MX2010011670A

MX2010011670A - Material de silice mesoporoso ordenado.

Info

Publication number: MX2010011670A
Application number: MX2010011670A
Authority: MX
Inventors: Johan Martens; Jasper Jammaer; Alexander Aerts; Guy Van Den Mooter
Original assignee: Formac Pharmaceuticals N V
Priority date: 2008-04-28
Filing date: 2009-04-28
Publication date: 2011-05-02
Also published as: BRPI0910838A2; WO2009133100A2; CA2721485A1; EP2282973A2; US20110081416A1; ZA201007548B; JP5519639B2; AU2009242175A1; CA2721485C; CN102066256A; JP2011518756A; WO2009133100A3; AU2009242175B2

Abstract

Una nueva familia de materiales de sílice mesoporosos ordenados denotada por COK-10 es sintetizada bajo condiciones de acidez moderada o pH neutro usando una combinación de un copolímero de bloques anfifílico y opcionalmente un compuesto de tetraalquilamonio El tamaño del mesoporo es sustancialmente uniforme, está en el intervalo de 4-30 nm, y puede ser afinado adaptando las condiciones de síntesis. Una nueva familia de materiales de sílice mesoporosos ordenados, hexagonal 2D denotada como COK-12 es sintetizada también bajo condiciones de acidez moderada o pH neutro usando una combinación de un copolímero de bloques anfifílico y un amortiguador con un pH mayor de y menor de 8. El tamaño del mesoporo es sustancialmente uniforme, está en el intervalo de 4 a 12 nm y puede ser afinado adaptando las condiciones de síntesis. Esos materiales de sílice mesoporosos ordenados son útiles como materiales de soporte para la formulación de moléculas de fármaco pobremente solubles y para formulaciones de fármacos orales para aplicaciones de liberación inmediata.

Description

MATERIAL DE SILICE MESOPOROSO ORDENADO CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos de automontaje de materiales de sílice mesoporosos ordenados y materiales de sílice mesoporosos ordenados hexagonales 2D en mezclas de reacción, los cuales están bajo condiciones de acidez moderada o pH neutro. Además, la presente invención se relaciona con materiales mesoporosos ordenados con una distribución de tamaño de mesoporo estrecho (sustancialmente uniforme) , los cuales son obtenidos por esos métodos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Varios tipos de materiales de sílice mesoporosos ordenados fueron sintetizados en el pasado usando condiciones de reacción fuertemente ácidas (pH<2) o básicas (pH>9) . El uso de tensoactivos y polímeros anfifílicos como agentes directores de la estructura de los materiales de sílice mesoporosos ordenados es conocido en la técnica. Kresge et al. (Nature 1992, 359, 710-712) reportaron la síntesis de materiales MCM-41 que muestran arreglos hexagonales de mesoporos tubulares. La síntesis de MCM-41 se efectuaba bajo condiciones básicas usando tensoactivos catiónicos .

Zhao et al. (Science, 1998, 279, 548-552) reportaron la síntesis de materiales del tipo de la SBA bajo condiciones fuertemente ácidas. Se sintetizó SBA-15 con poros uniformes de 4.6 a 10 nra. Las condiciones para evitar la formación de gel de sílice o sílice amorfa han sido investigadas con detalle con varios copolímeros de tres bloques de poli (óxido de alquxleno) (por ejemplo, PEO-PPO-PEO y lo contrario PPO-PEO-PPO) y con TMOS como fuente de sílice. El artículo enseña que las condiciones adecuadas incluyen (a) concentraciones de copolímero de tres bloques entre 0.5 y 6% en peso en la mezcla de reacción, (b) temperaturas entre 35 y 80°C y (c) un pH inferior al punto isoeléctrico de la sílice. En una publicación de Zhao et al. (J. Am. Chem. Soc . 1998, 120, 6024-6036) ha sido reportado el uso de tensoactivos oligoméricos de alquil poli (óxido de etileno) y copolímeros de tres bloques de poli (óxido de alquileno) en medios ácidos fuertes para la síntesis de estructuras de sílice mesoporosos cúbicas y hexagonales con tamaños de poro de 1.6 a 10 nm. Los tamaños de poro de 1.6 a 3.1 nm fueron obtenidos con tensoactivos oligoméricos de alquil poli (óxido de etileno) ya a temperatura ambiente. Los materiales mesoporosos ordenados con poros de 3 a 10 nm fueron obtenidos con copolímeros de tres bloques de poli (óxido de alquileno) a temperaturas de 35 a 80°C.

La técnica anterior enseña que obtener el ordenamiento de la sílice a escala meso (2 a 50 nra) , es obligatorio para ajustar el pH de la mezcla de síntesis por debajo de pH = 2, que es el punto isoeléctrico de la sílice. Además, la calidad del ordenamiento de los materiales mesoporosos sintetizados a pH = 2 reportada por Attard y cois. (Nature 1995, 378, 366-368) y Weissenberger et al. (Ber.Bunsenges. Phys.Chem. 1997, 101, 1679-82) fue menor que en materiales sintetizados bajo condiciones más ácidas .

S. Su Kim et al. en 2001 en el Journal of Physical Chemistry B, volumen 105, páginas 7663-7670, reportaron el montaje de sílice MSU-H usando un proceso de montaje de un paso o dos pasos usando silicato de sodio como la fuente de sílice (27% de Si02, 14% de NaOH) y Pluronic P123 como el tensoactivo copolímero de tres bloques directos de la estructura no iónica. En el proceso de un paso, la mesoestructura fue formada a una temperatura de montaje fija de 35, 45 o 60 °C (308, 318 o 333 °K) y el tensoactivo y una cantidad de ácido acético equivalente al contenido de hidróxido de la solución de silicato de sodio fueron mezclados a temperatura ambiente y entonces agregados a la solución de silicato de sodio para formar una sílice reactiva en presencia del tensoactivo director de la estructura. Esto permitió el montaje de la estructura hexagonal bajo condiciones de pH donde a ambos del precursor de . sílice y el tensoactivo eran especies moleculares principalmente no iónicas (pH = ca. 6.5) fuera de la zona de pH en la cual una mezcla de acetato de sodio/ ácido acético ejerce una acción amortiguadora (véase la definición más adelante) . El calentamiento de la mezcla de síntesis a 35 °C (308 °K) fue requerido para obtener un material mesoporoso bien ordenado. Tanto el área de la superficie como el volumen del poro se incrementaron con la temperatura de síntesis, lo cual muestra que el material sintetizado a la temperatura más baja fue el 1 menos estructurado y contenía regiones con menos porosidad.

Se requiere un material de sílice mesoporoso ordenado sintetizado a pH mayor de 2 y menor de 9 con mejor uniformidad estructural.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención resuelve los problemas de la técnica relacionada con fabricar materiales con tamaños de mesoporo de 4 a 30 nm, preferiblemente de 7 a 30 nm, de manera particularmente preferible de 11 a 30 nm, y de manera aún más preferible de 15 a 30 nm sin el uso o adición durante el proceso de un hidrocarburo aromático como una 1 , 2 , -trimetilbenceno o tener que usar condiciones ácidas severas (pH < 2) o condiciones básicas severas (pH > 9) en un proceso de síntesis y de manera más particular en la mezcla de reacción en el montaje de. material de sílice mesoporoso ordenado.

La presente invención también resuelve los problemas de la técnica relacionada de tener que usar condiciones ácidas severas (pH < 2) o varias condiciones básicas (pH > 9) en la mezcla de reacción para fabricar materiales con mesoporos de tamaño sustancialmente uniforme por encima de 10 nm sin el uso o sin tener que agregar un hidrocarburo aromático como 1, 2, 4-trimet ilbenceno a la mezcla de reacción.

Los materiales de sílice mesoporosos ordenados de la presente invención con un tamaño de poro sustancialmente uniforme, también por encima de 10 nm, son de este modo preparados con una mezcla de reacción de automontaje a una condición de pH moderado entre pH 2 y pH 8, que está libre de un hidrocarburo aromático, como 1 , 2 , 4 -trimetilbenceno .

Los materiales de sílice mesoporosos ordenados hexagonales 2D de la presente invención con un tamaño de poro sustancialmente uniforme pueden de este modo ser preparados con una mezcla de reacción automontaje a una condición de pH moderado entre pH 2 y pH 8 que está libre de un hidrocarburo aromático, como 1, 2, 4-trimetilbenceno mediante la adición a esa mezcla de reacción en amortiguador con un pH mayor de 2 y menor de 8 aún a temperatura ambiente si está dentro de la zona amortiguadora del componente ácido del amortiguador.

De manera sorprendente, agregar una solución acuosa de un copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) con un ácido con un pKa < 2, un ácido con un pKa en el intervalo de 3 a 9 o un amortiguador a una solución silicato alcalino acuoso para dar condiciones de pH de moderadamente ácidas (pH > 2) a moderadamente básicas (pH < 8) y permitir que tome lugar una reacción entre los componentes al pH amortiguado y a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C fue producido el material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme fue obtenido con un tamaño de poro sustancialmente uniforme con una distribución de tamaño de mesoporo estrecha y un tamaño de poro máximo seleccionado de los valores de tamaño de 5 nm, 7 nm, 9 nm, 11 nm, 13 nm, 15 nm, 17 nm, 19 nm, 21 nm, 23 nm, 25 nm, 27 nm o 29 nm, después de filtrar, secar y calcinar el producto de reacción aún si la reacción ha sido llevada a cabo a temperatura ambiente. Si la solución acuosa del copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) con un ácido con un pKa < 2 fue usada, se encontró que la presencia adicional de hidróxido alcalino o alcalinotérreo en la solución antes de la adición a la solución acuosa del silicato alcalino tenía un efecto adverso sobre el montaje de un material de sílice mesoporo ordenado. Sin embargo, la presencia adicional de una especie catiónica orgánica como el catión tetraalquil amonio, como el tetrametil amonio o tetrapropil amonio, preferiblemente tetrapropil amonio o un tetrapropil amonio que genera moléculas como el hidróxido de tetrapropil amonio, en la solución acuosa de un copol mero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) con un ácido con un pKa < 2 no tenia efectos adversos sobre la producción de una sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme y era benéfico. El diferente efecto de la presencia de un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, como el hidróxido de calcio con un Pka de 11.43, hidróxido de bario con un pKa de 16.02, hidróxido de sodio con un pKa de 13.8, hidróxido de potasio con un pKa de 13.5 e hidróxido de litio con un pKa de 14.36, en la solución acuosa del copolimero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) y un ácido con un pKa de menos de 2 en el caso de la adición adicional de cationes de tetraalquilamonio por ejemplo como un hidróxido de tetraalquilamonio, una base fuerte con un pKa de 13.8, es sorprendente en vista de los pKa similares.

Los materiales COK-10 producidos en presencia de un ácido con un pKa < 2 y los materiales COK-12 producidos en presencia de un ácido con un pKa en el intervalo de 3 a 9 o un amortiguador tiene varias ventajas en comparación con los materiales mesoporosos ordenados conocidos en la técnica de los cuales algunas ventajas importantes pueden resumirse como sigue: 1. La síntesis evita el uso de condiciones muy ácidas (como en los procedimientos para la síntesis de materiales SBA) ; o condiciones básicas (como para la síntesis de MCM-41) . La fabricación es menos demandante con respecto a la corrosión de los recipientes de síntesis. No existe producción de flujos residuales fuertemente ácidos o básicos . 2. Los métodos de síntesis conocidos en la técnica típicamente conducen a materiales con tamaños de mesoporo de 2 a 10 nm. La síntesis de poros más anchos de 10 nm es difícil y necesita el uso de agentes como el trimetilbenceno . De acuerdo con la presente invención, el uso de condiciones de pH moderado facilita la formación de los mesoporos en el intervalo de 4 a 30 nm. 3. Los materiales de COK-10 con su mesoporo amplios son deseables para muchas aplicaciones, por ejemplo, para la liberación inmediata de fármacos pobremente solubles, para la preparación de columna de CLAP, biotecnología para enzimas de soporte, proteínas, ácidos nucleicos u otros tipos de biomoléculas .

De acuerdo con el propósito de la invención, como se incorpora y describe ampliamente aquí, una modalidad de la invención está dirigida a un proceso novedoso ampliamente conocido para fabricar materiales mesoporosos novedosos con una distribución de tamaño de mesoporo estrecha (COK-10) bajo condiciones de pH en el medio de reacción de automontaje de las cuales el pH es seleccionado de pH moderadamente ácido (pH > 2) a pH moderadamente básico (pH < 8) . En comparación con una estructura de MC o SBA el material de sílice mesoporoso que ha sido producido bajo condiciones de pH más severas en el medio de reacción (pH> 2 o pH <8) y esos materiales de COK-10 si es cargado con una especie bioactiva pobremente soluble en agua en sus poros tiene una velocidad de liberación mejorada de esas especies bioactivas pobremente solubles en agua en un medio acuoso .

Los aspectos de la presente invención se hacen realidad por un proceso para el automontaje de un material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm, preferiblemente 7 a 30 nm, que comprende los pasos de: preparar una solución acuosa 1 que comprende una solución de silicato alcalino acuoso; preparar una solución acuosa 2, exclusiva de un hidróxido alcalino o alcalinotérreo por ejemplo un hidróxido alcalino como el hidróxido de sodio, comprendiendo la solución acuosa 2 un copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) y un ácido con un pKa de menos de 2, preferiblemente menor de 1; agregar la solución acuosa 1 a la solución acuosa 2 dando un pH mayor de 2 y menor de 8 y permitiendo que tome lugar una reacción entre los componentes a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C, preferiblemente 20 a 90°C y filtrar, secar y calcinar el producto de reacción para producir el material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme.

Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad por un material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm obtenible por el proceso mencionado anteriormente.

Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad por una composición farmacéutica que comprende un material de sílice mesoporoso ordenado mencionado anteriormente y una especie bioactiva.

Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad por un proceso para el automontaje de un material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 12 nm que comprende los pasos de: - preparar una solución acuosa 1 que comprende una solución de silicato alcalino; - preparar una solución acuosa 3 que comprende un copolimero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) y un amortiguador con un pH mayor de 2 y menor que 8, teniendo el amortiguador un componente ácido y uno básico; - agregar la solución de silicato alcalino acuosa a la solución acuosa dando un pH mayor de 2 y menor de 8 permitiendo que tome lugar una reacción entre los componentes a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C, preferiblemente 20 a 90°C, y filtrar, secar y calcinar el producto de reacción para producir el material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme .

Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad por un proceso para el automontaje de material de silicio mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en un tamaño de 4 a 12 nm que comprende los pasos de: - preparar una solución acuosa 1 que comprende una solución de silicato alcalino; - preparar una solución acuosa 4 que comprende un copolimero de 3 bloques de poli (óxido de alquileno) y un ácido con un pKa en el intervalo de 3 a 9; - agregar la solución acuosa 1 a la solución acuosa 3 haciendo por lo tanto realizar un pH mayor de 2 y menor de 8 el cual está dentro del intervalo de 1.5 unidades de pH por encima de 1.5 unidades de pH por debajo de un pH que tiene el mismo valor numérico de pKa del ácido con un pKa en el intervalo de 3 a 9 y que permite que tome lugar una reacción entre los componentes a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C; y filtrar, secar y calcinar el producto de reacción para producir el material de sílice microporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme .

Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad por un material de sílice mesoporoso hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 12 nm obtenible por los procesos mencionados anteriormente, con la relación de sílice Q3 a Q4 obtenida usando 29Si MAS RMN que preferiblemente es menor de 0.65 y de manera particularmente preferible menor de 0.60.

Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad con una composición farmacéutica que comprende el material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D mencionado anteriormente y una especie bioactiva .

El alcance adicional de aplicabilidad de la presente invención se volverá evidente a partir de la descripción detallada dada aquí posteriormente. Sin embargo, deberá comprenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se dan a manera de ilustración únicamente, puesto que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada. Debe comprenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y no descriptivas de la invención, como se reclama.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La presente invención será más completamente comprendida a partir de la descripción detallada dada aquí a continuación y las Figuras 1 a 48B acompañantes las cuales se dan a manera de ilustración únicamente, y dé este modo no son limitantes de la presente invención, y donde: Figura 1: muestra un patrón de difracción de rayos X de material COK-10 como se sintetizó del Ejemplo 1, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 2A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-10 calcinado del Ejemplo Figura 2B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculado a partir de la rama de desorción.

Figuras 3A y 3B: proporcionan imágenes de SEM de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 1 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 4: proporciona el patrón de difracción de rayos X de un material como se sintetizó del Ejemplo 2, registrado en la linea del haz BEM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión .

Figura 5A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-10 calcinado del Ejemplo 2.

Figura 5B: muestra la distribución de tamaño del mesoporo de BJH calculado a partir de la rama de desorción.

Figuras 6A y 6B: proporcionan imágenes de SEM de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 2 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 7: proporciona un patrón de difracción de rayos X de un material como se sintetizó del Ejemplo 3, registrado en la línea del haz BEM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figuras 8A y 8B: presentan imágenes de SEM de material calcinado del Ejemplo 3 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 9A: proporciona la isoterma de adsorción de nitrógeno del material sintetizado en el Ejemplo 3.

Figura 9B: muestra la distribución de tamaño del mesoporo de acuerdo con el modelo de BJH.

Figura 10A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material SBA-15 calcinado del Ejemplo 4.

Figura 10B: muestra la distribución de tamaño del poro BJH calculada a partir de la rama de desorción de la isoterma.

Figuras 11A y 11B: presentan imágenes de SEM de material de SBA-15 calcinado del ejemplo 4 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un instrumento Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 12A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-10 calcinado del Ejemplo 7.

Figura 12B: muestra la distribución de tamaño del poro de BJH calculada a partir de la rama de desorción.

Figura 13: presenta una imagen de SEM de material de COK-10 calcinado, del ejemplo 7. La muestra fue cubierta con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un instrumento Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 14: muestra un patrón de difracción de rayos X de material COK-10 calcinado del Ejemplo 7, registrado en la linea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 15: es una representación gráfica de la liberación in vitro de itraconazol de la muestra de COK-10 en el experimento 1. Medio de liberación: fluido gástrico simulado con 0.05% en peso de SLS .

Figura 16: es una representación gráfica de la liberación in vitro de itraconazol del material mesoporoso no de acuerdo con la invención preparado en el Experimento 3. Medio de liberación: fluido gástrico simulado con 0.05% en peso de SLS.

Figura 17: es una representación gráfica de la liberación in vitro de itraconazol de SBA-15 sintetizado en el Ejemplo comparativo 4. Medio de liberación: fluido gástrico simulado con 0.05% en peso de SLS.

Figura 18A: proporciona la isoterma de adsorción (curva derecha) y desorción (curva izquierda) de nitrógeno de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 11.

Figura 18B: muestra la distribución de tamaño de poro de BJH calculada a partir de la rama de adsorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300 °C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 19: es una imagen de SEM de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 11. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips ( FEI ) SEM XL30 FEG.

Figura 20: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 11, registrado en la linea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión .

Figura 21A: proporciona la isoterma de adsorción (curva derecha) y desorción (curva izquierda) de nitrógeno del material de COK-10 calcinado del Ejemplo 12.

Figura 21B: muestra la distribución de tamaño de poro de BJH calculada a partir de la rama de adsorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300 °C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 22: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 12, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión .

Figura 23A: proporciona la isoterma de adsorción (curva derecha) y desorción (curva izquierda) de nitrógeno del material de COK-10 calcinado del Ejemplo 13.

Figura 23B: muestra la distribución de tamaño de poro de BJH calculada de la rama de adsorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 24: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-10 calcinado del Ejemplo 12, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 25: Patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 como se sintetizó (línea delgada) y calcinado (línea gruesa) del Ejemplo 14, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 26A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno de material COK-12 calcinado del Ejemplo 14.

Figura 26B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada a partir de la rama de desorción.

La medición fue efectuada en un aparato icromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 27: presenta imágenes de SEM de material de COK-12 calcinado del Ejemplo 14 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips ( FEI ) SEM XL30 FEG.

Figura 28: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 calcinado (linea gruesa) del Ejemplo 15, registrado en la linea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 29A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 15.

Figura 29B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada a partir de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 30: presenta imágenes de SEM de material de COK-12 calcinado del Ejemplo 15 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 31: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 como se sintetizó (línea delgada) y calcinado (linea gruesa) del Ejemplo 16, registrado en la linea del haz B 26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 32A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 16.

Figura 32B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato icromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 33: presenta imágenes de SEM de material de COK-12 calcinado del Ejemplo 16 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 34: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 calcinado (línea gruesa) del Ejemplo 17, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 35A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 17.

Figura 35B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 36A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 18.

Figura 36B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 37: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 como se sintetizó (linea delgada) y calcinado (linea gruesa) del Ejemplo 19, registrado en la linea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 38A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 19.

Figura 38B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 39: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 como se sintetizó (línea delgada) y calcinado (línea gruesa) del Ejemplo 20, registrado en la linea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión.

Figura 40A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 20.

Figura 40B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200 °C durante 10 h (rampa: 5°C/min).

Figura 41: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 como se sintetizó (línea delgada) y calcinado (línea gruesa) del Ejemplo 21, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión .

Figura 42A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 21. Figura 42B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 43: presenta imágenes de SEM de material de COK-12 calcinado del Ejemplo 21 a dos amplificaciones.

Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 44: muestra un patrón de difracción de rayos X de material de COK-12 como se sintetizó (linea delgada) y calcinado (línea gruesa) del Ejemplo 22, registrado en la línea del haz BM26B de la instalación de radiación Sincrotrónica Europea (ESRF) en la geometría de transmisión .

Figura 45A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 22.

Figura 45B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 46: presenta imágenes de SEM de material de COK-12 calcinado del Ejemplo 22 a dos amplificaciones. Las muestras fueron cubiertas con oro. Las imágenes fueron obtenidas con un Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Figura 47A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 23.

Figura 47B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) .

Figura 48A: proporciona una isoterma de adsorción de nitrógeno del material COK-12 calcinado del Ejemplo 24. Figura 48B: muestra la distribución de tamaño de mesoporo de BJH calculada de la rama de desorción. La medición fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 200 °C durante 10 h (rampa: 5°C/min).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La siguiente descripción detallada de la invención se refiere a las Figuras 1 a 48B acompañantes. Los mismos números de referencia en diferentes Figuras identifican el mismo o elementos similares. También, la siguiente descripción detallada no limita la invención. En su lugar, el alcance de la invención es definido por las reivindicaciones anexas y equivalentes de las mismas.

Varios documentos son citados a través del texto de esta especificación. Cada uno de los documentos aquí (incluyendo cualquier especificación, instrucciones, etc. del fabricante) se incorpora aquí como referencia; sin embargo, no se admite que ningún documento citado sea en realidad la técnica anterior de la presente invención.

La presente invención será descrita con respecto a modalidades particulares y con referencia a ciertas figuras pero la invención no se limita .a ésta sino únicamente por las reivindicaciones. Las Figuras 1 a 48B descritas son únicamente esquemáticas y no limitantes. En estas Figuras, el tamaño de algunos elementos puede estar exagerado y no dibujado a escala para propósitos ilustrativos. Las dimensiones y las dimensiones relativas no corresponden a reducciones reales para la práctica de la invención .

Además, los términos primeros, segundos, terceros y similares en la descripción y las reivindicaciones, se usan para distinguir entre elementos similares y no necesariamente para describir un orden secuencial o cronológico. Debe comprenderse que los términos asi usados son intercambiables bajo circunstancias apropiadas y que las modalidades de la invención descritas aquí pueden operar en otras secuencias diferentes a las descritas o ilustradas aquí.

Además, los términos parte superior, parte inferior, sobre, debajo y similares en la descripción y las reivindicaciones se usan para propósitos descriptivos y no necesariamente para describir posiciones relativas. Debe comprenderse que los términos asi usados son intercambiables para circunstancias apropiadas y que las modalidades de la invención descritas aquí pueden operar en otras orientaciones diferentes a las descritas o ilustradas aquí.

Debe notarse que el término "que comprende", usado en las reivindicaciones, no deberá ser interpretado como restricción a los significados listados aquí posteriormente, no excluye otros elementos o pasos. De este modo debe interpretarse como que específica la presencia de las características, enteros, pasos o componentes establecidos como se refiere, pero no impide la presencia o adición de una o más de esas características, enteros, pasos o componentes, o grupos de los mismos. De este modo, el alcance de la expresión "el dispositivo que comprende medios a y de" no se limitará al dispositivo que consiste únicamente de los componentes A y B. Significa que con respecto a la presente invención, los únicos componentes relevantes del dispositivo son A y B.

La referencia a través de esta especificación a "una modalidad" o "la modalidad" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la modalidad está incluida en al menos una modalidad de la presente invención. De este modo, la aparición de las frases "una modalidad" o "en la modalidad" en varios lugares a través de esta especificación no necesariamente se refieren del todo a la misma modalidad, sino que puede ser. Además, los rasgos, estructuras o características particulares pueden combinarse en cualquier forma adecuada, como seria evidente a un experto en la técnica de esta descripción, en una o más modalidades.

Igualmente se apreciará que en la descripción de las modalidades ejemplares de la invención, varias características de la invención son algunas veces agrupadas juntas en una sola modalidad, Figura, o descripción de las mismas para propósitos de consistencia de la descripción y de ayudar a la comprensión de uno o más de los diferentes aspectos de la invención. Este método de descripción, sin embargo, no debe ser interpretado como que refleja una intención de que la invención reclamada requiera más características de las expresamente expuestas en cada reivindicación. En su lugar, como lo reflejan las siguientes reivindicaciones, los aspectos inventivos reciben menos que todas las características de una sola modalidad descrita anteriormente. De este modo, las reivindicaciones que siguen a la descripción detallada se incorporan expresamente aquí en su descripción detallada, con cada reivindicación permaneciendo por sí misma como una modalidad separada de esta invención.

Además, aunque algunas modalidades descritas aquí incluyen algunas pero no otras características incluidas en otras modalidades, combinaciones de características de diferentes modalidades significa que están dentro del alcance de la invención, y forman las diferentes modalidades, como seria comprendido por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en las siquientes reivindicaciones, cualquiera de las modalidades reclamadas puede ser usada en cualquier combinación.

En la descripción proporcionada aquí, se exponen numerosos detalles específicos. Sin embargo, debe comprenderse que las modalidades de la invención pueden ser practicadas sin esos detalles específicos. En otros casos, han sido mostrados métodos, estructuras y técnicas bien conocidas con detalle para no oscurecer una mala interpretación de esta descripción.

Los siguientes términos se proporcionan únicamente para ayudar a la comprensión de la invención.

DEFINICIONES Los términos de mesoescala, mesoporo, mesoporoso y similares, como se usa en esta especificación, se refieren a estructuras que tienen tamaños características en el intervalo de 5 nm a 100 nm. Ninguna organización espacial o método de fabricación particular es implicada por el término mesoescala como se usa aquí. En consecuencia, un material mesoporoso incluye poros, los cuales pueden estar ordenados o distribuidos aleatoriamente, que tienen un diámetro en el intervalo de 5 nm a 100 nm, donde un material nanoporoso incluye poros con un diámetro en el intervalo de 0.5 nm a 1000 nm.

Los términos de distribución de tamaño de poro estrecha y tamaño de poro sustancialmente uniforme, como se usan en la descripción de la presente solicitud, significan una curva de distribución de tamaño de poro que muestran la derivada del volumen del poro (dV) como función del diámetro del poro de tal manera que en un punto en la curva la mitad de la altura de la misma, la relación del ancho de la curva (la diferencia entre el diámetro de poro máximo y el diámetro de poro mínimo a la mitad de la altura) al diámetro del poro en la altura máxima de la gráfica (como se describió aquí anteriormente) no es mayor a 0.75. La distribución de tamaño de poro del material preparado por la presente invención puede ser determinada por adsorción y desorción de nitrógeno y produciendo a partir de los datos adquiridos una gráfica de la derivada del volumen del poro como función del diámetro del poro. Los datos de adsorción y desorción del nitrógeno pueden ser obtenidos usando instrumentos disponibles en la técnica (por ejemplo Micrometrics ASAP 2010) instrumentos los cuales también son capaces de producir una gráfica de la derivada del volumen del poro como función del diámetro del poro. En el intervalo de poro micro, esa gráfica puede ser generada usando la geometría de poro de ranura del modelo de Horvath-Kawazoe, como se describe en G. Horvath, K.

Kawazoe, J. Chem. Eng. Japan, 16(6), (1983), 470. En el intervalo de mesoporo, esa gráfica puede ser generada por la metodología descrita en E. P. Barrett, L. S. Joyner and P. P. Halenda, J. Am. Chem. Soc, 73 (1951), 373-380.

El término "prácticamente insoluole" como se usa aquí se aplica a fármacos que son en esencia totalmente insolubles en agua o son al menos pobremente solubles en agua. De manera más específica, el término es aplicado a cualquier fármaco que tenga una relación de dosis (mg) a solubilidad acuosa (mg/ml) mayor de 100 mi, donde la solubilidad del fármaco es la de la forma neutra (por ejemplo, base libre o ácido libre) en agua no amortiguada. Este significado incluye, pero no se limita a, los fármacos que esencialmente no tienen solubilidad en agua (menos de 1.0 mg/ml) .

Sobre la base del BCS, la "pobre solubilidad en agua" se puede definir como compuestos cuya dosis más alta no es soluble en 250 mi o menos de medios acuosos de pH 1.2 a 7.5 a 37 °C. Véase Cynthia K. Brown, et al., "Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds", Pharmaceutical Technology (Dec. 2004).

De acuerdo con el manual, Pharmaceutics (M.E. Aulton) para cualquier solvente la solubilidad se define como la cantidad de un solvente (g) requerida para disolver un g op de los compuestos por lo que se define la siguiente calificación de solubilidad: 10-30 g (soluble) , 30 - 100 g ("escasamente soluble"); 100 - 1000 g ("ligeramente soluble"); 1000 - 10000 g ("muy ligeramente soluble" o "pobremente solubles") y más de 10000 (prácticamente insoluble) .

Los términos "fármaco" y "compuesto bioactivo" serán ampliamente comprendidos y denotan un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o terapéuticas benéficas cuando se administre a, por ejemplo, humanos. Además, el término "fármaco per se" es usado a través de esta especificación para propósitos de comparación, y significa el fármaco cuando está en solución/suspensión acuosa, sin la adición de ningún excipiente.

El término "anticuerpo" se refiere a moléculas intactas, asi como fragmentos de las mismas, las cuales son capaces de unirse al determinante epitópico del factor o dominio relevante del factor. Un fragmento "Fv" es el fragmento de anticuerpo más pequeño, y contiene un sitio de reconocimiento de antigeno completo y un sitio de unión. Esta región es un dimero (dimero VH-VL) donde las regiones variables de cada una de la cadena pesada y la cadena ligera están fuertemente conectados por un enlace no covalente. Las tres CDR de cada una de las regiones variables interactúan entre si para formar un sitio de unión de antigeno sobre la superficie del dimero VH-VL. En otras palabras, un total de seis CDR de las cadenas pesada y ligera funcionan juntas como un sitio de unión de antigeno del anticuerpo. Sin embargo, también se sabe que una sola región variable (o una mitad Fv, la cual contiene sólo tres CDR especificas del antigeno) puede reconocer y unirse a un antigeno, aunque su afinidad es menor que la afinidad del sitio de unión completo. De este modo, un fragmento de anticuerpo preferido de la presente invención es un fragmento Fv, pero no se limita a éste. Este fragmento de anticuerpo puede ser un polipéptido que comprende un fragmento de anticuerpo o CDR de cadena pesada o ligera que se conservan, y que pueden reconocer y unirse a su antigeno. Un fragmento Fab (también conocido como F(ab)) también contiene una región constante de cadena ligera y una región constante de cadena pesada (CH1) . Por ejemplo, la digestión de la papaina de un anticuerpo produce los dos tipos de fragmentos: un fragmento de unión de antigeno, llamado fragmento Fab, contiene las regiones variables de una cadena pesada y una cadena ligera, las cuales sirven como un solo dominio de unión de antigeno, y la porción restante, la cual es conocida como un "Fe", debido a que se cristaliza fácilmente. Un fragmento Fab' es diferente de un fragmento Fab en que un fragmento Fab' también tiene varios residuos derivados del carboxilo terminal de la región CH1 de cadena pesada, la cual contiene uno o más residuos de cisteina de la región bisagra de un anticuerpo. Un fragmento Fab.' es, sin embargo, estructuralmente equivalente al Fab dado, que ambos son fragmentos de unión antigeno los cuales comprenden ambas regiones variables de una cadena pesada y una cadena ligera, las cuales sirven como un solo dominio de unión de antigeno. Aquí, un fragmento de unión de antigeno que comprende las regiones variables de cadena pesada y una cadena ligera que sirven como un solo dominio de unión de antigeno, y que es equivalente a lo obtenido a la digestión con papaina, se refiere como "anticuerpo similar a Fab", aún cuando no es idéntico a un fragmento de anticuerpo producido por la digestión con proteasa. El Fab' -SH es Fab' con uno o más residuos de cisteina con grupos tiol libres en su región constante.

El término especie bioactiva, como se usa en descripción de la presente invención, significa fármacos y anticuerpos .

El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado liquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente se dispersa más o menos uniformemente a través del otro componente o componentes. Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo a su través o consiste de una fase como se define en termodinámica, esa dispersión sólida será llamada "solución sólida" aquí posteriormente. Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en ella son usualmente fácilmente biodisponibles a los organismos a los cuales son administrados. Esta ventaja puede probablemente ser explicada por la facilidad con la cual la solución sólida puede formar soluciones líquidas cuando entre en contacto con un medio líquido como el jugo gástrico. La facilidad de disolución puede ser atribuida al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina .

El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones las cuales son menos homogéneas a diferencia de las soluciones sólidas. Esas dispersiones no son química y físicamente uniformes a su través o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" también se relaciona con partículas que tienen dominios o regiones pequeñas, donde la amorfa, microcristalina o cristalina (a), o amorfas, microcristalinas o cristalinas (b) , o ambas, se dispersan más o menos uniformemente en otra fase que comprende (b) o (a) , o una solución sólida que comprende (a) y (b) . Los dominios son regiones dentro de las partículas marcadas de manera distintiva por alguna característica física, pequeños en tamaño en comparación con el tamaño de la partícula como un todo, y distribuidas uniforme y aleatoriamente a través de la partícula.

El término "temperatura ambiente" como se usa en esta solicitud significa una temperatura entre 12 - 30°C, preferiblemente entre 18 y 28 °C, de manera más preferible entre 19 y 27 °C y de manera más preferible se toma como aproximadamente entre 20 y 26°C.

El término "temperatura baja" como se usa en esta solicitud significa una temperatura entre 15 y 40°C, preferiblemente entre 18 y 23°C, de manera más preferible entre 20 y 30°C y de manera más preferible se toma de aproximadamente entre 22 y 28 °C.

El término zona de amortiguación de un amortiguador, como se usa en la descripción de la presente invención, significa una zona de pH en el intervalo de aproximadamente 1.5 unidades de pH por encima de y aproximadamente 1.5 unidades de pH por debajo del pH numéricamente igual al pKa del componente ácido del amortiguador .

Proceso para el automontaje de un material de sílice xnesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialxnente uniforme Los aspectos de la presente invención se hacen realidad por un proceso para el automontaje de un material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm, preferiblemente de 7 a 30 nm, que comprende los pasos de: preparar una solución acuosa 1 que comprende una solución de silicato alcalino acuosa, preparar una solución acuosa 2, exclusiva de un hidróxido alcalino o alcalinotérreo por ejemplo un hidróxido alcalino como el hidróxido de sodio, comprendiendo la solución acuosa 2 un copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) ; y un ácido con un pKa de menos de 2, preferiblemente menos de 1; agregar la solución acuosa 1 a la solución acuosa 2 a un pH mayor de 2 y menor de 8, es decir superior al punto isoeléctrico de la sílice de 2, y permitiendo que tome lugar una reacción entre los componentes a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C, y filtrar, secar y calcinar el producto de reacción para producir el material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme.

De acuerdo con una modalidad preferida del proceso para el automontaje de un material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme, de acuerdo con la presente invención, la solución acuosa 2 comprende además un tensoactivo de tetraalquilamonio, preferiblemente hidróxido de tetrapropilamonio el cual genera un catión de tetrapropilamonio o hidróxido de tetrametilamonio,. el cual genera un catión de tetrametilamonio. La presencia de un tensoactivo de tetraalquilamonio lleva a cabo cambios en la sílice mesoporoso ordenado producida.

El ácido es removido en gran medida durante el proceso de lavado asociado con el proceso de filtración con cualquier ácido que se quede sin remover en el proceso de calcinación.

La variación en el pH de la mezcla de reacción dentro del intervalo de la presente invención puede junto con el tiempo de reacción o temperatura de reacción ser usada como una condición para afinar el tamaño de poro del material de sílice mesoporoso ordenado final. El tamaño de poro se incrementa ligeramente con el incremento del pH. El tamaño de poro se incrementa más fuertemente con la temperatura de reacción, pero sin afectar sustancialmente el volumen de poro total. El pH en el cual la reacción es efectuada está preferiblemente en el intervalo de 2.2 a 7.8, de manera particularmente preferida en el intervalo de 2.4 a 7.6, de manera especialmente preferida en el intervalo de 2.6 a 7.4.

En otra modalidad el pH al cual la reacción se lleva a cabo está preferiblemente en el intervalo de 2.8 a 7.2, de manera particularmente preferible en el intervalo de 3 a 7.2, de manera especialmente preferible en el intervalo de 4 a 7, de manera particularmente especial preferiblemente en el intervalo de 5 a 6.5.

En el proceso para el automontaje de un material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme, de acuerdo a la presente invención, la velocidad de agitación está preferiblemente en el intervalo de 100 a 700 rpm.

Además, se ha demostrado que los materiales de COK-10 pueden ser producidos en mezclas de reacción con un pH mayor de 2 y menor de 8, bajo condiciones de temperatura ambiente (26°C Ejemplo 11) o bajo condiciones de baja temperatura .

Las condiciones de proceso pueden ser afinadas para lograr materiales de sílice mesoporosos ordenados con un tamaño de poro seleccionado del intervalo de 4 a 30 nm, preferiblemente seleccionado de intervalo de 7 a 30 nm, de manera particularmente preferida seleccionado de un intervalo de 10 a 30 nm, de manera aún más preferida seleccionado de un intervalo de 10 a 30 nm.

La solución acuosa 1 es preferiblemente una solución acuosa de silicato de sodio con al menos 10% en peso de hidróxido de sodio y al menos 27% en peso de sílice .

Será evidente para el experto en la técnica que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en la cantidad de reactivos o del intermediario como los polímeros anfifílicos debajo del Pluronic P 123, o como el catión de tetraalquilamonio, en particular, el hidróxido de tetrapropilamonio o en las condiciones de temperatura, velocidad de mezclado o tiempo de reacción del proceso de la presente invención y en la construcción del sistema y método sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Esas variaciones pueden ser afinadas para fabricar el material mesoporoso de distribución de tamaño de poro estrecha de la presente invención con un tamaño de poro máximo deseado dentro del intervalo de 7 a 30 nm .

Copolimero de tres bloques de Poli (óxido de alqu leno) El copolimero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) es preferiblemente un copolimero de tres bloques de poli (óxido de etileno) - poli (óxido de alquileno) - poli (óxido de etileno) donde la porción de óxido de alquileno tiene al menos tres átomos de carbono, por ejemplo una porción de óxido de propileno u óxido de butileno, de manera más preferible copolimeros de tres bloques donde el número de porciones de óxido de etileno en cada bloque sea al menos 5 y/o donde el número de porciones de óxido de alquileno en el bloque central sea de al menos 30.

El copolimero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) Pluronic P123 con la composición EO20 PO 0 EO20 (donde EO significa óxido de etileno, y PO significa óxido de propileno) es particularmente preferida.

Acidos Los ácidos con un pKa de menos de 2 adecuados para acidificar las mezclas de reacción incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido ciclámico, ácido maléico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido p-toluensulfónico. pKa pKa ácido Ácido -13 0.0 trifluoromentansulfónico trifluoroacético ácido yodhídrico < 1 ácido tricloroacético 0.77 ácido bromhídrico < 1 ácido crómico 0.74 ácido perclórico -7 ácido yódico 0.80 ácido clorhídrico -4 ácido oxálico 1.23 ácido dórico < 1 ácido dicloroacético 1.25 ácido sulfúrico -3 ácido sulfuroso 1.81 ácido bencensulfónico -2.5 ácido maleico 1.83 ácido metansulfónico -2 ácido ciclámico 1.90 ácido toluensulfónico -1.76 ácido cloroso "1.96 ácido nítrico -1 El ácido clorhídrico es un ácido preferido para acidificar las mezclas de reacción.

Sílice La fuente de sílice para la síntesis del material mesoporoso ordenado puede ser una fuente monomérica, como los alcóxidos de silicio. TEOS y TMOS son ejemplos típicos de alcóxidos de silicio. De manera alternativa, pueden ser usadas soluciones de silicato alcalino como silicato de sodio líquido como fuente de silicio. Kosuge et al. demostraron el uso de silicato de sodio soluble en agua para sintetizar material tipo SBA-15 [Kosuge et al. Chemistry of Materials, (2004), 16, 899-905]. En los materiales llamados Zeotilas, la sílice es premontada en nanoplacas similares a las de la zolita que se montan a escala meso en estructuras de mosaico tridimensionales [Kremer et al. Adv. Mater. 20 (2003) 1705].

Materiales de sílice mesoporosos ordenados (COK-10) La presente invención también se relaciona con un material de sílice mesoporoso ordenado obtenido por un proceso de síntesis a condiciones de pH moderado entre pH 2 y pH 8 (el pH en la mezcla de reacción final) por lo que la mezcla de reacción está eventualmente libre de un hidrocarburo aromáticos, como el 1 , 2 , -trimetilbenceno . Automontaje de esos materiales puede ser obtenido después de la adición de un catión tetraalquilamonio, preferiblemente tetrapropilamonio o tetrametilamonio, como hidróxido de tetrapropilamonio o hidróxido de tetrametilamonio a mezclas de reacción en condiciones de pH moderado por ejemplo a condiciones de pH moderado entre pH 2 y pH 8, o condiciones de pH moderado entre pH 2.2 y pH 7.8, o condiciones de pH moderado entre pH 2.4 y pH de 7.6, o condiciones de pH moderado entre pH 2.6 y pH 7.4, o condiciones de pH moderado entre pH 2.8 y pH 7.2, o condiciones de pH moderado entre pH 3 y pH 7.2, o condiciones de pH moderado entre pH 4 y pH 7, o condiciones de pH moderado entre pH 5 y pH 6.5.

La presente invención también se relaciona con un material mesoporoso ordenado que tiene una distribución de tamaño de mesoporo estrecha alrededor de un tamaño de poro máximo seleccionado del intervalo de 7 a 30 nm, de 10 a 30 nm, de 12 a 30 nm, 14 a 30 nra, 16 a 30 nm, 16 a 25 nm o 15 a 20 nm que se obtiene por un proceso de síntesis bajo condiciones de pH moderado, es decir un pH mayor de 2 y menor de 8 en la mezcla de reacción final, estando la mezcla de reacción libre de un hidrocarburo aromático como el 1 , 2 , -trimetilbenceno . Esos materiales de sílice mesoporosos ordenados obtenidos por este proceso se caracterizan porque tienen una distribución de tamaño de mesoporo estrecha alrededor de un. tamaño de poro máximo seleccionado de valores de tamaño de 6 nm, 8 nm, 10 nm, 12 nm, 14 nm, 16 nm, 18 nm, 20 nm, 22 nm, 24 nm, 26 nm, 28 nm o 30 nm.

Proceso para el automontaje de un material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme Los aspectos de la presente invención también se hacen realidad por un proceso de automontaje de un material de silice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 12 nm que comprende los pasos de: preparar una solución acuosa 1 que comprende una solución de silicato alcalino; preparar una solución acuosa 3 que comprende un copolimero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) y un amortiguador con un pH mayor de 2 y menor de 8, teniendo el amortiguador un componente ácido y un componente básico; agregar la solución de silicato alcalino acuosa a la solución acuosa dan un pH mayor de 2 y menor de 8 y permitiendo que tome lugar una reacción entre los componentes a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C, y filtrar, secar y calcinar el producto de reacción para producir el material de silice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme.

La variación en el pH de la mezcla de reacción dentro de los intervalos de la presente invención puede junto con el tiempo de reacción o temperatura de reacción usarse como una condición para afinar el tamaño del poro del material de sílice mesoporoso ordenado. El tamaño de poro se incrementa ligeramente con el incremento del pH. El pH al cual la reacción se efectúa está preferiblemente en el intervalo de 2.2 a 7.8, de manera particularmente preferible en el intervalo de 2.4 a 7.6, de manera especialmente preferible en el intervalo de 2.6 a 7.4.

En otra modalidad el pH al cual la reacción se lleva a cabo está preferiblemente en el intervalo de 2.8 a 7.2, de manera particularmente preferible en el intervalo de 3 a 7.2, de manera especialmente preferible en el intervalo de 4 a 7 y de manera particularmente especial preferiblemente en el intervalo de 5 a 6.5.

En el proceso para el automontaje del material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme, de acuerdo con la presente invención, la velocidad de agitación está preferiblemente en el intervalo de 100 a 700 rpm.

El copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) es preferiblemente Pluronic P123.

Será evidente para aquellos expertos en la técnica que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en la cantidad de reactivos, en el pH, temperatura, velocidad de mezclado o tiempo de reacción del proceso de la presente invención y en la construcción del sistema y métodos sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Esas variaciones pueden ser afinadas para fabricar los materiales mesoporosos de distribución de tamaño de poro estrecho de la presente invención con un tamaño de poro máximo deseado dentro del intervalo de 4 a 12 nm.

Acidos con un valor de pKa en el intervalo de 3 a 9 Los ácidos adecuados con valores de pKa en el intervalo de ca. 3 a ca. 9 incluyen aquellos dados en la siguiente tabla.

HA pKa HA pKa ácido H3C6H5O7 3.14 ácido OOCCH (OH) - 4.8 cítrico tartárico CH(OH) COOH ácido H2C6H6O6 4.10 ácido C2H5COOH 4.87 ascórbico propiónico ácido (-CH2COOH)-2 4.16 ácido HOOC 5.61 succínico succínico CH2CH2-COO" ácido C6H5COOH 4.19 ácido "OOCCH2COOH 5.69 benzoico malónico ácido HOOC (CH2) 3- 4.31 ácido H2CO3 6.35 glutárico COOH carbónico ácido p- 4.48 ácido HC6H5072- 6.39 hidroxi cítrico benzoico ácido CH3COOH 4.75 ácido H2PO42" 7.21 acético fosfórico ácido H2C6H5O7 4.77 ácido H3B03 9.27 cítrico bórico En una modalidad preferida del proceso para automontar un material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme, de acuerdo con la presente invención, el ácido tiene un valor de pKa en el intervalo de 4 a 7. Agregar la solución acuosa 1 a la solución acuosa 4 da como resultado un pH mayor de 2 y menor de 8 el cual está dentro del intervalo de 1.5 unidades de pH por encima y 1.5 unidades de pH por debajo de un pH que tiene el mismo valor numérico que un pKa del ácido con un pKa en el intervalo de 3 a 9, es decir que se produce una solución amortiguadora debido al efecto del mezclado del álcali en la solución de silicato alcalino y ácido con un pKa en el intervalo de 3 a 9. El ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico y ácido fosfórico son particularmente preferidos, los cuales tras mezclar las soluciones acuosas 1 y 4 dan un amortiguador de citrato / ácido cítrico, un amortiguador de acetato / ácido acético, un amortiguador de succinato / ácido succínico o un amortiguador de H2P04 / HP0~, respectivamente.

En una modalidad preferida del proceso de automontaje del material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme, de acuerdo con la presente invención, los ácidos tienen un valor de pKa en el intervalo de 4 a 7.

Amortiguadores con un pH mayor de 2 y menor de 8 El pH mayor de 2 y menor de 8 está preferiblemente en la zona de pH de los componentes ácidos del amortiguador, es decir, dentro del intervalo de 1.5 unidades de pH y 1.5 unidades de pH por debajo del pH que tiene el mismo valor numérico que el pKa del componente ácido del amortiguador, con un intervalo de pH de 1.2 unidades de pH por encima y 1.2 unidades por debajo del pH que tiene el mismo valor numérico que el pKa y el componente ácido que es particularmente preferido en un intervalo de pH de 1.0 unidades de pH por encima de y 1.0 unidades de pH por debajo del pH que tiene el mismo valor numérico que el pKa del componente ácido que es especialmente preferido.

Los amortiguadores son una mezcla de ácidos débiles y sales de ácidos débiles o una mezcla de sales de ácidos débiles. Los amortiguadores preferidos son amortiguadores sobre la base de poliácidos /sales de sales de poliácidos que tienen pKa múltiples dentro del intervalo de 2 a 8 , como los amortiguadores de ácido citrico/sal de citrato con zonas amortiguadoras alrededor de cada pKa que se superponen para cubrir todo el intervalo entre 2.0 y 7.9: 3.14 ± 1.5, 4.77 ± 1.5 y 6.39 ± 1.5, respectivamente; y amortiguadores de ácido succinico/ sal de ácido succinico con zonas amortiguadoras alrededor de cada pKa que se superponen para cubrir todo el intervalo entre 2.66 y 7.1: 4.16 ± 1.5 y 5.61 ± 1.5 respectivamente.

Los amortiguadores preferidos con un pH mayor de 2 y menor de 8, incluyen amortiguadores de citrato de sodio/ácido cítrico con un intervalo de pH de 2.5 a 7.9, amortiguadores de acetato de sodio/ácido cítrico con un intervalo de pH de 3.2 a 6.2, amortiguadores de Na2HPO¾/ ácido cítrico con un intervalo de pH de 3.0 a 8.0, amortiguadores de HCl/citrato de sodio con un intervalo de pH de 1 a 5 y amortiguadores de a2HP04/ aH2P04 con un intervalo de pH de 6 a 9.

El amortiguador de sodio/ácido cítrico preferiblemente tiene una relación en peso de citrato de sodio: ácido cítrico en el intervalo de 0.1:1 a 3.3:1.

Fármacos El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) es un marco para clasificar sustancias farmacéuticas sobre la base de su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal (Amidon, G. L, Lennernás H, Shah V.P., y Crison J.R. "A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification : The correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vitro Bioavailability" , Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995) y Adkin, D.A., Davis, S.S., Sparrow, R.A., Huckle, P.D. y Wilding, I.R., 1995. The effect of mannitol on the oral bioavailability of cimetidine, J. Pharm, Sci, 84, pp. 1405-1409).

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) , originalmente desarrollado por G. Amidon, separa los fármacos para administración oral en cuatro clases dependiendo de su solubilidad acuosa y su permeabilidad a través de la capa celular intestinal. De acuerdo con el BCS, las sustancias farmacéuticas se clasifican como sigue: Clase I — Alta Permeabilidad, Alta Solubilidad Clase II — Alta Permeabilidad, Baja solubilidad Clase III — Baja Permeabilidad, Alta solubilidad Clase IV -- Baja Permeabilidad, Baja solubilidad El interés en este sistema de clasificación reside en gran medida en su aplicación en el desarrollo del fármaco inicial y entonces en el manejo de cambio del producto a través de su ciclo de vida. En las etapas iniciales del desarrollo del fármaco, el conocimiento de la clase de un fármaco particular es un factor importante que tiene influencia sobre la decisión de continuar o detener su desarrollo. La forma de liberación presente y el método adecuado de la presente invención pueden cambiar este punto de decisión proporcionando mejor biodisponibilidad de fármacos de la Clase 2 del sistema BCS .

El limite de la clase de solubilidad se basa en la fuerza de la dosis más alta de una formulación de liberación inmediata ("IR") y un perfil de solubilidad de pH del fármaco de prueba en medios acuosos con un intervalo de pH de 1 a 7.5. La solubilidad puede ser medida por el método de agitación en matraz o titulación o análisis por un ensayo indicador de estabilidad validado. Una sustancia farmacéutica se considera altamente soluble cuando la fuerza de la dosis más alta es soluble en 250 mi o menos de medios acuosos sobre el intervalo de pH de 1-7.5. El volumen estimado de 250 mi se deriva de protocolos de estudio de bioequivalencia (BE) típicos que prescriben la administración de un producto farmacéutico a voluntarios humanos en ayunas con un vaso (aproximadamente 8 onzas (224 gramos)) de agua. El límite de la clase de permeabilidad se basa,, directamente las mediciones de la velocidad de transferencia de masa a través de la membrana intestinal humana, e, indirectamente, sobre el grado de absorción (fracción de la dosis absorbida, sin biodisponibilidad sistémica) de una sustancia farmacéutica en humanos. El grado de absorción en humanos es medido usando estudios farmacocinéticos de balance de masa; estudios de biodisponibilidad absoluta; métodos de permeabilidad intestinal; estudios de perfusión intestinal in vivo en humanos, estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales. Los experimentos de permeacion in vitro pueden se conducidos usando tejido intestinal humano o animal extirpado y los experimentos de permeacion in vitro pueden ser conducidos con monocapas de células epiteliales. De manera alternativa, pueden ser usados sistemas no humanos capaces de predecir el grado de absorción del fármaco en humanos (por ejemplo, métodos de cultivo de células epiteliales in vitro) . En ausencia de evidencias que sugieran inestabilidad en el tracto gastrointestinal, un fármaco se considera altamente soluble cuando el 90% o más de una dosis administrada, sobre la base de la determinación de la masa o en comparación con una dosis de referencia intravenosa, se disuelve. La "Guia de la FDA establece un pH de 7.5, la guia ICH/EU establece un pH de 6.8. Se considera que un producto farmacéutico de liberación inmediata se disuelve rápidamente cuando no menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia farmacéutica se disuelve dentro de 30 minutos, usando el Aparato USP I a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 mi o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) HC1 0.1 N o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) un amortiguador de pH 4.5, y (3) un amortiguador de pH 6.8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas. Sobre la base del BCS, los compuestos de baja solubilidad son compuestos cuya dosis más alta no es soluble en 250 mi o menos de medio acuosos de pH 1.2 a 7.5 a 37°C. Véase Cynthia K. Brown, et al., "Aceptable Analytical: Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds", Pharmaceutical Technology (Dec. 2004). Se considera que un producto farmacéutico de liberación inmediata (IR) se disuelve rápidamente cuando no menos de 85% de la cantidad marcada de la sustancia farmacéutica se disuelve dentro de 30 minutos, usando el Aparato de la Farmacopea Estadounidense (USP) I a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 mi o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) HC1 0.1 N o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) un amortiguador de pH 4.5, y (3) un amortiguador de pH 6.8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas.

Se considera que una sustancia farmacéutica es altamente permeable cuando se determina que el grado de absorción en humanos es mayor de 90% de una dosis administrada, sobre la base del balance de masa o en comparación con una dosis de referencia intravenosa. El limite de la base de permeabilidad se basa, directamente, en mediciones de la velocidad de transferencia de masa a través de la membrana intestinal, e, indirectamente, sobre el grado de absorción (fracción de la dosis absorbida, sin biodisponibilidad sistémica) de una sustancia farmacéutica en humanos. El grado de absorción en humanos es medida usando estudios de farmacocinética de balance de masa; estudios de biodisponibilidad absoluta; métodos de permeabilidad intestinal, estudios de perfusión intestinal in vivo en humanos; y estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ en animales. Los experimentos de permeación in vitro pueden ser conducidos usando tejido intestinal humano o animal extirpado y los experimentos de permeación in vitro pueden ser conducidos con monocapas de células epiteliales. De manera alternativa, pueden ser usados sistemas no humanos capaces de predecir el grado de absorción del fármaco I en humanos (por ejemplo, en métodos de cultivo de células epiteliales in vitro) . Se considera que una sustancia farmacéutica es altamente permeable cuando se determina que el grado de absorción en humanos es mayor de 90% y una dosis administrada I sobre la base del balance de masa o en comparación con una dosis de referencia intravenosa. Se considera que una sustancia farmacéutica tiene baja permeabilidad cuando se determina que el grado de absorción en humanos es menor del 90% de una dosis administrada, sobre la base del balance de masa o en comparación de una dosis de referencia intravenosa. Se considera que un producto farmacéutico IR se disuelve rápidamente cuando no menos del 85% de la cantidad marcada de la sustancia farmacéutica se disuelve dentro de 30 minutos, usando el Aparato de la Farmacopea Estadounidense (USP) I a 100 rpm (o el Aparato II a 50 rpm) en un volumen de 900 mi o menos en cada uno de los siguientes medios: (1) HC1 0.1 o Fluido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2) un amortiguador de pH 4.5; y (3) un amortiguador de pH 6.8 o Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas.

Los fármacos de la Clase II del BCS son fármacos que son particularmente insolubles, o se disuelven lentamente, pero que son fácilmente absorbidos de solución por el revestimiento del estómago y/o el intestino. En consecuencia, se requiere la exposición prolongada al revestimiento del tracto GI para lograr la absorción. Esos fármacos se encuentran en muchas clases terapéuticas. Los fármacos de la Clase II son particularmente insolubles o se disuelven lentamente, pero son absorbidos fácilmente de solución por el revestimiento del estómago y/o el intestino. Se requiere la exposición prolongada al revestimiento del tracto GI para lograr la absorción. Esos fármacos se encuentran en muchas clases terapéuticas. Una clase de interés particular es la de los agente antimicóticos como el itraconazol. Muchos de los fármacos de la clase II conocidos son hidrofóbicos, e históricamente ha sido difícil administrarlos. Además, debido a la hidrofobicidad, tienden a tener una variación significativa a la absorción dependiendo si el paciente se alimentó o ayunó al momento de tomar el fármaco. Esto a su vez puede afectar el nivel pico de la concentración en suero, haciendo el cálculo de la dosis y los regímenes de dosificación más complejo. Muchos de esos fármacos también son relativamente no baratos, de modo que se requieren métodos de formulación simples y alguna ineficiencia en el rendimiento es aceptable.

En la modalidad preferida de la presente invención el fármaco es itraconazol o un fármaco relacionado, como el fluoconazol, terconazol, cetoconazol y saperconazol .

El itraconazol es una medicina de la Clase II usada para tratar infecciones micóticas y es efectivo contra un amplio espectro de hongos incluyendo dermatofitos (infecciones), candida, malassezia y cromoblastomicosis . El itraconazol funciona destruyendo la pared celular y enzimas críticas de enzimas y otros agentes infecciosos micóticos. El itraconazol también puede hacer disminuir los niveles de testosterona, lo cual lo hace útil en el tratamiento de cáncer de próstata y puede reducir la producción de hormonas corticosteroideas adrenales excesivas, lo cual lo hace útil para el síndrome de Cushing. El itraconazol está disponible en forma de cápsulas y solución oral I. Para infecciones micóticas, la dosis recomendada de cápsulas orales es de 200-400 mg una vez al día.

El itraconazol ha estado disponible en cápsulas desde 1992, en forma de solución oral I desde 1997, y en una formulación intravenosa desde 1999. Puesto que el itraconazol es un compuesto altamente lipofílico, alcanza altas concentraciones en tejidos grasos y exudados purulentos. Sin embargo, su penetración en fluidos acuosos es muy limitada. La acidez gástrica y alimentos tienen una fuerte influencia sobre la absorción de la formulación oral (Bailey et al, Farmacoteraphy, 10: 146-153 (1990)). La absorción de la cápsula oral de itraconazol es variable e impredecible, a pesar de tener una biodisponibilidad del 55%.

Otros fármacos adecuados incluyen fármacos antiinfecciosos de la Clase II, como la griseofulvina y compuestos relacionados, como la griseoverdina; algunos fármacos antimalaria (por ejemplo, Atovacuona) , moduladores del sistema inmune (por ejemplo, ciclosporina ) ; y fármacos cardiovasculares (por ejemplo, digoxina y espironolactona) ; e ibuprofeno. Además, pueden ser usados esteróles . o esteroides. Fármacos como el danazol, carbamazopina, y aciclovir también pueden ser cargados en los materiales mesoporosos de la presente invención y además ser preparados en una composición farmacéutica.

El danazol es derivado de la etisterona y es un esteroide sintético. El danazol es designado como 17a-Pregna-2, -dien-20-ino [2, 3-d] -isoxazol-17-ol, tiene la fórmula de C22H27NO2, y un peso molecular de 337.46. El danazol es una hormona esteroidea sintética que se asemeja a un grupo de hormonas naturales (andrógenos) que se encuentran en el cuerpo. El danazol es usado en el tratamiento de la endometriosis . También es útil en el tratamiento de la enfermedad de mama fibroquística y angioedema hereditario. El danazol funciona reduciendo los niveles de estrógeno mediante la inhibición de la producción de las hormonas llamadas gonadotropinas por la glándula pituitaria. Las gonadotropinas normalmente estimulan la producción de hormonas sexuales, como estrógeno y progestógeno, las cuales son responsables de procesos corporales como la menstruación y ovulación. El danazol es administrado oralmente, tiene una biodisponibilidad que no está directamente relacionada con la dosis, y una vida media de 4-5 horas. Los incrementos de dosis en el danazol no son proporcionales al incremento en las concentraciones en plasma. Se ha demostrado que la duplicación de la dosis puede producir solo un incremento del 30-40% en la concentración de plasma I. Las concentraciones pico de danazol ocurren dentro de 2 horas, pero el efecto terapéutico usualmente no ocurre durante aproximadamente 6-8 semanas I después de tomar dosis diarias .

El aciclovir es un análogo de nucleósido sintético que actúa como un agente antiviral. El aciclovir está disponible para administración oral en forma de cápsulas, tabletas y suspensión. Este es un polvo blanco, cristalino, designado como 2-amino-l, 9-dihidro-9- [ (2-hidroxietoxi ) metil ] -6H-purin-6-ona, tiene una fórmula empírica de C8HnN503 y un peso molecular de 225. El aciclovir también puede ser cargado en los materiales mesoporosos de la presente invención y además ser preparado en una composición farmacéutica.

El aciclovir tiene una biodisponibilidad absoluta del 20% a una dosis de 200 mg dada cada 4 horas, con una vida media de 2.5 a 3.3 horas. Además, la biodisponibilidad disminuye con el incremento de la dosis. A pesar de su baja biodisponibilidad, el aciclovir es altamente específico en su actividad inhibidora del virus debido a su alta afinidad por la timidina cinasa (TK) (codificado por el virus) . La TK convierte el aciclovir en un análogo de nucleótido, el cual evita la replicación del ADN viral por inhibición y/o inactivación de la ADN polimerasa viral, y a través de la finalización del crecimiento de la cadena de ADN viral.

La carbamacepina se usa en el tratamiento de la epilepsia psicomotora, y como un adyuvante en el tratamiento de la epilepsia parcial. También puede aliviar o disminuir el dolor que está asociado con neuralgia trigeminal. También se ha encontrado que la carbamacepina dada como una terapia o en combinación con litio o neurolépticos es útil en el tratamiento de la manía aguda y el tratamiento profiláctico de trastornos bipolares. La carbamacepina también puede ser cargada en los materiales mesoporosos de la presente invención y además elaborada en una composición farmacéutica.

La carbamacepina es un polvo de blanco a blanco mate, designado como 5H dibenz [b] flazepin-5-carboxamida, y tiene un peso molecular de 236.77. Es prácticamente insoluble en agua y soluble en alcohol y acetona. La absorción de la carbamacepina es relativamente lenta, a pesar de una biodisponibilidad del 89% para la forma de tableta. Cuando se toma en una sola dosis oral, las tabletas de carbamacepina y las tabletas masticables producen concentraciones en plasma pico de carbamacepina sin cambiar dentro de 4 a 24 horas. El intervalo terapéutico para la concentración plasmática en estado estacionario de la carbamacepina generalmente se encuentra entre 4. y 10 mcg/mL.

Otros compuestos de la Clase II representativos son antibióticos para matar Helicobacter pylori que incluyen la amoxicilina, tetraciclina y metronidazol o agentes terapéuticos que incluyen supresores de ácido (los bloqueadores H2 incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina; los inhibidores de la bomba de protones incluyen el omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol, y pantoprozol) , agentes que mejoran la defensa mucosal (sales de bismuto, subsalicilato de bismuto) y/o agentes mucoliticos (megaldrato) . Esas especies mencionadas anteriormente también pueden ser cargadas en los materiales mesoporosos de la presente invención y además ser elaboradas en composiciones farmacéuticas.

Muchos de los fármacos de la Clase II conocidos son hidrofóbicos, e históricamente han sido difíciles de administrar. Además, debido a la hidrofobicidad, existe la tendencia a una variación significativa en la absorción dependiendo de si el paciente se alimentó o está en ayunas a el momento de tomar el fármaco. Esto a su vez puede afectar el nivel pico de la concentración en suero, haciendo el cálculo de la dosis y regímenes de dosificación más complejo. Muchos de esos fármacos también son relativamente no baratos, de modo que se requieren métodos de formulación simples y alguna ineficiencia en e.l rendimiento es aceptable.

En una modalidad preferida de la presente invención, el fármaco es itraconazol y sus relacionados fluoconazol, terconazol, cetoconazol y saperconazol especies las cuales pueden ser cargadas en los materiales mesoporosos de la presente invención y ser elaboradas además en una composición farmacéutica.

El itraconazol es una medicina de la Clase II usada para tratar infecciones micóticas y es efectivo contra un amplio espectro de hongos incluyendo dermatofitos (infecciones), candida, malassezia y cromoblastomicosis . El itraconazol funciona destruyendo la pared celular y enzimas criticas de enzimas y otros agentes infecciosos micóticos. El itraconazol también puede hacer disminuir los niveles de testosterona, lo cual lo hace útil en el tratamiento de cáncer de próstata y puede reducir la producción de hormonas corticosteroideas adrenales excesivas, lo cual lo hace útil para el síndrome de Cushing. El itraconazol está disponible en forma de cápsulas y solución oral I. Para infecciones micóticas, la dosis recomendada de cápsulas orales es de 200-400 mg una vez al día. El itraconazol ha estado disponible en cápsulas desde 1992, en forma de solución oral I desde 1997, y en una formulación intravenosa desde 1999. Puesto que el itraconazol es un compuesto altamente lipofilico, alcanza altas concentraciones en tejidos grasos y exudados purulentos. Sin embargo, su penetración en fluidos acuosos es muy limitada. La acidez gástrica y alimentos tienen una fuerte influencia sobre la absorción de la formulación oral (Bailey et al, Farmacoteraphy , 10: 146-153 (1990)) . La absorción de la cápsula oral de itraconazol es variable e impredecible, a pesar de tener una biodisponibilidad del 55%.

Otros fármacos de la Clase II incluyen fármacos antiinfecciosos, como la sulfasalacina, griseofulvina y compuestos relacionados como la griseoverdina ; algunos fármacos antimalarios (por ejemplo, Atovacuona) moduladores del sistema inmune (por ejemplo, ciclosporina) ; y fármacos cardiovasculares (por ejemplo, digoxina y espironolactona) ; e ibuprofeno (analgésico) , ritonavir, nevirapina, lopinavir (antiviral) ; clofacinina (leprostático) ; furoato de diloxanida (antiamibiático) , glibenclamida (antidiabetes) , nifedipina (antiangina) , espironolactona (diurético) ; fármacos esteroideos como el danazol; carbamacepina, y antivirales como el aciclovir. Esas especies pueden ser cargadas en los materiales mesoporosos de la presente invención y ser preparados además en una composición farmacéutica.

El danazol es derivado de la etisterona y es un esteroide. sintético. El danazol es designado como 17a-Pregna-2, 4-dien-20-ino [2, 3-d] -isoxazol-17-ol, tiene la fórmula de C22H27 O2, y un peso molecular de 337.46. El danazol es usado en el tratamiento de la endometriosis, enfermedad de mama fibroquistica y angioedema hereditario. El danazol es administrado oralmente, tiene una biodisponibilidad que no está directamente relacionada con la dosis, y una vida media de 4-5 horas. Los incrementos de la dosis en el danazol no son proporcionales a los incrementos en las concentraciones en plasma. Se ha mostrado que la duplicación de la dosis puede producir solo un incremento del 30-40% en la concentración en plasma. Las concentraciones pico de danazol ocurren dentro de 2 horas, pero el efecto terapéutico usualmente no ocurre durante aproximadamente 6-8 semanas después de tomar dosis diarias.

El aciclovir es un análogo de un nucleósido sintético que actúa como un agente antiviral. El aciclovir está disponible para administración oral en forma de cápsulas, tabletas y suspensión. Este un polvo blanco, cristalino, designado como 2-amino-l, 9-dihidro-9- [ (2-hidroxietoxi) metil] -6H-purin-6-ona, tiene una fórmula empírica de C8HiiN503 y un peso molecular de 225. El aciclovir tiene una biodisponibilidad absoluta del 20% en a dosis de 200 mg dada cada 4 horas, con una vida media de 2.5 a 3.3 horas. La biodisponibilidad disminuye con el incremento de la dosis. A. pesar de su baja biodisponibilidad, el aciclovir es altamente especifico en su actividad inhibidora del virus debido a su alta afinidad por la timidina cinasa (TK) (codificada por el virus) . La TK convierte el aciclovir en un análogo de nucleótido el cual evita la replicación del ADN viral por inhibición y/o inactivación de la ADN polimerasa viral, y a través de la terminación del crecimiento de la cadena de ADN viral. El aciclovir puede ser cargado en los materiales mesopórosos de la presente invención y además ser preparado en una composición farmacéutica.

La carbamacepina es usada en el tratamiento , de la epilepsia psicomotora, y como un adyuvante en el tratamiento de la epilepsia parcial. También puede aliviar o disminuir el dolor que está asociado con neuralgia trigeminal. También se ha encontrado que la carbamacepina dada como una monoterapia o en combinación con litio o neurolépticos es útil en el tratamiento de la mania aguda y el tratamiento profiláctico de los trastornos bipolares. La carbamacepina es un polvo blanco a blanco mate, designado como 5H-dibenzo [b, f] azepin-5-carboxamida, y tiene un peso molecular de 236.77. Es prácticamente insoluble en agua y soluble en alcohol y acetona. La absorción de la carbamacepina es relativamente lenta, a pesar de una biodisponibilidad del 89% para la forma de tableta. Cuando se toma en una sola dosis oral, las tabletas de. carbamacepina y las tabletas masticables producen concentraciones en plasma pico de carbamacepina sin cambiar dentro de 4 a 24 horas. El intervalo terapéutico para la concentración en plasma en estado estacionario de la carbamacepina generalmente se encuentra entre 4 y 10 mcg/ml. La carbamacepina también puede ser cargada en los materiales mesoporosos de la presente invención y además ser preparada en una composición farmacéutica.

Los fármacos de la Clase IV del BCS (baja permeabilidad, baja solubilidad) son fármacos que son particularmente insolubles, o se disuelven lentamente en agua y con permeabilidad pobre o GI pobre.

La mayoría de los fármacos de la Clase IV son fármacos lipofílicos lo cual da como resultado su pobre permeabilidad del GI consecuente. Los ejemplos incluyen acetazolamida, furosemida, tobramicina, cefuroxmina, alopurinol, dapsona, doxiciclina, paracetamol, ácido nalidíxico, clorotiazida, tobramicina, ciclosporina, tacrolimus y paclitaxel. El tacrolimus es un inmunosupresor de macrólida producido por Streptomyces tsukubaensis . El tacrolimus prolonga la sobrevivencia del anfitrión e injerto trasplantado en modelos de trasplante de hígado, riñon, corazón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea, y extremidades en animales.

El tacrolimus actúa como un inmunosupresor a través de la inhibición de la activación de linfocitos T a través de un mecanismo que se desconoce. El tacrolimus tiene una fórmula empírica de C44H69NO 12.H20 y un peso fórmula de 822.05. El tacrolimus tiene la apariencia de cristales blancos o polvo cristalino. Es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en metanol y cloroformo. El tacrolimus está disponible para administración oral como cápsulas o como una solución estéril para inyección. La absorción del tacrolimus del tracto gastrointestinal después de la administración oral es incompleta y variable. La biodisponibilidad absoluta del tacrolimus es de aproximadamente 17% a una dosis de 5 mg tomada dos veces al día. El paclitaxel es un agente quimioterapéutico que presenta actividad citotóxica y antitumoral. El paclitaxel es un producto natural obtenido vía de un proceso semisintético de Taxus baccata. Aunque tiene una reputación no ambigua de tremendo potencial terapéutico, el paclitaxel tiene algunas desventajas relacionadas con el paciente como agente terapéutico. Esas se unen parcialmente a su solubilidad extremadamente baja en agua, lo cual hace difícil proporcionar una forma de dosificación adecuada. Debido a la pobre solubilidad en agua del paclitaxel, la formulación química actualmente aprobada (FDA Estadounidense) de una solución de 6 mg/ml de paclitaxel en el aceite de ricino polioxietilado al 50% (CREMOPHOR EL®) y alcohol deshidratado al 50%. Am. J. Hosp. Pharm. , 48:1520-24 (1991). En algunos casos, ocurren reacciones severas, incluyendo hipersensibilidad, en conjunto con el CREMOPHOR® administrado en conjunto con el paclitaxel para compensar su baja solubilidad en agua. Como resultado de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a las formulaciones de paclitaxel comerciales y al potencial de precipitación de paclitaxel en la sangre, la formulación debe ser infundida durante varias horas. Además, los pacientes deben ser pretratados con esteroides y antihistaminas antes de la infusión. El paclitaxel es un polvo cristalino blanco a blanco mate disponible en una solución acuosa para inyección. El paclitaxel es altamente lipofilico e insoluble en agua. Esos fármacos lipofílieos también pueden ser cargados en los materiales mesoporosos de la presente invención y además ser preparados en una composición farmacéutica.

Los ejemplos de compuestos que son pobremente solubles en agua son fármacos pobremente solubles que pueden ser tomados de los grupos de las prostaglandinas , por ejemplo, Prostaglandina E2, prostaglandina F2 y prostaglandina El, inhibidores de la proteinasa, por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, citotóxicos, por ejemplo, paclitaxel, doxorrubicina , daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, zorubicina, mitoxantrona, amsacrina, vinblastina, vincristina, vindesina, dactiomicina, bleomicina, metalocenos , por ejemplo, cloruro de metaloceno de titanio y conjugados de lípido, por ejemplo, estearato de diminaceno y oleato de diminaceno, y antiinfecciosos generalmente pobremente insolubles como la griseofulvina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, clindamicina, especialmente fármacos antiparasitarios, por ejemplo, cloroquina, mefloquina, primaquina, vancomicina, vecuronio, pentamidina, metronidazol , nimorazol, tinidazol, atovacuona, buparvacuona, nifurtimox y fármacos antiinflamatorios, por ejemplo ciclosporina, metotrexato, azatioprina. Esos compuestos bioactivos también pueden ser cargados en los materiales mesoporosos de la presente invención y además ser preparados en una composición farmacéutica Composición farmacéutica Los materiales de sílice mesoporosos ordenados de la presente invención albergan una especie bioactiva como un fármaco pobremente soluble en agua o un fármaco que es prácticamente insoluble en agua, o un fragmento de anticuerpo o un fragmento de nucleótido pueden ser formulados como composiciones farmacéuticas y administrados a un anfitrión mamífero, como un paciente humano o un animal doméstico en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, es decir las rutas oral, peroral, tópica, oral, parenteral, rectal u otra administración .

Los materiales se sílice mesoporosos ordenados de la presente invención también pueden albergar moléculas de ácido oligonucleico o péptido pequeñas, por ejemplo, que se unan a una molécula blanco especifico como aptámeros. (Aptámeros de ADN, aptámeros de ARN o aptámeros de péptido) . Los materiales mesoporosos de la presente invención que albergan o pretenden albergar el ácido oligonucleico pequeño pueden ser usados para la hibridación de esos ácidos oligonucleicos .

Los materiales mesoporosos ordenados de la presente invención son particularmente adecuados para albergar y causar la liberación inmediata en ambientes acuosos de un fármaco pobremente soluble en agua, un fármaco de la Clase II del BCS, un fármaco de la Clase IV del BCS o un compuesto que sea prácticamente insoluble en agua. Por ejemplo, el itraconazol puede ser cargado en los materiales de sílice mesoporosos ordenados de la presente invención .

La composición (preparación) farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser producida por un método que sea seleccionado opcionalmente de, por ejemplo, "Guide Book of Japanese Pharmacopoeia" Ed. Of Editorial Committe of Japanese Pharmacopoeia, Versión No 13, publicado en Julio 10, 1996 por Hirokawa publishing company. Los materiales mesoporosos novedosos de la presente invención pueden ser usados para albergar fragmentos de anticuerpo pequeños. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo pequeños son el fragmento Fv' ' , el anticuerpo Fv de una sola cadena (scFv) , fragmentos de anticuerpo Fab, fragmentos de anticuerpos Fab' , fragmento de anticuerpo de CDR cadena pesada o ligera, o anticuerpos.

Los materiales de COK-10 lavados, secados y calcinados cargados con especies bioactivas pobremente solubles en agua en sus poros exhiben una mejor velocidad de liberación de esas especies bioactivas pobremente solubles en agua en un medio acuoso.

Carga de materiales de sílice mesoporoso ordenado Una solución en el solvente: puede prepararse diclorometano/etanol 50/50 V/V para especies bioactivas como: 1) itraconazol, 2) un derivado de itraconazol, 3) un compuesto de triazol donde el área de la superficie polar (PSA) está en el intervalo de 60 Á2 a 200 Á2, preferiblemente de 70 Á2 a 160 A2, de manera más preferible de 80 Á2 a 140 Á2, de manera más preferible de 90 Á2 a 120 Á2 y de manera más preferible de 95 Á2 a 110 Á2, 4) un compuesto de triazol con un coeficiente de partición (XlogP) en el intervalo de 4 a 9, de manera más preferible en el intervalo de 5 a 8 y de manera más preferible en el intervalo de 6 a 7, 5) un compuesto de triazol con más de 10% de enlaces que giren libremente, 6) compuesto de triazol con un área de superficie polar (PSA) en el intervalo de 80 y 200, un coeficiente de partición en el intervalo de 3 y 8 y con 8 a 16 enlaces que giren libremente o 7) un compuesto de triazol con un área de superficie polar mayor de 80 Á. Puede usarse sonicación para acelerar el proceso de disolución de itraconazol. Esas soluciones que pueden tener fácilmente una cantidad de 50 mg de especies bioactivas disueltas por mi de mezcla de solventes son adecuadas para la impregnación de los materiales mesoporosos de la presente invención para hacer que las especies bioactivas sean cargadas en los poros y se dispersen molecularmente en el material mesoporoso.

Otro solvente que es generalmente adecuado para la disolución de compuestos que son prácticamente insolubles en agua o para compuestos pobremente solubles en agua es el diclorometano (CH2CI2) . Una solución que contiene 50 mg de especies bioactivas disueltas en 1 mi puede ser usada para la impregnación de los materiales mesoporosos de la presente invención para cargar las especies bioactivas en los poros. Sin embargo el diclorometano puede ser reemplazado por otros solventes orgánicos (que contengan carbono) como los solventes inertes reacción 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-propanol, N-metil-pirrolidinona, cloroformo, hexafluoroisopropanol y similares. Particularmente adecuados para el reemplazo son los disolventes apróticos polares seleccionados del grupo de 1,4-dioxano ( /-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0\ ) , tetrahidrofurano (/-CH2-CH2-0-CH2-CH2-\) , acetona (CH3-C (=0) -CH3) , acetonitrilo (CH3-C=N), dimetilformamida (H-C (=0) N (CH3) 2) 0 dimetilsulfóxido (CH3-S (=0) -CH3) o miembros seleccionados del grupo de solventes no polares como el hexano (CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3) , benceno (C6H6) , tolueno (C6H5-CH3) , dietil éter (CH3CH2-0-CH2-CH3) , cloroformo (CHC13) , acetato de etilo (CH3-C (=0) -0-CH2-CH3) . Además el solvente orgánico apropiado (que contiene carbono) para el significado de esta invención es un solvente en el cual las especies bioactivas o fármaco pobremente soluble en agua es soluble o que es un solvente orgánico en el cual un fármaco pobremente soluble en agua tiene alta solubilidad. Por ejemplo, un compuesto orgánico como un alcohol fluorado por ejemplo hexafluoroisopropanol, (HFIP - (CF3)2CHOH) que exhibe fuertes propiedades de unión de hidrógeno puede ser usado para disolver sustancias que sirvan como receptores de enlaces de hidrógeno, como amidas y éteres, los cuales son pobremente solubles en agua. Las especies bioactivas o compuestos farmacéuticos de la clase de las amidas contienen dipolos carbonilo (C=0) y éter (N-C) que surgen de la unión covalente entre los átomos de oxigeno y nitrógeno electronegativos y los átomos de carbono electroneutros , mientras que las amidas primarias y secundarias también contienen dos y un dipolo N-H, respectivamente. La presencia de un dipolo C=0 y, en un grado menor, un dipolo N-C, permite que las amidas actúen como receptores de enlaces de H, lo cual hace del HFIP es un solvente apropiado. Por ejemplo, otro grupo de solventes orgánicos es el de los solventes no polares por ejemplo hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, cloroetano, tricloroetano, tetracloruro de carbono, etc.), donde el más preferido es el diclorometano (DCM) o cloruro de metileno, el cual es un disolvente apropiado para especies bioactivas o fármacos como el diazepam, alfa-metil-p-tirosina, fenciclidina , ácido quinolinico, simvastatina , lovastatina ; paclitaxel, alcaloides, canabinoides . Están disponibles archivos y bases de datos para solventes y compuestos farmacéuticos comunes (como COS Ofiles (Marca Comercial) de Cosmologic Gmbh & Co, GK) para que el experto en la técnica seleccione un solvente apropiado para cargar las especies biológicamente activas pobremente solubles conocidas en los óxidos mesoporosos ordenados. Para fármacos de estructuras nuevas la solubilidad en cualquier solvente puede ser calculada usando criterios termodinámicos que contengan propiedades físicas básicas y relaciones de equilibrio de fases, por ejemplo, por sistemas expertos de química y dinámica de fluidos computacionales (T. Bieker, K.H. Simmrock, Comput. Chem. Eng. 18 (Suppl. 1) (1993) S25-S29; K.G. Joback, G. Stephanopoulos, Adv Chem. Eng. 21 (1995) 257 a 311; L. Constantinou, K. Bagherpour, R. Gani, J.A. Klein, D.T. Wu, Comput. Chem. Eng. 20 (1996) 685-702; J. Gmehling, C. Moellmann, Ind. Eng. Chem. Res. 37 (1998) 3112-3123; M. Hostrup P. . Harper, R. Gani, Comput. Chem. Eng. 23 (1999) 1395-1414 y R. Zhao, H. Cabezas, S.R. Nishtala, Green Chemical Syntheses and Processes, ACS Symposium Series 767, American Chemical Society, Washington, DC, 2000, pp 230-243.) como el COSMOfrag/ COSMOtherm (Marca Comercial) de Cosmologic Gmbh & Co, GK, el cual interactúa con bases de datos de moléculas caracterizadas múltiples. Otra oportunidad es la disponibilidad al experto de probadores de solubilidad de fármacos automatizados como el Biomek® FX de Millipore para probar sin carga indebida la solubilidad en agua del compuesto seleccionado.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos enseñan la síntesis de COK-10 y COK 12 e ilustran las condiciones de síntesis más favorable para obtener una distribución de tamaño de mesoporo estrecha.

Ejemplo 1. Síntesis de COK-10 usando TPAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.8 Se mezcló una cantidad de 4.181 g de tensoactivo Pluronic P123 (BASF) con 107.554 g de agua, 12.64 g de solución de HC1 (2.4M) y 1.8 mi de una solución de hidróxido de tetrapropilamonio (TPAOH) 1M (de Alfa) en un recipiente PP (500 mi). Este recipiente fue colocado en un baño de aceite a 35°C y agitado usando un agitador magnético (400 rpm) durante la noche. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.411 g de solución de silicato de sodio (Riedel de Haén, purum, al menos 10% en peso de NaOH y al menos 27% en peso de Si02) con 30.029 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada al recipiente PP en el baño de aceite. La solución resultante es agitada (400 rpm) durante 5 minutos a 35°C. Durante este paso se midió que el pH fuera de 5.8, usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro. La mezcla de reacción resultante fue colocada en un horno precalentado a 35°C durante 24 h sin agitación. Después de 24 h la temperatura del horno se elevó a 90°C y se mantuvo isotérmica durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada al vacio (retención de partículas de 20-25 µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó se muestra en la Figura 1. La presencia de picos de difracción revela que el material está ordenado a escala meso. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno a 550°C durante 8 h con usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-10 calcinado se muestra en la Fig. 2A. La medición fue efectuada en un aparato de Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante lOh (rampa: 5°C/min) . La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramas paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poros son uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 2B) . El tamaño de poro es ca. 11 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 2A) con difracción de rayos X (Fig. 1) muestran que la muestra de COK-10 es un material mesoporoso ordenado. La morfología de la muestra fue investigada con SE (Figuras 3A Y 3B) . El material consiste de una red de partículas intercrecientes.

Ejemplo 2. Síntesis de COK-10 usando TPAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 2.4.

Se mezcló una cantidad de 4.162 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.093 g de agua, 13.039 g de solución de HC1 (2.4 ) y 1.8 mi de una solución de TPAOH 1M (de la compañía Alfa) en un recipiente PP (500 mi) . El recipiente fue colocado en un baño de aceite a 35°C y agitado usando un agitador magnético (400 rpm) durante la noche. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.441 g de solución de silicato de sodio (Riedel de Haén, purum, al menos 10% en peso de NaOH y al menos 27% en peso de Si02) con 30.027 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada al recipiente PP en el baño de aceite. La solución resultante es agitada (400 rpm) durante 5 minutos a 35°C. Durante este paso se midió que el pH fuera de 2.4, usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLabOExpert Pro. La mezcla de reacción resultante fue colocada en un horno precalentado a 35°C durante 24 h sin agitación. Después de 24h la temperatura del horno se elevó a 90°C y se mantuvo isotérmica durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada al vacio (retención de partículas de 20-25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. Finalmente el polvo fue transferido a placas de porcelana y calcinado porcelana un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

La presencia de picos de difracción a valores de q bajos en el patrón de difracción de rayos X de este material de COK-10 particular (Fig. 4) revela que el material está ordenado a escala meso. La isoterma de adsorción de nitrógeno sobre esta muestra fue determinada usando un aparato Micromeritics Tristar. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante lOh (rampa: 5°C/min) . La isoterma de adsorción de nitrógeno (Fig.5A) revela la presencia de una isoterma de adsorción del tipo IV con un lazo de histéresis. Las ramificaciones del lazo de histéresis son graduales, lo cual es indicativo de una distribución de tamaño de mesoporo estrecha.

El tamaño de mesoporo es estimado usando el método BJH (Fig. 5B) . El tamaño de poro es de aproximadamente 9 nm.

La morfología de las muestras fue investigada con SE (Figs. 6A y 6B) .

Ejemplo 3. Síntesis de material mesoporoso con el pH de la mezcla de reacción igual a 6.4 sin TPAOH (ejemplo comparativo) Se mezcló una cantidad de 4.212 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.592 g de agua, 12.630 g de solución de HC1 (2.4 ) y 0.066 g de NaOH en un recipiente PP (500 mi) . Este recipiente fue colocado en un baño de aceite a 35°C y agitado usando un agitador magnético (400 rpm) durante la noche. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.413 g de una solución de silicato de sodio (Riedel de Haén, purum, al menos 10% en peso de NaOH y al menos 27% en peso de de Si02) con 30.020 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada al recipiente PP en el baño de aceite. La solución resultante fue agitada (400 rpm) durante 5 minutos a 35°C. Durante este paso se midió que el pH fuera de 6.4, usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab® Expert Pro. La mezcla de reacción resultante fue colocada en un horno precalentado a 35°C durante 24 h sin agitación. Después de 24 h la temperatura del horno se elevó a 90°C y se mantuvo isotérmica durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada al vacío (retención de partículas 20-25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24h a 60°C. Finalmente, el polvo fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. El patrón de difracción de rayos X en la región de ángulo bajo (Fig. 7) muestra varios picos de difracción. Esto indica que el material está ordenado en escala meso. Las imágenes de SEM de este material de COK-10 mostradas en las Figs. 8A y 8B revelan la presencia de partículas agregadas. La isoterma de adsorción de nitrógeno en esta muestra fue determinada usando un aparato Micromeritics Tristar (Fig. 9A) . Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante lOh (rampa: 5°C/min) . El material exhibe una isoterma de adsorción de nitrógeno con histéresis, indicativa de la presencia de mesoporos. Las ramificaciones del lazo de histéresis no se corren paralelas. El análisis de la distribución del tamaño mesoporo revela que en esta muestra existe una muy amplia variedad de diámetros de mesoporo en el intervalo de ca. 5 a 40 nm, con un máximo en 11 nm (Fig.9B) . Este ejemplo enseña que en ausencia de un catión orgánico como el tetrapropilamonio, el ordenamiento a escala meso es difícil de lograr.

Ejemplo 4. Síntesis de SBA-15 (ejemplo comparativo) En este ejemplo se usó una mezcla de síntesis fuertemente ácida. La fuerte acidez se obtiene usando una gran cantidad de solución de HCl 2M. Se mezcló una cantidad de .1 g de tensoactivo Pluronic P123 (BASF) con 120.1 g de solución de HCl (2M) en un recipiente PP (500 mi) . Este recipiente fue colocado en un baño de aceite a 35°C y agitado usando un agitador magnético (400 rpm) durante la noche. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.4 g de solución de silicato de sodio (Riedel de Haén, purum, al menos 10% en peso de NaOH y al menos 27% en peso de Si02) con 30.0 g de agua. Esta mezcla se agitó con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada al recipiente PP en un baño de aceite. La solución resultante se agita (400 rpm) durante 5 minutos a 35 °C. La mezcla de reacción resultante fue colocada en un horno precalentado a 35°C durante 24 horas sin agitación. Después de 24 horas la temperatura del horno se elevó a 90 °C y se mantuvo isotérmica durante 24 horas. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente y es filtrada al vacío (retención de partículas 20-25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 horas usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. La isoterma de adsorción de nitrógeno de este SBA-15 se muestra en la Figura 10A. El material de SBA-15 obtenido tiene un tamaño de poro de ca . 8 nm (Figura 10B) . La medición fue efectuada en un Micromeritics Tristar 3000. Antes de la medición, la muestra fue pretratada a 300°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) . Una imagen SEM del material SBA-15 se muestra en las Figuras 11A y 11B. El material aparece como partículas de tamaño micrométrico agregadas.

Ejemplo 5. Experimento de síntesis usando TPAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 11.12 (ejemplo comparativo).

Se mezcló una cantidad de 4.043 g de tensoactivo Pluronic P 123 con 140.335 g de agua, 2.6 g de solución de HC1 (2 ) y 1.8 mi de una solución de TPAOH 1M en el recipiente PP (500 mi) . La mezcla fue agitada con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.428 g de solución de silicato de sodio con 5.510 g de agua. Esta mezcla se agitó usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la mezcla de tensoactivo. La mezcla de reacción resultante fue agitada (400 rpm) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Durante este paso, se midió que el pH fuera de 11.12, usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab® Expert Pro. La mezcla de reacción permaneció como gel transparente. No hubo formación de partículas de sílice. El pH de 11.12 está fuera del intervalo preferido para la síntesis de material de COK-10 material.

Ejemplo 6. Experimento de síntesis usando TPAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 8.9 (e emplo comparativo) .

Se mezcló una cantidad de 0.811 g de tensoactivo Pluronic P 123 con 22.1 g de agua, 2.01 g de solución de HC1 (2.4M) y 1.8 mi de una solución de TPAOH en un recipiente PP (60 mi). La mezcla fue agitada con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. En un segundo recipiente PP se mezclaron 2.090 g de silicato de sodio con 6.261 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la mezcla de tensoactivo. La mezcla de reacción resultante fue agitada (400 rpm) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Durante este paso se midió que el pH fuera de 8.9, usando un medidor de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro. En esta síntesis la mezcla permaneció como un gel transparente. No hubo formación de partículas de sílice. Este ejemplo enseña que un pH de 8.9 se encuentra fuera del intervalo preferido para la síntesis de COK-10.

Ejemplo 7. Síntesis de COK-10 usando TPAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.8 Se mezcló una cantidad de 4.140 g de tensoactivo Pluronic P 123 con 107.55 g de agua, 12.779 g de solución de HC1 (2.4M) y 1.8 mi de solución de TPAOH en un recipiente PP (500 mi) . La mezcla se agitó con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.448 g de solución de silicato de sodio con 30.324 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. La última solución fue agregada a la mezcla de tensoactivo. La mezcla de reacción resultante fue agitada con un mezclador eléctrico de accionamiento directo (400 rpm) durante 5 minutos. Al final de este paso se midió que el pH fuera de 5.8 usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro. La mezcla de reacción resultante fue colocada en un horno precalentado a 35°C durante 24 h sin agitación. Después de 24 h la temperatura del horno se elevó a 90 °C y se mantuvo isotérmica durante 24 horas. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente y se filtró al vacio (retención de partículas 20-25µ??) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 100 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. Finalmente, el polvo fue transferido en placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550 °C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. La determinación de la isoterma de adsorción de nitrógeno fue efectuada en un aparato Micromeritics Tristar. Antes de la medición, la mezcla fue pretratada a 300°C durante 10 h (rampa: 5°C/min) . La isoterma de adsorción de nitrógeno (Fig. 12A) muestra un lazo de histéresis con ramificaciones paralelas y graduales típicas de un material mesoporoso ordenado. Este material de COK-10 tiene una distribución de tamaño de mesoporo estrecha con un máximo de aproximadamente 9 nm (Figura 12B) .

Este material de COK-10 consiste de partículas esféricas que miden ca . 1 micrómetro de acuerdo con SEM (Fig. 13) . El patrón de difracción de rayos X del material de COK-10 calcinado se muestra en la Figura 14. La presencia de picos de difracción revela que el material está ordenado en la escala meso.

Ejemplo 8. Experimento de liberación in vitro de itraconazol de COK-10 del ejemplo 1 El itraconazol es un compuesto farmacéutico pobremente soluble. Se disolvió una cantidad de 50.00 mg de itraconazol en 1 mi de diclorometano . Se impregnó una cantidad de 150.03 mg de COK-10 con tres veces 250 µ? de solución de itraconazol. La mezcla de COK-10 fue secada en un horno al vacio a 40°C.

El medio de liberación fue fluido gástrico simulado (SGF) al cual se agregó lauril sulfato de sodio (SLS) (0.05% en peso). El COK-10 cargado con itraconazol fue suspendido en 20 mi de medio de disolución. La suspensión fue agitada a 730 rpm. La carga de los materiales de sílice contabilizó hasta 18% en peso. La concentración de itraconazol en el baño de disolución fue determinada usando CLAP. La liberación de itraconazol se gráfico contra el tiempo en la Figura 15. En un tiempo breve la formulación de COK-10 libera cantidades significativas de itraconazol hacia el medio de disolución. Después de 5 minutos, 20% del itraconazol contenido en el soporte de COK-10 fue liberado. Después de 30 minutos, la liberación fue cercana al 30%.

Ejemplo 9. Experimento de liberación in vitro de itraconazol de un material mesoporoso no sintetizado de acuerdo con la invención (preparado en el ejemplo comparativo 3) Se disolvió una cantidad de 49.98 mg de itraconazol 1 mi de diclorometano. Se impregnó una cantidad de 150.03 mg de material mesoporoso del ejemplo 3 con dos veces 375 µ? de la solución de itraconazol. La muestra de sílice mesoporosa impregnada fue secada en un horno al vacío a 40°C.

El medio de liberación fue fluido gástrico simulado (SGF) al cual se agregó lauril sulfato de sodio (0.05% en peso). La sílice mesoporosa cargada con itraconazol fue suspendida en 15 mi de medio de disolución. La suspensión fue agitada a 730 rpm. La carga del soporte de sílice con itraconazol contabilizó hasta 15.65% en peso. La concentración de itraconazol en el baño de disolución se determinó usando CLAP. La liberación del itraconazol se gráfico contra el tiempo en la Fig. 16. Esta formulación libera significativamente menos itraconazol hacia el medio de disolución en comparación con la muestra de COK-10, véase la Figura 15. Después de 5 minutos, únicamente se liberó ca. 7% de itraconazol al medio. 60 minutos después esta cantidad se incrementó a solo el 15%.

Ejemplo 10. Experimento de liberación in vitro de itraconazol de SBA-15 (preparado en el ejemplo comparativo 4) Se disolvió una cantidad de 50.05 mg de itraconazol en 1 mL de diclorometano .. Se impregnó una cantidad de 150.02 mg de la muestra de SBA-15 preparada como se describe en el Ejemplo 4 con tres veces 250 µ? de la solución de itraconazol. La muestra de SBA-15 impregnada fue secada en un horno al vacio a 40°C.

El medio de liberación fue fluido gástrico simulado (SGF) al cual se agregó lauril sulfato de sodio (0.05% en peso). La sílice mesoporosa cargada con itraconazol fue suspendida en 20 mi de medio de disolución. La carga de itraconazol del material de sílice de SBA contabilizó hasta 18% en peso. La suspensión fue agitada a 1100 rpm. La concentración de itraconazol en el baño de disolución se determinó usando CLAP. La liberación de itraconazol se gráfico contra el tiempo en la Figura 17. Esta formulación libera significativamente menos itraconazol al medio de disolución en comparación con la muestra de COK-10, véase la Figura 15. Después de 5 minutos, únicamente se liberó ca . 5% de itraconazol del SBA-15 hacia el medio. Después de 60 minutos esta cantidad se incrementó a ca. 18% únicamente.

Ejemplo 11. Síntesis a temperatura ambiente de COK-10 usando TPAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 6.06 Se mezcló una cantidad de 4.116 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.506 g de agua, 12.78 g de solución de HC1 (2.4M) y 1.8 mi de solución de TPAOH en un recipiente PP (500 mi) . Esta mezcla (mezcla 1) se agitó con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.45 g de una solución de silicato de sodio con 30.04 g de agua (mezcla 2) . Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. La última solución fue agregada a la mezcla de tensoactivo (mezcla 1). La mezcla de reacción resultante es agitada con un mezclador de accionamiento directo eléctrico (200 rpm) durante 5 minutos. Al final de este paso se midió que el pH fuera de 6.06 usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro y la temperatura fue de 24 °C. La mezcla de reacción fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 horas sin agitación. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20-25 µp?) . No hubo fase consecuente de aumento de temperatura a 90 °C y se mantuvo isotérmica durante 24 horas como en los ejemplos 1, 2, 3, 4 y 7. El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. Finalmente, el polvo fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550 °C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. La isoterma de adsorción de nitrógeno de esta muestra se muestra en la Figura 18A. La isoterma muestra la histéresis con ramificaciones de adsorción y desorción paralelas, revelando la presencia de poros uniformes. El diámetro de poro se estimó en aproximadamente 8 nm (Fig. 18B) . El tamaño y forma de partícula fue investigado con SEM (Fig. 19) . El tamaño de partícula elemental es de aproximadamente 1 micrómetro. Las partículas se agregan en cuerpos más grandes (Figura 19). El patrón de difracción de rayos X del material calcinado se muestra en la Figura 20. La presencia de picos de difracción revela que el material está ordenado a escala meso. El desempeño de esta sílice mesoporosa de COK-10 como soporte para fármacos poco solubles se evaluó en un experimento de liberación in vitro de itraconazol. El soporte mesoporoso fue cargado con 21.38% de itraconazol. En un breve tiempo la formulación de COK-10 libera cantidades significativas de itraconazol hacia el medio de disolución .

Ejemplo 12. Síntesis a temperatura ambiente de COK-10 usando TMAOH (Si02/TPAOH = 25/1) con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.75 Se mezcló una cantidad de 4.154 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.606 g de agua, 12.762 g de solución de HC1 (2.4M) y 1.8 mi de solución de TMAOH 1M en un recipiente PP (500 mi) . Esta mezcla (mezcla 1) se agitó con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.463 g de solución de silicato de sodio con 30.03 g de agua (mezcla 2). Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. La última solución fue agregada a la mezcla de tensoactivo (mezcla 1). La mezcla de reacción resultante es agitada con un mezclador eléctrico de accionamiento directo (200 rpm) durante 5 minutos. Al final de este paso se midió que el pH fuera de 5.75 usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro y que la temperatura sea de 22 °C. La mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas sin agitación. Después de 24 h la mezcla de reacción se colocó en un horno a 90 °C durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se filtró al vacio (retención de partículas de 20-25 µ??) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60 °C. Finalmente el polvo fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550 °C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. La isoterma de adsorción de nitrógeno de este ejemplo se muestra en la Figura 21A. La isoterma muestra la histéresis con ramificaciones de adsorción y desorción paralelas, revelando la presencia de poros uniformes. El diámetro de poro se estimó alrededor de 12 nm (Figura 21B) . El patrón de difracción de rayos X del material de COK-10 calcinado se muestra en la Figura 22. La presencia de picos de difracción revela que el material está ordenado a escala meso.

Ejemplo 13. Síntesis de COK-10 con el pH de la mezcla de reacción igual a 6.5 Se mezcló una cantidad de 4.090 g de tensoactivo Pluronic P123 107.544 g de agua, 12.017 g de solución de HC1 (2.4M) en un recipiente PP (500 mi). Esta mezcla (mezcla 1) fue agitada con un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. En un segundo recipiente PP se mezclaron 10.43 g de solución de silicato de sodio con 31.0 g de agua (mezcla 2) . Esta mezcla se agitó usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente. La última solución fue agregada a la mezcla de tensoactivo (mezcla 1) . La mezcla de reacción resultante se agita con un mezclador de eléctrico de accionamiento directo (200 rpm) durante 5 minutos. Al final de este paso se midió que el pH sea de 6.5 usando un electrodo de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro y la temperatura sea de 22 °C. La mezcla de reacción resultante fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 horas sin agitación. No hubo fase consecuente de aumento de temperatura a 90 °C y se mantuvo la isoterma durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20-25 pm) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en el recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. Finalmente, el polvo fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire en 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min. La isoterma de adsorción de nitrógeno de esta muestra se muestra en la Figura 23A. La isoterma muestra ramificaciones de adsorción y desorción paralelas, que relevan la presencia de poros uniformes. Él diámetro de poro se estima alrededor de 8 nm (Figura 23B) . El patrón de difracción de rayos X del material de COK-10 calcinado se muestra en la Figura 24. La presencia de picos de difracción revela que el material está ordenado a escala meso .

Ejemplo 14. Síntesis de COK-12 (material mesoporoso ordenado) mediada por amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.2 Se mezcló una cantidad.de 4.060 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.672 g de agua, 2.87 g de citrato de sodio y 3.41 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución se agitó (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 3.8 y la temperatura de 22 °C (electrodo de pH Mettler Toledo, InLab®Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.420 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, base de NaOH al 10%, > base de Si02 al 27%) se mezcló con 30.012 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución de tensoactivo en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a ta. El pH se estabilizó en 5.2 después de 3 minutos. La botella se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20 - 25 µ??) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó y calcinado se muestra en la Fig. 25. El material está ordenado a escala meso con una estructura hexagonal 2D {grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 9.872 nm.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 26A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas radiales del lazo de histéresis indican que los tamaños del poro son uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 26B) . El tamaño de poro es ca . 5 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 26A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 25) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado. La morfología de la muestra está investigada con SEM (Figura 27) . El material consiste de una red de partículas intercrecidas.

Ejemplo 15. Síntesis de COK-12 mediada con amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 4.9 Se mezcló una cantidad de 4.109 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.573 g de agua, 2.540 g de citrato de sodio y 3.684 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi). Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra de agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 3.6 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.424 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.091 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución de tensoactivo en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH fue estabilizado en 4.9 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material de COK-12 como se sintetizo y calcinado se muestra en la Fig. 28. El material está ordenado a mesoescala con una estructura hexagonal 2D {grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 10.091 nm.

Los espectros de 29Si MAS RMN del material como se sintetizó fueron registrados en un espectrómetro Bruker AMX300 (7.0 T) . Se acumularon 4000 exploraciones con un retraso de reciclaje de 60 s. La muestra fue empaquetada en un rotor de zirconia de 4 mm. La frecuencia de giro del rotor fue de 5000 Hz. Se usó tetrametilsilano como referencia de desviación. Las especies de sílice Q3 y Q4 fueron observadas como picos amplios a -99 y -109 ppm, respectivamente con una relación de Q3/Q4 igual a 0.59 que se encontró implicada que las paredes de sílice de este material de COK-12 están altamente condensadas. Este valor puede ser comparado con la relación de Q3/Q4 (0.78) de muestras de SBA-15 (Zhao et al., J. Am. Chem. Soc, 1998, Vol 120, No. 24, p6024). La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 29A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de los poros son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 29B) . El tamaño de poros es ca . 5 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 29A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 28) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado. La morfología de la muestra fue investigada con SEM (Figura 30) . El material consiste en una red de partículas intercrecidas.

Ejemplo 16. Síntesis de COK-12 mediada con amortiguador a 90°C con el pH de la mezcla de reacción igual a 4.6.

Se mezcló una cantidad de 4.116 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.495 g de agua, 5.104 g de citrato de sodio y 4.335 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi). Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 3.8 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH ettler Toledo, InLab® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.434 g de una solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.586 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución de tensoactivo en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH estabilizado a 4.6 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h y 24 h a 90°C en un horno. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a TA y filtrada al vacío (retención de partículas de 20 -25 m) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó y calcinó se muestra en la Fig. 31. El material está ordenado a mesoescala con una estructura hexagonal 2D (grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 11.874.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 32A. La isoterma tipo IV es característica de un material poroso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños del poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 32B) . El tamaño de poro es ca. 10 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 32A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 31) muestran qué esta muestra es un material mesoporoso ordenado. La morfología de la muestra fue investigada con SEM (Figura 33) . El material consiste de una red de partículas intercrecidas.

Ejemplo 17. Síntesis de COK-12 mediada por amortiguador a 90°C con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.6 Se mezcló una cantidad de 4.140 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.57 g de agua, 7.340 g de citrato de sodio y 3.005 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 4.7 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab © Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.405 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.578 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH fue estabilizado a 5.6 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacío (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material de COK-12 como se sintetizó y calcinó se muestra en la Fig. 34. El material está ordenado a mesoescala con una estructura hexagonal 2D {grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 11.721 nm.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 35A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños del poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 35B) . El tamaño de poro es ca . 11 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 35) junto con la difracción de rayos X (Fig. 34) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado.

E emplo 18. Síntesis de COK-12 mediada por amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 6.0 Se mezcló una cantidad de 4.069 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.524 g de agua, 7.993 g de citrato de sodio y 2.461 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 4.9 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.400 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.000 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH fue estabilizado a 6.0 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacío (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 36A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 36B) . El tamaño de poro es ca. 5 nm.

Ejemplo 19. Síntesis de COK-12 mediada por amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.6 Se mezcló una cantidad de 4.087 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.625 g de agua, 7.308 g de citrato de sodio y 2.994 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 4.7 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.410 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.040 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH fue estabilizado a 5.6 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacío (retención de partículas de 20 - . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno al vacío a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó y calcinó se muestra en la Fig. 37. El material está ordenado a escala meso con una estructura hexagonal 2D {grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 9.980 nm.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 38A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 38B) . El tamaño de poro es ca. 5 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 38A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 37) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado.

Ejemplo 20. Síntesis de COK-12 mediada por amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.3 Se mezcló una cantidad de 4.142 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.817 g de agua, 6.542 g de citrato de sodio y 3.674 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi). Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 4.4 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.400 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.10 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a ??. El pH fue estabilizado a 5.3 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó y calcinó se muestra en la Fig. 39. El material está ordenado a escala meso con una estructura hexagonal 2D {grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 9.871 nm.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 40A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 40B) . El tamaño de poro es ca . 5 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 40A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 39) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado.

Ejemplo 21. Síntesis de COK-12 mediada por amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.1 Se mezcló una cantidad de 4.149 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.523 g de agua, 5.771 g de citrato de sodio y 4.086 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 4.2 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.409 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.042 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH estabilizado a 5.1 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20 - 25µ??) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó y calcinado se muestra en la Fig. 41. El material está ordenado a escala meso con una estructura hexagonal 2D (grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 9.980 nm.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 42A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 42B) . El tamaño de poro es ca . 5 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 42A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 43) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado. La morfología de la mezcla fue investigada con SEM (Figura 43) . El material consiste de una red de partículas intercrecidas.

Ejemplo 22. Síntesis de COK-12 mediada por amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 4.6 Se mezcló una cantidad de 4.129 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.520 g de agua, 5.771 g de citrato de sodio y 4.086 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 3.8 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) . 1 En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.409 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, > 27% de base de Si02) con 30.032 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH estabilizado a 4.6 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno al vacío a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

El patrón de difracción de rayos X del material como se sintetizó y calcinó se muestra en la Fig. 44. El material está ordenado a escala meso con una estructura hexagonal 2D (grupo de espacio p6m) . El parámetro de celda unitaria a es igual a 9.765 nm.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 45A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 45B) . El tamaño de poro es ca . 5 nm. Los resultados de la adsorción de nitrógeno (Fig. 45A) junto con la difracción de rayos X (Fig. 44) muestran que esta muestra es un material mesoporoso ordenado. La morfología de la mezcla fue investigada con SEM (Figura 46). El material consiste de una red de partículas intercrecidas.

Ejemplo 23. Síntesis de COK-12 mediada con amortiguador a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 3.5 Se mezcló una cantidad de 4.074 g de tensoactivo Pluronic P123 con 108.436 g de agua, 0.751 g de citrato de sodio y 7.695 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi) . Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 3.5 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab ® Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.414 g de solución de silicato de sodio (Riedel-de Haén, purum, > 10% de base de NaOH, 27% de base de Si02) con 30.059 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH estabilizado a 3.5 después de 3 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacio (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo cómo se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno al vacío a 550°C durante 8 h usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 47A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. Las ramificaciones paralelas graduales del lazo de histéresis indican que los tamaños de poro son muy uniformes. La distribución de tamaño de poro fue derivada de la isoterma de adsorción de nitrógeno usando el método BJH (Fig. 47B) . El tamaño de poro es ca . 4.5 nm.

Ejemplo 24. Síntesis de COK-12 con formación de amortiguador ín sltu a temperatura ambiente con el pH de la mezcla de reacción igual a 5.20 (sin adición de citrato de sodio) Se mezcló una cantidad de 4.00 g de tensoactivo Pluronic P123 con 107.50 g de agua y 2.79 g de ácido cítrico en un recipiente PP (500 mi). Esta solución fue agitada (400 rpm) durante la noche con una barra agitadora magnética. El pH de la solución fue igual a 1.90 y la temperatura de 22°C (Electrodo de pH Mettler Toledo, InLab© Expert Pro) .

En un vaso de precipitados PP (50 mi) se mezclaron 10.42 g de solución de silicato de sodio (Merck 8% de Na20, 27% de base de Si02) con 30.01 g de agua. Esta mezcla fue agitada usando un agitador magnético (400 rpm) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La última solución fue agregada a la solución tensoactiva en la botella PP bajo agitación mecánica (200 rpm) . La solución resultante es agitada (200 rpm) durante 5 minutos a TA. El pH estabilizado a 5.20 después de 0.5 minutos. La botella fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción resultante fue filtrada al vacío (retención de partículas de 20 - 25µp?) . El polvo sobre el filtro fue lavado usando 300 mi de agua. El polvo resultante fue secado en un recipiente de vidrio durante 24 h a 60°C. El polvo como se sintetizó fue transferido a placas de porcelana y calcinado en un horno de aire a 300°C durante 8h y otras 8h a 550°C usando una velocidad de calentamiento de l°C/min.

La isoterma de adsorción de nitrógeno del material de COK-12 calcinado se muestra en la Fig. 48A. La isoterma tipo IV es característica de un material mesoporoso. La distribución de tamaño de poro es estrecha con un diámetro medio de 4.3 nm (véase la Fig. 48B) .

Otras modalidades de la invención serán evidentes a aquellos expertos en la técnica tras la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita aquí. Se pretende que la especificación y los ejemplos constituyan un ejemplo únicamente, con el verdadero espíritu y alcance de la invención siendo indicados por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm, caracterizado porque comprende los pasos de: preparar una solución acuosa 1, que comprende una solución de silicato alcalino; preparar una solución acuosa 3 que comprende un copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) y un amortiguador con un pH mayor de 2 y menor de 8, teniendo el amortiguador un componente ácido y uno básico; agregar la solución de silicato alcalina acuosa 1 a la solución acuosa 3 dando un pH mayor de 2 y menor de 8 y permitiendo que tome lugar una reacción entre los componentes a una temperatura en el intervalo de 10 a 100°C, y filtrar, secar y calcinar el producto de reacción para producir el material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el amortiguador con un pH mayor de 2 y menor de 8 es un amortiguador de citrato de sodio/ácido cítrico, un amortiguador de Na2HP04/ácido cítrico, un amortiguador de HCl/citrato de sodio o un amortiguador de Na2HP04/NaH2PC>4.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el amortiguador es un amortiguador de citratp de sodio/ácido cítrico.

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el amortiguador de citrato de sodio/ácido cítrico tiene una relación en peso de citrato de sodio:ácido cítrico en el intervalo de 0.10:1 a 1.3:1.

5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el proceso es conducido a un pH que está en el intervalo de 5 a .

6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el proceso es conducido a un pH que está en el intervalo de 5 a 6.5.

7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el copolímero de tres bloques de poli (óxido de alquileno) es HO (CH2CH20) 20 (CH2CH (CH3) O) 70 (CH2CH20) 20H .

8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el material de sílice mesoporoso ordenado tiene un tamaño de poro en el intervalo de 4 a 12 nm.

9. Un material de sílice mesoporoso ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm obtenible por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un material de sílice mesoporoso_ ordenado con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm, obtenible por un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y una especie bioactiva.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada por la especie bioactiva es un fármaco BCS de la Clase II o BCS de la Clase IV.

12. Un material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm, con la relación de sílice Q3 a Q4 obtenida usando 29Si MÁS RMN de menos de 0.65.

13. El material de sílice mesoporoso ordenado de conformidad con la reivindicación 12, con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 12 nm.

14. Un material de sílice mesoporosa ordenado hexagonal 2D con un tamaño de poro sustancialmente uniforme en el intervalo de 4 a 30 nm obtenido de acuerdo con el proceso de conformidad con la reivindicación 1, donde la relación de sílice Q3 a Q4 obtenida usando 29Si MÁS RMN es menor de 0.65.

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un material de sílice mesoporoso ordenado hexagonal 2D de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 y una especie bioactiva.