MX2010012676A - Agente para mantenimiento de remision inducida. - Google Patents
Agente para mantenimiento de remision inducida.Info
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Abstract
Se ha dado a conocer un método para mantener la remisión inducida de una enfermedad inmune, la cual puede aliviar o reducir cualquier efecto secundario serio y el dolor padecido por un paciente que sufre de la enfermedad. El método comprende llevar a cabo la inducción de la remisión de una enfermedad inmune utilizando un agente biológico o un agente inhibidor de la síntesis de ácido nucleico y luego utilizando un agonista del receptor de esfingosina-l-fosfato en el paciente.
Description
AGENTE PARA MANTENIMIENTO DE REMISIÓN INDUCIDA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un agente terapéutico para el mantenimiento de la remisión inducida en enfermedades inmunes y los métodos para el mantenimiento de dicha remisión, que pueden aliviar o reducir cualquier efecto secundario y los dolores sufridos por el paciente como consecuencia de la artritis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El tratamiento de las enfermedades inmunes, tal como artritis reumatoide, ha experimentado recientemente una considerable transformación y la estrategia de tratamiento, en sí, se ha transformado. Dicha transformación ha sido inducida por el suministro de agentes antirreumáticos que han mostrado efectos clínicos excelentes, tal como el metrotexato, así como la presentación de las preparaciones biológicas que marcan un hito en los efectos clínicos y los efectos inhibidores de cualquier fractura articular. ; Sin embargo, sería casi imposible descontinuar el tratamiento después de la remisión de dicha enfermedad ' y consecuentemente, se tendría que continuar con la administración de tales agentes, inclusive después dé la terapia de inducción de la remisión conforme a las presentes condiciones. Asimismo, los agentes antirreumáticos , tal como el metrotexato, podrían producir efectos secundarios serios y por lo tanto, los pacientes que padecen de tal enfermedad, deberían someterse constantemente a exámenes médicos. Por otro lado, los agentes biológicos son por lo general administrados intravenosa o subcutáneamente y, el uso de los mismos, no es el preferido en vista de la calidad de vida de los pacientes .
Con este fin, el Documento de Patente WO 2006/009092 da a conocer el uso de un compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo que tiene una estructura de 2-amino-l,3-propanodiol para el tratamiento de la artritis inducida por adyuvante .
Sin embargo, en el Documento de Patente WO 2006/009092, el compuesto de sulfuro de diarilo o éter de diarilo que tiene una estructura de 2-amino-l, 3 -propanodiol se utiliza desde el inicio en combinación con un agente antiinflamatorio tal como el metrotrexato; asimismo, el Documento de Patente WO 2006/009092 no da a conocer, de ninguna manera, la idea de que un agente antiinflamatorio se cambia a un compuesto de sulfuro de diarilo o a un compuesto de éter de diarilo con el fin de mantener las condiciones en remisión inclusive después de haber conseguido la remisión en la enfermedad inmune tratada .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es proporcionar un método para el mantenimiento de la remisión inducida de una enfermedad inmune, que puede de manera significativa reducir los efectos secundarios y de igual modo reducir los dolores padecidos por los pacientes.
Los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos para conseguir el propósito de la presente invención, encontrando que cualquier recurrencia de una enfermedad inmune específica en un paciente, en el cual se ha inducido la remisión de la enfermedad inmune, se puede inhibir naturalmente por medio del uso de un agonista del receptor de esfingosina-l-fosfato y que, por lo tanto, concluyó con la presente invención.
Consecuentemente, la presente invención se relaciona con un agente para mantener la remisión después de la terapia de inducción de remisión de un paciente que padece de una enfermedad autoinmune por medio del uso de un agente biológico o de un agente inhibidor de la síntesis del ácido nucléico, el cual comprende un componente efectivo, un agonista del receptor de la esfingosina-l-fosfato.
Por lo tanto, la presente invención podría proporcionar un método para el mantenimiento de la remisión inducida de una enfermedad inmune que pueda aliviar significativamente o reducir cualquier efecto secundario serio y de la misma forma reducir los dolores padecidos por los pacientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto (extremidad inyectada con un adyuvante) del cambio de TX al compuesto 1, en un modelo de rata con artritis inducida por adyuvante. En esta figura, la marca ? representa los resultados observados en el grupo animal controlado inyectado con un adyuvante, la marca ? representa aquellos efectos observados en el grupo animal a quienes se les administró MTX durante el período comprendido desde el primer día (el día 0) hasta el día 10 y la administración del mismo a los animales de ensayo se descontinuó el día 11 y después del día 11; la marca ? representa los efectos observados en el grupo animal a quienes se les administró MTX de primero durante el período comprendido desde el día 0 hasta el día 10 y luego el compuesto 1 se administró a los animales de ensayo en lugar del MTX en y después del día 11 (hasta el día 24) .
La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto (inyección libre de adyuvante en la extremidad) del cambio de MTX al compuesto 1, en un modelo de rata con artritis inducida por adyuvante. En esta figura, la marca ? representa los resultados, observados en el grupo animal de control inyectados con un adyuvante, la marca ? representa aquellos resultados observados en el grupo animal a quienes se les administró MTX durante el período comprendido desde el primer día (el día 0) hasta el día 10 y la administración del mismo a los animales de ensayo se descontinuó el día 11 y después del día 11; la marca ? representa los efectos observados en el grupo animal a quienes se les administró MTX de primero durante el período comprendido desde el día 0 hasta el día 10 y luego el compuesto 1 se administró a los animales de ensayo en lugar del MTX el día 11 y después del día 11 (hasta el día 24) .
La Figura 3 muestra las imágenes de los tejidos patológicos derivados de una extremidad inyectada con un adyuvante en el modelo de rata con artritis inducida por adyuvante. En esta figura, el símbolo A representa los efectos observados en un grupo animal de control inyectado con un adyuvante (observado el día 11) ; el símbolo B representa los efectos observados en el grupo animal a quienes se les administró ' el MTX durante el período comprendido desde el día 0 hasta el día 10 (observado el día 11) ; el símbolo C representa los efectos observados en el grupo animal de control inyectado con un adyuvante (observado el día 25) ; el símbolo D representa los efectos observados en el grupo animal al cual se le administró MTX durante el período comprendido desde el día 0 hasta el día 10 (observado durante el día 25) ; el símbolo E representa los efectos observados en el grupo animal al cual se le administró el primer MTX durante el período comprendido desde el día 0 hasta el día 10 y luego se cambió de MTX al Compuesto I (observado durante el día 25) ; y el símbolo F representa los efectos observados en el grupo animal de control normal. Asimismo, la flecha indica el interior de la cavidad articular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la presente invención, el término "agente (s) biológico (s) " significa un agente que comprende una proteína, un anticuerpo o un péptido, que puede mostrar el efecto de inducción de remisión en las enfermedades inmunes y entre los ejemplos del mismo se incluye un receptor de la proteína soluble de fusión TNF, un anticuerpo o un receptor antagonista de la interleucina . Específicamente, se pueden enumerar por ejemplo, un anticuerpo quimérico anti-TNF a monoclonal ( infliximab) , proteína de fusión del receptor TNF (etanercept) , un anticuerpo monoclonal humano anti-TNF (adalimumab) , un anticuerpo humanizado anti receptor de IL-6 (tocilizumab) , un antagonista del receptor IL-1, CTLA-4 : proteína de fusión Ig (abatacept) y un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 (rituximab) .
El término "agente inhibitorio de la síntesis del ácido nucleico" utilizado en el presente quiere decir un agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico que presenta un efecto de inducción de remisión de una enfermedad inmune (asimismo, incluyendo un agente capaz de inhibir la síntesis de los ácidos nucleicos por medio de la inhibición dé la síntesis del ácido fólico) y entre los ejemplos específicos del mismo se incluyen mizoribina, metrotrexato y leflunomida.
El método para la inducción de la remisión, que hace uso de estos agentes, se puede implementar de acuerdo con los procedimientos y/o las enseñanzas dadas a conocer por ejemplo en el "Manual for the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis (Revised Edition) : Manual for Diagnosis and Guideline for the Treatment on the basis of EBM" (Juridical Foundation: the Endowment for Rheumatism of Japan, editado por OCHI Takahiro, 2004) y "Guideline for the Implementation of TNF-Inhibitory Therapy for Rheumatoid Arthritis (RA) (Edición Revisada)", no obstante, los procedimientos a ser seleccionados pueden variar dependiendo del tipo de agentes utilizados.
Se ha reportado que la esfingosina-l-fosfato (SIP) tiene, de forma simultánea, un efecto como mensajero secundario intracelular y un efecto como un mediador intracelular en combinación y que también participa en la transmisión de información por medio de la pluralidad de un conjugado de la proteína G del tipo receptor (Gen de Diferenciación Endotelial: EDG) presente en la superficie de la membrana celular (ver Documento no de Patente 1 y Documento no de Patente 3). Actualmente se conocen cinco subtipos de receptores SIP, Edg-1, Edg-5, Edg-6 y Edg-8 y también se hace referencia como SIPi, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5, respectivamente. Los compuestos que se presentan en las actividades de los agonistas del receptor SIP pueden ser efectivos en una amplia variedad de enfermedades y consecuentemente, se han reportado diferentes tipos de compuestos que cuentan con dichas actividades .
Los agonistas del receptor SIP utilizados en la presente invención podrían también ser sales farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo tanto, podrían de igual forma ser aquellos capaces de demostrar dichas actividades agonistas por medio de la fosforilización con la enzima esfingosina quinasa.
Entre los ejemplos específicos de dichos agonistas del receptor SIP se incluyen los compuestos revelados en WO 03/029184, WO 03/029205, WO 04/026817, WO 4/074297, WO 05/044780, O 08/018427 y WO 08/018447. Por ejemplo, se prefieren los compuestos por medio de la siguiente fórmula general y sus sales farmacéuticamente aceptables .
(En la fórmula general anterior R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono los cuales pueden ser sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo aralquilo (en particular, un grupo bencilo, o sus similares) , un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi , un grupo fenoxi que puede tener un substituyente , un grupo ciclohexilometiloxi , un grupo aralquiloxi, que puede tener un substituyente, un grupo piridilmetiloxi , un grupo cinamiloxi, un grupo naftilometiloxi , un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilosulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilosulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benziltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo alquilo inferior que tiene de l a 4 átomos de carbono, el cual podría substituirse con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxi;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo benciloxi, un grupo fenilo, un grupo alcoxi metilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquiltio inferior qüe tiene de 1 a 4 átomos de carbono ;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo un grupo fenilo o un grupo aralquilo;
X representa a O, S, SO o S02;
Y representa a -CH20-, -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, or -CH(OH)CF2-; y
n representa un número entero de entre 1 a 4) ; o
los compuestos representados por la siguiente fórmula general o sus sales farmacéuticamente aceptables;
(En la siguiente fórmula general R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales se pueden sustituir con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo, un grupo aralquilo (en especial un grupo bencilo o un grupo parecido) , un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi , un grupo fenoxi que puede tener un substituyente , un grupo ciclohexilometiloxi , un grupo aralquiloxi que puede tener un substituyente, un grupo piridilmetiloxi , un grupo cinamiloxi, un grupo naftilometiloxi , un grupo fenoximetilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilosulfinilo inferior que- tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilosulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benziltio, un grupo acetilo, un grupo nitro o un grupo ciano;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que pueden ser sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo o. un grupo aralquiloxi ;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo benciloxi, un grupo fenilo, un grupo metilo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo fenilo o un grupo aralquilo;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
X representa a O, S, SO o S02 ;
Y representa a CH20- , -CH2-, -CH=CH-, -CH=CF-, -CH2CH2-, -CH2CFH-, -CH2CF2-, or -CH (OH) CF2- ; y
n representa un número entero oscilando entre 1 a 4) . El agonista del receptor S1P es por lo general administrado al paciente, sistemática o localmente, por medio de la vía oral o parenteral, aunque es preferible su administración oral debido a que se pueden aliviar los dolores del paciente.
La dosis del agonista del receptor S1P puede variar dependiendo de diferentes factores tal como edad, peso corporal y síntomas de cada paciente en particular, así como el efecto terapéutico del agente, su ruta de administración y el período de tratamiento, pero el agonista del receptor S1P en . una dosis de 0.1 mg a 1,000 mg para adulto se administra de una a varias veces al día cuando el agonista del receptor se administra por la vía oral, mientras que el agonista del receptor en una dosis de 0.01 mg a 100 mg para adulto se administra de una a varias veces al día cuando el agonista del receptor se administra por medio de la vía parenteral.
Por ejemplo, cuando se administra el agonista del receptor S1P, se utiliza en la forma de una preparación sólida y líquida para uso interno, cuando se administra por la vía oral, así como por medio de inyección, se utiliza una preparación externa, y un supositorio cuando se administra parenteralmente .
En la presente invención, los ejemplos de las enfermedades inmunes anteriores incluyen la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Crohn, el síndrome nefrótico, la esclerosis glomerular, la glomerulonefritis , la esclerosis múltiple, la miastenia seria, la artritis reumatoide, la soriasis, la dermatitis de contacto alérgica y la dermatitis atópica.
En la presente invención, el término "remisión" significa que cada enfermedad en particular no está completamente curada, pero los síntomas (por ejemplo, dolor, hinchazón y reacciones inflamatorias) de las mismas están temporal o permanentemente aliviados o han desaparecido.
Tal como se discutió previamente, la inducción de la remisión de una enfermedad inmune se puede conseguir por medio del uso de un agente biológico o un agente inhibidor de la síntesis del ácido nucleico durante la etapa temprana y luego sustituyendo el agente del receptor a un agonista del receptor S1P con moderación, produciendo efectos secundarios después de la inducción de la remisión. Consecuentemente, esto permitirá el tratamiento de dicha enfermedad inmune y/o la prevención de cualquier reaparición de la enfermedad, lo cual es excelente en cuanto a efectos secundarios, ya que raras veces aparecen efectos secundarios serios que vengan acompañados por la reducción del dolor en el paciente. A este respecto, el término "sustitución" significa que el agonista del receptor S1P se utiliza o se administra a un. paciente en lugar del agente biológico o el agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico y, por consiguiente, el término no incluye el uso el uso simultaneo de dicho agente biológico o del agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico y del agonista del receptor S1P de forma combinada. Esto se debe principalmente al hecho que la sustitución es para prevenir el suceso de cualquier efecto secundario del agente biológico o del agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico. Casualmente, cuando se sustituye un agente biológico o un agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico a un agonista del receptor S1P, el agente biológico o el agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico podrían utilizarse temporalmente en combinación con el agonista del receptor S1P.
Asimismo, el presente tratamiento no solamente inhibe el inicio de cualquier inflamación sistémica en un paciente, sino que también inhibe la reacción inflamatoria, inclusive en el lugar en el que se ha observado o detectado el síntoma de la artritis .
Mientras no esté limitado por alguna teoría específica, el mecanismo de acción del agonista del receptor SIP en la presente invención, se considerará tal como sigue:
En la articulación, infiltrada por células inflamatorias, tal como las células sensitivas T y/o macrófagos, el agente biológico que puede inhibir la aparición de cualquier inflamación y el agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico, tal como el metrotexato, que actúa en las células inflamatorias que penetran dentro de la articulación y elimina las células inflamatorias desde el interior dé la articulación. Asimismo, se previene el avance de la inflamación y por lo tanto, se mantiene la remisión. Después de conseguir la remisión en un paciente, el agonista del receptor SIP utilizado en la presente invención puede inhibir cualquier penetración de las células inflamatorias dentro de la articulación por lo tanto, mantiene la posterior remisión de la inflamación sin tener la necesidad de utilizar un agente biológico o un agente inhibitorio de la síntesis de ácido nucleico. En otras palabras, la remisión de la inflamación se puede mantener de forma efectiva utilizando un agonista del receptor SIP, a menos que la infiltración de las células inflamatorias permanezca en la articulación.
Ej emplos
La presente invención se describirá en más detalle a continuación, haciendo referencia a los ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limitará a dichos ejemplos en su totalidad.
Ejemplo 1: Modelo de Rata con Artritis inducida por un Adyuvante
Se inyectaron por la vía intracutánea 0.05 mL (0.6 mg/animal) de una suspensión de células muertas de M. butyricum (12 mg/mL) en parafina líquida en las piernas derechas traseras de las ratas hembras de ocho (8) semanas de edad de la línea LEW/CrlCrlj (distribuido en el mercado por Japan Charles-River Co., Ltd.) para inducir la artritis (el día 0) . Luego 0.5 mL (por peso corporal de 100 g) cada uno de una solución del agente preparada utilizando una celulosa de 0.5% de metilo (0.5% MC) se administró oralmente a cada uno de los animales de ensayo. Al grupo de control animal con r
adyuvante inyectado, se les administró únicamente el 0.5% de MC. Metrotexato (MTX, distribuido en el mercado Sigma Company) (0.1 mg/kg) se administró a cada animal de ensayo, una vez al día, durante un período comprendido desde el día 0 hasta el día 10, todos los días. En o después del día 11, clorhidrato (R) -2-amino-5- [2-cloro-4- (3-trifluoro metilfeniltio) fenilo] -2-metilo-l-pentanol (en lo sucesivo se le conocerá como "Compuesto 1") (1 mg/kg) se administró a los animales de ensayo, en lugar del metrotexato, una vez al día hasta durante 24 días, todos los días. La evaluación de la artritis se llevó a cabo siguiendo los siguientes procedimientos : Los volúmenes de las piernas derecha e izquierda traseras de cada animal en estudio se determinaron durante los días 0, 8, 11, 14, 18, 21 y 25 del período de prueba, utilizando un metro para determinar el volumen (MK-550 distribuido en el mercado por uromachi Machina, Co., Ltd.) y luego el porcentaje de aumento en el volumen de la pierna trasera se determinó para cada una de las piernas derecha e izquierda de cada animal de ensayo de forma individual. Luego se preparó un espécimen patológico (manchado con hematoxilin-eosin) de la articulación desde el extremo distal de la espinilla hasta el tarso para evaluar el grado de infiltración de las células inflamatorias dentro de la articulación.
En el caso de la artritis inducida con un adyuvante, inflamación aguda, cuya etapa avanzada se observa alrededor del tercer día, se identifica en la pierna inyectada con un adyuvante y posteriormente se degenera de una vez. Posteriormente, la inflamación sistémica debido a la anormalidad inmunológica sistémica inicia durante el día 10 y como resultado, se manifiesta el síntoma inicial en la pierna no- inyectada conjuntamente con la pierna inyectada.
En el caso de la pierna inyectada, el síntoma de la artritis debido a la inyección adyuvante se identificó durante el día 8, la inflamación sistémica inició en y después del día 11 y se pronosticó el síntoma de la artritis (ver los datos representados en la Figura 1) . En el caso del grupo animal al cual se le administró MTX durante el período comprendido desde el día 0 hasta el día 10, no se observó ningún aumento en el volumen de la pierna y el progreso de la artritis se inhibió durante el período comprendido desde el día 8 al día 11, pero cuando se dejó de administrar el MTX, el síntoma de la artritis de nuevo avanzó (ver los datos representados en la Figura 1) . En el caso del grupo animal al cual se le administró MTX durante el período comprendido del día 0 al día 10 para eliminar el inicio de la artritis y luego se cambió el MTX por el Compuesto 1, inhibiendo el progreso de la artritis (ver los datos representados en la Figura 1) .
En la pierna no inyectada el síntoma de la artritis se identificó desde el día 11 (ver los datos representados en la Figura 2) . En caso del grupo animal al cual se le administró MTX durante el período comprendido del día 0 al día 10, el inicio de la artritis se presentó cuando se dejó de administrar el MTX (ver los datos representados en la Figura ¦2) . En el caso del grupo animal al cual se le administró primero MTX durante el período comprendido del día 0 al día 10 para eliminar el inicio de la artritis y luego se cambió el MTX al Compuesto 1, se logró eliminar el inicio de lá artritis (ver datos representados en la Figura 2) .
Por lo tanto, se encontró que el MTX podía eliminar el inicio y progreso de la artritis, pero la artritis avanzó de inmediato cuando se paró su administración. El Compuesto 1, como un agonista del receptor S1P, podía mantener la condición de supresión de los síntomas de la artritis por medio del MTX.
La Figura 3 muestra las imágenes de los tejidos patológicos de las articulaciones extendiéndose desde el extremo distal de la espinilla hasta el tarso. En el caso del grupo de control animal inyectado con un adyuvante, se identificó una notable infiltración de las células inflamatorias dentro de las articulaciones en las piernas inyectadas durante el día 11 (ver Figura 3A) , así como durante el día 25 (ver Figura 3C) . En el grupo animal al cual se le administró el MTX durante el período comprendido del día 0 al día 10, se eliminó cualquier infiltración de células inflamatorias dentro de las articulaciones durante el día 11 (ver Figura 3B) . Sin embargo, cuando se dejó de administrar el MTX, se identificó la infiltración evidente de células inflamatorias dentro de la articulación (ver Figura 3D) . En el caso del grupo animal al cual se le administró por primera vez el MTX durante el período comprendido entre el día 0 al día 10 para eliminar el progreso de la artritis, y luego se les cambió el MTX por el Compuesto 1, se eliminó la infiltración de cualquier célula inflamatoria dentro de la articulación (ver Figura 3E) .
Inclusive, en el caso de las piernas no inyectadas, en el grupo animal al cual se le administró de primero el MTX durante el período comprendido entre el día 0 al día 10, se encontró que se eliminaba cualquier infiltración de las células inflamatorias dentro de las articulaciones; eliminando el inicio de la artritis y luego cambiando el MTX por el Compuesto 1.
Claims (5)
1. Un agente para mantener la remisión inducida después de inducir la remisión de una enfermedad inmune, caracterizado porque se utiliza un agente biológico o un agente inhibidor de la síntesis de ácido nucleico, que contiene un componente efectivo, un agonista del receptor de esfingosina- 1- fosfato .
2. El agente para mantener la remisión inducida tal como se especifica en la reivindicación 1, caracterizado porque el agente biológico es una proteína soluble de fusión TNF, un anticuerpo o un receptor antagonista de la interleucina .
3. El agente para mantener la remisión inducida, tal como se especifica en la reivindicación 1, caracterizado porque el agente inhibidor de la síntesis de ácido nucleico es mizoribina, metrotrexato y leflunomida.
4. Un método para mantener la remisión inducida caracterizado porque comprende llevar a cabo la inducción de la remisión de una enfermedad inmune por medio de la administración de un agente biológico o un agente inhibidor de la síntesis de ácido nucleico a un paciente que sufre de la enfermedad y luego administrar un agonista del receptor de esfingosina-1- ácido fosfórico al paciente.
5. Uso de un agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato para la preparación de un agente que permita mantener la remisión inducida, dicho agente utilizado después dé la inducción de la remisión de una enfermedad inmune administrando un agente biológico o un agente inhibidor de la síntesis de ácido nucleico a un paciente que sufre de la enfermedad.
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