MX2010013169A - Formulaciones de niacina de liberacion modificada. - Google Patents

Abstract

Formulaciones farmacéuticas de liberación modificada que comprenden niacina en un centro que no se hincha, y los procesos para la preparación de las formulaciones.

Description

FORMULACIONES DE NIACINA DE LIBERACIÓN MODIFICADA CAMPO DE LA INVENCIÓN Los aspectos de la presente invención se rela formulaciones farmacéuticas que comprenden niaci as de liberación modificada, incluyendo exte rdada y retardada-extendida, para administración ién son incluidos los métodos de uso de las fdrmula la invención para modular el enrojecimiento de la cido por niacina y la hepatotoxicidad .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La dislipidemia es la elevación de . colester licéridos (TG) plasmático (s) o un nivel más ba proteinas de alta densidad (HDL) que contribu rrollo de aterosclerosis . Las causas pueden ser pri ético) o secundarias. Se hace el diagnóstico al med n especialmente en riesgo. La combinación puede s ecuencia de la obesidad y/o pobre control de la dia puede aumentar ácidos grasos libres en la circu ) f llevando a la producción hepática incrementad sterol de las lipoproteinas de muy baja densidad ( VLDL ricas en TG transfieren asi TG y colesterol proteinas de baja densidad (LDL) y HDL, promovien ación de LDL denso, pequeño y rico en TG reamiento de HDL rico en TG-RICO. La dislipidemi ético a menudo es exacerbada por la ingesta ca ementada y la inactividad física que caracteriza los de vida de algunos pacientes con diabetes tipo res con diabetes tipo 2 pueden estar en riesgo es la enfermedad cardiovascular. niacina también llamada ácido nicotínico o áci dincarboxilico) es un polvo cristalino, blanco, dosis grandes, reduce los niveles de colesterol , LDL y TG. También ha sido mostrado que aument íes de HDL en la circulación y reduce el iovascular en pacientes con enfermedad cardiova mentada. Han sido propuestos múltiples mecanismos efectos de modulación de lipidos de la niacina. Blo be la lipólisis en el tejido adiposo reduciend os grasos libres en plasma. La niacina inhi rción de apolipoproteina Al (apoAl) en el higad tar el aclaramiento de colesterol asociado con HDL, Comercialmente , la niacina está disponib ulaciones de liberación inmediata (IR) asi co ulaciones de liberación sostenida (SR) y formulació ración intermedia. La niacina de IR es generalment tiva que otros productos de niacina para incremen C ( lipoproteina-colesterol alta de densidad) El gr erans Administration Niacin Product Selection" , rtamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Uni eamérica (United States Department of Veterans Aff nistración de Salud para los Veteranos (Veteran nistration) , agosto 31 de 1999 (consulta del siti pbm . a . gov) : La niacina (utilizando un producto IR cripción médica, de los Laboratorios Rugby) a una -3 gramos/dia disminuyó el LDL-C en 16-22% y TG en umentó el HDL-C en 31 -35%. La niacina (utilizan ucto IR sin prescripción médica, NICOLAR de Rhone-P r) a una dosis de 3 gramos/dia disminuyó el LDL-C G en 38% y aumentó el HDL-C en 22%. En un e ional, el NICOLAR a una dosis de hasta 3 gram iinuyó el LDL-C en 25% y TG en 26% y aumentó el HD En un tercer estudio, el NICOLAR a una dosis prome C en 13-21 % y TG en 19-24% y aumentó el HDL-C en Los productos comerciales de niacina de SR onibles como productos sin prescripción, asi como cripción. La niacina SR es generalmente más efect disminución de LDL-C que la niacina IR, aunque tiva en l incrementó de HDL-C. El tratamient iña SR debe ser iniciado a media hora de dife ximadamente de la dosis de niacina IR; la dosis ma es 2 gramos .

La niacina (utilizando un producto SR cripción médica, de los Laboratorios Goldline) s. de 1.5-2 gramos/dia disminuyó el LDL-C en 22-33% 5-30% y aumentó el HDL-C en 13-17%.

La niacina (utilizando un producto SR cripción médica, NICOBID de Armour Pharmaceuticals ) dosis promedio de 1.5 gramos de niacina/dia dismin C en 24% y TG en 33% y aumentó el HDL-C en 6%.

La niacina (utilizando un producto SR cripción médica, ENDUR-ACIN de Endurance Pro oration) a una dosis de 1.5 gramos/dia disminuyó el 6%, y aumentó TG en 4% y el HDL-C en < 1%. E dio, el ENDUR-ACIN a una dosis de 1.5-2 gram inuyó el LDL-C en 15-22% y TG en 10-25% y aumentó e 9-16%. En el mismo estudio se evaluaron las difer e pacientes jóvenes (de 20-49 años de edad) y an 50-70 años de edad) . A una dosis de 1.5 a 2 gramo LDL-C se redujo en 29% y TG en 21% y el HDL emento en 8% a los pacientes ancianos; en pac nes el LDL-C se redujo en 16%, TG aumentó por < 1 incremento en 7%. En un tercer estudio, el ENDUR- dosis de 1.5-2 gramos/dia disminuyó el LDL-C en 20 n iniciar la terapia con el paquete inicia ficación (Niaspan en tabletas de 375 mg, 500 mg y 7 una a la hora de acostarse por una semana e increm mg en un periodo de cuatro semanas) .

NIASPAN a una dosis de 1.5 gramos de niacina de dormir disminuyó el LDL-C en 13% y TG en ntó el HDL-C en 19%. En un segundo estudio, el N a 3 gramos de niacina a la hora de dormir dismin C en 18% y TG en 26% y aumentó el HDL-C en 32%. er estudio, el NIASPAN a una dosis de 1-2 gramos/di de dormir disminuyó el LDL-C en 6-15% y TG en 21 ntó el HDL-C en 17-23%.

NIASPAN esta indicado como un complemento a para la reducción de los niveles de TC elevado, ipoproteina B y TG y para aumentar las HDL en pac hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mez do es prescrito para pacientes con HDL bajo, q ién están en un riesgo alto de infarto.

Se ha demostrado que las dosis altas de n an los niveles de azúcar en sangre en ayunas, de se empeora la diabetes tipo 2. Por consiguient iña está contraindicada para personas con diabetes El mecanismo detrás de la resistencia a la in cida por la niacina y la diabetes es desco almente .

Las patentes U.S. Nos. 5126145, 5268181, 60 930, 6406715, 6469035, 6676967, 6746691, 6818 848 describen formulaciones de liberación sosteni o nicotinico. La patente U.S. No. 5981 555, citudes de patente Nos. 2004/0053975 y 2005/01485 solicitudes internacionales de patente 04/103370, 02006/017354, 02007 /041499 , WO2004/11 ebos para NIASPAN, episodios de enrojecimiento ; es decir, calor, enrojecimiento, prurito y/o hor on los efectos adversos emergentes del trata rtados más comunes por un máximo aproximado de 88% entes, con 47% de los pacientes que se retiraro dio debido al enrojecimiento de la piel (fuente - r fundamento de aprobación para NIASPAN) .

Existe una necesidad de formulaciones que con iña que reduzcan la incidencia del enrojecimiento , mientras proporcionan los beneficios equivalen ulaciones disponibles comercialmente y con poca o n totoxicidad .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los aspectos de la presente invención se rela formulaciones farmacéuticas que comprenden niaci ración modificada (por ejemplo, extendida, retard que controla la liberación ace farmacéuticamente y otro excipiente farmacéutic aceptable . b) opcionalmente , un recubrimiento de barrera' por sobre el núcleo que contiene niacina y c) Opcionalmente, un recubrimiento entérico ap directamente sobre el núcleo, si (b) no esta pr o sobre el recubrimiento de barrera.

En una modalidad, la invención propo ulaciones farmacéuticas para la liberacicon modific iña, incluyendo un núcleo que contiene niacina rende una cantidad terapéuticamente efectiva de ní sal de la misma o un profarmáco de niacina, un agen rola la liberación aceptable farmacéuticamente y piente farmacéuticamente aceptable. En una modalid nción incluye formulaciones farmacéuticas par directamente sobre el núcleo, si (b) no esta pr o sobre el recubrimiento de barrera.

En una modalidad, existen formula orcionadas que comprenden niacina de libe ficada, las formulaciones que proporcionan incre disticamente significativos en los niveles de niac ma (es decir, Cmax y/o AUC -área bajo la curva-ararse con aquellos obtenidos después d nistración oral de una cantidad similar de niac ir del NIASPAN, disponible comercialmente produ iña de liberación intermedia.

En una modalidad, existen formula orcionadas que comprenden niacina de libe ficada, las formulaciones que proporcionan al me emento de dos veces en la Cmax y el AUC, al comparar llos obtenidos después de la administración oral ir del NIASPAN, disponible comercialmente , produ iña de liberación intermedia.

La presencia del recubrimiento de barrera, ap e el núcleo que contiene niacina y el recubri rico, es una modalidad de la invención que orcionar exposición sistémica significativament ada, en la administración a un mamífero que neces dministre de niacina.

En ciertas modalidades, las formulacione ración modificada liberan su contenido de niacina cidad más lenta en un fluido acuoso que la observa formulación de liberación inmediata, pero a una vel rápida que la observada con formulaciones de líbe rmedia y formulaciones de liberación sostenida con l arte, cuando se evalúan bajo condiciones de diso lares , ximadamente los primeros 60 minutos o 120 minutos d la dosificación oral, lo que permite la administ ltánea de agentes anti-enroj ecimiento para la pie ar a controlar el enro ecimiento de la piel ocas la niacina. Por ejemplo, las presentes composi iten la administración simultánea de agentes que i enrojecimiento, como agentes antiinflamatorio roideos (AINES), inhibidores de la ciclooxigen gonistas PGD2 u otros compuestos con actividad s o con la formulación de niacina de liberación modif suministro de liberación retardada y/o más lenta iña con una coadministración o liberación inm ltánea del agente que inhibe el enrojecimiento p los niveles del agente que inhibe el enrojecii ementen en el cuerpo antes que se alcance entraciones máximas de niacina. La liberación ext ficación en el medio. Los procesos para manufactur iulaciones de la invención asi como los métodos de formulaciones para el tratamiento de una varied iciones de enfermedad también son descritos aqui.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Fig. 1 es una gráfica que ilustra los perfi lución in vitro de los productos provenientes d iplos 1 y 2.

Fig. 2 es una gráfica que ilustra los perfi lución in vitro de los productos provenientes d iplos 3, , 5, 6 , 7 y 8.

Fig. 3 es una gráfica que ilustra el perf lución in vitro de un producto proveniente del Ejem Fig. 4 es una gráfica que ilustra los perfi lución in vitro de los productos provenientes d iplos 10 y 11, NIACOR tabletas de 500 mg y N orcionar terapia de niacina efectiva con los bene nrojecimiento de la piel reducido al compararse c iulaciones de niacina previas .

El término "niacina" esta previsto para incl o libre de niacina, cualquiera de sus iacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polim rofármaco de niacina y mezclas de los mismos. Como , el término "profármaco" abarca compuestos a pa ina, que el cuerpo metaboliza para producir niaci que se produce el mismo efecto como se describió compuestos de profármaco incluyen específicamente, on limitados a, a nicotinamida, a tartrato de alco tinilico, a hexanicotinato de D-glucitol, a nicotin iinio, a niceritrol, y a nicotinato d, 1-alpha-tocof "Formulación" en el contexto de la pr nción se refiere a una formulación farmacéutica de a, retardada, extendida o retardada-extendida de ni limitación. Cualquier mecanismo para proporcion ración retardada, extendida o retardada-extendida uido dentro del alcance de la invención tan ampli principios básicos de la invención sean cumplidos.

Las formulaciones que comprenden niacina co riben aquí pueden proporcionar una o más d ientes ventajas sobre las formulaciones del arte pr ) Reducción significativa del enrojecimiento de la inducido por la niacina relativa a las formulació niacina de liberación inmediata.

) Hepatotoxicidad inducida por la niacina reduc equivalente, cuando se les compara con las formula de liberación sostenida conocidas, o comparabl aquella de las tabletas de NIASPAN de potencia sim ) Dislipidemia mejorada o perfiles antiateroscleróti ) Los niveles de fármaco sostenidos por un p extendido y un potencial para la dosificación una dos veces diariamente.

) Eficacia comparable o mejorada para los pac dislipidémicos cuando se les compara con una compo disponible comercialmente actualmente a la misma d Las formulaciones que comprenden niacina co ribe aqui pueden proporcionar una o más de las sigu ajas sobre las formulaciones de niacina de líbe enida : Reducción significativa de la hepatotoxicidad in por niacina cuando se les compara con una composic liberación sostenida disponible comercia actualmente a la misma dosis.

) Eficacia mejorada para pacientes dislipidémicos se les compara con una de las composicion ) Enrojecimiento de la piel reducido o compara concentraciones de niacina plasmática comparables y/o AUC) .

) Eficacia incrementada o comparable a dosis similare El término "liberación modificada" está pr incluir liberación lenta, liberación exte ración retardada, liberación controlada, libe ramada, liberación pulsada, una combinación de libe rdada y extendida y cualquier otra combinación de de los tipos de liberación mencionados que excluy iles de liberación intermedia de NIASPAN® comercia Abbott .

En una modalidad de la invención, las formula acéuticas para la liberación modificada de n renden : ) un - núcleo que contiene niacina que comprend ) opcionalmente , un recubrimiento .entérico ap directamente sobre el núcleo, si (b) no está pres sobre el recubrimiento de barrera.

En una modalidad, la invención propo ulaciones farmacéuticas para la liberación modific i a, incluyendo un núcleo que contiene niacin rende una cantidad efectiva terapéuticamente de ni sal de la misma o un profármaco de niacina, un agen rola la liberación aceptable farmacéuticamente y excipientes aceptables farmacéuticamente diferentes.

En una modalidad, la invención propo ulaciones farmacéuticas para la liberación modific iña que comprenden: a) un núcleo que contiene niacina que com una cantidad efectiva terapéuticament niacina, una sal de la misma o un prof En aspectos de la invención se proporció eo que contiene niacina que comprende niacina, una isma o un profármaco de niacina y excipientes acep acéuticamente . Donde se desea un núcleo de líbe diata, serán utilizados excipientes farmacé encionales para . preparar una forma de dosis oral s diluyentes, aglutinantes, lubricantes y similares. dichos ingredientes que son ( requeridos para pr ién están dentro del alcance de la invención.

Donde se necesite un núcleo que contenga niac ración extendida o controlada, se adicionará un ma controle la liberación aceptable farmacéuticamente, riales pueden incluir materiales hidrofílicos ue no limitados a, carboximetilcelu oxipropilcelulosas , hidroxietilcelulosas , hidroxi lcelulosas de sodio; carboximetilamida ; copolímer ina, musgo de Irlanda, alginatos sol oxipolimetileno y similares.

Materiales hidrofóbicos que pueden ser emp uyen, aunque no se limitan a, etilcelulosas, estear esio, ácido esteárico, aceite de ricino hidrog estearato de glicerilo, behenato de glicerilo, Mezclas de materiales hidrofóbicos e hidrof ién pueden ser utilizadas.

El núcleo que contiene niacina puede estar en abletas que contienen niacina de una variedad de t rmas, minitabletas , materiales Non-Pareil Seed® (e azúcar) sobre las que la niacina es 'recubierta ets de niacina preparados por granulación o extr o con excipientes aceptables farmacéutica riales que controlan la liberación y similare aración de dichos núcleos que contienen fármacos En modalidades, el núcleo que contiene niac núcleo de liberación inmediata con un recubri rico aplicado directamente sobre el núcleo. En lidades, el núcleo que contiene niacina es un núc ración extendida. En una modalidad, la liberaci iña a partir del núcleo de niacina de líbe ndida se controla utilizando sólo un ma ofóbico. En una modalidad, el material hidrofóbic rial polimérico independiente del pH, tal com plo, un polímero de ácido metacrílico o un materi una etilcelulosa, una cera tal como cera de car estearato de glicerilo y similares. El núcle iene niacina se recubre adicionalmente co brimiento entérico. Se proporciona un recubri rico para retardar la liberación de niacina a part eo de liberación inmediata o liberación modificad ulaciones conocidas de niacina . La exposición de n ada en el cuerpo, tal como se midió por el área b va de concentración en plasma - tiempo (AUC) ob ués de la administración de formulaciones de la inv n mamífero (por ejemplo, un perro o humano) ificantemente mayor que la que se logra una vez nistran ya sean las formulaciones de liberación sos s formulaciones de liberación extendida conocidas do de la técnica y disponibles comercialmente . Es do a características únicas de las formulaciones nción .

De acuerdo a un aspecto de la invenció orcionan ventajas farmacocinéticas a través d ulaciones inventivas las cuales comprenden brimiento de barrera interpuesto entre el núcle iene niacina y el recubrimiento entérico. Sin cuales proporcionan incrementos significativ disticos en Cma)í y/o AUC una vez que se administ iulación a un mamífero, cuando se comparan con el pr liberación intermedia disponible ahora comercia PAN de fuerza similar.

En modalidades de la invención, las formula ltan en una reducción significativa en la dos iña requerida para proporcionar un efecto terapéuti Formulaciones farmacéuticas de libe ficada de la presente invención exhiben una vel de liberación de fármaco cuando se compar iulaciones de liberación inmediata (formulacione en una liberación in vitro de más de aproximadamen ontenido de niacina en menos de aproximadamente 2 aproximadamente 1 hora, cuando se prueba utiliza do de prueba de disolución corriente utilizando un exto de la presente invención, incluye aproximad mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 75 ximadamente 1000 mg, aproximadamente 1500 ximadamente 2000 mg, aproximadamente 2500 m ximadamente 3000 mg de niacina diariamente.

La niacina es ampliamente metabolizada ucir diferentes metabolitos, el metabolismo involuc : vía 1 y vía 2.

La vía 1 produce un metabolito de tinúrico (NUA) . El enrojecimiento de la piel es un rso significativo causado por este metabolito. s los niveles de NUA, mayor será el grad jecimiento cutáneo.

La vía 2 produce metabolitos de nicotinamida droxi nicotinamida (6NH), N-óxido de nicotinamida til nicotinamida (MNA) y adenin dinucléotid orcionar un perfil de metabolitos plasmáticos y de cuales son distintos.

En modalidades, la niacina de formulacion ración modificada se libera después de un retar ximadamente , 10 minutos, aproximadamente 20 mi ximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 ho rdos más prolongados después de que una for ficación entra en medio acuoso. Dependiendo ulación particular, la liberación de niacina rir en forma independiente del pH, o puede ocurri ambientes que tienen valores de pH de al ximadamente 5, o al menos aproximadamente 6 rminan las características de liberación utilizan edimiento in vitro, donde una formulación se sume edio acuoso, simulando la liberación que podría obt vivo seguido de la administración' oral. En a pos variados, debido a la presencia o ausenc ento y otros factores.

Los polímeros que controlan la liberación, exto de la presente invención, incluyen pol ofílieos , polímeros hidrofóbicos , polímeros de líbe rdada (por ejemplo entérica) , polímeros bioadhesi adhesivos), sustancias hidrofóbicas como ceras y g mbinaciones de las mismas. El contenido de los pol controlan la liberación en las formulaciones enté invención puede variar desde aproximadamen a aproximadamente 90%, o desde aproximadamente 5% ximadamente 80%, del peso total de la formulación.

Polímeros hidrofílicos útiles de varios uyen, pero no se limitan a: derivados de celulosa carboximetilcelulosas, hidroxipropil metilcel romelosa o HPMC) , hidroxietilcelu elarano, laminarano, hipnea, eucheums, goma arábica ti, goma karaya, goma de tragacanto y goma de alga ides hidrofilicos tales como alginatos; carbóme acrilamidas ; otras sustancias tales como arbinogla ina, amilopectina, gelatina, N-vinil lac sacáridos; y similares. Combinaciones de dos o s polímeros, y otros polímeros que tienen las propi eridas se encuentran dentro del alcance de la inven Polímeros hidrofóbicos útiles o combinacion mismos utilizados en varias relaciones incluyen, p limitan a: celulosas tales como metilcelu celulosas, acetatos de celulosa y sus derivados, f acetato de celulosa, ftalatos de hidroxi lcelulosa, acilatos de celulosa, diacilatos de cel cilatos de celulosa, acetato de celulosa, diaceta losa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-, ciones y proporciones se encuentran dentro del alea nvención sin limitación.

Los productos EUDRAGIT NE 30 D y NM 30 ersiones acuosas al 30% de polímeros que tienen un se repiten (A) , y se llaman "Dispersiones de Poliac 0 Por Ciento" en la Farmacopea Europea. El polímero ene un peso molecular promedio de aproximadamente 8 polímero NM 30 D tiene un peso molecular prome ximadamente 600,000. ün recubrimiento entérico es un recubrimien la liberación de un agente activo' hasta que la lcelulosa (HP CAS) , ftalatos de acetato de ce ) , copolímeros de ácido metacrílico, succinat oxipropil metilcelulosa , succinatos de acétat losa, hexahidroftalatos de acetato de cel hidroftalatos de hidroxipropil metilcelulosa , ftala oxipropil metilcelulosa (HPMCP) , ftalatos de prop elulosa, maleatos de acetato de celulosa, trimelita ato de celulosa, butiratos de acetato de cel ionatos de acetato de celulosa, polímeros de crilico / metacrilatos (número de ácido 300 a ien conocido como EUDRAGIT L) , que son copol nicos basados en metacrilato y disponibles como bién conocidos como copolimero de ácido metacrílico F, copolimero de ácido metacrílico - metacrila lo, copolimero de metacrilato de etilo - metilmetac etacrilato de etil clorotrimetilamonio, y similare AGIT L 100-55. Este polímero es el sólido presente ersión acuosa vendida como EUDRAGIT L 30 D-55.

El EUDRAGIT L 100-55 se designa "Copolimero ácido metacrilico - acrilato de etilo, Tipo A" acopea Europea. Tiene las unidades repetidas de (B) molecular promedio de aproximadamente 250,000.

Puede ser opcional un recubrimiento de b cado a la formulación del núcleo para preven racción entre el fármaco y el recubrimiento ent ién puede impartir protección a la formulación del quier interacción entre la niacina y el polímero en ncional, se encuentran dentro del alcance de la inv limitación. La determinación del espesor brimiento de barrera así como del grado de viscosi aterial polimérico, si se usa, se encuentran dent ndimiento de una persona con conocimientos en la té cuando un material polimérico tal como un HP iza, un grado adecuado podría incluir un gra osidad bajo capaz de actuar como una barrera ent ina y el material de recubrimiento entérico sin im isolución y liberación de la niacina una vez que en acto con el medio acuoso. Cuando se utiliza un un recubrimiento de barrera, el espesor brimiento determinará el grado de protección qu brimiento proporcionará, así como también el ti ar. Tal y otros aspectos de selección de un recubri S como por ejemplo, ácido aspártico, y ácido glut S materiales que pueden proporcionar un ambiente á ienen la interacción entre niacina y el recubri rico también se incluyen dentro del alcance nción sin limitación. Los materiales estabili os se pueden mezclar con los ingredientes antes de rima el núcleo que contiene niacina, o los materia en superponer sobre el núcleo que contiene niacin enir la interacción entre el núcleo que contiene n l recubrimiento entérico. Los materiales ácidos se con niacina en relaciones de peso de 0.01:1 a rial ácido a niacina.

Cualquier material de barrera que se u quiera que sea el mecanismo por el cual el recubri barrera actúa para prevenir la interacción inde e el núcleo que contiene niacina y el recubri plos no limitantes de bioadhesivos incluyen carb ios grados), carboximetilcelulosa sódica, metilcelu carbófilos (por ejemplo, NOVEON™) , hidroxi lcelulosa, hidroxipropil celulosas, alginato de uronato de sodio, y combinaciones que comprenden de los anteriores .

Sustancias hidrofóbicas tales como ceras y grasas r un punto de fusión de aproximadamente 30 °C ximadamente 200°C, o aproximadamente 45°C imadamente 90°C. Las sustancias hidrofóbicas en incluir ceras neutras y sintéticas, alcoholes es como alcohol laurilico, miristilico, estear lico o cetoestearilico), ácidos grasos, incl res de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos ( y tri-glicéridos ) , grasas hidrogenadas, hidrócar as normales, ácido esteárico, alcohol estear en un punto de fusión de aproximadamente 30°C ximadamente 100 °C, y combinaciones que comprenden de las ceras anteriores.

Por supuesto, cualquier otro polímero que co liberación, el cual demuestre características sími ién son aceptables en el trabajo de esta invención.

En algunas modalidades de la presente inve excipientes farmacéuticamente aceptables que sirve eos farmacéuticamente inertes, comprenden: mate tes, tales como partículas / cuentas de vidrio - o d silicio, fosfato de calcio dihidratado, fosfa lcio, sulfato de calcio dihidratado, ce ocristalina (MCC) o derivados de celulosa; n bles tales como núcleos ácidos como ácido tartá ras de azúcar de azúcares como dextrosa, lactosa, l dra, lactosa secada por aspersión, lactosa monohidr ración por cualquier técnica adecuada incluyendo aq ritas a continuación. El agente activo y el políme rola la liberación pueden, por ejemplo, ser prepara icas de granulación húmeda, técnicas de extrusió ón, etc. El agente activo en formulaciones de líbe ficada pueden incluir una pluralidad de sustrato renden el ingrediente activo, los sustratos biertos con un recubrimiento de liberación sosteni renden un polímero que controla la liberación, ulaciones de liberación modificada pueden ser hec unto con un sistema multipartículado, tal como cu tas de resina de intercambio inónico, esfer oesferas, semillas, pellets, gránulos, y otros si oparticulados con el propósito de obtener una líbe ficada (retardada - extendida) deseada del agente a istema multiparticulado puede encontrarse en una t En algunos casos, un agente de esferoniz o con el ingrediente activo, puede ser esferonizad as esferas. La celulosa microcristalina y l atada impalpable son ejemplos de tales ag ionalmente (o alternativamente) , los esferoides ener un polímero insoluole en agua, tales co mero acrílico, un copolímero acrílico, tales límero de ácido metacrílico - acrilato de etilo, celulosa. En esta formulación, el recubrimien ficación de liberación generalmente incluirá un ma luble en agua tal como una cera, ya sea solo o e 1a con un alcohol graso, o shellac o zeina. Esfero tas, recubiertos con un ingrediente activo ararse, por ejemplo, disolviendo o dispersand ediente activo en un disolvente y luego aspers ción sobre un sustrato, por ejemplo, azúcar, esfer rial, por ejemplo, un polímero que control ración .

Las formulaciones farmacéuticas de la pr nción pueden prepararse por otros varios méto icas como son conocidas por la persona con conocim a técnica para lograr perfiles de liberación de f itro deseables. Modalidades específicas de los pr renden cualquiera de: 1. Compresión directa, utilizando punzones y ma apropiados, los punzones y matrices se mon colocan en una prensa de tableteado rotatori 2. Moldeo por inyección o compresión utilizando adecuados montados o colocados en una unid compresión . 3. Granulación seguida por compresión. 4. Extrusión en la forma de una pasta, en un mo ionan en una concentración desde 0.25% hasta 3% en pientes adicionales pueden agregarse para incremen dez del polvo y reducir la adherencia.

Formas de dosificación oral pueden prepararse uir una cantidad efectiva de subunidades fun uidas en la forma de multi-partículas dentro ula. Por ejemplo, una pluralidad de las part idas-extruidas pueden colocarse en una cápsul tina en una cantidad suficiente para proporciona ración de dosis efectiva cuando se ingiere y ent acto con el fluido gástrico. Las subunidades, plo, en la forma de multi-partículas , pueden compr tabletas orales utilizando equipo de tabl encional utilizando técnicas estándar.

Las formulaciones pueden ser ' en la for otabletas encerradas dentro de una cápsula, por ej a) disolver o dispersar el ingrediente _ onalmente con aglutinante y/o solubilizante e lvente; b) granular la mezcla excipiente farmacéutic table con la solución que comprende el activo: c) secar y lubricar los gránulos; y d) comprimir los gránulos en tabletas rnativamente llenar las cápsulas.

En otra modalidad, las formulaciones farmacé la presente invención pueden ser preparadas util esos de compresión directa que comprenden: a) mezclar el ingrediente activo y un polimer rola la liberación, opcionalmente con otros excip acéuticamente aceptables; -y b) comprimir la mezcla de (a) en tableta rnativamente llenar las cápsulas con la misma. ucir las formulaciones farmacéuticas ele la pr nción .

Los gránulos/cuentas o tabletas o cápsulas recubiertas además con un polímero que contro ración, opcionalmente con otros excipientes . brimiento puede ser hecho utilizando varias té eidas como recubrimiento por inmersión, recubrimie SOI, recubrimiento en cama fluidizada y similares.

El contenido de disolvente residual de iulaciones farmacéuticas, como se describió aquí, bajo, tal como menos de aproximadamente 5000 ppm en oncentración de disolventes residuales puede ser re más a límites deseados, como son los aceptables p ridades regulatorias, como utilizando pasos de secad Los surfactantes/solubilizadores que puede es en las formulaciones de la presente inv icolico, ácido glicocolico, ácido taurocolico y odeoxicolico ) y sales de los mismos {por ej icolato de sodio) ; surfactantes catiónicos uestos cuartenarios de amonio (por ejemplo, cloru alconio, bromuro de cetilmetilamonio , clorur ildimetilbencilamonio, clorhidratos de acil carnit genuros de alquil piridinio) ; surfactantes no i éteres de polioxietilen alcoholes grasos (MACR0G ™) y ésteres de ácidos polioxietilen sorbitan isorbatos o TWEEN™) , esteres de ácidos polioxi os (MY J™) , ésteres de sorbitan (SPAN™) , monostear TG??, polietilen glicoles, polipropilen glicoles, a lico, aril alquil polieter alcoholes, copolimer oxietileno-polioxipropileno ( poloxameros ) , polaxami lares; y mezclas de los mismos.

En el contexto de la presente invención, dura ato de calcio, dihidrato de fosfato de calcio dib ato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óx esio y similares; núcleos /cuentas como materiales i lubles como partículas/cuentas de vidrio o dióxi cio, dihidrato de fosfato de calcio, fosfato de dic drato de sulfato de calcio, celulosa microcrist vados de celulosa; núcleos solubles como esfer ar de azúcares como dextrosa, lactosa, ma dones, sorbitol o sucrosa; materiales poliméricos i solubles como cuentas esféricas o casi núcleos esf si esféricos de cloruro de polivinilo, poliestir quier otro material polimérico, sintético, insolu acéuticamente aceptable, y similares o mezclas d os; aglutinantes o adherentes como acacia, goma o alginico, dextrina, maltodextrina , metilcelu celulosas, hidroxietil celulosas, hidroxipropil cel lares; plast ificantes como citrato de acetiltrib res fosfato, ésters ftalato, amidas, aceites mine os y ésteres grasos, glicerina, triacetina o azú holes grasos, polietilen glicol, éteres de poli ol, alcoholes grasos como alcohol cetostearilico , a lico, alcohol stearilico, alcohol oleilico, a stilico y similares. Los disolventes que puede izados en el procesamiento de la formulación inc ejemplo, agua, metanol, etanol, alcohol isoprop ona cloruro de metileno, diclorometano y similar las de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas de la inv enté pueden incluir además cualquiera de uno o antes farmacéuticamente aceptables, lubricantes aril fumarato de sodio, opaci ficantes , colorant S excipientes comúnmente utilizados. mática-tiempo ("AUC") y similares.

Las formulaciones farmacéuticas de la inv en contener uno o más ingredientes activos además ina . 'Ejemplos no limitantes de tales ingredientes a ionales incluyen agentes para disminuir los li glucemiantes , AINES, inhibidores cox-2, antago GD2 para controlar el enrojecimiento de la piel, a arrítmicos, anticoagulantes, antidepresivos, a hipertesivos , . inhibidores de ^glucos nosupresor, sedantes, hipnóticos, betabloquea tes ionotropicos cardiacos, corticosteroides , diuré acos antianginosos, relajantes musculares, a icionales, analgésicos' opioides, relajantes muscu nciador cognitivo, inhibidores de la absorció sterol, agentes secuestrantes de ácidos bilia lares. Típicamente, los compuestos que disminuye anidas, agonistas del receptor activado iferadores peroxisomales {"PPAR")/ moduladores sta de glucosa. Los inhibidores de la absorci sterol incluyen ezetimibe, y similares. Los a estrantes de ácidos biliares incluyen orlista lares. Las formulaciones farmacéuticas descritas len ser utilizadas de manera ventajosa para el trata hiperlipidemiam, hipercolesterolemia y dislip lada, infarto al miocardio, enferm oscleróticas , y otras condiciones que respond amiento con niacina.

Los ejemplos siguientes son proporcionados trar ciertos aspectos específicos y modalidades nción, y demostrar la práctica y ventajas de los m para ser comprendido que los ejemplos son dado ósitos de ilustración solamente y no están previsto Croscarmelosa sódica 6.5 5 Ácido esteárico 5 6.5 Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 6 CpS - 12 Alcohol isopropilico t - 25 Agua $ - 10 Eudragit L 100-55 50.2 51 .2 Alcohol isopropilico % 86 86 Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 6 CpS 12 ** Alcohol isopropilico † 25 - Agua ' 10 - Meloxicam 2.5 - Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) 6 CpS 50 Alcohol isopropilico † 102 - Agua † 41 - Los productos de Eudragit son copolíme o metacrílico y metacrilatos y son producto strias Evonik AG, Alemania.

Los productos de Avicel son productos La mezcla del paso 2 es granulada en un granula mezclado por rotación (RMG) ' utilizando una disp Eudragit NM 30 D.

Los gránulos húmedos obtenidos en el paso 3 se s se pasan a través de una malla molecular BSS #24. La croscarmelosa sódica se pasa a través de una molecular BSS #60 y se mezclan con los gr obtenidos en el paso 4.

El ácido esteárico se pasa a través de una molecular BSS #60 y se mezcla con los gránulos obt en el paso 5.

Los gránulos mezclados del paso 6 son comprimid tabletas utilizando punzones de 19*8 mm.

El recubrimiento de barrera para el Ejemplo 2: La. HPMC de 6-cps se dispersa en una mezcla de a isopropilico y agua, con agitación. producir un incremento de 8% en peso.

La HPMC de 6-cps se disuelve en una mezcla de a isopropilico y agua, y se vierten sobre las tablet Ejemplo 1 con recubrimiento entérico provenient paso 11, para producir una ganancia de 2% en peso. El meloxicam y la HPMC de 6-cps se disuelven e mezcla de alcohol de isopropilico y agua, y se v sobre las tabletas del paso 12 para recubrirlas) . La HPMC de 6-cps (cantidad final) se disuelve e mezcla de alcohol de isopropilico y agua, y se v sobre las tabletas del paso 13 para recubrirlas.

Los perfiles de liberación in vitro de la niac ir de las formulaciones de Ejemplos 1 y 2 rminados utilizando ácido clorhídrico 0.1 N pa ió de 2 horas, seguido por buffer fosfato de pH izando el equipo 2 (agitador de paletas) y 75 r los datos del Ejemplo 2 son representados utiliza olo cuadrado.

Las formulaciones preparadas de acuerdo plos 1 y 2 son administrados oralmente a cuatro le machos sanos en condiciones de ayuno para evaluar metros farmacocinéticos de la niacina. Se extr tras de sangre periódicamente durante 72 horas desp dministración y se analiza la concentración de niac ma . Los resultados son los siguientes.

Los resultados indican que la presencia brimiento de barrera afecta la exposición sistémica ina, proporcionada por la formulación cuand ulosa - 50 rocristalina icel PH112) tosa anhidra ¦ - 50 50 25 - letose™ 70 - - - - 50 scarmelosa sódica 25 5 6.5 - 5 ragit NM 30 D - 16 16 16 16 i do esteárico - 6.5 5 6 6.5 ragit L100-55 50 - 50 - - tato de trietilo 12 - - - - ohol isopropilico X 86.5 86 -MC 6 cps - - 12 - 12.5 ohol isopropilico - - 25 - 25 37.5 - 10 - 10 loxicam - - . - - C 6 cps - -¦ 50 - ohol isopropilico t - - 70 - - después es comprimida en tabletas utilizando punzó 19*8 mm.

Recubrimiento Se prepara una solución de Eudragit L 100-55 en a y agua con agitación. El citrato de trietilo y tal añadidos, con agitación.

Las tabletas con núcleo del paso 1 son recubierta la solución del paso 2, para producir un incremen 8% en peso.

Proceso de manufactura para los Ejemplos 4-8: La niacina, celulosa microcristalina y lactosa a se mezclan juntas y se pasan por una malla molécul #60.

La mezcla pulverizada otra vez es mezclada e licuadora para alcanzar la uniformidad.

La mezcla del paso 2 es granulada en un granu.lad tabletas utilizando punzones de 19*8 mm. ubrimiento Se prepara una solución de Eudragit L 100-55 en a isopropilico con agitación. El citrato de trieti agregado, donde se requirió.

Las tabletas con núcleo del paso 6 son recubierta la solución del paso 7, para producir un increme 8% en peso.

La HPMC de 6-cps se disuelve en una mezcla de a isopropilico y agua, y se vierten sobre las ta provenientes del paso 8, para producir una gananc 2% en peso. 10. Para el Ejemplo 5, el meloxicam HPMC de 6-cps (segunda cantidad) son disuelt alcohol isopropilico y agua, y se vierten sobr tabletas del paso 9 para recubrirlas .

Para el Ejemplo 5, la HPMC de 6-cps" (tercera can , y 8 son determinados utilizando las condiciones edimiento descritos para los Ejemplos 1 y 2, excep el medio utilizqado es solamente HC1 0.001N (pH 3.0) itados son ilustrados en la Fig. 2, donde el eje ve l porcentaje acumulativo de niacina contenida q lvió y el eje horizontal son los minutos; los puntos datos del Ejemplo 3 son representados utilizan olo del diamante, los puntos para los datos del Eje representados utilizando el símbolo cuadrado, los los datos del Ejemplo 5 son representados utiliza olo de triángulo, los puntos para los datos del Eje representados utilizando el símbolo "x", los puntos datos del Ejemplo 7 son representados utilizan olo de asterisco y los puntos para los datos del Ej n representados utilizando el símbolo del punto.

PLO 9: La formulación de liberación prolongad Ácido esteárico 6.5 HP C 6 cps 19.3 Alcohol isopropilico t 38.6 Agua X 15.5 Ftalato de HMPC 63.52 Alcohol isopropilico † 256 Agua $ 102 Citrato de trietilo 9.07 bicarbonato de sodio 20.17 HPMC 6 cps 22.66 Alcohol isopropilico J 45.2 Agua t- 26.6 F Evaporados durante el procesamiento.

El proceso de manufactura: La niacina, celulosa microcristalina y monohidra lactosa se mezclan juntos y se pasan a través d malla molecular BSS #60.' 2. La mezcla pulverizada los gránulos obtenidos en el paso 4.

Los gránulos mezclados del paso 5 son comprimid tabletas utilizando punzones de 19*8 mm. cubrimiento Se prepara una solución subrecubrimiento al disper HPMC de ß-cps (primera cantidad) en alcohol isopro y agua, con agitación hasta que se haya formad solución transparente.

La solución de recubrimiento obtenida en el paso vertida sobre las tabletas preparadas en el paso recubrirlas .

Una solución de recubrimiento entérico se prepa dispersar pftalato de HPMC, citrato de triet bicarbonato de sodio en una mezcla de a isopropilico y agua, con agitación.

Las tabletas subrecubiertas del paso 8 son recub Los resultados son ilustrados en la Fig. 3, donde ical es el porcentaje acumulativo de miacina con se disolvió y el eje horizontal son las horas.

PL0S 10-11: Formulaciones de liberación extendid renden 500 mg de niacina.

Ingrediente mg/Tableta 10 11 Niacina 500 500 Celulosa microcristalina 50 50 (Avicel PH112) Lactosa monohidr tada 50 50 Eudragit NM 30 D 32 16 Croscarmelosa sódica 5 5 Ácido esteárico 6.5 6.5 HPMC 6 cps 19.3 — Amarillo Opadry™03B82626* — 18.82 Alcohol isopropilico f 38.6 Agua 15.5 54.1 * Amarillo Opadry es un product brimiento formulado por Colorcon, que co oxipropil metilcelulosa , dióxido de titanio, mac o y amarillo de óxido de hierro.

F Evaporados durante el procesamiento.

El proceso de manufactura es similar al del E xcepto que el Amarillo Opadry se utiliza para recub r de la HPMC en los pasos 7, 8 y 11 como se descri roceso de manufactura del Ejemplo 9.

Los perfiles de liberación in vitro de la nia ir de los productos de los Ejemplos 10 y 11, el pr rcial NIACOR y el producto comercial NIASPAN, ienen 500 mg de niacina cada uno, son determ izando condiciones similares a aquellas para los Ej 2. Los resultados son reportados más adelante iles son ilustrados en la Fig. 4, donde el eje ve INUTOS % Acumulativo de Niacina Disuelta EJEMPLO 10 EJEMPLO 11 NI ACOR NIAS 0 0 0 0 0 10 0 0 40 23 20 0 0 70 30 30 0 0 97 37 60 0 0 100 45 120 0 0 - 52 50 21 24 - 57 180 38 36 - 61 240 62 56 - 66 360 92 79 - 71 480 107 93 - 89 720 - - - 101

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera dad y por lo' tanto se reclama como propiedad lo con as siguientes: REIVINDICACIONES Una formulación farmacéutica caracterizada comprende : (a) un núcleo sólido no hinchable que contiene n que comprende una cantidad terapéutic efectiva de niacina, una sal de la misma profarmáco de niacina, un agente que contro liberación aceptable farmacéuticamente y al un excipiente farmacéuticamente aceptable. (b) opcionalmente, un recubrimiento de barrera so núcleo que contiene niacina; y controla la liberación comprende un copolimero metacrilico que tiene unidades repetidas de (A) . Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 3, caracterizada porque un copolime ácido metacrilico tiene un peso mol aproximadamente de 600000. Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 3, caracterizada porque un copolime ácido metacrilico tiene un peso mol aproximadamente de 800000. Una formulación farmacéutica de conformidad c Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 1, caracterizada porque un recubri de barrera está presente y comprende una hidroxi metilcelulosa . Una formulación farmacéutica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, carácte porque aproximadamente menos de 50 porciento de n contenida es liberada dentro de aproximadamente 2 siguiendo la inmersión en un medio acuoso que valores de pH menores a aproximadamente 4. . Una formulación farmacéutica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, carácte porque aproximadamente menos de 25 porciento de n contenida es liberada dentro de aproximadamente 2 siguiendo la inmersión en un medio acuoso que valores de pH menores a aproximadamente 4. (a) un núcleo que contiene niacina que comprend cantidad terapéuticamente efectiva de niacina sal de la misma o un profarmáco de niacina excipiente farmacéuticamente aceptable; gra con un agente que controla la liberación ace farmacéuticamente ; (b) opcionalmente, un recubrimiento de barrer capas sobre el núcleo; y (c) opcionalmente, un recubrimiento entérico ap directamente sobre el núcleo, si (b) no presente o sobre el recubrimiento de barrera. Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 12, caracterizada porque un agent controla la liberación comprende un copolimero de metacrilico . Una ormulación farmacéutica de conformidad c Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 14, caracterizada porque un copolim ácido metacrílico tiene un peso mol aproximadamente de 600000. Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 14, caracterizada porque un copolim ácido metacrílico tiene un peso mol aproximadamente de 800000. Una formulación farmacéutica de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 12 a caracterizada porque un recubrimiento de barrera presente y comprende una hidroxipropil metilcelulos Una formulación farmacéutica caracterizada comprende niacina en un núcleo y un recubri polimérico sobre el núcleo, donde aproximadamente de 50 porciento de niacina contenida es liberada menores a aproximadamente 4. Una formulación farmacéutica de conformidad c reivindicación 18, caracterizada porque aproximad menos de 10 porciento de niacina contenida es li dentro de aproximadamente 2 horas , siguiend inmersión en un medio acuoso que tiene valores menores a aproximadamente 4.