MX2010012501A - Terapia de combinacion con un alcaloide antitumoral. - Google Patents
Terapia de combinacion con un alcaloide antitumoral.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a combinaciones de PM00104 con otros fármacos anticancerígenos y al uso de estas combinaciones en el tratamiento del cáncer.
Description
TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN ALCALOIDE ANTITUMORAL
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a la combinación de PM00104 con otros fármacos anticancerígenos, en particular otros fármacos anticancerígenos seleccionados de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosinaquinasa .
Antecedentes de la Invención
El cáncer se desarrolla cuando las células en una parte del organismo comienzan a crecer fuera de control. Aunque, existen muchas clases de cáncer, todas ellas se originan a partir del crecimiento fuera de control de células anómalas. Las células cancerosas pueden invadir tejidos cercanos y pueden diseminarse a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático a otras partes del organismo. Existen varios tipos principales de cáncer. El carcinoma es un neoplasma maligno, que es un crecimiento anómalo incontrolado y progresivo, que se origina a partir de células epiteliales. Las células epiteliales cubren las superficies internas y externas del organismo, incluyendo los órganos, el revestimiento de los vasos y otras cavidades pequeñas. El sarcoma es cáncer que se origina a partir de células en el hueso, el cartílago, la grasa, el músculo, los vasos sanguíneos u otros tejidos conectivos o de soporte. La
leucemia es cáncer que se origina en el tejido que forma la sangre tal como la médula ósea y hace que se produzcan grandes números de células sanguíneas anómalas y que ingresen en el torrente sanguíneo. El linfoma y el mieloma múltiple son cánceres que se originan a partir de células del sistema inmunitario .
Además, el cáncer es invasivo y tiende a infiltrar los tejidos circundantes y dar origen a metástasis. Puede diseminarse directamente en los tejidos circundantes y también puede diseminarse a través de los sistemas linfático y circulatorio hasta otras partes del organismo.
Están disponibles muchos tratamientos para el cáncer, incluyendo cirugía y radiación para la enfermedad localizada y quimioterapia. Sin embargo, la eficacia de los tratamientos disponibles para muchos tipos de cánceres es limitada y se necesitan nuevas formas mejoradas de tratamiento que muestren beneficios clínicos. Esto es especialmente cierto para aquellos pacientes que presentan enfermedad avanzada y/o metastásica y para pacientes que experimentan recidiva con enfermedad progresiva tras haber sido tratados previamente con terapias establecidas que se vuelven ineficaces o intolerables debido a la adquisición de resistencia o a limitaciones en la administración de las terapias debido a toxicidades asociadas.
Desde la década de 1950, se han realizado avances significativos en el manejo quimioterápico del cáncer. Desafortunadamente, más del 50% de todos los pacientes con cáncer o bien no responden a la terapia inicial o bien experimentan recidiva tras una respuesta inicial al tratamiento y finalmente mueren de enfermedad metastásica
progresiva. Por tanto, el compromiso continuo con el diseño y el descubrimiento de nuevos agentes anticancerigenos es de importancia fundamental.
El fármaco antitumoral ideal destruirla las células cancerosas selectivamente, con un índice amplio en relación con su toxicidad hacia células no. cancerosas, y también conservaría su eficacia frente a las células cancerosas, incluso tras una exposición prolongada al fármaco. Desafortunadamente, ninguna de las quimioterapias, actuales con los agentes conocidos tiene un perfil ideal. La mayoría tienen índices terapéuticos muy estrechos y, además, las células cancerosas expuestas a concentraciones ligeramente subletales de un agente quimioterápico pueden desarrollar resistencia a un agente de este tipo y bastante a menudo resistencia cruzada a varios otros agentes antitumorales .
PM00104 es un alcaloide relacionado con jorumicina y renieramicinas y también con compuestos de safracina y saframicina. La jorumicina es un compuesto natural aislado de la piel y las mucosas del nudibranquio del océano Pacífico Jorunna funebris (Fontana A., et al., Tetrahedron (2000), 56, 7305-8) . Además, se da a conocer que la familia de las renieramicinas se aislaron de esponjas y tunicados (James M.F. et al. J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 265-269; Oku N., et al. Journal Natural Products (2003), 66, 1136-9). Los compuestos de safracina y saframicina se dan a conocer en Manzanares I., et al. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents (2001), 1, 257-276, así como en el documento WO 00/18233 y el documento WO 01/87894.
PM00104 ha demostrado actividad in vitro significativa frente a líneas celulares de tumores sólidos y no sólidos así
como actividad m vivo significativa en varias lineas celulares humanas xenoinjertadas en ratones, tal como mama y próstata. Visiones preliminares del mecanismo de acción de PM00104 sugirieron cambios en el ciclo celular, propiedades de unión a ADN e inhibición transcripcional . Este compuesto tiene la siguiente estructura química:
Para detalles adicionales de PM00104, véase el documento WO 01/87894. Adicionalmente, se remite al lector al documento WO 2007/052076 y al documento WO 2008/135792 que se incorporan al presente documento como referencia especifica, para las composiciones farmacéuticas y los programas y las dosificaciones de administración de PM00104.
Dado que el cáncer es una causa principal de muerte en animales y seres humanos, se han acometido y están acometiéndose todavía muchos esfuerzos con el fih de obtener una terapia segura y eficaz para administrarse a pacientes que padecen un cáncer. El problema que va solucionarse mediante la presente invención es proporcionar terapias anticancerígenas que sean útiles en el tratamiento del cáncer .
Sumario de la Invención
La presente invención establece que P 00104 potencia la actividad antitumoral de otros agentes anticancerigenos , en particular otros fármacos anticancerigenos seleccionados de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa, y por tanto pueden usarse satisfactoriamente PM00104 y otros agentes anticancerigenos en terapia de combinación para el tratamiento del cáncer.
Por tanto, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas, kits, métodos para el tratamiento del cáncer usando terapias de combinación, y a usos de PM00104 en la fabricación de un medicamento para terapia de combinación.
Según un aspecto de esta invención, se proporcionan terapias de combinación eficaces para el tratamiento del cáncer basadas en PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y usando otro fármaco anticancerigeno .
En otra realización, la invención abarca un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco anticancerigeno, administrado antes, durante o tras administrar PM00104. Los dos fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para su administración al mismo tiempo o a un tiempo diferente.
En otro aspecto, la invención abarca un método de aumento o potenciación de la eficacia terapéutica de un fármaco anticancerigeno en el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. PM00104 se administra antes, durante, o tras administrar el otro fármaco anticancerigeno .
En otra realización, la invención abarca el uso de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en terapia de combinación con otro fármaco anticancerigeno .
En un aspecto adicional, la invención abarca una composición farmacéutica que comprende PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/u otro fármaco anticancerigeno, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, que va a usarse en terapia de combinación para el tratamiento del cáncer.
La invención también abarca un kit para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende una forma farmacéutica de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una forma farmacéutica de otro fármaco anticancerigeno, e instrucciones para el uso de ambos fármacos en combinación.
En un aspecto preferido, la presente invención se refiere a combinaciones sinérgicas de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro fármaco anticancerigeno .
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Breve Descripción de las Figuras de la Invención
Figuras 1-3. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y cisplatino en células Hs746T (figura 1), AGS (figura 2) y HGC-27 (figura 3) .
Figuras 4-6. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y SN38 en células Hs746T (figura 4), AGS (figura 5) y HGC-27 (figura 6) .
Figuras 7-9. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y 5-FU en células Hs746T (figura 7), AGS (figura 8) y HGC-27 (figura 9) .
Figuras 10-12. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y doxorubicina en células Hs746T (figura 10), AGS (figura 11) y HGC-27 (figura 12).
Figuras 13-15. Efectos inhibitorios de combinaciones de
PM00104 y docetaxel en células Hs746T (figura 13), AGS (figura 14) y HGC-27 (figura 15).
Figuras 16-18. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y oxaliplatino en células Hs746T (figura 16), AGS (figura 17) y HGC-27 (figura 18).
Figura 19-20. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y gemcitabina (Gemzar®) en células 5637 (figura 19) y UM-UC-3 (figura 20) .
Figuras 21-22. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y cisplatino en células 5637 (figura 21) y UM-UC-3 (figura 22) .
Figuras 23-26. Efectos inhibitorios de combinaciones de PM00104 y gemcitabina (Gemzar®) en células BxPC-3 (figura 23), PANC-1 (figura 24), MIA PaCa-2 (figura 25) y SW1990 (figura 26) .
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Figura 27. Evaluación del volumen tumoral (media + EE ) de tumores MIA PaCa-2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (140 mg/kg/día) o PM00104 más gemcitabina.
Figura 28. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MIA PaCa-2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), erlotinib (100 mg/kg/día) o PM00104 más erlotinib.
Figura 29. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MIA PaCa-2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), erlotinib (50 mg/kg/día) o PM00104 más erlotinib.
Figura 30. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores BxPC-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (180 mg/kg/día) o PM00104 más gemcitabina.
Figura 31. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores BxPC-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), erlotinib (50 mg/kg/día) o PM00104 más erlotinib.
Figura 32. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores BxPC-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), erlotinib (30 mg/kg/día) o PM00104 más erlotinib .
Figura 33. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores BxPC-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), erlotinib (15 mg/kg/día) o PM00104 más erlotinib .
Figura 34. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores UM-UC-3 en ratones tratados con control, PM00104
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(0,9 mg/kg/día), cisplatino (5 mg/kg/día) o PM00104 más cisplatino.
Figura 35. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores UM-UC-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (180 mg/kg/día) o PM00104 más gemcitabina .
Figura 36. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores UM-UC-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), paclitaxel (15 mg/kg/día) o PM00104 más paclitaxel.
Figura 37. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), cisplatino (5 mg/kg/día) o PM00104 más cisplatino.
Figura 38. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), paclitaxel (10 mg/kg/día) o PM00104 más paclitaxel .
Figura 39. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), 5-FU (50/100 mg/kg/día) o PM00104 más 5-FU.
Figura 40. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), irinotecan (20 mg/kg/día) o PM00104 más irinotecan.
Figura 41. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), doxorubicina (6 mg/kg/día) o PM00104 más doxorubicina .
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Figura 42. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día) , docetaxel (16 mg/kg/día) o PM00104 más docetaxel .
Figura 43. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), docetaxel (8 mg/kg/día) o PM00104 más docetaxel .
Figura 44. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), oxaliplatino (8 mg/kg/día) o PM00104 más oxaliplatino .
Figura 45. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), oxaliplatino (4 mg/kg/día) o PM00104 más oxaliplatino .
Figura 46. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), 5-FU (100 mg/kg/día) o PM00104 más 5-Fü.
Figura 47. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), 5-FU (50 mg/kg/día) o PM00104 más 5-FU.
Figura 48. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), docetaxel (16 mg/kg/día) o PM00104 más docetaxel .
Figura 49. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), docetaxel (8 mg/kg/día) o PM00104 más docetaxel.
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Figura 50. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), oxaliplatino (8 mg/kg/dia) o PM00104 más oxaliplatino .
Figura 51. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), oxaliplatino (4 mg/kg/dia) o PM00104 más oxaliplatino .
Figura 52. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), doxorubicina (6 mg/kg/dia) o PM00104 más doxorubicina .
Figura 53. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,45 mg/kg/dia), doxorubicina (6 mg/kg/dia) o PM00104 más doxorubicina .
Figura 54. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,23 mg/kg/dia), doxorubicina (6 mg/kg/dia) o PM00104 más doxorubicina.
Figura 55. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), paclitaxel (12,5 mg/kg/dia) o PM00104 más paclitaxel .
Figura 56. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,45 mg/kg/dia), paclitaxel (12,5 mg/kg/dia) o PM00104 más paclitaxel. ·
Figura 57. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104
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(0,23 mg/kg/día), paclitaxel (12,5 mg/kg/día) o PM00104 más paclitaxel .
Figura 58. Evaluación del volumen tumoral (media ± EE ) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), cisplatino (5 mg/kg/día) o PM00104 más cisplatino .
Figura 59. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), cisplatino (3 mg/kg/día) o PM00104 más cisplatino.
Figura 60. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), irinotecan (18 mg/kg/día) o PM00104 más irinotecan.
Figura 61. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), irinotecan (10 mg/kg/día) o PM00104 más irinotecan .
Figura 62. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), paclitaxel (25 mg/kg/día) o PM00104 más paclitaxel .
Figura 63. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), paclitaxel (12,5 mg/kg/día) o PM00104 más paclitaxel .
Figura 64. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores HepG2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), sorafenib (60 mg/kg/día) o PM00104 más sorafenib.
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Figura 65. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores HepG2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), sorafenib (30 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib .
Figura 66. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores HepG2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,6 mg/kg/dia), sorafenib (60 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib.
Figura 67. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores HepG2 en ratones tratados con control, PM00104 (0,6 mg/kg/dia), sorafenib (30 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib.
Figura 68. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores PLC/PRF/5 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), sorafenib (60 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib .
Figura 69. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores PLC/PRF/5 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), sorafenib (30 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib.
Figura 70. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores PLC/PRF/5 en ratones tratados con control, PM00104 (0,45 mg/kg/dia), sorafenib (60 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib.
Figura 71. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores PLC/PRF/5 en ratones tratados con control, PM00104 (0,45 mg/kg/dia), sorafenib (30 mg/kg/dia) o PM00104 más sorafenib.
Figura 72. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores SK-OV-3 en ratones tratados con control, PM00104
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(0,9 mg/kg/dia), bevacizumab (5 mg/kg/dia) o PM00104 más bevacizumab .
Figura 73. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores SK-OV-3 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/dia), bevacizumab (2,5 mg/kg/dia) o PM00104 más bevacizumab.
Figuras 74-76. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con gemcitabina en lineas celulares de cáncer de pulmón: células A-549 (figura 74), NCI-H460 (figura 75) y NCI-H23 (figura 76) .
Figuras 77-79. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con paclitaxel en lineas celulares de cáncer de pulmón: células A-549 (figura 77), NCI-H460 (figura 78) y NCI-H23 (figura 79) .
Figuras 80-82. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con cisplatino en lineas celulares de cáncer de pulmón: células A-549 (figura 80), NCI-H460 (figura 81) y NCI-H23 (figura 82) .
Figuras 83-85. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con gemcitabina en lineas celulares de cáncer de mama: células MDA-MB-231 (figura 83), BT-474 (figura 84) y MCF-7 (figura 85) .
Figuras 86-88. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con paclitaxel en lineas celulares de cáncer de mama: células MDA-MB-231 (figura 86), BT-474 (figura 87) y MCF-7 (figura 88) .
Figuras 89-91. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con doxorubicina en lineas celulares de cáncer de mama: células MDA-MB-231 (figura 89), BT-474 (figura 90) y MCF-7 (figura 91) .
Figuras 92-94. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) en líneas celulares de cáncer de colon: células HCT-116 (figura 92), LoVo (figura 93) y HT-29 (figura 94) .
Figuras 95-97. Efectos inhibitorios de P 00104 en combinación con oxaliplatino en líneas celulares de cáncer de colon: células HCT-116 (figura 95), LoVo (figura 96) y HT-29 (figura 97) .
Figuras 98-100. Efectos inhibitorios de PM00104 en combinación con irinotecan en líneas celulares de cáncer de colon: células HCT-116 (figura 98), LoVo (figura 99) y HT-29 (figura 100) .
Figura 101. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día) , bevacizumab (5 mg/kg/día) o PM00104 más bevacizumab.
Figura 102. Evaluación del volumen tumoral (media + EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), bevacizumab (2,5 mg/kg/día) o PM00104 más bevacizumab.
Figura 103. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), temsirolimus (20 mg/kg/día) o PM00104 más temsirolimus.
Figura 104. Evaluación del volumen tumoral (media ±
EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), temsirolimus (10 mg/kg/día) o PM00104 más temsirolimus.
Figura 105. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control,
PM00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (180 mg/kg/día) o P 00104 más gemcitabina.
Figura 106. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, P 00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (90 mg/kg/día) o PM00104 más gemcitabina.
Figura 107. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores CaLu-6 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (180 mg/kg/día) o PM00104 más gemcitabina.
Figura 108. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores CaLu-6 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), gemcitabina (90 mg/kg/día) o PM00104 más gemcitabina.
Figura 109. Evaluación del volumen tumoral (media ±
EEM) de tumores CaLu-6 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), pemetrexed (125 mg/kg/día) o PM00104 más pemetrexed.
Figura 110. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores CaLu-6 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), pemetrexed (100 mg/kg/día) o PM00104 más pemetrexed.
Figura 111. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), pemetrexed (125 mg/kg/día) o PM00104 más pemetrexed.
Figura 112. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día), pemetrexed (100 mg/kg/día) o PM00104 más pemetrexed.
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Figura 113. Evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores H-Meso-1 en ratones tratados con control, PM00104 (0,9 mg/kg/día) , pemetrexed (100 mg/kg/dia) o PM00104 más pemetrexed.
Figura 114. Evaluación del volumen tumoral (media ±
EEM) de tumores H-Meso-1 en ratones tratados con control, PM00104 (0,45 mg/kg/dia), pemetrexed (100 mg/kg/dia) o PM00104 más pemetrexed.
Descripción Detallada de la Invención
Se encontró que PM00104 potencia en gran medida la actividad anticancerigena de otros fármacos anticancerigenos cuando se combinan estos fármacos anticancerigenos con PM00104. Por tanto, la presente invención se refiere a proporcionar un tratamiento del cáncer eficaz basado en la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro fármaco anticancerigeno .
En otro aspecto, la invención se refiere a combinaciones sinérgicas que emplean PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno. Tales combinaciones sinérgicas puede obtenerse mediante la aplicación de la metodología descrita en el presente documento, incluyendo las ilustradas en los ejemplos 1 a 24, y analizado los resultados para detectar combinaciones sinérgicas .
En la presente solicitud, por "cáncer" quiere decirse qué incluye tumores, neoplasias y cualquier otra enfermedad maligna que tiene como causa células o tejido maligno.
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El término "tratar", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir la evolución de, atenuar los síntomas o las bases patológicas de la enfermedad, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar tal como se definió "tratar" de manera inmediatamente anterior .
El término "combinación" tal como se usa en toda la memoria descriptiva, pretende abarcar la administración a un paciente que padece cáncer de los agentes terapéuticos a los que se hace referencia en formulaciones farmacéuticas iguales o separadas, y al mismo tiempo o a tiempos diferentes. Si los agentes terapéuticos se administran en tiempos diferentes, éstos deben administrarse lo suficientemente cerca en el tiempo para permitir que se produzca la respuesta de potenciación o sinérgica.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo', para la fabricación de un medicamento para un tratamiento del cáncer eficaz mediante terapia de combinación empleando PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro fármaco anticancerígeno.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una
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cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco anticancerigeno .
Dependiendo del tipo de tumor y del estadio de desarrollo de la enfermedad, los efectos anticancerigenos de los métodos de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral, retraso del crecimiento tumoral, regresión del tumor, retracción del tumor, reducción del tamaño tumoral y/o marcadores tumorales, aumento del tiempo hasta que el tumor vuelve a crecer al término del tratamiento, ralentización de la evolución de la enfermedad y prevención de la metástasis. Se espera que cuando se administre un método de tratamiento de la presente invención a un paciente, tal como un paciente humano, que necesita tal tratamiento, dicho método de tratamiento produzca un efecto, tal como se mide, por ejemplo, mediante el grado del efecto anticancerigeno, la tasa de respuesta, el tiempo hasta la evolución de la enfermedad, o la tasa de supervivencia. En particular, los métodos de tratamiento de la invención son adecuados para pacientes humanos, especialmente aquellos que experimentan recidiva o que no responden a la quimioterapia previa. También se prevé la terapia de primera linea.
Tal como se mencionó anteriormente, PM00104 es un alcaloide relacionado con los compuestos marinos jorumicina y renieramicinas y también con compuestos de safracina y saframicina, que tiene la siguiente estructura:
El término "P 00104" en el presente documento pretende incluir cualquier sal, solvato, hidrato, profármaco o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, tras su administración al paciente, puede proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto tal como se describe en el presente documento. La preparación de las sales, solvatos, hidratos y profármacos puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica.
Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables a partir del compuesto original, que contiene un resto ácido o básico, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato,
fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfanato . Los ejemplos de las sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio y sales de álcali orgánico tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N, N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de PM00104 está dentro del alcance y el espíritu de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo en PM00104. El profármaco puede hidrolizarse, oxidarse, o reaccionar de otra manera en condiciones biológicas para proporcionar PM00104. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de PM00104 que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Los profármacos normalmente pueden prepararse usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a edición. (Donald J. Abraham ed., 2001, iley) y "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) .
Además, cualquier fármaco al que se haga referencia en el presente documento puede estar en forma cristalina o bien como compuesto libre o bien como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, se conocen métodos de solvatación dentro de la técnica.
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PM00104 para su uso según la presente invención puede prepararse siguiendo el procedimiento sintético dado a conocer en el documento O 01/87894, que se incorpora al presente documento como referencia.
Las composiciones farmacéuticas de PM00104 que pueden usarse incluyen disoluciones, suspensiones, emulsiones, composiciones liofilizadas, etc., con excipientes adecuados para administración intravenosa. Preferiblemente, PM00104 puede suministrarse y almacenarse como un producto liofilizado estéril, que comprende PM00104 y excipientes en una formulación adecuada para uso terapéutico. En particular, se prefiere una formulación que comprende sacarosa y una sal de fosfato tamponada a un pH adecuado. Se proporciona más orientación sobre las formulaciones de PM00104 en el documento WO 2007/052076 que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.
La administración de PM00104, o composiciones farmacéuticas del mismo, o de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto, es preferiblemente mediante infusión intravenosa. Pueden usarse tiempos de infusión de hasta 72 horas, más preferiblemente entre 1 y 24 horas, siendo lo más preferido o bien aproximadamente 1, aproximadamente 3 o bien aproximadamente 24 horas. Se desean especialmente tiempos de infusión cortos que permitan que el tratamiento se lleve a cabo sin una estancia durante la noche en el hospital. Sin embargo, la infusión puede ser de aproximadamente 24 horas o incluso más larga si se requiere.
Preferiblemente, la administración de PM00104 se realiza en ciclos. En un método de administración preferido, se administra una infusión intravenosa de PM00104 a los
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pacientes normalmente el primer dia de cada ciclo y entonces se deja que los pacientes se recuperen durante el resto del ciclo. La duración preferida de cada ciclo es normalmente de 3 ó 4 semanas; pueden administrarse múltiples ciclos según se necesite. Se realizan retrasos de la dosis y/o reducciones de la dosis y ajustes del programa según se necesite dependiendo del estado individual del paciente y la tolerancia a los tratamientos. Para más orientación sobre las dosificaciones y la administración de PM00104, véase por ejemplo el documento WO 2008/135792 que se incorpora al presente documento como referencia especifica.
En la presente invención, se prefiere particularmente la combinación de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro fármaco anticancerigeno en el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer de pulmón, sarcoma, melanoma maligno, mesotelioma pleural, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, cáncer ovárico, hepatoma, cáncer de mama, cáncer colorectal , cáncer de riñon, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, cáncer de glándula parótida, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, mesotelioma, leucemia y linforna .
Además, se prefiere particularmente la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro fármaco anticancerígeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas , inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa en el tratamiento del cáncer y más particularmente en
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el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer de pulmón, sarcoma, melanoma maligno, mesotelioma pleural, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, cáncer ovárico, hepatoma, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de riñon, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, cáncer de glándula parótida, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, mesotelioma, leucemia y linforna .
En una realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un complejo de coordinación de platino antitumoral en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de carcinoma gástrico, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón y cáncer colorectal. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, BBR3464, satraplatino, tetraplatino, ormiplatino e iproplatino. Se prefiere particularmente la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, BBR3464, satraplatino, tetraplatino, ormiplatino e iproplatino, e incluso se prefiere más la combinación con cisplatino y oxaliplatino en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de carcinoma gástrico, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón y cáncer colorectal.
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un antimetabolito en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un
cáncer seleccionado de carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y mesotelioma. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, capecitabina, decitabina, floxuridina, 6-mercaptopurina, metotrexato, fludarabina, aminopterina, pemetrexed, raltitrexed, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina y tioguanina. Se. prefiere particularmente la combinación de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con 5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, capecitabina, decitabina, floxuridina, 6-mercaptopurina, metotrexato, fludarabina, aminopterina, pemetrexed, raltitrexed, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina y tioguanina, e incluso se prefiere más la combinación con 5-fluorouracilo, pemetrexed y gemcitabina en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, carcinoma de vejiga, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y mesotelioma.
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor mitótico en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de carcinoma gástrico, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina. Se prefiere particularmente la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con
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paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina, e incluso se prefiere más la combinación con paclitaxel y docetaxel en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de carcinoma gástrico, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón y cáncer de mama.
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una antraciclina en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de carcinoma gástrico y cáncer de mama. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, pixantrona y valrubicina. Se prefiere particularmente la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, pixantrona y valrubicina, e incluso se prefiere más la combinación con doxorubicina en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de carcinoma gástrico y cáncer de mama.
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de la topoisomerasa I y/o II en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de carcinoma gástrico y cáncer colorectal. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, topotecan, SN-38, irinotecan, camptotecina, rubitecan, etopósido y tenipósido. Se prefiere particularmente la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con topotecan, SN-38, irinotecan, camptotecina,
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rubitecan, etopósido y tenipósido, e incluso se prefiere más la combinación con SN-38 e irinotecan en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de carcinoma gástrico y cáncer colorectal .
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con anticuerpos monoclonales antitumorales en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento del cáncer ovárico y cáncer de pulmón. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab y gemtuzumab. Se prefiere particularmente la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con bevacizumab, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab y gemtuzumab, e incluso se prefiere más la combinación con bevacizumab en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de cáncer ovárico y cáncer de pulmón.
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de tirosina quinasa en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma y carcinoma de páncreas. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, erlotinib, sorafenib, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, gefitinib, imatinib, canertinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib y vandetanib. Se prefiere particularmente la combinación de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con
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erlotinib, sorafenib, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, gefitinib, imatinib, canertinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib y vandetanib, e incluso se prefiere más la combinación con erlotinib y sorafenib en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer seleccionado de hepatoma y carcinoma de páncreas .
En otra realización preferida, la invención se refiere a la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de mTOR en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de cáncer de pulmón. Este grupo quimioterápico incluye, pero no se limita a, temsirolimus, sirolimus (rapamicina) , everolimus y deforolimus. Se prefiere particularmente la combinación de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con temsirolimus, sirolimus (rapamicina), everolimus y deforolimus, e incluso se prefiere más la combinación con temsirolimus en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de cáncer de pulmón.
La invención incluye cualquier sal farmacéuticamente aceptable de cualquier fármaco al que se hace referencia en el presente documento, que puede sintetizarse a partir del compuesto original mediante métodos químicos convencionales tal como se dio a conocer anteriormente.
Pueden proporcionarse PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro fármaco anticancerígeno, como medicamentos separados para su administración al mismo tiempo o a tiempos diferentes. Preferiblemente, se proporcionan PM00104 y el otro fármaco
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anticancerigeno como medicamentos separados para su administración a tiempos diferentes. Cuando se administran por separado y a tiempos diferentes, puede administrarse en primer lugar o bien PM00104 o bien el otro fármaco anticancerigeno . Además, ambos fármacos pueden administrarse en el mismo día o en días diferentes y pueden administrarse usando el mismo programa o en programas diferentes durante el ciclo de tratamiento. Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender todos los componentes (fármacos) en una única formulación farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, pueden formularse los componentes por separado y administrarse en combinación entre si. En la presente invención pueden usarse diversas formulaciones farmacéuticamente aceptables bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, los fármacos de la combinación pueden administrarse usando diferentes vías de administración. Por ejemplo, uno de los fármacos puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o una cápsula, y el otro en una forma adecuada para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril. Alternativamente, pueden administrarse ambos fármacos por la misma via de administración. Los expertos en la técnica pueden realizar rutinariamente la selección de una formulación apropiada para su uso en la presente invención basándose en el modo de administración y las características de solubilidad de los componentes de la composición.
La dosificación correcta de los compuestos de la combinación variará según la formulación particular, el modo de aplicación y el sitio, paciente y tumor particulares que están tratándose. Deben tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, el estado del paciente, las combinaciones de fármacos, las sensibilidades a la reacción y la gravedad de la enfermedad. La administración puede llevarse a cabo de manera continua o periódica dentro de la dosis máxima tolerada.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit para administrar PM00104 en combinación con otro fármaco anticancerigeno en el tratamiento del cáncer, que comprende un suministro de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en unidades de dosificación para al menos un ciclo, e instrucciones impresas para el uso de ambos fármacos en combinación.
En un aspecto relacionado, la presente invención se refiere a un kit para administrar PM00104 en combinación con otro fármaco anticancerigeno en el tratamiento del cáncer, que comprende un suministro de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en unidades de dosificación para al menos un ciclo, un suministro del otro fármaco anticancerigeno en unidades de dosificación para al menos un ciclo, e instrucciones impresas para el uso de ambos fármacos en combinación.
En otro aspecto, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en
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combinación con otro fármaco anticancerigeno en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro fármaco anticancerigeno y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la invención proporciona además el uso de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en terapia de combinación con otro fármaco anticancerigeno.
En un aspecto relacionado, la invención proporciona además el uso de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro fármaco anticancerigeno. para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la invención proporciona PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco anticancerigeno.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con la administración de una cantidad
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terapéuticamente eficaz de otro fármaco antic.ancerigeno, en el que la combinación puede administrarse junta o por separado. En realizaciones preferidas de la invención, se administran PM00104, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los otros fármacos anticancerigenos en cantidades sinérgicamente eficaces.
En una realización, se ponen en contacto células cancerosas, o se tratan de otro modo, con una combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno . Las células cancerosas son preferiblemente humanas e incluyen células de carcinoma, células de sarcoma, células de leucemia y células de linfoma. Más preferiblemente, las células cancerosas son células de cáncer de pulmón, sarcoma, melanoma maligno, mesotelioma pleural, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, cáncer ovárico, hepatoma, cáncer de mama, cáncer colorectal , cáncer de riñon, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, cáncer de glándula parótida, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, mesotelioma, leucemia y linfoma. En particular, las células cancerosas incluyen células de carcinoma gástrico humano, células de carcinoma de vejiga humano y células de carcinoma de páncreas humano. Además, la combinación proporciona un efecto inhibitorio sinérgico frente a las células cancerosas, particularmente frente a las células de carcinoma gástrico humano, células de carcinoma de vejiga humano, células de carcinoma de páncreas humano, células de cáncer de pulmón humano, células de cáncer colorectal humano y células de cáncer de mama humano.
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Por ejemplo, la combinación inhibe la proliferación o supervivencia de las células cancerosas puestas en contacto. Un nivel más bajo de proliferación o supervivencia de las células cancerosas puestas en contacto en comparación con las células cancerosas no puestas en contacto apoya que la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno seleccionado es eficaz para tratar un paciente con cáncer.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de células cancerosas que comprende poner en contacto dichas células cancerosas con una cantidad eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro fármaco anticancerigeno, o bien juntos o bien por separado.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de células cancerosas que comprende poner en contacto dichas células cancerosas con un combinación sinérgica de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno, juntos o por separado, en el que dicha combinación proporciona una inhibición mejorada frente al crecimiento de células cancerosa en comparación con (i) PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en ausencia de otro fármaco anticancerigeno, o (ii) el otro fármaco anticancerigeno en ausencia de PM00104.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en combinación con otro fármaco anticancerigeno para inhibir el crecimiento de células cancerosas. '
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En un aspecto relacionado, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación eficaz de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno para inhibir el crecimiento de células cancerosas.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno para inhibir el crecimiento de células cancerosas, en la que dicha combinación proporciona una inhibición mejorada frente al crecimiento de células cancerosas en comparación con (i) PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en ausencia de otro fármaco anticancerigeno, o (ii) el otro fármaco anticancerigeno en ausencia de PM02734.
En otra realización, la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerigeno inhibe el crecimiento tumoral o reduce el tamaño de un tumor in vivo. En particular, la combinación inhibe el crecimiento in vivo de células de carcinoma, células de sarcoma, células de leucemia y células de linfoma. Preferiblemente, la combinación inhibe el crecimiento in vivo de células de cáncer de pulmón, sarcoma, melanoma maligno, mesotelioma pleural, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, cáncer ovárico, hepatoma, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de riñon, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, cáncer de glándula parótida, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, mesotelioma, leucemia y linfoma. En particular, las células cancerosas incluyen células de carcinoma gástrico
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humano, células de carcinoma de vejiga humano, células de carcinoma de páncreas humano, células de hepatoma humano, células de cáncer de pulmón humano, células de mesotelioma humano y células de cáncer ovárico humano. De manera similar, la combinación reduce el tamaño de los tumores de carcinoma, sarcoma, leucemia y linfoma in vivo. Preferiblemente, la combinación reduce el tamaño del cáncer de pulmón, sarcoma, melanoma maligno, mesotelioma pleural, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, cáncer ovárico, hepatoma, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de riñon, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, cáncer de glándula parótida, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, mesotelioma, leucemia y linfoma. Específicamente, la combinación reduce el tamaño de los tumores de hepatoma, de mesotelioma, gástricos, de vejiga, de páncreas, de pulmón y de ovario humanos in vivo.
Por ejemplo, la combinación inhibe el crecimiento tumoral o reduce el tamaño de xenoinjertos de cáncer humano, particularmente xenoinjertos de tumores de hepatoma, de mesotelioma, gástricos, de vejiga, de páncreas, de pulmón y de ovario humanos, en modelos animales. Un crecimiento reducido o tamaño reducido de los xenoinjertos de cáncer humano en modelos animales a los que se administra la combinación apoya adicionalmente que la combinación de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro fármaco anticancerígeno es eficaz para tratar un paciente con cáncer.
Según una realización de la invención, la inhibición del crecimiento tumoral se valora comparando el peso tumoral medio del tratamiento que combina los dos fármacos (P 00104 y
otro fármaco) con los del otro tratamiento de monoterapia farmacológica. Adicionalmente, la definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación son los siguientes:
- Puede determinarse potenciación cuando la respuesta de la terapia de combinación es mayor que la mejor respuesta del fármaco más activo administrado como agente individual (monoterapia) en el mismo programa y dosis usados en la terapia de combinación.
- Se determina aditividad comparando el % de inhibición del crecimiento tumoral de los tratamientos de monoterapia frente a los del tratamiento de combinación tal como sigue:
1. Determinación del % de inhibición del crecimiento tumoral, como 100 - % de T/C, para cada uno de los fármacos administrados como monoterapia a las dosis usadas en las combinaciones. Se obtiene el % de T/C comparando el peso tumoral medio en los grupos de tratamiento (T) con el peso tumoral medio en el grupo control (C) (T/C x 100%) .
2. Se suman las dos puntuaciones para determinar la "respuesta esperada" si cada agente produjo la misma respuesta que cuando se administró como monoterapia.
3. Esta "respuesta esperada" se resta del % de inhibición del crecimiento tumoral determinado para el grupo de terapia de combinación:
a. Un número negativo significa que el efecto de combinar los dos fármacos es menor que el aditivo .
b. Si el número resultante es próximo a cero, se determina que el efecto de combinar los dos fármacos es aditivo.
c. Un número aditivo significa que el efecto de combinar los dos fármacos es mayor que el aditivo .
Por consiguiente, un efecto mayor que el aditivo del tratamiento de combinación corresponde a un efecto sinérgico, en el que el efecto de la combinación de los dos fármacos es terapéuticamente superior al esperado en vista del efecto de cada uno de los fármacos cuando se administran solos.
Por tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un método para reducir el tamaño de un tumor, que comprende administrar una cantidad eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro fármaco anticancerígeno, o bien juntos o bien por separado .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral, que comprende administrar una cantidad eficaz de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro fármaco anticancerígeno.
En un aspecto relacionado, la invención proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral, que comprende administrar una combinación eficaz de P 00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco anticancerígeno, o bien juntos o bien por separado.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. Los . ejemplos no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en el presente documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use el término "aproximadamente" de manera explícita o no, cada cantidad proporcionada en el presente documento pretende referirse al valor real proporcionado, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor proporcionado que se deduciría razonablemente basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor proporcionado .
EJEMPLOS EJEMPLO 1. Estudios in vitro para determinar el efecto de PM00104 en combinación con agentes quimioterápicos sobre líneas celulares de carcinoma gástrico humano.
El objetivo de este estudio era determinar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de agentes quimioterápicos usados en el tratamiento del carcinoma gástrico .
Se evaluaron los siguientes agentes en combinación con PM00104: cisplatino, 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN38), 5-fluorouracilo (5-FU), doxorubicina, docetaxel y oxaliplatino . Las líneas celulares de carcinoma gástrico humano seleccionadas para este ensayo eran las siguientes: líneas celulares Hs746T, HGC-27 y AGS. Se hicieron crecer las líneas celulares Hs746T y AGS en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1 y L-
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glútamina 4 mM. Se hizo crecer la línea celular HGC-27 en medio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM) complementado con FBS al 20% y L-glutamina 2 mM.
Se realizó la selección en dos partes:
a. En el primer conjunto de ensayos, se determinaron los valores de CI5o para cada fármaco tras 72 horas de exposición al fármaco en cada una de las lineas de células tumorales .
Se mantuvieron todas las líneas celulares en sus respectivos medios de crecimiento a 37°C, C02 al 5% y 98% de humedad. Las formulaciones de los medios de crecimiento no contenían antibiótico. El día antes de la siembra en placa, se alimentaron las células con medios de crecimiento completos y nuevos. El día de la recogida (siembra en placa), se contaron las células mediante el método de tinción por exclusión con azul trípano.
Se recogieron y se sembraron las células en placas de microtitulación de 96 pocilios a una densidad de 10.000 células en 150 µ? de medios y se incubaron durante 24 horas para permitir que las células se fijaran antes de la adición del fármaco. Para recoger datos de referencia, se realizó el ensayo de TS en células no tratadas a tiempo 0 (tras la incubación de las células durante 24 horas) .
Se prepararon disoluciones madre de PM00104, cisplatino, SN38 y 5-FU justo antes de su adición a placas en DMSO al 100% a 2,0 mg/ml. Se prepararon disoluciones madre de doxorubicina y oxaliplatino en agua estéril para cultivo tisular a 2,0 mg/ml para ambos fármacos. Se preparó la disolución madre de docetaxel en etanol a 2,0 mg/ml. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio RPMI 1640
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libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 4x final. Se añadieron 50 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio.
Se midió el efecto citotóxico mediante el ensayo de MTS (tetrazolio) , que es un método colorimétrico para determinar el número de células viables. Tras el periodo de incubación (24 horas para la placa del día 0 y 72 horas para las placas de prueba y control), se añadieron 25 µ? de disolución de MTS+PMS a cada pocilio de microtitulación y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Entonces se retiraron las placas de la incubadora y se colocaron sobre un agitador de placas durante 5 minutos (cubiertas con una lámina de aluminio para la protección de la luz) . Se leyeron las densidades ópticas a 490 nm en un lector de placas con espectrofotómetro .
Se calcularon los valores de CI50 a partir de un promedio de dos a cuatro ensayos para cada uno de los agentes de' prueba. Se generó una curva de regresión usando el programa SoftMax, y después se interpoló manualmente la concentración (mg/ml) del 50% de inhibición.
Los valores individuales de CI50 de cada agente para cada linea celular se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: Valores de CI50 en mg/ml para cada uno de los agentes
Tabla 1 (cont . ) : Valores de CI50 en mg/ml para
cada uno de los agentes
b. En un segundo conjunto de ensayos, se incubó cada linea celular con PM00104 en combinación con cada uno de los agentes mencionados anteriormente en la siguiente combinación de concentraciones CI50 únicas:
de PM00104 CI50 del agen-be
100% 0%
75% 25%
70% 30%
60% 40%
50% 50%
40% ¦ 60%
30% 70%
25% 75%
0% 100%
0% 0%
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Se realizaron el cultivo celular y la siembra en placa de células tal como se describió anteriormente. También se prepararon disoluciones madre de cada fármaco tal como se describió anteriormente a una concentración de fármaco de 1,0 mg/ml. Se diluyeron en serie estas disoluciones madre adicionalmente según se necesitaba para alcanzar la concentración de partida. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio RPMI 1640 libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 8x final. Se añadieron 25 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio.
Se midió el efecto citotóxico mediante el ensayo de MTS tal como se describió anteriormente. Se analizaron los datos tal como sigue :
1. Se usó el programa de software Prism (Grap pad) para normalizar los datos con respecto a los valores control (100% = crecimiento celular en ausencia del agente (fármaco); 0% = control de blanco) .
2. Se representaron gráficamente los datos normalizados como gráficos x/y. Se trazó una linea que conectaba los valores de CI50 del 100% para cada agente (fármaco) . Los valores significativamente por encima de la linea indicaban antagonismo, por debajo indicaban sinergia, y en la linea indicaban aditividad.
La citotoxicidad sinérgica frente a células tumorales es un efecto óptimo e implica que la combinación de PM00104 con otro fármaco es más eficaz que cualquier fármaco sólo. Una observación estadísticamente significativa requiere que exista una diferencia entre el valor de absorbancia de la combinación (PM00104 + otro fármaco) y ambos valores de
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criterio de valoración (PM00104 y el otro fármaco solos) . Si la mayoría de los valores están estadísticamente por encima o por debajo de la línea (criterios de valoración) entonces se describe antagonismo o sinergia, respectivamente, de lo contrario el patrón concuerda más con una interacción aditiva .
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 con cisplatino en células de carcinoma gástrico humano era sinérgica en las líneas celulares Hs746T (figura 1), AGS (figura 2) y HGC-27 (figura 3) a casi todas las razones de dosis.
b. La combinación de PM00104 con SN38 en la línea celular Hs746T (figura 4) era sinérgica a la mayoría de las razones de dosis, y mostró una tendencia sinérgica en la línea celular AGS (figura 5) a las razones de dosis 75/25-60/40, y en la línea celular HGC-27 (figura 6) a las razones de dosis 70/30 y 60/40.
c. La combinación de PM00104 con 5-FU mostró una tendencia sinérgica en la línea celular Hs746T (figura 7) a las razones de dosis 75/25-40/60, y en la línea celular AGS (figura 8) a las razones de dosis 75/25-60/40. En la línea celular HGC-27 (figura 9), la combinación mostró una tendencia aditiva.
d. La combinación de P 00104 con doxorubicina era sinérgica en la línea celular Hs746T (figura 10) a casi todas las razones de dosis, y mostró una tendencia aditiva en las líneas celulares AGS (figura 11) y HGC-27 (figura 12) .
e. La combinación de P 00104 con docetaxel era sinérgica en la línea celular Hs746T (figura 13) , y mostró una tendencia aditiva en la línea celular AGS (figura 14) y
una tendencia antagonista en la linea celular HGC-27 (figura
15) .
f. La combinación de PM00104 con oxaliplatino mostró una tendencia aditiva en las lineas celulares Hs746T (figura
16) , AGS (figura 17) y HGC-27 (figura 18).
EJEMPLO 2. Estudios in vitro para determinar el efecto de PM00104 en combinación con agentes quimioterápicos sobre lineas celulares de carcinoma de vejiga humano.
El objetivo de este estudio era determinar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de agentes quimioterápicos usados en el tratamiento del carcinoma de vej iga .
Se evaluaron los siguientes agentes en combinación con PM00104: gemcitabina (Gemzar®) y cisplatino. Las lineas celulares de carcinoma de vejiga humano seleccionadas para este ensayo eran las siguientes: lineas celulares 5637 y UM-UC-3. Se hizo crecer la linea celular 5637 en medio RPMI 1640 complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM y L-glutamina 2 mM. Se hizo crecer la linea celular UM-UC-3 en medio de Eagle MEM complementado con FBS al 10% y L-glutamina 2 mM.
Se realizó la selección en dos partes tal como se da a conocer en el ejemplo 1:
a. En el primer conjunto de ensayos, se determinaron los valores de CI50 para cada fármaco tras 72 horas de exposición al fármaco en cada una de las lineas de células tumorales. Se usó la misma metodología que la dada a conocer en el ejemplo 1.
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Se prepararon' disoluciones madre de PM00104 y cisplatino en DMSO al 100% a 2,0 mg/ml. Se preparó la disolución madre de gemcitabina en agua estéril para cultivo tisular a 2,0 mg/ml. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio RPMI 1640 libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 4x final. Se añadieron 50 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio.
Se calcularon los valores de CI50 a partir de un promedio de tres a cuatro ensayos para cada uno de los agentes de prueba. Los valores individuales de CI50 de cada agente para cada linea celular se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 : Valores de CI50 en mg/ml para cada uno de los agentes
b. En un segundo conjunto de ensayos, se incubó cada linea celular con PM00104 en combinación con cada uno de los agentes mencionados anteriormente en las mismas razones de dosis que las dadas a conocer en el ejemplo 1.
La metodología usada en esta segunda parte de la selección era la misma que la dada a conocer en el ejemplo 1.
También se prepararon disoluciones madre de cada fármaco tal como se mencionó anteriormente a una concentración de fármaco de 2,0 mg/ml. Se diluyeron en serie estas disoluciones madre adicionalmente según se necesitaba para alcanzar la concentración de partida. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio RPMI 1640 libre de
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suero para lograr una concentración de tratamiento 8x final. Se añadieron 25 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio .
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 con gemcitabina en células de carcinoma de vejiga humano era sinérgica en la línea celular 5637 (figura 19), y mostró una tendencia aditiva en la línea celular UM-UC-3 (figura 20) .
b. La combinación de P 00104 con cisplatino era sinérgica en la línea celular 5637 (figura 21), y mostró una tendencia aditiva en la línea celular UM-UC-3 (figura 22) a las razones de dosis 60/40, 30/70 y 25/75.
EJEMPLO 3. Estudios in vitro para determinar el efecto de PM00104 en combinación con agentes quimioterápicos sobre líneas celulares de carcinoma pancreático humano.
El objetivo de este estudio era determinar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de agentes quimioterápicos usados en el tratamiento del carcinoma pancreático.
Gemcitabina (Gemzar®) fue el agente evaluado en combinación con PM00104. Las líneas celulares de carcinoma pancreático humano seleccionadas para este ensayo fueron las siguientes: líneas celulares BxPC-3, PANC-1, MIA PaCA-2 y SW1990. Se hizo crecer la línea celular BxPC-3 en medio RPMI 1640 complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM y L-glutamina 2 mM. Se hizo crecer la línea celular PANC-1 en DMEM complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio ,1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1 y L-glutamina 4 mM. Se hizo crecer la
- -
línea celular MIA PaCA-2 en DMEM complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1, suero de caballo al 2,5% y L-glutamina 2 mM. Se hizo crecer la línea celular SW1990 en medio RPMI 1640 complementado con FBS al 10% y L-glutamina 2 mM.
Se realizó la selección en dos partes tal como se dio a conocer en el ejemplo 1:
a. En el primer conjunto de ensayos, se determinaron los valores de CI50 para cada fármaco tras 72 horas de exposición al fármaco en cada una de las líneas celulares tumorales. Se usó la misma metodología que la dada a conocer en el ejemplo 1.
Se preparó la disolución madre de PM00104 en DMSO al 100% a 2,0 mg/ml. Se preparó la disolución madre de gemcitabina en agua estéril para cultivo tisular a 2,0 mg/ml. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio RPMI 1640 libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 4x final. Se añadieron 50 µ? de cada artículo de prueba diluido por pocilio.
Se calcularon los valores de CI50 a partir de un promedio de tres ensayos para cada uno de los agentes de prueba. Los valores individuales de CI50 de cada agente para cada línea celular se muestran en la tabla 3.
Tabla 3: Valores de CI50 en mg/ml para cada uno de los agentes
Linea celular PM00104 Gemcitabina
BxPC-3 3, 6E-05 8, 4E-04
PANC-1 l,5E-05 1, lE-01
MIA PaCA-2 9, 3E-05 7, 9E-05
SW1990 5, 1E-06 l,2E-05
- -
b. En un segundo conjunto de ensayos, se incubó cada linea celular con P 00104 en combinación con gemcitabina en las mismas razones de dosis que las dadas a conocer en el ejemplo 1.
La metodología usada en esta segunda parte de la selección era la misma que la dada a conocer en el ejemplo 1.
También se prepararon disoluciones madre de cada fármaco tal como se mencionó anteriormente a una concentración de fármaco de 2,0 mg/ml. Se diluyeron en serie estas disoluciones madre adicionalmente según se necesitaba para alcanzar la concentración de partida. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio RPMI 1640 libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 8x final. Se añadieron 25 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio.
Según este ensayo se encontró que la combinación de PM00104 con gemcitabina en células de carcinoma pancreático humano era sinérgica en todas las líneas celulares (líneas celulares BxPC-3 (figura 23), PANC-1 (figura 24), MIA PaCA-2 (figura 25) y SW1990 (figura 26)).
EJEMPLO 4. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con erlotinib y gemcitabina en xenoinjertos de tumor de páncreas humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de erlotinib y gemcitabina usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se
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alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular MIAPaCA-2, que se obtuvo de la ATCC ( anassas, VA) .
Se hicieron crecer las células MIA PaCA-2 en DME complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1, suero de caballo al 2,5% y L-glutamina 4 mM. Se implantaron en cada animal por vía subcutánea (s.c.) en el flanco derecho, usando un trocar, 1 x 107 células MIA PaCA-2, de un pase 18 in vitro, en una suspensión de 0,2 mi del 50% de Matrigel/50% de medio libre de suero, sin antibióticos. Matrigel es una matriz extracelular biológica que es líquida a 4°C y sólida a 37°C, y promueve el crecimiento tumoral manteniendo las células en asociación estrecha en una zona localizada. Se realizaron cultivos bacterianos con alícuotas de las células preparadas para su implantación. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales usando calibres Vernier. Se usó la fórmula para calcular el volumen para un elipsoide alargado para estimar el volumen tumoral (mm3) a partir de mediciones tumorales bidimensionales : volumen tumoral (mm3) = [L x W2] ÷ 2, en la que L es la longitud y es el diámetro más largo en mm, y W es la anchura y es el diámetro más corto en mm de un tumor. Suponiendo densidad unitaria, se convirtió el volumen en peso (es decir,
-5 -
1 mm3 = 1 mg) . Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1.
Se iniciaron los tratamientos en el DPI ("Day Post Implanta tion" , día tras la implantación) 13. En estos experimentos, se trataron los grupos de terapia de combinación administrando con untamente los dos fármacos al mismo tiempo, sin intentar secuenciar los tratamientos.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó erlotinib en forma de un comprimido y se disolvió en carboximetilcelulosa al 0, 5%/Tween-80 al 0, %/solución salina. Se proporcionó gemcitabina en forma de un polvo blanco sólido que contenia gemcitabina HC1, que se reconstituyó con solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y los regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 4.
- -
Tabla 4
i.p.: administración intraperitoneal; v.o.: administración oral; i.v.: administración intravenosa
A: DPI 13, 20 y 27; B: DPI 13-16, 19-23, 26-30, 33-36
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y erlotinib o PM00104 y gemcitabina) frente al peso tumoral medio con erlotinib o gemcitabina, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
- -
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral para todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada dia de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación fueron los siguientes:
Se determinó potenciación cuando la respuesta del grupo de combinación era mayor que la mejor respuesta del agente, más activo administrado como agente individual (monoterapia) con el mismo programa y dosis usados en la terapia de combinación.
Se determinó aditividad tal como se trató anteriormente comparando el % de inhibición del crecimiento tumoral de los grupos de monoterapia frente a los del grupo de combinación tal como sigue:
1. Determinación del % de inhibición del crecimiento tumoral, como 100 - %T/C, para cada uno de los fármacos administrados como monoterapia a las dosis usadas en las combinaciones. Se obtuvo el % de T/C comparando el peso tumoral medio en los grupos de tratamiento (T) con el peso tumoral medio en el grupo control (C) (T/C x 100%).
2. Se sumaron las dos puntuaciones para determinar la "respuesta esperada" si cada agente
- -
produjo la misma respuesta que cuando se administró como monoterapia .
3. Esta "respuesta esperada" se restó del % de inhibición del crecimiento tumoral determinado para el grupo de terapia de combinación:
a. Un número negativo significaba que el efecto de combinar los dos fármacos era menor que el aditivo.
b. Si el número resultante era próximo a cero, se determinó que el efecto de combinar los dos fármacos era aditivo.
c. Un número positivo significaba que el efecto de combinar los dos fármacos era mayor que el aditivo.
Por consiguiente, un efecto mayor que el aditivo del tratamiento de combinación corresponde a un efecto sinérgico, en el que el efecto de la combinación de los dos fármacos es terapéuticamente superior al esperado en vista del efecto de cada uno de los fármacos cuando se administran solos.
La tabla 5 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 27-29 muestran la evaluación del volumen tumoral (media + EEM) de tumores MIAPaCA-2 en ratones tratados con control (vehículo) , P 00104, gemcitabina, P 00104 más gemcitabina, o PM00104 más erlotinib a diferentes dosis.
Tabla 5
La tabla 6 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 140 mg/kg/dia de gemcitabina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con gemcitabina a dichas dosis.
Tabla 6
La tabla 7 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y erlotinib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 100 mg/kg/dia de erlotinib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con erlotinib a dichas dosis.
- - Tabla 7
La tabla 8 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y erlotinib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 50 mg/kg/día de erlotinib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con erlotinib a dichas dosis.
- - Tabla 8
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y gemcitabina dio como resultado una actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) en comparación con el grupo control. Esta terapia de combinación produjo una potenciación de la actividad estadísticamente significativa (p<0,001) con respecto a los resultados obtenidos con los grupos con un solo agente. Al final del tratamiento, se determinó que esta potenciación era mayor que la aditiva.
b. La combinación de PM00104 y erlotinib (a ambas dosis de erlotinib) dio como resultado una actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) en
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comparación con el grupo control así como una potenciación de la actividad estadísticamente significativa (p<0,001) con respecto a los resultados obtenidos. Se determinó que esta potenciación era mayor que la aditiva.
EJEMPLO 5. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con gemcitabina en xenoinjertos de tumor de páncreas humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de gemcitabina usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano.
Se utilizaron ratones CB17.SCID hembra (Charles River Lab.) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en. jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo .
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular BxPC-3, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) .
Se hicieron crecer las células BxPC-3 en RPMI 1640 completo complementado con FBS al 10% y L-glutamina, sin antibióticos. Se implantaron en cada animal por vía s.c. en el flanco derecho, usando un trocar 13G y una jeringuilla de 1 ce, 1 x 107 células BxPC-3, de un pase 12 in vitro, en una suspensión de 0,2 mi de Matrigel y medio RPMI 1640 libre de suero, sin antibióticos. Se realizaron cultivos bacterianos con alícuotas de las células preparadas para su implantación.
- -
Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante .
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SPl. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 14.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó gemcitabina en forma de un polvo blanco sólido que contenía gemcitabina HC1, que se reconstituyó con solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y los regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 9.
Tabla 9
Grupo Dosis Vía Programa Material de prueba
Gl
Placebo al 0, 18% en (Grupo 10 ml/kg/día i.v. A
solución salina control )
G2 0, 90 mg/kg/día i . V. A PM00104
G3 180 mg/kg/día i.p. A gemcitabina
0, 90 mg/kg/dia i. . A PM00104
G4
180 mg/kg/dia i.p. A gemcitabina
- -
A: DPI 14, 21 y 28; Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y gemcitabina) frente al peso tumoral medio con gemcitabina.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual. La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 10 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y la figura 30 muestra la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores BxPC-3 en ratones tratados con control (vehículo), PM00104, gemcitabina y PM00104 más gemcitabina.
- -
Tabla 10
La tabla 11 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 180 mg/kg/dia de gemcitabina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con gemcitabina a dichas dosis.
Tabla 11
% De inhibición Respuesta Respuesta ¡ Poten- ¡ Grado de
Dia
62 G3 G4 esperada real i elación i respuesta
14 -0,9 3,1 1,7 2,2 -0, 5 ' no 1 - Mayor que
16 -40, 3 -44,6 1,9 -84, 9 86, 8 ¡ sí
el aditivo
Mayor que
19 -26, 1 -15, 6 20,3 -41,7 62 i SÍ 1
el aditivo
Mayor que
22 -16, 5 25,5 29, 9 ! 9 20, 9 ¡ sí
el aditivo
Mayor que
26 7,8 -6,1 25,3 1,7 23, 6 i SÍ l
el aditivo
29 -6, 3 20,7 53, 1 ¡ 14, 4 38,7 ¡ sí Mayor que
- -
Según este ensayo se encontró que la combinación de PM00104 y gemcitabina dio como resultado una actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,05) en comparación con el grupo control. Además, la terapia de combinación produjo una potenciación de la actividad mayor que la aditiva.
EJEMPLO 6. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con erlotinib en xenoinjertos de tumor de páncreas humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de erlotinib usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano.
Se utilizaron ratones CB17.SCID hembra (Charles River Lab.) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo .
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular BxPC-3, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) . Se
- -
hizo crecer esta linea celular y se implantó en los animales tal como se describió en el ejemplo 5.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 9.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó erlotinib en forma de un comprimido y se disolvió en carboximetilcelulosa al 0, 5%/Tween-80 al 0, %/solución salina (CTS) .
Los grupos de estudio y los regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 12.
- -
Tabla 12
A: Ciclo 1= DPI 9-13; Ciclo 2= DPI 16-20; Ciclo 3= DPI
23-27
B: DPI 9, 16 y 23
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y erlotinib) frente al peso tumoral medio con erlotinib, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó
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la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual. La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 13 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 31-33 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores BxPC-3 en ratones tratados con control (vehículo), PM00104, erlotinib y PM00104 más erlotinib a diferentes dosis.
Tabla 13
% De T/C en el día
Grupo 9 12 15 19 21 26 29 33 40
Gl
(Grupo - - - - - - - - - control)
G2 103, 8 90,0 120, 0 98, 6 69, 9 82, 6 69, 4 82,2 85, 8
G3 102, 5 84, 9 114, 2 102, 6 84, 5 91, 0 59,3 87, 9 84, 6
G4 104, 2 84, 9 105, 8 93, 5 83,7 114,2 84, 8 87, 0 85, 5
G5 99, 5 75, 9 92,2 79, 0 66,2 92, 5 83, 8 92, 1 81, 2
G6 105, 8 39,5 19, 9 18, 8 25, 4 27, 0 42, 0 48, 6 49, 9
G7 103,0 38,7 19, 6 23, 1 29, 9 29,7 41,5 65,0 75, 6
G8 106, 1 40,2 34, 6 23, 7 14, 0 14, 3 27, 4 43, 6 51, 7
- -
La tabla 14 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y erlotinib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 50 mg/kg/dia de erlotinib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con erlotinib a dichas dosis.
Tabla 14
La tabla 15 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y erlotinib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 30 mg/kg/dia de erlotinib. Adicionalmente, se
- -
facilitan la potenciación y el grado de aditividad combinación de PM00104 con erlotinib a dichas dosis.
Tabla 15
La tabla 16 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y erlotinib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de P 00104 y 15 mg/kg/día de erlotinib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con erlotinib a dichas dosis.
- -
Tabla 16
Según este ensayo se encontró que la combinación de PM00104 con erlotinib, a las tres dosis sometidas a prueba, proporcionó una potenciación de la actividad antitumoral mayor que la aditiva.
EJEMPLO 7. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con cisplatino, paclitaxel y gemcitabina en xenoinjertos de tumor de vejiga humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de
- -
cisplatino, paclitaxel y gemcitabina usando un modelo de xenoinjerto de cáncer de vejiga humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular UM-UC-3, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) .
Se hicieron crecer las células UM-UC-3 en medio esencial mínimo (de Eagle) complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato de sodio 1 mM y L-glutamina 2 mM. Se implantaron en cada animal por vía s. c. en el flanco derecho, usando un trocar y una jeringuilla de 1 ce, 5 x 106 células UM-UC-3, de un pase 17 in vitro, en una suspensión de 0,2 mi del 50% de Matrigel y el 50% de medio libre de suero, sin antibióticos. Se realizaron cultivos bacterianos con alícuotas de las células preparadas para su implantación. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media + DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral
- -
usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 15.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó gemcitabina en forma de un polvo blanco sólido que contenia gemcitabina HC1, que se reconstituyó con solución salina al 0,9%. Se proporcionaron cisplatino y paclitaxel como disoluciones que se diluyeron adicionalmente con solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y los regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 17.
Tabla 17
A: DPI 15, 22 y 29; B: DPI 15, 19 y 23
- -
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre, los dos agentes en combinación (PM00104 y cisplatino, PM00104 y gemcitabina o PM00104 y paclitaxel) frente al peso tumoral medio con cisplatino, gemcitabina o paclitaxel, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo .
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 18 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 34-36 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores UM-UC-3 en ratones tratados con control (vehículo), PM00104, cisplatino, gemcitabina, paclitaxel y las combinaciones correspondientes.
- -
Tabla 18
La tabla 19 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y cisplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 5 mg/kg/dia de cisplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con cisplatino a dichas dosis.
- -
Tabla 19
La tabla 20 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de P 00104 y 180 mg/kg/dia de gemcitabina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con gemcitabina a dichas dosis.
Tabla 20
% De inhibición Respuesta Respuesta Poten- ' Grado de
Dia
G2 G4 G7 esperada real ciación , respuesta
15 -0, 8 -5, 0 -6, 1 -5, 8 -0, 3 no i - Mayor que
20 52, 8 5, 8 82, 9 58, 6 24, 3 sí 1
el aditivo
22 52, 2 -4, 8 74, 9 47, 4 27, 5 1 si , Mayor que
- -
La tabla 21 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y paclitaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 15 mg/kg/dia de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con paclitaxel a dichas dosis.
Tabla 21
% De inhibición Respuesta Respuesta Poten- ¡ Grado de
Día
G2 G5 G8 esperada real elación i respues a
15 -0,8 1,3 -5, 0 0,5 -5,5 no · - Menor que
20 52, 8 46, 9 89, 5 99,7 -10,2 sí ¡
el aditivo
Menor que
22 52,2 54,0 95, 6 106,2 -10, 6 sí !
el aditivo
Menor que
26 60,2 61, 4 97,8 121, 6 -23,8 sí ¡
el aditivo
Menor que
29 47, 4 64, 6 97,2 112, 0 -14, 8 sí !
el aditivo
Menor que
34 50,7 60, 5 93, 6 111,2 -17, 6 sí ¡
el aditivo
40 37, 1 47, 5 81, 2 84, 6 -3,4 S Í i Aditivo
43 35, 1 41,0 76, 0 76, 1 -0,1 S Í I Aditivo
- -
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de P 00104 y cisplatino dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) mayor que la aditiva.
b. La combinación de PM00104 y gemcitabina dio como resultado una actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) en comparación con el grupo control. Al final del periodo de tratamiento (DPI 29) se determinó que la potenciación era mayor que la aditiva.
c. La combinación de PM00104 y paclitaxel dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) en comparación con controles de monoterapia. Se determinó que esta potenciación era aditiva al final del experimento.
EJEMPLO 8. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con cisplatino y paclitaxel en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 para potenciar la actividad antitumoral de cisplatino y paclitaxel usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, I) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con
- -
vehículo contenía 11 ratones, los grupos 2-4 contenían 7 ratones y el resto de grupos contenían 8 ratones.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular Hs746T, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) .
Las células Hs746T se hicieron crecer en DMEM complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, glucosa 4,5 g/1 y L-glutamina 4 mM. Se implantaron en cada animal por vía s.c. en el flanco derecho, usando un trocar, 5 x 106 células Hs746T, de un pase 18 in vitro, en una suspensión de 0,2 mi del 50% de atrigel y el 50% de medio libre de suero, sin antibióticos. Se realizaron cultivos bacterianos con alícuotas de las células preparadas para su implantación. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 16.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionaron cisplatino y paclitaxel como disoluciones que se diluyeron adicionalmente con solución salina al 0,9%.
- -
Los grupos del estudio y los regímenes de tratamiento enumeran en la tabla 22.
Tabla 22
A: DPI 16, 23 y 30; B: DPI 16, 26 y 33; C: DPI 16, 20,
24
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y cisplatino o PM00104 y paclitaxel) frente al peso tumoral medio con cisplatino o paclitaxel, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó
- -
la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 23 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 37-38 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control (vehículo) , PM00104, cisplatino, paclitaxel y las combinaciones correspondientes.
Tabla 23
La tabla 24 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y cisplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 5 mg/kg/día de cisplatino. Adicionalmente, se
- -
facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con cisplatino a dichas dosis.
Tabla 24
La tabla 25 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y paclitaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 10 mg/kg/dia de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con paclitaxel a dichas dosis.
- -
Tabla 25
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y cisplatino dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01) con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con un solo agente, dando como resultado una regresión casi completa de los tumores en el grupo de combinación. Al final del período de seguimiento, se determinó que la potenciación era mayor que la aditiva.
b. Durante el período de tratamiento así como al final del período de seguimiento, la combinación de PM00104 y paclitaxel dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01) con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los
- -
grupos control con un único agente, dando como resultado una regresión casi completa de los tumores.
EJEMPLO 9. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con fluorouracilo (5-FU) , irinotecan y doxorubicina en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de 5-FU, irinotecan y doxorubicina usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano .
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular Hs746T, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) . Se hizo crecer esta línea celular y se implantó en los animales tal como se describe en el ejemplo 8.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 15.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó 5-FU como una disolución que se diluyó adicionalmente con agua para inyección. Se proporcionó irinotecan
- -
en forma de una disolución que contenia irinotecan HC1 trihidratado, que se diluyó en solución salina estéril al 0,9%. Se proporcionó doxorubicina en forma de un polvo liofilizado, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y los regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 26.
Tabla 26
A: DPI 15, 22 y 29; B: DPI 15; C: DPI 22 y 29; D: DPI
15, 19 y 23
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 rag de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del
- -
crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y 5-FU, PM00104 e irinotecan o PM00104 y doxorubicina) frente al peso tumoral medio con 5-FU, irinotecan o doxorubicina, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 27 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 39-41 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores Hs746T en ratones tratados con control (vehículo), PM00104, 5-FU, irinotecan, doxorubicina y las combinaciones correspondientes .
Tabla 27
- -
La tabla 28 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y 5-FU administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 50 mg/kg/dia de 5-FU en el DPI 15 y 100 mg/kg/dia de 5-FU en el DPI 22 y 29. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con 5-FU a dichas dosis.
Tabla 28
% De inhibición Respuesta Respuesta ¡ PotenGrado de
Día
62 G3 G6 esperada real i ciación respuesta
15 -6, 6 -2,3 -4,4 -8,9 4,5 ¡ no - 19 44,2 3, 6 -3,4 47,8 -51,2 ¡ no - 22 39, 1 12, 0 27, 9 51, 1 -23,2 , no - 26 45,8 6, 6 36, 4 52, 4 -16,0 i no - 29 41,4 5, 5 41,7 46, 9 -5,2 ¡ no - Mayor que
33 19, 2 4,7 41,4 23, 9 17,5 ! si
el aditivo
- -
La tabla 29 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 e irinotecan administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0, 9 mg/kg/dia de PM00104 y 20 mg/kg/dia de irinotecan. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con irinotecan a dichas dosis.
Tabla 29
La tabla 30 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y doxorubicina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 6 mg/kg/dia de doxorubicina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con doxorubicina a dichas dosis.
- -
Tabla 30
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y 5-FU dio como resultado la potenciación aditiva de actividad antitumoral durante el periodo de tratamiento y se determinó que era mayor que la aditiva al final del periodo de observación.
b. La combinación de PM00104 e irinotecan dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente altamente significativa (p<0,001) con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con un solo agente, calificándose la potenciación como mayor que la aditiva al final del experimento .
c. La combinación de PM00104 y doxorubicina dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01) con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con
- -
un solo agente, calificándose la potenciación como mayor que la aditiva al final del experimento.
EJEMPLO 10. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con docetaxel y oxaliplatino en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de docetaxel y oxaliplatino usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 dias antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenia 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular Hs746T, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) . Se hizo crecer esta línea celular y se implantó a los animales tal como se describe en el ejemplo 8.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ±
100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos control y de tratamiento basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat®
- -
In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 14.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó docetaxel como concentrado para dilución que se diluyó adicionalmente con etanol al 13% en agua para inyección (wfi (water for injection)). Se proporcionó oxaliplatino como disolución que se diluyó adicionalmente con inyección de dextrosa al 5%, USP.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 31.
Tabla 31
Grupo Dosis Via Programa Material de prueba
Placebo al 0, 18% en
Gl 10 ml/kg/dia i . . A
solución salina
(Grupo control) 10 ml/kg/dia i.p. A
Etanol al 0,52% en wfi
G2 0, 90 mg/kg/dia i . V . A PM00104
G3 16 mg/kg/dia i.p. A Docetaxel
G4 8 mg/kg/dia i.p. A Docetaxel
G5 8 mg/kg/dia i.p. A Oxaliplatino
G6 4 mg/kg/dia i.p. A Oxaliplatino
0, 90 mg/kg/dia i . v . A PM00104
G7
16 mg/kg/dia i.p. A Docetaxel
0, 90 mg/kg/dia i.v. A PM00104
G8
8 mg/kg/dia i.p. A Docetaxel
0, 90 mg/kg/dia i.v. A PM00104
G9
8 mg/kg/dia i.p. A Oxaliplatino
0, 0 mg/kg/dia i.v. A PM00104
G10
4 mg/kg/dia i.p. A Oxaliplatino
- -
A: DPI 14, 21 y 28; Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (P 00104 y docetaxel o PM00104 y oxaliplatino) frente al peso tumoral medio con docetaxel u oxaliplatino, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 32 notifica los valores de %T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figura 42-45 muestran la evaluación del volumen tumoral (media + EE ) de tumores Hs746T en ratones tratados con control (vehículo) , ' PM00104 , docetaxel, oxaliplatino y las correspondientes combinaciones.
- -
Tabla 32
La tabla 33 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y docetaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 16 mg/kg/día de docetaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con docetaxel a dichas dosis.
- -
Tabla 33
La tabla 34 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y docetaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de P 00104 y 8 mg/kg/día de docetaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con docetaxel a dichas dosis.
- -
Tabla 34
La tabla 35 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y oxaliplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 8 mg/kg/día de oxaliplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con oxaliplatino a dichas dosis.
- -
Tabla 35
La tabla 36 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y oxaliplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 4 mg/kg/día de oxaliplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con oxaliplatino a dichas dosis.
Tabla 36
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y docetaxel dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01) con respecto a los resultados obtenidos con PM00104 como grupo control con un solo agente pero no con docetaxel como grupo control con un solo agente, calificándose la potenciación como menor que la aditiva al final del experimento en el caso de 16 mg/kg/dia de docetaxel y mayor que la aditiva al final del experimento en el caso de 8 mg/kg/día de docetaxel.
b. La combinación de PM00104 y oxaliplatino dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con
- -
un solo agente, calificándose la potenciación como mayor que la aditiva al final del experimento.
EJEMPLO 11. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de 5-FU usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con fragmentos de tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular MRI-H-254, que se obtuvo del banco de tumores de DCT .
Se extrajeron fragmentos de MRI-H-254 de animales donantes y se desbridó el tejido de la membrana y cualquier zona hemorrágica y necrótica y se implantaron por vía s.c. fragmentos de 3-4 mm3, del pase 5 in vivo, en el flanco derecho de cada animal, usando un trocar 13G. Se realizó un cultivo bacteriano con células usadas para implantar el estudio. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante .
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un
- -
volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mra3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 20.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó 5-FU en forma de viales de inyección que se diluyó con solución salina estéril al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 37.
Tabla 37
A: DPI 20, 27 y 34; B: DPI 20, 24 y 28
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
- -
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y 5-FU) frente al peso tumoral medio con 5-FU, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 38 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 46-47 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores RI-H-254 en ratones tratados con control (vehículo) , PM00104, 5-FU y las correspondientes combinaciones.
- -
Tabla 38
La tabla 39 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y 5-FU administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 100 mg/kg/dia de 5-FU. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con 5-FU a dichas dosis.
Tabla 39
% De inhibición Respuesta Respuesta i PotenGrado de
Dia
G2 G3 G5 esperada real ¦ ciación respuesta
20 1,3 -1,8 1,0 -0,5 1,5 ¡ no - 23 4,1 44, 8 52, 2 48,9 3, 3 ! sí Aditivo
Menor que
26 16, 3 52, 9 65, 2 69,2 -4,0 ! si
el aditivo
Menor que
30 24, 7 63, 7 80, 6 88, 4 -7,8 ¡ si
el aditivo
Menor que
34 46, 9 68, 4 83, 9 115,3 -31,4 i si
el aditivo
36 53, 5 77, 0 85,9 130, 5 -44,6 ¡ sí Menor que
- -
¡ i i el aditivo
1 Menor que
43 73, 1 69, 1 85,8 ¡ 142, 2 -56 4 1 si
¡ el aditivo
¡ Menor que
49 63, 3 45,4 80,7 ¡ 108, 7 -28 o ! si
i el aditivo
' Mayor que
56 49,4 3,7 70, 9 ¡ 53, 1 17, 8 ¡ si
¡ el aditivo
¡ Mayor que
63 18, 7 -7,8 45,2 ! 10, 9 34, 3 ! si
i el aditivo
La tabla 40 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y 5-FU administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 50 mg/kg/dia de 5-FU. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con 5-FU a dichas dosis.
Tabla 40
% De inhibición Respuesta Respuesta Poten- i Grado de
Dia
G2 G4 G6 esperada real ciación 1 respuesta
20 1,3 4,0 -0,4 5,3 -5,7 no ¡ - 23 4,1 47,7 35,0 51, 8 -16, 8 no i - Menor que
26 16, 3 52, 1 53, 5 68, 4 -14, 9 si
el aditivo
30 24, 7 44,7 74,7 69, 4 5, 3 si ¡ Aditivo
Menor que
34 46,9 55, 0 78, 8 101, 9 -23, 1 si 1
el aditivo
Menor que
36 53, 5 54,3 83,2 107,8 -24, 6 si '
el aditivo
Menor que
43 73, 1 41,9 84,7 115,0 -30, 3 si 1
el aditivo
49 63, 3 0, 0 69,8 63, 3 6, 5 si 1 Aditivo
56 49,4 -17, 6 39,8 , 31,8 8,0 no - Mayor que
63 18, 7 -23, 9 22,0 -5,2 27,2 si 1
el aditivo
- -
Según este ensayo se encontró que la combinación de P 00104 y 5-FU dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01) con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con un solo agente, calificándose la potenciación como mayor que la aditiva al final del experimento .
EJEMPLO 12. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con docetaxel y oxaliplatino en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de docetaxel y oxaliplatino usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con fragmentos de tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular MRI-H-254, que se obtuvo del banco de tumores de DCT. Se hizo crecer esta línea celular y se implantó en los animales tal como se describe en el ejemplo 11.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ±
- -
100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 20.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó docetaxel como concentrado para dilución que se diluyó adicionalmente con etanol al 13% en agua para inyección. Se proporcionó oxaliplatino como disolución que se diluyó adicionalmente con inyección de dextrosa al 5%, USP.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 41.
Tabla 41
Grupo Dosis Via Programa Material de prueba
Gl Placebo al 0, 18% en
10 ml/kg/día i.v. A
(Grupo solución salina
10 ml/kg/día i.p. A
control ) etanol al 0,52% en wfi
G2 0, 90 mg/kg/dia i. . A PM00104
G3 16 mg/kg/dia i.p. A Docetaxel
G4 8 mg/kg/dia i.p. A Docetaxel
G5 8 mg/kg/dia i.p. A Oxaliplatino
G6 4 mg/kg/día i.p. A Oxaliplatino
0, 90 mg/kg/día i.v. A PM00104
G7
16 mg/kg/día i.p. A Docetaxel
0, 90 mg/kg/día i.v. A PM00104
G8
8 mg/kg/día i.p. A Docetaxel
0, 90 mg/kg/día i.v. A PM00104
G9
8 mg/kg/día i.p. A Oxaliplatino
- -
A: DPI 20, 27 y 34; Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y docetaxel o PM00104 y oxaliplatino) frente al peso tumoral medio con docetaxel u oxaliplatino, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si habla alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 42 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 48-51 muestran la evaluación del volumen tumoral (media + EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control (vehículo) ,
- -
PM00104, docetaxel, oxaliplatino y las correspondientes combinaciones .
Tabla 42
La tabla 43 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y docetaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 16 mg/kg/día de docetaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con docetaxel a dichas dosis.
Tabla 43
% De inhibición 1 Respues a Respuesta PotenGrado de
Dia
G2 G3 G7 i esperada real i ciación respuesta
20 -0,2 -1,4 4,3 ¡ -1,6 5,9 ¦ si Aditivo
Mayor que
23 -9,3 -15, 4 3, 3 ¡ -24,7 28, 0 ¡ si
el aditivo
- -
La tabla 44 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y docetaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 8 mg/kg/día de docetaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con docetaxel a dichas dosis.
Tabla 44
% De inhibición Respuesta Respuesta i Poten- i Grado de
Día
G2 G4 G8 esperada real 1 ciación ' respuesta
20 -0, 2 2,3 -1,6 2,1 -3,7 ; no - 23 -9,3 -22, 8 -9,4 -32, 1 22,7 , no i - 27 28, 4 6,9 33, 0 35,3 -2,3 ¦ si ' Aditivo
30 34, 6 -2,6 36,2 32,0 4,2 ¡ si Aditivo
Mayor que
33 45, 8 -14,1 65, 5 31,7 33, 8 ¡ si
el aditivo
Mayor que
36 50, 0 -19, 2 80, 5 30, 8 49,7 si
el aditivo
Mayor que
40 63, 9 -20, 1 78, 7 43, 8 34, 9 ¡ si
el aditivo
Mayor que
48 73, 1 2,7 83, 5 75, 8 7,7 si
el aditivo
- -
La tabla 45 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y oxaliplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 8 mg/kg/dia de oxaliplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con oxaliplatino a dichas dosis.
Tabla 45
La tabla 46 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y oxaliplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 4 mg/kg/dia de oxaliplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con oxaliplatino a dichas dosis.
- - Tabla 46
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y docetaxel dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001). Se encontró que esta potenciación era mayor que la aditiva.
b. La combinación de PM00104 y oxaliplatino dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001). Se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva.
EJEMPLO 13. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con doxorubicina y paclitaxel en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
- -
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de doxorubicina y paclitaxel usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con fragmentos de tumor. El grupo control con vehículo contenía 11 ratones, los grupos 2-6 contenían 8 ratones/grupo y el resto de los grupos contenían 9 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular MRI-H-254, que se obtuvo del banco de tumores de DCT. Se hizo crecer esta línea celular y se implantó en los animales tal como se describe en el ejemplo 11.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 17.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de P 00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó doxorubicina en forma de un polvo liofilizado, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
- -
Se proporcionó paclitaxel como disolución que se diluyo adicionalraente con solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 47.
Tabla 47
Material de
Grupo Dosis Via Programa
prueba
Placebo al 0,18%
Gl en solución
10 ml/kg/día i . V. A
(Grupo salina
10 ml/kg/día i.p. B
control) Solución salina al 0,9%
0, 90
G2 i . V. A PM00104
mg/kg/día
0,45
G3 i . V . A PM00104
mg/kg/día
0,23
G4 i . V. A P 00104
mg/kg/día
G5 6 mg/kg/día i.p. B Doxorubicina
12,5
G6 i.p. B Paclitaxel
mg/kg/día
0, 90
i . V. A P 00104
G7 mg/kg/día
i.p. B Doxorubicina 6 mg/kg/día
0,90
mg/kg/día i . V. A PM00104
G8
12,5 i.p. B Paclitaxel mg/kg/día
- -
A: DPI 17, 24 y 31; B: DPI 17, 21, 25
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y doxorubicina o PM00104 y -paclitaxel) frente al peso tumoral medio con paclitaxel o doxorubicina, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en
- -
cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 48 notifica los valores de % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 52-57 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores MRI-H-254 en ratones tratados con control (vehículo) , PM00104, doxorubicina, paclitaxel y las correspondientes combinaciones.
Tabla 48
% De T/C en el dia
Grupo 17 20 24 27 32 35 39 47
Gl (Grupo
- - - - - - - - control )
G2 98,5 95, 6 56, 9 46, 4 31, 2 22, 6 14,5 9,5
G3 100, 0 109,2 91,3 71, 0 51, 8 38,4 31,8 21,5
G4 97,5 113,0 89, 9 75, 9 72,7 62, 4 57, 6 66,8
G5 98,2 93, 5 76,2 64, 4 56, 3 24,8 19,7 15,7
G6 99,5 86,2 71,9 77,2 67, 9 52, 3 51,7 69,0
G7 96, 6 90, 4 57, 4 40, 3 16, 4 8,5 5,7 4,1
G8 94, 1 96, 4 64, 4 44,8 20, 2 13,8 9,2 6,9
G9 100, 0 92, 1 60, 0 50, 2 21,3 12, 4 8,0 - G10 99, 9 102,2 76, 4 61,2 32, 5 22, 1 17, 2 12,0
Gil 98,0 86, 6 51, 3 48, 1 28, 4 19,7 16,1 11,3
G12 97,2 94, 1 72, 1 63, 6 37, 3 29, 6 24,7 34,2
- -
La tabla 49 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y doxorubicina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 6 mg/kg/dia de doxorubicina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con doxorubicina a dichas dosis.
Tabla 49
La tabla 50 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y doxorubicina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,45 mg/kg/dia de PM00104 y 6 mg/kg/dia de doxorubicina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con doxorubicina a dichas dosis.
- -
Tabla 50
La tabla 51 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y doxorubicina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,23 mg/kg/día de P 00104 y 6 mg/kg/día de doxorubicina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con doxorubicina a dichas dosis.
Tabla 51
% De inhibición i Respuesta Respuesta Poten- i Grado de
Dia
G4 G5 Gil ' esperada real ciación ' respuesta
14 2,5 1,8 2,0 ! '3 -2,3 no Aditivo
Mayor que
20 -13,0 6, 5 13, 4 ! -6, 5 19, 9 SÍ i
el aditivo
Mayor que
24 10, 1 23,8 48,7 ¡ 33, 9 14, 8 SÍ
el aditivo
27 24,1 35, 6 51, 9 ! 59, 7 -7,8 si Aditivo
32 27, 3 43,7 71, 6 i 71, 0 0, 6 sí Aditivo
- -
La tabla 52 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y paclitaxel administrados como agentes individuales, y en combinación a una dosis de 0,90 mg/kg/dia de PM00104 y 12,5 mg/kg/día de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con paclitaxel a dichas dosis.
Tabla 52
La tabla 53 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y paclitaxel administrados como agentes
- -
individuales y en combinación a una dosis de 0,45 mg/kg/dia de PM00104 y 12,5 mg/kg/dia de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con paclitaxel a dichas dosis.
Tabla 53
La tabla 54 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y paclitaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,23 mg/kg/dia de PM00104 y 12,5 mg/kg/dia de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con paclitaxel a dichas dosis.
- - Tabla 54
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y doxorubicina dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral. Se encontró que esta potenciación era menor que la aditiva. Además, en las dosis y los programas evaluados la combinación dio como resultado algunos signos de toxicidad con un 50% de mortalidad entre los animales.
b. La combinación de PM00104 y paclitaxel dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001). Se calificó esta potenciación como menor que la aditiva, observándose los mejores resultados en la dosis más baja de PM00104.
EJEMPLO 14. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con cisplatino, paclitaxel e irinotecan en xenoinjertos de tumor gástrico humano.
- -
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de cisplatino, paclitaxel e irinotecan usando un modelo de xenoinjerto de carcinoma gástrico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con fragmentos de tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 9 ratones/grupo .
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular MRI-H-254, que se obtuvo del banco de tumores de DCT. Se hizo crecer esta línea celular y se implantó en los animales tal como se describe en el ejemplo 11.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 + 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 16.
Se proporcionó P 00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionaron cisplatino y paclitaxel como disoluciones que se diluyeron adicionalmente con solución salina al 0,9%. Se proporcionó irinotecan en forma de una
- -
disolución que contenía irinotecan HC1 trihidratado, que se diluyó en solución salina estéril al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 55.
Tabla 55
A: DPI 16, 23 y 30; B: DPI 16, 20, 24
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
- -
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y cisplatino, PM00104 e irinotecan o PM00104 y paclitaxel) frente al peso tumoral medio con cisplatino, irinotecan o paclitaxel, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 56 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 58-63 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores RI-H-254 en ratones tratados con control (vehículo) , PM00104, cisplatino, irinotecan, paclitaxel y las correspondientes combinaciones.
- -
Tabla 56
La tabla 57 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y cisplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 5 mg/kg/dia de cisplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con cisplatino a dichas dosis.
- -
Tabla 57
La tabla 58 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y cisplatino administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 3 mg/kg/dia de cisplatino. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con cisplatino a dichas dosis.
Tabla 58
% De inhibición Respuesta Respuesta 1 Poten- 1 Grado de
Dia
G2 G4 G10 esperada real ciación respues a
16 2,0 1,6 3,3 3, 6 -0,3 ! no - 20 6,1 6, 6 10, 7 12, 7 -2,0 si Aditivo
Menor que
23 43, 9 17,0 45,4 60, 9 -15,5 ¡ si
el aditivo
26 59, 4 18, 5 68, 3 77, 9 -9,6 , si Aditivo
- -
La tabla 59 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 e irinotecan administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 18 mg/kg/dia de irinotecan. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con irinotecan a dichas dosis.
Tabla 59
% De inhibición Respuesta Respuesta i PotenGrado de
Día
G2 G5 Gil esperada real ¦ ciación respuesta
16 2, 0 1,9 -1,3 ¦3,9 -5,2 ¡ no - 20 6,1 7,9 16,2 14, 0 2,2 ¡ si Aditivo
23 43, 9 16,0 52, 9 59, 9 -7,0 i si Aditivo
Menor que
26 59, 4 25, 0 68, 2 84,4 -16,2 si
el aditivo
Menor que
29 61,7 29, 0 77, 6 90,7 -13,1 si
el aditivo
Menor que
33 72, 0 39, 8 87, 9 111,8 -23,9 si
el aditivo
Menor que
40 81,8 59, 9 93, 4 141, 7 -48,3 si
el aditivo
Menor que
48 84, 4 65, 1 94, 7 149,5 -54, 8 si
el aditivo
- -
Lá tabla 60 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 e irinotecan administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 10 mg/kg/dia de irinotecan. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con irinotecan a dichas dosis.
Tabla 60
La tabla 61 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y paclitaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 25 mg/kg/día de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con paclitaxel a dichas dosis.
Tabla 61
La tabla 62 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y paclitaxel administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 12,5 mg/kg/día de paclitaxel. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con paclitaxel a dichas dosis.
Tabla 62
% De inhibición Respuesta Respues a 1 PotenGrado de
Día
G2 G8 G14 esperada real , ciación respuesta
16 2,0 0,1 0, 3 2,1 -1,8 . no - 20 6,1 1,4 12, 4 7,5 4,9 ¡ sí Aditivo
Menor que
23 43, 9 30, 4 52, 3 74,3 -22,0 ¡ sí
el aditivo
26 59, 4 31, 5 59, 0 90, 9 -31,9 no -
- -
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 y cisplatino dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,001) con respecto a los resultados obtenidos con cisplatino como grupo control con un solo agente pero no con PM00104 como grupo control con un solo agente, calificándose la potenciación como menor que la aditiva al final del experimento.
b. La combinación de PM00104 e irinotecan dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral muy estadísticamente significativa (p<0,001) con respecto a los resultados obtenidos con irinotecan como grupo control con un solo agente pero no con PM00104 como grupo control con un solo agente, calificándose la potenciación como menor que la aditiva al final del experimento.
c. La combinación de PM00104 y paclitaxel dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral, que fue estadísticamente significativa (p<0,001) a una dosis de paclitaxel de 12,5 mg/kg/día. Se calificó esta potenciación como menor que la aditiva.
- -
EJE PLO 15. Estudios in vivo para determinar el efecto de P 00104 en combinación con sorafenib en xenoinjertos de hepatoma humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de sorafenib usando un modelo de xenoinjerto de hepatoma humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, adison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 9 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular HepG2, que se obtuvo del ATCC (Manassas, VA) .
Se hicieron crecer las células HepG2 en MEM complementado con FBS al 10%, bicarbonato de sodio 1,5 g/1, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato de sodio 1,0 mM y L-glutamina 2 mM. Se implantaron a cada animal por vía s.c. en el flanco derecho, usando un trocar 13G, 5 x 106 células HepG2 en una suspensión de 0,2 mi del 50% de Matrigel y el 50% de medio libre de suero, sin antibióticos. Se llevaron a cabo cultivos bacterianos con alícuotas de las células preparadas para la implantación. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ±
- -
100 mm3 (media + DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 19.
Se proporcionó P 00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó sorafenib en forma de un comprimido que se disolvió en una proporción final de Cremophor EL/etanol/agua (CEW) (12,5, 12,5, 75).
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 63.
Tabla 63
DPI 19, 26 y 33; B: DPI 19-33
- -
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y sorafenib) frente al peso tumoral medio con sorafenib, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 64 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 64-67 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores HepG2 en ratones tratados con control (vehículo), PM00104, sorafenib y las correspondientes combinaciones.
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Tabla 64
La tabla 65 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de P 00104 y 60 mg/kg/día de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con sorafenib a dichas dosis.
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Tabla 65
La tabla 66 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 30 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con sorafenib a dichas dosis.
Tabla 66
La tabla 67 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,6 mg/kg/dia de PM00104 y 60 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se
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facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con sorafenib a dichas dosis.
Tabla 67
La tabla 68 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,6 mg/kg/dia de P 00104 y 30 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con sorafenib a dichas dosis.
Tabla 68
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y sorafenib dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01)
- -
con respecto a los resultados obtenidos con los grupos control con sorafenib. Se calificó la potenciación observada como menor que la aditiva.
EJEMPLO 16. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con sorafenib en xenoinjertos de hepatoma humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de sorafenib usando un modelo de xenoinjerto de hepatoma humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con una suspensión de células tumorales. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular PLC/PRF/5, que se obtuvo del ATCC (Manassas, VA) .
Se hicieron crecer PLC/PRF/5 en medio mínimo esencial de Eagle complementado con FBS al 10% y L-glutamina al 1%. Se implantaron en cada animal por vía s.c. en el flanco derecho, usando un trocar 13G y una aguja de 1 mi, 5 x 106 células PLC/PRF/5 en una suspensión de 0,2 mi del 50% de Matrigel y el 50% de medio MEM libre de suero, sin antibióticos. Se llevaron a cabo cultivos bacterianos con alícuotas de las células preparadas para la implantación. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
- -
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 14.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó sorafenib en forma de un comprimido que se disolvió en una proporción final de Cremophor EL/etanol/agua (CEW) (12,5, 12,5, 75).
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 69.
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Tabla 69
A: DPI 14, 21 y 28; B: DPI 14-34
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y sorafenib) frente al peso tumoral medio . con sorafenib, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en
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cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 70 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y la figuras 68-71 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores PLC/PRF/5 en ratones tratados con control (vehículo) , PM00104, sorafenib y las correspondientes combinaciones.
Tabla 70
La tabla 71 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes
- -
individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 60 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con sorafenib a dichas dosis.
Tabla 71
La tabla 72 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 30 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con sorafenib a dichas dosis.
- - Tabla 72
La tabla 73 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,45 mg/kg/dia de PM00104 y 60 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con sorafenib a dichas dosis.
- -
Tabla 73
La tabla 74 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y sorafenib administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,45 mg/kg/dia de PM00104 y 30 mg/kg/dia de sorafenib. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con sorafenib a dichas dosis.
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Tabla 74
Según este ensayo se encontró gue la combinación de PM00104 y sorafenib dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral estadísticamente significativa (p<0,01) con respecto a los resultados obtenidos con los grupos control con sorafenib, observándose los mejores resultados en la dosis más baja de ambos fármacos. Se calificó esta mejor potenciación como mayor que el aditivo.
EJEMPLO 17. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con bevacizumab en xenoinjertos de tumor ovárico humano.
El objetivo de estos estudios era evaluar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de bevacizumab usando un modelo de xenoinjerto de cáncer ovárico humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se
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alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor con fragmentos de tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo .
El modelo de tumor usado en estos estudios era la línea celular SK-OV-3, que se obtuvo de la ATCC (Manassas, VA) .
Se extrajeron fragmentos de SK-OV-3 de animales donantes y se desbridó el tejido de la membrana y cualquier zona hemorrágica y necrótica y se implantaron por vía s.c. fragmentos de 3-4 mm3, del pase 2 in vivo, en el flanco derecho de cada animal, usando un trocar 13G. Se realizó un cultivo bacteriano con células usadas para implantar el estudio. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos control y de tratamiento basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 14.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó bevacizumab como disolución que se diluyó adicionalmente con solución salina al 0,9%.
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Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 75.
Tabla 75
A: DPI 14, 21 y 28; B: DPI 14, 17, 21, 24, 28 y 31
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral dos veces por semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y bevacizumab) frente al peso tumoral medio con bevacizumab, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen del tumor de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para
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determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 76 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figura 72-73 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores SK-OV-3 en ratones tratados con control (vehículo), PM00104, bevacizumab y las correspondientes combinaciones.
Tabla 76
La tabla 77 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y bevacizumab administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de P 00104 y 5 mg/kg/día de bevacizumab. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con bevacizumab a dichas dosis.
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Tabla 77
La tabla 78 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y bevacizumab administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 2,5 mg/kg/día de bevacizumab. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con bevacizumab a dichas dosis.
Tabla 78
Según este ensayo se encontró que la combinación de PM00104 y bevacizumab dio como resultado la potenciación de la actividad antitumoral con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con un solo agente. En la dosis de bevacizumab más baja, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
EJEMPLO 18. Estudios in vitro para determinar el efecto de PM00104 en combinación con agentes quimioterápicos sobre lineas celulares de cáncer de pulmón, mama y colon humano.
El objetivo de este estudio era determinar la capacidad de PM00104 de potenciar la actividad antitumoral de agentes
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quimioterápicos usados en el tratamiento de cáncer de pulmón, mama y colon .
Se evaluaron los siguientes agentes en combinación con PM00104: paclitaxel, cisplatino, gemcitabina, doxorubicina, 5-fluorouracilo (5-FU), irinotecan y oxaliplatino . Las lineas celulares de cáncer humano seleccionadas para este ensayo eran las siguientes: lineas celulares A-549 (cáncer de pulmón), NCI-H460 (cáncer de pulmón), NCI-H23 (cáncer de pulmón), MDA-MB-231 (cáncer de mama), BT-474 (cáncer de mama) , MCF-7 (cáncer de mama) , LoVo (cáncer de colon) , HCT-116 (cáncer de colon) y HT-29 (cáncer de colon) .
Se hicieron crecer células A-549, NCI-H460, MDA-MB-231, MCF-7, LoVo y HT-29 en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%, penicilina al 1%/estreptomicina y L-glutamina 2 mM.
Se hicieron crecer las células NCI-H23 en RPMI complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%, penicilina al 1%/estreptomicina y L-glutamina 2 mM.
Se hicieron crecer las células BT-474 en RPMI complementado con ITS (insulina, transferrina y selenio) al 1%, suero bovino fetal (FBS) al 10%, penicilina al 1%/estreptomicina y L-glutamina 2 mM.
Se hicieron crecer las células HCT-116 en medio McCoy complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%, penicilina al 1%/estreptomicina y L-glutamina 2 mM.
Se realizó la selección en dos partes:
a. En el primer conjunto de ensayos, se determinaron los valores de CI50 para cada fármaco tras 72 horas de exposición al fármaco en cada una de las líneas celulares tumorales .
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Se mantuvieron todas las lineas celulares en sus respectivos medios de crecimiento a 3 °C, C02 al 5% y humedad del 98%. Antes de sembrar en placa, se tripsinizaron los cultivos celulares y se estimó el número de células usando un citómetro de flujo automatizado.
Se recogieron y se sembraron las células en placas de microtitulación de 96 pocilios a la densidad celular apropiada (5.000 - 10.000 células) en 150 µ? de medios y se incubaron durante 24 horas para permitir que las células se fijaran antes de la adición de fármaco.
Se prepararon disoluciones madre de PM00104, paclitaxel, gemcitabina, doxorubicina, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecan en DMSO al 100% a 1,0 mg/ml. Se prepararon disoluciones madre de cisplatino y oxaliplatino en agua esterilizada dos veces para cultivo tisular en 1,0 mg/ml. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio de cultivo libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 4x final. Se añadieron 50 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio.
Se midió el efecto citotóxico mediante el ensayo de MTT (tetrazolio) , que es un método colorimétrico para determinar el número de células viables. Tras el periodo de incubación
(72 horas), se añadieron 50 µ? de disolución de MTT a cada pocilio de microtitulación y se incubó durante 8 horas adicionales a 37°C. Entonces se eliminó el medio de cultivo y se añadieron 50 µ? de DMSO para disolver los cristales de MTT. Se leyeron las densidades ópticas a 540 nm en un lector de microplacas con espectrofotométrico .
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Se calcularon los valores de CI50 a partir de un promedio de dos a cuatro ensayos para cada uno de los agentes de prueba. Se generó una curva de regresión usando el software Prism v5.02 (GraphPad) , y después se interpoló automáticamente la concentración del 50% inhibición.
Los valores individuales de CI50 de cada agente para cada linea celular se muestran en la tabla 79.
Tabla 79: Valores de CI50 (molar) para cada uno denlos agentes
Linea celular Compuesto CI50
P 00104 7,2E-09
Gemcitabina 5, OE-10
A-549
Paclitaxel 4, 7E-08
Cisplatino 5, 0E-05
PM00104 7,2E-09
Gemcitabina 1,OE-09
NCI-H460
Paclitaxel l,2E-08
Cisplatino 2,5E-05
PM00104 5,0E-09
Gemcitabina 2, 8E-10
NCI-H23
Paclitaxel 4,7E-08
Cisplatino 1, OE-05
PM00104 6,0E-09
Gemcitabina 2, 4E-08
DA- B-231
Paclitaxel 6,0E-09
Doxorubicina 1, 9E-06
PM00104 1, OE-09
Gemcitabina 1, E-08
BT-474
Paclitaxel l,7E-09
Doxorubicina 2, 5E-06
MCF-7 PM00104 1, OE-09
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b. En un segundo conjunto de ensayos, se incubaron las lineas celulares con PM00104 en combinación con cada uno de los agentes mencionados anteriormente en la siguiente combinación de concentraciones CI50 únicas:
de PM00104 CI50 del agente
100% 0%
75% 25%
70% 30%
60% 40%
50% 50%
40% 60%
30% 70%
25% 75%
0% 100%
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Se realizaron el cultivo celular y la siembra en placa de las células tal como se describió anteriormente. También se prepararon disoluciones madre de cada fármaco tal como se describió anteriormente a una concentración de fármaco de 1,0 mg/ml. Se diluyeron en serie estas disoluciones madre adicionalmente según se necesitaba para alcanzar la concentración de partida. Se prepararon diluciones en serie adicionales en medio de cultivo libre de suero para lograr una concentración de tratamiento 8x final. Se añadieron 25 µ? de cada articulo de prueba diluido por pocilio.
Se midió el efecto citotóxico mediante el ensayo de MTT tal como se describió anteriormente. Se analizaron los datos tal como sigue:
1. Se usó el programa del software Prism v5.02 (Graphpad) para normalizar los datos con respecto a los valores control (100% = crecimiento celular en ausencia del agente (vehículo solo) ; 0% = control en blanco) .
2. Se representaron gráficamente los datos normalizados como gráficos x/y. Se trazó una línea que conectaba los valores de CI50 del 100% para cada agente (fármaco) . Los valores significativamente por encima de la línea indicaban antagonismo, significativamente por debajo indicaban sinergia, y sobre la línea indicaban aditividad.
La citotoxicidad sinérgica para células tumorales es un efecto óptimo e implica que la combinación de PM00104 con otro fármaco es más eficaz que cualquier fármaco solo. Una observación estadísticamente significativa requiere que exista una diferencia entre el valor de supervivencia celular en % de la combinación (PM00104 + otro fármaco) y ambos valores del criterio de valoración (P 00104 y' el otro fármaco
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solos) . Si la mayoría de los valores están estadísticamente por encima o debajo de la línea (criterios de valoración) entonces se describe antagonismo o sinergia, respectivamente, de lo contrario el patrón es concuerda más con una interacción aditiva.
Según este ensayo se encontró que:
a. La combinación de PM00104 con gemcitabina en células de cáncer de pulmón humano era sinérgica en la línea celular NCI-H23 (figura 76) en las razones de dosis 60/40, 70/30 y 75/25 y en la línea celular NCI-H460 (figura 75) mostró una tendencia aditiva que tenía un efecto sinérgico en la razón de dosis 75/25. Adicionalmente, en la línea celular A549 (figura 74) la combinación mostró una tendencia aditiva. b. La combinación de PM00104 con paclitaxel en células de cáncer de pulmón humano era sinérgica en la línea celular NCI-H23 (figura 79), y mostró una tendencia aditiva en las líneas celulares NCI-H460 (figura 78) y A549 (figura 77).
c. La combinación de PM00104 con cisplatino en células de cáncer de pulmón humano era sinérgica en la línea celular NCI-H460 (figura 81) en las razones de dosis 30/70 y 50/50. En la línea celular A549 (figura 80) mostró una tendencia aditiva y en la línea celular NCI-H23 (figura 82) una tendencia antagonista.
d. La combinación de .PM00104 con gemcitabina en células de cáncer de mama humano era sinérgica en las líneas celulares DA-MB-231 (figura 83), BT-474 (figura 84) y MCF-7 (figura 85) .
e. La combinación de PM00104 con paclitaxel en células de cáncer de mama humano era sinérgica en la línea celular
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MCF-7 (figura 88) y mostró una tendencia aditiva en las líneas celulares MDA-MB-231 (figura 86) y BT-474 (figura 87) . f. La combinación de PM00104 con doxorubicina en células de cáncer de mama humano era sinérgica en las líneas celulares MDA-MB-231 (figura 89), BT-474 (figura 90) y MCF-7 (figura 91) .
g. La combinación de PM00104 con 5-fluorouracilo en células de cáncer de colon era sinérgica en las líneas celulares HT-29 (figura 94) y LoVo (figura 93) en todas o casi todas las razones de dosis, y mostró una tendencia aditiva en HCT-116 (figura 92).
h. La combinación de PM00104 con oxaliplatino en células de cáncer de colon humano mostró una tendencia aditiva en las líneas celulares LoVo (figura 96), HT-29 (figura 97) y HCT-116 (figura 95).
i. La combinación de PM00104 con irinotecan en células de cáncer de colon humano era sinérgica en la línea celular LoVo (figura 99) y mostró una tendencia aditiva en las líneas celulares HT-2.9 (figura 100) y HCT-116 (figura 98) .
EJEMPLO 19. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con temsirolimus y bevacizumab en xenoinjertos de cáncer de pulmón humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
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El modelo de tumor usado en este estudio era la linea celular NCI-H460, que es una linea celular de NSCLC humanas obtenida de la ATCC (Manassas, VA) . Se hicieron crecer las células NCI-H460 en medio RPMI-1640, FBS al 10%, Hepes 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, glucosa 4,5 g/1, bicarbonato de sodio 1,5 g/1 y L-glutamina 2 mM. Se implantaron por vía s.c. células del pase 7 in vitro en los ratones de estudio usando una jeringuilla de 1 mi con un trocar 13G: 5 x 106 células/ratón en 0,2 mi del 50% de Matrigel/50% de medio RPMI de NCI-H460 sin suero ni antibióticos. Se realizó un cultivo bacteriano con células usadas para implantar el estudio. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante .
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 139 ± 36 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 9.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó temsirolimus en forma de una disolución etanólica no acuosa que se diluyó adicionalmente con una disolución de diluyente que contenia polisorbato 80 (40% p/v) , polietilenglicol 400 (42,8% p/v) y alcohol deshidratado (19,9% p/v) y, entonces, se diluyó adicionalmente en solución salina al 0,9% hasta las
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concentraciones de dosificación Se proporciono bevacizumab como disolución que se diluyó adicionalmente con solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 80.
Tabla 80
A: DPI 9, 16 y 23; B: DPI 9-13, 16-20 y 23-27; C: DPI 9, 13, 16, 20, 23 y 27
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral 2-3 veces/semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del
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crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (P 00104 y bevacizumab o PM00104 y temsirolimus ) frente al peso tumoral medio con bevacizumab o temsirolimus, respectivamente, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 81 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 101-104 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104, bevacizumab, temsirolimus y las correspondientes combinaciones .
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Tabla 81
La tabla 82 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y bevacizumab administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 5 mg/kg/día de bevacizumab. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con bevacizumab a dichas dosis.
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Tabla 82
La tabla 83 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y bevacizumab administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 2,5 mg/kg/dia de bevacizumab. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con bevacizumab a dichas dosis.
- - Tabla 83
La tabla 84 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y temsirolimus administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 20 mg/kg/dia de temsirolimus. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con temsirolimus a dichas dosis.
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Tabla 84
La tabla 85 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y temsirolimus administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de P 00104 y 10 mg/kg/día de temsirolimus. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con temsirolimus a dichas dosis.
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Tabla 85
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y bevacizumab dio como resultado una potenciación de la¦ actividad antitumoral con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con un solo agente. A ambas dosis de bevacizumab, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y temsirolimus dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral con respecto a los resultados obtenidos con cualquiera de los grupos control con un solo agente. A ambas dosis de temsirolimus, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
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EJEMPLO 20. Estudios in vivo para determinar el efecto de P 00104 en combinación con gemcitabina en xenoinjertos de cáncer de pulmón humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, adison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 9 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en este estudio era la línea celular NCI-H460, que es una línea celular de NSCLC humanas obtenida de la ATCC (Manassas, VA) . Se hizo crecer esta línea celular y se implantó a los animales tal como se describe en el ejemplo 19. Las células del pase 9 in vitro eran las que se implantaron por vía s.c. en los ratones de estudio.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 ± 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 8.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de P 00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó gemcitabina en forma de un polvo blanco sólido que contenía gemcitabina HC1, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
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Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 86.
Tabla 86
A: DPI 8, 15 y 22; Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral 2-3 veces/semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y gemcitabina) frente al peso tumoral medio con gemcitabina, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente
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significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 87 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 105-106 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104, gemcitabina y las correspondientes combinaciones.
Tabla 87
La tabla 88 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 180 mg/kg/día de gemcitabina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con gemcitabina a dichas dosis.
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Tabla 88
La tabla 89 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de P 00104 y 90 mg/kg/día de gemcitabina. ' Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de P 00104 con gemcitabina a dichas dosis.
Tabla 89
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y gemcitabina dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral. Se calificó la potenciación de la combinación que tenia una dosis más baja de gemcitabina como aditiva al final del estudio.
EJEMPLO 21. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con gemcitabina en xenoinjertos de cáncer de pulmón humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor. El grupo control con vehículo contenia 13 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 9 ratones/grupo.
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El modelo de tumor usado en este estudio era la linea celular CaLu-6 que es una línea celular de cáncer de pulmón humano obtenida de la ATCC (Manassas, VA) . Se hicieron crecer las células CaLu-ß en medio esencial mínimo de Eagle (MEM) , FBS al 10% y L-glutamina 2 mM. Se implantaron por vía s.c. células del pase 12 in vitro en los ratones de estudio usando una jeringuilla de 1 mi con un trocar 13G: 5 x 106 células/ratón en 0,2 mi del 50% de atrigel/50% de medio MEM de CaLu-6 sin suero ni antibióticos. Se realizó un cultivo bacteriano con células usadas para implantar el estudio. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 99 ± 17 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 9.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó gemcitabina en forma de un polvo blanco sólido que contenía gemcitabina HC1, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 90.
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Tabla 90
A: DPI 9, 16 y 23; Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral 2-3 veces/semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (P 00104 y gemcitabina) frente al peso tumoral medio con gemcitabina, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si habla alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
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La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ej emplo 4.
La tabla 91 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 107-108 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores CaLu-6 en ratones tratados con control, PM00104, gemcitabina y las correspondientes combinaciones.
Tabla 91
La tabla 92 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de P 00104 y 180 mg/kg/dia de gemcitabina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con gemcitabina a dichas dosis.
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Tabla 92
La tabla 93 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de P 00104 y gemcitabina administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de P 00104 y 90 mg/kg/dia de gemcitabina. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con gemcitabina a dichas dosis.
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Tabla 93
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y gemcitabina dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral. A ambas dosis de gemcitabina, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
EJEMPLO 22. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con pemetrexed en xenoinjertos de cáncer de pulmón humano.
Se utilizaron ratones desnudos atímicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones
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durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en este estudio era la línea celular CaLu-6 que es una línea celular de pulmón humano obtenida de la ATCC (Manassas, VA) . Se hizo crecer esta línea celular y se implantó en los animales tal como se describe en el ejemplo 21. Las células del pase 10 in vitro eran las que se implantaron por vía s.c. en los ratones de estudio.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 86 ± 16 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SPl. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 9.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se . reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó pemetrexed en forma de un polvo sólido que contenía pemetrexed disódico, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 94.
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Tabla 94
A: DPI 9, 16 y 23; B: DPI 9-13, 16-20 y 23-27
Placebo: 500 rag de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral 2-3 veces/semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio, entre los dos agentes en combinación (PM00104 y pemetrexed) frente al peso tumoral medio con pemetrexed, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
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La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 95 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y las figuras 109-110 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores CaLu-6 en ratones tratados con control, PM00104, pemetrexed y las correspondientes combinaciones.
Tabla 95
La tabla 96 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y pemetrexed administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 125 mg/kg/dia de pemetrexed. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con pemetrexed a dichas dosis.
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Tabla 96
La tabla 97 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y pemetrexed administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 100 mg/kg/dia de pemetrexed. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con pemetrexed a dichas dosis.
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Tabla 97
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y pemetrexed dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral. A ambas dosis de pemetrexed, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
EJEMPLO 23. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con pemetrexed en xenoinjertos de cáncer de pulmón humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación
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con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor. El grupo control con vehículo contenía 14 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 9 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en este estudio era la línea celular NCI-H460 que es una línea celular de pulmón humano obtenida de la ATCC ( anassas, VA) . Se hizo crecer esta línea celular y se implantó a los animales tal como se describe en el ejemplo 19.. Las células del pase 16 in vitro eran las que se implantaron por vía s.c. en los ratones de estudio.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 118 ± 32 MI3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 8.
Se proporcionó P 00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó pemetrexed en forma de un polvo sólido que contenía pemetrexed disódico, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 98.
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Tabla 98
A: DPI 8, 15 y 22; B: DPI 8-12, 15-19 y 22-26
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral 2-3 veces/semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (PM00104 y pemetrexed) frente al peso tumoral medio con pemetrexed, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
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La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 99 notifica los valores del % de T/C obtenidos con cada uno de los tratamientos y la figuras 111-112 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores NCI-H460 en ratones tratados con control, PM00104, pemetrexed y las correspondientes combinaciones.
Tabla 99
La tabla 100 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y pemetrexed administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de PM00104 y 125 mg/kg/dia de pemetrexed. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de · la combinación de PM00104 con pemetrexed a dichas dosis.
La tabla 101 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y pemetrexed administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/dia de
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PM00104 y 100 mg/kg/dia de pemetrexed. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con pemetrexed a dichas dosis.
Tabla 101
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y pemetrexed dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral. A ambas dosis de pemetrexed, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
EJEMPLO 24. Estudios in vivo para determinar el efecto de PM00104 en combinación con pemetrexed en xenoinjertos de mesotelioma humano.
Se utilizaron ratones desnudos atimicos hembra (Harían Sprague Dawley, Madison, WI) para todos los experimentos. Se
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alojaron los animales en jaulas con rejillas de ventilación con alimento y agua a voluntad. Se aclimataron los ratones durante al menos 5 días antes de la implantación del tumor. El grupo control con vehículo contenía 15 ratones y los grupos tratados tenían cada uno 10 ratones/grupo.
El modelo de tumor usado en este estudio era la línea celular H-Meso-1 que es una línea celular de mesotelioma humano obtenida a partir del depósito de tumores DTP, DCTD. Se hicieron crecer las células H-Meso-1 en medio RPMI-1640, FBS al 10% y L-glutamina 2 mM. Se implantaron por vía s.c. las células en los ratones de estudio usando una jeringuilla de 1 mi con un trocar 13G: 5 x 106 células/ratón en 0,2 mi del 50% de Matrigel/50% de medio RPMI de H-Meso-1 sin suero ni antibióticos. Se realizó un cultivo bacteriano con células usadas para implantar el estudio. Todos los cultivos eran negativos para contaminación bacteriana tanto a las 24 como a las 48 horas tras el implante.
Se determinaron las mediciones tumorales tal como se da a conocer en el ejemplo 4. Cuando los tumores alcanzaron un volumen apropiado, dentro del intervalo de tamaño de 175 + 100 mm3 (media ± DE) , se aleatorizaron los ratones en los grupos de tratamiento y control basándose en el peso tumoral usando el software de medición y seguimiento tumoral LabCat® In Life módulo V 8.0 SP1. Se iniciaron los tratamientos en el DPI 6.
Se proporcionó PM00104 en forma de viales de polvo de PM00104 liofilizado que se reconstituyó con agua para inyección. Se proporcionó pemetrexed en forma de un polvo
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sólido que contenía pemetrexed disódico, que se reconstituyó en solución salina al 0,9%.
Los grupos de estudio y regímenes de tratamiento se enumeran en la tabla 102.
Tabla 102
A: DPI 6, 13 y 20; B: DPI 6-10, 13-17 y 20-24
Placebo: 500 mg de sacarosa + 34 mg de fosfato de potasio + ácido fosfórico c.s.p. pH 3,8-4,4
Se registraron las mediciones del tamaño tumoral 2-3 veces/semana desde el inicio del tratamiento hasta la finalización del estudio. Se valoró la inhibición del crecimiento tumoral comparando el peso tumoral medio entre los dos agentes en combinación (P 00104 y pemetrexed) frente al peso tumoral medio con pemetrexed, a las diferentes concentraciones sometidas a ensayo.
Se determinaron la media, la desviación estándar y el error estándar de la media para el volumen tumoral de todos los grupos de animales en todas las valoraciones. Se realizó
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la prueba de la t de Student con los volúmenes tumorales en cada día de medición, incluyendo al final del estudio, para determinar si había alguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de combinación y los grupos de tratamiento de monoterapia individual.
La definición y los criterios para la evaluación de la potenciación y el grado de aditividad para la terapia de combinación eran los mismos que los dados a conocer en el ejemplo 4.
La tabla 103 notifica los valores del % T/C. obtenidos con cada uno de los tratamientos y la figuras 113-114 muestran la evaluación del volumen tumoral (media ± EEM) de tumores H-Meso-1 en ratones tratados con control, P 00104, pemetrexed y las correspondientes combinaciones.
Tabla 103
La tabla 104 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y pemetrexed administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,9 mg/kg/día de PM00104 y 100 mg/kg/día de pemetrexed. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con pemetrexed a dichas dosis.
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Tabla 104
La tabla 105 muestra el % de inhibición del crecimiento tumoral de PM00104 y pemetrexed administrados como agentes individuales y en combinación a una dosis de 0,45 mg/kg/dia de PM00104 y 100 mg/kg/dia de pemetrexed. Adicionalmente, se facilitan la potenciación y el grado de aditividad de la combinación de PM00104 con pemetrexed a dichas dosis.
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Tabla 105
Según este ensayo, se encontró que la combinación de PM00104 y pemetrexed dio como resultado una potenciación de la actividad antitumoral. A ambas dosis de PM00104, se calificó esta potenciación como mayor que la aditiva al final del ensayo.
Claims (27)
1. Método de tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro fármaco anticancerigeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa.
2. Método de potenciación de la eficacia terapéutica de un fármaco anticancerigeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa en el tratamiento del cáncer, que comprende administrar a · un paciente que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho fármaco anticancerigeno y una cantidad terapéuticamente eficaz de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro fármaco anticancerígeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa forman parte de la misma composición .
4. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que se proporcionan PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro fármaco anticancerigeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa como composiciones separadas para su administración al mismo tiempo o a tiempos diferentes.
5. Método según la reivindicación 4, en el que se proporcionan PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el otro fármaco anticancerigeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa como composiciones separadas para su administración en tiempos diferentes.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un complejo de coordinación de platino antitumoral.
7. Método según la reivindicación 6, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un complejo de coordinación de platino antitumoral seleccionado de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, BBR3464, satraplatino, tetraplatino, ormiplatino e iproplatino .
8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un antimetabolito .
9. Método según la reivindicación 8, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un antimetabolito seleccionado de 5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, capecitabina, decitabina, floxuridina, 6-mercaptopurina, metotrexato, fludarabina, aminopterina, pemetrexed, raltitrexed, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina y tioguanina .
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un inhibidor mitótico .
11. Método según la reivindicación 10, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un inhibidor mitótico seleccionado de paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina .
12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es una antraciclina .
13. Método según la reivindicación 12, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es una antraciclina seleccionada de daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, pixantrona y valrubicina.
14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un inhibidor de la topoisomerasa I y/o II. ¦ .
15. Método según la reivindicación 14, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un inhibidor de la topoisomerasa I y/o II seleccionado del opotecan, SN-38, irinotecan, camptotecina, rubitecan, etopósido y tenipósido.
16. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un anticuerpo monoclonal antitumoral.
17. Método según la reivindicación 16, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un anticuerpo monoclonal antitumoral seleccionado de bevacizumab, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab y gemtuzumab.
18. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un inhibidor de tirosina quinasa.
19. Método según la reivindicación 18, en el que el fármaco anticancerígeno combinado con PM00104 es un inhibidor de tirosina quinasa seleccionado de erlotinib, sorafenib, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, gefitinib, imatinib, canertinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib y vandetani .
20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el fármaco anticancerigeno combinado con PM00104 es un inhibidor de mTOR.
21. Método según la reivindicación 20, en el que el fármaco anticancerígeno combinado con PM00104 es un inhibidor de mTOR seleccionado de temsirolimus, sirolimus, everolimus y deforolimus.
22. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cáncer que va a tratarse se selecciona de cáncer de pulmón, sarcoma, melanoma maligno, mesotelioma pleural, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma gástrico, cáncer ovárico, hepatoma, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de riñon, cáncer de esófago, cáncer suprarrenal, cáncer de glándula parótida, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, mesotelioma, leucemia y linfoma.
23. Uso de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
24. Uso de un fármaco anticancerígeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa para la fabricación de un medicamento para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
25. PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
26. Fármaco anticancerigeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos , inhibidores mitóticos, antraciclinas , inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
27. Kit para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende una forma farmacéutica de PM00104, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un forma farmacéutica de otro fármaco anticancerigeno seleccionado de complejos de coordinación de platino antitumorales, antimetabolitos, inhibidores mitóticos, antraciclinas, inhibidores de la topoisomerasa I y/o II, anticuerpos monoclonales antitumorales, inhibidores de mTOR e inhibidores de tirosina quinasa, e instrucciones para el uso de ambos fármacos en combinación en un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones de PM00104 con otros fármacos anticancerigenos y al uso de estas combinaciones en el tratamiento del cáncer.
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