MX2010012245A - Medicina que consiste del uso concomitante o combinacion de un inhibidor de dpp-iv y otra medicina para diabeticos. - Google Patents
Medicina que consiste del uso concomitante o combinacion de un inhibidor de dpp-iv y otra medicina para diabeticos.Info
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Abstract
El problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar una medicina que sea excelente en el tratamiento de la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas o tolerancia deteriorada a la glucosa. La presente invención proporciona una medicina caracterizada porque un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), una sal del mismo o un solvato del mismo, y por lo menos una clase de otra medicina para diabéticos: (ver fórmulas) (en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono).
Description
MEDICINA QUE CONSISTE DEL USO CONCOMITANTE O COMBINACION DE UN INHIBIDOR DE DPP-IV Y OTRA MEDICINA PARA DIABETICOS
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a una medicina que consiste del uso concomitante o combinación de la {S) -N- (2-(2- (2-cianopirrolidin-l-il) -2 -oxoetilamino) -2 -metilpropil) -2-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-carboxamida, la cual es un inhibidor de DPP-IV o un análogo de la misma, y otra medicina para diabéticos.
Antecedentes de la Invención
La diabetes es una condición en la cual una concentración de glucosa en la sangre (nivel de glucosa en la sangre) ha incrementado normalmente y se requiere el control adecuado de un nivel de glucosa en la sangre. Un agente terapéutico típico para la diabetes es un agente de sulfonilurea (descrito en lo sucesivo como un agente de SU) , el cual también se utiliza de manera concomitante con otro agente terapéutico para la diabetes. Sin embargo, se sabe que el agente de SU causa la hipoglicemia como efecto colateral. Adicionalmente , también es de preocuparse que el uso del agente de SU durante un período prolongado conduce a la fatiga de las células ß pancreáticas .
Un ejemplo de hormonas las cuales están implicadas en el cambio de una concentración de glucosa en la sangre
REF: 214920
puede incluir el péptido similar a glucagon-1 (descrito en lo sucesivo como GLP-1) y un péptido inhibidor gástrico (descrito en lo sucesivo como GIP) . El GLP-1 y el GIP son un péptido el cual es secretado del tracto gastrointestinal con una dieta, actúa sobre las células ß pancreáticas para acelerar la secreción de insulina dependiente de la glucosa en la sangre y mantiene la homeostasis del metabolismo de glucosa por vía de la aceleración de la generación y secreción de .insulina con base en la protección o mejoramiento de la función de las células ß, la supresión de la secreción de glucagon, el retardo del vaciado gástrico y similares, por lo cual conduce al mejoramiento de un efecto de insulina en la periferia. Sin embargo, puesto que el GLP-1 y el GIP son descompuestos rápidamente por la dipeptidil-peptidasa IV (descrita en lo sucesivo como DPP-IV) en la sangre circulante y son inactivados, no pueden exhibir su efecto suficientemente in vivo.
Los inhibidores de DPP-IV suprimen el metabolismo del GLP-1 y GIP endógenos y retienen el efecto de éstos. Por lo tanto, muestran una promesa para los agentes terapéuticos dependientes de la concentración de glucosa en la sangre para la diabetes tipo 2 y un efecto de protección de las células ß pancreáticas, el cual parece ser causado por el incremento en la concentración del GLP-1 y GIP activos, se espera en una administración a largo plazo.
Sin embargo, puesto que se considera que la aceleración de la secreción de insulina por el GIP se disminuye en un paciente con diabetes tipo 2, la contribución del GIP al efecto del inhibidor de DPP-IV para acelerar la secreción de insulina en el paciente no es clara. Por otra parte, se sugiere por los estudios que utilizan animales deficientes del gen receptor y similares que el GIP puede inducir la obesidad o provocar resistencia a la insulina.
Para los inhibidores de DPP-IV, se conoce un método de tratamiento para intentar controlar la glucosa en la sangre por medio del uso concomitante con otra medicina para diabéticos (Documento de Patente 1) . Por ejemplo, se ha reportado que los planteamientos para controlar la glucosa en la sangre por medio del uso concomitante de trif luoroacetato E3024, el cual es un inhibidor del DPP-IV, con Voglibosa (Documento que no es Patente 1) , el uso concomitante de LAF237 con Metformina (Documento que no es Patente 2) , el uso concomitante de
2- [ [6- [ (3R) -3-amino-l-piperidinil] -3 , 4-dihidro-3-metil-2, 4-dioxo-1 (2H) -pirimidinil] metil] -4-fluorobenzonitrilo o
2- [2- (3- (R) -aminopiperidin-l-il) -5-fluoro- 6 -oxo- 6H-pirimidin-l-ilmetil] benzonitrilo con Voglibosa (Documento de Patente 2) y el uso concomitante de
3- {2S, 45} -4- [4- (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il) piperadin-1-il] pirrolidin- 2 - ilcarbonil } - tiazoüdina con Voglibosa
(Documento de Patente 3) .
Sin embargo, todos se refieren al uso concomitante de un compuesto específico que tiene un efecto inhibidor de DPP-IV y otra medicina para diabéticos y una descripción específica y un efecto del tratamiento de la diabetes con respecto al uso concomitante de
(S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-l-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) -2-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-carboxamida o un análogo de la misma como un inhibidor de DPP-IV y medicina para diabéticos no se conocen.
Documento de Patente 1: WO01/052825
Documento de Patente 2: WO2007/074884
Documento de Patente 3: WO2006/129785
Documento que no es Patente 1: Yamazaki, K. y colaboradores, Journal of Pharmacological Sciences, 104, 29-38 (2007) .
Documento que no es Patente 2: Ahren, B. y colaboradores,
Diabetes Care, 27, 2874-80 (2004) .
Breve Descripción de la Invención
(Problema a ser resuelto por la invención)
El problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar una medicina que sea excelente en el tratamiento de la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas o tolerancia deteriorada a la glucosa.
(Medios para resolver el problema)
Los inventores de la presente invención han
realizado estudios basados en lo anterior y descubrieron consecuentemente que un efecto de incremento sorprendente en la glucosa en la sangre se muestra sin secreción de insulina en exceso durante el uso concomitante o la combinación de (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-l-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) -2-metilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-6-carboxamida (referida en lo sucesivo como el compuesto (I)) o un análogo de la misma con un inhibidor de -glucosidasa tal como Miglitol, o durante el uso concomitante o la combinación con un fármaco de biguanida tal como Metformina y completaron la presente invención. Y luego, se mantiene una alta concentración de un GLP-l activado y se suprime un incremento en la concentración de GIP.
Particularmente, la presente invención es de la siguiente manera.
(1) Una medicina caracterizada porque un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo, y por lo menos una clase de otra medicina para diabéticos se administran de manera concomitante:
(en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
(2) Una medicina que comprende una combinación de un compuesto representado por la fórmula general (I) , una sal del mismo, o un solvato del mismo, y por lo menos una clase de otra medicina para diabéticos.
(en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
(3) La medicina de acuerdo con el punto (1) o (2), la cual es para el tratamiento de la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
(4) La medicina de acuerdo con el punto (1) o (2) , en donde el compuesto representado por la fórmula general (I) es la (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-l-il) -2 -oxoetilamino) -2-metilpropil) -2 -metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin- 6 -carboxamida .
(5) La medicina de acuerdo con el punto (1) o (2), en donde. la otra medicina para diabéticos se selecciona de un agente para mejorar el metabolismo hepático de la glucosa y un agente para inhibir la absorción de azúcar.
(6) La medicina de acuerdo con el punto (5) , en donde el agente para mejorar el metabolismo hepático de glucosa es una biguanida.
(7) La medicina de acuerdo con el punto (6) , en donde la biguanida es Metformina o una sal de la misma.
(8) La medicina de acuerdo con el punto (5) , en donde el agente para inhibir la absorción de azúcar es un inhibidor de a-glucosidasa .
(9) La medicina de acuerdo con el punto (8) , en donde el inhibidor de ct-glucosidasa es Miglitol.
Efecto de la invención
De acuerdo con la medicina de la presente invención, el incremento de glucosa en la sangre se puede suprimir sin la secreción de insulina en exceso, por lo cual la glucosa en la sangre se controla de manera adecuada, en comparación con el caso donde el inhibidor de DPP-IV u otra medicina para diabéticos utilizada en la presente invención se administra individualmente. De esta manera, se alivia el agotamiento pancreático y se exhibe una excelente acción de protección del páncreas. Adicionalmente , la concentración de GLP-1 se incrementa de manera sinergista, por lo cual la concentración del GLP-1 activo en la sangre se puede mantener elevadamente . De esta manera, se puede esperar una acción para acelerar la neogénesis o replicáción de células ß pancreáticas o una acción para disminuir el peso corporal. Adicionalmente, se puede suprimir el incremento de la concentración en la sangre de GIP. Puesto que el GIP puede inducir la obesidad o puede empeorar la resistencia a la
insulina, se puede esperar una acción para disminuir el peso corporal y una acción para mejorar la resistencia a la insulina al suprimir el incremento de la concentración de GIP en la sangre .
Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar una medicina la cual es excelente como un agente terapéutico para la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Miglitol solo y el uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol sobre el cambio en el incremento de la concentración en el plasma de GLP-1 activo después de la carga oral de sacarosa en ratas obesas Zucker.
La Figura 2 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Miglitol solo y el uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol sobre el cambio de la concentración en el plasma de GIP después de una carga de dieta líquida en ratas obesas Zucker.
La Figura 3 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Miglitol solo y el uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol sobre el cambio del nivel de glucosa en la sangre después de la carga de dieta líquida en ratas obesas Zucker.
La Figura 4 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Miglitol solo y el uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol sobre el cambio de la concentración en el plasma de insulina después de la carga de dieta líquida en ratas obesas Zucker.
La Figura 5 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Metformina sola y el uso concomitante del compuesto (I) y Metformina sobre el cambio en el incremento en la concentración en el plasma del GLP-1 activo después de la carga oral de almidón de maíz en ratas ZDF .
La Figura 6 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Metformina sola y el uso concomitante del compuesto (I) y Metformina sobre el cambio del nivel de glucosa en la sangre después de la carga oral de almidón de maíz en ratas ZDF.
La Figura 7 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Metformina sola y el uso concomitante del compuesto (I) y Metformina sobre el cambio de la concentración en el plasma de insulina después de la carga oral de almidón de maíz en ratas ZDF.
La Figura 8 es una gráfica que muestra las acciones del compuesto (I) solo, Metformina sola y el uso concomitante del compuesto (I) y Metformina sobre el cambio de la concentración en el plasma de GIP después de la carga oral de almidón de maíz en ratas Wistar.
Descripción Detallada de la Invención
El compuesto de la fórmula general (I) , el compuesto (I) o un análogo de los mismos son compuestos de la presente invención que tienen una actividad inhibitoria de DPP-IV descritos en el documento WO 2004/067509 y se pueden preparar de acuerdo con los métodos de síntesis descritos en ese documento. Las sales de esos compuestos también se pueden formar con referencia al documento WO 2004/067509 mencionada anteriormente y el conocimiento técnico común. Un solvato es un compuesto al cual se enlaza un solvente y cuando el solvente es agua, algunas veces se describe específicamente como un hidrato.
La otra medicina para diabéticos incluye ingredientes activos los cuales se utilizan como medicina para diabéticos excepto los inhibidores de DPP-IV, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos. Cuando esta medicina para diabéticos se especifica en vista de un mecanismo de acción, los ejemplos de la misma pueden incluir un agente para mejorar el metabolismo hepático de glucosa, un agente para inhibir la absorción de azúcar y similares.
Los ejemplos del agente para mejorar el metabolismo hepático de glucosa pueden incluir biguanidas (por ejemplo; Metformina, Buformina, Fenformina) , inhibidores de glucosa- 6-fosfatasa, inhibidores de fructosa-1 , 6-bisfosfatasa (por
ejemplo; CS-917) , inhibidores de glicógeno fosforilasa (por ejemplo; CP-91149) , antagonistas de receptores de glucagon (por ejemplo; BAY27-9955) , inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa y similares.
Los ejemplos del agente para inhibir la absorción de azúcar pueden incluir inhibidores del vaciado gástrico (por ejemplo; amilina, pramlintida la cual es un análogo de amilina) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo; Voglibosa, Acarbosa, iglitol) , inhibidores de co-transportadores de sodio-glucosa (SGLT) (por ejemplo; Dapagliflozina, T-1095) y similares.
Entre estas medicinas para diabéticos, son preferibles las biguanidas o ' los inhibidores de cc-glucosidasa. Adicionalmente , la Metformina es preferible como la biguanida y el Miglitol es preferible como el inhibidor de a-glucosidasa .
En la medicina de la presente invención, los ingredientes activos de la misma se pueden incorporar en formulaciones separadas como una pluralidad de formulaciones o se pueden incorporar en la misma formulación como una formulación.
La "medicina caracterizada por la administración de manera concomitante" 'se refiere a una medicina la cual se espera que sea administrada en el uso concomitante.. La
"administración de manera concomitante" se refiere a una medicina en la cual una pluralidad de medicinas o los ingredientes activos de las mismas se administran a un paciente, preferiblemente, de manera sustancialmente simultánea. La medicina que comprende una combinación se refiere a una -medicina la cual se espera que sea administrada en combinación, es decir, una medicina la cual se espera que sea administrada en el uso concomitante mencionado anteriormente. En la medicina de la presente invención, el caso cuando los ingredientes activos a ser administrados se incluyen en formulaciones separadas como una pluralidad de formulaciones no está limitado necesariamente al caso cuando la pluralidad de formulaciones se administran al mismo tiempo. El método de administración no está limitado específicamente siempre y cuando se traslapen los períodos en los cuales los fármacos respectivos mantienen sus concentraciones efectivas en la sangre. Generalmente, cada formulación se administra de acuerdo con su método original de administración. Por lo tanto, los números de veces de administración de éstos pueden ser. los mismos o diferentes.
Los ejemplos de la manera de administración de la medicina de la presente invención pueden incluir 1) la administración de una formulación individual la cual se obtiene al formular simultáneamente el ingrediente activo de la otra medicina para diabéticos y el compuesto de la fórmula
general (I) o un análogo del mismo, 2) la administración simultánea de dos clases de formulaciones obtenidas al formular por separado el ingrediente activo de la otra medicina para diabéticos y el compuesto de la fórmula general (I) o un análogo del mismo, en la misma ruta de administración, 3) la administración alternada de dos clases de formulaciones obtenidas al formular por separado el ingrediente activo de la otra medicina para diabéticos y el compuesto de la fórmula general (I) o un análogo del mismo en la misma ruta de administración, 4) la administración simultánea de dos clases de formulaciones obtenidas al formular por separado el ingrediente activo de la otra medicina para diabéticos y el compuesto de la fórmula general ¦ (I) o un análogo del mismo en las rutas de administración diferentes, 5) la administración alternada de dos clases de formulaciones obtenidas al formular por separado el ingrediente activo de la otra medicina para diabéticos y el compuesto de la fórmula general (I) o un análogo del mismo en las diferentes rutas de administración (por ejemplo, la administración en el orden del ingrediente activo para la otra medicina para diabéticos y el compuesto de la fórmula general (I) o un análogo del mismo, o la administración en el orden inverso) y similares.
El efecto medicinal exhibido por la administración de la medicina de la presente invención puede ser
evidenciado, por ejemplo, por medio del uso de un modelo farmacológico, correspondiente, conocido. Particularmente, una persona experta en el campo puede confirmar los efectos benéficos sobre las indicaciones mencionadas anteriormente y mencionadas posteriormente que son tratadas al seleccionar un modelo de prueba en animales relacionado. Particularmente, los experimentos mencionados posteriormente muestran que la medicina de la presente invención puede proporcionar específicamente un efecto de tratamiento de una manera mejorada o sinergista.
La medicina de la presente invención es efectiva como un agente terapéutico y/o profiláctico para la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad o similares. En esos pacientes, se puede esperar específicamente una efectividad sobre la hiperglicemia, glucosa en el plasma en ayuno disminuida y similares por medio de la corrección del control glicémico. Adicionalmente , se puede esperar una efectividad sobre el síndrome metabólico y similares por medio de una acción para disminuir el peso corporal o una efectividad sobre hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia o trastorno de metabolismo de glucosa con resistencia a la insulina o similares por medio de una acción para mejorar la resistencia a la insulina.
Una ventaja adicional de la medicina de la presente
invención puede ser que la dosis del fármaco se puede disminuir por medio del uso de fármacos individuales para ser combinados en dosis bajas. Con respecto a esto, los ejemplos de las ventajas pueden incluir no únicamente que se requiere solo una pequeña cantidad de dosis, sino también que se puede disminuir la frecuencia de aplicaciones o se puede disminuir la generación de efectos colaterales y similares.
Para la formulación de la medicina de la presente invención, como se mencionara anteriormente, la pluralidad de ingredientes activos se puede incluir como la pluralidad de formulaciones en formulaciones separadas o se puede incluir en la misma formulación como una formulación, y en ambos casos, la formulación se puede llevar a cabo por medio del uso de los excipientes y similares mencionados posteriormente. La forma de dosificación de la medicina de la presente invención, son preferibles los agentes orales los cuales son excelentes en conveniencia o apego, no está limitada a éstos.
La dosis de la medicina de la presente invención puede ser similar a una dosis general del ingrediente activo de la otra medicina para diabéticos o el compuesto (I) y se puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con el objetivo de la administración, ruta de administración, enfermedad objetivo, forma de dosificación y similares. La relación de la dosis del ingrediente activo de la otra medicina para
diabéticos con respecto al compuesto (I) se determina naturalmente de acuerdo con las dosis respectivas.
Generalmente, cuando la medicina de la presente invención se administra por la ruta oral, la dosis del compuesto de la fórmula general (I) es, por ejemplo, generalmente de 0.1 a 2000 mg/día, preferiblemente de 1 a 1000 mg/día más preferiblemente de 50 a 800 mg/día, por paciente humano adulto (peso corporal: 60 kg) . La dosificación del compuesto (I) también es similar. Esta cantidad también se puede administrar en dos o tres porciones al día.
La dosis del ingrediente activo en la otra medicina para diabéticos varía de acuerdo con el fármaco. Cuando se utiliza la biguanida, la dosis de la misma es generalmente de 25 a 5000 mg/día, preferiblemente de 50 a 3000 mg/día por paciente adulto (peso corporal: 60 kg) y cuando se utiliza el inhibidor de a-glucosidasa, la dosis del mismo es generalmente de 0.01 a 1000 mg/día, preferiblemente de 0.1 a 500 mg/día por paciente adulto (peso corporal: 60 kg) . Específicamente, cuando la biguanida es etformina, la cantidad efectiva de Metformina es generalmente de 125 a 5000 mg/día, preferiblemente de 250 a 3000 mg/día por paciente humano adulto (peso corporal: 60 kg) . Adicionalmente , cuando el inhibidor de a-glucosidasa es Miglitol, la cantidad efectiva de Miglitol es generalmente de 25 a 500 mg/día,
preferiblemente de 50 a 250 mg/día por paciente adulto (peso corporal: 60 kg) y cuando el inhibidor de cc-glucosidasa es Voglibosa, la dosis de la misma es generalmente de 0.1 a 2 mg/día, preferiblemente de 0.2 a 1 mg/día por paciente adulto (peso corporal: 60 kg) .
Ejemplos
La presente invención es explicada con mayor detalle por los siguientes Ejemplos Experimentales, pero éstos no limitan la presente invención y pueden ser modificados en la medida en que no se aparten del alcance de la presente invención.
[Ejemplo Experimental 1]
Efectos del compuesto (I) solo, Miglitol solo y el uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol sobre la concentración en el plasma de GLP-l activo durante la prueba de carga oral de' sacarosa en Slc: ratas Zucker- fa/fa (abreviadas en lo sucesivo como ratas obesas Zucker)
(Método de prueba)
Una operación para insertar un catéter de poliuretano se realizó en la vena yugular derecha de una rata obesa Zucker (9 semanas de edad, macho, Japan SLC, Inc.) la cual es un modelo de obesidad-resistente a la insulina y los experimentos se realizaron en los siguientes cuatro grupos.
(1) Grupo de control: el agua purificada se administró en una relación de 5 ml/kg
(2) Grupo del compuesto (I) : el compuesto (I) disuelto en agua purificada se administró en una dosis de 3 mg/kg (5 ml/kg)
(3) Grupo de Miglitol: el Miglitol disuelto en agua purificada se administró en una dosis de 3 mg/kg (5 ml/kg)
(4) Grupo del uso concomitante: el compuesto (I) y Miglitol disueltos en agua purificada se administraron en dosis respectivas de 3 mg/kg (5 ml/kg)
El agua purificada, el compuesto (I) y Miglitol se administraron por la ruta oral respectivamente a las ratas obesas Zucker mantenidas en ayuno durante toda la noche en cada grupo como se describe en los puntos (1) a (4), y después de 15 minutos, una solución acuosa de sacarosa al 30% se administró en una relación de 10 ml/kg. Se recolectó sangre del catéter inmediatamente antes de la administración y después de la administración de sacarosa y se centrifugó a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obtener el plasma. La concentración del GLP-1 activo en el plasma obtenido se midió por medio de un inmunoensayo de enzima (abreviado en lo sucesivo como ELISA) (KIT DE ELISA DEL PEPTIDO SIMILAR A GLUCAGON-1 (ACTIVO), LINCO Research, Inc., EU) . Con base en la concentración medida del GLP-1 activo en el plasma, se obtuvo la cantidad de cambio relativo a la concentración inmediatamente antes de la administración de sacarosa y se
calculó un área bajo la curva (abreviada en lo sucesivo como AUC) de inmediatamente antes de la administración de sacarosa hasta 120 minutos después de la administración. El resultado del cálculo se muestra en la Figura 1. Cada columna en la figura muestra un valor promedio (n=8 en los Grupos 1, 3 y 4, n=7 en el Grupo 2) + una desviación estándar.
(Resultados)
-Concentración de GLP-1 activo
En las pruebas de carga oral de sacarosa a ratas obesas Zucker, no hubo una diferencia significativa en el incremento de la concentración del GLP-1 activo en el plasma por la administración de Miglitol, mientras que el compuesto (I) incrementó la concentración significativamente. Adicionalmente , cuando el compuesto (I) y Miglitol se utilizaron de manera concomitante, la concentración del GLP-1 activo en el plasma se incrementó más que aquella cuando el compuesto (I) se utilizó solo y el grado del mismo fue sinergista. Específicamente, se muestra que una acción de aceleración de neogénesis o replicación de las células ß pancreáticas o una acción de disminución del peso corporal se puede esperar por medio del uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol.
[Ejemplo Experimental 2]
Efectos del compuesto (I) solo, Miglitol solo y uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol sobre las
concentraciones de GIP, glucosa e insulina en el plasma durante una prueba de carga de dieta liquida en Crlj : Genotipo ZUC-Leprfa: ratas fa/fa (abreviadas en lo sucesivo como ratas obesas Zucker)
(Método de prueba)
Una operación para insertar un catéter de poliuretano se realizó en la vena yugular derecha de una rata obesa Zucker (8 semanas de edad, macho, Charles River Laboratories Japan, Inc.) , la cual es un modelo de obesidad y resistente a la insulina y los experimentos se realizaron en los siguientes cuatro grupos.
(1) Grupo de control: el agua purificada se administró en una relación de 5 ml/kg
(2) Grupo del compuesto (I) : el compuesto (I) disuelto en agua purificada se administró en una dosis de 3 mg/kg (5 ml/kg)
(3) Grupo de Miglitol: el Miglitol disuelto en agua purificada se administró en una dosis de 3 mg/kg (5 ml/kg)
(4) Grupo de uso concomitante: el compuesto (I) y
Miglitol disueltos en agua purificada se administraron en una dosis respectiva de 3 mg/kg (5 ml/kg)
El agua purificada, el compuesto (I) y Miglitol se administraron por la ruta oral respectivamente a las ratas obesas Zucker mantenidas en ayuno durante toda la noche en
cada, grupo como se describe en los puntos (1) a (4) , y después de 15 minutos, una dieta líquida (marca comercial: ENSURE H, eiji Dairies Corporation, Japón) se administró en una relación de 10 ml/kg para llevar a cabo una prueba de carga de dieta. Se recolectó sangre del catéter inmediatamente antes de la carga y después de la carga de la dieta líquida y se centrifugó a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obtener el plasma. La concentración de GIP en el plasma obtenido se midió por medio de un ensayo ELISA (KIT DE ELISA DE GIP DE RATA/RATON (TOTAL), LINCO Research, Inc., EU) y las concentraciones de glucosa e insulina en el plasma se midieron por medio de . Glucose C2MR (Wako Puré Chemical Industries, Ltd., Japón) y un ensayo ELISA (kit de ELISA de Insulina de Rata, Shibayagi, Co., Ltd., Japón), respectivamente. Con base en la concentración medida de GIP en el plasma, se calculó la AUC desde inmediatamente antes de la carga de la dieta líquida hasta 120 minutos después de la carga. Con base en las concentraciones medidas de glucosa e insulina en el plasma, se calculó la AUC desde inmediatamente antes de la carga de la dieta líquida hasta 60 minutos después de la carga. Además, la concentración de GIP en el plasma muestra la concentración del GIP activo y el GIP inactivo en el plasma. El resultado de la concentración de GIP en el plasma se muestra en la Figura 2, el resultado del nivel de glucosa en el plasma se muestra en la Figura 3 y el
resultado de la concentración de insulina en el plasma se muestra en la Figura 4. Cada columna en la figura muestra un valor promedio (n=8 en los Grupos 1, 3 y 4, n=7 en el Grupo 2) ± una desviación estándar.
(Resultado)
Concentraciones de glucosa e insulina en el plasma
Para efecto de supresión de la concentración de glucosa en el plasma, no hubo una diferencia significativa en la administración individual del compuesto (I) o Miglitol. Sin embargo, el compuesto (I) suprimió significativamente el incremento en la concentración de glucosa en el plasma cuando se utilizó de manera concomitante con Miglitol. Adicionalmente , la concentración de insulina en el plasma sanguíneo se disminuyó significativamente por medio del uso concomitante del compuesto (I) y Miglitol. Particularmente, se muestra que el compuesto (I) suprime signi icativamente el incremento de la concentración de glucosa en el plasma sin secreción excesiva de insulina cuando se utiliza de manera concomitante con Miglitol. De esta manera, se puede esperar una efectividad para la hiperglicemia y glucosa disminuida en el plasma en ayuno por medio de una corrección del control glicémico .
Concentración de GIP en el plasma sanguíneo
En la prueba de carga de dieta líquida a ratas obesas Zucker, no hubo cambio en el incremento en la
concentración de GIP en el plasma por la administración del compuesto (I) , pero el Miglitol mostró una tendencia a la supresión. Adicionalmente, cuando el compuesto (I) y Miglitol se utilizaron de manera concomitante, el incremento en la concentración de GIP se suprimió de manera significativa. Particularmente, se muestra que el compuesto (I) suprime de manera significativa la secreción de GIP cuando se utiliza de manera concomitante con Miglitol. Por lo tanto, puede haber expectativas sobre los efectos de acuerdo con la supresión de la secreción de GIP, por ejemplo, una acción para disminuir el peso corporal, una acción para mejorar la resistencia a la insulina y similares.
[Ejemplo Experimental 3]
Efectos del compuesto (I) solo, Metformina sola y el uso concomitante del compuesto (I) y Metformina sobre las concentraciones en el plasma del GLP-1 activo, glucosa e insulina durante la prueba de carga oral de almidón de maíz en ratas ZDF-Leprfa/CrlCrlj (abreviadas en lo sucesivo como ratas ZDF)
(Método de prueba)
Una operación para insertar uñ catéter de poliuretano se realizó en la vena yugular derecha de una rata ZDF (13 semanas de edad, macho, Charles River Laboratories Japan, Inc.) y se realizaron experimentos en los siguientes cuatro grupos.
(1) Grupo de control: el agua purificada se administró en una relación de 5 ml/kg
(2) Grupo del compuesto (I) : el compuesto (I) disuelto en agua purificada se administró en una dosis de 3 mg/kg (5 ml/kg)
(3) Grupo de Metformina: la Metformina disuelta en agua purificada se administró en una dosis de 300 mg/kg (5 ml/kg)
(4) Grupo de uso concomitante: el compuesto (I) y Metformina disueltos en agua purificada se administraron en dosis respectivas de 3 mg/kg (5 ml/kg) y 300 mg/kg (5 ml/kg)
El agua purificada, el compuesto (I) y Metformina se administraron por la ruta oral respectivamente a las ratas ZDF mantenidas en ayuno durante toda la noche en cada grupo como se describe en los puntos (1) a (4) y después de 15 minutos, 0.4 g/ml de suspensión de almidón de maíz en agua purificada se administraron en una relación de 5 ml/kg. Se recolectó sangre del catéter inmediatamente antes de la administración y después de la administración del almidón de maíz y se centrifugó a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obtener el plasma. La concentración del GLP-1 activo en el plasma sanguíneo obtenido se midió por medio de un ensayo ELISA (KIT DE ELISA DEL PEPTIDO SIMILAR A GLUCAGON-1 (ACTIVO), LINCO Research, Inc., EU) , las concentraciones de glucosa e insulina en el plasma del plasma obtenido se
midieron por medio de Glucose C2 (Wako Puré Chemical Industries, Ltd., Japón) y un ensayo ELISA (kit de ELISA de insulina de Rata, Shibayagi , Co. , Ltd., Japón), respectivamente. Con base en la concentración medida del GLP-1 activo en el plasma, se obtuvo la cantidad de cambio relativa a la concentración inmediatamente antes de la administración de almidón. Con base en la cantidad de cambio relativa a las concentraciones de GLP-1 activo, glucosa e insulina en el plasma, se calculó la AUC desde inmediatamente antes de la administración de almidón hasta 180 minutos después de la administración. El resultado de la concentración de GLP-1 activo en el plasma se muestra en la Figura 5, el resultado de la concentración de glucosa en el plasma se muestra en la Figura 6 y el resultado de la concentración de insulina en el plasma se muestra en la Figura 7. Cada columna en la figura muestra un valor promedio (n=4 en los Grupos 1 y 3, n=5 en los Grupos 2 y 4) + una desviación estándar.
(Resultado)
Concentración del GLP-1 activo
En la prueba de carga oral de almidón de maíz a ratas ZDF, no hubo una diferencia significativa en el incremento de la concentración del GLP-1 activo en el plasma por la administración de Metformina, mientras que el compuesto (I) incrementó la concentración significativamente.
Adicionalmente , cuando el compuesto (I) y Metformina se utilizaron de manera concomitante, la concentración del GLP-1 activo en el plasma se incrementó más que aquella cuando el compuesto (I) se utilizó solo y el grado del mismo fue sinergista. Particularmente, se muestra que una acción de aceleración de la neogénesis o replicación de células ß pancreáticas o una acción de disminución del peso corporal se puede esperar por medio del uso concomitante del compuesto (I) y Metformina.
Concentraciones de glucosa e insulina en el plasma
Para el efecto de la supresión de la elevación de glucosa en el plasma, no hubo una diferencia significativa en la administración del compuesto (I) solo, pero la Metformina fue suprimida significativamente. Adicionalmente, cuando el compuesto (I) y Metformina se utilizaron de manera concomitante, el incremento en la concentración de glucosa en el plasma se suprimió significativamente más que aquel cuando el compuesto (I) se utilizó solo. La concentración de insulina en el plasma en ese momento se disminuyó significativamente. Particularmente, se muestra que el compuesto (I) suprime significativamente el incremento en la concentración de glucosa en el plasma sin la secreción excesiva de insulina cuando se utiliza de manera concomitante con Metformina. De esta manera, se puede esperar una efectividad para la hiperglicemia y trastorno de glucosa en
el plasma en ayuno por medio de la corrección del control de glucosa en la sangre.
[Ejemplo Experimental 4]
Efectos del compuesto (I) solo, etformina sola y el uso concomitante del compuesto (I) y Metformina sobre la concentración de GIP en el plasma durante una prueba de carga oral de almidón de maíz en Slc: ratas Wistar/ST (abreviadas en lo sucesivo como ratas Wistar)
(Método de prueba)
Una , operación para insertar un catéter de poliuretano se realizó en la vena yugular derecha de una rata Wistar (9 semanas de edad, macho, Japan, SLC, Inc.) y se realizaron experimentos en los siguientes cuatro grupos.
(1) Grupo de control: el agua purificada se administró en una relación de 5 ml/kg
(2) Grupo del compuesto (I) : el compuesto (I) disuelto en agua purificada se administró en una dosis de 3 mg/kg (5 ml/kg)
(3) Grupo de Metformina: la Metformina disuelta en agua purificada se administró en una dosis de 300 mg/kg (5 ml/kg)
(4) Grupo de uso concomitante: el compuesto (I) y Metformina disueltos en agua purificada se administraron en dosis respectiva de 3 mg/kg (5 ml/kg) y 300 mg/kg (5 ml/kg)
El agua purificada, el compuesto (I) y Metformina
se administraron por la ruta oral respectivamente a las ratas Wistar mantenidas en ayuno durante toda la noche en cada grupo como se describe en los puntos (1) a (4) y después de 30 minutos, 0.4 g/ml de suspensión de almidón de maíz en agua purificada se administraron en una relación de 5 ml/kg. Se recolectó sangre del catéter inmediatamente antes de la administración y después de la administración de almidón de maíz y se centrifugó a 4°C, 3000 rpm durante 10 minutos para obtener el plasma. La concentración del GIP en el plasma obtenido se midió por medio de un ensayo ELISA (KIT DE ELISA DE GIP DE RATA/RATON (TOTAL), LINCO Research, Inc., EU) . Con base en la concentración medida de GIP, se calculó la AUC desde inmediatamente antes de la administración de almidón hasta 180 minutos después de la administración. El resultado del cálculo se muestra en la Figura 8. Cada columna en la figura muestra un valor promedio (n=7) + una desviación estándar .
(Resultado)
Concentración de GIP en el plasma
En la prueba de carga oral de almidón de maíz a ratas Wistar, no hubo cambio en el incremento en la concentración del GIP en el plasma por la administración del compuesto (I) , pero la Metformina se suprimió significativamente. Adicionalmente , cuando el compuesto (I) y Metformina se utilizaron de manera concomitante, el
incremento en la concentración de GIP se suprimió significativamente más que aquel cuando el compuesto (I) se utilizó solo. Por lo tanto, puede haber expectativas sobre los efectos de acuerdo con la supresión de la secreción de GIP, por ejemplo, una acción de disminución del peso corporal, una acción de mejoramiento de la resistencia a la insulina y similares.
Aplicabilidad Industrial
La medicina de la presente invención es útil como un agente terapéutico y/o profiláctico de la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas o tolerancia deteriorada a la glucosa y similares, y se espera que sea una excelente medicina para estas enfermedades .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (9)
1. Una medicina, caracterizada porque un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo, y por lo menos una clase de otra medicina para diabéticos se administran de manera concomitante : (en donde R1, R2 , R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trif luoromet ilo o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
2. Una medicina, caracterizada porque comprende una combinación de un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) , una sal del mismo o un solvato del mismo, y por lo menos una clase de otra medicina para diabéticos: (en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
3. La medicina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque es para el tratamiento de la diabetes tipo 2, complicaciones diabéticas, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
4. La medicina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el compuesto representado por la fórmula general (I) es la (S) -N- (2- (2- (2-cianopirrolidin-l-il) -2-oxoetilamino) -2-metilpropil) -2-metilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-6-carboxamida.
5. La medicina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la otra medicina para diabéticos se selecciona de un agente para mejorar el metabolismo hepático de la glucosa y un agente para inhibir la absorción de azúcar.
6. La medicina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente para mejorar el metabolismo hepático de la glucosa es una biguanida.
7. La medicina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la biguanida es metformina o una sal de la misma.
8. La medicina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente para inhibir la absorción de azúcar es un inhibidor de oc-glucosidasa .
9. La medicina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el inhibidor de oc-glucosidasa es miglitol.
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