MX2010013238A - Liberacion pulsatil de valsartan. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona sistemas de distribución farmacéutica pulsátiles gastrorretentivos que mejoran la biodisponibilidad del Valsartán, en donde el medicamento tiene una mejor solubilidad, mejor tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal y un perfil de liberación pulsátil.

Description

LIBERACION PULSATIL DE VALSARTAN ecedentes de la Invención La angiotensina II es un producto químico muy pot sa que los músculos alrededor de los vasos sangu traigan, estrechando de esta manera significativament os. Este estrechamiento incrementa la presión dentr os arteriales, causando una presión arterial alta (hipe bloqueadores del receptor de angiotensina (BRAs), son bloquean la acción de la angiotensina II: como resul os arteriales se dilatan y la presión arterial se reduce lita el bombeo de la sangre por el corazón. Los BRA o, también se pueden utilizar para mejorar la ins iaca, así como la hipertensión. Además, hace más greso de la enfermedad renal causada por la presión art or la diabetes.

Los sistemas de fármacos de liberación controlada só uso limitado para (1) fármacos que tienen una estrecha absorción en el tracto gastrointestinal; es decir, orbidos en el duodeno y/o en el yeyuno; (2) el tratamient es proximales del tracto gastrointestinal (el estómag deno); y (3) fármacos que se degradan en el colon.

Según el fundamento básico de la absorción de f menté el fármaco en forma neutra presente en soluci mearse a través de la membrana celular lipídíca. Por a una mejor absorción, la sustancia medicamentosa de raleza lipofílica y tener una adecuada solubilidad en trointestinal. El Valsartán, por ejemplo, tiene un gru oxílico libre, lo cual lo hace insoluble en condiciones ác za (forma soluble) en ambientes alcalinos. La abso sartán en un ambiente ácido, por lo tanto, es baja de a solubilidad. En contraste, en un ambiente alcalino, el trointestinal , a menudo limita la cantidad de fármaco d la absorción en su sitio de absorción más eficiente. la solubilidad del fármaco disminuye, él tiempo requerid lución y absorción del mismo a través de la membrana i vuelve menos adecuado y, por lo tanto, el tiempo de tr lve un factor significativo que interfiere con la di tiva del fármaco. Además, debido a su insolubili acos muy poco solubles o casi insolubles no se pueden facilidad mediante los sistemas de solución-difusi ribución controlada por la membrana. ve Descripción de la Invención Existe la necesidad y oportunidad de una formulación mejore la biodisponibilidad y la velocidad de liber sartán.

Así pues, para hacer posible una terapia mejorada en de un fármaco presenta poca solubilidad y en consecue de el medicamento tiene una mejor solubilidad, mejor ti dencia y mejor perfil de liberación, de tal modo que el f ediente activo es liberado del sistema de distribución en pos. De conformidad con un aspecto de la inven orciona un sistema de distribución farmacéutica ribución oral del Valsartán, que comprende un sis ribución que contiene valsartán que es pulsátil, gastrorr dónde el Valsartán es tratado con agentes mejora bilidad y/o mejoradores de permeación.

En otras modalidades, el sistema de distribución far prende un componente de liberación inmediata ponente de liberación modificada (LM) y Valsarán. E alidades, el Valsartán está independientemente incorp componentes individuales del sistema, tales c ponentes Ll y/o LM. El Valsartán puede estar en su orada, puede ser tratado con un mejorador de la pe En ciertas modalidades, el sistema de distribución far ulsátil, de tal modo que después de una sola administr ema, se liberan de manera subsecuente y secuencial is de Valsartán. Cada dosis corresponde a pulsos indivi artán que son liberados del sistema en diferentes tiem tas modalidades, el primer pulso es liberado del compon segundo pulso es liberado de la primera región de rdada en algún momento subsecuente al primer pulso. alidades, un primer pulso es liberado del component undo pulso es liberado de la segunda región de rdada, y un tercer pulso es liberado de la tercera r ración retardada. El Valsartán puede estar en su orada, puede ser tratado con un mejorador de la pe ado con un mejorador de la solubilidad, o con binación de los mismos.

En ciertas modalidades, el componente LM compr ido hacia el intestino delgado. El sistema es retenido en trointestinal de tal modo que todos los pulsos de Valsar ribuidos antes de que el sistema pase al intestino delg nas modalidades, el sistema de distribución se puede distribuir uno o más pulsos en el intestino delgado. alidades, el componente L tiene múltiples reg prende múltiples matrices gelificadas hinchables .

En ciertas modalidades, el componente Ll y la región o liberación retardada del componente LM , están en com l o por capas unas con otras.

En algunas modalidades, el sistema es una tableta, nulo , cuenta , gel , l íquido, o combinación de los mis tas otras modalidades, el sistema comprende u primido y materiales poliméricos. El Valsartán p rporado en el componente LM en forma de g rán ul primido, o cualquier combinación de los mismos. En cie liberación modificado que comprende una primera r ración retardada y una segunda región de liberación r primera y segunda regiones de liberación r pendientemente, comprenden una capa de polvo compri a polimérica, una matriz gelificada hinchable, o una co as mismas.

En otros aspectos de la invención, también se descri senté, métodos de tratamiento que comprenden admi ema de distribución anteriormente descrito. En alidades, en la presente se describen sistemas de di tacéutica pulsátiles gastrorretentivos, que se utiliza amiento de sujetos que lo necesiten. En otras modalid emas de distribución se utilizan para el tratamiento de su ren de presión arterial alta, insuficiencia cardiaca cong teriormente a un infarto miocárdico. En algunas modali tema de distribución de administra de manera conco endiendo de la formulación del sistema de di acéutica pulsátil o del sistema de distribución far átil gastrorretentivo, tal como se describe en la presente.

El término "gastrorretentivo", tal como se utiliza en la esenta la capacidad del sistema de distribución farmac invención, de permanecer dentro del tracto gastro tras distribuye un agente terapéutico (por ejemplo, V como se utiliza en la presente, el término "gastror bién se refiere a la capacidad del sistema de di nacéutica de la invención, de aislar un agente terapé plo, Valsartán) del ambiente gástrico que, de otra radaría al agente terapéutico o removería a dich péutico del ambiente gástrico (por ejemplo, vaciamiento o tales, los componentes del sistema de di acéutica gastrorretentivo de la invención, permiten mte terapéutico (por ejemplo, Valsartán), exista en el rointestinal más allá del periodo del vaciamiento gástrico El término "incorporado", "incorporado dentro" o "incor omo se utiliza en la presente, representa modalidades rmaco puede estar atrapado, ser infundido o estar ence o más de los componentes de liberación inmediat lquier número de regiones de liberación retardada. El apado" representa modalidades en las que el agente uentra entre dos componentes, por ejemplo entre el co y el componente LM. El término "infundido" re alidades en las que el agente activo es dispersado o dist és de una capa polimérica.

El término "pulso" tal como se utiliza en la presente, re a liberación temporal individual del agente activo, ositivo hacia el ambiente que lo rodea. Por ejemplo, o puede ocurrir sustancialmente inmediatamente despu inistración oral del dispositivo de distribución, de tal mo a proporcionar un primer pulso.

El término "componente de liberación modificada" mponente LM" tal como se utiliza en la presente, represe s regiones de liberación retardada (regiones múltiples) comu nicación axial o por capas unas con otras ponente de liberación inmediata. El "componente de dificada", "LM" o "componente LM" puede estar adap porcionar un segundo pulso, o un segundo pulso y un te agente desde el sistema de distribución . En u na ticular, el componente LM comprende una o más re ración retardada (LR).

El término "regiones de liberación retardada" tal como la presente, representa modalidades de las reg ponente de liberación modificada q ue pueden unicación axial o por capas unas con otras o con el co liberación inmediata. Las regiones de liberación erencia, aunque no necesariamente, da como result centración sanguínea sustancialmente constante del fár eriodo de tiempo extendido, tal como hasta aproximada s, aproximadamente 66 horas, aproximadamente 6 ximadamente 54 horas, aproximadamente 48 oximadamente 42 horas, aproximadamente 36 oximadamente 30 horas, aproximadamente 24 oximadamente 18 horas, aproximadamente 12 oximadamente 10 horas, aproximadamente 8 oximadamente 7 horas, aproximadamente 6 oximadamente 5 horas, aproximadamente 4 oximadamente 3 horas, aproximadamente 2 ti oximadamente 1 hora después de la administración del fá El término "sistema de distribución" o "dispo ribución", denota genéricamente un medio o sistema acenamiento y la subsiguiente distribución o liberaci lguna otra manera , no tienen un área de superficie termi El término "comunicación por capas" describe modali de las capas o regiones están apiladas, como en un lami de las capas pueden tener extremos coincidentes o pue rentes longitudes y/o anchos. Las capas, reg ponentes en la comunicación por capas, tendrán un erficie terminal, aunque el área de superficie no neces e coincidir en su extremo terminal.

El término "materiales de control de la liberación" se eriales que mod ifican el tiempo de liberación del Valsart ispositivo. Tales materiales se pueden elegir a partir d se describe en la presente.

El término "ingredientes modificadores de la liber ere a ing redientes que modifican la velocidad de abso sartén una vez liberado del dispositivo. Tales ingred íden seleccionar de la lista que se describe en la present resenta modalidades en donde el fármaco está situado iones o capas.

El término "núcleo" tal como se utiliza en la resenta la región más central de una modalidad esférica, e cualquier otra manera redonda, del sistema de di acéutica. Por ejemplo, el núcleo del sistema puede ser o comprimido, líquido, gel, o cualquier otra forma sitú ión más interna del sistema.

El término "cápsula" se refiere a un contenedor e oltura hecha de metílcelulosa, alcoholes polivinílicos o naturalizadas o almidón, para contener las composici prenden los ingredientes activos. Las cápsula camente están hechas de mezclas de gelatinas de hueso do con una relativamente alta gelificación. La capsu ¾de contener pequeñas cantidades de colorantes, acantes, plastificantes y conservadores. en donde el compuesto químico por sí mismo n lvente para el agente activo.

El término "matriz gelificada hinchable" tal como se util enté, se refiere a un hidrogel polimérico capaz de expa tacto con un ambiente líquido.

El término "periodo de vaciamiento gástrico", se r po entre la ingestión de un agente y el tiempo necesario gente ingerido sea removido hasta llegar al intestino delg El término "sujeto" incluye animales que sean capaces er afectados por trastornos que puedan ser trata sartén, tales como la presión arterial alta, insuficiencia gestiva, o infarto posmiocárdico. Ejemplos de sujetos íferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, dos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas y ani anos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto ano, por ejemplo un ser humano que sufre de, o esta plimiento por parte del paciente.

La presente invención proporciona sistemas de di acéutica que mejoran la biodisponibilidad del Valsa porcionar un sistema gastrorretentivo que es retenido e trointestinal, de una manera gastrorretentiva, mientra era simultánea proporciona una distribución pulsátil de diante una liberación sostenida y controlada. De confor aspecto de la invención, el dispositivo de vehículo farma forma farmacéutica pulsátil, en donde el Valsartán es tr ntes mejoradores de solubilidad, mejoradores de pe ículos lipidíeos, o combinaciones de los mismos. ectos de la invención, el dispositivo de vehículo farma forma farmacéutica pulsátil en donde el Valsartán es tr ntes mejoradores de solubilidad, mejoradores de la pe ículos lipidíeos, o combinaciones de los mismos, y el gastrorretentivo. ribución farmacéutica adaptados para pro centraciones sanguíneas terapéuticamente efectivas de un periodo de tiempo sostenido, durante hasta aproxim oras, basándose en una sola administración oral del si ribución.

En una modalidad, el sistema de distribución comp ponente de liberación inmediata (Ll), que proporciona o de Valsartán. El sistema además comprende un co liberación modificada (LM), que proporciona cuando o adicional de Valsartán. El Valsartán esta incorpora os uno de los componentes Ll o LM. El Valsartán incorp s, puede ser una forma mejorada o no mejorad ponentes Ll y LM están en comunicación axial o por ca otros, y el sistema de distribución distribuye el Valsartá era terapéuticamente efectiva.

El Valsartán se encuentra en una forma mejora alsartán sea liberado de manera sustancialmente in tancialmente completa después de la administración tas modalidades, el componente LM tiene múltiples e prende cuando menos dos regiones de liberación retard causan la liberación retardada del Valsartán. La región el Valsartán incorporado en ella, sea liberado en algún secuente a la liberación del Valsartán del componente iones LR determinan el tiempo de liberación y éste depen eriales utilizados para retardar o controlar el perfil de l Valsartán.

Los materiales utilizados para retardar o controlar el ración del Valsartán, se definen en la presente como trotadores de la liberación. Estos materiales controlado ación se pueden seleccionar del grupo que consiste de erivados de celulosa, tales como metilcelulosa, eti roxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato f acrilato/policarbamil/poliglicol éster, PVP/policarbamil r, copolímero de PVP/acetato de vinilo (VA), lanolina y d lanolina, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, p de abeja, cera de carnauba, tribehenina, polialquilén 0 polietilenglicoles, gelatina y derivados de gelatina, a ómeros, policarbófilos, polímeros y copolímeros d acrílico, carragenina, pectinas, quitosanos, ciclod inas, gomas naturales y sintéticas que contienen galacto S como goma de xantano, goma de tragacanto, gom r, goma guara, goma de karaya, goma de algarrob iga, y similares, utilizados ya sea por sí solos o en comb Los materiales controladores de la liberación tambié polímeros entéricos. Los polímeros entéricos adecuados res de celulosa y derivados de los mismos (acetato-f losa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-suc oxipropilmetilcelulosa), acetato-ftalato de polivinilo, co Los materiales controladores de la liberación tambié insolubles en agua. Los polímeros insolubles en agua úti nción incluyen derivados de celulosa (por ejemplo, etil tato de polivinilo (Kollicoat SR30D Z de BASF), co tros basados en acrilato de etilo y metacrilato d olímeros de ésteres de ácido acrílico y ácido metacr os de amonio cuaternarios, tales como Eud ragit N 0D, RL ó RL30D, y similares.

Los componentes Ll y LM se formulan de tal mod nga una liberación pulsátil del Valsartán . En alidades, el componente Ll está en comunicación axi as con el componente LM , de tal modo que el comp rca al componente LM . Los términos "abarca", "ab arcado" o cualquier otra permutación similar, significa as están en comunicación axial o por capas. El municación axial" significa que las capas o regiones son os dos regiones de liberación retardada (LR). En una preferida, el componente LM comprende una primera ración retardada que está abarcada por una segunda r ración retardada, que ella misma está abarcada ponente Ll. La segunda región de liberación retard uesta entre la primera región de liberación retard ponente Ll. El componente Ll, la primera región LR y la ión LR, están en comunicación axial o por capas. E alidades, un primer pulso de Valsartán mejorado o no liberado del componente Ll, y un segundo pulso es pués de la desintegración, desdoblamiento o hinchamien riz gelificada hinchable de la primera región de ardada. En otras modalidades, un primer pulso es lib nponente Ll, un segundo pulso es liberado despu iintegración, desdoblamiento o hinchamiento de un ificada hinchable de la segunda región de liberación ret tiples componentes LM. Los componentes Ll vidualmente, pueden contener Valsartán en su forma m mejorada, o en cualquier combinación de las mis ponente LM, de manera simultánea, puede contener Val forma mejorada o no mejorada, o en ambas. El comp e que el Valsartán mejorado o no mejorado sea lib era sustancialmente inmediata y sustancialmente pués de la administración oral. El componente LM c tiples regiones de liberación retardada (LR), que pe ración retardada del Valsartán. El componente L prender dos o más regiones LR. Las regiones LR hace el Valsartán incorporado individualmente en ellas, sea algún momento posterior a la liberación del Vals ponente Ll. Las regiones LR se pueden liberar d ultánea o secuencial, en relación de unas con otras. El as regiones LR son liberadas de manera simultánea o s múltiples capas puede comprender además una primida o una pluralidad de tabletas comprimidas o una p uentas, una pluralidad de gránulos o una pluralidad de p ombinaciones de los mismos, situados dentro de la cáp ponente Ll libera el Valsartán de manera sustan ediata después de la administración oral, para propor ración inmediata de una dosis inicial. El componente L prende una región LR. La región LR consiste de una uentas, una pluralidad de gránulos o una pluralidad de p ombinaciones de los mismos, que liberan Valsartán de oximadamente 3 a aproximadamente 14 horas de la admi I, para proporcionar una segunda dosis. Cuando el co comprende múltiples regiones LR, una segunda región rar Valsartán después de aproximadamente 3 a aproxim horas de la administración oral, para proporcionar una is, mientras que una primera región LR libera Valsartán de comprender una segunda reg ión LR y una primera r rcada por la segu nda región LR . Las primera y segu nda liberan Valsa rtán en un tiempo posterior a la libera artén del componente Ll . De preferencia, la segu nda r ra Valsa rtán aproximadamente después de 3 ximadamente 14 horas de la administración oral , mientr era región LR libera Valsartán después de aproximada s a aproximadamente 18 horas de la ad ministración tas modalidades de este aspecto, el componente Ll u nicación axial o por capas con el componente LM . L ión LR puede estar abarcada por la segunda región iera región LR puede estar en comunicación axial o por e eg u nda región LR. La seg unda región LR comprende rna q ue está incorporada con Valsartán . La primera r prende una capa de núcleo que está incorporada con Val En otra modalidad, el sistema de distribución far prende u na primera región LR y opcionalmente una ón LR abarcando a la primera región LR . Las primera y ones LR libera n Valsartán en algún momento subsecu ración del Valsartán del componente Ll . De prefer unda reg ión LR libera Valsartán aproximadamente desp s a aproximadamente 14 horas de la administración iera región LR l ibera Valsartán en algún momento subse beración del Valsartán de la segunda reg ión LR. De pre rimera región LR libera Valsartán aproximadamente de horas a aproximadamente 1 8 horas de la administración formidad con lo anterior, en algunas modalidades, el co comprende u na capa externa en donde el Valsar rporado en ella , para ia liberación inmediata de una dos capa interna rodea al componente Ll de la seg unda r capa interna está incorporada con Valsartán . La prime comprende un n úcleo de cuentas o g ránulos . unda región LR opcional que abarca a la primera región era y segunda regiones LR liberan Valsartán en algú n secuente a la liberación del Valsartán del componente erencia , la segunda región LR libera Valsartán des ximadamente 3 a aproximadamente 14 horas de la admi I . La primera reg ión LR libera Valsartán en alg ún secuente a la liberación de Valsa rtán de la segu nda r preferencia , la primera región LR libera Valsartán de oximadamente 14 a aproximadamente 18 horas inistración oral. En algunas modalidades, la primera r prende Valsartán en forma líquida , de cuentas o de grá formidad con lo anterior, en algunas modalidades, el co comprende una capa externa en donde el Valsar rporado en ella para la liberación inmediata de una dos capa interna rodea al componente Ll de la seg unda r segunda reg ión LR comprende una capa polimérica in eridas, cuando ei Valsartán está incorporado en el co está en forma de un polvo comprimido infundido con V ciertas otras modalidades, cuando el Valsartán está inc l componente Ll, está infundido en un material poliméri er biodegradado, desintegrado o de expandirse. En cier alidades, cuando el Valsartán está incorporado en la r atrapado entre un material polimérico utilizado para ponente Ll y el material polimérico del componente ponente LM está abarcado por el componente Ll y unicación axial o por capas con el componente ponente LM comprende una o más regiones LR q rporadas con Valsartán. En ciertas modalidades, el co s una capa externa en donde el Valsartán está incorpo ponente Ll proporciona ia liberación inmediata de u ial de Valsartán. El componente LM está abarcad ponente Ll y está en comunicación axial o por capa esintegración de la capa interna, la primera región artén de inmediato. Las cuentas y gránulos liberan Val n momento subsecuente a la primera región LR.

En ciertas modalidades, la primera región LR del prende un material polimérico como se describirá más donde el Valsartán está encerrado por el material polim artén encerrado puede estar en forma de polvo co nulos, cuentas, gel, líquido, o cualquier combinació rnos. La segunda región LR del sistema comprende ndido en el material polimérico de la segunda regi pado entre el material polimérico de la segunda regió erial polimérico de la primera región LR. El comp prende un polvo comprimido infundido con Valsartán o c material polimérico infundido con Valsartán. En cier alidades, el componente Ll comprende Valsartán atrap material polimérico de la región Ll y el material polim trolada gastrorretentivos (GR) de la presente i tajosamente pueden administrar fármacos q ue tienen iera u n ma rgen de absorción estrecho. Estos almente son absorbidos en segmentos limitados de l erior del tracto gastrointestinal (más a menudo, en el d el yeyuno) . Además , muchos de estos fármacos son a sistemas de transporte activo en las porciones s riormente mencionadas del tracto gastrointestinal , o o sol ubles al pH del medio intestinal . Al prolongar la d i denal de fármacos que tienen un estrecho margen de a iodisponibilidad y su efecto terapéutico pueden mejorar.

El sistema de distribución de la invención tamb ñado pa ra permitir su desinteg ración después del ti ración del fármaco deseado, de ta l modo que la totalida ponentes sean evacuados del estómago . De conformid rior, u n sistema de distribución farmacéutica que es ca tiene (a) un componente de liberación inmediata (Ll ponente de liberación modificada (LM) y (c) Valsartá a mejorada o no mejorada, incorporado en el compone omponente LM, o en ambos; y (d) una o más matrices g hables capaces de expandirse, hincharse, desin erirse a la mucosa gastrointestinal, o flotar. La matriz hable del componente LM se expande o hincha al conta io gastrointestinal, de tal modo que el área de supe ema es mayor que el diámetro del esfínter pilórico. ficada hinchable se distribuye de tal modo que la matri unicación axial o por capas con el componente Ll ponente LM, o con ambos. En ciertas modalidades, ificada hinchable está infundida con Valsartán en ¡orada o no mejorada. En ciertas otras modalidades, ificada hinchable de la primera región LR, tiene sartán en su forma mejorada o no mejorada, y la matriz uyen triacetina , citrato de tribu tilo , citrato de trietilo, til tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino , seb tilo, monog licéridos acetilados, y similares o mezcla rnos. El agente plastificante puede constitu ir de aproxim 30% en peso y más típicamente de aproximadamente 1 peso, basá ndose en el polímero . El tipo de plastifica tenido , dependen del polímero o polímeros y/o de la n sistema de recubrimiento (por ejemplo, acuoso o en dis solución o dispersión , y los sólidos totales) .

La matriz controlará la gastrorretentividad del sis tener d icho sistema en su configuración deseada du po predeterminado. La evacuación del sistema del est erá llevar a cabo después de que la matriz s degradación , bioerosión , disolución o desinteg ración , iible entonces la separación de la matriz en fragme r ueños, o que la matriz colapse y por lo tanto el sistema ¡amiento gástrico, y similares, o una combinación de má dichas técnicas. En una modalidad, la gastrorretentivid a farmacéutica también se puede lograr retrasando el ti ¡amiento gástrico, por ejemplo mediante la administr entos. En ciertas otras modalidades, un segundo agen az de retrasar el vaciamiento gástrico, se puede admi era concomitante o secuenc¡al con el sistema de di acéutica.

En ciertos otros aspectos de la invención, la gastrorret ogra al reducir la gravedad específica del sistema de dis tal modo que el sistema de distribución flote en el medio unas sustancias particulares utilizadas para reducir la ecífica de tal modo que el sistema pueda flotar en trico, incluyen pero no se limitan a agentes generadore S como carbonatos, sulfitos y bicarbonatos hidrosolubl o carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metabi sistema , de tal modo que sea mayor q ue el diámetro de rico . La matriz puede estar en comunicación axial o p un componente de liberación inmediata y un compo ación modificada, tal como se describió a nteriorme aco , tal como Valsartán , también puede estar incorpor riz, en el componente de liberación inmediata , en el co liberación modificada , o en cualqu ier combinación de los matriz liberará Valsartán en algún momento subsecu ración del Valsartán del componente de liberación in medi En ciertas modalidades, las regiones LR del compo prenden una matriz gelificada hinchable. La m atri orber el fluido gástrico e h incharse como resultado orbido. El vaciamiento del dispositivo en el píloro se r er u n componente de matriz gelificada hinchable que se e cha al contacto con el jugo gástrico o el medio gástrico, alidad particular, la matriz gelificada hinchable es u n ción. También se pueden preparar hidrogeles bioartif isintéticos, mediante la adición covalente del polímero h superficie de una proteína, de tal modo que el polír eína formen una matriz tridimensional covalentemente r clase de hidrogeles, preparados a partir de un polímero biopolímero, recientemente fueron revisados en Giusti, nds in Polymeric Science, (261-267, 1993),que se incorp enté como referencia.

Las matrices que se pueden utilizar en el sis ribución farmacéutica pulsátil de la invención, tambié uir hidrogeles hinchables que contengan agentes aglutin polímeros que se hinchan con agua, y los polímeros a aquellos que no son tóxicos, que se hinchan de un ensionalmente no restringida después de ser empap a y que liberan el fármaco gradualmente con respecto mplos de polímeros que cumplen esta descripción son: Cuando una matriz gelificada hinchable es incorp ada del sistema al medio gástrico causará que dicho si anda después del contacto con el medio gástrico. alidades, el hidrogel polimérico se selecciona de tal mo ema sea mucoadhesivo, de tal manera que la matriz da adherirse a la mucosa gastrointestinal. En otras mod atriz comprende un hidrogel y uno o más de otros polím mucoadhesivos. En otras modalidades, el hidrogel poli cciona de tal modo que el sistema pueda flotar en trico. En otras modalidades, la matriz comprende un h o más de otros polímeros que reducen la gravedad espe ema, de tal modo que dicho sistema flote en el medio gás En ciertas modalidades, la matriz gelificada, despu ansión, causa que el sistema de distribución farmacéutic trorretentivo sea retenido en el estómago más allá d mal del vaciamiento gástrico; evitando de esta m ema de distribución farmacéutica pulsátil como el ante crito. En ciertas modalidades, el dispositivo de confor invención puede enrollarse o plegarse con facilidad y car en cápsulas.

En otra modalidad ilustrativa, una composición far ida en forma de un sistema de múltiples capas o ponentes expandible para administración oral, se ad tribuir Valsartán a partir de una primera capa o primer co ediatamente después de la administración oral, o inmedi pués de alcanzar el tracto gastrointestinal, y distribuir u nte farmacéutico, el cual puede ser Valsartán o u rente, de una manera controlada por un periodo d ecífico. La segunda capa o componente también está a darle una naturaleza expandible al sistema de do iendo posible de esta manera que el sistema de do ga una mayor retención en el estómago. ención , el sistema de distribución farmacéutica eriormente descrito, se formula de tal manera que su ta s grande que el diámetro del esfínter pilórico de un ma ecesite.

El sistema de distribución farmacéutica pulsátil gastro de estar en forma de polvo crudo, o solubilizado, d bebido en un líquido adecuado, semisólido, en opartículas, en micro o nanoesferas, tabletas , cápsul triz adecuada. El fármaco o mezcla de fármacos, en cual has formas, puede estar embebido en cuando menos un tema de distribución de la invención. Alternativamente, de estar atrapado entre cualesquiera de las capas que ponente Ll , el componente LM , o las regiones LR mú lti mplo, cuando el dispositivo está en comunicación por ca componentes y/o regiones, un fármaco semisólido pu tenido entre cualquiera de dos capas de la matriz. Otr u bil idad y Permeación Mejorada de Valsartán En cualquiera de las modalidades aquí descritas, el de estar modificado. El Valsartán puede ser trat edientes modificadores de la liberación , para for posición . Tales ingredientes modificadores de la libe ccionan , pero no se limitan a, el grupo que consiste d ectantes, solubilizantes, tensoactivos, plastificantes, dis ificadores del pH , agentes de ajuste de tonicidad , y si clas de los mismos. Ejemplos adecuados de tales ing uyen productos de reacción de aceites vegetales na rogenados y etilénglicol, por ejemplo aceite de ricino rogenado con polietilenglicol tal como CREMO PHOR ductos adecuados incluyen ésteres de ácidos gr ioxietilen sorbitán , por ejemplo TWEEN , ésteres de ácid polioxietileno, por ejemplo MYRJ y CETIOL H E , copolí ioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo PLU RON IC y co hídrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, y si clas de los mismos.

El Valsartán puede ser tratado con agentes tensoacti ar una composición de Valsartán. Los tensoactivo uir ésteres de ácidos grasos de polietllenglicol oésteres de ácidos grasos de polietllenglicol, diésteres sos de PEG, productos de transesterificación hidro holes y poüoles con al menos un miembro del grupo que aceites naturales y/o hidrogenados. Los aceites más co izados son el aceite de ricino o el aceite de ricino hidro aceite vegetal comestible tal como el aceite de maíz, , aceite de cacahuate, aceite de corazón de palma, endras. Los polioles preferidos incluyen el glicerol, prop énglicol, polietllenglicol, sorbitol y pentaeritritol. Los soactivos hidrofílicos preferidos en esta clase, incluyen ricino PEG-35, copolímero de polioxietileno-polipropilen composición . Los agentes mejoradores de la solub den seleccionar, pero no se limitan al grupo que consiste stearato de glicerilo (Capmul® de Abitec) , PEG-40-a o hidrogenado (Cremophor RH 40® de BASF), PEG 6-z (Labrafil® de Gattefosse), lauril macrogol-32 glicérido 4® de Gattefosse), estearoil macrogol glicérido (Gelucir Gattefosse), monodioleato de poliglicerilo- 0 (Caprot® Abitec) , oleato de propilénglicol (Lutrol OP® de tanoato de propilénglicol (Captex® de Abitec) , caprilat propilénglicol (Labrafac® de Gattefosse) , monooleato d ceol® de Gattefosse), monolinoleato de glicerol (Mai tefosse) , monoestearato de glicerol (Capmul® de Abite monolaurato de sorbitán (Tween 20® de ICI) , PEG-4 j30® de ICI), diestearato de sacarosa (Sucroester tefosse) , monopalmitato de sacarosa (Sucroester tefosse) , copolímero de bloques de polioxietileno/polioxi 40® de BASF-HLB-13), lauril macrogol-32 glicérido 4® de Gattefosse-HLB-14), estearoil macrogol glicérido 3® de Gattefosse-HLB-13), PEG-20-monolaurato de een 20® de ICI-HLB-17), PEG-4-lauriléter (Brij 30® de , copolímero de bloques de polioxietileno/polioxi rol® serie BASF con diferentes HLB que varían de 1 ilsulfato de sodio (HLB-40), polietilenglicol (Carbowax® -tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vitamina E T tman-HLB-15), o mezclas de los mismos.

Los agentes solubilizantes también incluyen modifica tales como amortiguadores, aminoácidos y azúc noácidos.

En cualquiera de las composiciones anteriores de puede estar presente en forma de mezcla física, d da, solución sólida, o complejado con el agente mejo bilidad. Se pueden emplear diferentes procesos para pr ido, se llena en cápsulas con o sin otros excipien tenido de la cápsula puede permanecer líquido o estar e isólido durante la vida de anaquel, o el líquido lleno en l de formar una masa sólida en el interior de dicha ionalmente, se pueden incluir en la formulación excipien o agentes desintegrantes, lubricantes o diluyentes.

En otra modalidad ilustrativa, el valsartán solubilizado ersar en un excipiente tal como celulosa microcristalina itol, silicato de calcio, alúminometasilicato de usillin) o cualquier otro excipiente que sea gen leado en formas farmacéuticas orales. La mezcla dis de llenar en una cápsula o se puede comprimir para fo leta.

En otra modalidad ilustrativa, el valsartán solubilizado rporar en una formulación de liberación sostenida ema de distribución farmacéutica pulsátil gastrorreten ímeros de anhídrido maleico, ácido polimaleico, poii(acri i(alcoholes olefínicos), poli(N-vinil lactamas), polioles, ioxietilados, polioxazo linas, poli inilaminas, polivini iiminas, almidón y polímeros basados en almidón, hidr iuretano, quitosán, gomas polisacáridas, zeína, polímero shellac, óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa, hid tilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelutosa boximetilcelulosa cálcica, metilcelulosa, ácido p ltodextrina, copolímeros de almidón pregelatinizado ivinílico, y mezclas de los mismos.

Los agentes mejoradores de solubilidad en la co ementarán la solubilidad y la disolución del ticularmente en un ambiente ácido o débilmente ácido, dalidad, el componente de liberación inmediata que com posición, proporciona al menos 40% de disolución en do y levemente ácido. El mejoramiento de la solubilid es de valsartán que son aproximadamente de 1,1 a 6 v isponibles que las formas farmacéuticas de liberación i vencionales. El incremento en la biodisponibilidad es la disminución del Tmax (tiempo hasta alcanzar la conc guínea máxima) y un aumento en la Cmax (la conc guínea máxima), el ABC0-t y ABC0.~ (el grado de absorció la curva de concentración sanguínea vs tiempo). emento en la biodisponibilidad relativa, la nueva co bién será capaz de reducir la variabilidad típicamente el valsartán. Esta composición también puede alea centración plasmática pico en menos de 4 horas, de pr menos de 3 horas, y más preferiblemente en menos de valor de Tmax alcanzado también es más rápido que ulación de liberación inmediata convencional.

Sorpresivamente, se encontró que una combin sartán o una de sus sales con ciertos agentes mejorado nción . En ciertas modalidades preferidas , el sis ribución farmacéutica pulsátil gastrorretentivo se admin oral. Después de la administración oral , un pulso de ediata de valsartán es liberado del sistema de dis uido por al menos un segundo pulso de valsartán . E s modalidades, el sistema de d istribución se admi era concomitante o secuencia! con un segundo agente asar el vaciamiento gástrico .

En ciertas modalidades, las enfermedades o trastorn to por ser tratado, incluyen la hipertensión , insuficiencia gestiva (ag uda y crónica) , disfu nción ventricular izq diomiopatía hipertrófica , i nfarto miocárdico y sus tmias supraventriculares y ventricu lares, fibrilación au eo au ricular, aterosclerosis, ang ina (ya sea estable o i ficiencia renal (diabética y no diabética) , insuficiencia iña de pecho, diabetes, hipertensión en pacientes co tribución farmacéutica pulsátil gastrorretentivo, tal cribió anteriormente, a un mamífero que necesi amiento.

Los sistemas de d istribución gastrorretentivos de la i bién son adecuados para uso veterinario, para el trata míferos, particularmente animales domesticados y masc Los sistemas de distribución farmacéutica trorretentivos y los sistemas de distribución far sátiles de la presente invención, se pueden utilizar tamiento de enfermedades y trastornos descritos blicaciones I nternacionales de Patente WO 04083 87681 , WO 03066606 , Patente Norteamericana US blicación de Solicitud de Patente Norteamericana 2/01 32839 y Publicación de Solicitud de Patente Norte ¡ No. 2003/01 52620, todas las cuales se incorporan en la su totalidad , como referencia , amiento con solventes, mezcla física, o deshidrat ersión del material disuelto en un disolvente con u jorador de la solubilidad.

En el caso de la granulación en estado fundido, jorador de la solubilidad se encuentra fundido. El mplo, valsartán), posteriormente, es agregado y mezcla sa fundida, y se deja solidificar para formar gránulos, l pués son separados unos de los otros. En otra trativa de este sistema, el valsartán es granulado utili nte mejorador de solubilidad fundido. En algunos sartán y el agente mejorador de solubilidad se pued tos y congelar a temperatura ambiente.

En método de tratamiento con disolventes, ya sea jorador de la solubilidad, o bien el valsartán, o a ;uelven en un disolvente el cual posteriormente es ev cado por aspersión. La masa resultante es una pactación con rodillos, granulado en húmedo y gran do fundido, entre otros. Otras formulaciones pueden ersión sólida y microemulsiones.

El pulso secundario pueden ser pellas o tabletas, e meros para retardar la liberación. El pulso secundario ular mediante el tratamiento del valsartán con oradores de la solubilidad, agentes mejoradores de la pe mbos, de tal forma que la absorción del valsartán se in algunas modalidades de formas farmacéuticas que exh or absorción de valsartán o una sal de valsartán, se d mayor liberación y/o mayor absorción del valsa paración con otras formas farmacéuticas con la mis tidad mayor de la sustancia medicamentosa, que no son los agentes mejoradores de solubilidad, mejora meación, o ambos. En algunas modalidades, se puede no efecto terapéutico con menos valsartán, cuan ema. Sin embargo, con el fin de acomodar múltiples p cantidad razonable de tiempo, se concibe un sistema den incorporar características gastrorretentivas en el si ribución del fármaco, mediante técnicas tales como el tr agente activo con polímeros que tengan una afinidad e unirse a la mucosa gástrica, reduciendo la gravedad e la forma farmacéutica, lo cual causa su flotación, incre amaño de la forma farmacéutica de tal modo que sea má el diámetro pilórico, y/o utilizando sustancias quím asen el vaciamiento gástrico y similares, o una combin de una de tales técnicas. En una modal trorretentividad de la forma farmacéutica también se pod asando el tiempo de vaciamiento gástrico, por ejemplo dministración de alimentos.

En ciertas modalidades, el componente Ll se forma m valsartán o una de sus sales con sílice anhidro colo cla, para formar el componente Ll.

En ciertas modalidades, el componente LM, que pue o más regiones LR, se formula a partir de materiales qu sistir de una matriz hidrofílica, un matriz gelificada hin artén con solubilidad mejorada o permeabilidad ionalmente, la matriz gelificada hinchable se puede inco modo que el componente LM o las regiones LR, pu trorretentivos.

En ciertas modalidades, el componente LM puede ser f forma de una tableta o tableta en una cápsula, la ulada como un sistema gastrorretentivo. El material r la liberación utilizado para la formación del componente iones LR de la presente invención, puede ser un hable. El ingrediente activo puede constituir del 5 al 95 composición, uno o más de los materiales que con ración del 2 al 95% p/p de la composición, y uno o m oxipropilmetilcelulosa, polietileno; 1 -policuaternio; ac vinilo (homopolímero); acetato ftalato de polivinilo; al pilénglicol; copolímero de metacrilato de polivinilo (P acrílico (MA); polivinilpirrolidona (PVP); copolí /dimeticonilacrilato/policarbamilo/éster de poliglicol; c PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo; copolím /metacrilato de dimetilaminoetilo/policarbamilo/éster de olímero de PVP/éster de policarbamil poliglicol; copol /acetato de vinilo (VA); lanolina y derivados de oestearato de glicerilo; ácido esteárico, parafinas; cera a de carnauba; tribehenina; polialquilen polioles tal ietilenglicoles; gelatina y derivados de gelatina; bómeros; policarbófilos; polímeros y copolímeros tacrílico, carrageninas, pectinas; quitosanos; ciclo ¡tinas; gomas naturales y sintéticas que contienen galact 5S como goma de xantano, goma de tragacanto, goma d den consistir del mismo material o de materiales diferent ulación del componente LM con valsartán mejorado, un cla del componente LM se forma mezclando el valsartán mismo con celulosa microcristalina (e.g., AV vinilpirrolidona (e.g., CROSPOVIDONE). La primera m ponente LM se hace pasar a través de un tamiz para fo unda mezcla del componente LM. Una tercera m ponente LM se forma al fundir Gellucire o una vitamin S) y agregar celulosa microcristalina al material fun unda mezcla del componente LM posteriormente, se co ercera mezcla, para formar una cuarta mezcla. La cuart onces, se granula y se hace pasar a través de una pués se combina con estearato de magnesio, para fo nta mezcla.

En algunas modalidades, el pulso secundario del co se puede lograr por métodos geométricos introducid pueden ser de naturaleza entérica . Los polímeros a a d istribución entérica son como los anteriormente descrit En el método de complejación, el complejo de vals de prepa rar utilizando diferentes técn icas, tales como bolas, el método de evaporación de disolventes, que i hid ratación por aspersión y el proceso de liof ilización , lechada , el método de pasta , etcétera .

Dentro de los alcances de la invención , se contempl ible emplear u na combinación de los procesos ante cionados. Por ejemplo, se puede emplear una combin ceso de fusión en caliente, mezclado físico y mé amiento con disolventes. En este caso, el valsarían in i puede gran ula r con uno o más agentes mejorador ubilidad fundidos, los cuales, a su vez, son tratados con iferentes agentes mejoradores de la solubilidad en un d ion mezclado físico simple o viceversa . También se ando a cabo estudios de disolución en un medio de d piado. Se prefiere el método de disolución, ya que p paración del índice de disolución de diferentes formula rminar la cantidad de valsartán disuelto a diferentes inte po.

En ciertas modalidades, el componente Ll está distribu ponente LM, el cual puede incluir una o más regiones L o que el componente Ll abarque al componente unicación por capas o axial. Tal como se utiliza en la término "distribuido en" representa modalidades en la ponente Ll está ligado al componente LM por medios a a formar una tableta en capas, cápsula, etcétera.

En ciertas modalidades, el valsartán está en orada, en su forma no mejorada, o en ambas, y está distr sistema de tal modo que el valsartán esté presente e nos uno de entre el componente Ll, las regiones LR, o integran en el estómago, tabletas que pueden desintegra a, tabletas que pueden desintegrarse por efervescenci ido (agua), tabletas que se pueden dispersar en un líq o agua), tabletas recubiertas, polvos de dosis dadas e saquillos, suspensiones, cápsulas de gelatina, cáp tina blanda, formas farmacéuticas semisóiidas, y otros istribución de fármacos.

La forma farmacéutica preferida de la presente inve forma farmacéutica sólida, de preferencia una tableta, q ar en forma, incluyendo, pero no limitándose a la forma ngular, de almendra, de cacahuate, de paralelogramo, pe tro de los alcances de la invención se contempla que acéutica puede estar encapsulada.

Las tabletas de conformidad con la presente inve den fabricar utilizando las técnicas convencionales de t ocidas en este campo, tales como, pero no limitánd ivinilpirrolidona (PVP), crospovidona, o similares. S izar agentes lubricantes tales como, pero no limitándose , estearato de magnesio, aceites vegetales hidr licéridos de ácido esteárico, ácido palmítico o similares.

El valsartán se puede tratar con vehículos lipidíeos pa composición de valsartán. Los vehículos lipidíeos pued oholes grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, é dos grasos de glicerol acetilado, ésteres de ácidos g oholes inferiores, ésteres de ácidos grasos de prop eres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos ietilenglicol sorbitán, esteróles y derivados de esterol, e ivados de esterol polioxietilados, alquiléteres de poliet eres de azúcar, éteres de azúcar, derivados de ácido l noglicéridos o diglicéridos, productos de transest rofóbica de un poliol con cuando menos un miembro del siste de glicéridos, aceites vegetales, aceites ubrimientos de superficie para propósitos estéticos, abiiizar dimensionaimente la forma farmacéutica compri u brimiento de superficie puede llevarse a cabo utilizando nte de recubrimiento convencional q ue sea adecuado l . El recubrimiento se puede llevar a cabo empleando nica convencional, utilizando ingredientes convencion u brimiento de superficie, por ejemplo, se puede obtener pelícu la de disolución rápida con pol ímeros convencion o h id roxipropilmetilcelulosa, hidroxipropi boximetilcelulosa , polimetacrilatos de alcohol poliv ilares.

En otra modalidad ilustrativa , una composición far ida en forma de u n sistema de mú ltiples capas o mponentes para administración oral , se puede ada itribuir un primer agente farmacéutico activo de una prim imponente inmediatamente después de la administrac Pulso 1 (Ll) Pulso 2 (LR2) Pulso 3 (LR1) 1A) Pulso 1: Componente de liberación inmediata: rie Ingredientes mg/unid Valsartán o una sal del mismo 80 sílice anhidro coloidal, AEROSIL 1.5 celulosa microcristalina AVICEL 31.5 - 3 po!ivinilpirrolidona, CROSPOVIDONE 20 estearato de magnesio 4.5 Total 150 El AEROSIL está disponible en Evonik Industries. tá disponible en F C Inc., y CROSPOVIDONE está dis 3 Inc.

La preparación de la región de liberación inmediata c i pasos de (i) mezclado 1, 2, 3 y 4, y pasar a través de u hables.

La parte de liberación modificada del sistema de di acéutica de la composición de valsartán , de p refer uía en forma de una tableta o de una tableta en una c l se formula como un sistema gastrorretentivo. El tficado de la liberación utilizado en la composición de la nción , es un polímero hinchable, tal como se descri sente. El ingrediente activo puede constituir del 5 al 95 composición, uno o más ing redientes modificadore ración del 2 al 95% p/p de la composición y un ipientes farmacéuticos del 3 al 80% p/p de la composició Los ingredientes modificadores de la liberación de la ención , de preferencia son de naturaleza hidrofílica. Ést naturales, semisintéticos, sintéticos o modificados, y s eccionar de la lista de materiales modificadores ante crita .

El pulso secundario se puede lograr por los oducidos en la presente invención, o por una capa terna leta, o por una capa adicional en una tableta o cápsula. mite que un componente de liberación inmediata sea i inal de la fase GR. La composición de este sistema es a mplo dado en el inciso 1A.

El pulso secundario, opcionalmente, puede ser de térica. Ejemplos representativos de polímeros entéricos invención, tal como se describió anteriormente, incluyen lutosa y sus derivados (acetato ftalato de celulosa, Iroxipropilmetilceiuiosa, acetato succinato Iroxipropilmetilcelulosa), acetato ftalato de polivinilo, co Pulso 1 (Ll mejorada) Pulso 2 (LR2 no mejorada) Pulso 3 (LR1 mejorada) Pulso 1: Capa de Liberación Inmediata Mejorada Ingrediente mg/unid Valsartán o una sal del mismo 80 Gellucire o Vitamina E TPGS 50 - 10 celulosa microcristalina AVICEI 20 - 40 Tensoactivo (Labrasol) 15 - 25 polivinilpirrolidona CROSPOVIDONE 15 - 25 estearato de magnesio 5 Total 185 - 2 El E TPGS está disponible en Eastman Chemical Com La preparación de esta modalidad comprende los pa composición de valsartán con solubilidad o perm orada, o una combinación de las mismas. Adicionalme a puede ser gastrorretenida mediante el uso del hable.

El componente de liberación modificada de los sist ribución farmacéutica descritos en la presente, de prefe ula en forma de una tableta o de una tableta en una c l está formulada como un sistema gastrorretentivo. El ificador de la liberación utilizado en la composició senté invención, es un polímero hinchable. El ingredie de constituir del 5 al 95% p/p de la composición, un eriales controladores de la liberación del 2 al 95% posición y uno o más excipientes farmacéuticos del 3 al la composición. 2C) Capa de Liberación Extendida/Retardada: - presenta en el inciso 1A.

Otros posibles ejemplos incluyen los siguiente: 1. Ll - LR2 - LR1 (mejorada) 2. Ll (mejorada) - LR2 - LR1 (mejorada) 3. Ll (mejorada) - LR2 (mejorada) - LR1 (mejorada) mplo 4 Pulso 1: u Pulso 2: LR2 Pulso 3: LR1 | El Ejemplo 4 ilustra un esquema del sistema de di macéutica pulsátil de la invención, en donde los co án en comunicación axial. En ciertas otras modali tema incluye regiones de liberación retardada adició mponentes de liberación inmediata adicionales. En cie mplo 5 El Ejemplo 5 ilustra un esquema del sistema de di acéutica pulsátil de la invención, en donde los com án en comunicación axial unos con otros, y en donde ificada hinchable está dispuesta entre el componente Ll tal modo que el sistema es gastrorretentivo. En algú dalidades, la matriz gelificada hinchable está dispuesta R2.

Claims (1)

1. REIVIND1CACIONES 1. Un sistema de distribución farmacéutica trorretentivo, para la liberación sostenida de valsart to, que comprende: un componente de liberación inmediata (Ll) que propo er pulso de valsartán; y un componente de liberación modificada (LM) que pr ndo menos un pulso adicional de valsartán; en donde el valsartán se encuentra en una fo bilidad mejorada, de tal modo que la distribución pu artán ocurre de una manera terapéuticamente ef trorretentiva. 2. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 1, en donde el valsa rporado en cuando menos uno de los componentes Ll o de los componentes Ll y LM están en comunicación a ración retardada y una segunda región de liberación reta de la segunda región de liberación retardada está dispu primera región de liberación retardada y el componente do que el valsartán es distribuido desde el componente nos dos pulsos, y en donde el componente Ll, la primera región de ardada y la segunda región de liberación retardada, unicación axial o por capas unos con otros. 5. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 4, en donde la primera ración retardada y la segunda región de liberación pectivamente, comprenden una primera matriz chable, y una segunda matriz gelificada hinchable, de al contacto con el medio gástrico, la primera matriz chable o la segunda matriz gelificada hinchable, o a anden más allá del tamaño del diámetro del esfínter pi trorretentivo de la reivindicación 5, en donde el valsa nd ido en la primera matriz gelificada hi nchable o está la primera matriz gelificada hinchable. 8. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 5, en donde el valsa ndido en la segunda matriz gelificada hinchable o está re la segunda matriz gelificada hinchable y la prime ificada hinchable. 9. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 7, en donde el vals errado por la primera matriz gelificada y en donde el á en una forma que incluye un polvo comprimido , ntas, un gel, un líquido, o cualquier combinación de los 1 0. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 8, en donde el valsartá a forma que incluye un polvo comprimido, gránulos, cu trorretentivo de la reivindicación 11, en donde el segundo componente de liberación retardada est re el primer componente de liberación retardada y el co en comunicación axial o por capas, en donde un primer pulso de valsartán es líbe ponente Ll de manera sustancialmente inmediata desp inistración oral; un segundo pulso de valsartán es liberado de la segun liberación retardada, en algún momento intermedio; un tercer pulso de valsartán es liberado de la primera ración retardada en algún momento subsecuente al so. 13. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 12, en donde el prime rado de manera sustancialmente inmediata despu inistración, abilidad , 15. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 14, en donde la solub sartán es de cuando menos 40% . 16. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 14, en donde e jorador de la solubilidad se selecciona del grupo que c G-20-estearato de glicerilo (Capmul® de Abitec), PEG ricino hidrogenado (Cremophor RH 40® de BASF) , PE maíz (Labrafil® de Gattefosse) , lauril macrogol-32 lucire 44/14® de Gattefosse) , estearoil macrogol lucire 50/13® de Gattefosse) , monodioleato de polig prol® PEG 860, de Abitec), oleato de propilénglicol (L BASF), dioctanoato de propilénglicol (Captex® de rilato/caprato de propilénglicol (Labrafac® de G mooleato de glicerilo (Peceol® de Gattefosse) , monolin i nato de propilénglicol , taurocolato de sodio, glicolato oxicolato de sodio, betaínas, polietilenglicol (Carbo W) , d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vit S® de Eastman), y mezclas de los mismos. 1 7. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de cualq uiera de las reivindicaciones 2 de el valsartán es tratado con un agente mejorad meación . 18. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de la reivindicación 17, en donde e jorador de la permeación se selecciona del grupo que c mina E, tocoferilo, propilénglicol succinato, piperina, un soactivo y mezclas de los mismos. 19. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de cualquiera de las reivindicaciones pre donde la matriz gelificada hinchable comprende un (etilenimina) , hidrogeles de poliuretano, ácidos pol ulados y sus derivados. 21 . El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de cualquiera de las reivindicaciones pre donde el sistema permanece en el estómago más all iodo de vaciamiento gástrico. 22. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de cualquiera de las reivindicaciones pre onde el sistema se adhiere a la mucosa gastrointestinal. 23. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de cualquiera de las reivindicaciones pre onde el sistema flota en el medio gástrico. 24. El sistema de distribución farmacéutica trorretentivo de cualquiera de las reivindicaciones pre donde el tiempo de residencia en el tracto gastrointesti ndo menos 4 horas. en peso, y uno o más excipientes en una cantidad de O. eso. 27. Un método para el tratamiento de la presión arte ficiencia cardiaca congestiva o infarto posmiocárdico to que lo necesite, que comprende la administración ema de distribución farmacéutica de cualquiera indicaciones 2 a 26 al sujeto, de tal modo que la presió , la insuficiencia cardiaca congestiva, o el infarto posm tratado. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el si ribución se administra de manera concomitante con, o s na cantidad efectiva de un segundo agente activo asar el vaciamiento gástrico. 29. Un método para preparar un sistema de di acéutica pulsátil gastrorretentivo, que comprende; formar un componente Ll mediante la mezcla de valsar formar un componente L mediante la mezcla de v sal del mismo, celulosa microcristalina, y polivinilpi a formar una primera mezcla del componente LM, hacer pasar la primera mezcla a través de un tamiz, p segunda mezcla del componente LM, fundir Gellucire o una vitamina y agregar rocristalina al material fundido, para formar una terce componente LM, combinar la segunda mezcla del componente LM con zcla del componente LM, para formar una cuarta m ponente LM, granular y hacer pasar la cuarta mezcla del compon vés de una malla, y después combinar la cuarta m tearato de magnesio, para formar una quinta m mponente LM, incorporar una matriz gelificada hinchable al siste - 31 . El método de la reivindicación 29, en donde el mejorado mediante un tratamiento con un agente mejor ubilidad , un agente mejorador de la permeación , o ambos 32. El método de la reivindicación 31 , en donde jorador de la permeación se selecciona del grupo q ue c mina E, tocoferilo, succinato de propilénglicol, piperina , agente tensoactivo, y mezclas de los mismos. 33. El método de la reivindicación 31 , en donde jorador de la solubilidad se selecciona del grupo que c G-20-estearato de glicerilo (Capmul® de Abitec) , PEG ricino hid rogenado (Cremophor RH 40® de BASF), PE maíz (Labrafil® de Gattefosse) , lauril macrogol-32 elucire 44/14® de Gattefosse) , estearoil macrogol elucire 50/13® de Gattefosse) , monodioleato de polig aprol® PEG 860, de Abitec), oleato de propilénglicol (L BASF) , dioctanoato de propilénglicol (Captex® de ecilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioc roxipropilcelulosa, h id roxieti Ice I tilosa, hidroxipropi inato de propílénglicol, taurocolato de sodio, glicolato oxicolato de sodio, betaínas, polietilenglicol (Carbo W), d-oc-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vi GS® de Eastman), y mezclas de los mismos. 34. El método de la reivindicación 29, en donde ificada hinchable es un hidrogel polimérico que roximetilcelulosa, h id roxieti Icelu losa, hidroxipropi roxipropilmetilcelulosa, carboximeti Icelu losa y polisac utosa microcristalina y sus derivados, óxidos de poli ietilenglicoles, quitosán, alcohol polivinílico, goma de olímeros de anhídrido maleico, polivinilpirrolidona, ltodextrinas, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenimina), poliuretano, ácidos poliacrílicos reticulados, y derivad mos. RES UM E N La presente invención proporciona sistemas de di acéutica pulsátiles gastrorretentivos que mej disponibilidad del Valsartán, en donde el medicamento or solubilidad , mejor tiempo de residencia en el tracto gastr n perfil de liberación pulsátil .