MX2010012636A - Nuevos derivados de acido l-glutamico y l-glutamina marcados con [f-18] (i), su uso y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Abstract

Compuestos y síntesis de ácido L-glutámico marcado con [F-18], L-glutamato marcado con [F-18], sus derivados de acuerdo con la fórmula (I), y sus usos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE ÁCIDO L-GLUTÁMICO Y L-GLUTAMINA MARCADOS CON fF-181 (I), SU USO Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con los objetos caracterizados en las reivindicaciones, a saber, derivados de ácido L-glutámico marcados con [F-18] y derivados de L-glutamina marcados con [F-18] de la fórmula general I, así como su uso y procedimientos para su preparación. 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El diagnóstico precoz de las enfermedades tumorales malignas desempeña un papel muy importante para el pronóstico de supervivencia de un paciente con un tumor. En el caso de este diagnóstico, una ayuda importante son los procedimientos de diagnóstico por imágenes no i invasivos. En los últimos años, ha resultado particularmente útil la tecnología de PET (Positronen-Emissions-Tomographie, tomo<grafía de emisión de positrones). La sensibilidad y la especificidad de la tecnología PET dependen esencialmente de la sustancia emisora de señales utilizada (marcador) y su distribución en el organismo. En la búsqueda de marcadores apropiados, el objetivo es aprovechar determinadas propiedades de los tumores que permitan distinguir el tejido tumoral del tejido sano circundante. El isótopo preferido utilizado comercialmente, que puede aplicarse en la PET, es el 18F. Debido a su vida media breve, inferior a 2 horas, el 18F impone determinados requisitos para la preparación de marcadores apropiados. Las vías de síntesis y las purificaciones largas y dispendiosas no son posibles con este isótopo, ya que, de lo contrario, se pierde una parte relevante de la radiactividad del isótopo antes de que el marcador pueda emplearse para el diagnóstico. Por ello, a menudo no es posible utilizar vías de síntesis establecidas para fluoraciones no radiactivas en la síntesis de marcadores de 18F. Además, la alta actividad específica del 18F (aproximadamente 80 GBq/nmol) resulta en cantidades de sustancia muy bajas de fluoruro [ 8F] para la síntesis del marcador, lo cual, a su vez, origina un exceso extremo de precursor y torna imprevisible el éxito de una estrategia de radiosíntesis a base de reacciones de fluoración no radiactivas.

' La FDG ([18F]2-fluorodesoxigJucosa)-PET es otro coadyuvante aceptado y difundido en el diagnóstico y el seguimiento clínico ulterior de enfermedades tumorales. Los tumores malignos compiten con el organismo huésped por el suministro de glucosa para el abastecimiento de nutrientes (Warburg O. Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cáncer Patient Management and Óncologic Drug Development. Clin Cáncer Res. 2005; 1 1 (8): 2785-2807). En este caso, en comparación con las células circundantes del tejido normal, las células tumorales habitualmente presentan un metabolismo más activo de la glucosa. Esto se aprovecha al usar fluorddesoxiglucosa (FDG), un derivado de glucosa que es transportado en mayores cantidades en las células, donde es incluido como FDG-6-fosfato, después de ser metabolizado por fosforilación ("efecto Warburg"). Por consiguiente, la FDG marcada con 18F es un marcador efectivo para la detección de enfermedades tumorales en el paciente por medio de tecnología de PET. En la búsqueda de nuevos marcadores para PET, últimamente también se han empleado en mayor medida aminoácidos para la formación de imágenes para PET con 18F (por ejemplo, (reseña): Eur J Nucí Med Mol Imaging. Mayo de 2002; 29(5):681-90). En este caso, algunos aminoácidos marcados con 18F son apropiados para la medición del índice de velocidad de síntesis de proteínas, mientras que la mayoría de los otros derivados son apropiados para la medición de la captación directa por las células tumorales. Los aminoácidos marcados con 18F conocidos derivan, por ejemplo, de tirosina, fenílalanina, prolina, asparragina y aminoácidos no naturales (por ejemplo, J. Nucí Med 1991 ; 32: 1338-1346, J Nucí Med 1996; 37: 320-325, J Nucí Med 2001 ; 42: 752-754, o bien J Nucí Med 1999; 40: 331-338). El ácido glutámico y la glutamina no son conocidos como derivados marcados con 18F. Por otro lado, los derivados de glutamina y ácido glutámico fluorados no radiactivos son corrientes, por ejemplo, aquellos que presentan flúor en la posición ? (p.ej. (reseña): Amino Acids. Abril de 2003; 24(3):245-61 ) o la posición ß (p.ej., Tetrahedron Lett; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001 ; 1303-1312).

Con anterioridad, se han descripto derivados de ácido glutámico que presentan grupos protectores en las funcionalidades químicas y un grupo lábil en la posición ß o ?. En efecto, se ha descripto el glutamato en forma de mesilato, o bien como bromuro en la posición ?, cuyas funciones acidas, y amino presentaban grupos protectores de éster o Z (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 1986; 1323-1328), o p.ej., ácido ?-cloro-glutámico sin grupos protectores (Synthesis; (1973); 44-46). También se han descripto otros derivados similares, pero donde el grupo saliente está localizado en la posición ß: p.ej., Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885, J. Gen. Chem. USSR (traducción inglesa); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patente FR 1461 184, Patente JP 13142).

Los marcadores para PET actuales, que se usan para el diagnóstico de tumores, tienen algunas desventajas indiscutidas, a saber, la FDG se acumula de manera preferencial en las células que presentan un metabolismo más activo de la glucosa. Sin embargo, también se acumula en otros estados patológicos y fisiológicos caracterizados por un metabolismo más activo de la glucosa en las células y los tejidos comprometidos, por ejemplo, los focos infecciosos o curación de heridas (resumido en J. Nucí. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). Sigue siendo difícil determinar si una ¡lesión detectada por medio de FDG-PET efectivamente tiene origen neoplásico o si ha de atribuirse a otros estados fisiológicos o patológicos del tejido. En la oncología, la actividad de diagnóstico por FDG-PET generalmente presenta una sensibilidad de 84% y una especificidad de 88% (Gambhir et al. "A tabulated summary of the FDG PET literature" J. Nucí. Med. 2001 , 42, 1-93S). Los tumores cerebrales sólo se pueden representarse con dificultad, por ejemplo, a través de la acumulación elevada de FDG en tejido cerebral sano.

Los derivados de aminoácidos marcados con 18F conocidos hasta el momento son muy apropiados en algunos casos para detectar tumores en el cerebro ((reseña): Eur J Nucí Med Mol Imaging. Mayo de 2002; 29(5):681-90). Sin embargo, en el caso de otros tumores, no pueden competir con las propiedades de generación del compuesto de uso más común, la [18F]2-FDG. Hasta ahora, el enriquecimiento metabólico y la retención de los aminoácidos marcados con F- 8 en el tejido tumoral generalmente son menores que para la FDG. Más allá de esto, el acceso a los aminoácidos no aromáticos marcados con F-18 isoméricamente puros presenta grandes exigencias desde el punto de vista químico.

! De manera similar al caso de. la glucosa, para el ácido glutámico y la glutamina también se ha descripto un metabolismo muy activo en las células tumorales en proliferación (Medina, J Nutr. 1 131 : 2539S-2542S, 2001 ; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). La mayor velocidad de síntesis de ácidos proteicos y nucleicos, así como la obtención de energía en sí, se adoptan como motivos para un mayor consumo de glutamina por las células tumorales. La síntesis de los compuestos correspondientes marcados con C-1 1 y C-14, es decir, compuestos idénticos al sustrato natural, ya ha' sido descripta en la literatura (por ejemplo, Antoni, Enzyme Catalyzed Synhtesis of L-[4-C- 1 ]Aspartate and L-[5-C-1 ]gluta-mate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001 : 287-294), y Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination ¡ of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun. ; EN; 22; 1984; 1515-1517). Los primeros indicips con el compuesto marcado con C-1 1 no permiten inferir una acumulación significativa en los tumores.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 1 El objetivo de la presente invención es hallar nuevos compuestos que sean apropiados en formas marcada con [ 8F] para el diagnóstico basado en PET.

El objetivo se cumple con la preparación de acuerdo con la invención de derivados de ácido glutámico marcados con [18F] y derivados de glutamina marcados con [18F], de acuerdo con la reómeros: A representa a) hidroxilo, ! b) Ci-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, , c) hidroxi (- C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, ¦ d) O-C-i-Cs alquiKO-C C alquil)n-0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, I i e) N(d-C5 alquilo)2, i ) NH2, ¡ 9) N(H)-L, ¦ h) 0-L o ¡) 0-Z, ; G representa i ! a) hidroxilo, b) 0-Z, ¡ b) 0-C C5 alquilo ramificado o no ramificado, : c) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, i d) O-C Cs alquiHO-C!^ alquiIJn-O-CrC., alquilo ramificado o no ramificado, e) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o , f) trifenilmetoxilo, R1 y R2 representan ; a) hidrógeno, i b) 8F-C1-C5 alcoxiio ramificado o no ramificado, c) ^F-CrCs alquilo ramificado o no ramificado, j d) 8F-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, i ' f) hidroxilo, ,' g) C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, o h) C C5 alcoxiio ramificado o no ramificado, donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, 1 1 2 con la condición de que uno de los sustituyentes R o R contenga exactamente un isótopo de j18F y que nin-guno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que R1 no sea hidrógeno, L representa ' a) Ci-C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, Z representa un equivalente de un catión metálico, y donde : n = 0, 1 , 2 0 3.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque A representa j a) hidroxilo, ' b) metoxilo, c) etoxilo, d) propoxilo, e) NMe2, : 0 Et2, ! g) NH2, ' h) N(H)-L, ; i) 0-L o j) O-Z.

! Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque A representa a) hidroxilo, b) metoxilo, : c) etoxilo, ! d) NMe2, ' e) NH2, o f) N(H)-L.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque A representa a) hidroxilo, b) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o i c) NH2.

; Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque A representa hidroxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque ' A representa 1 NH2.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque A representa etoxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque G representa ' a) hidroxilo, b) O-CÍ-C, alquilo ramificado o no ramificado, o c) 0-C2H4-O e.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque ! G representa ' a) hidroxilo, o b) O-C1-C4 alquilo ramificado o no ramificado.

¡ Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque G representa ' a) hidroxilo, i o i b) etoxilo.

Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque G representa hidroxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque i R' y R2 representan a) hidrógeno, ; b) ^F-C Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, c) 18F-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, ' d) 8F-C3-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C3-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, ' f) hidroxilo, g) (- C5 alquilo ramificado o no ramificado, o h) C Cs alcoxilo ramificado o no ramificado.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque I R1 y R2 representan : a) hidrógeno, ' b) 18F-C2-C4 alcoxilo ramificado o no ramificado, ¦ c) 8F-C3-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) F-C3-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C3-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, : f) hidroxilo, g) C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, o ; h) ?,-Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, i ' con la condición de que uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo de 18F y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que I R1 no' sea hidrógeno, i Otro objeto particular de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general I donde ! R1 representa a) 18F-C2 alcoxilo ramificado o no ramificado o . b) 18F-C3 alquilo ramificado o no ramificado.

El 18F-C2 alcoxilo no ramificado es 18F-etoxilo.

El 18F-C3 alquilo no ramificado es 18F-propilo.

Otro objeto particular de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmüla general I donde R1 representa 18F-etoxilo o 18F-propilo, y R2 representa hidrógeno.

' Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque j R1 se selecciona del grupo que consiste en 18F-etoxilo, 18F-propoxilo, 18F-etilo y 18F-propilo, y R2 es hidrógeno.

! Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque L representa ; a) metilo, b) etilo, c) propilo, ' d) isopropilo, ; e) -C2H4-OMe o • Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque - ¡ L representa a) metilo o ; b) etilo. 1 Del mismo modo, los compuestos preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (I) se caracterizan porque Z se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+, Ca2+ y Mg2+ .

Preferiblemente, Z es Na+.

El procedimiento para preparar los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) se caracteriza porque comprende ¡ - disociar uno o más de los grupos protectores presentes en un compuesto de fórmula (II). Compuestos de fórmula I: b) Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I) también pueden presentarse como zqiteriones o sales a pH fisiológico, es decir, 7,4, como ha de ser conocido para aquellos versados en la técnica.

En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula general (II) donde, A' representa a) hidroxilo, b) C -C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) hidroxi C^Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, d) O-C Cs alquil— (0-0^04 alquil)n-0-C -C alquilo ramificado o no ramificado, e) N(C C5 alquilo)2, f) NH2, g) N(H)-L', o h) O-L', G' representa a) hidroxilo, b) 0-Z\ c) O-C^-Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) 0-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 0-C,-C5 alquil— (0-CT-C4 alquil^-O-C^ alquilo ramificado o no ramificado, f) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o g) trifenilmetoxilo, R1 y R2 representan a) hidrógeno, b) 18F C Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, c) ^F-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) 18F-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, g) C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, o ) C Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo de 18F y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que R no sea hidrógeno, Q representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, ' b) N(H)-aliloxicarbonilo, c) N(H)-benciloxicarbonilo, ' d) N(H)-etoxicarbonilo, e) N(H)-metoxicarbonilo, f) N(H)-propoxicarbonilo, : e) N(H)-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, f) N(H)-1 , 1 -dimetilpropinilo, g) N(H)-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, ' h) N(H)-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, ! i) N(H)-ciclobutilcarbonilo, ' j) N(H)-1 -metilciclobutilcarbonilo, ; k) N(H)-vinilcarbonilo, I) N(H)-alilcarbonilo, ; m) N(H)-adamantilcarbonilo, ! n) N(H)-difenilmetilcarbonilo, o) N(H)-cinamilcarbonilo, p) N(H)-formilo, : q) N(H)-benzoilo, r) N(H)-tritilo, s) N(H)-p-metoxifen¡l-d¡fen¡lmet¡lo, t) N(H)-di-(p-metox¡fenil)-fen¡lmet¡lo, v) N-(ter-butoxicarbonilo)2, L' representa a) Ci-Cs alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C Cs alquil-(0-C1-C4 alquilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, X' y X" representan independientemente a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) aralquilo sustituido o no sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z' representa un equivalente de un catión metálico, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan A' representa a) hidroxilo, b) metoxilo, c) etoxilo, d) propoxilo, e) NMe2, f) NEt2, g) NH2, h) N(H)-L o : ¡) 0-L ; j) 0-Z.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque A' representa ¦ a) hidroxilo, ¦ b) metoxilo, c) etoxilo, ; el) NMe2, ' e) NH2, o f) N(H)-L.

? Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque J A' representa a) hidroxilo, i b) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o í c) NH2.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque | A' representa • ter-butoxilo. i Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque ! A' representa NH2.

? • Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque A' representa etoxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque G ' representa : a) hidroxilo, b) O-C^-d alquilo ramificado o no ramificado, o ! c) 0-C2H4-OMe.

Oíros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque i ! G ' representa a) hidroxilo o b) O-C C4 alquilo ramificado o no ramificado.

Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (I I) i se caracterizan porque : G' representa a). hidroxilo, ¡ b) metoxilo, c) etoxilo o ¡ d) ter-butoxilo.

¡ Los compuestos particularmente preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se ¿aracterizan porque G ' representa ¦ ter-butoxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque ! R1 y R2 representan a) hidrógeno, b) 18F Ci-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, ; c) ^F-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) 18F-C3-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C3-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, ¡ g) (- C5 alquilo ramificado o no ramificado, o h) C -C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo de 18F y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que R1 no sea hidrógeno, ' Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque ' R1 y R2 representan ; a) hidrógeno, ! b) 18F-C2-C4 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) 18F-C3-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) 18F-C3-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, o e) 18F-C3-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, ' f) hidroxilo, g) Ci-C5 alquilo ramificado o no ramificado, o ! h) CrCs alcoxilo ramificado o no ramificado, con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga un isótopo de 18F y que cada uno de los otros sustituyentes sea hidrógeno, con la condición de que R1 no sea hidrógeno.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 18F-etoxilo, 18F-propoxilo, 18F-etilo y 18F-propilo, i y R2 es hidrógeno.

¦ Otro objeto particular de la invención lo consti-tuyen los compuestos de la fórmula general I donde 1 R1 representa a) 18F-C2 alcoxilo ramificado o no ramificado o b) 18F-C3 alquilo ramificado o no ramificado.

El 18F-C2 alcoxilo no ramificado es 18F-etoxilo.

El 18F-C3 alquilo no ramificado es 18F-propilo.

Otro objeto particular de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general (I) donde : R1 representa 18F-etoxilo o 18F-propilo, y R2 representa hidrógeno.

,' Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque ' L' representa a) metilo, b) etilo, I c) propilo, ; d) isopropilo, i ; g) ter-butilo.

, Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque L' representa a) metilo, b) etilo o 1 c) ter-butilo.

Del mismo modo, los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque Z' se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+, Ca2+ y Mg2+.

I Preferiblemente, Z' es Na+.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque Q representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-benciloxicarbonilo, c) N-(ter-butoxicarbonilo)2, o Otros compuestos preferidos de la Invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque Q representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N-(ter-butoxicarbonilo)2, o Los compuestos particularmente preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque Q representa ' a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, o Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque 1 Q representa N(H)-ter-butoxlcarbonilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque X' y X" representan independientemente a) C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, I b) arilo sustituido o no sustituido, o ! c) aralquilo sustituido o no sustituido.

' Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque ¡ X' y X" representan independientemente , a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, o ¡ b) arilo sustituido o no sustituido. 1 Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (II) se caracterizan porque X' y X" representan fenilo o fenilo sustituido en la posición 2.

' El procedimiento para preparar los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general '(II) se caracteriza porque permite obtener la mayor parte del compuesto de fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (III), después de introducir un isótopo de 18F.

Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (II) que comprende ! - convertir un compuesto de fórmula (III) con F-18 fluoruro.

Compuestos de fórmula I, II o III para usar como medicamentos.

Compuestos de fórmula I, II o III para usar como agen-tes de diagnóstico por imágenes para enfermedades tumorales.

! Uso de los compuestos de fórmula I, II o III en la preparación de un medicamento para usar como agente de diagnóstico por imágenes para enfermedades tumorales. < En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula general (III) A" representa a) C -C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, i b) hidroxi C^Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, c) ?-?,-?d alquil-(0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, d) N(d-C5 alquilo)2, e) NH2, i" f) N(H)-L" o : g) o-L", G" representa I a) 0-Z", b) O-C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, I c) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, d) O-C^-Cs alquil-(0-Ci-C4 alquil)„-0-Ci-C alquilo ramificado o no ramificado, e) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o f) trifenilmetoxilo, ¡ R3 y R4 representan a) hidrógeno, b) E-CT-CS alcoxilo ramificado o no ramificado, c) E-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) E-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, ! e) E-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, ; f) hidroxilo, j g) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, o ' h) Ci-Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, i donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R3 o R4 contenga E y q ninguno de los otros sustituyentes contenga E, con la condición de que R3 no sea hidrógeno, ¡ E representa un grupo saliente, Q' representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-aliloxicarbon¡lo, c) N(H)-benciloxicarbonilo, d) N(H)-etoxicarbonilo, e) N(H)-metoxicarbonilo, f) N(H)-propoxicarbonilo, g) N(H)-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, h) N(H)-1 ,1 -dimetilpropinilo, i) N(H)-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, j) N(H)-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, k) N(H)-Ciclobutilcarbqnilo, I) N(H)-1 -metilciclobutilcarbonilo, m) N(H)-vinilcarbonilo, n) N(H)-alilcarbonilo, o) N(H)-adamantilcarbonilo, p) N(H)-difenilmetilcarbonilo, q) N(H)-cinamilcarbonilo, r) N(H)-formilo, s) N(H)-benzoilo, t) N(H)-tritilo, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetilo, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, x) N-(ter-butoxicarbonilo)2, L" representa a) C-|-C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C Cs alquil-(0-CTC4 alquilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, X' y X" representan independientemente a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, I c) alquilarilo sustituido o no sustituido, o I d) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z" representa un equivalente de un catión metálico, y · ' donde n es 0, 1 , 2 ó 3.

! Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque A" representa a) CrC5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o i b) NH2.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque ! A" representa a) metoxilo, b) etoxilo, c) NH2 o : d) ter-butoxilo.

Los compuestos preferidos de la invénción de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque : A" representa metoxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque A" representa NH2.

,' Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque A" representa etoxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque ; A" representa ' ter-butoxilo.

! Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque ! G" representa a) O-C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, ' b) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) O-C Cs alquil)n-0-C C alquilo ramificado o no ramificado, o e) trifenilmetoxilo.

¡ Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque G" representa a) metoxilo, b) etoxilo, o I i c) ter-butoxilo.

¡ Los compuestos particularmente preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque ¡ G" representa i a) ter-butoxilo. j Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque R3 y R4 representan i I a) hidrógeno, : b) E-C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, i c) E-C^-Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) E-C3-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, i e) E-C3-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, ; f) hidroxilo, 1 g) C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, o h) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, ' con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R3 o R4 contenga E y q ninguno de los otros sustituyentes contenga E, con la condición de que R3 no sea hidrógeno, Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (I II) caracterizan porque ' R3 y R4 representan a) hidrógeno, b) ramificado o no ramificado E-C2-C4 alcoxilo, c) ramificado o no ramificado E-C3-C5 alquilo, , d) E-C3-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) E-C3-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, ¡ f) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, o g) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, ¡ con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R3 o R4 contenga E y q cada uno de los otros sustituyentes sea hidrógeno, con la condición de que R3 no sea hidrógeno.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) caracterizan porque 1 R3 y R4 representan ; a) hidrógeno, ¡ b) E-C2 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) E-C3 alquilo ramificado o no ramificado, ! d) E-C3 alquenilo ramificado o no ramificado, e) E-C3 alquinilo ramificado o no ramificado, ! f) hidroxilo, ; g) CT-CS alquilo ramificado o no ramificado, o ' h) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, ' con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R3 o R4 contenga E y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E.

Otro objeto particular de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general lil donde R3 representa í a) E-C2 alcoxilo ramificado o no ramificado, o ! b) E-C3 alquilo ramificado o no ramificado.

El E-C2 alcoxilo no ramificado es E-etoxilo.

El E-C3 alquilo no ramificado es E-propilo.

I Otro objeto particular de la invención lo constituyen los compuestos de la fórmula general (III) donde R3 representa E-etoxilo o E-propilo, y R4 representa hidrógeno. i E es un grupo saliente evidente o conocido por aquellos versados en la técnica, p.ej. y sin limitaciones, los que se describen o se nombran en Synthese (1982), pág. 85-125, tabla 2, página 86; Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), páginas 279-281 , tabla 5.8; Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, esquemas 1 , 2, 10 y 15; o Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, John Wiley and Sons, páginas 351-56 y 642-653.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque E representa halógeno o sulfoniloxilo. 1 Preferiblemente, los halógenos son iodo, bromo y cloro.

Preferiblemente, los sulfoniloxilos son metansul-fo-niloxilo, trifluorometansulfoniloxilo, nonafluorobu-tiloxilo, tosiloxilo y nosiloxilo.

' Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque ' E representa a) cloro, ; b) bromo, ! c) metansulfoniloxilo, 1 d) trifluormetansulfoniloxilo, i e) nonafluorbutiloxilo, ; f) tosiloxilo o g) iodo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque E representa ! a) cloro, b) bromo, ] c) metansulfoniloxilo, d) trifluorometansulfoniloxilo, e) tosiloxilo o f) iodo.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque E representa ! a) bromo, 1 b) metansulfoniloxilo, d) trifluorometansulfoniloxilo.

' Los compuestos particularmente preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque E representa a) bromo o b) metansulfoniloxilo.

, Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque ! Q' representa , a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-benciloxicarbonilo, ' c) N(H)-tritilo, o i Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (III) se caracterizan porque Q' representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, o ¦Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque I ; L" representa : a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, i b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, o c) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado.

; Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan poique ; L" representa : a) metilo, I b) etilo, ' c) propilo, d) isopropilo, Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque L" representa • a) metilo o ; b) etilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque ; X' y X" representan independientemente a) CrC5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, o c) aralquilo.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque X' y X" representan independientemente a) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, y b) arilo sustituido o no sustituido.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque X' y X" representan fenilo o fenilo sustituido en la posición 2.

Del mismo modo, los compuestos preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque Z' se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+, Ca2+ y Mg2+.

Preferiblemente, Z' es Na+.

En otro aspecto, la presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (IV) para preparar compuestos dé fórmula (I) o (II) donde G" representa a) O-CrCs alquilo ramificado o no ramificado, b) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) O-C C5 alquilo ramificado o no ramificado, ' d) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o e) trifenilmetoxilo, R5 y R6 representan a) hidrógeno b) hidroxilo, c) C1 -C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o ' e) R7-E', donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, ; con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R5 o R6 contenga E', y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E', con la condición de que R5 no sea hidrógeno, E' representa un grupo saliente, R7 representa a) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, b) C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, c) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, Q' " representa a) N-ter-butoxicarbonilo, b) N-aliloxicarbonilo, c) N-benciloxicarbonilo, d) N-etoxicarbonilo, e) N-metoxicarbonilo, f) N-propoxicarbonilo, g) N-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, h) hidrógeno, i) N-1 -metil- -fenil-etoxicarbonilo, j) N-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, k) N-ciclobutilcarbonilo, I) ?-1 -metilciclobutilcarbonilo, m) N-vinilcarbonilo, n) N-alilcarbonilo, o) N-adamantilcarbonilo, p) N-difenilmetilcarbonilo, q) N-cinamilcarbonilo, r) N-formilo, o s) N-benzoilo, t) N(H)-tritilo, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetilo, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, x) N-(ter-butoxicarbonilo)2, X' y X" representan independientemente a) C-t-Cü alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) alquilarilo sustituido o no sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3.

Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque j G' " representa a) O-C C5 alquilo ramificado o no ramificado, ; b) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) O-C1-C5 alquil— (0-CT-C4 alquilo ramificado o no ramificado, o ' e) trifenilmetoxilo.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque G' " representa ; a) metoxilo, : b) etoxilo o c) ter-butoxilo. i Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (IV) I se caracterizan porque G' " representa | a) ter-butoxilo.

E' es un grupo saliente evidente o conocido por aquellos versados en la técnica, p.ej. y sin limi-tacio-nes, los que se describen o se nombran en Synthese (1982), páginas 85-125, tabla 2, página 86; Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), páginas 279-281 , tabla 5.8; Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, esquemas 1 , 2, 10 y 15; o Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, John Wiley and Sons, páginas 351-56 y 642-653.

'¦ Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (III) se caracterizan porque E' representa | halógeno o sulfoniloxilo.

Preferiblemente, los halógenos son iodo, bromo y cloro.

' Preferiblemente, los sulfoniloxilos son metansul-foniloxilo, trifluorometansulfoniloxilo, nonafiuoro-butiloxilo, tosiloxilo y nosiloxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula general (IV) se caracterizan porque E' representa a) cloro, b) bromo, c) metansulfoniloxilo, ; d) trifluormetansulfoniloxilo, e) Nonafluorbutiloxilo, f) tosiloxilo o g) iodo.

! Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan i porque i ¦ E' representa a) cloro, b) bromo, c) metansulfoniloxilo, i d) trifluormetansulfoniloxilo, | e) Nonafluorbutiloxilo, f) tosiloxilo o g) iodo.

: Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque E' representa i a) bromo, - b) metansulfoniloxilo, d) trifluormetansulfoniloxi o c) trifluormesiloxilo.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan E' representa a) cloro, b) bromo, c) metansulfoniloxilo, d) trifluormetansulfoniloxilo, e) tosiloxilo o f) iodo.

Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque E' representa 1 a) bromo o ! b) metansulfoniloxilo.

Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque ¦ Q' representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, ' b) N(H)-benciloxicarbonilo, 1 c) N(H)-tritil o Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque Q' representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, o [ Los compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque - X' y X" representan independientemente a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, i b) arilo sustituido o no sustituido, o c) aralquilo.

Otros compuestos preferidos de la invención de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque X' y X" representan independientemente ¡ a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, o b) arilo sustituido o no sustituido.

! Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque 1 X' y X" representan fenilo o fenilo sustituido en la posición 2.

Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque R5 y R6 representan a) hidrógeno b) hidroxilo, c) C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o e) R7-E', con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R5 o R6 contenga E', y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E', con la condición de que R5 no sea hidrógeno, Los compuestos particularmente preferidos de la inven-ción de acuerdo con la fórmula (IV) se caracterizan porque ; R5 y R6 representan a) hidrógeno, ¦ ' b) hidroxilo, c) C3-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) C3-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o : e) R7-E', con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R5 o R6 contenga E', y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E', E' representa a) cloro, b) bromo, t c) mesiloxilo, 1 d) trifluorometilsulfoniloxilo, e) nonafluorbutiloxilo, j f) tosiloxilo o g) iodo, R7 representa a) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, b) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, ¦ c) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un conjunto de elementos para el diagnóstico por imágenes que comprende compuestos de la fórmula general III o IV.

; En otro aspecto, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula general I, II, III o IV, y vehículos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I o II se caracterizan porque son apropiados como agentes de diagnóstico por imágenes en un rango de dosificación de entre 37 y 600 MBq.

Los compuestos preferidos de fórmula I o II se caracterizan porque son particularmente apropiados en un rango de dosificación de entre 150 Bq y 370 MBq.

Compuestos de fórmula I o II para usar como medicamentos.

Compuestos de fórmula I o II para usar en el diagnóstico por imágenes de enfermedades tumorales.

Uso de los compuestos de fórmula I, II, III o IV para preparar un medicamento para el diagnóstico por imágenes de enfermedades tumorales.

Procedimiento para preparar los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) o (II), caracterizado porque permite obtener la mayor parte del compuesto de fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (III), después de introducir un isótopo de 18F.

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (IV).

Para la introducción del isótopo de 18F, en la presente invención se prefieren los siguientes compuestos: ; 4,7,13,16,21 ,24-hexaoxa-1 , 10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosano K18F (la sal de éter en corona Kryptofix K18F), F, H1E 'F.

KH 18F2, Cs 18F, Na 18F o la sal de 18F tetraalquilamonio (por ejemplo, [F-18] fluoruro de tetrabutilamonio).

La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general (I) o (II), y con' un procedimiento donde se usa el isótopo de flúor 18F.

[ Cuando haya uno o más centros quirales presentes en un compuesto de la presente invención de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), en la presente invención se incluirán todas las formas de este isómero, incluyendo todos los diastereómeros posibles, con la condición de que los sustituyentes R1 a R6 estén presentes en la configuración S. En los casos en que exista un enlace doble carbono- carbono, ambos isómeros "cis" y "trans" serán parte de la presente invención. En los casos .en que existan formas tautoméncas, por ejemplo, por tautomería ceto-énol, todas las formas tautoméncas estarán incluidas en la presente invención, donde estas formas podrán estar presentes en equilibrio o preferiblemente en una forma.

Los compuestos de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas se utilizan como medicamentos.

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas se utilizan en el diagnóstico/la generación de imágenes de estados fisiológicos o patológicos. i Preferiblemente, estos compuestos pueden usarse en diagnósticos no invasivos basados en PET para el cuerpo humano o animal.

En particular, los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I o II, y sus t realizaciones preferidas preferiblemente pueden emplearse en el diagnóstico de enfermedades tumorales. Los ejemplos de estas enfermedades tumorales incluyen malignomas del tracto gastrointestinal o colorrectales, carcinoma de hígado, páncreas, ríñones, vejiga, tiroides, próstata, endómetrio, ovario, testículos, melanoma, carcinoma bronquial de células pequeñas o no i pequeñas, carcinoma displásico de la mucosa oral, cáncer oral invasivo, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama dependiente de hormonas o no dependiente de hormonas, carcinoma del epitelio pavimentoso, enfermedades cancerosas neurológicas, incluyendo neuroblastoma, glioma, astrocitoma, osteosarcoma, meningioma, sarcoma de partes blandas, hemangioma y tumores endocrinos, incluyendo adenomas de hipófisis, cromocitomas, paragangliomas, i enférmedades tumorales hematológicas, incluyendo linfoma y leucemia, o metástasis de uno de los tumores mencionados con anterioridad.

' Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas se utilizan para preparar un medicamento para el diagnóstico de enfermedades tumorales. Los ejemplos de estas enfermedades tumorales incluyen malignomas del tracto gastrointestinal o colorrectales, carcinoma de hígado, páncreas, ríñones, vejiga, tiroides, próstata, endómetrio, ovario, testículos, melanoma, carcinoma bronquial de células pequeñas o no pequeñas, carcinoma displásico de la mucosa oral, cáncer oral invasivo, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama dependiente de hormonas o no dependiente de hormonas, carcinoma del epitelio pavimentoso, enfermedades cancerosas neurológicas, incluyendo neuroblastoma, glioma, astrocitoma, osteosarcoma, meningioma, sarcoma de partes blandas, hemangioma y tumores endocrinos, incluyendo adenomas de hipófisis, cromocitomas, paragangliomas, enfermedades tumorales hematológicas, incluyendo linfoma y leucemia, o metástasis de uno de los tumores mencionados con anterioridad.

¡ La invención se relaciona con preparados farmacéuticos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, II, III o IV, así como vehículos farmacéuticamente aceptables.

¦ Para usar los compuestos de fórmula I, I I, III o IV como medicamentos, se los incluye en preparaciones farmacéuticas que contienen, además de la sustancia activa para la aplicación enteral o parenteral, excipientes farmacéuticos orgánicos o inorgánicos inertes, tales como, p.ej. , agua', gelatinas, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, poliálquilenglicoles, etc..

La invención se relaciona con un conjunto de elementos (kit) que comprende al menos un compuesto de fórmula I, II, I II o IV. 1 ) Compuestos de la fórmula general I donde ' A representa | a) hidroxilo, b) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) hidroxi C^Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, d) 0-C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, e) NíCrCs alquilob, ' f) NH2, : g) N(H)-L, h) 0-L o i ¡) 0-Z, G representa a) hidroxilo, ! b) O-Z, b) O-CrCs alquilo ramificado o no ramificado, ! c) 0-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, d) O-CVC5 alquil-(0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, e) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o f) trifenilmetoxilo, R1 y R2 representan ¡ a) hidrógeno, ; b) 18F-C-,-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, i 18 , c) F-CrCs alquilo ramificado o no ramificado, ; d) 18F-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, ! g) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, o h) C Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo 18F y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que no sea hidrógeno, L representa ¦ a) C-i-Cs alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C Cs alquil-(0-C1-C4 alquil)n-0-C C4 alquilo ramificado o no ramificado, o , d) C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, j Z representa un equivalente de un catión metálico, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3. 2) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados porque A representa hidroxilo, C^Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, o NH2. 3) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque A representa NH2. 4) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 se selecciona del grupo que consiste en F-metoxilo, F-etoxilo, F-propoxilo, F-etilo y F-propilo, y R2 es hidrógeno. 5) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 représenta 8F y R2 representa hidrógeno. 6) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque G se selepciona del grupo que consiste en hidroxilo, O-C1 alquilo ramificado o no ramificado. ! 7) Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque G es metoxilo. 8) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste en Mg2+, Ca2+, Na+ y K+. 9) Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos que tienen las siguientes fórmulas: Compuestos de la fórmula general (II) donde, A' representa i a) hidroxilo, b) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) hidroxi C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, I d) O-CT-CS alquil-(0-Ci-C4 alquil^-O-Cí^ alquilo ramificado o no ramificado, e) N(C C5 alquilo)2, ¡ f) NH2, ' g) N(H)-L' o i h) O-L', G' representa i a) hidroxilo, ' b) O-Z', \ c) 0-C,-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) O-CÍ-CS alqu¡l-(0-CVC4 alquilo ramificado o no ramificado, f) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o g) trifenilmetoxilo, R1 y R2 representan a) hidrógeno, b) 18F (- C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) 8F-<- C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) 8F-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, i e) 18F-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, : f) hidroxilo, g) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, o h) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, I con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo de 18F y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que R1 no sea hidrógeno, ! Q representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-aliloxicarbonilo, c) N(H)-benciloxicarbonilo, d) N(H)-etoxicarbonilo, e) N(H)-metoxicarbon¡lo, ¦ f) N(H)-propoxicarbonilo, e) N(H)-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, f) N(H)-1 , 1 -dimetilpropinilo, g) N(H)-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, h) N(H)-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, i) N(H)-ciclobutilcarbonilo, i ¦ j) N(H)-1 -metilciclobut¡lcarbonilo, k) N(H)-vinilcarbonilo, I I) N(H)-alilcarbonilo, ¡ m) N(H)-adamantilcarbonilo, j n) N(H)-difenilmetilcarbonilo, , o) N(H)-cinamilcarbonilo, ' p) N(H)-formilo, < ' q) N(H)-benzoilo, ; r) N(H)-tritilo, s) N(H)-p-metoxifen¡l-difenilmetilo, t) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, v) N-(ter-butoxicarbonilo)2, L' representa a) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C^Cs alquil-(0-Ci-C4 alquil)n-0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, X' y X" representan independientemente a) CVC5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) aralquilo sustituido o rio sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z' representa un equivalente de un catión metálico, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3. 1 1 ) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizados porque A' representa hidroxilo, C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o NH2. 12) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizados porque A' representa metoxilo. 13) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 12, caracterizados porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 18F-etoxilo, 8F-propoxilo, 18F-etilo y 18F-propilo, y R2 es hidrógeno. 14) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo y 0-C -C4 alquilo ramificado o no ramificado. 15) Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque G es metoxilo. 16) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque Z' se selecciona del grupo que consiste en Na+, K+, Ca2+ y Mg2+. , 17) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque Q se selecciona del grupo que consiste en N(H)-ter-butoxicarbonilo, N(H)-benciloxicarbonilo y donde X y X' representan independientemente a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) aralquilo sustituido o no sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido. 18) Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque Q representa N(H)-ter-butoxicarbonilo. 19) Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, que comprende - disociar uno o más de los grupos protectores presentes en un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 18. ! 20) Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (II) de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 18, que comprende j - convertir un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 24 con F-18 fluoruro. 21 ) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18 para usar como medicamentos. ' 22) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18 para usar como agentes de diagnóstico por imágenes para enfermedades tumorales. 23) Uso dé compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18 en la preparación de un medicamento para usar como agente de diagnóstico por imágenes para enfermedades 24) Compuestos de fórmula (III) donde ' A" representa [ a) C^-Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, b) hidroxi CrC5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) O-C C5 alquil-(0-Ci-C4 alquil)r,-0-C -C4 alquilo ramificado o no ramificado, d) Níd-Cs alquiloJz, e) NH2, : f) N(H)-U' i g) N(H)-L" o h) 0-L", G" representa i a) O-Z", b) O-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, c) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, d) O-CrCs alquik(0-Ci-C4 alquil)n-0-C C4 alquilo ramificado o no rámificado, e) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o f) trifenilmetoxilo, R3 y R4 representan a) hidrógeno, b) E-Ci-Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, c) E-C^Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) E-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) E-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, g) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, o h) C!-Cs alcoxilo ramificado o no ramificado, donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R3 o R4 contenga E, y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E, con la condición de que R3 no sea hidrógeno, E representa a) cloro, \ b) bromo, c) metansulfoniloxilo, J d) trifluormetansulfoniloxilo, e) nonafluorbutiloxilo, f) tosiloxilo o , g) iodo, Q' representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-aliloxicarbonilo, c) N(H)-benciloxicarbonilo, d) N(H)-etoxicarbonilo, e) N(H)-metoxicarbonilo, f) N(H)-propoxicarbonilo, g) N(H)-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, h) N(H)-1 , 1 -dimetilpropinilo, ' i) N(H)-1 -metil-1-fenil-etoxicarbonilo, j) N(H)-1-metil-1-(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, k) N(H)-ciclobutilcarbonilo, I) N(H)-1-metilciclobutilcarbonilo, m) N(H)-vin¡lcarbonilo, ? n) N(H)-alilcarbonilo, o) N(H)-adamantilcarbonilo, p) N(H)-difenilmetilcarbonilo, q) N(H)-cinamilcarbonilo, r) N(H)-formilo, s) N(H)-benzoilo, t) N(H)-tritilo, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetilo, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, x) N-(ter-butoxicarbonilo)2, L" representa a) ?,-Cs alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) ( C5 alquil— (O-C!-04 alquil)n-0-CrC4 alquilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, X' y X" representan independientemente 1 a) (- C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) alquilarilo sustituido o no sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z" representa un equivalente de un catión metálico, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3. 25) Uso de los compuestos de fórmula (IV) para preparar compuestos de fórmula (I) o (II); ; donde G' " representa a) O-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, b) 0-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) O-C Cs alquil-(0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, d) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o ¦ e) trifenilmetoxilo, ' R5 y R6 representan a) hidrógeno b) hídroxilo, i c) C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o ' e) R7-E', [ con la condición de que exactamente uno de. los sustituyentes R5 o R6 contenga E', y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E', con la condición de que R5 no sea hidrógeno, ¡ E' representa a) cloro, b) bromo, c) metansulfoniloxilo, d) trifluormetansulfoniloxilo, e) nonafluorbutiloxilo, f) tosiloxilo o g) iodo, R7 representa a) C2-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, b) C -C5 alquilo ramificado o no ramificado, c) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, Q' " representa a) N-ter-butoxicarbonilo, b) N-aliloxicarbonilo, c) N-benciloxicarbonilo, d) N-etoxicarbonilo, e) N-metoxicarbonilo, f) N-propoxicarbonilo, g) N-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, ) hidrógeno, i) N-1-metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, j) N-1 -metil-1-(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, k) N-ciclobutilcarbonilo, I) ?-1 -metilciclobutilcarbonilo, m) N-vinilcarbonilo, n) N-alilcarbonilo, o) N-adamantilcarbonilo, p) N-difenilmetilcarbonilo, q) N-cinamilcarbonilo, r) N-formilo, o s) N-benzoilo, t) N(H)-tritilo, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetilo, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, x) N-(ter-butoxicarbonilo)2, X' y X" representan independientemente a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) alquilarilo sustituido o no sustituido, o ; d) heteroarilo sustituido o no sustituido, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3. 14) Conjunto de elementos para el diagnóstico por imágenes que comprende compuestos de la fórmula general III o IV. 1 15) Composición farmacéutica que comprende compuestos de la fórmula general I, II, III o IV, y vehículos farmacéuticamente aceptables. ! 30) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, 10 a 18 y compuestos de la fórmula general IV, caracteri-zados porque son apropiados como agentes de diagnóstico por imágenes en un rango de dosificación de entre 37 y 600 MBq. i 31 ) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizados porque son particularmente apropiados en un rango de dosificación de entre 150 MBq y 370 MBq. i BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS i Figura 1. Experimentos de competición en células. Células A549, incubación durante 10 minutos con 0,250 MBq de 4R/S-[F-18]F-L-Glu en amortiguador PBS, concentración de competición: 1 Mm.

] Figura 2. Captación dependiente del tiempo del ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en las células, en comparación con [F-18JFDG. Para todos los i compuestos marcados con F-18, se observó que la radioactividad intracelular dependía del tiempo. i Después de 30 minutos, se captaron 840000 cpm/100000 células de ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico. Después de 30 minutos, se captaron 770000 cpm/100000 células de [F-18]FDG.

Figura 3. Estudio de PET/CT con ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en ratones portadores de tumores A549 (análisis de imágenes en cortes a la izquierda, proyección de la intensidad máxima a la derecha, 90 minutos después de la aplicación i.v. de 10 MBq de (4S)-4-(3-[F-18]fluoropropil)-L-Glu). j Figura 4. PET con ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en ratas portadoras de tumores H460 (análisis de imágenes en cortes, 80-100 minutos después de la aplicación i.v. de 16 MBq de (4S)-4-(3-[F-18]fluoropropil)-L-Glu).

Figura 5. PET con ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en ratas portadoras de tumores H460 (proyección de la intensidad máxima, 80-100 minutos después de la aplicación i.v. de 16 MBq de ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico).

Figura 6. Distribución de 18F-FSPG en los órganos de ratones portadores de tumores A549. Referencia: 1. Bazo 2. Hígado ' 3. Riñón 4. Pulmón ' 5. Hueso 6. Corazón 7. Cerebro 8. Grasa 9. Tiroides 10. Músculo i 1 1. Tumor 12. Piel 13. Sangre 14. Cola ; 15. Estómago 16. Ovario 17. Útero 18. Intestino 19. Páncreas i 20. Adrenales DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN j Los compuestos de acuerdo con la invención en los que el isótopo de [F-18] está localizado en un grupo metileno en la posición 4 del esqueleta del ácido glutámico, como es el caso, por ejemplo, del ácido 4S-[F-18]fluorometil-glutámico 1 , pueden prepararse como se describe en el esquema 7. De esta manera, por ejemplo, puede realizarse la separación del grupo protector del compuesto 2 con un ácido, para obtener el compuesto de acuerdo con la invención ácido 4S-[F-18]fluorometil-glutámico 1.

R7 = grupo protector, por ejemplo, tritilo, boc, ect.

Para ello, pueden usarse distintos ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético), pero ante todo, ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico. La purificación del compuesto de acuerdo con la invención 2 de fórmula (I) puede llevarse a cabo por HPLC, y en principio, pueden realizarse i distintos pasos de purificación antes o después de dicha HPLC, por ejemplo, la purificación por medio de un cartucho RP-C18 u otros materiales de separación.

La fluoración radioquímica del tosilato 3, cuya síntesis se realizó a partir de 4 (Tetrahedron, 45,! 5, (1989) 1453-1464), de manera análoga a los métodos descriptos en la literatura (Chem. Phárm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885), para obtener el derivado de ácido glutámico marcado con [F-18] 2, puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos versados en la técnica (véase el esquema 8).

Esquema 8 ; R7 = grupo protector, por ejemplo, tritilo, boc En ese caso, puede transformarse el compuesto 3 en presencia de una base, tal como carbonato de tetra-alquilamonio y tetra-alquil-fosfonio, y carbonato de potasio, etcétera, con la solución correspondiente de fluoruro [F-18]. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas. La adición de éteres en corona, por ejemplo, Kryptofix (K2.2.2) puede tener un efecto positivo sobre la reacción, especialmente en combinación con K2C03 como base catalizadora. Los posibles solventes de preferencia son apróticos, pero también pueden usarse disolventes próticos, o como alternativa, aditivos apróticos de solventes, por ejemplo, agua. En general, para la fluoración radioquímica con aniones de fluoruro [F-18], se usa acetonitrilo, dimetiisulfóxido o dimetilformamida como solventes óptimos. Para el compuesto 2, habitualmente í no se requiere purificación alguna, sino que es posible someterlo de inmediato a un tratamiento de acuerdo con los métodos que se describieron para la transformación de 1 para obtener 2. Sin t embargo, en principio es posible realizar una purificación del compuesto 2, preferiblemente por medio de una HPLC preparativa con una fase no polar, tal como, por ejemplo, RP C-18.

: Los compuestos de acuerdo con la invención en los que el isótopo de [F-18] está localizado en ; un grupo alcoxilo en la configuración 4S en la posición 4 del esqueleto del ácido glutámico, como es el caso, por ejemplo, del ácido 4-S-(2-[F-18]fluoroetoxi)-glutámico 5, pueden prepararse como se describe en el esquema 9. De esta manera, por ejemplo, puede realizarse la separación del grupo protector del compuesto 6 ó 7 con un ácido, para obtener el compuesto de acuerdo con i la invención ácido 4-S-[F-18]fluoroetoxi-glutámico 5.

Esquema 9 Para ello, pueden usarse distintos ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético), pero ante todo, ácidos inorgánicos, tales como, p.ej., ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido I ' sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico. Además, también es posible realizar una apertura de anillo básica de 6 con hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etcétera (véase Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818). j ! La purificación del compuesto de acuerdo con la invención 5 de fórmula (I) puede llevarse a cab por HPLC, y en principio, pueden realizarse distintos pasos de purificación antes o después de dicha HPLC, por ejemplo, la purificación por medio de un cartucho RP-C18 u otros materiales de separación.

' La fluoración radioquímica del tosilato 8, cuya síntesis se realizó a partir de 9, de manera análoga a los métodos descriptos en la literatura (N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406), para obtener el derivado de ácido S-glutámico marcado con [F-18] 6, puede efectuarse de sacuerdo con métodos conocidos por aquellos versados en la técnica (véase el esquema 10). 9 8 6 ; Esquema 10 En ese caso, puede transformarse el compuesto 6 en presencia de una base, tal como carbonato de tetra-alquilamonio y tetra-alquil-fosfonio, y carbonato de potasio, etcétera, con la solución correspondiente de fluoruro [F-18]. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas. La adición de éteres en corona, por ejemplo, Kryptofix (K2.2.2) puede tener un efecto positivo sobre la reacción, especialmente en combinación con K2C03 como base catalizadora. Los posibles solventes de preferencia son apróticos, pero también pueden usarse disolventes próticos, o como alternativa, aditivos apróticos de solventes, por ejemplo, agua. En general, para la fluoración radioquímica con aniones de fluoruro [F-18], se usa acetonitrilo, dimetiisulfóxido o dimetilformamida como solventes óptimos. Para el compuesto 6, habitualmente no se requiere purificación alguna, sino que es posible someterlo de inmediato a un tratamiento de acuerdo con los métodos que se describieron para la transformación de 6 para obtener 6. Sin embargo, en principio es posible realizar una purificación del compuesto 6, preferiblemente por medio de una HPLC preparativa con una fase .no polar, tal como, por ejemplo, RP C-18. Además, es posible realizar una purificación mediante cartuchos.

La fluoración radioquímica del tosilato 10, cuya síntesis se realizó a partir de 8, de manera análoga a los métodos descriptos en la literatura (X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 5335-5338), para obtener el derivado de ácido glutámico marcado con [F-18] 7, puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos versados en la técnica (véase el esquema 1 1 ).

, Esquema 1 1 En ese caso, puede transformarse el compuesto 10 en presencia de una base, tal como carbonato de tetra-alquilamonio y tetra-alquil-fosfonio, y carbonato de potasio, etcétera, con la solución correspondiente de fluoruro [F-18]. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas. La adición de éteres en corona, por ejemplo, Kryptofix (K2.2.2) puede tener un efecto positivo sobre la reacción, especialmente en combinación con K2C03 como base catalizadora. Los posibles solventes de preferencia son apróticos, pero también pueden usarse disolventes próticos, o como alternativa, aditivos apróticos de solventes, p.ej., agua. En general, para la fluoración radioquímica con aniones de fluoruro [F-18], se usa acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida como solventes óptimos. Para el compuesto 7, habitualmente no se requiere purificación alguna, sino que es posible someterlo de inmediato a un tratamiento de acuerdo con los métodos que se describieron para la transformación de 5 para obtener 7. Sin embargo, en principio es posible realizar una purificación del compuesto 7, preferiblemente por medio de una HPLC preparativa con una fase no polar, tal como, p.ej., RP C-18. Además, es posible realizar una purificación mediante cartuchos.

Como compuesto de partida para la fluoración radioquímica para obtener 6, también es apropiado el bromuro 8a, que puede obtenerse a partir de 9 en dos pasos: mediante la alquilación de 9 con 1 ,2-dibromoetano, para obtener el derivado de bromoetoxi-pirrolidina 8b, seguida por una oxidación, por ejemplo, con compuestos de rutenio(lll), como se describe en los ejemplos 3a y 3b. 9 8 b 8a Esquema 10a La síntesis de los compuestos de referencia con F-19 11 , 12 y 13 puede efectuarse como se ilustra en el esquema 12.

NHBoc JD H, ¿oc 0Me 11 12 13 ' Esquema 12 11 puede obtenerse mediante la alquilación y la oxidación del derivado de hidroxiprolina 9.

Para la representación de los compuestos de referencia F-19, también resulta ventajosa la representación de los fluoruros a partir de los compuestos de hidroxilo análogos mediante DAST (triflúoruro de dietilamino azufre), de acuerdo con procedimientos conocidos por aquellos versados en la técnica, como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 1d. i Mediante la apertura de anillo del derivado de piroglutamina 26, se obtiene el compuesto de referencia de cadena abierta 12. Mediante la disociación ácida de los grupos de protección, se obtiene el derivado de ácido glutámico 13.

' Los compuestos de acuerdo con la invención en los que el isótopo de [F-18] está localizado en un grupo alquilo en la posición 4 del esqueleto del ácido glutámico, como es el caso, por ejemplo, del ácido 4-[F-18]fluo-ropropil-glutámico 14 o el ácido 4-[F-18]fluorobutil-glutámico 15, pueden prepararse como se describe en el esquema 13. De esta manera, por ejemplo, puede realizarse la separación del grupo protector de los compuestos 16 y 17 con un ácido, para obtener los compuestos de acuerdo con la invención ácido 4-[F-18]fluoropropil-glutámico 14 o ácido 4-[F-18]fluorobutil-glutámico 15. i n = 3 (14) n = 3 (16) , n = 4 (15) n = 4 (17) 1 Esquema 13 i Para ello, pueden usarse distintos ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético), pero ante todo, ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido brom idrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico. La purificación de los compuestos de acuerdo con la invención 14 y 15 de fórmula (I) puede llevarse a cabo por HPLC, y en principio, pueden realizarse distintos pasos de purificación antes o después de dicha HPLC, p.ej., la purificación por medio de un cartucho RP-C18 u otros materiales de separación.

La fluoración radioquímica del bromuro 18 o el tosilato 19, cuya síntesis se realizó a partir de 20, de manera análoga a los métodos descriptos en la literatura (S. Hanessian, et al. J. Org. Chern. 2005, 70, 5070-5085), para obtener los derivados de ácido glutámico marcados con [F-18] 16 y; 17, puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos por aquellos versados en la técnica (véase el esquema 14). 16 R = (CH2y8F 18 R = (CH2)3Br ' 17 R = (CH2)4)18F 19 R = (CH2)4)OTs j Esquema 14 1 En ese caso, pueden transformarse los compuestos 18 y 19 en presencia de una base, tal como carbonato de tetra-alquilamonio y tetra-alquil-fosfonio, y carbonato de potasio, etcétera, con la solución correspondiente de fluoruro [F-18]. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas. La adición de éteres en corona, por ejemplo, Kryptofix (K2.2.2) puede tener un efecto positivo sobre la reacción, especialmente en combinación con K2C03 como base catalizadora. Los posibles solventes de preferencia son apróticos, pero también pueden usarse disolventes próticos, o como alternativa, aditivos apróticos de solventes, por ejemplo, agua. En general, para la fluoración radioquímica con aniones de fluoruro [F-18], se usa acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida como solventes óptimos. Para los compuestos 16 y 17, habitúalmente no se requiere purificación alguna, sino que es posible someterlos de inmediato a un tratamiento de acuerdo con los métodos que se describieron para la transformación de 14 para obtener 16 o 15 para obtener 17. Sin embargo, en principio es posible realizar una purificación de los compuestos 16 y 17, preferiblemente por medio de una HPLC preparativa con una fase no polar, tal como, por ejemplo, RP C-18.

La síntesis de los compuestos de referencia con F-19 21 y 22 puede efectuarse mediante la alquilación del derivado de ácido glütámico 20 (Esquema 15). El compuesto 20 también puede alquilarse con ioduros, preferiblemente diioduros, de manera análoga al ejemplo 2a. Después, en un paso y a partir del derivado de ácido glütámico disponible comercialmente 20, se efectúa la fluoración radioquímica del precursor apropiado. 23 R = (CH2)3F 21 R = (CH2)3F ' 24 R = (CH2)4)F 22 R = (CH2)4)F ' Esquema 15 i La separación de los grupos protectores resulta en los derivados de ácido glütámico fluoroalquilados 23 y 24.

Deberían incluirse, respectivamente las formas S de los centros quirales en la posición C-3 y/o, C-4 de un compuesto de la presente invención de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV) o fórmula (V). En los casos en que exista un enlace doble carbono- carbono, ambos isómeros "cis" y "trans" serán parte de la presente invención. En los casos en que existan formas tautoméricas, por ejemplo, por tautomería ceto-enol, todas las formas tautoméricas estarán incluidas en la presente invención, donde estas formas podrán estar presentes en equilibrio o preferiblemente en una forma.

Los compuestos de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas se utilizan como medicamentos.

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas se utilizan en el diagnóstico de estados fisiológicos o patológicos.

Preferiblemente, estos compuestos pueden emplearse en el diagnóstico no invasivo basado en PET para el cuerpo humano o animal.

Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas pueden emplearse en el diagnóstico de enfermedades tumorales. Los ejemplos de estas enfermedades tumorales incluyen malignomas del tracto gastrointestinal o colorrectales, carcinoma de hígado, páncreas, ríñones, vejiga, tiroides, próstata, endometrio, ovario, testículos, melanoma, carcinoma bronquial de células pequeñas o no pequeñas, carcinoma displásico de la mucosa oral, cáncer oral invasivo, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama dependiente de hormonas o no dependiente de hormonas, carcinoma del epitelio pavimentoso, enfermedades cancerosas neurológicas, incluyendo neuroblastoma, glioma, astrocitoma, osteosarcoma, meningioma, sarcoma de partes blandas, hemangioma y tumores endocrinos, incluyendo adenomas de hipófisis, cromocitomas, paragangliomas, enfermedades tumorales hematológicas, incluyendo linfoma y leucemia, o metástasis de uno de los tumores mencionados con' anterioridad.

Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general I o II, y sus realizaciones preferidas se utilizan para preparar un medicamento para el diagnóstico de enfermedades tumorales. Los ejemplos de estas enfermedades tumorales incluyen malignomas del tracto gastrointestinal o colorrectales, carcinoma de hígado, páncreas, ríñones, vejiga, tiroides, próstata, endometrio, ovario, testículos, melanoma, carcinoma bronquial de células pequeñas o no pequeñas, carcinoma displásico de la mucosa oral, cáncer oral invasivo, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama dependiente de hormonas o no dependiente de hormonas, carcinoma del epitelio pavimentoso, enfermedades cancerosas neurológicas, incluyendo neuroblastoma, glioma, astrocitoma, osteosarcoma, meningioma, sarcoma de partes blandas, hemangioma y tumores endocrinos, incluyendo adenomas de hipófisis, cromocitomas, paragangliomas, enfermedades tumorales hematológicas, incluyendo linfoma y leucemia, o metástasis de uno de los tumores mencionados con anterioridad.

La invención se relaciona con preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o II, así como vehículos farmacéuticamente aceptables.

Para usar los compuestos de fórmula I o II como medicamentos, se los incluye en preparaciones farmacéuticas que contienen, además de la sustancia activa para la aplicación enteral o parenteral, excipientes farmacéuticos orgánicos o inorgánicos inertes, tales como, p.ej., aguá, gelatinas, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, poliálquilenglicoles, etcétera.

La invención se relaciona con un conjunto de elementos (Kit) que comprende al menos un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V. 1 El concepto de "arilo", como se lo usa en la presente documentación, en forma individual o como parte de otro grupo, hace referencia a grupos aromáticos mono o bicíclicos que pueden contener entre seis y diez átomos de carbono en el anillo, tales como, por ejemplo, fenilo o naftilo, y pueden presentar cualquier sustituyente.

Los grupos arilo pueden estar sustituidos en cualquier punto que sea adecuado para i obtener un compuesto estable, con uno o varios radicales del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C C5, alcoxilo C1-C5, ciano, CF3, nitro.

Como sustituyentes, pueden mencionarse los grupos metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o trifluorometilo.

Por halógeno debe interpretarse en cada caso flúor, cloro, bromo o iodo.

El concepto de "alquilo", como se lo usa en la presente documentación, en forma individual o como parte de otro grupo, hace referencia a cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas, en especial, grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo. Opcionalmente, el C6-C10 alquilo está interrumpido por uno o varios O, S, o N. ' En cada caso, los sustituyentes alquenilo son de cadena lineal o ramificada, y se incluyen i por ejemplo los siguientes radicales: vinilo, propen-1 -ilo, propen-2-ilo, but-1 -en-1-ilo, but-1 -en-2-ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1 -en-1-ilo, but-1 -en-3-ilo, but-3-en-1†ilo, alilo.

' Los grupos alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada, y por ejemplo pueden incluir etiniló, -CH2-C=CH, -CH2-C=CH, -C=C-CH3, -CH(CH3)-C=CH, -C=C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C=CH, -C=G-CH(CH3)2-, -CH(CH3)-C=C-CH3, -CH2-C=C- CH2(CH3).

Halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo e iodo. Se prefieren el cloro, el bromo y el iodo; Los grupo C^-Cs alcoxilo pueden ser de cadena lineal o ramificada, y pueden representar un grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, ter-butoxilo o n-pentoxilo, 2,2-dimetilpropoxilo, 2-metilbutoxilo o 3-metilbutoxilo.

El radical heteroarilo comprende 5-10 átomos en los anillos, y en lugar de un átomo de carbono, puede comprender uno o varios heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, tales como oxígeno, nitrógeno o azufre, y además, puede estar benzocondensado en cualquier caso.

A continuación se detallan algunos ejemplos: Anillos de 5 miembros: tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc..

Anillos de 6 miembros: piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc..

EJEMPLOS Ejemplo 1 Ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-fluoropropil)-pentanodioico a) metil éster de ácido (2S,4S)-4-alil-2-ter-butoxicarbonilaminopentanodioico '¦ Se disolvieron 1 1 ,01 g (40 mmol) de Boc-dimetil éster de ácido glutámico (Advanced Cherhtech) en 160 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a -70°C. En el curso de una hora, se agregaron por goteo a esta temperatura 88 mi (88 mmol) de una solución 1 M de b¡s(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano, y se siguió agitando a -70°C otras 2 horas. A continuación, se agregaron por goteo 14,52 g (120 mmol) de bromuro de alilo, y después de 2 horas a esta temperatura, se retiró el baño frío y se agregaron 200 mi de ácido clorhídrico acuoso 2 N y 400 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua hasta neutralizarla, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 3,3 g (26,2%) Análisis elemental: calculado: C 57, 13 H 7,99 N 4,44 obtenido: C 56,97 H 8,12 N 4,30 b) metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicar-bonilamino-4-(3-hidroxipropil)-pentanodioico Se disolvieron 3, 15 g (10 mmol) del compuesto descripto en el ejemplo 1a en 50 mi de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de hielo. En un período de aproximadamente 20 minutos, se ' los colocó en hielo, y bajo nitrógeno, se agregaron por goteo 13,3 mi de complejo de dibprano/tetrahidrofuraño 1 M en tetrahidrofurano, se agitó 1 hora en hielo y durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregaron por goteo 15 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 Ñ, seguidos por 13,3 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 30 minutos, se diluyó con agua, se separó el tetrahidrofurano por destilación y se extrajo la solución acuosa residual con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua hasta neutralizarla, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto i obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo,! se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 0,6 g (18%) Análisis elemental: calculado: C 54,04 H 8, 16 N 4,20 obtenido: C 53,88 H 8,25 N 4,39 c) metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(3-metansulfoniloxi-propil)-penfanodioico ; Se disolvieron 0, 17 g (0,5 mmol) del compuesto de hidroxilo descripto en el ejemplo 1 b en diclprometano y se enfrió en un baño de hielo. Después de agregar 0,30 g (3 mmol) de trietilamina y 1 15 mg (1 mmol) de cloruro de ácido metansulfónico, se agitó 2 horas en hielo y se concentró. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 145 mg (70,5%) ' Análisis elemental: \ Calculado: C 46,70 H 7, 10 N 3,40 S 7,79 obtenido: C 46,48 H 7,22 N 3,61 S 7,21 d) metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(3-fluoropropil)-pentanodioico : Se disolvieron 0,33 g (1 mmol) del compuesto de hidroxilo descripto en el ejemplo 1 b en 15 mi de diclorometano y se enfrió en hielo. Después de agregar 0,32 g (2 mmol) de trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST), se agitó 1 hora en hielo, se lavó con agua y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto obtenido se sometió a u a cromatografía en gel de sílice con un gradiente de diclorometano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 25 mg (7,5%) Análisis elemental: I calculado: C 53,72 H 7,81 F 5,66 N 4.18 obtenido: C 53,55 H 7,94 F 5,21 N 4,37 e) ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-fluoropropil)-pentanodioico Se disolvieron 23,5 mg (0,07 mmol) del compuesto descripto en el ejemplo 1d en 2 mi de tetrahidrofurano, se mezcló con 1 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se agitó 4 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se concentró hasta la sequedad y se disolvió el producto en bruto obtenido en aproximadamente 20 mi de cloruro de hidrógeno 3 N en dietiléter, se agitó durante la noche, se concentró, y luego se destiló varias veces con dietiléter. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice C18 con un gradiente de agua/metanol, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 4 mg (27%) ¡ Análisis elemental (calculado para el compuesto deshidratado): , calculado: C 46,37 H 6,81 F 9.17 N 6,76 obtenido: C 46.1 1 H 7,02 F 8,87 N 6,93 ' f) metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbo-nilamino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico El [F-18] fluoruro se preparó con la reacción [0-18](p,n)[F-18] en un ciclotrón. La solución del isótopo (4 GBq) se aplicó sobre un cartucho Sep-Pack Light QMA. El [F-18] fluoruro se eluyó i del ¡cartucho con una solución de Kriptofix 2.2.2/carbonato de potasio (5 mg de K2.2.2, 1 mg de carbonato de potasio, acetonitrilo (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi)). El solvente se eliminó a 120°C en una corriente de nitrógeno, con la adición de acetonitrilo (tres veces, 1 mi).

Se agregaron 5 mg (12,2 µ?t???) del metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(3-metansulfo-niloxipropil)-pentanodioico 1c en 1 mi de acetonitrilo y se agitó la mezcla resultante 10 minutos a 1 10°C. Después de enfriar a aproximadamente 60°C, se hizo pasar la mezcla por un cartucho Sílica-Plus.

El intermediario fue purificado por HPLC (C18, acetonitrilo/agua). La fracción de HPLC fue diluida con agua (aproximadamente 50 mi) y aplicada sobre un cartucho C18. El intermediario fue eluido con 1 mi de acetonitrilo. En un período de síntesis de 80 minutos, se obtuvieron 940 MBq (39% de d.c.) del metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicar-bonilamino-4-(3-[F-18]fluoroprop¡l)-pentanodioico 1f. g) ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico ¡ Se mezclaron 940 MBq del metil éster de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico 1f en 1 mi de acetonitrilo con 0,5 mi de ácido clorhídrico acuoso 4 N. La mezcla se calentó durante 10 minutos con agitación a 130°C (temperatura del baño de aceite). Después de enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó la solución agregando aproximadamente 650 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N.

' Se obtuvieron 890 MBq (95% de d.c.) del ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico 1g.

Ejemplo 2 i 1 Ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-fluorobutil)-pentanodioico i a) metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(4-iodobutil)-pentanodioico Se disolvieron 5,51 g (20 mmol) de Boc-dimetil éster de ácido glutámico en 60 mi de tetrahidrofurano y se enfrió a -70°C. En el curso de una hora, se agregaron por goteo a esta temperatura 44 mi (44 mmol) de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano, y se siguió agitando a -70°C otras 2 horas. A continuación, se agregaron por goteo 18,60 g (60 mmol) de 1 ,4-düodbutano, y después de 2 horas a esta temperatura, se retiró el baño frío y se agregaron 100 mi de ácido clorhídrico 2 N y 300 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua hasta neutralizarla, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto obtenido se sometió a . una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 1 ,0 g (1 1 ,0%) Análisis elemental: calculado: C 42,02 H 6, 17 1 27,75 N 3,06 obtenido: C 41.78 H 6,30 1 27, 19 N 3,22 b) ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-fluorobutil)-pentanodioico A 0,45 g (1 mmol) del compuesto descripto en el ejemplo 2a en 30 mi de acetonitrilo se les agregó una solución de 152 mg (1 , 12 mmol) de fluoruro de plata en 1 ,5 mi de agua, y se agitó durante la noche a 40°C. Se filtró la suspensión obtenida, se evaporó la solución hasta la sequedad y se sometió el producto en bruto obtenido a una cromatografía de gel de sílice con una gradiente de hexano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró. El residuo se ¡disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano, se mezcló con 10 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se ;agitó 4 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se concentró hasta la sequedad y se disolvió el producto en bruto obtenido en aproximadamente 70 mi de cloruro de hidrógeno 3 N en I dietiléter, se agitó durante la noche, se concentró, y luego se destiló varias veces con dietiléter. El ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-fluorobutil)-pentanodioico obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice C18 con un gradiente de agua/metanol, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 33 mg (15%) Análisis elemental (calculado para el compuesto deshidratado): calculado: C 48,86 H 7,29 F 8,59 N 6,33 obtenido: C 48,66 H 7,55 F 8,20 N 6,57 i c) dimetil-éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(4-[F18]fluorobutil)-pentanodioico El [F-18] fluoruro se preparó con la reacción [0-18](p,n)[F-18] en un ciclotrón. La solución del isótopo (5,2 GBq) se aplicó sobre un cartucho Sep-Pack Light QMA. El [F-18] fluoruro se eluyó del cartucho con una solución de Kriptofix 2.2.2/carbonato de potasio (5 mg de K2.2.2, 1 mg de carbonato de potasio, acetonitrilo (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi)). El solvente se eliminó a 120°C en una corriente de nitrógeno, con la adición de acetonitrilo (tres veces, 1 mi).

Se agregaron 5 mg ( 10,9 µ?t???) del metil éster de ácido (2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(4-iodobutil)-pentanodioico 2a en 1 mi de acetonitrilo y se agitó la mezcla resultante 10 minutos a 1 10°C. Después de enfriar a aproximadamente 60°C, se hizo pasar la mezcla por un cartucho Sílica-Plus.

' El intermediario fue purificado por HPLC (C 8, acetonitrllo/agua). La fracción de HPLC fue diluida con agua (aproximadamente 50 mi) y aplicada sobre un cartucho C18. El intermediario fue eluido con 1 mi de acetonitrilo. En un período de síntesis de 85 minutos, se obtuvieron 1 ,8 GBq (59% de d.c. )del dimetil éster de ácido(2S,4S)-2-ter-buto-xicarbonilamino-4-(4-[F18]fluorobutil)- pentánodioico 2c. d) ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-[F-18]fluorobutil)-pentanod' Se mezclaron 1 ,8 GBq del metil éster de ácido 2(2S,4S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-(4-[F 8]fluorobutil)-pentanodioico 2c en 1 mi de acetonitrilo con 0,5 mi de ácido clorhídrico acuoso 4 N. La mezcla se calentó durante 10 minutos con agitación a 130°C (temperatura del baño de aceite). Después de enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó la solución agregando aproximadamente 700 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N.

Se obtuvieron 1 ,7 GBq (94% de d.c.) del ácido (2S,4S)-2-amino-4-(4-[F-18]fluorobutil)-pentánodioico 2d.

Ejemplo 3 Ácido (2S,4S)-2-amino-4-(2-fluoroetoxi)-pentanodioico ' a) 1 -ter-butiléster-2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-(2-bromoetoxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico Se disolvieron 0,98 g (4 mmol) de 1-ter-butiléster-2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilico (ALDRICH) en 36 mi de 1 ,2-dibromoetano y se enfrió en un baño de hielo. Después de agregar 1 ,36 g (4 mmol) de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio, se agregaron 18 mi de hidróxido de sodio acuoso al 50%, se agitó 2 horas en hielo y durante la noche a temperatura ambiente. Después de agregar 200 mi de agua y 200 mi de diclorometano, se lavó la fase; orgánica una vez más con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de diclorometano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 60 mg (4,3%) ' Análisis elemental: [ calculado: C 44,33 H 6,30 Br 22,69 N 3,98 obtenido: C 44,02 ? 6,33 Br 22,21 N 4.11 b) 1-ter-butiléster-2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-(2-bromoetoxi)-5-oxo-pirrolidin-1 ,2-dicárboxílico Se disolvieron 106 mg (0,3 mmol) del compuesto descripto en el ejemplo 3a en 10 mi de acetato de etilo. Después de agregar 14 mg (0,06 mmol) de hidrato de cloruro de rutenio(lll), se agregó una solución de 0,32 g (1 ,5 mmol) de periodato de sodio en 4 mi de agua, se agitó durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 48 mg (43,7%) Análisis elemental: calculado: C 42,64 H 5,50 Br 21 ,82 N 3,82 obtenido: C 42,33 H 5,74 Br 21 , 17 N 3,59 c) 1 -ter-butiléster-2-met¡léster de ácido (2S,4S)-4-(2-fluoroetoxi)-5-oxo-pirrolid¡n-1 ,2-dicarboxílico Se mezclaron 183 mg (0,5 mmol) del compuesto descripto en el ejemplo 3b en 20 mi de dimetilsulfóxido con 188 mg (0,5 mmol) de Kryptofix 222 y 29 mg (0,5 mmol) de fluoruro de potasio, y se dejó proceder la reacción en un microondas a 100°C durante 30 minutos. Se concentró la solución al vacío, se dividió el residuo entre agua y acetato de etilo, se lavó la fase de acetato de etilo con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró el filtrado. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexano/acetato de etilo, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 13,7 mg (9,0%) Análisis elemental: calculado: C 51 , 14 H 6,60 F 6,22 N 4.59 ! obtenido: C 50,84 H 6,81 F 6,00 4.36 í d) ácido (2S,4S)-2-amino-4-(2-f!uoroetoxi)-pentanodioico Se disolvieron 21 ,4 mg (0,07 mmol) del compuesto descripto en el ejemplo 3c en 2 mi de tetrahidrofurano, se mezcló con 1 mi de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se agitó 4 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se concentró hasta la sequedad y se suspendió el producto en bruto obtenido en aproximadamente 20 mi de ácido clorhídrico acuoso 6 N, se agitó 6 horas a 80°C y se concentró. El producto en bruto obtenido se sometió a una cromatografía en gel de sílice C 8'con un gradiente de agua/metanol, se reunieron las fracciones respectivas y se las concentró.

Rendimiento: 3,2 mg (22%) Análisis elemental(calculado para el compuesto deshidratado): 1 calculado: C 40, 19 H 5,78 F 9,08 N 6,70 : obtenido: C 39,82 H 5,86 F 8,81 N 6,96 ? e) 1 -ter-butiléster-2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-(2-[F-18]fluoroetoxi)-5-oxo-pirrolidin-1 ,2-dicárboxílico El [F-18] fluoruro se preparó con la reacción [0-18](p,n)[F-18] en un ciclotrón. La solución del isótopo (3,9 GBq) se aplicó sobre un cartucho Sep-Pack Light Q A. El [F-18] fluoruro se eluyó del cartucho con una solución de Kriptofix 2.2.2/carbonato de potasio (5 mg de K2.2.2, 1 mg de carbonato de potasio, acetonitrilo (1 ,5 mi) y agua (0,5 mi)). El solvente se eliminó a 120°C en una corriente de nitrógeno, con la adición de acetonitrilo (tres veces, 1 mi).

Se agregaron 5 mg (13,7 µ????) del 1 -ter-butilester-2-metil éster de ácido (2S,4S)-4-(2-bromoetoxi)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxilico 3a en 1 mi de acetonitrilo y se agitó la mezcla resultante 10 minutos a 100 °C. Después de enfriar a aproximadamente 70°C, se hizo pasar la mezcla por un cartucho Silica-Plus.

I El intermediario fue purificado por HPLC (C18, acetonitrilo/agua). La fracción de HPLC fue diluida con agua (aproximadamente 50 mi) y aplicada sobre un cartucho C18. El intermediario fue eluido con 1 mi de acetonitrilo. En un período de síntesis de 70 minutos, se obtuvieron 1 ,3 GBq (52% de d.c.) del 1 -ter-butil-éster-2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-(2-[F-18]fluoroetoxi)-5-oxo-pirrólidin-1 ,2-dicarboxílico 3e. f) ácido (2S,4S)-2-amino-4-(2-[F-18]fluoroetoxi)-pentanodioico Se mezclaron 1 ,3 GBq del 1 -ter-butiléster-2-metiléster de ácido (2S,4S)-4-(2-[F-18]fluoroetoxi)-5-oxo-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 3e en 1 mi de acetonitrilo con 0,5 mi de ácido clorhídrico acuoso 4 N. La mezcla se calentó durante 10 minutos con agitación a 130°C (temperatura del baño de aceite). Después de enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó la solución agregando aproximadamente 700 µ? de hidróxido de sodio acuoso 2 N.

; Se obtuvieron 1 ,2 GBq (92% de d.c.) del ácido (2S,4S)-2-amino-4-(2-fluoroetoxi)-peritanodioico 3f.

Ejemplo 4 ¡ Experimentos en células La captación de los derivados de ácido glutámico de la invención en células tumorales se analizó en experimentos en células. Para ello, se analizó la captación de un derivado de ácido glutámico (ácido 4R/S-[F-18]F-L-glutámico) radiomarcado en presencia de compuestos de acuerdo con la invención y sustancias control (experimentos de competición). Los compuestos de la invención se usaron en exceso (1 mM) con relación al ácido 4R/S-[F-18]F-L-glutámico (marcador).

[ Como control positivo, se usó ácido glutámico nativo de configuración L (L-Glu), el cual, con una concentración de L-Glu 1 mM, produjo una inhibición de 87% de la captación del marcador en el ensayo.

Sorprendentemente, se comprobó que también los derivados de metilo e hidroxilo de configuración 4S producen una inhibición de la captación del marcador considerablemente mejor que ía que producen los derivados de configuración 4R correspondientes. Con relación al derivado de 4l-hidroxilo, se determinaron valores de competición de 87% para el derivado de configuración S, mientras que, con el derivado de configuración R, se determinó una competición de solamente j 70%' De hecho, para el derivado de 4S-metilo se comprobó una inhibición de 92%, mientras que para el derivado de 4R-metilo, solamente se comprobó una inhibición de 64%.

! El 4S-(3-fluoropropil)-L-Glu presentó una inhibición considerablemente mejor que otros derivados analizados. Por consiguiente, con 4S-(3-fluoropropil)-L-Glu 1 mM, puede reducirse la i captación de marcador desde >94% hasta 5,4%.

Tabla 1. Investigación de la actividad biológica de compuestos de acuerdo con la invención en experimentos de competición en células (células A549, incubación durante 10 minutos con 0,250 MBq de 4R/S-[F-18]F-L-Glu en amortiguador PBS, concentración de competición: 1 mM) (Figura 1 ) % de captación del marcador D E.

Control 100,0 3,5 L-Glu 12,6 1 ,6 (4R/S)-fluoro-D/L-Glu 16,3 2,5 (4S)-hidroxi-L-Glu 13,2 1 ,8 (4R)-hidroxi-L-Glu 29,6 4,2 (4S)-metil-L-Glu 7,7 1 ,9 (4R)-metil-L-Glu 33,5 5,5 4S-(3-fluoroprop¡l)-L-Glu 5,4 2,2 Captación de derivados de ácido glutámico de configuración S marcados con F-18 en las células ' Después de marcar con F-18, se analizó el ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentánodioíco en experimentos en células A549 y células tumorales H460 (ambas son líneas de células de carcinoma bronquial humano de células no pequeñas). Se observó que la captación de las células dependía del tiempo. Después de incubar 30 minutos, se midió una captación de 899000 cpm cada 100000 células para el ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pen-tanodioico. Por lo tanto, después de una incubación de 30 minutos, la acumulación del ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en estas células tumorales es superior a la del compuesto de uso más común, la [F-18]FDG.

Experimentos en animales Se analizó el ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoro-propil)-pentanodioico en un experimento de distribución en los órganos de ratones portadores de tumores A549 (tabla 2) 0,25 horas después de la inyección, se midió 2,4% de la dosis inyectada por g (% de ID/g) en el tumor. Después de 1 hora, la captación en el tumor era de 1 ,6% de ID/g. Se observó una captación y una excreción transitorias en los ríñones y el páncreas, respectivamente. Por ende, en estos órganos, después de 0,25 horas, se observó una captación de 14,4% de ID/g y 13,6% de ID/g, respectivamente. Después de 1 hora, la actividad en estos órganos se redujo hasta 2% de ID/g y 4% de ID/g, respectivamente. En todos los puntos de tiempo, la captación en los huesos fue 0, 5% ID/g.

Tabla 2. Distribución en los órganos después de la aplicación i.v. de 250 kBq de ácido (2S,4S)-2-amíno-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioíco (F-18 FSPG) en ratones portadores de tumores A549.

Punto de 0,25 horas 0,5 horas 1 ,0 hora 2,00 horas tiempo % 1 de la DE DE DE DE dosis/g Bazo 2 S7 0.11 1.76 0.3$ 1.02 0'.07 0.53 0.13 Hígado 0.55 0.11 0.46 0.12 0.21 0.03 0.11 0.03 Riñon 14 38 4 41 6 44 0.71 2.01 0.17 0 80 0.17 Pulmón 1.35 0.03 1.08 0.19 0.50 0.0$ 0.29 0.02 Hueso 0.44 . 0.06 0.37 . 0.07 0.20 0.03 0.20 0.03 Corazón 0 42 o.o$ 0.20 0.02 0.08 0.01 0.05 0.00 Cerebro 0 09 0.01 0.10 0.05 0 06 0.01 0 05 o;oi Grasa 0.31 0.30 0.08 0.03 0.04 0.01 0.09 0.11 Tiroides 1.17 " : ' 0.33 ' , 1.31 0.55 0.77 0.24 0 42 0.10 Músculo 0.17 0:03 0.09 0.00 0.05 o:o.o 0.03 0:00 Tumor 2A2 0 39 1.82 0. 21 1.58 0. 15 0.97 0.21 Piel 1.71 0.20 2.26 0.64 1.80 .0.04 1:01 0.10 Sangre 0.72 0.12 0.35 0.06 0.13 0.01 0.07 0.01 Cola 2.74 0.34 3.45 1 .$6 1.19 0.13 1.69 0.60 Estómago 3.25 0.27 2.64 0.70 0.96 0.29 0.39 0.09 Ovario 1 82 0.29 1.13 0.4$ 0.94 0.56 0.28 0.20 Útero 1.30 0.47 1.27 0.74 0.93 0.44 0.37 0.33 Intestino 1.27 0,06 0.90 0.2$ 0.52 0.06 0.32 0.07 Páncreas 13.64 0.59 8.51 0.65 3.99 0.66 1.35 0. 5 Adrenales 0.94 0.23 0.78 0.3$ 0.2 0.11 0.20 0.04 Diagnóstico por imágenes por PET/CT con ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F- I 18]fluoroprop¡l)-pentanodioico en ratones portadores de tumores A549 ! 60 minutos después de aplicación i.v. de 10 MBq de ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentano-dioico en ratones portadores de tumores A549, se inició la adquisición de datos con un dispositivo de PET/CT (Inveon) durante 20 minutos. Al analizar las imágenes, se determinó una captación elevada de ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en el tumor A549.

PET con (4S)-4-(3-[F-18]fluoropropil)-L-Glu en ratas portadoras de tumores H460 80 minutos después de aplicación i.v. de 18 MBq de ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioi-co en ratas portadoras de tumores H460, se inició la adquisición de datos con un dispositivo de PET (Inveon) durante 20 minutos. Al analizar las imágenes, se determinó una captación elevada de ácido (2S,4S)-2-amino-4-(3-[F-18]fluoropropil)-pentanodioico en el tumor H460.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1 ) Compuestos de la fórmula general I en donde A representa a) hidroxilo, b) C†-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) hidroxi C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, d) 0-CrC5 alquil— (O-CT-C alquilo ramificado o no ramificado, e) N(d-C5 alquilo)2, f) NH2, g) N(H)-L, h) O-L o i) O-Z, G representa a) hidroxilo, b) O-Z, b) O-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, c) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, d) O-C^-Cs alquil-(0-CrC, alquil)N-0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, e) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o f) trifenilmetoxilo, R1 y R2 representan a) hidrógeno, b) 8F-C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) ^F-C Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) 18F-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, g) C^Cs alquilo ramificado o no ramificado, o h) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que uno de los sustituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo de 18F y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que R1 no sea hidrógeno, L representa a) C C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C,-C5 alquil-(0-C -C alquilo ramificado o no ramificado, o d) C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, 1 Z representa un equivalente de un catión metálico, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3. 2) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADOS PORQUE R1 se selecciona del grupo que consiste en 18F-metoxilo, 18F-etoxilo, 18F-propoxilo, 18F-etilo y 18F-propilo, y R2 es hidrógeno. 3) Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo de compuestos que tienen las siguientes fórmulas: a) 82 en la cual ! A' representa a) hidroxilo, ' b) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) hidroxi CT-CS alcoxilo ramificado o no ramificado, 1 d) 0-C-rC5 alquil-(0-Ci-C4 alquil^-O-C-,^ alquilo ramificado o no ramificado, e) N^-Cs alquilo)2, , f) NH2, ! g) N(H)-L' o ! h) 0-L', G ' representa a) hidroxilo, ! b) O-Z', c) O-C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, . d) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 0-C,-C5 alquil— (O-C!-04 alquilo ramificado o no ramificado, f) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o g) trifenilmetoxilo, R1 y R2 representan a) hidrógeno, b) 18F CTC5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) 18F-Ci-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) 18F-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) 18F-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, g) Ci-Cs alquilo ramificado o no ramificado, o h) C C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, , donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que exactamente uno de los sus-tituyentes R1 o R2 contenga exactamente un isótopo de 18F, y que ninguno de los otros sustituyentes contenga un isótopo de 18F, con la condición de que R1 no sea hidrógeno, ! Q representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-aliloxicarbonilo, c) N(H)-benciloxicarbonilo, d) N(H)-etoxicarbonilo, e) N(H)-metoxicarbonilo, f) N(H)-propoxicarbonilo, e) N(H)-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, f) N(H)-1 , 1 -dimetilpropinilo, g) N(H)-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, h) N(H)-1-metil-1-(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, i) N(H)-ciclobutilcarbonilo, i j) N(H)-1 -metilciclobutilcarbonilo, i k) N(H)-vinilcarbonilo, j I) N(H)-alilcarbonilo, ! m) N(H)-adamantilcarbonilo, n) N(H)-difenilmetilcarbonilo, l o) N(H)-cinamilcarbonilo, p) N(H)-formilo, q) N(H)-benzoilo, r) N(H)-tritilo; s) N(H)-p-metoxifenil-difenilmet¡lo, < t) N(H)-d¡-(p-metox¡fenil)-fen¡lmet¡lo, v) N-(ter-butoxicarbonilo)2, L' representa a) Ci-Cs alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C1-C5 alquil— (0-CÍ -C4 alquil)n-0-Ci-C4 alquilo rami-ficado o no ramificado, o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, ' X' y X" representan independientemente : a) CT-CS alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) aralquilo sustituido o no sustituido, o i d) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z' representa un equivalente de un catión metálico, y donde n es 0, 1 , 2 ó 3. ! 5) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADOS PORQUE R1 se selecciona del grupo que consiste en 18F-etoxilo, 18F-propoxilo, 18F-etilo y 18F-propilo, y R2 es hidrógeno. ; 6) Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, CARACTERIZADO PORQUE Q se selecciona del grupo que consiste en N(H)-ter-butoxicarbonilo, N(H)-benciloxi- carbonilo y donde X y X' representan independientemente a) C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) aralquilo sustituido o no sustituido, o ' d) eteroarilo sustituido o no sustituido. 7) Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, el cual comprende disociar uno o más de los grupos protectores presentes en un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con las reivindi-caciones 4 a 6. ; 8) Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general (II) de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 6, el cual comprende convertir un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 12 con F-18 fluoruro. 9) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para usar como medicamentos. 10) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para usar como agentes de diagnóstico por imágenes para enfermedades tumorales. 1 1 ) Uso de los compuestos de acuerdo con las reivin-dicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para usar como agente de diagnóstico por imágenes para enfermedades tumorales. ' 12) Compuestos de fórmula (III) en el cual A" representa a) C†-C3 alcoxilo ramificado o no ramificado, b) hidroxi C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, ! c) O-CrCs alquil-íO-^^ alquil)n-0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, d) N(CrC5 alquilo)2, e) NH2, f) N(H)-U ' , g) N(H)-L" o ' h) 0-L", , G" representa a) 0-Z", 1 b) O-C^Cs alquilo ramificado o no ramificado, c) O-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, 1 d) O-CVC5 alquil-(0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, i e) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o ' f) trifenilmetoxilo, R3 y R4 representan a) hidrógeno, b) E-CVC5 alcoxilo ramificado o no ramificado, c) E-d-C5 alquilo ramificado o no ramificado, d) E-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, e) E-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, f) hidroxilo, 1 g) Ci-C3 alquilo ramificado o no ramificado, o h) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, donde el alquilo está opcionalmente interrumpido por uno o más O, S o N, con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R3 o R4 contenga E, y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E, con la condición de que R3 no sea hidrógeno, i E representa un grupo saliente, Q' representa a) N(H)-ter-butoxicarbonilo, b) N(H)-aliloxicarbonilo, c) N(H)-benciloxicarbonilo, ; d) N(H)-etoxicarbonilo, e) N(H)-metoxicarbonilo, f) N(H)-propoxicarbonilo, g) N(H)-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, h) N(H)-1 ,1 -dimetilpropinilo, i) N(H)-1-metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, j) N(H)-1 -metil-1 -(4-bifenilil)-etoxicarbonilo, k) N(H)-Ciclobutilcarbonilo, I) N(H)-1 -metilciclobutilcarbonilo, m) N(H)-vinilcarbonilo, n) N(H)-alilcarbonilo, o) N(H)-adamantilcarbonilo, p) N(H)-difenilmetilcarbonilo, q) N(H)-cinamilcarbonilo, r) N(H)-formilo, s) N(H)-benzoilo, t) N(H)-tritilo, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetilo, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, x) N-(ter-butoxicarbonilo)2, L" representa a) C1-C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) C C5 alquil-(0-Ci-C4 alquilo ramificado o no ramificado, d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, X' y X" representan independientemente a) CrC5 alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) alquilarilo sustituido o no sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido, Z" representa un equivalente de un catión metálico, y ; donde n es 0, 1 , 2 ó 3. ! 13) Uso de los compuestos de fórmula (IV), CARAC-TERIZADO PORQUE es para preparar compuestos de fórmula (I) o (II) en el cual G' " representa a) 0-C,-C5 alquilo ramificado o no ramificado, b) 0-C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado, c) 0-0G05 alquil— (O-CÍ-C alquil)n-0-C1-C4 alquilo ramificado o no ramificado, d) O-C2-C5 alquinilo ramificado o no ramificado, o e) trifenilmetoxilo, R5 y R6 representan a) hidrógeno, b) hidroxilo, c) Ci-Cs alquilo ramificado o no ramificado, d) C1-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, o ! e) R7-E', ! con la condición de que exactamente uno de los sustituyentes R5 o R6 contenga E', y que ninguno de los otros sustituyentes contenga E', con la condición de que R5 no sea hidrógeno, í E' representa un grupo saliente, R7 representa a) Ct-C5 alcoxilo ramificado o no ramificado, b) C Cs alquilo ramificado o no ramificado, c) C2-C5 alquenilo ramificado o no ramificado o d) C2-C5 alquilino ramificado o no ramificado, Q " representa a) N-ter-butoxicarbonilo, b) N-aliloxicarbonilo, c) N-benciloxicarbonilo, d) N-etoxicarbonilo, I e) N-metoxicarbonilo, ; f) N-propoxicarbonilo, • g) N-2,2,2-tricloretoxicarbonilo, h) hidrógeno, i) N-1 -metil-1 -fenil-etoxicarbonilo, j) N-1 -metil-1 -(4-bifenil¡l)-etoxicarbonilo, ! k) N-ciclobutilcarbonilo, I) ?-1 -metilciclobutilcarbonilo, , m) N-vinilcarbon¡lo, n) N-alilcarbonilo, o) N-adamantilcarbonilo, p) N-difenilmetilcarbonilo, q) N-cinamilcarbonilo, r) N-formilo, o s) N-benzoilo, t) N(H)-tritilo, u) N(H)-p-metoxifenil-difenilmetilo, v) N(H)-di-(p-metoxifenil)-fenilmetilo, x) N-(ter-butoxicarbonilo)2, X' y X" representan independientemente a) CT-CS alquilo ramificado o no ramificado, b) arilo sustituido o no sustituido, c) alquilarilo sustituido o no sustituido, o d) heteroarilo sustituido o no sustituido, y : donde n es 0, 1 , 2 ó 3. 14) Conjunto de elementos para el diagnóstico por imágenes que contiene compuestos de la fórmula general III o IV. 15) Composición farmacéutica que comprende compuestos de la fórmula general I, II, III o IV, y vehículos farmacéuticamente aceptables. , 16) Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 y compuestos de la fórmula general IV, CARAC-TERIZADOS PORQUE son apropiados para usar como agentes de diagnóstico por imágenes en un rango de dosificación de entre 37 y 600 MBq. 17) Compuestos de acuerdo con la reivindicación 16, CARACTERIZADOS PORQUE son particularmente apropiados en un rango de dosificación de entre 150 MBq y 370 MBq.