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MX2010012549A - Composiciones y metodos novedosos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. - Google Patents

Composiciones y metodos novedosos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

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MX2010012549A
MX2010012549A MX2010012549A MX2010012549A MX2010012549A MX 2010012549 A MX2010012549 A MX 2010012549A MX 2010012549 A MX2010012549 A MX 2010012549A MX 2010012549 A MX2010012549 A MX 2010012549A MX 2010012549 A MX2010012549 A MX 2010012549A
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MX
Mexico
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MX2010012549A
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Inventor
Chien-Hung Chen
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Als Mountain Llc
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Publication date
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Application filed by Als Mountain Llc filed Critical Als Mountain Llc
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Abstract

La invención se relaciona con una composición que incluye un primer agente seleccionado que incluye un agente que posee actividad anti-inflamatoria o acetaminofeno, fenacetina, tramadol y lo semejante; un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de la Proteína quinasa adenosin 5-monofosfato-activada (AMPK); un tercer agente que posee o mantiene una actividad de serotonina.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS NOVEDOSOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. de Serie 61/127,883, presentada el 16 de mayo de 2008, y de la Solicitud Provisional norteamericana No. Jde Serie 61/212., 072, presentada el 7 de abril de 2009, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Según la Organización Mundial de la Salud, cinco millones de personas fallecen por cáncer cada año. El tratamiento farmacológico es una de las tres terapias principales para el cáncer. Actualmente, los enfoques de la lucha contra el cáncer son los siguientes: interferir con la división celular o inhibir dicha división celular, regular el ciclo de generación celular, promover la apóptosis de las células tumorales, inhibir la angiogénesis , inhibir los oncogenes, promover el gen de supresión tumoral, antigeno tumoral, inhibidor de telomerasa e interferir con la transferencia de información de células tumorales.
Tomando en cuenta las altas tasas de mortalidad asociadas con enfermedades proliferativas anormales incluyendo cáncer, existe la necesidad en la técnica de un tratamiento efectivo para enfermedades proliferativas benignas asi como para cáncer.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta. invención se basa en el descubrimiento qué una combinación de ciertos fármacos conocidos es efectiva para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas incluyendo cáncer.
En un aspecto, la invención presenta una composición que incluye un primer agente (A) que posee una actividad antiinflamatoria o acetaminofeno, fenacetina, tramadol o similar, un segundo agente (B) que puede ser un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionófero, o un activador de proteina quinasa activada por 5' - monofosfato. de adenosina (AMPK) , y un tercer agenta (C) que posee o mantiene una actividad serotonina.
El primer agente puede ser cualquier compuesto antiinflamatorio adecuado (por ejemplo, compuestos antiinflamatorios no esteroideos) o acetaminofeno, fenacetina,; tramadol y similares. Ejemplos incluyen aspirina, diclofenaco (por ejemplo, diclofenaco potásico o diclofenaco sódico), ibuprofeno (por ejemplo, dexibuprofeno o dexibuprofeno lisina) , indometacina , nimesulida, y un inhibidor de COX-2 (por ejemplo, un inhibidor de COX-2 basado en óxido nítrico o Celebrex® (4- [5- [4-metilfenil) -3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-1- il] benzensulfonamida) ) . Otros ejemplos del primer agente incluyen aspirina-arginina , Alxiling, L-arginina ácido acetilsalicílico ; Aspirina-DL-lisina ; Salicilato de Bismuto Básico; Salicilato de bismuto; Salicilato de Magnesio; Salicilato de Dietilamina; Ácido salicilico; sal sódica; salicilato de imidazol; aminosalicilato de sodio; aminosalicilato de isoniazida; salicilato; de fisostigmina ; acetilsalicilato de pregnenolona ; trisalicilato de magnesio y colina (Trilisato) ; , Ácido Salicilico Óxido de Zinc; Salicilato de Sodio y Iqduro de Sodio; Solución de Ácido Acético Glacial y Ácido Salicilico; y Salicilato de Metilo, segundo agente es un inhibidor de la fosforilación oxidativa, ionóforo, o activador de AMPK. El término "inhibidor de la fosforilación oxidativa" se refiere a cualquier agente adecuado que inhibe la fosforilación oxidativa, como por ejemplo desacopladores de fosforilación oxidativa. Un ionófero' es una molécula soluble en liquido capaz de transportar un ion a través de la bicapa de lipidos de membranas celulares; y un activador de AMPK es un agente que activa AMPK para fosforilar sus sustratos, por 1 ejemplo, acetii-CoA carboxilasa y malonil-CoA decarboxilasa . Ejemplos del segundo agente incluyen metformina (por ejemplo, cloruro de metformina), fenformina y buformina.
El tercer agente puede ser un compuesto que posee o mantiene por lo menos una de las actividades serotonina y, cuando se utiliza en combinación con el primer agente y cofi el segundo agente, trata efectivamente una o varias enfermedades meta de esta invención. Ejemplos incluyen serotonina (por ejemplo sulfato de serotonina, complejo de serotonina-sulfato de creatinina o bien hidrocloruro de serotonina) y un inhibidor de la reabsorción de serotonina .
Una composición preferida de la presente invención contiene aspirina, hidrocloruro de metformina, y complejo de serotonina-sulfato de creatinina.
En otro aspecto, la invención presenta una composición que consiste esencialmente de un primer agente que posee una primer actividad inflamatoria o acetaminofeno, . fenacetina, tramadol y similar, un segundo agente que puede ser un inhibidor de fosforilación oxidativa,, un ionóforo, ?· un activador de AMPK, y un tercer agente que posee una actividad serotonina. El término "que consiste esencialmente de" utilizado aquí limita una composición a los tres agentes especificados y a los que no afectan materialmente sus características básicas y novedosas, es decir, la eficacia del tratamiento de una enfermedad meta descrita aquí. Un ejemplo de una composición de este tipo contiene los tres agentes mencionados arriba y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones descritas arriba pueden contener 5-5,000 mg (por ejemplo 5-3,000 mg, 5-1,500 mg ó 5-1,000 mg) del primer agente, 1-5,000 mg (por ejemplo 1-3,000 mg, 1- 1,000 mg, 1-500 mg ó 1-100 mg) del segundo agente, y 0.1-1,000 mg (por ejemplo 0.1-100 mg, 0.1-50 mg ó 0.1-30 mg) del tercer agente, o bien en cantidades que corresponden a las mismas proporciones que < las cantidades mencionadas arriba, otro aspecto, la invención presenta un método par$ el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas . El método incluye la administración a un sujeto qu£ lo requiere de una cantidad efectiva de una o varias de las composiciones descritas arriba. Las enfermedades mocionadas arriba incluyen también sus trastornos asociados. término "tratar" o "tratamiento" utilizado aquí se refiere a la administración de una o varias de las composiciones descritas arriba a un sujeto que presenta una enfermedad descrita arriba, un síntoma de una enfermedad de este tipo, o una predisposición hacia una enfermedad de este tipo, con el propósito de proporcionar un efecto terapéutico, por ejemplo curar, aliviar, altérar, afectar, mejorar o prevenir la enfermedad, sus síntomas, o bien la predisposición hacia ella.
La composición descrita arriba puede estar en una forma adecuada para cualquier vía de administración. Por ejemplo, cuando la composición es administrada oralmente, la presente invención en ciertas modalidades puede administrarse a través de cualquier forma de dosificación oral farmacéuticamente aceptable, incluyendo sólidos (por ejemplo tabletas, cápsulas), líquidos (por ejemplo, jarabes, soluciones, y suspensiones) , formas de dosificación de disolución oral (por ejemplo, formas de dosificación de desintegración oral, pastillas y grageas), polvos o gránulos .
Las composiciones pueden también prepararse para administración parenteral en forma de una solución, o suspensión. Las composiciones pueden también estar en una forma seca, lista para reconstitución (por ejemplo, con adición de agua estéril para inyección) , antes efe la administración parenteral. La administración parenteral incluye la administración en cualquier espacio o tejido corporal, por ejemplo administración intravenosa, intra- arterial, intramuscular y subcutánea. Cuando el sitio de acción contemplado es un tumor sólido, en ciertas modalidades, la composición puede ser inyectada directamente en el tumor.
En ciertas otras modalidades de la presente invención, Uno o varios compuestos activos de la presente invención están asociados con una sustancia portadora como, por ejemplo, un compuesto o molécula (por ejemplo, un anticuerpo) para facilitar el transporte del compuesto activó p de los varios 'compuestos activos hacia el sitio de acción contemplado. En ciertas modalidades preferidas,, el compuesto activo B (útil para el tratamiento de un tejido hiperproliferativo ) es unido covalentemente a un anticuerpo que corresponde a un marcador ubicado eh el tejido hiperproliferativo . Según este aspecto da la invención, se contempla que la toxicidad y los efectos adversos puedan ser reducidos puesto que niVeles inferiores de agente activo pueden ofrecer el efiecto terapéutico deseado en comparación con la administración del agente activo no asociado con una sustancia portadora. primer agente, el segundo agente y el tercer agente descritos arriba incluyen compuestos activos, asi -como cualquier derivado farmacéuticamente aceptable : tales como sus sales, profármacos y solvatos, en Icaso aplicable. Una sal, por ejemplo, puede ser formada gntre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejerñplo, amino) en un agente. Ejemplos de aniones adecúados incluyen cloro, bromo, yodo./ sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metansulfonato , trifluoroacetato , acetato, clorofeniloxiacetato, malato, tosilato, tartíato, fumarato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato, benzoato, embonato, glicolato, pamoato, aspartato, paraclorofenoxiisobutirato, formato, succinato, ciclohexancarboxilato, hexanoato, octonoato, decanoato, hexadecanoato, octodecanoato, benzensulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluensulfonato, adamantancarboxilato , glicoxilato, pirrolidoncarboxilato, naftalensulfonato, 1-glucofosfato, sulfito, ditionato y maleato. De la misma manera, una sal puede también formarse entre un catión y un grupo cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) en un agente. Ejemplos de cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion. calcio, y un catión amonio como, por ejemplo,, ion tetrametilamonio . En ciertas modalidades, los agentes incluyen también sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Ejemplos de profármacos incluyen éstéres y otros derivados farmacéuticamente aceptables que al ser administrados a un sujeto, pueden proporcionar compuestos activos. Un solvato se refiere a un complejo formado entre un ' compuesto activo y un solvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol, isopropanol, acetato .'de etilo, ácido acético, y etanolamina.
Otros ejemplos de las sales incluyen arginína, L-arginma; DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico; salicilato de Bismuto; magnesio; dietilamina; Sal sódica; imidazol; aminosalicilato sódico; isoniazida aminosalicilato; fisostigmina; acetilsalicilato de pregnenolona ; trisalicilato de magnesio y colina, (Trilisato) ; óxido de zinc; yoduro; solución glacial de ácido acético y metilo .
También dentro del alcance de la presente invenció se encuentra una o varias composiciones descrita (s) arriba para uso en el tratamiento de una enfermedad descrita en el presente documento, y el uso de una composición de este tipo para la preparación de un fármaco par el . tratamiento, de una enfermedad descrita en el presente documento.
Los detalles de una o varias modalidades de la invención se presentan en la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En ciertas modalidades, una composición de la presente invención puede incluir tres agentes.
Ejemplos de primer agente pueden incluir fármacos antiinflamatorios esteroideos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Ejemplos de fármacos antiinflamatorios esteroideos incluyen glucocorticoides , hidrocortisona, cortisona, beclometasona , dipropionato, betametasona, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fludrocortisona, y propionató de beclometasona.
Ejemplos de fármacos antiinflamatorio no esferoides ( SAIDs) incluyen A183827, ABT963, aceclofenaco , acemetaqina, ácido acetilsalicilico, AHR10037, alclofenaco, alminoprofeno, ampiroxicam, amtolmetina guadilo, apazona, éster metílico de atliprofeno, AU8001, benoxaprofeno, flufenamato de benzidamina, bermoprofeno, bezpiperilona, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, bromfenaco, ácido buclóxico, butibufeno, BW755C, C53, C73, C85, ; carprofeno, CBS11058, celecoxib, CHF2'003, clorobifenol, trisalicilato de colina y magnesio, CHX108, cimicoxib, cinoxicam, clidanaco, CLX1205, inhibidores de COX-2, CP331, CS502, CS706, 1367, darbufelona, deracoxib, dexquetoprofeno, DFP, 1 DFU, diclofenaco potásico, dicoflenaco sódico, diclcjfenaco sódico misoprostol, diflunisal, DP155, DRF4367, 'ESUO, E6087, eltenaco, ER34122, esflurbiprofeno, etoricoxib, etodolaco, F025, felbinaco etilo, fenbufeno, fenclofenaco, ácido fenclózico, fenclozina, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, filenadol, flobufeno, florifenina, flosulida, metansulfonato de flubichina, ácido flufenámico, fluprofeno, flurbiprofeno, FPL62064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397, furofenaco, GR253035, GW406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12 , HN3392, HP977, HX0835, HYAL AT2101, ibufenaco, ibuproxam-beta-ciclodextrina, icodulinio, IDEA070, iguratimod, imrecoxib, indoprofeno, IP751, isoxepaco, , isoxicam, KC764, quetoprofeno, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003, L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, licofelona, LM 4108, lobuprofeno, lornoxicam, lumiracoxib, mabuprofeno, ácido meclofenárn¡ico , meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, mercaptoetilguanidina , mesoporfirina, metoxibutropato, miroprofeno, mofebutazona , mofezolaco, MX1094, nabumetona, naproxeno sódico, napro'xeno sódico/metoclopramida, NCX1101, NCX284, NCX4016, NCX4215, NCX530, ácido niflúmico, nimesulida, NSAIDs basados en óxido nítrico (NitroMed, Lexington, MA) , nitrofenaco, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, NS398, aceite de albahaca (Ocimum sanctum) , ON03144, orpanoxina, oxaprozina, oxindanaco, oxpinac, oxicodona/ibuprofeno, oxifenbutazona , P10294, P54, P8892, pamicogrel, parcetasal, parecoxib, PD138I387, PD145246, PD164387, pelubiprofeno, pemedolaco, fenilbutazona, pirazolaco, piroxicam, piroxicam beta- ciclodextrina , pivalato de piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, resveratrol, R-quetoprofeno, R- quetorolaco, rofecoxib, RP66364, RU43526, RU54808, RWJ63556, S19812, S2474, S33516, ácido salicilsalicílico, salsalato, satigrel, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, salicilato de sodio, sudoxicam, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, SVT2016, T3788, TA60, talmetacina , talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxican, tepoxalina, ácido tiaprofénico , tilmacoxib, tilnoprofeno arbamel, tinoridina, tiopinaco, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflusal, tropesina, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962, ácido ursólico, valdecoxib, WAY120739, Y28342, WY41770, ximoprofeno, YS134, zaltoprofeno, zidometacina,1 y zomepiraco. Otros ejemplos del primer agente incluyen acetaminofeno, fenacetina, tramadol y similares.
Otros ejemplos del primer agente incluyen aspirina-arginina, Alxiling, L-arginina ácido acetilsalicílico ; aspirina- DL-lisina, salicilato de bismuto básico, salicilato de bismuto; salicilato de magnesio; salicilato de dietilamina; ácido salicilico, sal sódica; salicilato de imidazol; aminosalicilato de sodio, aminosalicilato de isoniazida, salicilato de fisostigmina , ; acetilsalicilato de pregnenolona ; trisalicilato de magnesio y colina (Trilisato) ; óxido de zinc de, ácido salicilico; salicilato de sodio y yoduro de sodio; solución de ácido acético glacial, y ácido salicilico y salicilato de metilo.
Ejemplos del segundo agente pueden incluir, además de los descritos arriba, 4 , 6-dinitro-ocresol , proteínas de desacoplamiento (por ejemplo UCP1, UCP2, o UCP3) , p (trifluorometoxi) fenil-hidrazona de cianuro, de carbonilo, m-clorofenil-hidrazona de cianuro de carbonilo, productos de gen C5, dinitrofenol (por ejemplo 2 , 4 -dinitrofenol ) , efrapeptina (A23871), guanetidina, clorpromazina , amital, secobarbiftal , rotenona, progesterona, antimicina A, naftoquinoha, 8- hidroxiquinolina, monóxido de carbono, cianuros, azidas (por ejemplo NaN3) , dicou arina, bilirrubina, pigmento de bilis, efedrina, sulfuro de hidrógeno, tetraiodotironina, quercetina, 2,4-bis(p- ! cloroanilino) pirimidina, gliceraldehido-3 fosfato deshidrogenasa , oligomicina, cloruro de tributilestaño, aurovertina, rutamicina, yenturicidina , mercuriales, diciclohexilcarbodiimida, Dio-9, m-clorofenil-hidrazona mesoxalonitrilo, ionomicina, ionóforos de calcio ' (por ejemplo, A23187, NMDA, CA 1001, o eniatina B) , compuestos .'que incrementan la concentración de Ca+2 en mitocondria (por ejemplo, atractilosido, ácido bongkrékico, tapsigargina, neurotransmisores de aminoácidos, glutamato, ácido N-metil-D-aspártico, carbachol, ionóforos, inductores de despolarización de portasio) , apoptógenos (es decir, compuestos que inducen la apóptosis), valinomicina, gramicidina, nonactina, nigericina, lasalocida, y monensina. El segundo agente puede ser un activador de A PK (por ejemplo, metformina o fenformina, buformina, AICAR, tienopiridonas , resveratrol, nootkatona, tiazol, adiponectina , tiazolidindionas , rosiglitazona , pioglitazona o ditioletionas ) .
El tercer agente incluye serotonina y sus equivalentes funcionales. Ejemplos de equivalentes funcionales de serotonina incluyen: j Agonistas' de serotonina 1A tales como: (por ejemplo, compuestos de arilpiperazina, derivados azaheterociclilmetilo de benzodioxanos funsionados con heterociclo, o buspirona, 3-amino-dihidro- [ 1 ] - benzopiranos y benzotiopiranos , (S) -4- [ [3- [2- (dimetilamino) etil] -lH-indol-5-il ] metil ] -2- oxazolidinona 311C90) y 8-OH-DPAT) , sal de hemietanolato maleato de 5-carboxamidotiptamina, sal de maleato de N, N-Dipropil-5-carboxamidotriptamina , H(+)- UH-301 HCl, S15535, gepirona, psilocibina, xaliprodeno HCl y tandospirona .
Agonistas de serotonina IB tales como: CGS-12066a, sal de dimaleato de N- etilquipazina , rizatriptán , y naratriptán; Agonistas de serotonina 1C tales como: dexnorfenfluramina ; Agonistas de serotonina 1A, IB, ID y 1F tales ; como: sumaptriptán y sal de hemietanolato maleato de' 5- carboxamidotiptamina ; Agonistas de serotonina IB y ID tales como: dihidroergotamina y GR46611; . ,' Agonistas de serotonina Al y ID tales como: LY-165,163;1 ; Agonistas de serotonina 1A y 1E tales como: ergonovina y,¡ sal de maleato de BRL 54443; ; Agonistas de 5-HT 2A/2C tales como: DOI (2 , 5-dimet,oxi- - iodoanfetamina ) , mCPP (m-clorofenil-piperazina) , ; FMPP ( 3-trifluorometilfenilpiperazina) , . mescalina, DMT, psilocina, 2C-B, lorcaserina, sal de metilserotonina laleasto y 1- ( 3-clorofenil ) piperazina HCl; Agonistas de serotonina 2B tales como: BW 723C86; Moduladores de receptor de serotonina 2C tales como: (por ejemplo BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, VER-3323 hemifumarato y los divulgados en las Patentes Norteamericanas No. 3,914,250, WO 01/66548, WO 02/10169, WO 02/36596, WO 02/40456, y WO 02/40457, WO 02/44152, WO 02/48124, WO 02/51844, y WO 03/033479), cuyas divulgaciones se incorporan aquí por referencia en sus totalidades; Agonistas de 5-HT 3 tales como: fenilbiguanida, : O- rnetilserotonina HCl, SR 57227A y l-(3- clorofenil ) biguanida HCl; Agonistas de 5-HT 4 tales como: cisaprida, dihidrato de citrato de mosaprida y ML 10302; Agonistas de receptor 5HT7 tales como: 4-(2- piridil) piperazinas , hidrato de hidrocloruro LP 12, LP44 y derivados de quinolina; Inhibidores de transportador de serotonina tales domo: imipramina ;¦ Inhibidores de reabsorción de serotonina tales como: (por ejemplo, compuestos de arilpirrolidina , compuesto^ de fenilpiperazina, compuestos de benzilpiperidjina , compuestos de piperidina, compuestos tricíclicos, de gamma-carbolinas duloxetina, compuestos de pirazinoquinoxalina, compuestos de piridoindol, compuestos de piperidiindol , milnaciprano, citalopram, metabolito de sertralina, demetilsertralina , norfluoxetina , desmetilcitalopram, escitalopram, 1- fenfluramina , femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina , litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona, mirtazapina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazína, milnaciprano, paroxetina, sibutramina, zimeldina, hidrocloruro de trazodona, dexfenfluramina , bicifadina,; vilazodona, desvenlafaxina, duloxetina, amitriptilina, butriptilina, desipramina, dosulepina, doxepina, lofepramina, nortriptilina , protriptilina , trimipramina, amoxapina, maprotilina , adhiperforina , bromofeniramina, 1 clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, hiperforina, quetamina, nefazodbna, petidina, fenciclidina , feniramina, propoxifeno y los presentados en la Patente Norteamericana No. 6,365,633, WO 01/27060, y WO 01/162341), cuyas divulgaciones se incorporan aquí por referencia en sus totalidades, EPTI, 8-OH-DPAT, Prozac® (hidrocloruro de fluoxetina) y Zoloft® (hidrocloruro de sertralina) ; Inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina tales, como: (por ejemplo venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina , clomipramina , y metabolito de clomipramina desmetilclomipramina) ; Inhibidores de reabsorción de monoamina tales como: (por ejemplo, amidas); Inhibidores de piridazinona aldosa reductasa tales como: (por ejemplo compuestos de piridazinona); Agentes serotonérgicos , que son también estimulantes de receptores de serotonina, tales como: (por ejemplo, mesilato de ergoloide o mesilato de pergolida) ; Estimulantes de síntesis de serotonina tales como: (por ejemplo, vitamina Bl, vitamina B3, vitamina B6, biotina, sadenosilmetionina , ácido fólico, ácido ascórbico, magnesio, coenzima Q10, o piracetam) ; Agonistas de receptor de serotonina tales como: Rauwolscina, Yohimbina, . alfa . -Metil-5-hidroxitriptamina, Naftil) piperazina, metoclopramida , HTF-919, R-093'877, Zolmitriptano, 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina , hidrato de hidrocloruro de 5-MEO-DIPT y dietilamida de ácido lisérgico; Precursores de serotonina tales como triptófano; Agentes que promueven la liberación de serotonina; de terminales nerviosas tales como: fenfluramina , y norfenfluramina ; Todos los compuestos mencionados arriba son fármacos conocidos y fácilmente disponibles para el público. Algunos de los fármacos pueden ser comprados en compañías químicas tales como Sigma-Aldrich , St. LOuis, MO. Cuando los fármacos no están fácilmente disponibles, en ciertas modalidades, una persona con conocimientos ordinarios en la materia observará que los compuestos pueden ser fabricados orgánicamente e identificados de conformidad con estándares aceptados tales como lo$ que se encuentran en el Merck Index [índice Mejrck] , Remington' s Pharmaceutical Sciences, USP/NF, y publicaciones extranjeras. En ciertas modalidades, regímenes para administrar estos .compuestos farmacéuticos son bien conocidos y, en caso necesario, pueden ser fácilmente establecidos por un médico con conocimientos ordinarios. Las dosis efectivas variarán, como las personas con conocimientos en la materia lo reconocerán, según el tipo o grado de la enfermedad a tratar, el tamaño del sujeto, su peso, edad y sexo, la vía de administración, el uso de excipiente, la tasa metabólica, la tasa de excreción, y el co-uso posible con otro- tratamiento terapéutico. En ciertas modalidades, la coadministración de otros fármacos puede llevar a un metabolismo incrementado o reducido y/o a una excreción incrementada o reducida,' lo que requiere de un ajuste de dosis. En ciertas otras modalidades, cuando uno o varios de los agentes activos están unidos a proteínas plasmáticas, la coadministración de Otros fármacos que afectan la magnitud de la unión puede también requerir de un ajuste de la dosis. La dosis diaria de las composiciones descritas arriba puede ser de 5-10,000 mg (por ejemplo, 10-5000 o 10-3,000 mg) del primer agente, 1-5,000 mg (por ejemplo 2-1,000 ó 2-3,000 mg) de segundo agente, y 0.1-1,000 mg (por ejemplo 1^50 mg) del tercer agente, ciertas modalidades preferidas, la dosis humana de la composición de la presente invención es de aproximadamente 5-5,000 mg de metformina, aproximadamente 1-5,000 mg de aspirina y aproximadamente 0.1-1,000 .mg de complejo de serotonina-sulfato de creatinina. En ciertas modalidades más preferidas, la dosis humana de la composición es de aproximadamente 1,000 mg de metformina, aproximadamente 400 mg de aspirina y aproximadamente 4 mg de complejo de serotonina-sulfato de creatinina administrada en forma de dosis diarias múltiples. En ciertas modalidades adicionales preferidas, esta dosis se administrada tres veces al día.
Un aspecto de la presente invención presenta un método 'para administrar una dosis efectiva, de una o varias de: las composiciones mencionadas arriba a un sujeto pará el tratamiento de una enfermedad descrita aqui. Qicho sujeto puede ser identificado por un profesional de la atención médica como, por ejemplo, un médico con ba$e en los resultados provenientes de cualquier método de diagnóstico adecuado. "Una cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de una o varias composiciones descritas aqui que se requiere para proporcionar un efecto terapéutico a un sujeto tratado.
Para practicar el método de la presente invención, en ciértas modalidades, una o varias de las composiciones descritas arriba pueden ser administradas en forma parenteral, oral, nasal, rectal, tópica, o bucal. El término "parenteral", como se utiliza aquí, se refiere a inyección intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intra-arterial , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesional , o intracraneal, asi como cualquier técnica adecuada de infusión o inyección.
Una composición inyectable estéril puede ser una solución o una suspensión ' en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico como, por ejemplo, en forma de una solución en 1 , 3-butandiol . Ejemplos de vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son manitol, agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijados se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión (por ejemplo monoglicéridos o diglicétidos sintéticos) . Ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de Oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas .
Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener un diluyente o agente de dispersión de alcohol de cadena larga, carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares. Otros surfactantes comúnmente utilizados .tales como Tweens o Spans u otros agentes de emulsificac'ión similares o mejoradores de la biodisponibilidad comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas o de otros tipos farmacéuticamente aceptables, pueden también utilizarse para el propósito de la formulación, composición para administración oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de tabletas, vehículos .comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes tales como estearato de magnesio se agregan también típicamente. Para administración en forma de cápsula, dilu'yentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando suspensiones o emulsiones acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo puede ser suspendido o disuelto en una fase aceitosa en combinación con agentes de emulsificación o suspensión. En caso deseado,, se pueden agregar ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes. composición de inhalación o aerosol nasal puede prepararse de conformidad con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, una composición de este tipo puede prepararse en forma de una solución en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción, con el objeto de mejorar; la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica.
Una composición para administración tópica puede prepararse en forma de un ungüento, un gel, un emplasto, una emulsión, una loción, una espuma, una crema ide' un sistema de emulsión de fase mixta o anfifílico (fase mixta de aceite/agua-aceite/mixta), un liposoma,' un ? transíersoma, una pasta o un polvo.
Cualquiera de las composiciones descritas arriba ' puede también administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Puede también ser diseñada de tal manera que la composición sea liberada en el intestino. Por ejemplo, la composición está confinada en una sub- unidad sólida o un compartimiento de cápsula que tiene respectivamente una matriz o una pared o un recinto, que comprende un polímero entérico que se disuelve o dispersa al pH del intestino delgado o del inte$tino grueso para liberar la sustancia farmacéutica en el intestino. Polímeros adecuados de este tipo han sido descritos, por ejemplo, con referencia a la Patente Norteamericana No. 5,705,189.
En ciertas modalidades, el vehículo en la composición farmacéutica debe ser "aceptable" en el sentido que es compatible con el ingrediente activo de la composición (y preferentemente capaz de estabilizar el ingrediente activo) y no nocivo para el sujeto a tratar. Uño o varios agentes de solubilización pueden ser utilizados como excipientes farmacéuticos para suministro dg un compuesto activo. Ejemplos de otros vehículos incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, sulfato de laurilo sódico, y D&C Yellow [amarillo] #10.
Tumores Benignos Los compuestos y métodos de la presente invención son también adecuados -para el tratamiento de varios tumores benignos. Ejemplos de tumores benignos incluyen: tumores adrenales tales como adenoma, feocromocitoma adrénal y ganglioneuroma adrenal; tumores cerebrales tales como meningioma y adenoma; tumores del nervio periférico tales como neurofibroma y Schwannoma; tumores hepáticos tales como adenoma; tumores tiroides tales como adenoma folicular; tumores paratiroideos tales como adenoma; tumores del timo, tales como timoma; tumores de las glándulas salivales tales como adenoma pleomóríico; tumores del intestino delgado tales como adenoma velloso; tumores del colon, tales como adenoma tubulovelloso, pólipo adenomatoso del colon y poliposis del colon; tumores del páncreas tales como cistadenoma seroso; tumores de las isletas tales como tumores de células de ¦ isletas pancreáticas; tumores nasofaríngeos tales como angiofibroma nasal; tumores de ovarios tales como: neoplasma mucinoso proliferante atípico, tumor de ovario de Brenner, cistadenoma mucinoso, cistadenoma papilar, quiste dermatoide de ovario, teratoma ovariano, fibroma ovariano, Luteoma del estroma ovárico; tumores del útero tales como leiomioma celular uterino y leiomioma; tumores de placenta tales como corioangioma , mola hidatidiforme parcial, mola hidatidiforme completa; tumores óseos tales como hemangioma cavernosa .y tumor de células gigantes; tumores de tejido blandos tales como hemangioma cavernoso, tumor desmolde, lipoma, mielolipoma y osteocondroma ; tumores de las articulaciones tales como condromatosis sinovial, tumores pulmonares tales como tumor carcinoide, tumo¡r de células granulares y hemangioma; tumores de miocardio, tales como mixoma atrial; tumores de mama tales como fibroadenoma , papiloma intraductal y Schwannoma; tumores renales tales como nefroma mesoblástico congénitO; y tumores de la piel tales como nevus intradérmico congénito gigante; tumores renales tales como nefroma mesoblástico congénito .
La presente composición puede administrarse para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos . El término "trastornos hiperproliferativos" se refiere a una producción celular excesiva que no es controlada, por la limitación habitual del crecimiento normal. El término se refiere a poblaciones de células malignas asi como a poblaciones de células no malignas. La proliferación celular en exceso puede ser determinada por referencia a la población general y/o por referencia a un paciente particular, por ejemplo, en un punto anterior en la vida del paciente. Los trastornos celulares hiperpoliferativos pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y en seres humanos y producen diferentes manifestaciones físicas sobre¦ las células afectadas. , , Los trastornos celulares hiperproliferativos incluyen tumores así como no tumores. Un "tumor" aquí se refiere á una masa anormal de tejido que resulta de una división celular excesiva que no es controlada y progresiva que se conoce también como neoplasma.
Ejemplos de tumores incluyen varios tumores sólidos tales como tumores laríngeos, tumores cerebrales, otros tumores de¦ la cabeza y del cuello; tumores de colon, recto y próstata; tumores sólidos de mama y el ¡tórax; tumores ovarianos y uterinos; tumores del esófago, estómago, páncreas e hígado; tumores de la vejiga y de la vesícula biliar; tumores cutáneos tales como melanomas y similares; y un tumor en un fluido como, por ejemplo, leucemia.
Un "tumor sólido" como se utiliza aquí se refiere a una masa normal de tejido que habitualmente no contiene quistes ni áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos) . Los tumores sólidos tienen una estructura distinta que imita la estructura de tejidos normales y comprende dos compartimientos distintos pero interdependientes : el parénquima (células neoplásicas) y el estroma que las células neoplásicas inducen y en donde están dispensas. Diferentes tipos de tumores sólidos se nombran en base al tipo de células que los forman. Ejemplos de tumores sólidos son' sarcomas, carcinomas, y linfomas.
El término "tumor sólido" se refiere a un locus de células tumorales en donde la mayoría de las células son células tumorales o células asociadas a tumor.
Más particularmente, el término tumor se refiere aquí ya sea a tumores benignos (no cancerosos) o bien a tumores malignos.
Tumores malignos Ejemplos de tumores malignos incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos: cáncer de mama: 1. Carcinoma ductal: Al. Carcinoma ductal In Situ (DCIS): Comedocarcinoma , Cribiforme, Papilar, Micropapilar ; A2. Carcinoma ductal infiltrante (IDC): Carcinoma tubular, Carcinoma mucinoso (coloide) , Carcinoma medular, Carcinoma papilar, Carcinoma metaplásico, Carcinoma inflamatorio; 2. Carcinoma lobular: Bl . Carcinoma lobular In Situ (LCIS) ; B2. Carcinoma lobular invasivo; 3. Enfermedad de Paget del Pezón.
SISTEMA REPRODUCTIVO DE LA MUJER CUELLO UTERINO: Neoplasia intraepitelial cervical, grado I, Neoplasia intraepitelial cervical, grado II, Neoplasia intraepitelial cervical, grado III (Carcinoma de células escamosas in situ) , Carcinoma de células escamosas queratinizantes, Carcinoma de células escamosas: no queratinizantes , Carcinoma verrugoso, Adenocarcinoma in situ, Adenocarcinoma in situ, tipo endocervical , adenocarcinoma endometrioide , adenocarcinoma de células claras, carcinoma adenoescamoso, carcinoma quistico adenoide, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado .
CUERPO DEL ÚTERO: Carcinoma endometrioide, adenocarcinoma, adenocantoma (adenocarcinoma con metaplasia escamosa) , carcinoma adenoescamoso (adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas mixtos, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma de células escamosas, adenocarcinoma indiferenciado .
OVARIO: cistadenoma seroso, cistadenocarcinoma seroso, cistadenoma mucinoso, cistadenocarcinoma mucinoso, tumor endometrioide , adenocarcinoma endometrioide, tumotf de células claras, cistadenocarcinoma de células claras, tumor inclasificado .
VAGINA: Carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma.
VULVA: Neoplasia intraepitelial vulvar, grado I, neoplasia intraepitelial vulvar, grado II, neoplasia intraepitelial vulvar, grado III (carcinoma de células escamosas in situ) , carcinoma de células escamosas, carcinoma verrucoso, enfermedad de Padget de la vulva, ' adenocarcinoma, NOS, carcinoma de células básales, 'NOS, carcinoma de glándula de Bartolino.
SISTEMA REPRODUCTIVO DEL HOMBRE PENE: Carcinoma de células escamosas.
PRÓSTATA: Adenocarcinoma, Sarcoma, Carcinoma de células transicionales de la próstata.
TESTÍCULO: Tumor seminomatoso, tumor no seminomatoso, teratoma, carcinoma embrionario, tumor de saco vitelino, ¦' coriocarcinoma.
CARDIACO: Sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma , liposarcoma) , mixoraa, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma.
SISTEMA RESPIRATORIO LARINGE: Carcinoma de células escamosas.
MESOTELIOMA PLEURAL: Mesotelioma pleural primario.
FARINGE: Carcinoma de células escamosas.
PULMÓN 1. Carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide) , variante: célula fusiforme; 2. Carcinoma de células pequeñas, carcinoma de otras células, tipo de células intermedias, carcinoma de células pequeñas combinadas; 3. Adenocarcinoma : Adenocarcinoma acinar, adenocarcinoma papilar, carcinoma bronquiolo-alveolar, carcinoma sólido con formación de moco; 4. Carcinoma de células grandes: Carcinoma de células gigantes, carcinoma de células claras, sarcoma.
TRACTO GASTROINTESTINAL AMPOLLA DE VATER: Adenocarcinoma primario, tumor carcinoide, linforna .
CANAL ANAL: Adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, melanoma .
DUCTOS BILIARES EXTRAHEPÁTICOS : Carcinoma in Situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma, tipo intestinal, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células ¦ escamosas, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, carcinoma, NOS, sarcoma, tumor carcinoide .
COLON Y RECTO: Adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso (tipo coloide; mayor que 50% de carcinoma mucinoso) , Carcinoma de células en anillo de sello (mayor que 50% de células en anillo de sello) , carcinoma de células escamosas ( epidermoide ) , carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, carcinoma, NOS, sarcoma, linfoma, tumor carcinoide.
ESÓFAGO: Carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma linfoma.
VESÍCULA BILIAR: Adenocarcinoma, adenocarcinoma, tipo intestinal,, carcinoma adenoescamoso, carcinoma in áitu, carcinoma, NOS, adenocarcinoma de células cl$ras, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma papilar, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado .
LABIO Y CAVIDAD ORAL: Carcinoma de células escamosas.
HÍGADO: Hepatoma (carcinoma hepatoceluíar) , colangiocarcinoma , hepatoblastoma , angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma.
PÁNCREAS EXOCRINO: Carcinoma de células de ducto, carcinoma • de célula gigantes pleomórficas , carcinoma de cédula gigantes, tipo osteoclastoide, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma mucinoso (coloide) , cistadenocarcinoma , carcinoma de células acinares, carcinoma papilar, carcinoma de células pequeñas, tipo de células mixtas, carcinoma, NOS, carcinoma : indiferenciado, tumores de células endocrinas que surgen en las isletas de Langerhans, carcinoide.
GLÁNDULAS SALIVALES: Carcinoma de células acinicas (acinares), carcinoma quistico adenoide (cilindrQma) , adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma en adenoma pleomórfico (tumor mixto maligno) , carcinoma mucoepidermoide, bien diferenciado (grado bajo), mal diferenciado (grado elevado).
ESTÓMAGO: Adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma tubular, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, linfoma, sarcoma, tumor carcinoide.
INTESTINO DELGADO: Adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma.
SISTEMA URINARIO RIÑON: Carcinoma de células renales, carcinoma de túbulos colectores ' de Bellini, adenocarcinoma, papilar, carcinoma tubular, carcinoma de células granulares, carcinoma de células claras (hipernefroma ) , sarcoma, del riñon, nefroblastoma .
PELVIS RENAL Y URÉTER: Carcinoma de células transicionales, carcinoma de células transicionales papilares, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma.
URETRA: Carcinoma de células transicionales, carcinomá de células escamosas, adenocarcinoma.
VEJIGA URINARIA: Carcinoma in situ, carcinoma de células uroteliales transicionales, carcinoma de células transicionales papilares, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, indiferenciado .
MÚSCULO, HUESO Y TEJIDO BLANDO HUESO: A. Formación de hueso: Osteosarcoma ; B. Formación de cartílago: Condrosarcoma, condrosarcoma mesenquimal, C. Tumor de células gigantes, maligno, D. Sarcoma de E ing, ' E. tumores vasculares: Hemangioendotelioma, Hemangiopericitoma , Angiosarcoma ; F. Tumores de tejidos conectivos:. Fibrosarcoma, liposarcoma, mesenquimoma maligno, sarcoma indiferenciado ; G. Otros tumores: Cordoma, adamantinoma de huesos largos.
TEJIDOS BLANDOS: Sarcoma alveolar de parte blanda, angiosarcoma, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesqueletal , fibrosarcoma , leiomiosarcoma, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma maligno, mesenquimoma maligno, schwannoma maligno, rabdomiosarcoma , sarcoma sino ial, sarcoma, NOS.
SISTEMA NERVIOSO: Cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma , gliomatosis ) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma , glioma, ependimoma, germinoma (pilealoma) , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma , tumores congénitos ) , neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) .
HEMATOLOGÍA: Sangre (leucemia mieloide (aguda y crónica) , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfócítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , miéloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfonoma maligno) .
SISTEMA ENDOCRINO GLÁNDULA IROI DE : Carcinoma papilar (incluyendo , los carcinomas con focos foliculares), carcinoma folicular, carcinoma medular, carcinoma indiferénciado (anaplásico) .
NEUROBLASTOMA: Simpaticoblastoma, simpaticogonioma , ganglioneuroma maligno, gangliosimpaticoblastoma , ganglioneuroma .
PIEL Carcinoma de células escamosas, variante de células fusiformes de carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma que se desarrolla a partir de glándulas sudoríparas o glándulas sebáceas, melanoma maligno.
OJO LA CONJUNTIVA: Carcinoma de la conjuntiva.
EL PÁRPADO: Carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células sebáceas.
LA GLÁNDULA LAGRIMAL: Adenocarcinoma, carcinoma quí^tico adenoide, carcinoma en adenoma pleo órfico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma de células escamosas.
EL PÁRPADO: Melanoma del párpado.
LA ÚVEA: Melanoma de células fusiformes, melanoma de células mixtas, melanoma de célula epitelioide.
SARCOMA DE LA ÓRBITA: Tumor de tejidos blandos, sarcoma de hueso .
RETINOBLASTOMA: Retinoblastoma .
Ejemplos de trastornos hiperproliferativos no tumorales incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, trastornos mielodisplásicos ; carcinoma cervical in situ; pólipos intestinales familiares tales como síndrome de Gardner; leucoplaquias orales; histiocitosis ; queloides; hemangiomas ; artritis inflamatoria; hiperqueratosis y erupciones papuloescamosas incluyendo artritis. Se incluyen también enfermedades hiperproliferativas inducidas por virus como por ¦ ejemplo verrugas y enfermedad inducida por el virus de Epstein-Barr (es decir, mononucleosis infecciosa) , formación de cicatrices, trastornos proliferativos de vasos sanguíneos tales como restenosis, aterosclerosis , estenosis intra-stent, restenosis de injerto vascular, etc.; trastornos fibróticos; psoriasis; nefritis glomerular; trastornos degenerativos maculares; trastornos del crecimiento benignos tales como ensanchamiento de la próstata y lipomas; trastornos autoinmunes y similares. presente composición puede también administrarse paca el tratamiento de disritmias cardiacas, incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, el síndrome de WOlff- Parkinson- White y taquicardia ventricular (VT) taquicardia reentrante nodal atrioventricular, taquicardias atriales, aleteo atrial y fibrilación atrial, taquicardias supraventriculares. presente composición puede también administrarse para el tratamiento de la Endometriosis , menorragia fibroide uterina (leioiomata uterino), erosión cervical, pólipo cervical y similares.
La presente composición puede también administrarse para el tratamiento de defectos o trastornos de discos intervertebrales incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, fisuras anulares, fragmentación del núcleo pulposo, y herniación contenida, disco intervertebral herniado, discos intervertebrales degenerativos.
Las composiciones descritas arriba pueden ser tamizadas de manera preliminar para determinar su eficacia en el tratamiento de las enfermedades descritas arriba a través de un ensayo in vitro y después confirmadas por experimentos en animales (véase Ejemplos 1-9 abajo) y ensayos clínicos. Con la información ofrecida éüi la presente invención, otros métodos serán también aparentes a las personas con conocimientos ordinarios en la materia.
Los ejemplos específicos abajo deben considerarse como ilustrativos simplemente y no limitativos del resto de la divulgación. Sin explicación más elaborada, se cree que una persona con conocimientos en la materia, con base en la descripción contenida aquí, podrá utilizar la presente invención en su plena extensión. Todas las publicaciones citadas aquí se incorporan por referencia en su totalidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES PREFERIDAS Las células pueden existir en diferentes periodos de un ciclo celular como por ejemplo: células en fase Gl, células en fase S, (indica síntesis y desdoblamiento de ADN} , y células en fase G2. Comparando células cancerosas, con células normales, se observa una reducción de la proporción de células en fase Gl en cáncer, un incremento de la proporción de células en síntesis en cáncer y un incremento de la proporción en células en fase G2 y en fase S.
Ejemplo 1 En el Ejemplo 1, B20L (Metformina 1 mM + aspirina 0.4 mM + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.002 mM) y B20H (Metformina 10 mM + aspirina 4 mM + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.02 mM) fueron probados con el objeto de determinar el efecto sobíe el ciclo celular de células de cáncer pancreático después de 24 horas. Cada una de las muestras de células fue analizada después en un citómetro de flujo. La metodología de prueba y el equipo que se utilizarón se presentan a continuación. Células fueron cosechadas y lavadas dos veces con solución salina amortiguada, con fosfato (PBS) y fijadas en etanol frío al 70% a una temperatura de 4°C durante la noche. Antes del análisis, las células fueron lavadas dos veces con PBS, que contenía albúmina sérica bovina al 1% (BSA) , después fueron resuspe.ndidas con 400 µ? de PBS y tratadas con 100 pg/ml RNase A (Roche Diagnostics) y 50 pg/ml de yoduro de propidio (PI) (Sigma) . Después de incubación durante 30 minutos a una temperatura de 37 °C, las células fueron sometidas a un análisis de contenido de AD . Se analizó la fluorescencia de yoduro de propidio (PI) con un citómetro de flujo FACSCalibur (Becton Dickinson) . Datos de por lo menos 10,000 células fueron analizados con el software. Los resultados de un grupo de control así como de los dos grupos de tratamiento activo se presentan en la Tabla 1 abajo.
Tabla 1: Efecto de B20L Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina y B20H Metformina + aspirina + complejo de serotonina-sulfato de creatinina sobre Células de Cáncer Pancreático después de 24 horas Los resultados indican que Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina puede bloquear células de cáncer pancreático en fase Gl e impedir que progresen hacia la fase S y fase G2 después de 24 horas puesto que los dos grupos de tratamiento tienen una proporción más elevada de células cancerosas en la fase Gl.
Ejemplo 2 el Ejemplo 2, se efectuó el procedimiento de prueba de conformidad con el Ejemplo 1 arriba durante 48 y 72 horas comparando el grupo de control con un grupo de tratamiento con B20L. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2 abajo.
Tabla 2 : Efecto de B20L Metformina + aspirina + complejo de serotonina-sulfato de creatinina sobre Células de Cáncer Pancreático después de 48 horas y 72 horas , .
El efecto de B20L sobre el ciclo celular en 48 horas Grupo Gl S G2 Control 47% 46.20% 6.60% Metformina 1 mM + aspirina 0.4 mM + complejo serotonina-sulfato de 71.70% 25.40% 2.90% creatinina 0.002 mM El efecto de B20L sobre el ciclo celular en 72 horas Grupo Gl S G2 Control 57% 37.40% 5.80% Metformina 1 mM + aspirina 0.4 mM + complejo serotonina-sulfato de 63.80% 31.50% 4.60% creatinina 0.002 mM Los resultados indican que Metformina 4- aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina puede bloquear las células de cáncer pancreático en fase Gl e impedir que progresen hacia la fase S y fase G2 después de 24, 48 y 72 horas puesto que los dos grupos de tratamiento tienen una proporción mayor de células cancerosas en fase Gl .
Ejemplo 3 En el Ejemplo 3, dosificaciones diferentes de Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina fueron probadas con el objeto de determinar el eljecto sobre el ciclo celular de células de cáncer de mama después de 24 horas. Una de las muestras de células fue entonces analizada en un citómetro de flujo, de conformidad con los procedimientos establecidos eh el Ejemplo 1 arriba. Los resultados de un grupo de coñtrol asi como de los dos grupos de tratamiento activo se presentan en la Tabla 3 abajo.
Tabla 3 : Efecto de dosificaciones diferentes de Met ormina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina sobre Células de Cáncer de Mama después de 24 Horas Grupo Gl S G2 Control 43% 46.10% 10.6% (Metformina 1 mM + aspirina 0.4 mM + complejo serotonina-sulfato de 59.60% 36.30% 4.10% creatinina 0.002 mM) Metformina 10.mM + aspirina 4 mM + complejo serotonina-sulfato de 73.80% 20.00% 6.20% creatinina 0.02 mM resultados indican que dosificaciones diferentes de B20 Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina pueden bloquear células de cáncer de mama en fase Gl e impedir que progresen¦ hacia la fase S después de 24 horas puesto que los dos grupos de tratamiento presentan una proporción menor de células cancerosas en fase S.
Ejemplo 4 el Ejemplo 4, diferentes dosificaciones de Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina fueron probadas con el objeto de determinar el efecto sobre la velocidad de proliferación de células de cáncer pancreático después de 24, 48 y 72 horas. La metodología de prueba y el equipo que se utilizaron se presentan a continuación. Células de cáncer pancreático fueron subcultivadas en placas de 96 pozos a aproximadamente 4xl04 células por mi y se permitió su adhesión durante 24 horas a una temperatura de 37 °C antes de someterlas a tratamiento con el fármaco. Se evaluó la viabilidad celular utilizando el Kit de Conteo de Células Dojindo 8. La viabilidad celular estuvo en proporción directa con la absorbancia a 450 nm. Por consiguiente, la viabilidad celular fue expresada como la absorbancia a 450 nm. Todos los experimentos se efectuaron por triplicado :en tres ocasiones separadas. Los resultados de un grupo de control asi como de los dos grupos de tratamiento activos se presentan en la Tabla 4 abajo. Tabla : Efecto de dosificaciones diferentes de Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina sobre la Velocidad de Proliferación de Células de Cáncer Pancreático después de 24, 48 y 72 Horas *p<0.05, **p<0.01 Los resultados indican que diferentes dosificaciones de Metformina + aspirina + complejo serotonina-sulfatjo de creatinina pueden inhibir la proliferación de células de cáncer pancreático y los efectos dependen del tieippo y de la dosis.
Ejemplo 5 En el Ejemplo 5, etformina 5 mM; Metformina 5 mM + aspirina 2 mM; y Metformina 5 mM + aspirina 2 mM + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.001 mM fueron probados con el objeto de determinar el efecto sobre el ciclo celular sobre B16 (células de melanoma de :ratón) durante las fases celulares Gl, S y G2. El procedimiento para 'llevar a cabo la prueba utilizando el citómetro de flujo fue efectuado de conformidad con lo establecido en el Ejemplo 1 arriba. Los resultados se presentan en la Tabla 5 abajo.
Tabla 5: Efecto de Metformina 5 mM, Metformina 5 mM + aspirina 2 mM, y Metformina 5 mM + aspirina 2 ínM + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.01 mM sobre células de melanoma de ratones B16 durante las fases celulares Gl , S y G2. resultados indican que la Metformina fue eféctiva. Metformina + aspirina presentó un mejor efecto que la Metformina sola, mientras que etformina + aspirina + complejo serotonina-sulfato de creatinina es mejor que Metformina + aspirina.
Ejemplo 6 el Ejemplo 6, Metformina 50 mM; Metformina 100 , mM, Metformina 150 mM; y Metformina 200 mM fueron evaluadas con el objeto de determinar el efecto de aniquilación sobre células de cáncer de mama después de 3, 12 y 24 horas. La metodología de prueba y el equipo que se utilizaron se presentan a continuación. Células: de cáncer . de mama fueron sub-culti adas en placas dé 96 pozos a aproximadamente 4xl04 células por mi y se permitió su adhesión durante 24 horas a una temperatura de 37 °C antes de someterlas a tratamiento con el fármaco. La viabilidad celular fue evaluada utilizando el Kit de Conteo de Células Dojindo 8. La viabilidad celular fue en proporción directa con la absorbancia a 450 nm. Por consiguiente, la viabilidad celular fue expresada como la absorbancia a 450 nm. Todos los experimentos fueron efectuados por triplicado en tres ocasiones separadas. Los resultados se presentan en la Tabla 6 abajo que muestra la tasa de aniquilación (kill ratio) (en comparación con grupo de control)1 de diferentes concentraciones y diferentes tiempos! de acción de :Metformina sobre células MCF-7 (células de cáncer de mama) .
Tabla 6 : Efecto de Metformina sobre la -tasa de aniquilación (kill ratio) de Células de Cáncer de Mama MCF-7 después de 3, 12 y 24 Horas *p<0.05, **p<0.01 Los resultados indican que la Metformina fue efectiva, puede aniquilar células de cáncer de mama y los efectos dependen del tiempo y de la dosis.
Ejemplo 7 En el Ejemplo 7, Metformina + complejo serotonina-sulfato de creatinina '+ diferentes compuestos con actividad, antiinflamatoria o acetaminofeno o tramadol (primer agente diferente), fueron probados con el objeto de determinar el efecto de aniquilación sobre células de cáncer de hígado después de 24 y 48 horas. La metodología de prueba y el equipo que se utilizaron se presentan en el Ejemplo 6 arriba. Los resultados se presentan ert la Tabla abajo en donde se muestra la tasa de aniquilación (kill ratio) (en comparación con el grupo de control), de diferentes composiciones y diferentes tiempos de acción sobre células HepG-2 (células de cáncer de hígado) .
Tabla 7 : Tasa de Aniquilación (kill ratio) de diferentes composiciones y diferentes tiempos de acción sobre de creatinina 0.2 mM Metformina 100 mM + diclofenaco 0.964 ± 0.981 + 25 mM + complejo serotonina- 0.016** 0.007** sulfato de creatinina 0.2 mM Metformina 100 mM + acetaminofeno 17 mM + complejo 0.757 ± 0.969 ± serotonina-sulfato de creatinina 0.115** 0.014** 0.2 mM Metformina 100 mM + hidrocloruro de tramadol 17 mM + complejo 0.884 ± 0.978 i serotonina-sulfato de creatinina 0.015** 0.008** 0.2 mM (*p<0.05, **p<0.01) Los resultados indican que Metformina + complejo serotonina- sulfato de creatinina + diferentes compuestos con actividad anti-inflamatoria, acetaminofeno y tramadol (primer agente diferente) , pueden aniquilar las células de cáncer de hígado y el efecto es mejor que lo que se observa con la Metformina sola.
Ejemplo 8 En el Ejemplo 8, fenformina (segundo agente diferente) + complejo serotonina-sulfato de creatinina + diferentes compuestos . con actividad anti-inflamatoria o acetaminofeno, o tramadol, fueron probados para determinar el efecto de aniquilación sobre células de cáncer de hígado después de 24 y 48 horas. La metodología de prueba y el equipo fueron los mismos que lo indicado en el caso del Ejemplo 6 arriba. Los resultados se presentan en la Tabla 8 abajo en donde se muestra la tasa de aniquilación (kill ratio) (en comparación con grupo de control) de diferentes composiciones y diferentes tiempos de acción sobre células HepG-2.
Tabla 8 : Tasa de aniquilación de diferentes composiciones y diferentes tiempos de acción sobre células HepG-2 de creatinina 0.2 mM Fenformina 2 mM + diclofenaco 25 0.965 ± 0.992 ± mM + complejo serotonina-sulfato 0.006** 0.005** de creatinina 0.2 mM Fenformina 2 mM + acetaminofeno 0.940 ± 0.991 i 17 mM + complejo serotonina- 0.022** 0.005** sulfato de creatinina 0.2 mM Fenformina 2 mM + hidrocloruro 0.721 ± 0.940 t de tramadol 17 mM + complejo 0.027** 0.004** serotonina-sulfato de creatinina 0.2 mM (*p<0.05, **p<0.01) Los resultados indican que la fenformina (segundo agente diferente) + complejo de serotonina-sulfato de creatinina + compuestos con diferentes actividades antiinflamatorias o acetaminofeno, tramadol, pueden aniquilar células de cáncer de hígado y el efecto es mejor que lo observado con la Metformina sola.
Ejemplo 9 En el Ejemplo 9, el efecto de B10 (Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg) fue probado con el objeto de determinar el efecto sobre el volumen de hepatbma en ratones de cepa Kunming (KM) en comparación con un grupo tratado con solución salina glucosada (GS) al 10%., Los fármacos fueron administrados por inyección intratumoral, dos veces al día durante 3 dias. El volumen fue medido antes y después del tratamiento para cada grupo. Los resultados que incluyen el cambió de volumen se presentan en la Tabla 9 abajo.
Tabla 9: El efecto de B10 Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina sobre el volumen de he atoma en ratones KM *p<0.05, **p<0.01) resultados indican que B10 (Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg) puede eliminar el volumen de hepatoma en ratones KM a una tasa del 94.1%.
Ejemplo 10 el Ejemplo 10, el efecto de B10 (Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg) fue probado para determinar el efecto sobre el peso y volumen de hepatoma hürnano trasplantado en ratones lampiños en comparación co un grupo tratado con GS al 10% y un grupo tratado con alcohol deshidratado. Los procedimientos para efectuar esta prueba fueron los siguientes. Células Hep G2 fueron preparadas a 25*106 células/ml y se inyectó 0.2 mi de la suspensión de células (5*106 células) en una almohadilla adiposa mamaria de ratón expuesta. Cuando los tumores alcanzaron el tamaño reguerido (0.5 cm3) , los anirñales fueron tratados con 50 µ? de B10, alcohol deshidratado o solución glucosada al 10% una vez al día durante 6 días. Durante 12 días después de la última inyección, se evaluó el volumen del tumor mediante la medición dé las dimensiones del tumor (largo (L) y corto (S) ) y se estimó como V=0.52*L*S2. Doce días después de la última inyección los ratones fueron sacrificados y los tumores fueron disecados, pesados y almacenados en una solución de formalina para evaluación posterior. El volumen' fue medido antes y después de! tratamiento para cada : grupo. Los resultados, incluyendo el cambio de volumen se presentan en la Tabla 10 abajo.
Tabla 10: El efecto de B10 sobre el peso y volumen de hepatoma en ratones KM Volumen Grupo Antes de Después de Cambios Tratamiento Tratamiento Solución salina 172 ± 65.5 444 ± 199 ;Tl.58% glucosada al 10% Etanol deshidratado 188 ± 119 89 ± 120** 152.7% Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo de 180 ± 128 1.05 ± 2.09** l99.4% serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg (n=4, *p<0.05, **p<0.01) Los resultados indican que B10 eliminó el volumen de hepatoma en ratones lampiños a una tasa de 99.4%, en comparación con la tasa de 52.7% que se alcanzó con el grupo tratado con etanol deshidratado.
Ejemplo 11 En el Ejemplo 11, el efecto de B3 (Metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complejo serotonina-sulfató de creatinina 0.4 mg/kg) fue probado para determinar el efecto sobre la metástasis de células H22 de carcinoma hepatoma. Cincuenta mil (50,000) células H22 de . . carcinoma hepatoma fueron inyectadas en la cavidad abdominal de ratones KM, y después recibieron G.S¡. al 10% en el caso del grupo de control, o bien Metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complejo serotoftina- sulfato de creatinina 0.4 mg/kg dos veces al día durante solamente los primeros 30 días en el grupo de tratamiento activo. Después de la suspensión del tratamiento se observó el tiempo de supervivencia. Los resultados del grupo de tratamiento activo y del grupo G.S. al 10% se presentan en la Tabla 11 abajo.
Tabla 11: Datos de Supervivencia de Ratones KM Tratados con Me formina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg tres veces al día durante 30 dias (n=12, *p<0.05, **p<0.01) Los resultados indican que en el grupo Metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg grupo, 9 ratones sobrevivieron 120 dias, y en el grupo de control solamente 2 ratones sobrevivieron 120 dias. El tiempo de supervivencia del grupo de fármaco activo fue también mejor que en el caso del grupo de control lo que indica que esta terapia farmacéutica puede prolongar el tiempo de supervivencia de los ratones y reducir la tasa de trasplante de células cancerosas.
Ejemplo 12 En el Ejemplo 12, el efecto de B3 y B10 fue probado con el objeto de determinar el efecto sobre la tasa de oncogénesis de células H22 de carcinoma hepatómá en ratones KM. Cincuenta mil (50,000) células H22 de carcinoma ' hepatoma de ratón fueron inyectadas subcutáneamente en ratones KM. Los grupos de tratamiento consistían de B3 y B10, administrados tres veces al día durante 30· días. Después de la suspensión de; la administración del fármaco, se observaron los ratones para determinar la presencia de tejido tumoral coh el objeto de determinar si había ocurrido oncogénesis. Los resultados de los grupos de tratamiento B10 y B3 del grupo G.S. se presentan en la Tabla 12 abajo.
Tabla 12: Tasa de Oncogénesis para las Semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8 Después de Inoculación y Tratamiento con B10 (Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo serotonina-sul ato de creatinina 0.4 mg/kg) y B3 (Metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg) Tiempo después de Grupo administración de fármaco y Los resultados indican que ocho semanas después de la administración de los fármacos, el grupo Metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de creatinina 0.4 mg/kg tenia una tasa de oncogénesis de solamente el 20%. El grupo Metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complejo serotonina-sulfato de ¦ creatinina 0.4 mg/kg tenia una tasa de oncogénesis de solamente el 50%. Ambos grupos de fármaco activo presentaron una tasa de oncogénesis inferior al grupo de control (90%). Por consiguiente, estos fármacos pueden reducir la tasa de transplante de células tumorales.
OTRAS MODALIDADES Todas las características divulgadas en esta especificación pueden combinarse de cualquier manera. Cada característica divulgada en esta especificación puede ser reemplazada por una característica alternativa que tiene el mismo propósito o un propósito equivalente o similar. Por consiguiente, a menos que se especifique lo contrario, cada característica divulgada es solamente un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares. A partir de la descripción presentada arriba, una persona con conocimientos en la materia podrá fácilmente aquilatar las características esenciales de la presente invención y sin salirse del espíritu y alcance de la misma, podrá efectuar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Por consiguiente, otras modalidades están también dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (66)

  1. REIVINDICACIONES Una composición para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa , dicha composición comprende: primer agente seleccionado dentro del grupo que consiste de: (i) un agente que posee una actividad antiinflamatoria; (ii) acetaminofeno ; (iii) fenacetina; (iv) tramadol; y (v) sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de (i)-(iv); y segundo agente seleccionado dentro del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de proteina quinasa activada por 5'- monofosfato de adenosina (AMPK) , . y sus ' sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tumor benigno. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cancerosa. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición reduce la proliferación de células hi erproliferativas . La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tumor y dicha composición aniquila una porción del tumor. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tum<>r y ' dicha composición inhibe la metástasis del tumor. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer agente se selecciona dentro del grupo que consiste de (i) un agente que posee actividad antiinflamatoria, (ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, y (iv) tramadol. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, que comprende además un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el segundo agente se selecciona dentro del . grupo que consiste de metformina, fenformina y bufojmina y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables . 11. La composición de conformidad con la reivindicación,; 8 ó 9, en donde el primer agente es un compuesto antiinflamatorio no esteroideo. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el primer agente se selecciona dentro del grupo que consiste de: (i) aspirina, diclofehaco , ibuprofeno,- indometacina, acetaminofeno, nimesulida, y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables; y (ii) un inhibidor de COX-2. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el primer agente es aspirina, ácido L- arginina-acetilsalicilico, aspirina-DL-lisina o celecoxib . 14. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el tercer agente es serotonina o un inhibidor de la reabsorción de serotonina. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde el tercer agente es sulfato de serotonina, complejo de serotonina-sulfato de creatinina, o hidrocloruro de serotonina. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición contiene 1-5,000 mg del primer agente, 5-5,000 mg del segundo agente y cuando un tercer agente está presente, 0.1-1,000 mg del tercer agente; o en cantidades que corresponden a la misma proporció . 17. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición contiene 1-3,000 mg del primer agente, 5-1,500 mg del segundo agente, y cuando un tercer agente está presente, 0.1-500 mg del tercer agente; o en cantidades que corresponden a la misma proporción. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición contiene 1-1,000 mg del primer agente, 5-1,000 mg del segundo agente, y cuando un tercer agente está presente, 0.1-100 mg del tercer agente; o en cantidades gue corresponden a la misma proporción . 19. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde la composición contiene: (i) hidrocloruro de metformina; (ii) aspirina, ácido L-arginina acetilsalicilico, o aspirina-DL-lisina , y (iii) complejo de serotonina-sulfato de creatinina o hidrocloruró de serotonina. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde la composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 9!, en donde la composición consiste esencialmente del primer, segundo, y tercer agentes. 22. La composición de conformidad con la reivindicación: 8 ó 9, en donde el segundo agente es un activador de AMPK. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, en donde el activador de AMPK se selecciona dentro del grupo gue consiste de metformina, fenformina, buformina, AICAR, tienopiridonas , resveratrol, nootkatona, tiazol, adiponectina , tiazolidindionas , rosiglita?5ona , pioglitazona y ditioletionas . 24. La composición de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el segundo agente es un inhibido.; de fosforilación oxidativa o ionóforo. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde el primer agente es aspirina o un inhibidor de COX-2. 26. La composición de conformidad con la reivindicación' 8 ó 9, en donde la composición comprende además ; una sustancia portadora que es útil para llevar, la composición al sitio de acción contemplado. 27. La composición de conformidad con la reivindicación; 26, en donde el segundo agente se selecciona dentro del grupo que .consiste de metformina, fenformina, y. sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables y el segundo agente está enlazado | un anticuerpo . ' 28. La composición de conformidad con la reivindicación ¾¡, en donde el primer agente se selecciona dentro del (Jrupo que consiste de aspirina, celecoxib y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde el segundo agente se selecciona dentro del <Jrupo que consiste de metformina, fenformina y sus 's$les, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, y en donde por lo menos uno del primer agente y, del segundo agente está covalentemente enlazado con una inmunoglobulina que es específica para un marcador encontrado en células hiperproliferativas de un paciente que son enfocadas para tratamiento. 29. La composición de conformidad con la reivindicación, 28, en donde la inmunoglobulina es IgG. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el tercer agente se selecciona dentro del: grupo que consiste de serotonina y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde el primer agente y el segundo agente son fijados sobre sus propias sustancias portadoras individuales que facilitan el transporte de los agentes activos hacia el sitio de acción contemplado. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 9, en donde el primer, segundo y tercer agentes están fijados sobre sus propias sustancias portadoras individúale^ que facilitan el transporte de los agentes activos hacia el sitio de acción contemplado. 33. Una composición para el tratamiento de una enférmedad hiperproliferativa, dicha composición comprende: (a) un agente activo seleccionado dentro del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; y (b) una sustancia portadora a la cual el agente activo está fijado y que facilita el transporte del agente activo hacia el sitio de acción contemplado. 34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, en donde el agente activo es un activador de AMPK. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, en donde el agente activo es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo. 36. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 para la preparación dg un fármaco para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa . 37. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el fármaco fabricado a partir de la composición es administrado parenteral u oralmente. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tumor sólido y la composición es inyectada directamente en el tumor. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el fármaco preparado a partir de la composición reduce la proliferación. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el fármaco preparado a partir de la composición aniquila células que causan la enfermedad hiperproliferativa . 41. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el fármaco preparado a partir de la composición inhibe la metástasis de células hiperproliferativas . 42. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tumor benigno. 43. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tumor maligno. 44. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la enfermedad hiperproliferativa es un tumor sólido. 45. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde el primer agente se selecciona dentro del grupo que consiste de aspirina y celecoxib y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde el segundo agente se selecciona dentro del grupo que consiste de metformina y fenformina, y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptable?, y en donde la composición comprende además una sustancia portadora que es útil para llevar la composición hacia el sitio de acción contemplado. 46. El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde la metformina o fenformina o sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables está enlazada a un anticuerpo. 47. El uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde por lo menos uno de: (i) metformina o fenformina o sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables .y (ii) aspirina o celecoxib o sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables está unido covalentemente a una inmunoglobulina que es específica para un marcador encontrado en las células hiperproliferativas del paciente que son enfocadas para tratamiento . El uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde la inmunoglobulina es IgG. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en donde el fármaco preparado a partir de la composición es administrado de manera intravenosa . El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48 en donde el fármaco preparado a partir de la composición es administrado oralmente. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en donde: la cantidad de fármaco preparado a partir de la composición que se requiere para proporcionar un efecto terapéutico es menor que la cantidad de la composición necesaria para proporcionar un efecto terapéutico cuando no se administra con una sustancia portadora; ) el paciente presenta menor toxicidad para las células sanas en comparación con la toxicidad presentada cuando el fármaco preparado a partir de la composición es administrado sin una sustancia portadora; o (iii) el paciente presenta menos efectos adversos en comparación con los efectos adversos que se observan cuando el fármaco preparado a partir de la composición es administrado sin una sustancia portadora. 52. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la composición comprende un primer agente seleccionado dentro el grupo qué consiste de: (i) un agente que posee una actividad antiinflamatoria, (ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, y (iv) tramadol; un segundo agente seleccionado dentro del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; y un tercer ' agente que posge o mantiene una actividad serotonina. 53. El uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde el segundo agente es un activador de AMPK. 54. El uso de conformidad con la reivindicación 52, en donde el segundo agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o un ionófero. 55. El uso de conformidad con la reivindicación 36 en donde la composición comprende un primer agente seleccionado dentro del grupo que consiste de: (a) un primer agente seleccionado dentro del grupo que consiste de: (i) un agente que posee una actividad antiinflamatoria, (ii) acetaminofeno, (iii) fenacetina, y (iv) tramadol; (b) un segundo agente seleccionado dentro del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; y (c) un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina; y en donde el primer, segundo y tercer agentes están fijados sobre sus propias sustancias portadoras individuales que facilitan el transporte de los agentes activos hacia el sitio de acción contemplado. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la composición comprende un primer agente seleccionado dentro del grupo que consiste de: (i) un agente que posee una actividad antiinflamatoria, (ii) acetamínofeno, (iii) fenacetina, y (iv) tramadol; y un segundo agente seleccionado dentro del grupo : que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina; y en donde el primer agente y el segundo agente están fijados sobre sus propias sustancias portadoras individuales que facilitan el transporte de los agentes activos haci& el sitio de acción contemplado. El uso de conformidad con la reivindicación 55 ó 56f en donde el segundo agente es un activador de AMPK. El uso de conformidad con la reivindicación 55 ó 56 en donde el segundo agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo. 59. El uso de conformidad con la reivindicación 55 ó 56, en donde la sustancia portadora es un anticuerpo. 60. El uso de conformidad con la reivindicación 59, en donde el anticuerpo es especifico para un marcador en las células de la enfermedad hiperproliferativa . 61. El uso de conformidad con la reivindicación 36, en donde la composición comprende: (a) un agente activo seleccionado dentro del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; y (b) una sustancia portadora a la cual el agente activo está fijado y que facilita el transporte del agente activo hacia el sitio de acción contemplado. 62. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en dónde el agente activo se selecciona dentro del grupo que consiste de metformina y fenformina y sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables y la sustancia portadora es un anticuerpo especifico para un marcador en las células de la enfermedad hiperproliferativa . 63. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en dónde el agente activo es un activador de AMPK. 64. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en dónde el agente activo es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo. 65. El uso de conformidad con la reivindicación 61, en donde la enfermedad hiperproliferativa es cáncer de colon. 66. El uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 para la preparación de un fármaco para inhibir las metástasis.
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