MX2010013353A - Nuevos compuestos vii. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de éstos compuestos como miméticos moduladores del receptor de leptina en la preparación de medicamentos contra condiciones asociadas al aumento de peso, diabetes tipo 2 y dislipidemias.
Description
NUEVOS COMPU ESTOS VII
mpo de la Invención
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados d composiciones farmacéuticas que comprenden estos co uso de éstos compuestos como miméticos modula ceptor de leptina en la preparación de médicament ndiciones asociadas con el aumento de peso, diabete slipidemias.
ntecedentes de la Invención
El predominio de la obesidad está aumentando en dustrializado. Normalmente, la primera l ínea de trata Frecer un estilo de dieta y vida a los pacientes, tal como Dnten ido de grasa de su dieta e incrementar su actividad Tibargo, algunos pacientes pueden también necesitar ex ¡rapia de fármaco para mantener resultados beneficiosos
to sugiere que la capacidad para el transporte de lep rebro es deficiente en el estado obeso. De hecho, en lo ímales de obesidad (ratón NZO y rata Koletsky), los defe nsporte de leptina se han mostrado para dar lugar en co ptina en el cerebro reducido (Kastín, A. J. (1999) Pe 49-1453; Banks, W. A. y colaboradores, (2002) Brain 0- 36). En los estudios que involucran roedores obesos r dieta (un modelo de roedor al cual se cree se aseme rca a la obesidad humana, ver, por ejemplo, Va laboradores. (1997) J. Clin. Invest.99: 385-390), exceso ministrada periféricamente se mostró para ser inefi ducción del consumo de alimentos y peso corporal, mien ptina inyectada directamente en el cerebro fue eficaz en Dnsumo de alimentos y peso corporal. También se ha mo i humanos obesos con exceso de leptina circulante, el 3ñalización se desensibilízó al estímulo continuo de los
d if icación del gen de leptina. Un ejemplo es por laboradores. ( 1996) Endocrinol. 1 37: 5182-51 85 que d gmento activo en el N-terminal (22 a 56). Esta sec ostro para reducir el consumo de alimentos cuando ICV ¡entras que una secuencia tomada en el C-terminal se tener ningún efecto. También se describen fragmentos la Solicitud de Patente Internacional WO 97/46585.
Otros reportes que consideran la parte C-termi cuencia reportaron una estimulación posible de la produ rmona luteinizante por un fragmento 1 16-130 (G Dlaboradores. , (1999) Neuroendocrinology 70:213-220) y Dbre la producción de GH después de la administración ragmento 126-1 40) (Hanew (2003) Eur. J . Endocrin. 149:
La leptina se ha asociado recientemente con inflam a reportado que los niveles de leptina circulante se elev infección bacteriana e inflamación (ver Otero, M y cola
cree que está asociada con la obesidad (en presencia resistencia a insulina y diabetes tipo II) (Br laboradores. (2004) Metabolism 53: 899-903, Inflammato evated in blood of obese women; Mangge y colaborador p. Clin. Endocrinol. Diabetes 112: 378- 382, Juvenil rrelates with serum inflammatory marker C-reactive prote colaboradores. (2004) Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord 7, Systemic low grade inflammation in obese people). mbién parece estar involucrada en el proceso de la ate moviendo la absorción del lípido en macrófagos y dotelial, así promoviendo la formación de placas atero er Lyon, C. J. y colaboradores. (2003) Endocrinol. 1 200).
La leptina también se ha mostrado para promover la 3 nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) un proceso im crecimiento del tejido adiposo (Bouloumie A, y cola
Los agonistas del receptor de leptina pueden también la fabricación de un medicamento para promover el ridas (Gorden, P. and Gavrilova, O. (2003) Current armacology 3: 655-659).
Además, se ha mostrado que la elevación de la señal ptina en el cerebro puede representar un proceso tamiento de trastornos depresivos (Lu, Xin-Yun y cola 006) PNAS 103: 1593-1598).
scripción de la Invención
Se ha encontrado sorpresivamente que los comp rmula (i) son eficaces en reducir el peso corporal y c imentos en roedores. Aunque no se desea limitarse por 3 propone que los compuestos de fórmula modulan la tra íñalización del receptor de leptina.
En algunas modalidades, los compuestos con propi DO agonistas del receptor de leptina pueden ser útil
iitarse a) diabetes.
En otras modalidades, los compuestos con propiedad tagonistas del receptor de leptina podrían ser útile tamiento de inflamación, ateroesclerosis, retinopatía d fropatía.
En un aspecto, la descripción se relaciona con un fórmula (I),
o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, omero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del nde:
A es cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono;
X es N o C(H);
Y es O, N(R3) o CH2;
1
roxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a carbono (ambos sustituidos opcionalmente con un stituyentes independientemente seleccionados de droxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono);
cada R3 es independientemente seleccionado de H y a 4 átomos de carbono;
cada R4 es independientemente seleccionado de droxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcox omos de carbono (ambos sustituidos opcionalmente con stituyentes independientemente seleccionados de droxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), fenilo y benc jstituidos opcionalmente con uno o más su dependientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ci F3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 arbono);
a es 0, 1 ó 2;
• ciclohexilcarbamato de 4-piperidinilmetil;
• 2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil ciclohexilcarbamato
• 4-piperidinilmetil ciclohexil(metil)carbamato;
• 2-(4-piperidinil)etil ciclohexilcarbamato;
• N-ciclopentyl-N,N'-dimetil-N'-[2-(4-piperidinil)etil]ure
• N'-ciclohexil-N-metil-N-(4-piperidinilmetil)urea;
• N-ciclohexi 1-1 -piperazinpropanamida;
• N-(3-metilciclohexil)-1 -piperazinpropanamida;
• N-(2-metilciclohexil)-1 -piperazinpropanamida;
• N-(2,3-dimetilciclohexil)-1 -piperazinpropanamida;
• N-ciclohexil-N'-[2-(l-piperazinil)etil]urea;
(2-fenilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbamato de etilpiperazin-1 -il)etilo;
• N-ciclohexi 1-1 -piperazinbutanamida;
• N-ciclohexil-3-(1 f4-diazepan-1 -il)propanamida;
• 3-(1 ,4-diazepan-1-M)-N-(4-metilciclohexil)propanami
• N-ciclohexil-4-(4-metilfenil)-1 -pi perazinpropanamida
N-ciclohex¡l-4-(4-metoxifenil)-perazinpropanamida;
• N-ciclohexil-N-metil-4-(4-metilfenil)-1 -piperazinprop
N-ciclohexil-4-(2-metoxifenil )-perazinpropanamida;
N-ciclohexH-N-metil-4-[3-(trifluorome perazinpropanamida;
• N-ciclopentil-1 -pi perazinpropanamida;
• N-cicloheptil-1 -piperazinpropanamida; y
• N-ciclohexil-N'-(4-piperidinilmetil)urea.
En una modalidad preferida de la diescripción, X es
En otra modalidad preferida, Y es O.
R es preferiblemente hidrógeno, alquilo de 1 a 2 arbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 3 carbono, ciano-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o
biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamato de (1-metilp metilo;
• ciclopentilcarbamato de piperidin-4-ilmetilo;
• ciclopentilcarbamato de [1-(2-metoxietil)piperidin-4-i
• ciclopentilcarbamato de (1-bencilpiperidin-4-il)metil
• ciclopentilcarbamato de [1 -(cianometil)piperidin-4-il]
• biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamato de [1-(2-metoxietil il]metilo.
Otro aspecto de la presente descripción es un com rmula (I) para el uso en terapia.
En un aspecto adicional, la invención se relacion mpuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento o pre jalquiera de los trastornos o condiciones descritos en la p
En aún un aspecto adicional, la invención se relaci so de compuestos de fórmula (I) en la fabricaci edicamento para el tratamiento o prevención de cualqui
nen una incidencia creciente en sujetos obesos o go emplos incluyen: lipodistrofia, lipodistrofia de VI H , diab , resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hipe perinsulinemia , dislipidemia, esteatosis hepática, pertensión , hipertrigliceridemia, infertilidad , trastorno ociado con el aumento de peso, degeneración macular. odalidades, los compuestos de la invención puede ilizarse en la fabricación de un medicamento para m rdida de peso de un sujeto.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos agonistas del receptor de leptina puede .¡Tizarse para promover la cicatrización de herida.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu )n miméticos agonistas del receptor de leptina puede :ilizarse para el tratamiento o prevención de condic ausan una disminución en concentraciones de leptina ci
tina o receptor de leptina.
En algunas otras modalidades, los compuestos de f e son miméticos de antagonista del receptor de lepti ilizarse para el tratamiento o prevención de cond fermedades inflamatorias, inflamación de nivel bajo aso esidad y exceso de leptina en plasma y en red mplicaciones asociadas con obesidad incluyendo atero para la corrección de la resistencia a la insulina vi ndrome metabólico y diabetes.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos de antagonista del receptor de leptin .ilizarse para el tratamiento o prevención de inflamació Dr o asociada con: cáncer (tal como leucemias, arcinomas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer d ancer pancreático, carcinoma hepatocelular, cáncer elanoma, hepático, pulmón, mama, y metástasis de l
sión por isquemia-reperfusión, claudicación, lesión de pinal, paro cardíaco congestivo, vasculitis, choque he soespasmo que sigue a una hemorragia sub soespasmo después de un accidente cerebrovascular, ricarditis, las complicaciones cardiovasculares de la sión porisquemia-reperfusión, isquemia e inflamación stenosis después de angioplastia y aneurismas infl ilepsia, neurodegeneración (incluyendo Enfermedad de tritis (tal como artritis reumatoide, os pondilitisreumatoide, artritis gotosa), fibrosis (por ej lmón, piel e hígado), esclerosis múltiple, sepsia, choqu cefalitis, artritis infecciosa, reacción de Jarisch-H arpes, choque tóxico, malaria cerebral, enfermedad loque endotóxico, choque gramnegativo, choque he apatitis (presentándose ambos de daño de tejido o infec ombosis profunda de la vena, gota; condiciones asoc
rmatitis de contacto); condiciones asociadas con infla estino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ul resis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de lamatoria); VIH (particularmente infección por VIH) rebral, meningitis bacteriana, osteoporosis y otras enf la resorción ósea, osteoartritis, infertilidad de end bre y mialgia debido a infección, y otras condiciones me tividad celular antiinflamatoria excesiva (incluyendo sinófilo, macrófago y célula T).
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu n miméticos de antagonistas del receptor de leptin ilizarse para el tratamiento o prevención de complicació micro vasculares de diabetes tipo 1 ó 2, retinopatía, 3uropatía autonómica, o daño del vaso sanguíneo caus quemia o ateroesclerosis.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmu
todo para el tratamiento o prevención de cualquier stornos condiciones descritas en la presente, que ministrara un sujeto (por ejemplo, sujeto en necesidad d >r ejemplo, un mamífero) de una cantidad efectiva de un fórmula I.
Los métodos descritos en la presente incluyen a nde el sujeto se identifica como en necesidad de un t dicado particular. La identificación de un sujeto en necesi tamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un prof idado médico y puede ser subjetiva (por ejemplo jetiva (por ejemplo medible por un método de agnóstico).
En otros aspectos, los métodos en la presente Ruellos que comprenden adicionalmente la respuesta del jpervisión a las administraciones de tratamiento. Tal s jede incluir el muestreo periódico del tejido del sujet
mplo, cualquier objetivo o tipo de célula delineada en l dulada por un compuesto en la presente) o medida de d or ejemplo, análisis, ensayo) en un sujeto que su sceptible a un trastorno o síntomas de los mismos deline esente, en donde se ha administrado al sujeto una rapéutica de un compuesto en la presente suficiente par fermedad o síntomas del mismo. El nivel de marcador d el método puede compararse con los niveles con arcador en controles normales sanos o en otros ectados para establecer el estado de enfermedad del odalidades preferidas, se determina un segundo nivel de el sujeto en un punto de tiempo posterior que la determi "imer nivel , y los dos niveles se comparan para supervis 3 la enfermedad o eficacia de la terapia. En ciertas m •eferidas, un nivel de tratamiento previo de marcador e s determinado antes del iniciarse el tratamiento de ac
rmal, puede ser útil en la determinación de si la t uerdo con la descripción está teniendo el efecto desead do permitir el ajuste de los niveles de dosificación ropiado. Puede realizarse la determinación de los n arcador utilizando cualquier método de ensayo de co uestreo/expresión adecuado conocido en la técnica o des esente. Preferiblemente, un tejido o una muestra de flui retira de un sujeto. Los ejemplos de muestras adecuada ngre, orina, tejido, células de la boca o mejilla, y muestr e contienen raíces. Otras muestras adecuadas serán r el experto en la técnica. La determinación de los oteína y/o niveles de ARNm (por ejemplo, niveles del ma muestra puede realizarse utilizando cualquier técnica ^nocida en la técnica, incluyendo, pero sin li munoensayo de enzima, ELISA, radiomarcado/técnicas étodos de manchado/quimioluminiscencia, PCR en tiem
C. Un experto en la técnica puede determinar fácilm mpuesto puede penetrar el SNC. Se describe un método e pueda utilizarse en la sección de métodos biológicos.
Una respuesta del receptor de leptina puede m alquier manera adecuada. In vitro, esto puede hacerse ñalización del receptor de leptina. Por ejemplo, puede sforilación de Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 o el r ptina en respuesta a la unión de leptina o un compu vención al receptor de leptina. Puede determinarse el sforilación de Akt, STAT3, STAT5, MAPK, shp2 o del r ptina por ejemplo mediante Western blotting o p Iternativamente, puede utilizarse un ensayo del reportero 3 r ejemplo expresión de luciferasa conducida por STA üizarse una línea celular que expresa el receptor de le iles ensayos. In vivo, puede medirse la respuesta del r ptina determinando la reducción en consumo de alime
ente antiinflamatorio (por ejemplo, enfermedad que rmacos antireumáticos tal como metotrexato, sulfas entes inactivadores de citocina, esteroides, nnabinoides, moduladores de taquicinina, o modula adiquinina). Donde se desea proporcionar un efecto a ede administrarse un compuesto con un agente citot emplo, metotrexato, ciclofosfamida) u otro fármaco antitu
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser radiomarc emplo con tritio o yodo radiactivo) para aplicaciones in o, tal como estudios de dislocación del receptor o repr l receptor.
EFINICIONES
Las siguientes definiciones se aplicarán a trav specificación y las reivindicaciones anexas.
A menos que se defina de otra manera o indique, ilquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo al
quilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo de 3 a 6 á rbono, alquilo de 4 a 5 átomos de carbono, etc.
A menos que se defina de otra manera o indique, cilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo car tá unido a través de su átomo de carbono a un átomo de S decir, un grupo formilo) o a un grupo alquilo de 1 a 5 rbono lineal o ramificado, donde es alquilo se define co emplos del acilo de 1 a 6 átomos de carbono incluy etilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo y n-pent rtes del intervalo "acilo de 1 a 6 átomos de carbono" jbgrupos de las mismas se contemplan como acilo de 1 a carbono, acilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo de 1 a carbono, acilo de 1 a 2 átomos de carbono, acilo de 2 3 carbono, acilo de 2 a 5 átomos de carbono, acilo de 2 3 carbono, acilo de 2 a 3 átomos de carbono, acilo de 3 a 3 carbono, acilo de 4 a 5 átomos de carbono, etc. Si un
cadena lineal y ramificada. Para las partes del interv 1 a 6 átomos de carbono" se contemplan todos los sub s mismas tal como alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, a
4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono a 2 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 6 átomos de carb 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 4 átomos d coxi de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 6 rbono, alcoxi de 4 a 5 átomos de carbono, etc.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH .
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Ciano" se refiere al radical -NC.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el rcunstancia posteriormente descrito puede pero no neces que la descripción incluye casos donde el evento o cir urre y casos en los que no.
" "
"Tratamiento" como se utiliza en la presente i filaxis del trastorno o condición nombrada , o mejor iminación del trastorno una vez que se ha establecido.
"Una cantidad efectiva" se refiere a una cantid mpuesto que confiera un efecto terapéutico (por ejem ntrolan , mejoran, previenen, retrasar e iniciar, o red uci desarrollar una enfermedad , trastorno , o condición o si misma) al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede s S decir, med i ble por alguna prueba o marcador) o su cir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).
"Profármacos" se refiere a compuestos que pueden jo condiciones fisiológicas o por solvólisis a un ológicamente activo de fórmula (I ). Un profármaco activo cuando se administra a un sujeto en necesidad 3ro se convierte in vivo a un compuesto activo de fórmu ofármacos son normalmente transformados rápidamen
compuesto madre. Los ejemplos de profármacos incluye limitan a, derivados de acetato, formiato y succinato ncionales hidroxi o derivados de fenilcarbamato d ncionales amino.
A través de la especificación y reivindicaciones an rmula química o nombre dado también comprenderá les, hidratos, solvatos, N-óxidos y formas de profá ismo. Además, una fórmula química o nombre dado co das las formas tautoméricas y estereoisoméricas del m tereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereóm antiómeros pueden estar presentes en sus formas pura ezclas racémicas (iguales) o desiguales de dos enantió astereómeros pueden estar presentes en sus formas pur ezclas de diastereómeros. Los diastereómeros tambi omeros geométricos, que pueden estar presentes en sus trans puras o como mezclas de los mismos.
ropiado. Los ácidos ejemplares incluyen ácidos inorg mo cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, y drógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos org mo ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoi droxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicól aleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencensulfó luensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluoracéti márico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, áci ido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoi nzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal se ejemplares son sodio, potasio, sales de calcio, y inas farmacéuticamente aceptables tal como, por noníaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tal emplo arginina y Usina. El término sal de adición como i la presente también compren de solvatos que los co ales de los mismos pueden formar, tal como, por ejemplo
ratecal, transmucosal o parenteral (incluyendo su ramuscular, intravenosa e intradérmica).
Pueden presentarse otras formulaciones adecuadam rma de dosificación única, por ejemplo, tabletas y cá eración continua, y en liposomas, y pueden prepa alquier método bien conocido en la técnica de la far rmulaciones farmacéuticas son preparadas gen ezclando la sustancia activa, o una sal rmacéuticamente de las mismas, con portadores, dil cipientes farmacéuticamente aceptables convencion emplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábig ulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sfato de hidrógeno de calcio, estearato de magnesio, tal 3 silicio coloidal, y similares. Tales formulaciones pued )ntener otros agentes farmacológicamente activos, y l )nvencionales, tal como estabilizadores, agentes hu
eificación de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, spensiones, supositorios o inyecciones. Pueden prep rmulaciones líquidas disolviendo o suspendiendo la tiva en agua u otros vehículos adecuados. Pueden c bletas y gránulos de una manera convencional. Para ma ncentraciones en plasma terapéuticamente efectivas po tiempo extendidos, pueden incorporarse los comp rmulaciones de liberación lenta.
El nivel de dosis y frecuencia de dosificación del pecífico variarán dependiendo de una variedad d cluyendo la potencia del compuesto específico uti stabilidad y longitud metabólica de la acción del compues 3l paciente, peso corporal, salud general, sexo, diet ampo de administración, velocidad de excreción, combi irmaco, la severidad de la condición a tratarse, y la t <perimenta el paciente. La dosificación diaria puede, por
la preparación de compuestos de fórmula ( I ). Puede util an cantidad de agentes activadores para la formaci lazador de uretano, por ejemplo fosgeno para roformiato de un alcohol , o carbonildiimidazol (CDI) p rboxilatos de imidazol . Se han sintetizado normal lazadores de uretano incorporados en compuestos de f e utilizan £>/s-(4-nitrofenil)carbonato como el agente act eparación de intermediarios y compuestos de acuerd emplos de la presente invención puede particularmente r los siguientes Esquemas de Reacción 1 y 2. Las defin riables en las estructuras en los Esquemas de Reac esente son correspondientes con las de las )rrespondientes en las fórmulas delineadas en la present squema de Reacción 1
solamente algunas etapas. En la primera etapa, un d ohol de fórmula (II) se condensa con un derivado se ropiado de fórmula (III) en un solvente adecuado (tal co lueno) para dar un compuesto de fórmula (I*), que es mpuesto de fórmula (I) un derivado protegido adecuado se requiere, un compuesto de fórmula ( ), posteriorme nsformarse en el compuesto deseado de fórmula (I) en etapas adicionales,
quema de Reacción 2
mo DCM ) para dar el carbonato correspondiente de fór intermediario de carbonato (IV) es posteriormente trata ina apropiada de fórmula (V) en presencia de una base PEA) y, opcionalmente, un agente activante (tal como , disolvente adecuado (tal como DMF) para dar un com rmula (G*), el cual va a ser un compuesto de fórmul rivado protegido adecuado del mismo. Si se req mpuesto de fórmula (I**) posteriormente puede transform mpuesto deseado de fórmula (I ).
Las materias primas necesarias para preparar los c fórmula ( I ) están disponibles comercialmente, epararse por métodos conocidos en la técnica.
Los procesos descritos más adelante en la <perimental pueden realizarse para dar un compue vención en la forma de una base libre o como una sal de :ido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente
e contiene diastereómeros. La separación de mezclas de ticos para obtener enantiómeros puros es bien conoc cnica y puede, por ejemplo, alcanzarse mediante cri ccionaria de sales con ácidos ópticamente activos (qui r paración cromatográfica en columnas qui rales.
Los productos qu ímicos usados en las rutas li neadas en la presente pueden incluir, por ejemplo , activos, catalizadores , y grupo protector y grupo desprot emplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc) til(trifeni lmeti lo). Los métodos descritos antes puede cluir ad icio nal mente etapas, antes o después de l escritas específicamente en la presente, para agregar o upos protectores adecuados para permiti r en últi ma i n ntesis de los compuestos . Además, pueden real iza :apas sintéticas en una secuencia u orden alterno pa impuestos deseados. Las transformaciones qu ímica si
Se han utilizado las siguientes abreviaturas
aq Acuoso
Boc Terc-butoxicarbonilo
DCM Diclorometano
DI PEA ? ,?-diisopropiletilamina
DMAP N ,N-dimetilaminopiridina
DMF N ,N-dimetilformamida
ES+ Electroaspersión
Et20 Dietiléter
EtOAc Acetato de etilo
HIV Virus de inmunodeficiencia Humana
HPLC Cromatografía l íquida de alto rendimiento
ICV Intracerebro entricular
LCMS Cromatografía líquida Espectrometría de
M Molar
+
uientes ejemplos con referencia a los dibujos anexo ales:
La figura 1 es un dibujo esquemático que ilustra el a so y pérdida de peso en ratones durante fases de ob z, respectivamente. La gráfica ilustra el incremento eturno grande contra el cambio de peso mparativamente pequeño durante 24 horas.
La figura 2 muestra el efecto del Ejemplo 3 en el pes ratones entre el inicio de la fase oscura y el inicio de z (pm-am).
La figura 3 muestra el efecto del Ejemplo 7 en el pes ratones entre el inicio de la fase oscura y el inicio de z (pm-am).
La figura 4 muestra el incremento depend )ncentración de la incorporación de [3H]-timidina por cél Dr leptina
iitati os del resto de la descripción de cualquier ma aboración adicional , se cree que puede el experto en ? sarse en la descripción en la presente, para utilizar l licitud a su grado más completo. Todas las refe blicaciones citadas en la presente se incorporan por e r referencia en su totalidad .
emplos y Compuestos del Intermediario
étodos Experimentales
Todos los reactivos fueron grado comercial y se uti mo se recibieron sin purificación adicional , a meno pecifique lo contrario . Se utilizaron solventes anhidros d )mercialmente para reacciones conducidas bajo atmósf e utilizaron solventes grado reactivo en el resto de lo enos que se especifique lo contrario. Se realizó el LCM i un espectrómetro de masa Waters ZQ conectado con 3 H PLC Agilent 1 100. Se realizó la HPLC anal ítica en
gigatubos de sílice Strata SI-1. Se realizó la cromat se inversa en un sistema Gilson equipado con Merck Li -18 (40-63 Mm) columna 460 x 26 mm, 30 ml/min, gr etanol en agua de 0% a 100%. Se realizó la HPLC prep sistema Gilson equipado con Phenomenex Hydro RP m, 20 ml/min, gradiente de acetonitrilo en agua de 0% a mpuestos se nombraron automáticamente utilizando ACD
Se obtuvieron los datos de HPLC y LCMS analíticos c
Sistema A: Fenomenex Synergi Hydro RP (30 x 4.6 adíente 5-100% de CH3CN en H20 (+0.1% de HC02H), 1 mpo de gradiente 1.75 min, 200-300 nm, 30°C; o
Sistema B: Fenomenex Synergi Hydro RP (150 x ), gradiente 5-100% de CH3CN (+0.085% TFA) en H20 FA), 1.5 ml/min, tiempo de gradiente 7 min, 200-300 nm,
Sistema C: Fenomenex Synergi Hydro RP (150 x TI), gradiente 5-100% de CH3CN en H20 (+0.1% de H
°
ó la mezcla de reacción con HCI acuso 2M (150 mi) y s 2C03 acuoso 1M (150 mi), secó (MgS0 ) y se evaporó e vacuo para proporcionar 4-(hidroximetil)piperidin-1-carb rc-butilo (16.1 g, 87%) como un sólido de color blanc alítico: (Sistema A, RT = 1.80 min), ES+: 216.3 [MH]+.
TERMEDIARIO 2
-metílpiperidin-4-il)metanol
Una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilat tilo (1.94 g, 9.0 mmol) en THF (15 mi) se agregó gota a lución de 1M de LiAIH4 en THF (13.5 mi, 13.5 mmol) b agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente ras, enfrió a 0 aC y enfrió rápidamente mediante la adic Dta de una mezcla de THF y agua (relación 1:1, 1.5 mi). ia solución de NaOH acuoso 4M (0.6 mi), y agua (2.0 mi)
A una solución agitada de piperidin-4-il-metanol (3. mol), DMAP (50 mg) y NEt3 (7.0 mi, 50.6 mmol) en DCM C se agregó cloruro de metoxi-acetilo (5.0 mi, 54.8 mm I alícuotas. Se agitó la mezcla de reacción durante spués se diluyó con DCM (70 mi). Se lavó la mezcla d n solución de HCI acuoso 1M (100 mi), solución de Na2C I (100 mi), secó (MgS04) y concentró in vacuo pa etoxiacetato de (1 -(2-metoxiacetil)piperidin-4-il)metilo (6 mo un aceite de color amarillo.
Una solución de 2-metoxiacetato de etoxiacetil)piperidin-4-il)metilo (6.5 g, 25.1 mmol) en T 3 agregó gota a gota a una solución de LiAIH4 agitada 1 ¡5.0 mi, 55.0 mmol) bajo argón. Se agitó la mezcla de nnperatura ambiente durante 2 días, enfrió a 0°C
orhidrato de (1-metilpiperidin-4-il)metilciclopentilcarb
Se disolvió (1 -metilpiperidin-4-il)metanol (Intermedia 35.7 mmol) en THF anhidro (40 mi) y se agregó iso clopentilo (3.62 mi, 32.1 mmol). Después de ag mperatura ambiente durante 16 horas, se concentró la acción in vacuo. Se disolvió el residuo en EtOAc calie f rió a 0°C, filtró y concentró el filtrado in vacuo. U rción del producto crudo se purificó mediante cromat ise normal (elusión por gradiente con MeOH en DCM de Dn 1% de NH3 acuoso en fase móvil). Se disolvió el setonitrilo (20 mi), se agregó HCI 2M en Et20 (3 mi, encentró la solución in vacuo. Se disolvió el residuo en
• HC02H
Se disolvieron (1-metilpiperidin-4-il)metanol (Interm 430 g, 2.0 mmol) e isocianato de 1 -fenil-ciclopentilo (0. mol; se prepararon de acuerdo con el procedimiento d iser, C. y Weinstock J., Org. Synth. Coll., Vol. 7, 433) hidro (5 mi) y calentaron bajo reflujo durante 2 h ¡minarse los volátiles in vacuo. Se disolvió el residuo e I), concentró in vacuo y después purificó mediante cro fase inversa (elusión por gradiente con MeOH en agua, ido fórmico en cada solvente, de 0% a 100%) para dar f -fenilciclopentil)carbamato de (1 -metilpiperidin-4-il)metil 5%) como un aceite transparente.
LCMS analítico: pureza 98.9% (Sistema C, RT = 5.93 17.1 [MH]+; HRMS calculado para C19H28N202:
metanol (Intermediario 2; 2.50 g, 19.3 mmol) en DC guido por NMM (1.70 ml, 15.5 mmol). Se agitó la acción durante 90 horas, concentró in vacuo, disolvió el OAc (80 ml) y después lavó con solución de Na2C03 a ra eliminar el p-nitrofenol. Se secó la capa orgánica ( aporó in vacuo para dar 4-nitro-fenilcarbonato de (1-meti il)metilo (4.18 g, 73%) como un sólido de color amarillo.
LCMS analítico: (Sistema A, RT = 1.59 min), ES+: 295. A una solución de 4-nitrofenilcarbonato de (1 -metilp metilo (587 mg, 2.0 mmol) en DMF (20 ml) se agregó DIP I, 2.0 mmol), DMAP (10 mg, catalítico) y exo-2-aminon 356 ml, 3.0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a te ibíente durante 17 horas y después concentró in v solvió el residuo en solución de HCI acuoso 1M (25 ml) CM (25 ml) y EtOAc (2 x 25 ml). Se secaron las fases >mbinadas (MgS04), filtraron, concentraron in vacuo y
contrado 266.2002.
EMPLO 4
orhidrato de ciclopentilcarbamato de piperidin-4-ilmet
A una solución de 4-(hídroximetil)piperidin-1-carb rc-butilo (Intermediario 1; 380 mg, 1.76 mmol) en THF ) se agregó isocianato de ciclopentilo (0.220 mi, 1.9 itó durante el fin de semana. Se concentró la mezcla d vacuo. Se disolvió el residuo en DCM (5 mi) y trató c I). Después de agitación durante 5 h se concentró la acción in vacuo. Se disolvió el residuo en Na2C03 1M trajo con EtOAc (3 x 50 mi). Se secaron las fases mbinadas in vacuo y purificó el residuo mediante cromat se normal (elusión por gradiente con DCM / EtOH / mez uoso de relación de 100:8:1 a 25:8:1). Se disolvió el p
Se disolvió ciclopentilcarbamato de piperidin-4-ilmeti HCl del Ejemplo 4; 323 mg , 1 .43 mmol) en DCM (5 mi) PEA (0.300 mi , 1 .72 mmol) seguido por (2-bromoeti .135 mi , 1 .44 mmol). Después de 48 horas la mezcla d vertió en solución de Na2C03 acuoso 1 M (50 mi) y e M (3 x 50 mi). Se secaron las capas orgánicas c lgS04) y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo omatografía de fase normal (elusión por gradiente con tOAc, de 0% a 30%) para dar un aceite incoloro. Este I Et20 (5 mi ), trató con HCl 2M en Et20 (0.5 mi) y co aci/o para dar clorhidrato de ciclopentilcarbamato etoxietil)piperidin-4-il]metilo (77mg , 1 7%) como un crist narillo.
HCI del Ejemplo 4; 445 mg, 1.97 mmol) en DCM (5 mi), muro de bencilo (0.24 mi, 2.0 mmol) y DIPEA (0.35 mi, agitó durante 48 horas. Se vertió la mezcla de re lución de Na2C03 acuoso 1M (25 mi) y extrajo con DC I). Se secaron las capas orgánicas combinadas (I ncentraron in vacuo para dar un sólido de color blanco e se purificó mediante cromatografía de fase inversa s LC preparativa. Se disolvió el residuo en Et20 (5 mi), l 2M en Et20 (0.5 mi, 1 mmol)) y concentró in vacu orhidrato de (1 -bencilpiperidin-4-il)metilciclopentil
57mg, 23%) como un sólido de color blanco.
HPLC analítico: pureza 100% (Sistema B, RT = 4.80 nalítico: pureza 98.7% (Sistema C, RT = 5.67 min), IH]+; HRMS calculado para C19H28N202: 316.2151, 16.2163.
JEMPLO 7
2C03 acuoso 1M (100 mi) y extrajo con DCM (3 x 10 earon las capas orgánicas combinadas (MgS04) y conce cuo. Se disolvió el residuo en Et20 (10 mi), trató con 20 (1.5 mi, 3 mmol) y concentró in vacuo para dar un lor blanco. La recristalización de EtOAc/MeOH dio clor clopentilcarbamato de [1 -(cianometil)piperidin-4-il]metilo %) como un sólido de color blanco.
LC S analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 6.30 6.4 [MH]+. HRMS calculado para C^HsaNsOs: contrado 265.1789.5
EMPLO 8
lorhidrato de biciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbamato d etoxietil)piperidin-4-il]metilo
cuo y recristalizó de EtOAc para dar una segundo cultiv dimiento completo 51%).
LCMS analítico: pureza 100% (Sistema C, RT = 1.59 9.2 [MH]+.
A una solución de 4-nitrofenilcarbonato d etoxietil)piperidin-4-il)metilo (470 mg, 1.4 mmol) en DMF regó DIPEA (0.488 mi, 2.8 mmol), DMAP (10 mg, catalíti aminonorbornano (0.248 mi, 2.1 mmol). Se agitó la acción a temperatura ambiente durante 18 horas y ncentró in vacuo. Se disolvió el residuo en solució uoso 1M (10 mi) y lavó con EtOAc (3 x 10 mi). Se s ses orgánicas combinadas (MgS04), filtraron y conce eto. Se purificó el aceite incoloro obtenido omatografía de fase inversa (elusión por gradiente con gua, con 1% ácido fórmico en cada solvente). Se coloro aceite obtenido en MeOH (5 mi), se agregó HCI 2
cho C57 bl/6
Este modelo estudia los efectos de compuestos en a so corporal durante el período pm-am para maximizar \ ectiva. Normalmente los ratones aumentan de aproxima en peso durante la fase oscura y después pierden la te aumento de peso durante la fase de luz, como se rep figura 1. La diferencia de peso durante cualquier perí ras es muy pequeña mientras que la diferencia de pes icio de la fase oscura y el inicio de la fase de luz ( áxima.
Es importante medir el cambio de peso corporal dura cura. Si los ratones se dosifican con un compuesto acti as consecutivos y se registra el cambio de peso corpora 3spués de la primera dosis entonces ningún efecto signi Dserva. Sin embargo si el cambio del peso corporal dura scura solamente se considera, se ve un efecto sign
dida entre pm y pm en 2 d ías consecutivos. El efe mpuestos en diferencia de pm-am por lo tanto se est aximizar la ventana de efecto.
Los ratones C57bl/6 se agruparon (5 por jaula ) y deja ra aclimatación . U na sola dosis ad mi nistrada intraperito ) (60 mg/kg) se dio justo antes de la fase oscura . Los c a n solubles en agua o disueltos en hasta 3% de crem te caso el veh ículo también contenía cremophor). Se aj un mínimo de 5.5 a un máximo de 8 dependiendo de la \ compuesto.
Como se m uestra de las figuras 2-3, los compuestos ) son útiles para disminuir el peso corporal en ratones.
nsayos de Leptina en sistema no-recombinantes
Aunque bien caracterizados en sistemas recombin emplo células HEK293 transfectadas por Ob Rb), donde Od uce como respuesta un incremento muy marca
combinante está fluctuando a menudo y cuidado debe d entificar un sistema donde la estabilidad de señal ntro de los experimentos. Utilizando tal sistema, los mi tagonista del receptor de leptina podría identificarse ev ción contra leptina (ver más adelante).
Leptina se produce principalmente en células adiposa manos, la leptina que codifica de ARNm está también p placenta. Aquí, la leptina puede jugar un papel p portante en la microvasculatura. Se evaluó la posibi ilizar esta hipótesis en una l ínea celular nativa.
otocolo JEG-3
En células JEG-3 (línea celular de coriocarcinoma) jede estimular la proliferación hasta 3 veces (Biol . Repr 3:203 - 10). La leptina también causa un incrementar d 3 concentración en la incorporación de [3H]-timidina en cé
(figura 4, efecto máximo en 100 nM (EC5o = 2.1
Este proceso tiene la ventaja de usar un sis combinante y tiene reproductibi lidad y robustez razonable dida de penetración del cerebro
La especie de prueba (roedor) se dar una dosis d strato bajo investigación , generalmente vía i ntravenosa ( ales (PO). En puntos de tiempo apropiados, se re uestras de sangre y el plasma resultante extraído y s ra concentración de sustrato y, en su caso, concen etabilito. En puntos de tiempo similares, se sacrifican a ro g ru po, se a islan los cerebros y l impia la superficie d s muestras del cerebro después se homogeneizan , lalizan para la concentración de sustrato y, en )ncentración de metabilito. Alternativamente, las pr icrodiálisis se implantan en una o más regiones del cer specie de prueba y muestras recolectadas en puntos copiados para análisis subsiguiente . Este método tiene
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, omero óptico o N-óxido farmacéuticamente aceptable del nde: A es cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono; X es N o C(H); Y es O, N(R3) o CH2; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 arbono, acilo de 1 a 6 átomos de carbono (ambos Dcionalmente con uno o más sustituyentes independi aleccionados de halógeno, hidroxi, ciano y alcoxi de 1 a roxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono); cada R3 es independientemente seleccionado de H y a 4 átomos d e carbono; cada R4 es i ndependientemente seleccionado de d roxi , ciano , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcox omos de carbono (ambos sustituidos opcional mente con stituyentes independientemente seleccionados de droxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), fenilo y benci stituidos opcionalmente con uno o más su dependientemente seleccionados de halógeno, hid roxi , ci F3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 rbono); a es 0, 1 ó 2; b es 1 ó 2 ; y c y d son cada uno independientemente 0, 1 , 2 ó 3; a condición de que el compuesto no se seleccione je consiste de : • 2-(4-piperidinil)etil ciclohexilcarbamato; • N-ciclopentyl-N ,N'-dimetil-N'-[2-(4-piperidinil)etil]ure • N'-ciclohexil-N-metil-N-(4-piperidinilmetil)urea; • N-ciclohexil- -piperazinpropanamida ; • N-(3-metilciclohexil)-1 -piperazinpropanamida; • N-(2-metilciclohexil)-1 -piperazinpropanamida; • N-(2,3-dimetilciclohexil)-1 -piperazinpropanamida; • N-ciclohexil-N'-[2-(l-piperazinil)etil]urea; (2-fenilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-il)carbamato de etilpiperazin-1 -il)etilo; • N-ciclohexil-1 -piperazinbutan amida; • N-ciclohexil-3-(1 ,4-diazepan-1 -il)propanamida; • 3-(1 ,4-diazepan-1 -il)-N-(4-metilciclohexil)propanami • 4-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-1 -piperazinpropanamida • 4-(2-clorofenil)-N-ciclohexil-N-metil-1 -piperazinprop • 4-(3-clorofenil)-N-ciclohexil-N-metil-1 -piperazinprop • 4- 4-clorofenil -N-ciclohexil-N-meti 1-1 - i erazin rop • N-ciclohexil-N-metil-4-(4-metilfenil)-1 -piperazinprop N-ciclohexil^-^-metoxifeni -perazinpropanamida; N-ciclohexil-N-metil-4-[3-(trifluorome perazinpropanamida; • N-ciclopentil-1 -pi perazinpropanamida; • N-cicloheptil-1-piperazinpropanamida; y • N-ciclohexil-N'-(4-piperidinilmetil)urea. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicac nde Y es O. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación nde X es C(H). 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3nde a es 1. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación Dnde b es 1. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación • ciclopentilcarbamato de [1 -(cianometil)piperidin-4-il] • biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilcarbamato de [1 -(2-metoxietil il]metilo. 7. Una formulación farmacéutica que contiene un conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 grediente activo, en combinación con un diluyente o rmacéuticamente aceptable. 8. Un compuesto de conformidad con cualquie vindicaciones 1 a 6, para uso en terapia. 9. Un compuesto de conformidad con cualquie iivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento o pre )ndiciones o enfermedades asociadas con aumento de pe 10. El compuesto de conformidad con la reivindica Dnde la condición o enfermedad es obesidad , diabet Dodistrofia, resistencia a la insulina, síndrome perglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, esteatosis perfagia, hipertensión, hipertrigliceridemia, infertilidad , tr ndiciones o enfermedades inflamatorias, inflamación de ociada con obesidad y exceso de leptina en p eroesclerosis, complicaciones macro o micro vascula abetes tipo 1 ó 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía aut ño del vaso sanguíneo causado por isquemia o ateroescl 13. Un compuesto de conformidad con cualquie vindicaciones 1 a 6, para uso en la inhibición de la angio 1 4. Uso de un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medica tratamiento o prevención de condiciones o enf ociadas con aumento de peso. 1 5. Uso de conformidad con la reivindicación 14, e )ndición o enfermedad es obesidad , diabetes tipo 2t li ísistencia a la insulina, síndrome metabólico, hipe perinsulinemia, dislipidemia, esteatosis hepática, pertensión , hipertrigliceridemia, infertilidad , trastorno sodado con aumento de peso o de eneración macular. lamatorias, inflamación de nivel bajo asociada con o ceso de leptina en plasma, ateroesclerosis, complicació micro vasculares de tipo diabetes 1 ó 2, retinopatía, uropatía autonómica, o daño del vaso sangu íneo cau uemia o ateroesclerosis. 1 8. Uso de un compuesto de conformidad con cua s reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicanr inhibición de la angiogénesis. 1 9. Un método para el tratamiento o preve ndiciones o enfermedades asociadas con el aumento de mprende administrar a un mamífero, incluyendo h cesid ad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20. El método de conformidad con la reivindicaci Dnde la condición o enfermedad es obesidad , diabet Dodistrofia, resistencia a la insulina, síndrome er lucemia, hi erinsulinemia, disli idemia, esteatosis 22. Un método para el tratamiento o preve ndiciones o enfermedades inflamatorias, inflamación de ociada con obesidad y exceso de leptina en eroesclerosis, complicaciones macro o micro vasc abetes tipo 1 6 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía aut ño del vaso sangu íneo causaron por isquemia o atero e comprenden administrar a un mamífero , incluyendo h cesidad tal tratamiento una cantidad efectiva de un com nformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 23. Un método para la inhibición de la angiogé mprende administrar a un mamífero, incluyendo h scesidad tal tratamiento una cantidad efectiva de un co informidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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