MX2010012101A - Metodo de tratamiento del cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb. - Google Patents
Metodo de tratamiento del cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente cantidades terapéuticamente efectivas de: (a) un compuesto de fórmula A: (ver fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1-R4, p y q son como se define; y (b) un inhibidor de erbB que inhibe el receptor erbB-1 o erbB-2 o erbB-3, o una combinación de los mismos; el método de la presente invención aborda la necesidad del descubrimiento de una terapia de combinación que muestre evidencia de ser una terapia más eficaz que las terapias previamente descritas.
Description
MÉTODO DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER USANDO UN INHIBIDOR DE cMET Y AXL Y UN INHIBIDOR DE ErbB
DATOS DE SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. No. 61/050322, presentada el 5 de mayo de 2008.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer con un inhibidor dirigido a múltiples cinasas que incluyen cMET y AXL, en combinación con un inhibidor de ErbB.
Generalmente, el cáncer resulta del descontrol de los procesos normales que controlan la división celular, la diferenciación y la muerte celular apoptótica. La apoptosis (muerte celular programada) desempeña una función esencial en el desarrollo embrionario y la patogénesis de varias enfermedades, tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Una de las rutas estudiadas más comúnmente, que incluye la regulación por cinasa de la apoptosis, es la señalización celular de receptores del factor de crecimiento en la superficie celular hacia el núcleo (Crews y Erikson, Cell, 74:215-17, 1993), en particular la señalización celular de los receptores del factor de crecimiento de la familia
erbB.
La ErbB-1 (conocida también como EGFR o HER1 ) y la erbB-2 (conocida también como HER2) son receptores del factor de crecimiento de transmembrana de tirosina cinasa de proteína de la familia erbB. Las tirosina cinasas de proteína catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en varias proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y diferenciación celular (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111 ; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. 1 , 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
La ErbB-3 (conocida también como HER3) es un receptor del factor de crecimiento de la familia erbB que tiene un dominio de unión de ligando pero carece de actividad intrínseca de tirosina cinasa. La HER3 es activada por uno de sus ligandos extracelulares (por ejemplo heregulina (HRG)), entonces se convierte en un substrato para la dimerización y fosforilación subsiguiente por HER1 , HER2 y HER4; es esta HER3 fosforilada la que lleva a la activación de rutas de señalización celulares para efectos mitogénicos o de transformación.
Estas tirosina cinasas receptoras son expresadas ampliamente en tejidos epiteliales, mesenquémicos y neuronales, en donde desempeñan una función en la regulación de la proliferación, supervivencia y diferenciación celular (Sibilia y Wagner, Science, 269: 234 (1995); Threadgill et al., Science, 269: 230 (1995)). El incremento en la expresión de erbB-2 o erbB-1 de tipo
silvestre, o la expresión de mutantes del receptor activados constitutivamente, transforman a las células in vitro (Di Fiore et al., 1987; DiMarco et al., Oncogene, 4: 831 (1989); Hudziak et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA., 84:7159 (1987); Qian et al., Oncogene, 10:21 1 (1995)). El incremento en la expresión de erbB-1 o erbB-2 se ha correlacionado con un resultado clínico mas malo en algunos tipos de cáncer de seno y en una variedad de otras malignidades (Slamon et al., Science, 235: 177 (1987); Slamon et al., Science, 244:707 (1989); Bacus et al., Am. J. Clin. Path, 102:S13 (1994)). En muchos tipos de cáncer se ha reportado la sobreexpresión de HRG o HER3, incluso tumores gástricos, del ovario, próstata, vejiga y seno, y se asociada con un pronóstico malo (B.Tanner, J Clin Oncol. 2006, 24(26):4317-23; M. Hayashi, Clin. Cáncer Res. 2008.14(23):7843-9; H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29(4):350-6;).
Los modos de hacer blanco en erbB incluyen el anticuerpo monoclonal anti-erbB-2 trastuzumab, el anticuerpo anti-erbB-1 cetuximab, los anticuerpos anti-erbB3 tales como el anticuerpo monoclonal humano anti-erbB3 mab3481 (disponible comercialmente de R&D Systems, Minneapolis, MN), e inhibidores de tirosina cinasa de molécula pequeña (TKI's) tales como el inhibidor selectivo de erbB-1/erbB-2 lapatinib, y los inhibidores selectivos de erbB-1 gefitinib y erlotinib. No obstante, estos agentes han mostrado una actividad limitada como agentes individuales (Moasser, British J. Cáncer 97:453, 2007). Por lo tanto, sería una ventaja en el campo de la oncología descubrir tratamientos para mejorar la eficacia de la inhibición de erbB para el tratamiento de una variedad de tipos de cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención es un método de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente cantidades terapéuticamente efectivas de:
a) un compuesto de fórmula A:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de erbB que inhibe el receptor erbB-1 o erbB-2 o erb-3, o una combinación de los mismos; en donde:
R1 es alquilo de CrC6;
R2 es alquilo de C C6 o -(CH2)n-N(R5)2;
R3 es Cl o F;
R4 es Cl o F;
cada R5 es independientemente alquilo de Ci-C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolino, piperidinilo o pirazinilo;
n es 2, 3 o 4;
p es O o 1 ; y
q es 0, 1 , o 2.
El método de la presente invención aborda la necesidad del descubrimiento de una terapia de combinación que muestre evidencia de ser una terapia más eficaz que las terapias previamente descritas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 representa curvas de dosis-respuesta de la inhibición del crecimiento celular por lapatinib y compuesto I, solos y en combinación a una proporción 1:1 (molarmolar) de lapatinibxompuesto I, en células OE-33 (cMET+ y HER2+) y NCI-H1573 (cMET+ y HER1+) en presencia de HGF.
La figura 2 ilustra (en el panel izquierdo) los efectos de HGF sobre la actividad de lapatinib y la combinación de lapatinib y compuesto I a una proporción 1 :1 (molarmolar) de lapatinib: compuesto I, en líneas de tumor N87 HER2+ y que sobreexpresan cMET. La figura 2 también ilustra (panel derecho) la inhibición de la fosforilación de cMET, HER2, HER3, AKT y ERK por tratamiento con lapatinib y compuesto I en presencia y ausencia de HGF, determinada por análisis de Western blot.
La figura 3 representa la inhibición del crecimiento celular por lapatinib y compuesto I, solos y en combinación a una proporción 1 :1 (molanmolar) de lapatinib:compuesto I, tanto en células BT474 (sensibles a lapatinib y trastuzumab) como BT474-J4 (resistentes a lapatinib y
trastuzumab), en presencia de HGF.
La figura 4 ilustra la inducción de apoptosis (fragmentación de ADN y activación de caspasa 3/7) por lapatinib y compuesto I, solos y en combinación en una proporción 1 :1 (molar:molar) de lapatinib:compuesto I en células tanto BT474 como BT474-J4 en presencia de HGF.
Las figuras 5A y 5B representan la inhibición del crecimiento celular y la inducción de apoptosis por la combinación del compuesto I y lapatinib a diferentes concentraciones, en células BT474-J4 en presencia de HGF.
La figura 6 ilustra (1) la inhibición de la fosforilación de HER2
(pHER2) por lapatinib solo; (2) la inhibición de la fosforilación de AXL (pAXL) por el compuesto I solo; y (3) la inhibición de pHER2 y pAXL, así como también la disminución de: la fosforilación de AKT (pAKT), la fosforilación de ERK1/2 (pERK1/2) y la ciclina D1 , usando la combinación de compuesto I y lapatinib, en células BT474-J4.
La figura 7 representa la inhibición del crecimiento celular por trastuzumab y compuesto I, solos y en combinación en una proporción 1 :15 (molanmolar) de trastuzumab:compuesto I después de 5 días de tratamiento con el compuesto tanto en células BT474 como BT474-J4 en presencia de HGF.
La figura 8 representa curvas de dosis-respuesta de la inhibición del crecimiento celular por erlotinib y el compuesto I, solos y en combinación a una proporción 1 :1 (molanmolar) de erlotinibxompuesto I, en células de tumor
de pulmón NCI-H1648 (cMET+) y NCI-H1573 (cMET+ y HER1+), en presencia de HGF.
La figura 9 ilustra (panel izquierdo, inhibición del crecimiento celular) curvas de dosis-respuesta de la inhibición del crecimiento celular por lapatinib y compuesto I, solos y en combinación a una proporción 1 :1 (molarmolar) de lapatinib:compuesto I, en células de tumor MKN45 (cMET+ y sobreexpresión de HER3) en ausencia y presencia de HRG. La figura 9 también ilustra (panel derecho, análisis de Western blot) la inhibición de la fosforilación de cMET, HER1, HER3, AKT y ERK por tratamiento con lapatinib y compuesto I, en presencia y ausencia de HRG, determinada por análisis de Western blot.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento del cáncer usando cantidades efectivas del compuesto de fórmula A y un inhibidor de erbB, en donde el compuesto de fórmula A está representado por la siguiente fórmula:
A
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1 es alquilo de C Ce;
R2 es alquilo de CrC6 o -(CH2)n-N(R5)2;
R3esCloF;
R4 es Cl o F;
cada R5 es independientemente alquilo de C C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolino, piperidinilo o pirazinilo;
n es 2, 3 o 4;
p es 0 o 1 ; y
qesO, 1, o 2.
En otro aspecto, n es 3.
En otro aspecto p es 1.
En otro aspecto q es 0 o .
En otro aspecto, el compuesto de fórmula A está representado por la siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
En otro aspecto, R1 es metilo.
En otro aspecto, R3 y R4 son, cada uno, F.
En otro aspecto, -(CH2)n-N(R5)2 es:
En otro aspecto, el compuesto de fórmula A es el compuesto de fórmula I (compuesto I), representado por la siguiente estructura:
i
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el inhibidor de erbB es un compuesto de fórmula II:
II
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, el inhibidor de erbB es una sal ditosilato o una sal ditosilato monohidratada del compuesto de fórmula II.
En otro aspecto, el inhibidor de erbB es un compuesto de fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el inhibidor de erbB es trastuzumab (comercializado con el nombre Herceptin).
En otro aspecto, el inhibidor de erbB es cetuximab (comercializado con el nombre Erbitux).
En otro aspecto, el inhibidor de erbB es un anticuerpo monoclonal anti-erbB3 de humano.
En otro aspecto, el inhibidor de erbB es gefitinib (comercializado con el nombre Iressa).
En otro aspecto, el cáncer es el cáncer gástrico, del pulmón, del esófago, de la cabeza y el cuello, de la piel, epidérmico, ovárico o del seno.
En otro aspecto de la presente invención, se provee un método de tratamiento de un paciente que padece de cáncer del seno o de cáncer de la cabeza y el cuello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se provee un método de tratamiento de un paciente que padece de cáncer del seno o de cáncer de la cabeza y el cuello, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable con el compuesto de fórmula A o su sal farmacéuticamente aceptable; o el inhibidor de erbB; o una combinación de los mismos.
Como se usa aquí, el término "cantidades efectivas" significa las cantidades de los fármacos o agentes farmacéuticos que provocan la respuesta biológica o médica deseada en un tejido, sistema, animal o humano. Además, el término "cantidades terapéuticamente efectivas"
significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dichas cantidades, resulta en un mejoramiento del tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para incrementar la función fisiológica normal. Se entiende que los compuestos se pueden administrar de forma secuencial o sustancialmente de forma simultánea.
En el método de la presente invención se puede usar cualquier vía de administración adecuada, incluso oral o parenteral. Las formas farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, o emulsiones líquidas aceite en agua. En la administración oral se pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como los que se conocen en la técnica.
Las formas farmacéuticas adaptadas para administración parenteral, especialmente para administración intravenosa, incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen a la composición isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formas farmacéuticas se pueden presentar en
recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden guardar en una condición secada por congelación (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril inmediatamente antes de usarse, por ejemplo agua para inyección. Se pueden preparar soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas de polvos, gránulos y tabletas estériles.
Como se usa aquí, "un inhibidor de erbB" se refiere a un compuesto, anticuerpo monoclonal, inmunoconjugado, o vacuna que inhibe erbB- o erbB-2 o erbB-3, o una combinación de los mismos.
La presente invención incluye compuestos y también sus sales farmacéuticamente aceptables. La palabra "o" en el contexto de "un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo", se refiere ya sea a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (alternativamente), o a un compuesto y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en combinación).
Como se usa aquí, "paciente" es un mamífero, más particularmente un humano, que padece de cáncer.
Como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del buen juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin mayor toxicidad, irritación ni otros problemas ni complicaciones. El técnico experto apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos del
método de la presente invención. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuados, respectivamente.
En general, la dosis del compuesto de fórmula A y el inhibidor de erbB es aquella cantidad que es tanto eficaz como tolerada. Preferiblemente, la cantidad del compuesto de fórmula A, más particularmente del compuesto I, está en la escala de aproximadamente 1 mg a 1000 mg/día, y la cantidad del inhibidor de erbB preferiblemente está en la escala de aproximadamente 1 g a 2000 mg/día.
El compuesto I ((/\/1-{3-fluoro-4-[(6-(metiloxi)-7-{[3-(4-morfolinil)-propil]oxi}-4-quinolinil)oxi]fenil}-A/1-(4-fluorofenil)-1 , 1 -ciclopropano-dicarboxamida), se puede preparar como se describe en WO2005/030140, publicada el 7 de abril de 2005. Los ejemplos 25 (página 193), 36 (p. 202-203), 42 (p. 209), 43 (p. 209), y 44 (p. 209-210) describen cómo se puede preparar el compuesto I. Los compuestos de fórmula A se pueden preparar similarmente. La preparación general del compuesto I se describe en el esquema 1 :
ESQUEMA 1
Los ejemplos de los inhibidores de erbB incluyen lapatinib, erlotinib, y gefitinib. El lapatinib, A/-(3-cloro-4-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-6- [5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furanil]-4-quinazolinamina
(representada por la fórmula II como se ilustra), es un potente inhibidor doble de las tirosina cinasas erbB-1 y erbB-2 (EGFR y HER2), de molécula pequeña y administrable oralmente, que está aprobado en combinación con capecitabina para el tratamiento del cáncer de seno metastático HER2- positivo.
La base libre, las sales de HCI, y las sales de ditosilato del compuesto de fórmula II, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en W099/35146, publicada el 15 de julio de 1999; y WO 02/02552, publicada el 10 de enero de 2002. El esquema general de preparación de la sal ditosilato del compuesto II se ilustra como el esquema 2.
ESQUEMA 2
En el esquema 2, la preparación de la sal ditosilato del compuesto de fórmula I procede en cuatro etapas: Etapa 1 : reacción del compuesto bicíclico indicado y una amina para producir el derivado de yodoquinazolina indicado; Etapa 2: preparación de la sal de aldehido correspondiente; Etapa 3: preparación de la sal de ditosilato de quinazolina; y Etapa 4: preparación de la sal ditosilato monohidratada.
El erlotinib, A/-(3-etinilfenil)-6,7-bis{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4-quinazolinamina (disponible comercialmente con la marca Tarceva) está representado por la fórmula III, como se ilustra:
III
La base libre y la sal de HCI de erlotinib se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con U. S. 5,747,498, ejemplo 20.
El gefitinib, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-4-morfolin)propoxi]-4-quinazolinamina, está representado por la fórmula IV como se ilustra:
El gefitinib, que está disponible comercialmente con la marca IRESSA® (Astra-Zeneca), es un inhibidor de erbB1 que está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer del pulmón de célula no pequeña localmente avanzado o metastásico, después del fracaso de quimioterapias basadas en platino y docetaxel. La base libre, las sales de HCI y las sales de di-HCI del gefitinib, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la solicitud de patente internacional No. PCT/GB96/00961 , presentada el 23 de abril de 1996, y publicada como WO 96/33980 el 31 de octubre de 1996.
Métodos
Lineas celulares y cultivo
Se compraron las líneas celulares de carcinoma de seno humano BT474, HCC1954 y MDA-MB-468; las líneas de carcinoma de célula escamosa de la cabeza y cuello (c. y c), SCC15, Detroit 562 y SCC12; las líneas de células de carcinoma gástrico SNU-5, HS746T, AGS, SNU-16 y
N87; las líneas de células de carcinoma del pulmón NCI-H1993, NCI-H1573, NCI-H441 , NCI-H2342, NCI-H1648, HOP-92, NCI-H596, NCI-H69, NCI-H2170 y A549; la línea de células de carcinoma epidérmico A431 ; y las líneas de carcinoma de colon HT29, SW48 y KM 12, a la American Type Culture Collection (ATCC). La línea de células de carcinoma esofágico OE33 se le compró a la European Collection of Cell Cultures ECACC (Reino Unido). Se compró la línea de células de cáncer de seno JIMT-1 y la línea de células de carcinoma gástrico MKN-45 a Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Alemania); KPL-4, una línea de células de cáncer de seno humano, fue provista amablemente por el Prof. J Kurebayashi (Kawasaki Medical School, Kurashiki, Japón). Se desarrolló un clon de células de carcinoma de seno, LL1-BT474-J4 (BT474-J4), por medio de clonación de una sola célula de BT474 (HER2+ de seno, muy sensible a lapatinib), que había sido expuesta a concentraciones crecientes de lapatinib hasta 3 µ?. La línea de células de carcinoma de la cabeza y cuello LICR-LON-HN5 (HN5) fue una donación del Instituto para la Investigación del Cáncer, Surrey, Reino Unido. La HN5C12 se desarrolló mediante clonación de una sola célula de HN5, seguida por exposición a concentraciones crecientes de lapatinib.
Las líneas BT474, HCC1954, MDA-MB-468, SCC15, Detroit 562, SCC12, SNU-5, HS746T, AGS, NCI-N87, A-431, NCI-H1993, NCI-H441 , HOP-92, NCI-H596, NCI-H69, NCI-H2170, A549, JIMT-1 , MKN-45, OE-33, SNU-16, SW48, KM12 y HT29, se cultivaron en una incubadora humificada a 37° C en 95% de aire, 5% de C02 en el medio RPMI 1640 que contenía 10%
de suero bovino fetal (FBS). Se cultivó NCI-H1573 y NCI-H1648 en medio libre de suero ACL-4 que contenía medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) /F12, 50:50, suplementos de insulina, transferrina, selenio X, 50 nM de hidrocortisona, 1 ng/ml de EGF, 0.01 mM de etanolamina, 0.01 mM de fosforil-etanolamina, 100 pM de triyodotironina, 0.5% (p/v) de BSA (2 mg/ml), 2 I de glutamina, 0.5 mM de piruvato de sodio. La NCI-H2342 se cultivó en el medio DMEM:F12 formulado por ATCC (No. catálogo 30-2006), con 0.005 mg/ml de insulina, 0.01 mg/ml de transferrina, 30 nM de selenito de sodio (concentración final), 10 nM de hidrocortisona (concentración final), 10 nM de beta-estradiol (concentración final), 10 nM de HEPES (concentración final), 2 mM extras de L-glutamina (para una concentración final de 4.5 mM) y 5% de suero fetal bovino (concentración final). La BT474-J4 se cultivó en RPMI 1640 que contenía 10% de FBS y 1 µ? de lapatinib. La KPL-4 y la HN5 se cultivaron en DMEM que contenía 5% de FBS; la HN5CI2 se cultivó en DMEM que contenía 5% de FBS y 1 µ? de lapatinib.
Prueba de inhibición del crecimiento celular y análisis de datos La inhibición del crecimiento celular se determinó por medio de pruebas de viabilidad celular CelITiter-Glo. Las células se sembraron en una placa de cultivo de tejido de 96 pocilios con las siguientes densidades en sus medios respectivos que contenían 10% de FBS a 1000 o 2000 células/pocilio, dependiendo de la velocidad de crecimiento celular. Las BT474-J4 y HN5CI2 se lavaron con PBS y se sembraron en su medio de cultivo sin lapatinib.
Aproximadamente 24 horas después de la siembra, las células se expusieron a los compuestos; las células se trataron con diez diluciones seriadas de dos veces (las concentraciones finales de compuesto variando de 10, 5, 2.5, 1.25, 0.63, 0.31 , 0.16, 0.08, 0.04 a 0.02 µ?) del compuesto o la combinación de los dos agentes, a una proporción constante de 1:1 (molanmolar), o según se indique. Las células se incubaron con los compuestos en el medio de cultivo que contenía 5% o 10% de FBS, y en presencia o ausencia de 2 ng/ml de HGF, el ligando para la activación de cMET, durante 3 días, o como se indique. Los niveles de ATP se determinaron agregando Cell Titer Glo® (Promega) e incubando durante 20 minutos; después, la señal luminiscente se leyó en una placa SpectraMax M5 con un tiempo de integración de 0.5 segundos. El crecimiento celular se calculó con respecto a los pocilios de control tratados con vehículo (DMSO). La concentración de compuesto que inhibe el 50% del crecimiento de la célula de control (IC5o) se interpoló usando la siguiente ecuación de ajuste de curva de 4 parámetros:
y = (A + (B-A) / (1 + 10(x-c)d)
en donde A es la respuesta mínima (ymin), B es la respuesta máxima (ymax), c es el punto de inflección de la curva (EC50), d es el coeficiente de Hill, y x es el log-?? de la concentración de compuesto (mol/l).
Los efectos de la combinación se evaluaron usando tanto valores de índice de combinación (Cl) como el análisis estadístico Excess Over Highest Single Agent (EOHSA).
Los valores de Cl se calcularon con los valores de IC50
interpolados y la ecuación mutuamente no exclusiva derivada por Chou y Talalay:
Cl = Da/IC50(a) + Db/IC50(b) + (Da X Db)/(IC50(a) x. IC50(b)) en donde IC50(a) es la IC50 del inhibidor A; IC50(b) es la IC50 del inhibidor B; Da es la concentración del inhibidor A en combinación con el inhibidor B que inhibió el 50% del crecimiento celular; y D es la concentración de inhibidor B en combinación con el inhibidor A que inhibió el 50% del crecimiento celular. En general, un valor de Cl entre 0.9 y 1.10 indica un efecto aditivo de la combinación de los dos agentes. Un Cl < 0.9 indica sinergismo (un número más pequeño indica una mayor fuerza de sinergia), y un Cl > 1.10 indica antagonismo.
El análisis Excess Over Highest Single Agent (EOHSA) se define como un mejoramiento estadísticamente significativo de la combinación, en comparación con las monoterapias componentes. Por ejemplo, si los compuestos A y B se combinan a las concentraciones q y r, respectivamente, entonces la respuesta promedio de la combinación Aq+Br será significativamente mejor que las respuestas promedio de Aqf o Br solos. En términos estadísticos, el máximo de los valores p para las dos comparaciones, Aq+Br contra Aq, y Aq+Br contra Br, debe ser menor o igual que un corte apropiado, p < 0.05. El EOHSA es un enfoque común para evaluar combinaciones de fármacos, y es un criterio de la FDA (21 CRF 300.50) para la aprobación de fármacos combinados. En Borisy er al. (2003) o Hung et al. (1993) se pueden ver ejemplos y discusión. Se hizo un análisis de varianza
de dos factores con interacción (los términos del modelo fueron la dosis del fármaco A, la dosis del fármaco B, e interacción entre las dosis del fármaco A y B), seguido por contrastes lineales entre cada grupo combinado y las monoterapias correspondientes. El análisis se hizo usando SAS (versión 9, provista por SAS Institute, Cary, N.C.). El EOHSA de cada dosis se calculó como la diferencia mínima en porcentaje promedio de inhibición entre la combinación y cada monoterapia, partiendo del contraste de ANOVA apropiado. Puesto que hay muchas comparaciones para el punto final del porcentaje de inhibición, se ajustó el valor p para múltiples comparaciones. Se puso en práctica el procedimiento de Hommel para mejorar la fuerza pero reteniendo el control de la tasa de Error por Familia (FWE) usando un método de rechazo secuencial. Los valores p tanto para sinergia como para antagonismo se calcularon usando este ajuste. Usando el método EOHSA, la sinergia significa que el efecto (o respuesta) en combinación es significativamente mayor que el efecto más alto con el agente solo con p< 0.05; aditivo significa que el efecto en combinación no es significativamente diferente del efecto más alto con el agente individual solo (p > 0.05); antagonista significa que el efecto en combinación es significativamente menor que el efecto más alto con el agente individual solo con p > 0.05.
Pruebas de apoptosis celular- ELISA de muerte celular (que mide la fragmentación del ADN) y pruebas Caspase-Glo® 3/7
La apoptosis celular se midió por medio de un método de ELISA de muerte celular, que mide la fragmentación del ADN, una marca distintiva de la apoptosis; y la prueba Caspase-Glo® 3/7 que detecta la actividad de la caspasa 3/7, una de las enzimas de ejecución de la apoptosis en las células.
El kit Cell Death ELISAP|US kit (Roche, Mannheim, Alemania) se usó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células se sembraron en placas de 96 pocilios a 10,000 por pocilio. Después de 24 horas, las células se dosificaron y se desarrollaron 48 h más en RPMI 1640 con 10% de FBS en 5% de CO2 a 37° C. Las fracciones citoplásmicas de las células de control y las células tratadas se transfirieron a placas de 96 pocilios recubiertas con estreptavidina, y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas con anticuerpo anti-histona de ratón biotinilado y anticuerpo anti-ADN de ratón conjugado con peroxidada. Se determinó la absorbancia a 405-490 nm usando una lectora de microplaca Spectra Max Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
La prueba Caspase-Glo® 3/7 (Promega) es una prueba luminiscente homogénea que mide la actividad de la caspasa 3 y 7. Las células se sembraron en placas de 96 pocilios a 5,000 por pocilio. Después de 24 horas, las células se dosificaron y se desarrollaron 24 h más en RPMI 1640 con 10% de FBS en 5% de CO2 a 37° C. La actividad de la caspasa 3/7 se detectó agregando el substrato luminogénico de caspasa 3/7, que contiene
la secuencia de tetrapéptido DEVD, en un reactivo optimizado para la actividad de caspasa, la actividad de luciferasa y lisis celular, de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Análisis de Western blot
Las células se sembraron a 250,000 a 500,000 por pocilio en placas de seis pocilios (Falcon Multiwell, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Al día siguiente, las células de trataron con los compuestos en el medio de crecimiento que contenía 10% de FBS. Después del tratamiento, las células se lavaron con PBS frío y se lisaron en las placas de cultivo usando amortiguador de lisis celular [40 mmol/L de Tris-HCI (pH 7.4), 10% de glicerol, 50 mmol/L de beta-glicerofosfato, 5 mmol/L de EGTA, 2 de mmol/L de EDTA, 0.35 mmol/L de vanadato, 10 de mmol/L de NaF, y 0.3% de Tritón X-100] que contenía inhibidores de proteasa (Complete Protease Inhibitor Tablets, Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). Las muestras de proteína (50 pg), determinadas usando pruebas de proteína compatibles con detergente Bio-Rad, de lisados celulares de control y tratados se cargaron en geles NuPAGE de gradiente 4% a 12% (Novex, Inc., San Diego, CA); se sometieron a electroforesis bajo condiciones reductoras y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (0.45 pm; Bio-Rad Laboratories). Los blots de la membrana se enjuagaron con PBS y se bloquearon con amortiguador bloqueador Odyssey durante 1 h a temperatura ambiente. Los blots se sondearon con anticuerpos contra proteínas específicas en amortiguador bloqueador más 0.1% de Tween
20 y se incubaron 2 h a temperatura ambiente. Las membranas se lavaron y se incubaron con los anticuerpos secundarios IRDye 680 o IRDye 800 a temperatura ambiente durante 1 h en amortiguador bloqueador más 0.1% de Tween 20. Las membranas se revelaron en un sistema de imagen infrarroja Odyssey (LI-COR Biosciences, Lincoln, Nebraska).
Las condiciones usadas para el análisis de Western blot (figura 6) fueron las siguientes: Las células se trataron con lapatinib solo (1 µ?), compuesto I solo (1 pM), o lapatinib (1 µ?) en combinación con el compuesto I (1 µ?), durante 4 h. El lisado celular (50 pg de proteína en total) o proteínas inmunoprecipitadas con anticuerpo anti-fosfo-tirosina se cargaron en el gel de SDS-PAGE. El anticuerpo contra la proteína específica se usó en el análisis de Western blot.
Las condiciones usadas para el análisis de Western blot (figura 2, panel derecho y figura 9, panel derecho) fueron las siguientes: Las células se trataron con lapatinib solo (1 pM), compuesto I solo (1 µ ), o lapatinib (1 pM) en combinación con el compuesto I (0.1 pM), durante 2 h en ausencia o presencia de HGF o HRG como se indica. El lisado celular (50 pg de proteína en total) o proteínas inmunoprecipitadas con anticuerpo anti-MET o antí-HER3 se cargaron en el gel de SDS-PAGE. El anticuerpo contra la proteína específica se usó en el análisis de Western blot.
Inhibición del crecimiento celular con el compuesto I
El compuesto I es un potente inhibidor de múltiples cinasas que hace blanco en cMET, RON, AXL, VEGFR 1/2, TIE2, PDGFRbeta, cKIT y FLT3. La inhibición del crecimiento celular se determinó por medio de la prueba de viabilidad celular CelITiter-Glo en líneas de células de tumor del seno (BT474, HCC1954, KPL-4, JIMT-1 , MDA-MB-468 y BT474-J4), cabeza y cuello (c. y c.) (SCC15, HN5, Detroit 562, SCC12 y HN5CI2), gástrico (SNU-5, MKN-45, HS746T, AGS, SNU-16 y NCI-N87), de pulmón (NCI-H1993, NCI-H1573, NCI-H441 , NCI-H2342, NCI-H1648, HOP-92, NCI-H596, NCI-H69, NCI-H2170, A549), esofágico (OE-33), de piel (A431 ) y colon (HT29, SW48 y KM12).
El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) es el ligando para la activación de cMET. Es una citocina con varias actividades biológicas que incluyen la estimulación de la proliferación, motilidad y morfogénesis. El HGF es secretado como un precursor inactivo que es convertido a la forma heterodimérica activa por proteasas secretadas, incluso activadores de plasminógeno. En condiciones de cultivo celular in vitro, la mayoría de las líneas de células de tumor no expresan la forma activa de HGF. La adición de la forma activa de HGF humano al medio de cultivo provee un sistema de activación de cMET paracrino. Se reportó que el nivel de HGF en el suero humano de humanos sanos era de -0.2 ng/ml (J. Immunol. Methods 2000; 244:163-173) y aumentó hasta 2 ng/ml en pacientes de cáncer de seno con metástasis al hígado (Tumor Biol 2007; 28:36-44). Por lo tanto, el HGF se
agregó a 2 ng/ml al medio de cultivo que contenía 5% o 10% de FBS para las pruebas de inhibición de crecimiento celular y apoptosis.
Abreviaturas de los cuadros
La siguiente es una explicación de las abreviaturas usadas en los cuadros:
N=2 significa que los experimentos se repitieron dos veces independientemente. Todos los análisis se efectuaron por duplicado, excepto en donde se indique con un asterisco;
IC50 significa la concentración de compuesto que inhibe 50% del crecimiento celular de control, interpolado usando la ecuación de ajuste de curva de cuatro parámetros; µ? se refiere a micromoles por litro;
HER amp+ indica que el gen HER1 (HER1+), o HER2 (HER2+) es amplificado en la línea celular; "no" significa que ni HER1 ni HER2 son amplificados en la línea celular;
>10 significa que no se alcanzó una IC50 hasta la concentración más alta probada (10 µ?);
HER3-s.e. se refiere a los niveles de sobreexpresión (s.e.) del ARN de HER3 (intensidad de MAS 5 > 300) determinados por análisis de microarreglo Affymetrix;
HER3-s.e. se refiere a los niveles de sobreexpresión del ARN de HER3 (intensidad de MAS 5 < 100) determinados por análisis de microarreglo Affymetrix; cMET+ se refiere a la amplificación del gen cMET con=5 copias de
ADN de MET determinada por SNP-CH1P;
cMET+ (<5) se refiere a la amplificación del gen cMET con <5 copias de ADN de MET determinada por SNP-CHIP;
cMET-s.e. se refiere a la sobreexpresión del ARN de cMET (intensidad de MAS 5 > 300) determinada por análisis de microarreglo Affymetrix;
cMET-bajo se refiere a niveles de expresión bajos de ARN de cMET (intensidad de MAS 5 <300) determinados por análisis de microarrgelo Affymetrix;
cMET-mut se refiere a una mutación de punto, supresión, inserción o mutación de codificación errada en el gen cMET;
-HGF significa que no se agregó HGF;
+HGF significa que se agregaron 2 ng/ml de HGF al medio de cultivo que contenía 5% o 10% de FBS;
-HRG significa que no se agregó HRG;
+HRG significa que se agregaron 20 ng/ml de HRG al medio de cultivo que contenía 10% de FBS;
NA= no aplicable porque no pudo ser determinado el valor absoluto de IC50 del agente solo.
Efectos inhibitorios del crecimiento celular del compuesto I
En el cuadro 1 se resumen los efectos inhibitorios del compuesto I solo, sobre el crecimiento de las líneas de células de tumor. Como muestra
el cuadro 1 , este compuesto es muy potente para inhibir el crecimiento celular de las líneas de tumor MKN-45, SNU-5, HS746T y NCI-H1993, con cMET+ y HER no amplificado (HER+ = no), presentando valores de IC50 menores de 100 nM. NCI-H1648, una linea de células de tumor de pulmón con cMET amplificado, es más sensible al compuesto I en presencia de HGF, sugiriendo un crecimiento celular de esta línea dependiente de la activación HGF-cMET.
CUADRO 1
Valores de IC50 (uM) de la inhibición del crecimiento celular con el compuesto I solo, en las líneas de células de tumor
Comp. I (CI50, µ?),
HER
Líneas celulares cMET N=2
amp+
-HGF +HGF
SNU-5 gástrico CMET+ no 0.012 0.019
MKN-45 gástrico CMET+ no 0.014 0.019
H1993 pulmón CMET+ no 0.044 0.087
HS746T gástrico CMET+ no 0.044 0.162
H1648 pulmón CMET+ no 1.202 0.470
OE33 esofágico cMET+ HER2+ 0.386 0.445
H1573 pulmón CMET+ HER1 + 1.651 1.478
Detroit562 cabeza y
CMET+ (<5) no 0.458 0.450 cuello
H441 pulmón CMET+ (<5) no 1.031 1.155
H2342 pulmón cMET+ (<5) no 1.925 1.452
H596 pulmón cMET-mut (E14Del) no 1.061 0.705
H69 pulmón cMET-mut (R988C) no 1.274 0.970
HOP-92 pulmón cMET-mut (T1010I) no 0.827 0.566
SNU16 gástrico cMET-s.e. no 0.055 0.054
CUADRO 1 (Continuación)
Los resultados del cuadro I indican que las células de tumor con amplificación del gen cMET son muy dependientes de cMET para proliferar. Como también ilustra el cuadro 1 , el compuesto I mostró valores de IC50 que varían de 0.04 µ? a ~5 µ? en la inhibición del crecimiento celular en líneas celulares con amplificación de cMET de menos de 5 copias, con mutaciones de cMET en el dominio de yuxtamembrana (HOP-92: cMET-T 0 0l; H69: CMET-R988C y H596: cMET- exon 14 en supresión de marco), o en líneas de tumor sin cMET amplificado que expresan cantidades altas o bajas de ARN de cMET, designadas cMET-s.e. y cMET-bajo, respectivamente. Estos
resultados son consistentes con la observación de que el compuesto I inhibe múltiples cinasas oncogéncias en las células de tumor.
Efecto de inhibición del crecimiento celular del compuesto I combinado con lapatinib sobre líneas celulares con amplificación de cMET y HER
Como se ilustra en el cuadro 2, el lapatinib, solo, presentó ICso's promedio de 0.12 y 0.11 (con y sin HGF, respectivamente) en la línea de células de tumor de seno BT474 con cMET baja y HER2+, mientras que el compuesto I, solo, presentó ICso's promedio de 4.97 µ? (con HGF) y 4.90 µ? (sin HGF). Este resultado no es sorprendente, puesto que el lapatinib, a diferencia del compuesto I, es un potente inhibidor de erbB-2 amplificado (HER amp+). En combinación, el lapatinib y el compuesto I mostraron un efecto aditivo basado en un Cl de 0.95 sin HGF, o un efecto sinérgico basado en un Cl de 0.71 con HGF, y aumentaron la inhibición del crecimiento celular a concentraciones más altas (figura 3) en la línea de células BT474 de seno.
En comparación, el efecto inhibidor del crecimiento celular en una línea de células de tumor esofágico con cMET y HER2 coamplificados (OE33 de esófago) por la combinación de lapatinib y compuesto I, es notable e inesperado. Como muestran el cuadro 2 y la figura 1 , la OE33 mostró resistencia al lapatinib (IC50 = 6.5 µ? sin HGF, >10 µ? con HGF) y fue moderadamente sensible al compuesto I solos (IC50 = 0.42 µ? sin HGF, 0.40 µ? con HGF). Sin embargo, la combinación de lapatinib y compuesto I
mostró un efecto sinérgico robusto (basado tanto en Cl como en EOHSA) de inhibición del crecimiento celular en las células de tumor esofágico OE-33 con y sin HGF. Similarmente, como se muestra en el cuadro 2 y la figura 1 , NCI-H1573, una línea de células de tumor de pulmón con coamplificación de cMET y EGFR, es resistente a lapatinib y moderadamente sensible al compuesto I si se administran separadamente; sin embargo, la combinación de los dos inhibidores mejoró la potencia, (redujo los valores de IC50) y aumentó la actividad de inhibición del crecimiento celular (sinergia basada en EOHSA). Aunque sin limitarse por la teoría, estos resultados sugieren que cMET y HER pueden interaccionar ("interferencia") y escapar a la inhibición de crecimiento provista por un inhibidor de HER o inhibidor de cMET solos, y que la combinación de lapatinib y compuesto I vence la resistencia en las células de tumor con coamplificación de cMET y HER.
CUADRO 2
Efecto inhibitorio del crecimiento celular de la combinación del compuesto I y lapatinib sobre líneas de células de tumor con
coamplificación de los genes cMET y HER1 o HER2
Efecto inhibitorio del crecimiento celular del compuesto I en combinación con lapatinib sobre líneas de células de tumor con amplificación, mutación o sobreexpresión de cMET
Como se muestra en el cuadro 3, la combinación de lapatinib y compuesto I mostró efectos sinérgicos con un Cl < 0.9 en las células de tumor del seno, pulmón, gástrico, de cabeza y cuello, y de la piel, con cMET amplificado, mutado o sobreexpresado. El análisis EOHSA confirmó la sinergia en todos los casos, excepto en N87 sin HGF y en H1993 con o sin HGF. En cada una de estas excepciones, los agentes solos, lapatinib o compuesto I, fueron muy activos por sí solos y el efecto combinado fue aditivo.
Sorprendentemente, como se muestra en el cuadro 3, el HGF redujo la potencia de inhibición del crecimiento celular del lapatinib en células de tumor con HER1/HER2 amplificado y cMET sobreexpresado (HER2+: N87,
H2170 y HCC1954; HER1+: SCC15, HN5 y A431). Además, la combinación de lapatinib con el compuesto I no solo superó el efecto del HGF, sino que también aumentó la sensibilidad, especialmente en las líneas celulares H2170, HCC1954, SCC15, HN5 y A431 , con y sin HGF. En contraste, el HGF no redujo la actividad del lapatinib en BT474 (cuadro 2) ni KPL-4 (cuadro 3), dos líneas de células de tumor de seno con HER2 amplificado con expresión baja de ARN o proteína de cMET.
El efecto del HGF para N87 se ilustra en la figura 2. La figura 2 (panel izquierdo, inhibición del crecimiento celular) muestra que en ausencia del HGF, N87 fue muy sensible al lapatinib, solo (IC5o = 0.05 µ?) o en combinación con el compuesto I a una proporción 1 :1 (molanmolar). En contraste, en presencia del HGF, N87 es insensible al lapatinib (IC5o = 4.80 µ?) pero muy sensible a la combinación de lapatinib y compuesto I (IC50 = 0.05 µ?). La figura 2 (panel derecho, análisis de Western blot) también muestra que la combinación de lapatinib y compuesto I inhibe la fosforilación de HER2, HER3 y cMET, y reduce la señalización celular de pAKT y pERK, consistentemente con la inhibición del crecimiento celular tanto en presencia como en ausencia de HGF.
El cuadro 3 y la figura 2 son consistentes con descubrimientos previos que apoyan la afirmación de que el HGF activa cMET. Los resultados anteriores también sugieren que la activación de cMET mediada por HGF puede interaccionar con HER y reducir la inhibición de crecimiento por un inhibidor de HER. Estos resultados demuestran que la combinación del
compuesto I con lapatinib puede proveer una terapia más eficaz en células de tumor con cMET sobreexpresado y HER amplificado.
CUADRO 3
Efecto de inhibición del crecimiento celular de la combinación del compuesto I y lapatinib sobre líneas de células de tumor con
amplificación, mutación o sobreexpresión de cMET
* Basado en la expresión de protelna
Efectos de la combinación del compuesto I y lapatinib sobre líneas de células de tumor HER+ resistentes a lapatinib
BT474-J4, JIMT1 y HN5CI2 son líneas celulares HER2+ o HER1 + resistentes al lapatinib. La JIMT-1, una línea heredada resistente a lapatinib o trastuzumab, se derivó de un paciente que no respondió al trastuzumab. Tanto BT474-J4 como HN5C12 son clones de resistencia adquirida al lapatinib. Como muestra el cuadro 4, la combinación del compuesto I con lapatinib muestra sinergia (por análisis EOHSA) de la inhibición del crecimiento celular en las tres líneas de células de tumor resistentes a lapatinib. Además, como se muestra en la figura 3, el compuesto I restaura la sensibilidad al lapatinib en las células BT474-J4 resistentes y aumenta la actividad de lapatinib en células tanto BT474 (sensibles a lapatinib) como BT474-J4 (resistentes a lapatinib y trastuzumab). El efecto sinérgico del compuesto I y el lapatinib en combinación no solo fue detectado en la inhibición del crecimiento celular, sino también en la inducción de apoptosis, como se ilustra en la figura 4. Como muestra la figura 4, la combinación de compuesto I y lapatinib aumentó tanto la fragmentación de ADN como la activación de la caspasa 3/7, marcas distintivas de la apoptosis en células tanto BT474 como BT474-J4; sin embargo, administrados separadamente, el compuesto I a alta concentración o el lapatinib inducen apoptosis solo en BT74, la línea sensible a lapatinib.
CUADRO 4
Efecto inhibitorio del crecimiento celular del compuesto I en combinación con lapatinib sobre líneas de células de tumor HER+ resistentes a lapatinib
Se determinaron curvas de dosis-respuesta del compuesto I en la línea celular BT474-J4 usando una concentración fija de lapatinib de 1 µ?. Como muestra la figura 5A, se encontró una IC5o del compuesto I de 0.11 µ? a una concentración de lapatinib de 1 µ?. Sin lapatinib, la IC50 del compuesto I fue de 3 µ?, mientras que el lapatinib por si solo, a 1.0 µ?, mostró un mínimo efecto (<50% de inhibición). Además, como se muestra en la figura 5B, también se detectó inducción de apoptosis cuando se combinaron el compuesto I y lapatinib bajo las mismas condiciones de dosificación.
Restauración de la sensibilidad al lapatinib por inhibición de AXL con el compuesto I en células BT474-J4
Se encontró inesperadamente que AXL se expresa y se fosforila en grandes cantidades en BT474-J4, pero no se expresa en células BT474,
determinado por análisis de Western blot (ilustrado en la figura 6), y se confirmó por RT-PCR cuantitativa. Se ha reportado que AXL es sobreexpresado en varios tipos de cáncer incluso cáncer del colon (Craven et al., Int J Cáncer 1995;60:791-7), pulmón (Shieh et al., Neoplasia 2005;7:1058-64), esófago (Nemoto et al., Pathobiology, 1997;65(4): 195-203), tiroides (Ito et al., Thyroid 1999, 9(6):563-7), ovario (Sun et al, Oncology 2004; 66:450-7), gástrico (Wu et al, Anticancer Res. 2002; 22(2B):1071-8), y de seno (Berclaz et al., Ann Oncol 2001 ;12:819-24), en donde se asocia con un mal pronóstico. La sobreexpresión de AXL en cultivo de tejido ocasiona transformación oncogénica. Por consiguiente, la combinación de la presente invención es útil para el tratamiento de todos estos tumores que sobreexpresan AXL.
Como muestra también la figura 6, el lapatinib, solo, inhibe la fosforilación de HER2 en células tanto BT474 como BT474-J4; sin embargo, el lapatinib inhibe la señalización posterior de la fosforilación de AKT y ERK y reduce el nivel de ciclina D1 , únicamente en las células BT474, pero'nó en las células BT474-J4. Por otra parte, el compuesto I, solo, inhibe la fosforilación de AXL, pero no la señalización posterior de la fosforilación de AKT en las células BT474-J4. Sorprendentemente, la combinación de compuesto I y lapatinib inhibe sustancialmente la fosforilación de HER2, AXL, AKT y ERK, y disminuye el nivel de ciclina D1 en las células BT474-J4. El efecto inhibitorio de la señalización celular arriba mencionado se correlaciona muy bien con la sinergia robusta detectada con la combinación de compuesto I y lapatinib en
la inhibición del crecimiento celular e inducción de la apoptosis en BT474-J4. Estos resultados, y también los resultados mostrados en el cuadro 5 y la figura 7, proveen evidencia de que (1) la sobreexpresión de AXL confiere un mecanismo de resistencia al lapatinib o trastuzumab, y (2) la combinación de compuesto I y lapatinib o trastuzumab vence la resistencia en estas células de tumor.
Efecto de la combinación del compuesto I y trastuzumab sobre la línea de células de tumor HER2+
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al segmento extracelular del receptor HER2, e inhibe la señalización de HER2. Como se ilustra en la figura 7, el trastuzumab, solo, produjo 40% (sin HGF) y 35% (con HGF) de inhibición del crecimiento celular en las células BT474, y ninguna inhibición significativa en las células BT474-J4, OE-33 y N87 después de 5 días de tratamiento. Como se muestra en el cuadro 5, la combinación del compuesto I con trastuzumab aumentó la inhibición del crecimiento celular en las cuatro líneas con HER2 amplificado, como lo indica un valor IC50 más bajo o sinergia usando el análisis EOHSA. Este resultado demuestra adicionalmente el beneficio de la combinación del compuesto I con un inhibidor de HER2 en las líneas de células de tumor con HER2 amplificado.
CUADRO 5
Efecto inhibitorio del crecimiento celular del compuesto I y trastuzumab
sobre líneas de células de tumor HER2+
Trastuzumab inhibió 35~40 % del crecimiento celular como máximo en BT474 después de 5 dias de tratamiento
Efecto del compuesto I y erlotinib en lineas de células de tumor El erlotinib es un inhibidor de EGFR y, a altas concentraciones, también inhibe HER2 en cultivo de células. El erlotinib, solo, no fue muy activo en la mayoría de las líneas de células de tumor probadas. La combinación del compuesto I y erlotinib mostró sinergia de inhibición del crecimiento celular como lo indica un Cl < 0.9, y se confirmó por análisis EOHSA en las líneas de células de tumor del pulmón, cabeza y cuello, seno, ovario, gástrico y epidérmico, listadas en el cuadro 6.
Notablemente, como se ilustra en la figura 8, se encontró que la línea de células de tumor de pulmón NCI-H1648 era resistente al erlotinib (IC50 > 10 µ?) y moderadamente sensible al compuesto I (IC50 = 0.96 µ? sin HGF,
0.40 µ? con HGF), pero muy sensible a la combinación de eriotinib y compuesto I. Similarmente, se encontró que NCI-H1573, una línea de células de tumor de pulmón con coamplificación de cMET y EGFR, era resistente al eriotinib y moderadamente sensible al compuesto I, pero fue más sensible a la combinación de los dos compuestos. Estos resultados sugieren que la combinación de eriotinib y el compuesto de fórmula I puede proveer un tratamiento más eficaz de estas células de tumor.
CUADRO 6
Efecto inhibitorio del crecimiento celular de la combinación de compuesto I y erlotinib sobre líneas de células de tumor del seno, colon, gástrico, de la cabeza y cuello, pulmón, ovario y piel
* N= 1, se hizo un experimento
Efectos de la combinación del compuesto I con lapatinib o anticuerpo anti-HER3 sobre líneas de células de tumor que sobreexpresan HER3
Las células MKN45 tienen cMET+ y una sobreexpresión de HER3. Como se muestra en el cuadro 7 y la figura 9, HRG redujo la sensibilidad del compuesto I para inhibir el crecimiento celular (el valor de IC50 aumentó de 20 nM en ausencia de HRG, a 450 nM en presencia de HRG), y la fosforilación de HER3 en las células de tumor MKN45. Inesperadamente, el lapatinib restauró la sensibilidad al compuesto I y mostró una fuerte sinergia de inhibición del crecimiento celular como lo indica el Cl = 0.12 y el análisis EOHSA, al combinarse con el compuesto I en presencia de HRG en las células MKN45. Como control, células de tumor gástrico HS46T con MET+ y baja expresión de HER3 siguieron siendo sensibles al compuesto I incluso en presencia de HRG. Los resultados anteriores demuestran que la combinación del compuesto I con lapatinib es benéfica en células de tumor con MET+ y que sobreexpresan HER3. Además, la combinación del compuesto I con un anticuerpo anti-HER3 (anticuerpo monoclonal anti-erbB3 humano mab3481 , disponible de R&D Systems, Minneapolis, MN) aumentó la sensibilidad al compuesto I y mostró un efecto sinérgico (EOHSA) sobre la inhibición del crecimiento celular en células MKN45 (cuadro 8).
CUADRO 7
Efecto inhibitorio del crecimiento celular del compuesto I en combinación con lapatinib en líneas de células de tumor con MET+ y que sobreexpresan HER3
CUADRO 8
Efecto inhibitorio del crecimiento celular del compuesto I en combinación con un anticuerpo anti-HER3 en la línea de células de tumor MKN-45 que sobreexpresan HER3
+HRG (10ng/mL), IC50 promedio N=2
Anticuerpo anti-HER3
Línea celular cMET HER3 Anticuerpo (pg/mL) 0 Comp. I (µ?)
Comp. I anti-HER3 (anticuerpo anti- (µ?) (Mg/mLI) HER3+Comp. I)
MKN-45 cMET+ HER3-s.e. >10 0.05 0.47
Efecto del compuesto I y gefitinib sobre líneas de células de tumor
El gefitinib es un inhibidor selectivo de HER El gefitinib, solo, no fue muy activo en las dos líneas de células de tumor de pulmón probadas, y mostró actividad moderada en la línea de tumor de la cabeza y cuello SCC15. La combinación del compuesto I y gefitinib mostró sinergia de la inhibición del crecimiento celular como lo indica un Cl < 0.9 y/o análisis EOHSA en las líneas de células de tumor del pulmón y la cabeza y cuello (c. y a), listadas en el cuadro 9.
CUADRO 9
Efecto inhibitorio del crecimiento celular de la combinación del compuesto I y gefitinib, a una proporción molar constante 1:1. sobre líneas de células de tumor del pulmón y la cabeza y cuello
Efecto de la
IC50 promedio (µ?) N=2
combinación
HER
Lineas celulares cMET Gefitinib o Comp. I
amp+ Gefitinib Comp. I CI@ICS0
(Lapatinib+Comp. I)
-HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF -HGF +HGF
H1648 pulmón C ET+ no 10.28 >10 0.18 0.12 0.85 0.62 0.15 NA
H1573 pulmón CMET+ HER1+ >10 >10 0.52 0.37 1.75 1.12 NA NA
SCC15 c. y c. cMET-s.e. HER1+ 1.21 5.44 0.10 0.12 0.67 0.82 0.25 0.17
Claims (15)
1.- El uso de (a) un compuesto de fórmula A: A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de erbB que inhibe el receptor erbB-1 o erbB-2 o erbB-3, o una combinación de los mismos; en donde: R1 es alquilo de C-i-C^; R2 es alquilo de C C6 o -(CH2)n-N(R5)2; R3 es Cl o F; R4 es Cl o F; cada R5 es independientemente alquilo de C-I-C6 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolino, piperidinilo o pirazinilo; n es 2, 3 o 4; p es 0 o 1 ; y q es 0, 1 , o 2, para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente.
2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde q es 0 o 1; y R es metilo.
3. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula A está representado por un compuesto de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de erbB es un compuesto de fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde el inhibidor de erb es una sal ditosilato o una sal ditosilato monohidratada del compuesto de fórmula II.
6.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de erbB es un compuesto de fórmula III: III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de erbB es un compuesto de fórmula IV: IV
8. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de erbB es trastuzumab.
9. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de erbB es cetuximab.
10. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de erbB es un anticuerpo monoclonal anti-erbB3 de humano.
11. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el cáncer es cáncer gástrico, de pulmón, de fago, de cabeza y cuello, de piel, epidérmico, ovárico o de seno.
12.- El uso de de un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer de seno o de cáncer de cabeza y cuello en un paciente.
13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de seno.
14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de cabeza y cuello.
15. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde se incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable con el compuesto de fórmula A o su sal farmacéuticamente aceptable, o el inhibidor de erbB, o una combinación de los mismos.
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