kibbe, Han eutical Excipients, (3rd Ed. 2000), el contenido de los mis como referencia a la presente. ntes gelificantes y agentes viscosificantes adecuados incluyen, a plo y sin limitación, carbómeros (CARBOPOL), derivados de da, gomas naturales, sintéticas o sem ¡sintéticas tales como el tragacanto, alginato de sodio, gelatina, almidones modificados, p os tales como hidroxi propil celulosa, hidroxietil celulosa, hidro ulosa, ftalato de hidroxi propil metil celulosa y metil celulosa; cop o los formados entre anhídrido maleico y éter vinil metil, silicona dos del metacrilato, óxidos de polietileno, copolímeros de poliox opileno, alcohol de polivinilo y semejantes además mezclas S. de emulgentes incluyen, pero no están limitados a, metil arato, sesquistearato de metil glucósido PEG-20, estea earato del sorbitán 20 glicol del poliestileno, monoestearato del l del poliestileno, monoestearato del sorbitán 80 glicol del poli -20, Ceteth-20, estearato PEG-100, estearoil-sarcosinato de hidrogenada, sulfato sódico de cocoilgliceri, sulfato sódico de lactilato de sodio, PEG-20 monoestearato de glicerilo, monoeste , poliestearatos de sacarosa, estearato 10 de poliglicerilo, mirista rilo, estearato 10, DEA oleth 3 fosfato, DEA oleth 10 fosfato, sal d e PPG-5 Ceteth 10, sal de fosfato de potasio de PPG-5 Ce 0-2, aceite PEG-5-esterol de soya, aceite PEG-10-esterol de so de dietanolamina, monoestearato de sorbitán, monoestea licol, monoestearato de glicérilo, y mezclas de los anteriores. s de emolientes incluyen, pero no están limitados a, trig /caprico, aceite de ricino, ceteareto-20, ceteareto-30, alcohol ce , alcohol cetoestearilico, alcohol cetílico, alcohol cetil estearílico, ;ao, adipato de diísopropilo, glicerina, monooleato de tearato de glicérilo, estearato glicérilo, miristato de isopropilo, pal o, lanolina, alcohol de lanolina, lanolina hidrogenada, parafinas l rupo de amonio cuaternario que contenga comonómeros, y si límeros se pueden utilizar solos o mezclados entre ellos mismo límeros formadores de película que no obstaculicen los objetiv invención. de plastificantes incluyen, pero no están limitados a, triacetato d riol (triacetina), ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo, ftalato de lato de diamilo, acetato-isobutirato de sacarosa, acetíl butil rici de butilo, citrato de trietilo, tartrato de dibutilo, glicol de polietilen pileno, glicoles de polipropileno, glicol de propileno, ésteres de rasos, tales como, dipelargonato de glicol de propileno y mezcla . de sustancias que aumentan la penetración a través de l , pero no están limitados a, 2-n-hepti , 3-dioxolano, 2-n-n 0, 2-n-undecil-1 , 3-dioxolano, 2-n-nonil-1 ,3-dioxano, 2-n-und 2-n-heptilaldeh¡do-acetal, 2-n-octil-aldehído-acetales, por ejem hído-dimetilacetal; 2-n-nonilaldehído-acetales, 2-n-decilaldehído-til-2,6-octadienal (citral)-acetales, citronal-acetales, 2-n-n o (2-NND) y dímetil-decanal o dietil-acetales, y mezclas de los an de desintegrantes incluyen, pero no están limitados a, croscarm ospovidona, polivinilpirrolidona, sodio almidón glicolato, fécula d microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil cel además de mezclas de los anteriores. de aglutinantes incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirr , lactosa, almidones, almidones modificados, azúcares, goma de ragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes de cera, talina, metilcelulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil metil il celulosa, hidroxipropil celulosa, copolividona, gelatina, alginato es además de mezclas de los anteriores. de aglutinantes incluyen, pero no están limitados a, estea o, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, di coloidal, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, glicoles de polietileno, fumarato de sodio estearilo y similares ad de los anteriores. amortiguadores adecuados incluyen, a manera de ejempl nes, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de a enté invención también proporciona un proceso para prepa ión tópica estable que contenga voriconazol o su sal a ticamente y excipientes aceptables farmacéuticamente, en d ¡ón está sustancialmente libre de agua. Por lo general, la prepar lación en crema como se muestra en la presente consta de los si Co-disolver uno o más excipientes calentándolos a una temper alrededor de 75°C a fin de crear una masa fundida; Obtener en un solvente la dispersión del voriconazol o de su s resultado de eso; Mezclar mediante agitación la dispersión obtenida en el paso (b masa fundida; y Homogeneizar la mezcla durante 15 a 30 minutos y enfriar gradú hasta llegar a condiciones ambiente. ulación estable en crema de la presente invención también s ' al dispersar Voriconazol o su sal en una base de crema f neizar la mezcla durante aproximadamente 30 minutos y rcionan los siguientes ejemplos para permitirles a los aptos en la la invención y son meramente ilustrativos de la invención. Los n leerse como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS OS 1-3: Formulación tópica en crema que contiene Voriconazol.

Composición (% p/p ) redientes Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejempl afina suave blanca 71.5 71.0 70.0 a blanca 5,0 5.0 5.0 earato de propilenglicol 8.0 8.0 8.0 ? ??? estearílico y Ceteareth 7.0 7.0 7.0 (Promulgen-G)* enil succinato de aluminio y 5.0 5.0 5.0 idón oi de hexileno 3.0 3.0 3.0 iconazol, micronizado 0.5 1.0 2.0 ¡ble comercialmente a través de Lubrizol Inc. de manufactura: nazol se dispersó en glicol de hexileno agitando constantement ás ingredientes se mezclaron y la dispersión de voriconazol se jzcla a una temperatura de alrededor de 70°C sin de ar de estabilidad: ulaciones de los Ejemplos 1 al 3 se almacenaron a una tem da de 40°C y a una humedad relativa de cerca de 75% des ías en tubos de aluminio con tapa. Durante seis meses a interval formulaciones se analizaron en busca de impurezas y se real e voriconazol. Los resultados de este estudio de estabilidad se t ción.

Ejemplo Ejemplo n Parámetros de la prueba 1 2 Impureza A* (% p/p) 0.02 0.02 Total de impurezas (% p/p) 0.05 0.01 Prueba de vonconazol (% p/p) 103.4 101 Impureza A* (% p/p) 0.34 0.24 Total de impurezas (% p/p) 0.6 0.47 Prueba de voriconazol (% p/p) 99.0 100.8 Impureza A* (% p/p) 0.9 0.69 s Total de im urezas % / 1.45 1.06 tancias relacionadas (por HPLC): gentes: Acetonitrilo Metanol Trietilamina Ácido Ortofosfórico y Ag ificada (Milli Q o equivalente). vil: eparación de la Fase Móvil A: 0.2% Trietilamina en agua. Ajuste 0 con ácido Ortofosfórico. eparación de la Fase Móvil B: Acetonitrilo: Metanol (50:50, v/v). reparación del diluyente: Acetonitrilo: Metanol (50:50, v/v) ión de la Solución Prueba: ese con exactitud 75.0 mg de la muestra de voriconazol y transfi latraz volumétrico de 50 mi. Agregue unos 20 mi de diluyente y s luya 5.0 mi de esta solución hasta 100 mi con diluyente y mezcle n más 1.0 mi de esta solución hasta 100 mi con diluyente y mezcl ión de una Solución Placebo: placebo que sea equivalente a 75 mg de la muestra de voric lo a un matraz volumétrico de 50 mi. Agregue unos 20 mi de dil sonicación para disolver. Llene hasta la marca con diluyente y avés de un filtro de membrana de nylon de 0.45 µ?t?. nes para Cromatografía: olumna : C18 Phenomenex Gemini, 250 X 4.6 mm, dµ?t? locidad de flujo : 1.5 ml/minuto etección : UV 254 nm mperatura de la columna: 25°C lumen de inyección: 20µ? iempo de corrida : 65 minutos iempo de retención: 25 minutos aproximadamente rograma de gradiente: desviación estándar relativa (RSD por sus siglas en inglés) ecciones replicadas no es de más de 5.0%. continuación se muestran el parámetro límite de detección/lí antificación (LOD/ LOQ por sus siglas en inglés) para la Imp rmada en el momento de la hidrólisis del Voriconazol: menté, 2,4-difluoro-2-(1H)-1 ,2,4-triazol-l-il acetofenona iento: yecte volúmenes iguales de diluyente, solución de placebo, tándar diluida y luego inyecte solución muestra en la cromato ¡gistre los cromatogramas.

.O 4, 5 y Ejemplo Comparativo A: Formulaciones en crema que c de Voriconazol con diversos contenidos de agua.

Promulgen-G)* enil succinato de aluminio y 5.0 5.0 5.0 ición ol de hexileno 3.0 3.0 3.0 a 0.0 5.0 10.0 iconazol, micronizado 1.0 1.0 1.0 o de manufactura fue similar al descrito para los Ejemplos 1-3. estabilidad: ulaciones de los Ejemplos 4, 5 y el Ejemplo Comparativ aron a una temperatura aproximada de 40°C y a una humedad reí 75% después de empacarlas en tubos de aluminio con ta S del estudio de estabilidad durante un mes se tabulan a continua Ejemp tros Ejemplo 4 Ejemplo 5 comparat ba Inicial 1-Mes Inicial 1-Mes Inicial 1- de 106.5 103.7 105.0 100.7 106.8 1 azol (% p/p) le impurezas Composición (% p/p ) Ejemplo redientes Ejemplo Ejemplo comparati 6 7 B atina suave blanca 70.0 65.0 60.0 a blanca 5.0 5.0 5.0 arato de propilenglicol 8.0 8.0 8.0 hol estearílico y Ceteareth 7.0 7.0 7.0 Promulgen-G)* enil succinato de aluminio y 5.0 5.0 5.0 idón ol de hexileno 3.0 3.0 3.0 a 0.0 5.0 10.0 iconazol, micronizado 2.0 2.0 2.0 o de manufactura fue similar al descrito para los Ejemplos 1-3. estabilidad: laciones de los Ejemplos 6, 7 y Ejemplo Comparativo B se alma ° or KF (% p/p) - 0.35 - 3.81 - 0 8, 9 y Ejemplo Comparativo C: Formulaciones en crema que co de Voriconazol con diversos contenidos de agua.

Composición (% p/p ) Ejemplo redientes Ejemplo Ejemplo comparati 8 Q ? C afina suave blanca 71.5 66.5 61.5 a blanca 5.0 5.0 5.0 arato de propilenglicol 8.0 8.0 8.0 hol estearilico y Ceteareth 7.0 7.0 7.0 Promulgen-G)* enil succinato de aluminio y 5.0 5.0 5.0 idón ol de hexileno 3.0 3.0 3.0 a 0.0 5.0 10.0 conazol, micronizado 0.5 0.5 0.5 ulaciones en crema se almacenaron a una temperatura aproxi una humedad relativa de cerca de 75% después de empacarlas inio plegables laqueados con tapa. Los resultados del est d de 1 , 2 y 3 meses se tabulan a continuación.

Contenido de Vorjconazol: 2.0% p/p Composición (% p/p ) ngredientes Ejemplo 11 Ejemplo 12 arafina suave blanca 71.9 71.75 era blanca 5.0 5.0 stearato de propilenglicol 8.0 8.0 lcohol estearílico y Ceteareth 7.0 7.0 0 (Promulgen-G)* ctenil succinato de aluminio y 5.0 5.0 lmidón licol de hexileno 3.0 3.0 oriconazol, micronizado 0.1 0.25 o de manufactura fue similar al descrito para los Ejemplos 1-3.

Preparación en champú que contiene voriconazol Composición (% p/p ) redientes Ejemplo Ejemplo Ejempl 13 14 15 iconazol 0.1 0.5 1.0 de manufactura: disolvió Voriconazol en una mezcla de Surfadone y glicol de poli de obtener una solución clara en condiciones cálidas (a una tem alrededor de 80°C). jo agitación, se disolvieron en la solución del paso 1 todos l gredientes excepto la hidroxipropil celulosa. Las partículas insol raron para obtener una mezcla uniforme. uando la mezcla del paso 2 alcanza los 50°C se añade la hidr lulosa, bajo agitación, a fin de obtener una preparación es ampú.

S 16-18: Preparación de esmalte de uñas que contiene vorico % y 1 %p/p.

Composición (% p/p ) redientes Ejemplo Ejemplo Ejempl 16 17 18 ol, anhidro 56.35 55.95 55.45 tato de butilo 5.0 5.0 5.0 stato de etilo 15.0 15.0 15.0 de manufactura: suelva, bajo agitación, el copolímero de metacrilato de amonio ezcla de etanol, acetato de butilo y acetato de etilo hasta obte lución. Después, revolviendo, añada el triacetato de glicerina (tri fin de mezclar uniformemente. ada voriconazol al paso 1 y disuelva, bajo agitación, a for lución. gre el volumen con etanol.

OS 19-22: Preparaciones de tintura bucal que contienen vorico de manufactura: Composición (% p/p) red ¡entes Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemp 23 24 25 26 riconazol 11.12 20.00 28.58 36.3 ctosa 63.73 55.00 47.14 41.5 idón pregelatinizado 15.00 15.15 14.29 12.0 scarmelosa de sodio 2.67 2.00 2.09 2.00 vidona K-30 2.00 2.50 2.48 2.50 ua purificada q.s q.s q.s q.s scarmelosa de sodio 2.00 2.00 1.71 2.00 tearato de magnesio 1.50 1.55 1.71 1.63 xido de silicona 1.00 0.90 1.00 1.00 loidal leo 1.00 0.90 1.00 1.00 de manufactura: cierne, a través de un tamiz inoxidable # 40, Voriconazol, midón pregelatinizado y croscarmelosa de sodio. dos los ingredientes cernidos del paso 1 se combinan dur inutos.

O 27: Formulación de comprimidos que contienen 50 mg de Voric de manufactura: cierne, a través de un tamiz inoxidable # 40, voriconazol, de ctosa. dos los ingredientes cernidos del paso I se combinan durante 10 disuelve Povidona K-30 en alcohol ¡sopropílico y esta lutinante se añade a la mezcla seca combinada del paso II eparar granulos. e cierne a través de un tamiz inoxidable # 40 estearat e m Cera blanca (cera blanca de 5.0 5.0 abeja) Estearato de propilenglicol 8.0 8.0 Alcohol estearílico y Ceteareth 7.0 7.0 20 (Promulgen-G) Octenil succinato de aluminio y 5.0 5.0 almidón II Glicol de hexileno 3.0 3.0 Voriconazol 1.0 0.5 Mometasona 0.1 0.1 Total 100.1 100.1 de manufactura: s ingredientes del paso I se calientan a una temperatura aproxi °C. s dos fármacos se dispersan en glicol de hexileno y se añaden, a la masa del paso I, a una temperatura aproximada de 70°C. homogeniza durante 15 minutos y se enfría hasta llegar a tem biente con el objetivo de obtener una crema. de manufactura: s ingredientes del paso I se calientan a una temperatura aproxi °C. s dos fármacos se dispersan, agitando, en la fase anteriormente una temperatura aproximada de 70°C. homogeniza durante 15 minutos y se enfría hasta llegar a la tem biente con el objetivo de obtener un ungüento. escripción de los Dibujos.

: Gráfica de barras que muestra los niveles de Impureza A y s cuando formulaciones en crema de voriconazol al 0.5% cantidades de agua se almacenaron a una temperatura de alred una humedad relativa de 75% durante un periodo de tres meses.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES formulación tópica estable en forma de crema que incluye de 0. % p/p de voriconazol o de su sal aceptable farmacéuticamen tador farmacéutico, en donde dicha formulación no incluye más de gua. formulación tópica de acuerdo a la reivindicación 1 , en d ulación no incluye más de 5.5% p/p de 2,4-difluoro-2-(1 H)-1 ,2,4-etofenona. formulación tópica de acuerdo a la reivindicación 1 , en d ulación no incluye más de 3% p/p de agua. formulación tópica de acuerdo a la reivindicación 1 , en d ulación es anhidra. formulación tópica de acuerdo a la reivindicación 1 , en d nulación incluye de 0.05% a 2% p/p voriconazol o su sal a cinolona, desonida y triamcinolona. formulación tópica de acuerdo a la reivindicación 6, en d costeroide es mometasona que varía de 0.01 % p/p a 1 % p/p. método para tratar una infección micótica local o no sistémica las especies Tinea, Epidermophyton, Trichophyton y Microsporu to que lo necesita, dicho método abarca la aplicación de la for ica a la región afectada del sujeto, de acuerdo a la reivindicación 1 método para tratar una infección micótica local o no sistémica las especies Tinea, Epidermophyton, Trichophyton y Microsporu to que lo necesita, dicho método abarca la aplicación de la for ica a la región afectada del sujeto, de acuerdo a la reivindicación 6