MX2010012260A

MX2010012260A - Inhibidores de proteina cinasas.

Info

Publication number: MX2010012260A
Application number: MX2010012260A
Authority: MX
Inventors: Michael R Michaelides; Zhiqin Ji
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2010-11-30
Also published as: JP2011519924A; CN102015713A; US8124759B2; EP2297151A1; US20090131425A1; CA2723127A1; WO2009136966A1

Abstract

Se describen compuestos que inhiben Aurora-cinasas, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando los compuestos. Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos que inhiben Aurora-cinasas, los compuestos teniendo la Fórmula I y sales terapéuticamente aceptables de los mismos.

Description

INHIBIDORES DE PROTEINA C1NASAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos que inhiben proteína cinasas (o quinasas) tales como Aurora-cinasas, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades utilizando los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mitosis es un proceso a través del cual una copia completa de un genoma duplicado es segregada por el aparato de huso de microtúbulo a dos células hijas. Se ha encontrado que las aurora cinasas, reguladores mitóticos clave requeridos para estabilidad del genoma, son sobre-expresadas en tumores humanos. Por lo tanto., existe la necesidad, en la técnica terapéutica, de compuestos que inhiban Aurora-cinasas, composiciones que comprendan los inhibidores y métodos para tratar enfermedades en donde las Aurora-cinasas están no reguladas o sobre-expresadas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos que inhiben Aurora-cinasas, los compuestos teniendo la Fórmula I: y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde, A1 es C(0)NHR\ C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)NHR\ NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5: B1 y C son independientemente H, R , C(0)NHR1, C(0)N(R')2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R\ OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR' o R5; en donde, R1 es R2, R3 o R4; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R6, OR6, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(0)R6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R6)2, NHC(0)R6, NR6C(0)R6, NHS02R6, NR6S02R6, NHC(0)OR6, NR6C(0)OR6, S02NH2, S02NHR6, S02N(R6)2, NHC(0)NH2l NHC(0)R6, NHC(0)N(R6)2, NR6C(0)N(R6)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R8 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida o substituida con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de R30, OR30, OCH2R30, SR30, S(0)R30, S02R30, C(0)R30, CO(0)R30, OC(0)R30, OC(0)OR3°, N02, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(0)R30, NHC(0)NHR30, NHC(O)N(R30)2, NR30C(O)NHR30, NR30C(O)N(R30)2, Cf(0)NHOH, C(0)NHOR30, C(0)NHS02R30, C(O)NR30SO2R30, S02NH2, S02NHR30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR30, C(N)N(R30)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3, CF3, CF2CF3, OCF3> OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33, o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno; heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de los independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, S(0)R35, S02R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(0)R35, C(0)NH2l C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, NR35C(0)R35, NHS02R35, NR35S02R35, NHC(0)OR35, NR35C(0)OR35, S02NH2l S02NHR35, S02N(R35)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR35, NHC(0)N(R35)2, NR35C(0)N(R 5)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3) F, Cl, Br 0 i; R35 es R36, R37, R38. O R39; R3$ es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; 36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R40; R40 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; en donde las porciones representadas por R3 , R32, R33, R36, R37, y R38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, (O)OH, N02, NH2, CF3, OCF2, OH, R45, OR45, SR45, S(0)R45, S02R45, C(0)NHR45, C(0)N(R 5)2, NHC(0)R45, NR 5C(0)R45, NHC(0)NHR45, NHC(0)N(R45)2, NR 5C(0)NHR45, NR45C(0)N(R 5)2| S02NHR45, S02N(R 5)2, NHS02R45, NR1S02R45, ' OC(0)OR45, NHC(0)OR45 o NR45C(0)OR45; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R50, F, Cl, Br, I, OH, C(0)OH, N02 o NH2; y R50 es fenilo, heteroarilo, cicloalqui!o, cicloalquenilo o heterocicloalquilo.

Otra modalidad más se refiere a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de que tiene la Fórmula I.

.Otra modalidad adicional se refiere a métodos para tratar enfermedades que implican la sobre-expresión o no regulación de Aurora-cinasas en un mamífero, los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, que tiene la Fórmula I, y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde, A1 es C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5; B1 y C1 son independientemente H, R1, C(0)NH.R1, C(0)N(R1)2l NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R )2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5; en donde, R1 es R2, R3 o R4; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquílo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R6, OR6, SR6, S(0)R6, S02R9, NH2, NHR6, N(R6)2, C(0)R6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R8)2, NHC(0)R6, NR6C(0)R6, NHS02R6, NR6S02R6, NHC(0)OR6, NR6C(0)OR6, S02NH2, S02NHR6, S02N(R6)2, NHC(0)NH2, NHC(0)R6, NHC(0)N(R6)2, NR6C(0)N(R6)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R8 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida o substituida con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de R30, OR30, OCH2R30, SR30, S(0)R30, S02R30, C(0)R30, CO(0)R30, OC(0)R30, OC(0)OR30, N02, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(0)R30, NHC(0)NHR30, NHC(O)N(R30)2, NR30C(O)NHR3°, NR30C(O)N(R30)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR3°, C(0)NHS02R30, C(O)NR30SO2R30, S02NH2, S02NHR3t>, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR30, C(N)N(R30)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R30 es R31 , R32, R33, o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de los independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, S(0)R35, S02R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(0)R35, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, NR35C(0)R35, NHS02R35, NR35S02R35, NHC(0)OR35, NR35C(0)OR35, S02NH2, S02NHR35, S02N(R35)2, NHC(0)NH2, NHC(.0)NHR35, NHC(0)N(R35)2, NR35C(0)N(R35)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38, o R39; R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloal.quenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R40; R40 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; en donde las porciones representadas por R31, R32, R33, R36, R37, y R38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, (O)OH, N02, NH2l CF3, OCF2, OH, R45, OR45, SR45, S(0)R45, S02R45, C(0)NHR45, C(0)N(R45)2, NHC(0)R45, NR 5C(0)R45, NHC(0)NHR45, NHC(0)N(R45)2, NR45C(0)NHR45, NR45C(0)N(R45)2, S02NHR45, S02N(R S)2, NHS02R45, NR1S02R45, OC(0)OR45, NHC(0)OR45 o NR45C(0)OR45; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R50, F, Cl, Br, I, OH, 0(0)??, N02 o NH2; y R50 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, con o sin administrar también radioterapia al mismo.

Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de piel, cáncer de estómago, y cáncer de tiroides en un mamífero, los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tenga la Fórmula I, con o sin administrar también radioterapia al mismo.

Otra modalidad adicional se refiere a composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tenga la Fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.

Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar enfermedades que implican la sobre-expresión o no regulación de Aurora-cinasas en un mamífero, los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente . efectiva de un compuesto que tenga la Fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional con o sin administrar también radioterapia al mismo.

Otra modalidad adicional se refiere a tratar cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de piel, cáncer de estómago, y cáncer de tiroides en un mamífero, los métodos comprenden administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tenga la Fórmula I, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional, con o sin administrar también radioterapia al mismo.

Otra modalidad más se refiere a los compuestos: 4-amíno-N-(4-((((3-fluorofenil)amino)carbonil)amino)fenil)-pirrolo[2 , 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-fluorofenil)am i no)carbonil)amino)fenil) pirrólo [2, 1 -f] [2,1 ,4]tr i azi n- 5 -car box a mida, 4-amino-N-(4-((((2-fluorofénil)amino)carbonil)amino)fenil)- pirro lo [2, 1 -f][2, 1 ,4]tr¡az¡n-5-carboxamida, 4-am¡no-N-(4-((anilinocarbonil)amino)fen¡l)pirrolo[2,1-f][2,1,4] tr¡azin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3,5-dimetilfenil)am¡no)carbon¡l)amino)fen¡l)-pirrólo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-metilfenil)amino)carbonil)amino)fenil)-pirrolo[2, 1 -f] [2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-metilfenil)amino)carbonil)amino)fenil)-pirrolo[2, 1 -f] [2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((2-rnet¡lfenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo-[2, 1 -f] [2, 1 ,4]triazin-5-carbox amida, 4-amino-N-(4-((((3-metoxifenil)amino)carbonil)amino)fenil)-pirrolo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-metoxifenil)amino)carbonil)arnino)fenil)-pirrólo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(trifluorometil)fenil)amino)carbonil)-amino)fenil) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxam¡da, 4-amino-N-(4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenil)-pirrolo[2,1-f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((ciclopentilamino)carbonil)amino)fenil)pirrolo-[2, 1 -f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((tien-3-ilamino)carbonil)amino)fenil)pirrolo[2,1-f] [2,1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((piridin-3-ilamino)carbonil)arnino)fenil)pirrolo-[2,1-f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(benzoilamino)fenil)pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((2-fluoro-5-metilfenil)amino)carbonil)amino)-fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-(2-hidroxietil)fenil)amino)carbonil)amino)-fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(2-hidroxietil)fenil)amino)carbonil)amino)-fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(hidroximetil)fenil)amino)carbonil)amino)-fenil) pirro!o[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(3-hidroxipropoxi)fenil)amino)carbonil)-amino) fenil)pirrolo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-((an¡linocarbonil)am i no)fenil) pirrólo [2, 1 -f] [2, 1 ,4] triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-((((3-metilfenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1 ,3-tiazol-2-il) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(morfolin-4-ilmetil)fenil)amino)carbonil)-amino) fenil)pirrolo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((((3-metilfenil)amino)carbonil]amino)metil)fenil) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 , 4]tri azi ?-5-carboxa mida, 4-amino-N-(4-(((((3-fluorofenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-(((((3-fluorofenil)amino)carbonii)amino)metil)fenil) pirrólo [2, 1 -f][2,1 ,4]triaz¡n-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-(((an¡l¡nocarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo [2,1 -f ] [2,1,4]triaz¡n-5-carboxamida; . 4-am¡no-N-(3-(((((4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)amino)carbon¡l)am¡no)-met¡l)fen¡l)pirrolo[2, 1 -f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((3,4-d¡fluorofen¡l)amino)carbonil)arriino)metil)-fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triaz¡n-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((4-cloro-2-fluorofen¡l)amino)carbonil)amino)-metil) fenil)pirrolo[2,1-f][2,1,4)triazin-5-carboxamida; 4-am¡no-N-(3-(((((3-clorofen¡l)am¡no)carboníl)amino)metil)fenil) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-am¡no-N-(3-(((((4-metilfenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrolo[2,1 -f][2, 1 , 4]t ri azi ?-5-carboxa mida; 4-ámino-N-(3-(((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)nrietil)fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((4-fluorofenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]tríazin-5-carboxamída; 4-amino-N-(3-((((piridin-3-ilamino)carbonil)amino)metil)fenil)-pirrolo [2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida; 4-arnino-N-(3-(((((4-(difluorometox¡)fenil)amino)carbonil)amino)-metil) fenil)pirrolo[2,1-f][2,1,4]triaz¡n-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((2,4-dif luorofenil)amino)carbonil)amino)-metil)fenil) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 , 4]tri azi ?-5-carboxa mida; 4-amino-N-(3-(((((2,5-difluorofenil)amino)carbonil)amino)-metil)f en i I) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-'(4-((((4-cloro-2-fluorofenil)amino)carbonil)amino) fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]tr¡azin-5-carboxamida; 4-amino-N-(4-((((4-(trifluoromet¡l)fenil)amino)carbonil)arnino fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida; DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las porciones variables de los compuestos de la presente están representadas por identif icadores (letras mayúsculas con súper-índices numéricos y/o alfabéticos) y pueden ser modalizadas específicamente.

Se debe entender que las valencias apropiadas son mantenidas para todas las porciones y sus combinaciones, esas porciones monovalentes teniendo más un átomo están unidas a través de sus extremos izquierdos.

También se debe entender que una modalidad específica de una porción variable puede ser igual o diferente como otra modalidad específica teniendo el mismo identificador.

El término "porción cíclica", como se utiliza aquí, significa benceno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cícloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y fenilo.

El término "cicloalcano", como se utiliza aquí, significa cicloalcano de C3, cicloalcano de C4, cicloalcano de C5, y cicloalcano de C6.

El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, significa cicloalquilo de C3, cicloalquilo de C4, cicloalquilo de C5, y cicloalquilo de C6.

El término "cicloalqueno", como se utiliza aquí, significa cicloalqueno de C3, cicloalqueno de C5, y cicloalqueno de C6.

El término "cicloalquenilo", como se utiliza aquí, significa cicloalquenilo de C , cicloalquenilo de C5, y cicloalquenilo de C6.

El término "heteroareno", como se utiliza aquí, significa furano, imidazol, ¡sotiazol, isoxazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2, 5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina y 1 ,2,3-triazol.

El término "heteroarilo", como se utiliza aquí, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazolilp, oxazolilo, pirazinilo, pirazol ilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3-triazolilo.

El término "heterocicloalcano", como se utiliza aquí, significa cicloalcano teniendo una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas con N y también significa cicloalcano teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N.

El término "heterocicloalquilo", como se utiliza aquí, significa cicloalquilo teniendo una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(0)\ S02, o ?? y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalquilo teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N.

El término "heterocicloalqueno", como se utiliza aquí, significa cicloalqueno teniendo una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalqueno teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N.

El término "heter.ocicloalquenilo", como se utiliza aquí, significa cicloalquenilo teniendo una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalquenilo teniendo una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), S02, o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N.

El término "alquenilo", como se utiliza aquí, significa alquenilo de C2, alquenilo de C3, alquenilo de C4, alquenilo de C5, y alquenilo de C6.

El término "alquilo", como se utiliza aquí, significa alquilo de Ci, alquilo de C2, alquilo de G3, alquilo de C4, alquilo de C5, y alquilo de C6.

El término "alquinilo", como se utiliza aquí, significa alquinilo de C2) alquinilo de C3, alquinilo de C4, alquinilo de C5, y alquinilo de c6.

Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se define en Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente substituidos con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicos en esos átomos. Los átomos que tienen un exceso de una configuración sobre el otro se les asigna la configuración en exceso, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, y aún muy preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención pretende abarcar mezclas racémicas y diaestereoisomeros absolutos de los compuestos.

Los compuestos de esta invención también pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa los dos substituyentes más grandes en el mismo lado de un doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "E" representa los dos substituyentes más grandes en los lados opuestos de un doble . enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "Z" y "E".

Los compuestos de esta invención también pueden existir como tautómeros o mezclas de equilibrio de los mismos, en donde un protón de un compuesto se desplaza de un átomo a otro. Ejemplos de tautómero incluyen, pero no se limitan a, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, imina-enamina, y similares.

Los compuestos de esta invención que contienen porciones NH, C(0)OH, OH, o S pueden tener porciones formadoras de profármaco unidas a las mismas. Las porciones formadoras de profármaco son removidas a través de procesos metabólicos y liberan compuestos que tienen NH, C(0)OH, OH, o S libre, in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar dichas propiedades farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración en el tejido, y velocidad de eliminación.

Los metabolitos de los compuestos que tienen la Fórmula I producidos a través de procesos metabólicos in vitro o in vivo, también tienen utilidad para tratar enfermedades asociadas con sobre-expresión o no regulación de proteína cinasas.' Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Fórmula I también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la sobre-expresión o no regulación de proteína cinasas.

Los compuestos que tienen la Fórmula I pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básicas, o zwiteriones. Las sales de los compuestos que tienen la Fórmula I se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto que tiene la Fórmula I con ácido. Por consiguiente, las sales que incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsufonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato y undecanoato de los compuestos que tienen la Fórmula I se entiende que están abarcadas por esta invención. las sales de adición básicas de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos que tienen la Fórmula I con los cationes de bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.

Los compuestos que tienen la Fórmula I pueden ser administrados, por ejemplo, mediante administración bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutáneamente), rectal, tópica, transdérmica, vaginal, e intra-arterial, así como a través de inyección intra-articular, infusión y colocación en el cuerpo, tal como, por ejemplo, la vasculatura.

Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tiene la Fórmula I dependen del receptor del tratamiento, enfermedad tratada y su severidad, composición que la comprende, tiempo de administración, ruta de administración, duración del tratamiento, potencia, velocidad de eliminación y si se co-administra o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto que tienen la Fórmula I utilizado para hacer una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis individual o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de sus submúltiplos.

Los compuestos que tienen la Fórmula I pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agen es saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, mezclas de los mismos, y similares.

Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I que serán administradas oralmente incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo. 1,3-butilen glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, cros-povidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, hidroxipropilmetilcelluosa, isopropanol, salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilen glicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soya, ácidos esteáricos, estearil fumarato, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I que serán administradas oftálmica u oralmente incluyen, pero no se limitan a, 1,3-butilen glicol, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso, aceite de germen, aceite de nuez molida, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilen glicoles, propilen glicol, aceite de ajonjolí, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I que serán administradas osmóticamente incluyen, pero no se limitan a, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I que serán administradas parenteralmente incluyen, pero no se limitan a, 1,3- butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de germen, aceite de nuez molida, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P., o una solución de cloruro de sodio, agua, mezclas de los mismos, y similares. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I que serán ^administradas rectal o vaginalmente incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, polietilen glicol, mezclas de los mismos, y similares.

Los compuestos que tienen la Fórmula I también se espera que sean útiles como agentes quimioterapéuticos en combinación con actinomicinas, agentes de alquilación, antraciclinas, antifolatos, agentes anti-estrógeno, anti-metabolitos, anti-andrógenos, agentes anti-microtúbulo, inhibidores de aromatasa, bleomicinas, inhibidores de Ca2+ adenosina trifosfato (ATP)ase, análogos de citosina, deltoides/retinoids, inhibidores de dihidrofolato reductasa, inhibidores de topoisomerasa de ácido desoxirribonucleico (ADN), neurotoxinas dopaminérgicas, glucocorticoides, inhibidores de historia deacetilasa, ' terapias hormonales, agentes inmunoterapéuticos, inhibidores de monofosfato de inosina (IMP) dehidrogenasa, inhibidores de isoprenilación, agonistas de hormona luteinizante-hormona de liberación, objetivo de mamífero de inhibidores de rapamicina (mtor), inhibidores de resistencia a múltiples fármacos (MDR), mitomicinas, terapias fotodinámicas, inhibidores de proteasoma. compuestos que contienen platino, radiación, inhibidores de receptor tirosina cinasa, inhibidores de ribonucleótido , reductasa, miméticos de tromboespondina, análogos de uracilo, vinca alcaloides, y análogos de vitamina D3 tales como, pero no limitándose a, radiación ? o un agente quimioterapéutico adicional o agentes quimioterapéuticos adicionales tales como N-Ac-; Sar-Gli-Val-D-allolle-Tr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH2CH3 o una sal de los mismos, actinomicina D, AG13736, 17-alilamino-17- demetoxigeldanamicina, 9-aminocamptotecina , N-(4-(3-amino-1 H- indazol-4-il)fenil)-N'- (2-fluoro-5-metilfenil)urea o una sal de los mismos, N-(4-(4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-5- il)fenil)-N'-(2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)urea o una sal de los mismos, anastozol, AP- 23573, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bicalutamida, bleomicina a2, bleomicina b2, bortezamib, busulfan, campatecinas, carboplatina, carmustina (BCNU), CB 1093, cetuximab, CHOP (C: Citoxan® (ciclofosfamida); H: Adriamicin® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), clorambucil, CHIR258, cisplatina, CNF-101, CNF-1001, CNF-2024, CP547632, crisnatol, citarabina, ciclofosfamida, citosina arabinosida, daunorubicina, dacarbazina, dactinomicina, dasatinib, daunorubicina, deferoxamina, demetoxihipocrelina A, depsipéptido, dexametasona, 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, EB 1089, epotilona D, epirubicina, 5-etinil-1 - -D-ribofuranosilimidazoi-4-carboxamida (EICAR), erlotinib, etoposida, everolimus, 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, fludarabina, flutamida, gefitinib, geldanamicina, gemcitabina, goserelina, N-(2-(4-hidroxianilino)-3-piridinil)-4-metoxibencensulfonamida o una sal de los mismos, hidroxiurea, ¡darubicina, ifosfamida, imatinab, interferón-a, ¡nterferón-?, IPI-504, irinotecan, KH 1060, lapatanib, LAQ824, acetato de leuprolida, letrozol, lomustina (CCNU), lovastatina, megestrol, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, 1 -metil-4-fienilpiridinio, MG132, mitomicina, mitoxantrona, LN-518, MS-275, ácido- micofenólico, mitomicina C, nitrosoureas, oxaliplatina , paclitaxel, PD98059, peplomicina, fotosensibilizador Pc4, ftalocianina, pirarubícina, plicamicina, prednisona, procarbizina, PTK787, PU24FC1, PU3, radicicol, raloxifeno, rapamicina, ratitrexed, retinoides tales como feuretinida, ribavirina, rituximab (Rituxin®), . sorafenib, estaurosporina, esteroides tales como dexametasona y prednisona, ácido hidroxámico de suberoilanilida, sunitinib, tamoxifen, taxol, temozolamida, temsirolimus, teníposida, tapsigargin, tioguanina, tromboespondin-1 , tiazofurin, topotecan, trapoxin, trastuzumab, treosulfan, tricostatin A, trimetrexato, trofosfamida, factor de necrosis tumoral, ácido valproico, VER49009, verapamil, vertoporfm, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vitamina D3, VX-680, zactima, ZK-EPO, zorubicina o combinaciones de los mismos.

Para determinar la actividad de compuestos representativos de la invención, se incubaron la enzima Aurora B activa (residuos recombinantes 1-344) e INCENP (proteína de fusión GST recombinante de Upstate) en cavidades de una placa de 384 cavidades con los residuos 1-21 del péptido H3 de hístona biotinilados (Upstate), 1 mM de ATP, y varias concentraciones de inhibidores en un regulador de pH Hepes, pH 7.4 conteniendo MgCI2, ortovanadato de sodio y Tritón X-100. Después de una 1 hora, la reacción se detuvo con EDTA y se agregaron criptato de europio H3 anti-fosfo-histona (CisBio) y SA-APC (Phycolink, Prozyme) para detectar el fosfopéptido. La cantidad de fosforilación se determinó a través de la relación de fluorescencia de tiempo resuelto de señales a 665 nm y 615 nm. Los valores de IC50 se calcularon a través de un ajuste exponencial de los valores de inhibición con las concentraciones de inhibidor utilizando el software Assay Explorer*y se muestran en el Cuadro 1.

CUADRO 1 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.003 0.004 0.005 0.008 0.009 0.009 0.012 0.012 0.013 0.016 0.017 0.022 0.024 0.033 0.036 0.038 0.040 0.094 0.109 0.120 0.121 0.126 0.139 0.175 0.194 0.302 0.370 0.446 0.930 0.170 1.590 2.010 2.140 5.390 >12.5 >12.5 Estos datos demuestran la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula I como inhibidores de Aurora-cinasa B.

Se espera que, ya que los compuestos que tienen la Fórmula I inhiben la actividad dé Aurora-cinasa B, también puedan tener utilidad como inhibidores de proteína cinasas teniendo una homología estructural cerrada a las mismas, tales como, por ejemplo, Aurora-cinasa A y Aurora-cinasa C.

La homología estructural entre Proteína Cinasas A, B y C se reporta en Nature Reviews/Cancer, Vol. 4, 4 de Diciembre, 2004.

Por consiguiente, se espera que los compuestos que tienen la Fórmula I tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales las proteína cinasas, tales como cualquiera o todos los miembros de la familia de Aurora-cinasa se expresan.

Las enfermedades que involucran la sobre-expresión o no regulación de miembros de la familia de Aurora-cinasa incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma , angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocitica y promielocítica), leucemia de célula t aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma de ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical, cóndrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielogenosa crónica, cáncer de colon, cáncer colorectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, li'nfoma de célula B grande, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependinoma, carcinoma epitelia, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno, trombocitopenia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de célula germinal, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata de hormona insensible, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin y de- no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, . leucemia mielogenosa, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer de pilón de célula no pequeña, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de célula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldestróm , tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms.

También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula I inhiban ek crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasma tal como cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo a receptor de estrógeno), cáncer colorectal, cáncer endometrial, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña), linfoma (incluyendo folicular o de célula B grande difuso), linfoma (incluyendo linfoma de^ no Hodgkin), neuroblastoma,. cáncer de ovario, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata de hormona insensible) y cáncer testicular )incluyendo cáncer testicular de célula germinal).

También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula I puedan inhibir el crecimiento de células derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma, tal como rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma de célula grande anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoideo/rabdoide atípico pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, g.lioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres de célula pre-B pediátricos (tales como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátricos, tales como linfoma y cáncer de piel.

Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula I sean útiles cuando se utilizan con agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolitos, antimitóticos, anti-proliferativos, inhibidores de Aurora cinasa, proteína de la familia Bcl-2 (por ejemplo, inhibidores de Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w, Bfl-1), inhibidores de Bcr-Ab1 cinasa, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, inhibidores de receptor homólogo de oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de HSP-90 de proteína de choque térmico, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, antibióticos intercalados, inhibidores de cinasa, objetivo de mamífero de inhibidores de rapamicina, inhibidores de cinasa de señal regulada extracelular activada por mitógeno, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa de tipo polo, inhibidores de proteasoma, análogos de purina, análogos de pirímidina, inhibidores de receptor de tirosina cinasa, alcaloides de planta retinoides/deltoides, inhibidores de topoisomerasa y similares.

Los agentes de alquilación incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustine, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, Cloretazine™ (VNP 4010 IM), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, trofosfamida y similares.

Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de receptor de tirosina cinasa (Tie-2) especifico endotelial inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores de receptor de factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores de receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), inhibidores de receptor de tirosina cinasa de factor de crecimiento endotelial vascular de análogos de trombospondina (VEGF), y similares.

Los inhibidores de Auror,a-cinasa incluyen AZD-1152, MLN-8054, VX-680, y similares.

Los inhibidores del miembro de la familia de proteína Bel incluyen AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido de activación de Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetil-1 -ciclohex-1 - en-1 - il)metil)piperazin-1 - il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfol¡n-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil) sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax), y similares.

Los inhibidores de Bcr-AbI cinasa incluyen DASATINIB® (BMS- 354825), GLEEVEC3 (imatinib), y similares.

Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, B S-387, CVT-2584, f I a vopirido I , GPC-286199, MCS-5A, PD0332991 , PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.

Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib) , BMS347070, CELEBREX™ (celecoxib), COX- 189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenyl)-1-(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381 , SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.

Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFr, EGF-vacuna, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.

Los inhibidores de receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, Cl-1033 (canertinib), Herceptin (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNIT ARG® (2C4, petuzumab), TAK- 165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dH ER2 (HER2 vacuna), APC-8024 J (HER-2 vacuna), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíf icos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B- 1 y similares.

Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.

Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF- 1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®, NCS-683664, PU24FC1, PU- 3, radicicol. SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.

Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.

Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolímus y similares.

Los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales incluyen AMIGESIC® (salsalate), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofen), ORUDIS® (cetoprofen), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE (piroxicam) crema de ibuprofen, ALEVE® y NAPROSYN® (naproxen), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTI ® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozin) y similares.

Los inhibidores de PDGFR incluyen C-45 , CP-673, CP-868596 y similares.

Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatina, ELOXATIN (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN (carboplatina), satraplatina y similares.

Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.

Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-I y similares.

Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab) , ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, axitinib (AG- 13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (pegaptamib) , NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, vatalanib, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.

Los anti-metábolitos incluyen ALIMTA® (disodio pre-metrexado, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofar.abina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR, enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, hidroxiurea, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxaurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina , 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido mycofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosata, pelitrexol, pentostatin, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.

Los antibióticos incluyen antibióticos intercalados aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatin.a peplomicina, pirarubicina , rebeccamicina, stimalamer, streptozocin , VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.

Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina , 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarin, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicin), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.

Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT- 1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGFIR, líntuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab and y similares.

Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelin, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL®, (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), fadrozol, FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA®, (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® o RENAGEL® (doxercalciferol), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), predisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH)), vantas, VETORYL®, (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.

Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB 1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH 1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoina liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.

Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.

Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG 132, NPI-0052, PR-171 y similares.

Ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes de mejoramiento inmunológico. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gama-1a, ACTIMMUNE® (interferón gama-1b), o interferón gama-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agente incluyen ALFAFERONE®, BAM-002, BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CamPath® (alemtuzumab), CTLA4 (antigeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileukin, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX-0 0, vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex® (oregovomab) , pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE®, sargaramostim, sizofilan, teceleukin, TheraCys®, ubenimex, VIRULIZIN®, Z-100, WF-10, PROLEU KTN® (aldesleukin), ZADAXIN® (timalfasin), ZENAP AX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetan), y similares.

Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican mecanismos de defensa de organismos vivientes o respuestas biológicas, tales como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlas para tener una actividad anti-tumoral e incluyen krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex, y similares.

Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinosida C), citocina arabinosida, doxifluridina, FLUDARA® (fiudarabina), 5-FU (5-fiuorouracilo), fioxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina), y similares.

Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).

Los agentes antimitóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS- 862), N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881, vinflunina, ZK-EPO, y similares.

Los compuestos de la presente invención también pretenden ser utilizados como un radiosensibilizador que mejora la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia externa, teleterapia, braquiterapia, y radioterapia de fuente sellada" y no sellada.

Además, los compuestos que tienen la Fórmula I pueden ser combinados con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN®, ALTOCOR® o MEVACOR® (lo vastati na) , AMPLIGEN® (poli I : poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN™ (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-dion-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazarotne), AVE-8062, BEC2 (mitumomab), cachectina o cachexina (factor de necrosis tumoral), canvaxin (vacuna), CeaVac™ (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX™ (vacuna de virus de papiloma humano), CHOP® (C: CITOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRI AMYCI N® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CiPat™, combrestatin A4P, DAB(389)EGF o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurin, EPO906, GARDASIL® (vacuna recombinante de virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), gastrinmune, genasense, GMK (vacuna de conjugado de gangliosida), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona, histerelin, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de IL-13-pseudomonas, ¡nterferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10- metilentetrahidrofolato, miltefosinq (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), OncoVAX (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de célula a base de anticuerpo), OvaRex® MAb (anticuerpo de murino monoclonal), paditaxel, PANDIMEX™ (aglicona saponinas de ginseng comprendiendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretin), estaurosporina (Streptomices staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno) , Taxoprexin® (DHA-paclitaxel), TELCITA™ (TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomída), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), thimitaq diclorhidrato de (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFerade™ (adenovector: vehículo de ADN que contiene el gen pata el factor-a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoin (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides de la planta de celandina mayor), vitaxin (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCITRIN® (motexafin gadolinio), XINLAI™ (atrasentan), XIOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS™ (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD (dexrazoxano) , zometa (ácido zolendrónico), zorubicin, y similares.

También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula I puedan inhibir el crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasma pediátrico incluyendo, rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogenosa aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, línfoma de célula grande anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoideo/rabdoide atípico pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, línfoma de Burkitts pediátrico, cánceres pediátricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodérmicos primitivos. Tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres de célula pre-B pediátricos (tales como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de célula T pediátricos, tales como línfoma y cáncer de piel, y similares (Solicitud de E.U.A. comúnmente cedida Serie No. 10/988,338), Cáncer Res., 2000, 60, 6101-10); y trastornos autoinmunes incluyen, síndrome de inmunodef ¡ciencia adquirida, síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolitica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia, y similares (Current Allergy and Asthma Reports 2003, '3:378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep; 110(3): 584-90; Blood 2000 Feb 15;95(4): 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418).

Por ejemplo, la implicación de Aurora-cinasas en cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de piel, cáncer de estómago y cáncer de tiroides se reporta en Nature Reviews/Cancer, Vol. 4 de Diciembre del 2004.

Los compuestos que tienen la Fórmula I pueden hacerse a través de procesos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran a continuación. Se debe entender que el orden de los pasos en los procesos puede ser variado, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden ser substituidos por aquellos específicamente mencionados y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.

Los grupos protectores para las porciones C(0)OH incluyen, pero no se limitan a, acetoximetilo, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benziloximetiol, ter-butilo, ter-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2- tricloroetilo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, trifenilmetilo, y similares.

Los grupos protectores para las porciones C(O) y C(0)OH incluyen, pero no se limitan a, 1 , 3-d ioxi I ceta I , dietilcetal, dimetilcetal, 1 ,3-ditianilcetal, O-metiloxima, O-feniloxima, y similares.

Los grupos protectores para porciones NH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alanilo, benzoilo, bencilo (fenilmetilo), benzilideno, benziloxicarbonilo (Cbz), ter-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, dífenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metansulfonilo, para-metoxibenziloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluensulfonilo, y similares.

Los grupos protectores para las porciones OH y SH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benziloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, dífenilmetilo, formilo, metansulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluensulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trífenilfosfonio)etoxicarbonilo, y similares.

Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados.

ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-ß significa una mezcla de (DHQD)2FAL, K3Fe(CN)6, K2C03 y K2S04); AIBN significa 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Cp significa ciclopentadieno; (DHQD)2FAL significa hidroquinidina 1 ,4-ftalazindiil dietil éter; DBU significa 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DCC significa 1,3-diciclohexilcarbodiimida, DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; D E significa 1 ,2-dimetoxietano; DMF significa , N-dimetilf ormamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppa significa azida de difenilfosforilo; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC o EDCI o EDC significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-hexafluorofosfato de ?,?'?'?'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; HOAT significa 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol , IPA significa alcohol isopropílico; LDA significa diisopropilamida de litio; LHMDS significa bis(hexametildisililamida) de litio; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trietilamonio metilpoliestireno macroporoso; LAH significa hidruro de litio aluminio; NCS significa N-clorosuccinimida; PyBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirro.lidinofosfonio; TBTU significa tetraf luoroborato de O-benzotriazol-1-??-?,?,?',?'-tetrametiluronio; TDA-1 significa tris(2-(2-metoxietoxi)etil)amina; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrof urano; NCS significa N- clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfína.

Los siguientes esquemas y ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que la descripción más útil y fácil de procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención.

Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden ser preparados a través de un número de formas, tales como unas descritas en Can. J. Chem. 2001, 79, 1827-1839.

ESQUEMA 1 ( (2) Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos que tienen la Fórmula (1) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (2) haciendo reaccionar el primero y clorhidrato de hidroxilamina y haciendo reaccionar el producto del mismo y anhídrido acético. La primera reacción típicamente se conduce entre aproximadamente 20°C a 40°C, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, en solventes tales como piridina y similares. La segunda reacción típicamente se conduce de entre aproximadamente 70°C a 90°C, durante aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas.

Los compuestos que tienen la Fórmula (2) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (3) haciendo reaccionar el primero e hidruro de sodio y haciendo reaccionar el producto de esto y 0-(difenilfosforil)hidroxilamina.

La primera reacción típicamente se conduce de entre aproximadamente 20°C a 40°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos, en solventes tales como DMF, diclorometano, THF, o mezclas de los mismos, y similares. La segunda reacción típicamente se conduce de entre aproximadamente 20°C a 40°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, en solventes tales como DMF, diclorometano, THF, o mezclas de los mismos, y similares.

Los compuestos que tienen la Fórmula (3) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (4) haciendo reaccionar el primero, trietilortoformiato y sulfamida y haciendo reaccionar el producto de esto y amoniaco. La primera reacción típicamente se conduce a reflujo, durante aproximadamente una a aproximadamente dos horas, utilizando trietilortoformiato como el solvente.

La segunda reacción típicamente se conduce de entre aproximadamente 20°C a 40°C, durante aproximadamente 8 a aproximadamente 20horas, en solventes tales como amoniaco o en metanol, etanol, mezclas de los mismos, y similares.

Los compuestos que tienen la Fórmula (4) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (5) haciendo reaccionar el primero, monóxido de carbono, metanol, un catalizador de paladio, y una segunda base. Ejemplos de catalizadores de paladio incluyen acetato de paladio, (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II), y similares. Ejemplos de las segundas base,s incluyen TEA, piridina y similares. La reacción típicamente se conduce (en un recipiente sellado), durante aproximadamente una a aproximadamente tres horas, de entre aproximadamente 80°C y 120°C, en metanol.

Los compuestos que tienen la Fórmula (5) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (6) haciendo reaccionar el primero y una primera base. Ejemplos de primeras bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares. La reacción típicamente se conduce durante aproximadamente 1 horas a aproximadamente 48 horas, de entre aproximadamente 0°C y 35°C, en solventes tales como agua, metanol, etanol, ¡sopropanol, mezclas de los mismos, y similares.

La introducción de porciones representadas por A1 puede lograrse haciendo reaccionar compuestos que tienen la Fórmula (6), una amina primaria o una secundaria, un agente de acoplamiento, una segunda base, con o sin un auxiliar de acoplamiento. Ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen DCC, EDCI, HATU, TBTU, y similares. Ejemplos de segundas bases incluyen DIEA, TEA, NMM, y similares. Ejemplos de auxiliares de acoplamiento i'ncluyen DMAP, HOAT, HOBT, y similares. La reacción típicamente se conduce de entre aproximadamente 25°C a 45°C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, en solventes tales como THF, DMF, diclorometano, acetato de etilo, mezclas de los mismos, y similares.

Los compuestos que tienen la Fórmula (6) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (7) haciendo reaccionar el primero y DPPA seguido por la hidrólisis del intermediario isocianato con agua. Las reacciones típicamente se conducen durante Los compuestos que tienen la Fórmula (5) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (6) haciendo reaccionar el primero y 1 hora a Los compuestos que tienen la Fórmula (5) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (6) haciendo reaccionar el primero y 24 horas, de entre Los compuestos que tienen la Fórmula (5) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la Fórmula (6) haciendo reaccionar el primero y 50°C y 110°C, en solventes tales como benceno, tolueno, THF, agua, mezclas de los mismos, y similares.

La introducción de porciones representadas por A1 también puede lograrse haciendo reaccionar compuestos que tienen la Fórmula (7) y el isocianato apropiado, cloruro de carbonilo, cloruro de sulfonilo, o cloruro de carbamoilo. Las reacciones típicamente se conducen durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas, de entre aproximadamente 0"C y 110°C, en solventes tales como THF, acetato de etilo, diclorometano, DMF, DMSO, cloroformo, mezclas de los mismos, y similares.

EJEMPLO 1A Una mezcla de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (4.9 g), ácido acético (2.25 g), EDC (7.2 g),HOBT (5.75 g) y N M (6.9 g) en diclorometano (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0-5% metanol/díclorometano.

EJEMPLO 1B Una mezcla del EJEMPLO 1A (3.98 g) y acetonitrilo (100 mi) se trató con DMF (100 µ?) y POCI3 (9.8 mi). La mezcla se calentó a 55°C durante 30 minutos se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano, se neutralizó con amoniaco pre-enfriado en isopropanol y se concentró. El concentrado se dividió entre diclorometano y agua, y el extracto se lavó con salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano y se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0-5% metanol/diclorometano.

EJEMPLO 1C Una mezcla del EJEMPLO 1B (2.83 g) y NIS (4.94 g) en DMF (20 mi) se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró; y el concentrado se tituló con hexanos y se filtró.

EJEMPLO 1D En un reactor de acero inoxidable, el EJEMPLO 1C (3.3 g) en 2M NH3 en isopropanol (45 mi) y THF (4 mi) se enfrió con un baño de hielo seco-acetona y se trató con anhidro NH3 (15 mi). La mezcla se calentó a 110°C durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se ventiló. La mezcla se concentró, y el concentrado se tituló con agua y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0-5% metanol/diclorometano.

EJEMPLO 1E Una mezcla del EJEMPLO 1D (1.3 g), PdCI2(dppf) (150 mg) y trietilamina (0.480 g) en metanol (10 ml) se purgó con CO, se selló y se calentó a 100°C durante 2 horas bajo 4.218 kg/cm2. La mezcla de reacción se concentró y el concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0-5% metanol/diclorometano.

EJEMPLO 1F Una mezcla del EJEMPLO 1E (0.87 g) y 2N LíOH (10 ml) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se neutralizó con 2N HCI a un pH 6-7, y se filtró.

EJEMPLO 1G Se agregó 1 -fluoro-3-isocianatobenceno (0.56 ml) a una solución de éster ter-butilico del ácido (4-aminofeníl)carbámíco (1.04 g) en diclorometano (20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró. El filtrado se recogió se suspendió en diclorometano (20 ml), se enfrió en un baño de hielo, se trató con TFA (5 ml), se filtró durante 15 minutos a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. El concentrado se concentró dos veces a partir de metanol y tolueno y se secó para proporcionar el compuesto del título como la sal de trif luoroacetato.

EJEMPLO 1H Una mezcla de TEA (61 mg), EJEMPLO 1F (0.038 g), EJEMPLO 1G, trifluoroacetato (0.072 g) y HATU (0.084 g) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0 a 5% metanol/diclorometano. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H), 6.55-6.90 (m, 1H), 6.98-7.64 (m, 8H), 7.75 (d, J = 8.85Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).

EJEMPLO 2 Este ejemplo se preparó substituyendo 1-(4-aminofenil)-3-fenilurea por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H), 6.96 (t, J = 7.36Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.91Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.83Hz, 2H), 7.38-7.58 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.90Hz, 2H), 8.62 (s, 2H), 10.18 (s, 1H).

EJEMPLO 3 Este ejemplo se preparó substituyendo N-(4-aminofenil)ben?amida por el EJEMPLO 10 en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 62.63 (s, 3H), 7.19 (d, J=4.76Hz, 1H), 7.46-7.64 (m, 4H), 7.71-7.86 (m, 4H), 7.91-8.01 (m, 2H), 10.24 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).

EJEMPLO 4 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-H substituyendo 1 -isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 62.62 (s, 3H), 7.18 (d, J = 4.76Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.14Hz, 1H), 7.39-7.64 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8.73Hz, 2H), 8.02 (s, 1H),8.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).

EJEMPLO 5 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G- H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo por éster ter-butilico del ácido (4-aminofenil)carbámico en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.62 (s, 3H), 4.31 (d, J = 5.95Hz, 2H),6.58-6.81 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.93Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 3H), 7.39-7.57 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.12Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).

EJEMPLO 6 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G. HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H) ,4.30 (d, J = 5.76Hz, 2H), 6.61 (t, J = 5.76Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.29Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.15-7.46 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.14Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).

EJEMPLO 7 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 1-fluoro-2-isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G. HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H) 4.33 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.87- 6.98 (m, 1H) 7.03-7.24 (m, 511) 7.32 (t, J = 7.80Hz, 1H) 7.55 (d, J = 4.75Hz, 1H) 7.62-7.74 (m, 111) 7.84 (s, 1H) 8.00-8.22 (m, 1H) 8.39 (d, J = 2.37Hz, 1H) 10.31 (s, 1H).

EJEMPLO 8 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fen¡lcarbamato de ter-butilo y 1-fluoro-4-isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente, en el EJEMPLO 10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H) 4.30 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.61 (t, J = 5.76Hz, 1H) 6.97-7.13 (m, 3H) 7.19 (d, J = 4.75Hz, 1H) 7.30 (t, J = 7.80Hz, 1H) 7.36-7.46 (m, 3H) 7.52 (d, J=4.75Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.83 (s, 1 H) 8.59 (s, 1H).

EJEMPLO 9 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 1 -isocianato-4-trifluorometilbenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)- carbámico y 1 -fluoro-3-isoc¡anatobenceno, respectivamente, en el EJEMPLO 1G. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.61 (s, 3H) 4.33 (d, J = 5.95Hz, 2H) 6.80 (t, J = 5.75Hz, 1H) 7.07 (d, J = 7.54Hz, 1H) 7.19 (d, J = 4.76Hz, 1H) 7.31 (t, J = 7.73Hz, 1H) 7.45-7.74 (m, 6H) 7.85 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 10.26 (s, 1H).

EJEMPLO 10A Una solución de 2-(3-aminofenil)etanol (0.6 g) y 1 -isocianato-4-nitrobenceno (0.82 g) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se secó.

EJEMPLO 10B Una mezcla del EJEMPLO 10A (1 g) y 5% Pd/carbón (100 mg) se agitó bajo hidrógeno durante 10 horas y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Un precipitado blanco que se formó en la capa acuosa se filtró y se secó. Se obtuvo un producto adicional después del secado (MgS04), filtración y concentración.

EJEMPLO 10C Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 10B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.12Hz, 2H), 3.49-3.68 (m, 2H), 4.63 (t, J = 5.26Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.46Hz, 1H), 7.07-7.22 (m, 2H), 7.24-7.33 (m. 2H), 7.42 (d, J = 9.15Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.09Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.81Hz, 2H), 8.59 (S, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).

EJEMPLO 11 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 10 substituyendo 2-(4-aminofenil)etanol por 2-(3-aminofenil)etanol . 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 2.62 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.90Hz, 2H), 3.49-3.78 (m, 2H) , 4.58 (t, J = 4.91Hz, 1H), 6.89-7.62 (m, 9H) 7.73 (d, J = 8.59Hz, 2H) 8.52 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 9.29 (s, 1H) 10.17 (s, 1H).

EJEMPLO 12A Una mezcla de 3-yodo-1 H-pirrol-2-carbaldehído (2.6 g) y NH20H.HCI (0.9 g) en piridina (915 mi) se agitó durante noche a temperatura ambiente, se trató con anhídrido acético (1.24 mi) y se calentó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, el concentrado se dividió entre acetato de etilo y agua y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 0-20% acetato de etilo/hexanos.

EJEMPLO 12B Una solución del EJEMPLO 12A (0.97 g) en DMF (60 mi) se trató con NaH (214 mg, 60% dispersión oleosa), se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se trató con O-(difenilfosforil) hidroxilamina (2.13 g) y se agitó 2 horas adicionales. La reacción se extinguió con regulador de pH de fosfato pH 7.2 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos.

EJEMPLO 12C Una mezcla del EJEMPLO 12B (0.7 g), trietilortoformiato (10 mi) y (NH4)2S04 (40 mg) se llevó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente se trató con 7N amoniaco en metanol (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante noche. La mezcla de reacción se concentró, y el concentrado se tituló con agua y se filtró.

EJEMPLO 12D Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1E-F substituyendo el EJEMPLO 12C por el EJEMPLO 1D.

EJEMPLO 12E Este ejemplo se preparó substituyendo el EJEMPLO 12D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.68-6.84 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 1H), 7.40-7.66 (m, 6H), 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).

EJEMPLO 13 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -fluoro-4-isocianatobenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.12 (t, J = 8.99Hz, 2H) 7.39-7.52 (m, 4H) 7.53-7.66 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.67 (s, 1 H) 9.97 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) EJEMPLO 14 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -fluoro-2-isocianatobenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d 6.93-7.06 (m, 1H) 7.08-7.30 (m, 2H) 7.45 (d, J = 9.16Hz, 2H) 7.53-7.68 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.09-8.26 (m, 2H) 8.52 (d, J = 2.37Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.98 (s, 1H) 10.09 (s, 1H).

EJEMPLO 15 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo isocianatobenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.97 (t, J = 7.29Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.97Hz, 2H), 7.39-7.50 (m, 4H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.10Hz, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).

EJEMPLO 16 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1- isocianato-3,5-dimetilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 10 y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d8 2.23 (s, 6H) 6.61 (s, 1H) 7.07 (s, 2H) 7.44 (d, J = 8.81Hz, 2H) 7.52-7.66 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.07 (s, 1H).

EJEMPLO 17 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H) 6.79 (d, J = 7.12Hz, 1H) 7.08-7.27 (m, 2H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 8.82Hz, 2H) 7.52-7.68 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.84-10.05 (m, 1H) 10.08 (s, 1H).

EJEMPLO 18 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G- 1H substituyendo isocianato-4-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 10 y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.24 (s, 3H) 7.08 (d, J = 8.14Hz, 2H) 7.34 (d, J = 8.48Hz, 2H) 7.44 (d, J = 9.16Hz, 2H) 7.52-7.64 (m, 3H) 7.74 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s. 1H) 8.16 (s, 1 H) 8.52 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) EJEMPLO 19 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo isocianato-2-met¡lbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H) 6.86-6.98 (m, 1H) 7.07-7.22 (m, 2H) 7.42-7.52 (m, 2H) 7.54-7.65 (m, 3H) 7.79 (d, J = 3.39Hz, 1H) 7.85 (d, J = 7.12Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) EJEMPLO 20 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -isocianato-3-metoxibenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.74 (s, 3H) 6.55 (dd, J = 7.97, 2.20Hz, 1H) 6.83-7.01 (m, 1H) 7.09-7.27 (m, 2H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.52- 7.67 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.65 (d, J = 2.03Hz, 2H) 9.99 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) EJEMPLO 21 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -isocianato-4-metoxibenceno por 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.72 (s, 3H) 6.76-6.95 (m, 2H) 7.28-7.49 (m, 4H) 7.52-7.66 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) EJEMPLO 22 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -isocianato-3-trifluorometilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (d, J = 7.63Hz, 1H) 7.43-7.68 (m, 7H) 7.75 (d, J = 2.75Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.11 (s, 1H).

EJEMPLO 23 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo isocianatociclopropano por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.33-0.45 (m, 2H) 0.56- 0.68 (m, 2H) 2.52-2.61 (m, 1H) 6.35 (d, J = 2.71Hz, 1H) 7.39 (d, J = 8.82Hz, 2H) 7.49-7.60 (m, 3H) 7.74 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (d, J = 3.39Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 10.03 (s, 2H).

EJEMPLO 24 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo isocianatociclopentano por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.21-1.45 (m, 2H) 1.45- 1.70 (m, 4H) 1.73-1.97 (m, 2H) 3.71-4.11 (m, 1H) 6.11 (d, J = 7.12Hz, 1H) 7.36 (d, J = 8.82Hz, 211) 7.44-7.62 (m, 3H) 7.73 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.15 (s, 1H) 8.23 (s, 1 H) 10.02 (s, 2H).

EJEMPLO 25 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 3-isocianatotiofeno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.05 (dd, J = 5.09, 1.36Hz, 1H) 7.21-7.33 (m, 1H) 7.37-7.48 (m, 3H)7.51-7.66 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 {s 1H) 8.17 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.07 (s, 1H).

EJEMPLO 26 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 2-isocianatopiridina por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el. EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (dd, J = 8.14, 4.75Hz, 1H) 7.41-7:52 (m, 2H) 7.54-7.67 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.87-8.00 (m, 2H) 8.19 (dd, J = 4.75, 1.36Hz. 2H) 8.61 (d, J = 2.71Hz, 1H) 8.81 (d, J = 5.76Hz, 2H) 9.98 (s, 1H) 10.09 (s, 1H).

EJEMPLO 27 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO substituyendo N-(4-aminofenil)benzamida y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.46-7.64 (m, 4H) 7.64-7.84 (m, 5H) 7.89-8.01 (m, 3H) 8.13-8.19 (m, 1H) 9.97 (s, 1H) 10.14 (s, 1H) 10.26 (s, 1H).

EJEMPLO 28 Este ejemplo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por 1F en el EJEMPLO 1H. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H) 6.64-6.85 (m, 1H) 7.10 (dd, J = 11.53, 8.48Hz, 1H) 7.46 (d, J = 9.16Hz, 2H) 7.54-7.70 (m, 3H) 7.76 (d, J = 2.71Hz, 1H) 7.90-8.07 (m, 2H) 8.24 (s, 1H) 8.47 (d, J = 2.03Hz, 1H) 9.10 (s, 1H) 10.06 (s, 1H) 10.11 (s, 1H).

EJEMPLO 29 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 1 -(4-aminofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)fenil)urea y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.66 (t, J = 7.12Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.12Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.48Hz, 2H) , 7.35 (d. J = 8.14Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.16Hz, 2H), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 3.05Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).

EJEMPLO 30 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo el EJEMPLO108 y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.69 (s, 2H) 3.59 (s, 2H) 4.63 (s, 1H) 6.83 (s, 111) 7.06-8.01 (m, 10H) 8.17 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 9.97 (s, 1H) 10.08 (s, 1H) EJEMPLO 31 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 1 -(4-aminofenil)-3-(3-(hidroximetil)fenil)urea y 12D por los EJEMPLOS 1G y 1F, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 4.47 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.46Hz, 1H), 7.13- 7.27 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.78 (d, J = 3.05Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.03Hz, 2H), 10.12 (s, 1H) 10.16 (s, 1H).

EJEMPLO 32A Una solución de 1 -(3-hidroxifenil)-3-(4-nitrofeni)urea (1.37 g), Cs2C03 (3.25 g), 3-bromopropan-1 -ol (1.4 mi) en etanol (30 mi) se llevó a reflujo durante 30 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con 1N NaOH, salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. Una mezcla del concentrado y hierro (2 g), NH CI (0.29 g) en etanol (10 ml)/agua (10 mi) se llevó a reflujo durante 24 horas, se trató con 5 gotas de 3N HCI y se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se concentró. El concentrado se tituló con éter dietílico en ebullición y se filtró.

EJEMPLO 32B Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 32A y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.77-1.94 (m, 211) 3.50- 3.62 (m, 2H) 4.01 (t, J = 6.44Hz, 2H) 4.53 (t, J = 5.09Hz, 1H) 6.54 (dd, J = 8.14, 1.70Hz, 1H) 6.89 (d, J = 9.16Hz, 1H) 7.16 (t, J = 8.14Hz, 1H) 7.22 (t, J = 2.03Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.82Hz, 2H) 7.56 (d, J = 3.39Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.82Hz, 2H) 7.74 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.63 (d, J = 4.41Hz, 2H) 9.99 (s, 1H) 10.07 (s, 1H).

EJEMPLO 33 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 1 -(3-aminofenil)-3-fenilurea y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.97 (t, J = 7.29Hz, 1H) 7.19-7.36 (m, J = 14.24, 6.78Hz, 5H) 7.46 (d, J = 7.80Hz, 2H) 7.62 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.76 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.95 (s, 2H) 8.23 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.77 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 10.16 (s, 1H).

EJEMPLO 34 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 1 -(3-aminofenil)-3-m-tolilurea y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H) 6.79 (d, J = 7.46Hz, 1H) 7.07-7.37 (m, 6H) 7.61 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.76 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.87-8.01 (m, 2H) 8.20 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 10.13 (s, 1H).

EJEMPLO 35 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 2-(2-aminotiazol-5-il)-N-(3-fluorofeni)acetamida y 12D, por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 3.90 (s, 2H) 6.80-6.98 (m, 1H) 7.23-7.47 (m, 3H) 7.61 (d, J = 11.60Hz, 1H) 7.78 (s, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.66 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 12.43 (s, 1H).

EJEMPLO 36A Una solución de 3-(morfolinometi!)anilina (0.46 g), TEA (0.37 mi) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (530 mg) en THF (18 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con 4-aminofenilcarbamato de ter-butilo (500 mg) y 0.37 mi adicionales de TEA. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se vació en agua y se extrajo 3x con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 2% metanol/diclorometano para proporcionar 1 -(3-(morfolinometil)fenil)-3-(4-nitrofenil)urea que se disolvió en diclorometano (30 mi), se enfrió en un baño de hielo, y se trató con TFA (1.8 mi). La mezcla de reacción se filtró durante 30 minutos a 0°C y durante 12 horas a temperatura ambiente, y se concentró tres veces a partir de metanol/tolueno.

EJEMPLO 36B Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo 36A y 12D por 1G y 1F respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.31-2.40 (m, 4H) 3.43 (s, 2H) 3.52-3.62 (m, 4H) 6.90 (d, J = 7.46Hz, 1H) 7.22 (t, J = 7.63Hz, 1H) 7.34 (d, J = 9.15Hz, 1H) 7.41-7!50 (m, 3H) 7.53-7.64 (m, 3H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.66 (s, 1H) 10.00 (s, 1H) 10.08 (s, 1H).

EJEMPLO 37A El compuesto del titulo se preparó substituyendo primero 4-aminobenzilcarbamato de ter-butilo y 12D por los EJEMPLOS 1G y 1F respectivamente, en el EJEMPLO 1H, removiendo el grupo protector Nboc como se describió en el EJEMPLO 1G.

EJEMPLO 37B Una mezcla del EJEMPLO 37A (0.1 mmoles) y TEA (0.2 mmoles) en diclorometano a -20°C (3 mi) se trató con 1 -isocianato-3-metilbenceno (0.1 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se filtró. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.24 (s, 3H) 4.23-4.39 (m, 2H) 6.56 (t, J = 5.59Hz, 1H) 6.71 (d, J = 6.78Hz, 1H) 7.01-7.35 (m, 5H) 7.53-7.82 (m, 4H) 7.94 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.13 (s, 1H).

EJEMPLO 38 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 37B substituyendo 1 -fluoro-3-isocianatobenceno por 1 -isocianato-3-metilbenceno. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.29 (d, J = 5.43Hz, 2H) 6.43-6.83 (m, 2H) 7.05 (d, J = 7.80Hz, 1H) 7.15-7.36 (m, 3H) 7.41-7.81 (m, 5H) 7.94 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.13 (s, 1H).

EJEMPLO 39 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 37 substituyendo 3-aminobenzilcarbamato de ter-butilo por 4-aminobenzilcarbamato de ter-butilo en 37A y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1 -isocianato-3-metilbenceno en el EJEMP'LO 37B. 41H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 4.32 (d, J = 5.22Hz, 2H) 6.62-6.81 (m, 2H) 7.01-7.13 (m, 2H) 7.18-7.37 (m, 2M) 7.48 (d, J = 11.97Hz, 1H) 7.55-7.71 (m, 3H) 7.75 (s, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.85 (s, 111) 9.92 (s, 1H) 10.17 (s, 1H).

EJEMPLO 40 Este ejemplo se preparó como se describió en el EJEMPLO 37 substituyendo 3-aminobencilcarbamato de ter-butilo por 4-aminobencilcarbamato de ter-butilo en 37A y isocianatobenceno por 1 -isocianato-3-metilbenceno en el EJEMPLO 37B. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 4.32 (d, J = 5.80Hz, 2H) 6.63 (t, J = 5.65Hz, 1H) 6.89 (t, J = 7.17Hz, 1H) 7.08 (d, J = 7.32Hz, 1H) 7.22 (t, J = 7.63Hz, 2H) 7.26- 7.47 (m, 3H) 7.53-7.78 (m, 4H) 7.94 (s, 111) 8.19 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 9.92 (s, 1H) 10.16 (s, 1H).

EJEMPLO 41 4-amino-N-(3-(((((4-(trifluorometil)fenil)amino)carbonil)amino) metil)fenil)pirrolor2,1-fir2,1, 41 triazin-5-carbox amida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 4-trifluorometil-isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -f luoro-3-isocianatobenceno , respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. ? NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 4.34 (d, J = 5 .55Hz, 2H) 6.84 (t, J = 5.95Hz, 1H) 7.10 (d, J = 7.54Hz, 1H) 7.34 (t, J = 7.93Hz, 1H) 7.49-7.76 (m, 7H) 7.82 (d, J = 2.78Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 9.05 (s, 1H) 10.24 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 470 (M + H) + .

EJEMPLO 42 4-amino-N-(3-(((((3.4-difluorofenil)amino)carboninamino)metil) fenil)pirrolor2,1-fU2.1,4 riaz¡n-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato ter-butilo de y 1 ,2-difluorometil-4-isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)-carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H N MR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.32 (d, J = 5.55Hz, 2H) 6.77 (t, J = 5.75Hz, 1H) 6.94-7.17 (m, 2H) 7.20-7.45 (m, 2H) 7.51-7.75 (m, 4H) 7.82 (d, J = 3.17Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.24 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 438 (M + H) + .

EJEMPLO 43 4-amino-N-(3-(((((4-cloro-2-fluorofeninamino)carboninamino) metinfenil)pirrolor2,1-fU2,1,41triazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3- (aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 4-cloro-2-fluoro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 10, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 4.33 (d, J = 5.95Hz, 2H) 7.03-7.24 (m, 3H) 7.28-7.48 (m, 2H) 7.53-7.73 (m, 3H) 7.79 (d, J = 3.17Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 8.17 (t, J = 8.92Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.51 (d, J = 2.38Hz, 1H) 10.07 (s, 1H) 10.20 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 454 (M + H) + .

EJEMPLO 44 4-amino-N-(3-(((((3-clorofen i Damino) carbón il)am ino)metil) feninpirrolor2.1 -fU2.1.4 riazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 3-cloro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.32 (d, J = 5.95Hz, 2H) 6.77 (t, J = 5.95Hz, 1H) 6.85-7.00 (m, 1H) 7.02-7.44 (m, 4H) 7.52-7.75 (m, 4H) 7.82 (d, J = 3.17Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.23 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 436 (M + H)\ EJEMPLO 45 4-amino-N-(3-(((((4-metilfenil)amino)carbonil)am¡no)met¡n fenil)pirrolor2.1-fU2.1.41triaz¡n-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 1 -ísocianato-4-metilbenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12? como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.21 (s, 3H) 4.31 (d, J = 5.55Hz, 2H) 6.58 (t, J = 5.75Hz, 1H) 6.93-7.15 (m, 3H) 7.21-7.40 (m, 3H) 7.52-7.74 (m, 3H) 7.81 (d, J = 3.17Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.48 (S, 1H) 10.23 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 416 (M + H) + .

EJEMPLO 46 4-amino-N-(3-(((((4-clorofeninamino)carbonil)amino)metil) fenil)pirrolor2.1-fir2,1,4 riazin-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo 3-(aminometil)- fenilcarbamato de ter-butilo y 4-cloro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico. del ácido (4-aminofenil)-carbámico y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dB) d ppm 4.32 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.70 (t, J = 5.76Hz, 1H) 7.09 (d, J = 7.46Hz, 1H) 7.18-7.51 (m, 5H) 7.54-7.75 (m, 3H) 7.81 (d, J = 3.05Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.48 (d, J = 2.03Hz, 1H) 8.74 (s, 1H) 10.22 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 436 (M+H)\ EJEMPLO 47 4-amino-N-(3-(((((4-fluorofenil)amino)carbonil)amino)metil) fenil)p¡rrolof2,1-fU2,1,41triazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato ter-butilo de y 4-fluoro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofeni)-carbámico y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.32 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.64 (t, J = 5.93Hz, 1H) 6.97-7.15 (m, 3H) 7.26-7.47 (m, 3H) 7.57-7.71 (m, 3H) 7.82 (d, J = 3.05Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.61 (s, 1H) 10.23 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 420 (M + H)\ EJEMPLO 48 4-amino-N-(3-((((piridin-3-¡lamino)carbon¡l)am¡no)metihfen¡n pirrolof2.1-fir2,1,41triaz¡n-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 3-isocianatopiridina por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1-fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. ·? NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 ppnrv4.36 (d, J = 5.76Hz, 2H) 7.10 (d, J = 8.14Hz, 1H) 7.21-7.49 (m, 2H) 7.51-7.88 (m, 5H) 7.99 (s, 1H) 8.14-8.31 (m, 1H) 8.39 (d, J = 5.09Hz, 2H) 9.01 (d, J = 2.37Hz, 1H) 9.58 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) 10.20 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 403 (M + H) + .

EJEMPLO 49 4-amino-N-(3-((((f4-(difluorometoxiHenil)amino)carbonil)amino) metil)fenil)pirrolof2.1-flf2,1,4ltriazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 4-difluorometoxi- 1 -¡socianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)-carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 10, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 4.31 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.66 (t, J = 5.93Hz, 1H) 6.84 (s, 1H) 6.98-7.20 (m, 3H) 7.19-7.86 (m, 7H) 7.94 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 9.93 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) MS(ESI( + )) m/e 468(M + EJEMPLO 50 4-amino-N-(3-(((((2,4-difluorofenil)amino)carbonil)amino)metil) fenH)pirrolor2.1-fU2.1.41triazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 2,4-difluoro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butilico del ácido (4-aminofenil)-carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 4.33 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.86-7.13 (m, 3H) 7.14-7.43 (m, 2H) 7.56-7.82 (m, 4H) 7.94 (s, 1H) 7.95-8.14 (m, 1H) 8.21 (s, 1H) 8.36 (d, J = 2.03Hz, 1H) 9.92 (d, J = 5.09Hz, 1H) 10.16 (s, 1H). MS(ESI(+)) m/e 438(M + H) + .

EJEMPLO 51 4-amino-N-(3-(((((2,5-difluorofen¡l)amino)carbonihamino)metil) fenil)pirrolor2.1-fir2.1.41triazin-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo 3- (aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 1 ,4-dif luoro-2-isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 12D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 4.34 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.52-6.83 (m, 1H) 6.97- 7.44 (m, 4H) 7.54-7.82 (m, 4 Fl) 7.94 (s, 1H) 8.00-8.11 (m, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.63 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 10.16 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 438(M + H) + .

EJEMPLO 52 4-amino-N-(4-((((4-cloro-2-fluorofen¡namino)carbonil)amino) fen¡npirrolof2,1-fU2.1.41triazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 4-cloro-2-fluoro-1 -isocianatobenceno por 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 'ppm 7.23 (d, J = 9.16Hz, 1H) 7.36-7.68 (m, 6H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.19 (t, J = 8.82Hz, 2H) 8.62 (s, 1H) 9.08 (s, 1H) 9.97 (s, 1H) 10.09 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 440(M + H) + .

EJEMPLO 53 4-amino-N-(4-((((4-(trifluorometil)fenil)amino)carbonil)amino) fenil)pirrolof2,1 -fU2,1 ,4 riazin-5-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 4-trif luorometil-1 -isocianatobenceno por 1 -f luoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 12D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.41-7.72 (m, 9H) 7.75 (d, J = 3.05Hz, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 9.08 (s, 1H) 9.98 (s, 1H) 10.09 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 456(M + H)\ EJEMPLO 54 8-amino-3-ciclopropil-N-(4-((((3-fluorofenihamino)carbonil) amino)feniMimidazoH , 5-aTpirazin-1 -carboxamida EJEMPLO 54A Ácido 8-amino-3-ciclopropilimidazof1,5-alpirazin-1-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1A-1F, substituyendo ácido ciclopropancarboxílico por ácido acético en 1 A.

EJEMPLO 54B 8-amino-3-ciclopropil-N-(4-((((3-f luorofenil)amino carboninamino) fértil) imidazoM ,5-alpirazin-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1H, excepto que substituyendo el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.87-1.28 (m, 4H) 2.19-2.45 (m, 1H) 6.60-6.91 (m, 1H) 7.04-7.59 (m, 7H) 7.58-7.90 (m, 3H) 8.74 (s, 1H) 8.90 (s, 1H) 9.21 (s, 1H) 9.96 (s, 1H). MS(ES1( + )) m/e 446(M + H) + .

EJEMPLO 55 8-amino-N-(4-((anilinocarbonil)amino)fenil)-3- c i cío propilim id azo G1 ,5-al i razin-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo isocianatobenceno por 1-fluoro-3- ¡socianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.1H NMR (300 MHz, DMSÓ-d6) d ppm 0.87-1.32 (m, 4H) 2.15-2.42(m , 1H) 6.96 (t, J = 7.29Hz, 1H) 7.11-7.59 (m, 8H) 7.59-7.86 (m, 3H) 8.64 (d, J = 2.03Hz, 2H) 9.17 (s, 1H) 9.94 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 428(M + H) + .

EJEMPLO 58 8-am¡no-3-c¡clopropil-N-(4-((((3-metilfenil)am¡no)carbonill amino)fenil)imidazoí1,5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85-1.41 (m, 4H) 2.28 (s, 3H) 2.29-2.45 (m, 1H) 6.78 (d, J = 7.14Hz, 1H) 7.00-7.54 (m, 7H) 7.59-7.85 (m, 3H) 8.57 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.15 (s, 1H) 9.94 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 442(M + H) + .

EJEMPLO 57 8-amino-3-ciclopropil-N-(4-((((2-fluoro-5-(trifluorometinfenin aminolcarbonil)amino)feninim¡dazon.5-aTp¡razin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -fluoro-2-isocianato-4- (trifluorometil)benceno por 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84-1.29 (m, 4H) 2.16-2.45 (m, 1H) 7.20 (d, J = 3.73Hz, 1H) 7.30-7.64 (m, 5H) 7.66-8.03 (m, 3H) 8.63 (dd, J = 7.29, 2.20Hz, 1H) 8.87 (d, J = 2.71Hz, 1H) 9.16 (s, 2H) 9.98 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 514(M+H)\ ¡ EJEMPLO 58 8-amino-3-ciclopropil-N-(4-((((4-(trifluorometil)fenil)amino) carbonil)afnino)fenil)imidazof1,5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1 -isocianato-4-(trifluorometil)benceno por 1 -fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1.G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01-1.33 (m, 4H) 2.46-2.62 (m, 1H) 7.22 (d, J = 5.52Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.90Hz, 2H) 7.56-7.81 (m, 6H) 7.99 (d, J = 5.83Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 9.24 (s, 2H) 10.33 (s, 1H) 10.92 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 496(M + H)+.

EJEMPLO 59 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-((((piridin-3-ilamino)carboninamino) metil)fenil)imidazoH ,5-alpirazin-1 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 3-isocianatopiridina por 1-fluoro-3-isocianatobenceno en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (s, 4H) 2.22-2.43 (m, 1H) 6.93-8.01 (m, 9H) 8.20 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 9.01 (d, J = 19.03Hz, 2H) 10.14 (s, 2H). MS(ESI( + )) m/e 429(M + H) + .

EJEMPLO 60 8-amino-3-ciclo ropil-N-(4-((((3-fluorofenil)amino)carbonil) amino)-3-metil fe n¡l)imidazon.5-alpirazin-1-carbox amida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 4-amino-3-metilfen¡lcarbamato de ter-butilo por éster ter-butílico del ácido (4-amínofenil)carbámíco en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.01-1.15 (m, 4H) 2.26 (s, 3H) 2.29-2.41 (m, 1H) 6.63-6.85 (m, 1H) 7.10 (d, J = 7.54Hz, 1H) 7.20 (d, J=4.76Hz, 1H) 7.24-7.36 (m, 1H) 7.46-7.62 (m, 2H) 7.62-7.76 (m, 3H) 7.98 (s, 1H) 9.17 (s, 1H) 9.90 (s, 1H). MS(ESI( + )j m/c 460(M + H) + .

EJEMPLO 61 8-amino-3-ciclopropil-N-(4-((((2-f luorofenil)amino)carbonin amino)-3-metilfenil)imidazori,5-aT irazin-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1- f luoro-2-isocianatobenceno y 4-amino-3-metilfenilcarbamato de ter-butilo por 1 -f I uoro- 3-isocianatobenceno y éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico, respectivamente en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d pm 0.98-1.30 (m, 4H) 2.10-2.37 (m, 4H) 6.88-7.34 (m, 4H) 7.52-7.70 (m, 2H) 7.75-7.90 (m, 1H) 7.93-8.06 (m, 1H) 8.11-8.27 (m, 1H) 8.28-8.49 (m, 1H) 8.71-9.26 (m, 2H) 10.24 (s, 1H) 10.77 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 460(M + H) + .

EJEMPLO 62 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-metil-4-((((4-(trif luorometinfenil) amino)carbonil)amino)fenil)im¡dazof1,5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 1-isocianato-4-trifluorometilbenceno y 4-am¡no-3-metilfenilcarbamato de ter-butilo por 1-fluoro-3-isocianatobenceno y éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico, respectivamente en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.96-1.30 (m, 4H) 2.04-2.37 (m, 4H) 7.02-7.34 (m, 1H) 7.51-7.83 (m, 7H) 7.89-8.04 (m, 1H) 8.13 (s, 1H) 9.11 (s, 1H) 9.44 (s, 1H) 10.27(s, 1H) 10.84 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 510(M + H) + .

EJEMPLO 63 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-((((3-fluorofenit)amino)carbonil) amino)fe nil)imidazon.5-alp¡razin-1-carbo xa mida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo éster ter-butílico del ácido (3-aminofeníl)carbámico por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.80-1.26 (m, 4H) 2.14-2.45 (m, 1H) 6.50-6.87 (m, 1H) 7.05-7.60 (m, 8H) 7.74 (d, J = 4.75Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.83 (d, J = 3.05Hz, 2H) 9.15 (s, 1H) 9.96 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 446(M + H) + .

EJEMPLO 64 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-(((((3-fluorofenil)amino)carbonil) amino)metil)fenil)imidazof1 ,5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.86-1.28 (m, 4H) 2.16-2.44 (m, 1H) 4.31 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.47-6.90 (m, 2H) 6.94-7.55 (m, 7H) 7.57-7.97 (m, 3H) 8.82 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 10.01 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 460(M + H) + .

EJEMPLO 65 8-amino-N-(3-(((((4-cloro-2-fluoroferiinamino)carbon¡namino> metinfenil)-3-ciclopropil¡midazori.5-aTpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 4-cloro-2-fluoro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbám¡co y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.58-1.50 (m, 4H) 2.17-2.43 (m, 1H) 4.33 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.89-7.53 (m, 7H) 7.59-7.90 (m, 3H) 8.18 (t, J = 8.98Hz, 1H) 8.52 (d, J = 2.03Hz, 1H) 9.12 (s, 1H) 10.02 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 494(M + H) + .

EJEMPLO 66 8-amino-N-(3-(((anilinocarbonil)amino)metil)fenil)-3- ciclopropilimidazof1,5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(am¡nometil)fenilcarbamato de ter-butilo y isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84-1.33 (m, 4H) 2.14-2.44 (m, 1H) 4.31 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.62 (t, J = 5.93Hz, 1H) 6.89 (t, J = 7.46Hz, 1H) 7.07 (d, J = 7.80Hz, 1H) 7.15-7.53 (m, 7H) 7.54-8.00 (m, 3H) 8.54 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 10.00 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 442(M + H) + .

EJEMPLO 67 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-(((((3,4-difluorofen¡hamino)carbonin amino)metil)fenil)im¡dazori.5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 1G-H substituyendo 3-(aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 3, 4-difluoro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82-1.41 (m, 4H) 2.21-2.44 (m, 1H) 4.31 (d, J = 5.76Hz, 2H) 6.73 (t, J = 5.93Hz, 1H) 6.90-7.13 (m, 1H) 7.14-7.46 (m, 5H) 7.50-7.95 (m, 4H) 8.81 (s, 1H) 9.20 (s, 1H) 10.00 (s, 1H). MS(ES1( + )) m/e 478(M + H) + .

EJEMPLO 68 8-amino-3-ciclopropil -N-(3-(((((2-fluorofeninamino)carbonil) amino)metinfeninimidazon,5-a1pirazin-1-carboxamida EJEMPLO 68A 8-amino-N-(3-(aminometil)fenih-3-ciclopropilimidazon.5-al pirazin- 1 -carboxamida El compuesto del título se preparó como una sal de trifluoroacetato substituyendo primero 3-aminobencilcarbamato de ter-butilo y el EJEMPLO 54A por los EJEMPLOS 10 y el EJEMPLO 1F respectivamente, en el EJEMPLO 1H, seguido por la remoción del grupo protector NBoc a través del tratamiento con TFA como se describió en el EJEMPLO 1G. MS(ESI( + )) m/e 323(M + H) + .

EJEMPLO 68B 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-(((((2-fluorofenil)amino)carbonil) amino)metil) fe nihimidazoM.5 -aT iraz¡n-1 -carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 37B substituyendo 1 -fluoro-2-isocianatobenceno y el EJEMPLO 68A por 1 -isocianato-3-metilbenceno y el EJEMPLO 37A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13-1.41 (m, 4H) 2.36-2.63 (m, 1H) 4.34 (d, J = 5.52Hz, 2H) 6.94 (s, 1H) 7.01-7.29 (m, 5H) 7.37 (t, J = 7.67Hz, 1H) 7.57-7.85 (m, 2H) 7.99 (d, J = 5.52Hz, 1H) 8.06-8.28 (m, 1H) 8.39 (d, J = 1.84Hz, 1H) 9.26 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 10.83 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 460(M + H) + .

EJEMPLO 69 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-(((((4-fluorofenil)amino)carbonil) amino)metiHfenil)imidazori,5-a1pirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 37B substituyendo 1 -fluoro-4-isocianatobenceno y el EJEMPLO 68A por 1 -isocianato-3-metilbenceno y el EJEMPLO 37A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07-1.36 (m, 4H) 2.38-2.60 (m, 1H) 4.32 (d, J = 5.83Hz, 2H) 6.73 (t, J = 5.68Hz, 1H) 6.94-7.56 (m, 7H) 7.58-7.89 (m, 2H) 7.99 (d, J = 5.83Hz, 1H) 8.68 (s, 1H) 9.33 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 10.82 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 460(M + H) + .

EJEMPLO 70 8-amino-N-(3-(((((3-clorofenil)amíno)carboninamino)metin fenil)-3- ciclopropilimidazof1.5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describió en el EJEMPLO 37B substituyendo 1 -cloro-3-isocianatobenceno y el EJEMPLO 68A por 1 -isocianato-3-metilbenceno y el EJEMPLO 37A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13-1.33 (m, 4H) 2.31-2.49 (m, 1H) 4.32 (d, J = 5.83Hz, 2H) 6.82 (t, J = 6.14Hz, 1H) 6.89-7.01 (m, 1H) 7.06-7.27 (m, 4H) 7.36 (t, J = 7.83Hz, 1H) 7.52-7.86 (m, 3H) 7.97 (d, J = 5.52Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.09 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 10.69 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 476(M + H) + .

EJEMPLO 71 8-amino-N-(3-(((((4-clorofenil)amino)carbon¡l)am¡no)metil) feníl)-3- ciclopropilimidazoM,5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describió en el EJEMPLO 37B substituyendo 1 -cloro-4-isocianatobenceno y el EJEMPLO 68A por 1 -isocianato-3-metilbenceno y el EJEMPLO 37A, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99-1.41 (m, 4H) 2.24-2.48 (m, 1 H) 4.32 (d, J = 5'.76Hz, 2H) 6.74 (t, J = 5.76Hz, 1H) 7.03-7.56 (m, 7H) 7.59-7.85 (m, 2H) 8.00 (d, J = 5.76Hz, 1?) 8.78 (s, 1H) 9.24 (S, 1H) 10.40 (s, 1H) 10.86 (s, 1 H). MS(ESI( + )) m/e 476(M + H)\ EJEMPLO 72 8-amino-3-cicloprop¡l-N-(4-(((piridin-3-ilamino)carbonil)amino) fenil¾imidazori.5-alpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 37B substituyendo 3-isocianatopiridina y el EJEMPLO 68A por 1 -isocianato-3-metilbenceno y el EJEMPLO 37A, respectivamente. 1H. NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.79-1.39 (m, 4H) 2.17-2.43 (m, 1H) 4.33 (d, J = 5.83Hz, 2H) 6.80 (t, J = 5.83Hz, 1H) 6.95-7.56 (m, 5H) 7.57-7.84 (m, 3H), 7.82-8.00 (m, 1H) 8.12 (d, J = 3.68Hz, 1H) 8.55 (d, r J = 2.15Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 9.05 (s, 1 H) 10.00 (s, 1H) MS(ESI( + )) m/e 443(M + H) + .

EJEMPLO 73 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-(((fenilsulfonil)amino)metil)fenil) imidazori.5-alpirazin-1-carboxamida Una solución del EJEMPLO 68A (0.102 g) en DMF 3 mi se trató con trietilamina (0.112 mi, 0.800 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (0.026 mi, 0.200 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante noche, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó (salmuera), se secó (MgS0 ), se concentró a sequedad y se purificó a través de HPLC de preparación. 1H NMR (300 MHz, DMSO-6) d ppm 1.01-1.29 (m, 4H) 2.34-2.58 (m, 1H) 3.98 (d, J = 5.95Hz, 2H) 7.04 (d, J = 7.54Hz, 1H) 7.19-7.36 (m, 2H) 7.48-7.69 (m, 4H) 7.72 (s, 1H) 7.77-7.91 (m, 2H) 7.98 (d, J = 5.55Hz, 1H) 8.18 (t, J = 6.35Hz, 1H) 9.08 (s, 1H) 10.32 (s, 1H) 10.69 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 463(M + H) + EJEMPLO 74 8-amino-3-(3-(etil(2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)-N-(3-(((((4-(trifluorometinfenihamino)carbonil)amino)metil)fenil)imidazori,5- alpirazin-1-carboxamida EJEMPLO 74A 3-(8-cloro-1 -vodoimidazofl ,5-alpirazin-3-il)propanoato de etilo El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1A-1C, excepto que substituyendo ácido 4-etoxi-4-oxobutanoico por ácido acético en el EJEMPLO 1A. MS(ESI( + )) m/e 380(M + H) + .

EJEMPLO 74B Acido 3-(8-cloro-1-vodoimidazof1,5-alpirazin-3-il)propanoico Una solución del EJEMPLO 74A (1.96 g) en tetrahidrofurano (5 mi) y etanol (1 mi) se trató con 2N LiOH (5.16 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se neutralizó a un pH 3-4 con 3N HCI. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó (salmuera), se secó (MgS04) y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título. MS(ESI( + )) m/e 352(M+H)\ EJEMPLO 74C 3-(8-amino-1-vodoimidazof1,5-a1piraz¡n-3-¡l)-N-etil-N-(2- hidroxietil)pro anamida Una mezcla del EJEMPLO 74B (1.3 g), 2-(etilamino)etanol (0.363 g), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida ( 0.78 g), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.623 g), y N-metilmorfolina (0.748 g) en 5 mi DMF se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo 3 veces y los extractos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea con 0-4% metanol/CH2CI2 para dar 3-(8-(1H-benzo(d)(1,2,3)triazol-1-iloxi)-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-etil-N-(2-hidroxietil)propanamida. MS(ESI( + )) m/e 522(M + H)\ Este producto se colocó en un tubo a alta presión con 7N amoniaco (15 mi) en metanol, se calentó a 60C durante noche, después se concentró a sequedad. El residuo se purificó a través de columna de vaporización instantánea con 0-10% metanoi/CH2CI2 para dar el compuesto del título. MS(ESI( + )) m/e 404(M + H) + .

EJEMPLO 74D Ácido 8-amino-3-(3-(etil(2-hidroxietil)amino)-3-oxopropihimidazo- f1,5-al pirazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1E-1F, substituyendo el EJEMPLO 74C por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.

EJEMPLO 74E 8-amino-3-(3-(etil(2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)-N-(3-(((((4- (trifluorometil)fen¡l)amino)carbonil)amino)metil)fen¡nimidazori,5- aTpirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3- (aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 4-trifluorometil-isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)-carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 74D como se describió . en el EJEMPLO 1H. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.70-1.45 (m, 3H) 2.86-3.15 (m, 2H) 3.09-3.92 (m, 8H) 4.34 (d, J = 6.14Hz, 2H) 6.86 (t, J = 5.68Hz, 1H) 7.12-7.27 (m, 2H) 7.37 (t, J = 7.83Hz, 1H) 7.52-7.71 (m, 5H) 7.77 (s, 1H) 7.89 (t, J = 5.83Hz, 1H) 9.06 (s, 2H) 10.45 (d, J = 7.37Hz, 1H) 10.74 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 613(M + H)\ EJEMPLO 75 8-amino-N-(3-(((((4-cloro-2-fluorofen¡l)amino)carbon¡l)aminot metinfen¡l)-3-(3-(etil(2-hidroxietil)amino)-3-oxopro il) imidazoM.5- alpirazin-1-carboxamida El compuesto del titulo se preparó substituyendo 3- (aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo y 4-cloro-2-fluoro-1 -isocianatobenceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)-carbámico y 1 -fluoro-3-isocianatobenceno , respectivamente en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 74D como se describió en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73-1.40 (m, 3H) 2.84-3.89 (m, 10H) 4.26-4.45 (m, 2H) 4.86 (s, 1H) 7.00-7.54 (m, 6H) 7.55-7.97 (m, 3H) 8.17 (t, J = 8.82Hz, 1H) 8.52 (d, J = 2.37Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 10.47 (d, J = 5.43Hz, 1H) 10.70 (s, 1H). MS(ESI( + )) míe 597(M + H) + .

EJEMPLO 76 8-amino-3-(3-(etil(2-hidroxiet¡l)amino)-3-oxopro il)-N-(3-(((((3- f luorofen¡l)am¡no¾carboninamino)metil)fenil)imidazori ,5 -al pirazin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó substituyendo 3- (aminometil)fenilcarbamato de ter-butilo por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico en el EJEMPLO 1G, después haciendo reaccionar el producto con el EJEMPLO 74D como se describió en el EJEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.84-1.30 (m, 3H) 2.82- 4.00 (m, 10H) 4.27-4.42 (m, 2H) 4.87 (s, 1H) 6.53-6.87 (m, 2H) 6.96-7.56 (m, 6H) 7.59-8.01 (m, 3H) 8.87 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) (d, J = 5.43Hz, 1H) 10.76 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 563(M + H) + .

EJEMPLO 77 8-amino-3-(3-(etil(2-hidroxietiHamino)-3-oxopropil)-N-(4-((((3- fluorofenihamino)carbonil)amino)feninimidazon.5-a1pirazin-1- carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en el EJEMPLO 1H substituyendo el EJEMPLO 74D por el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.73-1.33 (m, 3H) 2.82-4.08 (m, 10H) 4.97 (s, 1H) 6.59-6.88 (m, 1H) 7.02-7.40 (m, 3H) 7.42-7.60 (m, 3H) 7.60-7.84 (m, 2H) 7.83-8.09 (m, 1H) 8.84 (s, 1H) 8.97 (s, 2H) 10.44 (d, J = 2.71Hz, 1H) 10.84 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 549(M + H) + .

EJEMPLO 78 8-amino-3-ciclopropil-N-(3-(((((4-(trifluorometil)fenil)amino) carbonillamino¾metil)fenil)imidazo[1,5-a1pirazin-1 - carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió en los EJEMPLOS 1G-1H substituyendo 3-(aminomet¡l)fenilcarbamato de ter-butilo y 1 -isocianato-4-trifluorometil-benceno por éster ter-butílico del ácido (4-aminofenil)carbámico y 1-fluoro-3-¡socianatobenceno, respectivamente en el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.89-1.28 (m, 4H) 2.17-2.42 (m, 1H) 4.33 (d, J = 5.55Hz, 2H) 6.81 (t, J = 5.75Hz, 1H) 7.08 (d, J = 7.93Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 5.16Hz, 1H) 7.32 (t, J = 7.93Hz, 1H) 7.45-7.93 (m, 7H) 9.02 (s, 1H) 10.01 (s, 1H). MS(ESI( + )) m/e 510(M + H) + .

Lo anterior pretende ilustrar la invención pero no limitarla. Las variaciones y cambios obvios para aquellos expertos en la técnica pretenden quedar dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la Fórmula I: 0), y sales terapéuticamente aceptables de los mismos, en donde, A1 es C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R , NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, N R1 C(O) N (R1 )2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5; B1 y C1 son independientemente H, R1, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR'C(0)N(R1)2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5; en donde, R1 es R2, R3 o R4; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloaicano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R6, OR6, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(0)R6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R6)2, NHC(0)Re, NR6C(0)R6, NHS02R6, NR6S02R6, NHC(0)OR5, NR6C(0)OR6, S02NH2, S02NHR6, S02N(R6)2, NHC(0)NH2, NHC(0)R8, NHC(0)N(R6)2, NR6C(0)N(R6)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloaicano o heterocicloalqueno; R8 es heteroarilo, . el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloaicano o heterocicloalqueno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloaicano o heterocicloalqueno; en donde cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida o substituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R30, OR30, OCH2R30, SR30, S(0)R30, S02R30, C(0)R30, CO(0)R30, OC(0)R30, OC(0)OR3°, N02, NH2, NHR30, N(R30)2, C(0)NH2, C(0)NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(0)R30, NHC(0)NHR30, NHC(O)N(R30)2, NR30C(O)NHR30, NR30C(O)N(R30)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR3°, C(0)NHS02R30, C(O)NR30SO2R30, S02NH2, S02NHR30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR30, C(N)N(R30)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I, R30 es R31, R32, R33, o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de los independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35 S(0)R35, S02R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(0)R35, C(0)NH2 C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, NR35C(0)R35, NHS02R35 NR35S02R35, NHC(0)OR35, NR35C(0)OR35, S02NH2, S02NHR35 S02N(R35)2, N H C ( O ) N H 2 , NHC(0)NHR35, NHC(0)N(R35)2 NR35C(0)N(R35)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38. O R39; R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R3<3A es cícloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cícloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cícloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R40; R40 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; en donde las porciones representadas por R31, R32, R33, R36, R37, y R38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, (O)OH, N02, NH2, CF3L OCF2, OH, R45, OR45, SR45, S(0)R45, S02R45, C(0)NHR45, C(0)N(R45)2, NHC(0)R45, NR45C(0)R45, NHC(0)NHR45, NHC(0)N(R45)2, NR45C(0)NHR45, NR 5C(0)N(R45)2, S02NHR45, S02N(R45)2) NHS02R46, NR S02R45, 0C(0)0R45, NHC(0)OR45 o NR45C(0)OR45; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R50, F, Cl, Br, I, OH, C(0)OH, N02 o NH2; y R50 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: A1 es C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NHR\ S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5; B1 y C1 son independientemente H, R1, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, N H C ( O ) N H R 1 , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 O R5; en donde, R1 es R2, R3 o R4; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R6, OR6, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(0)R6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R6)2, NHC(0)R6, NR6C(0)R6, NHS02R6, NR6S02R6, NHC(0)OR6, NR6C(0)OR6, S02NH2, S02NHR6, S02N(R6)2, NHC(0)NH2, NHC(0)R6, NHC(0)N(R6)2, NR6C(0)N(R6)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R7 es fenilo-, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R8 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida o substituida con uno o dos o tres o cuatro de los independientemente seleccionados de R30, NHC(0)R30, NHC(0)NHR30, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33, o R34; R31 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3 A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R32 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R32A; R32A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R33A; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R34 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de los independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, S(0)R35, S02R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(0)R35, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2l NHC(0)R35, NR35C(0)R35, NHS02R35, NR35S02R35, NHC(0)OR35, NR35C(0)OR35, S02NH2, S02NHR35, S02N(R 5)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR35, NHC(0)N(R35)2, NR35C(0)N(R35)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38. O R39; R36 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R37A; R37A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R40; R40 es fenilo, . heteroarilo. cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; en donde las porciones representadas por R31, R32, R33, R36, R37, y R38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CF3, OCF2, R45, u OR45; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R50, F, Cl, Br, I, OH, C(0)OH, N02 o NH2; y R50 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: A1 es C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR'C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , OC(0)OR1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1 o R5; B1 y C1 son independientemente H, R1, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R')2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, OC(0)OR\ NHC(0)OR1, NR C(0)OR1 o R5; en donde, R es R2, R3 o R4; R2 es fenilo; R3 es heteroarilo; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales'está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de los independientemente seleccionados de R6, OR6, SR6, S(0)R6, S02R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(0)R6, C(0)NH2, C(0)NHR6, C(0)N(R6)2, NHC(0)R6, NR6C(0)R6, NHS02R6, NR6S02R6, NHC(0)OR6, NR6C(0)OR6, S02NH2, S02NHR6, S02N(R6)2, NHC(0)NH2> NHC(0)R6, NHC(0)N(R6)2, NR6C(0)N(R6)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3l OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es R7, R8 o R9; R es fenilo; R8 es heteroarilo; R9 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida o substituida con R30, NHC(0)R30, NHC(0)NHR30, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33, o R34; R31 es fenilo; R32 es heteroarilo; R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloa!quilo o heterocicloalquenilo; R34 es alquilo, alquenilo, o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco de los independientemente seleccionados de R35, OR35, SR35, S(0)R35, S02R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(0)R35, C(0)NH2, C(0)NHR35, C(0)N(R35)2, NHC(0)R35, NR35C(0)R35, NHS02R35, NR 5S02R35, NHC(0)OR35, NR35C(0)OR35, S02NH2, S02NHR35, S02N(R35)2l NHC(.0)NH2, NHC(0)NHR35, NHC(0)N(R35)2, NR 5C(0)N(R35)2, OH, (O), C(0)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R35 es R36, R37, R38, o R39; R36 es fenilo; R37 es heteroarilo; R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R39 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno ^de los cuales está no substituido o substituido con R40; R40 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; en donde las porciones representadas por R31, R32, R33, R36, R37, y R38 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos de los independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CF3, OCF2, R45, u OR45; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres de los independientemente seleccionados de R50, F, Cl, Br, I, OH, C(0)OH, N02 o NH2; y R50 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: A1 es C(0)NHR1; B1 y C1 son independientemente H; en donde, R1 es R2, R3 o R4; R2 es fenilo; R3 es heteroarilo; en donde cada porción cíclica anterior está independientemente no substituida o substituida con R30, NHC(0)R30, NHC(0)NHR30, F, Cl, Br o I; R30 es R31, R32, R33, o R34; R31 es fenilo; R32 es heteroarilo; R33 es cicloalquilo; R34 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con C(0)NHR35, NHC(0)NHR35, F, Cl, Br o I; R36 es fenilo; R37 es heteroarilo; en donde las porciones representadas por R3 y R36 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos de los independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, CF3, OCF2, R45, u OR45; R45 es alquilo, el cual está no substituido o substituido con R50, F, Cl, Br, I, u OH; y R50 es heterocicloalquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es: 4-amino-N-(4-((((3-flúorofenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2, 1 -f][2, 1 ,4]tr¡ azi ?-5-carboxa mida, 4-amino-N-(4-((((4-fluorofenil)amino)carbonil)amino)fenil) pirrólo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((2-fluorofenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2,1 -f ] [2,1,4] triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((anilinocarbonil)amino)fenil)pirrolo[2,1-f][2,1,4] triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3,5-dimetilfenil)amino)carbonil)amino)fenil) pirrólo [2,1 -f ] [2,1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-metilfenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-metilfenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((2-metilfenil)amino)carboníl)amino)fenil)pirrolo [2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxam¡da, 4-amino-N-(4-((((3-metoxifenil)amino)carbon¡l)amino)fen¡l) p¡rrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-metox¡fenil)amino)carbonil)amino) fenil) pirrólo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxam¡da, 4-am¡no-N-(4-((((3-(tr¡fluoromet¡l)fenil)amino)carbonil)amino) fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((ciclopropilam¡no)carboriil)arn¡no)fen¡l)pirrolo [2,1-f][2,1 ,4]tr¡ azi ?-5-carboxa mida, 4-amino-N-(4-(((ciclopentilamino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2,1 -f ] [2 , 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((tien-3-ilamino)carbonil)amino)fenil)pirrolo[2, 1 -f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((piridin-3-ilamino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2, 1 -f][2, 1 ,4]tri azi ?-5-carboxa mida, 4-amino-N-(4-(benzoilamino)fenil)pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((2-fluoro-5-metilfenil)amino)carbonil)am¡no) fenil) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((4-(2-hidroxietil)fenil)amino)carbonil)amino) fenil) pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(2-hidroxietil)fenil)amino)carboníl) amino) fenil) pirro lo[2,14][2,1,4]triazín-5-carboxam¡da, 4-amino-N-(4-((((3-(hidroximetil)fenil)amino)carbonil)amino) fenil) pirrolo[2, 1 -f] [2,1,4] triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-((((3-(3-hidroxipropoxi)fenil)amino)carbonil) amino)fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-((anilinocarbonil)amino)fenil)pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-((((3-metilfenil)amino)carbonil)amino)fenil)pirrolo [2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1 ,3-tiazol-2-il) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-am¡no-N-(4-((((3-(morfol¡n-4-ilmet¡l)fenil)am¡no)carbonil) amino) fenil)pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((((3-metilfenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrólo [2, 1 -f][2,1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(4-(((((3-fluorofenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrólo [2, 1 -f ] [2 , 1 ,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-(((((3-fluorofenil)amino)carbonil)arnino)metil)fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-(((anilinocarbonil)amino)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][2, 1 ,4] triazin-5-carboxamida, 4-amino-N-(3-(((((4-(trifluorornetil)fenil)amino)carbonil)arriino) metil) fenil)pirrolo[2,1-f] [2,1,4] triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((3,4-difluorofenil)amino)carbonil)amino)metil) fenil) pirrolo[2, 1 -f] [2, ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((4-cloro-2-fluorofenil)amino)carbonil)amino) metil) fenil)pirrolo[2, 1 -f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((3-clorofenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrólo [2,1-f] [2,1 ,4]tr¡azin-5-carboxam¡da; 4-amino-N-(3-(((((4-metilfenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrólo [2,1-f] [2,1,4] triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((4-clorofenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrólo [2, 1 -f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((4-fluorofenil)amino)carbonil)amino)metil)fenil) pirrolo[2,1-f] [2,1,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-((((piridin-3-ilamino)carbonil)amino)rnetil)feriil) pirrólo [2,1-f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((4-(difluorometoxi)fenil)amino)carbonil)amino) metil) feni I) pirrólo [2,1-f] [2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(3-(((((2,4-difluorofenil)amino)carbonil)amino)metil) fenil) pirrólo [2, -f][2, 1 ,4]tr¡ azi ?-5-carbo amida; 4-amino-N-(3-(((((2,5-difluorofenil)amino)carbonil)amino)metil) fenil) pirrolo[2, 1-f][2, 1 ,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(4-((((4-cloro-2-fluorofenil)amino)carbonil)amino)fenil) pirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-5-carboxamida; 4-amino-N-(4-((((4-(trifluorometil)fenil)amino)carbonil)amino) fenil)pirrolo[2, 1 -f][2, 1 ,4]tr.iazin-5-carboxamida; o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula I.

7. Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de piel, cáncer de estómago o cáncer de tiroides en un mamífero, el método comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula I.