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MX2010011458A - 4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la palmitoiltransferasa dependiente de carnitina 2 (cpt2). - Google Patents

4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la palmitoiltransferasa dependiente de carnitina 2 (cpt2).

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Publication number
MX2010011458A
MX2010011458A MX2010011458A MX2010011458A MX2010011458A MX 2010011458 A MX2010011458 A MX 2010011458A MX 2010011458 A MX2010011458 A MX 2010011458A MX 2010011458 A MX2010011458 A MX 2010011458A MX 2010011458 A MX2010011458 A MX 2010011458A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
butyrate
trimethylammonium
phenyl
octanoylamino
formula
Prior art date
Application number
MX2010011458A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrizio Mattei
Odile Chomienne
Mirjana Andjelkovic
Simona M Ceccarelli
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2010011458A publication Critical patent/MX2010011458A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos 4-butiratos de trimetilamonio de la fórmula (ver fórmula (I)) en la que A1, R1, m y n tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT), en particular la actividad de la CPT2, y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

- - 4-BUTIRATOS DE TRIMETILAMONIO COMO INHIBIDORES DE LA PALMITOILTRANSFERASA DEPENDIENTE DE CARNITINA 2 (CPT2) Descripción de la Invención Esta invención se refiere a nuevos 4-butiratos de trimetilamonio como inhibidores de la CPT2 , a un proceso para la obtención de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de medicamentos.
De modo más específico, la invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que A1 es O o un enlace, m se elige entre los números 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, n se elige entre los números 1, 2, 3, 4 y 5, R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, el arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi REF.:213798 - - inferior y fenilo, o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) e el plasma provocan una resistencia periférica y hepática a la insulina, aguda y de larga duración. Los niveles elevados de FFA en el plasma y la oxidación elevada de los FFA se asocian con la diabetes de tipo 2. La hiperglucemia después del ayuno nocturno es una característica y un criterio de diagnóstico importante de la diabetes y la excesiva gluconeogénesis es la causa principal de la hiperglucemia de postabsorción en los pacientes diabéticos. Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) conducen a un aumento de la oxidación ß de los mitocondrios del hígado, que se traduce en concentraciones más elevadas de acetil-CoA. Esto proporciona una mayor energía (ATP) y una menor fuerza (NADH) para la gluconeogénesis. Los niveles elevados de acetil-CoA estimulan además la gluconeogénesis mediante la activación alostérica de la piruvato-carboxilasa . De este modo, la reducción de la excesiva oxidación ß del hígado, que es crucial para realizar una gluconeogénesis eficaz, podría conducir a la reducción de - - la hiperglucemia en ayunas de los pacientes diabéticos. La oxidación en los mitocondrios de los FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de carnitina (CPT) , unidas a la membrana. La CPT1, la enzima de la membrana exterior de los mitocondrios, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las isoformas hepática (L-CPT1) y muscular (M-CPT1) están codificadas por dos genes distintos e inhiben a la malonil-CoA. El dominio del extremo N de la L-CPT1 confiere una baja sensibilidad a la malonil-CoA. La CPT2 , la enzima de la membrana interior de los mitocondrios, reconvierte a las acilcarnitinas de cadena larga en ésteres acil-CoA de cadena larga. Los acil-CoA de cadena larga se oxidan seguidamente en posición para formar la acetil-CoA, que activa la piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis . Según el mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben el transporte de los FFA de cadena larga a pesar de la inhibición de las CPT,. reducen la oxidación ß del hígado y, por tanto, inhiben la gluconeogénesis y contrarrestan la hiperglucemia.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa (CPT), en particular/con preferencia la actividad de la CPT2. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente activos, que son útiles para - - la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, que se modulan con inhibidores de las CPT, en particular/con preferencia inhibidores de la CPT2 , en especial enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen, p.ej. la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (también llamada diabetes de tipo II) , la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis , el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.
Los nuevos compuestos de la presente invención superan a los compuestos ya conocidos de la técnica por el hecho de que inhiben en particular o con preferencia la actividad de la CPT2. Se espera, por tanto, que tengan un mayor potencial terapéutico que los compuestos ya conocidos de la técnica.
A menos que se indique otra cosa se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos que se emplean para describir la presente invención.
En esta descripción se emplea el término "inferior" para indicar un grupo que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo, - - siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo Ci_i0" indica un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de carbono, P-ej. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1 , 1 , 3 , 3-tetrametil -butilo y similares. Los grupos alquilo inferior que se describen a continuación son también grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior" o "alquilo Ci-C7" , solo o en combinación con otros grupos, indica un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con radicales del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, , n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares.
El término "halógeno-alquilo inferior" o "halógeno-alquilo C1-C7" indica grupos alquilo inferior recién definidos, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con - - preferencia especial flúor. Entre los grupos halógeno-alquilo inferior preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, trifluoretilo, 2 , 2-difluoretilo, fluormetilo y clorometilo, siendo especialmente preferido el trifluormetilo .
El término "alcoxi" o "alcoxi inferior" indica un grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son entre otros el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia el metoxi y etoxi y con preferencia especial el metoxi.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales con bases. Los ejemplos de tales sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p. ej . la sal de Na, K, Ca o de trimetilamonio . Los compuestos de la fórmula I pueden- formar también sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido láctico, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico o el ácido - - salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptable abarca a todas estas sales.
En detalle, la presente invención se refiere compuestos de la fórmula en la que A1 es O o un enlace, m se elige entre los números 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, n se elige entre los números 1, 2, 3, 4 y 5, R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, el arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo, o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- - Los compuestos de la fórmula I son preferidos a título individual y sus sales farmacéuticamente aceptables son preferidas a título individual, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que A1 es O (oxígeno) .
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la presente invención, en la que m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9 y 10. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que m es el número 7.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que n es un número elegido entre 1, 2, 3 y 4, siendo más preferidos aquellos compuestos en los que n es el número 1 ó 2 y siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en los que n es el número 1.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en los que la suma de m y n es un número elegido entre 8, 9, 10 y 11 Un grupo de compuestos preferidos de la fórmula (I) de la invención es el formado por aquellos, en los que R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, el arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo.
Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I de la invención, en los que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos .elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo. Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo con la condición de que por lo menos uno de los sustituyentes sea halógeno o halógeno-alquilo inferior. Con preferencia especial, R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre halógeno y halógeno-alquilo inferior .
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención es el formado por aquellos, en los que R1 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R1 es tienilo.
Además son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen una configuración (R) , es decir, los - - compuestos que tienen la fórmula Los compuestos preferidos de la fórmula I son los que se eligen entre el grupo formado por: (R) -3- [8- (3 , 4-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2 , 5-difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio (R) -3- [8- (2 , 4-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2, 3 , 4-trifluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (pentafluorfenilmetoxi ) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (4-metoxi-benciloxi) -octanoilamino] de trimetilamonio, (R) -3- [8- (bifenil-4-ilmetoxi) -octanoilamino] de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2,3,5, 6 -tetrafluor-4 -metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -4 -butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (8-benciloxi-octanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (4-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2 , 3 -difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (S) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2 , 5-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, - - (R) -3- [10- (2 , 6-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (4-metoxi-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, - (R) -3- (10-naftalen-l-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (4-trifluormetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (3-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2 , 3-difluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-tiofen-3-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (6-fenil-hexanoilamino) -4-butirato de trime ilamonio, (R) -3- (7-fenil-heptanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (8-fenil-octanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- ( 9-fenil-nonanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (11-fenil-undecanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (12-fenil-dodecanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I los elegidos entre el grupo formado por: (R) -3- [8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (bifenil-4 - ilmetoxi ) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (S) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [1.0- (2-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2, 5-dimetil-fenil ) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2 , 6-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (4-metoxi-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de - - trimetilamonio, (R) -3- (10-naftalen-l-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (3-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2, 3 -difluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-tiofen-3-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio , (R) -3- (12-fenil-dodecanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que los compuestos de general fórmula I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para generar derivados que con capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en el compuesto original.
La invención se refiere también a un proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I definida antes, el proceso consiste en: hacer reaccionar una amina terciaria de la fórmula - - en la que A1, ra, n y R1 tienen los significados definidos anteriormente , con un agente metilante, en presencia de una base, en un disolvente polar, obteniéndose un compuesto de la fórmula El agente metilante se elige con preferencia entre yodometano y trifluormetanosulfonato de metilo. "En presencia de una base" significa con preferencia en presencia de hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico. El disolvente polar se elige con preferencia entre metanol y acetonitrilo . La reacción se lleva a cabo con preferencia a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C.
Dado que son preferidos los compuestos de la fórmula I que tienen una configuración (R) , en el proceso de la presente invención se emplearán con preferencia las aminas terciarias de la fórmula La presente invención se refiere también a los - - compuestos de la fórmula I definida antes, cuando se obtienen por el proceso recién descrito.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I de la presente invención se sintetizan a partir de las aminas terciarias II correspondientes. La conversión de los compuestos II en I se realiza empleando un agente metilante, por ejemplo el yodometano o el yodometano o trifluormetanosulfonato de metilo, en presencia de una base, p.ej., hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico, en un disolvente del tipo metanol o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C.
Los compuestos de la fórmula II se sintetizan a partir de los ásteres correspondientes 1 (Rp = metilo, etilo, bencilo) , aplicando métodos ya conocidos de la técnica. Son especialmente preferidos los compuestos 1, en los que R = bencilo, que pueden convertirse en los compuestos II por hidrogenación con una presión de hidrógeno de 1-10 bares, empleando un catalizador adecuado, p.ej., paladio sobre carbón activo, en un disolvente del tipo metanol o etanol, entre 0 y 50°C. Como alternativa, los ásteres 1 pueden transformarse en compuestos de la fórmula I mediante una - - hidrólisis catalizada por base, empleando reactivos del tipo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, en disolventes del tipo agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
Como alternativa, se pueden sintetizar también los compuestos de la fórmula II, en la que A1 es un enlace y n es el número 2, a partir del éster 2 (en el caso de que Rp sea bencilo) por hidrogenación del modo descrito anteriormente, con lo cual se reduce también el doble enlace eventualmente adyacente a R1 como resultado del método sintético aplicado (ver más abajo) . En el caso, en el que Rp sea metilo, etilo o bencilo, la transformación del compuesto 2 en un compuesto de la fórmula II puede realizarse también en dos pasos, del modo siguiente: en el primer paso se reduce el doble enlace mencionado con trietilsilano y ácido trifluoracético , en un disolvente inerte del tipo tolueno o diclorometano . En el segundo paso se hidroliza el grupo éster empleando reactivos tales como el hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, en disolventes del tipo agua, metanol, etanol, - - tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
Los compuestos de la fórmula 1, pueden sintetizarse a partir del 3 -amino- -dimetilaminobutirato 3 I CH3 NH2 O y el ácido carboxílico 4 Esto puede llevarse a cabo en condiciones que los expertos ya conocen. Estas reacciones pueden realizarse de modo conveniente por ejemplo mezclando el ácido carboxílico 4 con la amina 3 en disolventes apróticos, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C, en presencia o ausencia de una base por ejemplo trietilamina o N, -diisopropiletilamina, y un agente de condensación. Los agentes de condensación apropiados pueden ser por ejemplo el tetrafluorborato de O- (7-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , el hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol- 1- il) -N, , ' , ' - - - tetrametiluronio (HATU) , la N, N' -diciclohexilcarbodiimida , el clorhidrato de la 1- ( 3 -dimetilaminopropil ) -3-etil-carbodiimida, el hexafluorfosfato de 0- (benzotriazol - 1 - il ) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio, el hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio u otros agentes que los expertos conocen perfectamente .
Como alternativa, estas reacciones pueden realizarse en dos pasos que consisten en primer lugar en la formación del derivado halúro de acilo del compuesto 4 y en segundo lugar en la reacción de condensación con la amina 3 en presencia de una base. Los reactivos típicos empleados para la formación del cloruro de acilo son el cloruro de tionilo, el pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro de cianurilo y la reacción se realiza en general en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente aprótico, por ej . diclorometano, tolueno o acetona. Puede añadirse opcionalmente una base, por ejemplo piridina, trietilamina , N, -diisopropiletilamina o 4 -metilmorfolina . El cloruro de acilo obtenido puede aislarse o hacerse reaccionar por ejemplo con una amina 3 en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o acetona, en presencia de una base. Las bases son trietilamina , 4-metilmorfolina, piridina, N,N-diisopropiletil-amina o dimetilaminopiridina o mezclas de las mismas.
- - Como alternativa, estas reacciones pueden realizarse en dos pasos que consisten en primer lugar en la formación de un derivado anhídrido mixto del compuesto 4, obtenido por reacción con un reactivo del tipo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo o anhídrido acético y posterior reacción con la amina 3 del modo descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula 2 se sintetizan a partir del 3 -amino-4 -dimetilaminobutirato 3 y del ácido carboxílico 5, de modo similar al descrito para el compuesto 1.
La síntesis del 3 -amino-4 -dimetilaminobutirato 3 se ilustra en el esquema de reacción 1 y parte del monoéster del ácido aspártico 7 protegido sobre N (producto comercial) . p es metilo, etilo o bencilo, siendo especialmente preferido el bencilo.
Esquema de reacción 1 En el paso a del esquema de reacción 1 se hace reaccionar el ácido carboxílico 6 con dimetilamina para - - obtener el derivado N, N-dimetilamida 7,. empleando los reactivos y métodos descritos para la reacción del ácido carboxílico 4 con la amina 3.
En el paso b del esquema de reacción 1 se convierte la N , N- dimet i lamida 7 en el derivado dimetilamina 3 por reducción y posterior eliminación del grupo protector tert-butoxicarbonilo. Los reactivos preferidos para la reducción son un complejo de borano- tetrahidrofurano o un complejo borano - sul furo de dimetilo, en un disolvente aprótico, por ejemplo el tetrahidrofurano-, a una temperatura entre -20°C y 80°C. La eliminación del grupo tert-butoxicarbonilo se realiza en medio ácido, empleando ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en disolventes del tipo etanol, metanol, agua o mezclas- de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 20°C .
Los ácidos carboxílicos 4 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse del modo representado en los esquemas de reacción de 2 a 7.
Si R1 tiene el significado definido antes, A2 es oxígeno, entonces los ácidos carboxílicos 4 pueden obtenerse del modo descrito en el esquema de reacción 2, en el que X es un grupo saliente, por ejemplo bromo, yodo o metanosul foni loxi y PG es un grupo protector opcional, p.ej., tetrahidropiran- 2 - i lo .
- - Esquema de reacción 2 PG-0 a) PG-0 MCH2)-X + H-AHCH2)-R1 ~ MCH2)-A1-(CH2)n-R1 8 9 10 b) H0 c) HO " CH2)-A1-(CH2)-R1 " -(CH2)-A1-(CH2)-R1 O 11 4 En el paso a del esquema de reacción 2 se alquila el compuesto 9 con un alcohol 8 opcionalmente protegido con halógeno en posición ? o con sulfoniloxi en posición ?, obteniéndose el compuesto 10. La reacción se lleva a cabo en un disolvente del tipo etanol, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida , en presencia de una base, . ej . , carbonato potásico, hidróxido sódico, tert-butilato potásico o hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
En un paso opcional b (es decir, en el caso, en el que PG H) se elimina el grupo protector del compuesto 10, obteniéndose el alcohol 11. En el caso en el que PG = tetrahidropiran-2-ilo, esta reacción se lleva a cabo empleando un catalizador ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido tolueno-4 -sulfónico o tolueno-4 -sulfonato de piridinio, en un disolvente del tipo agua, metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
En el paso c del esquema de reacción 2 se oxida el - - alcohol 11 para formar el ácido carboxílico 4. Los reactivos y condiciones típicos que se emplean para la oxidación del alcohol 11 incluyen el dicromato de piridinio, óxido de cromo (VI) o permanganato potásico. Esta oxidación del compuesto 11 al 4 es posible también para los alcoholes 11, en los que A1 sea un enlace.
Como alternativa, el alcohol 11 puede sintetizarse del modo representado en el esquema de reacción 3. A2 es oxígeno y R1, m y n tienen los significados definidos anteriormente. En este método se hacen reaccionar el diol 12 y el compuesto 13 en condiciones de Mitsunobu empleando una fosfina, p.ej. la trifenilfosfina, y un diéster de ácido azodicarboxílico, p.ej., azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo, en un disolvente del tipo tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, obteniéndose el compuesto 11.
Esquema de reacción 3 HO - HO MCH2)-OH + H-A1-(CH2)-R1 - MCH2)-AL(CH2)-R1 12 13 11 Como alternativa, el alcohol 11 puede sintetizarse del modo representado en el esquema de reacción 4. En este caso A1 es oxígeno, R1, m y n tienen los significados definidos anteriormente y X es un grupo saliente por ejemplo bromo, yodo o metanosulfoniloxi . De este modo se alquila el - - compuesto 14 con el haluro o sulfonato 15. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente del tipo etanol, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, en presencia de una base, p.ej., carbonato potásico, hidróxido sódico, tert-butilato potásico o hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
Esquema de reacción 4 14 15 11 El ácido 4 puede sintetizarse también del modo representado en el esquema de reacción 5. A1 es oxígeno, R1, m y n tienen los significados definidos anteriormente, X es un grupo saliente por ejemplo bromo, yodo o metanosulfoniloxi . Se efectúa la alquilación del ácido carboxílico 16 con un haluro o un sulfonato 15 de manera similar a la descrita para el compuesto 14 con 15 (esquema de reacción 4) .
Esquema de reacción 5 CH2)-AHCH2)-R1 16 15 4 Los ácidos insaturados de la fórmula general 5 puede sintetizarse del modo representado en el esquema de reacción 6. R1 y m tienen los significados definidos anteriormente, Ra es alquilo inferior, p.ej., metilo o etilo.
- - Esquema de reacción 6 17 18 19 b) HO 0^(CH2)m-^_R, 5 En el paso a del esquema de reacción 6 se hace reaccionar el éster insaturado 17 con un derivado de estireno 18 en una reacción de metátesis cruzada de alqueno para formar el compuesto 19. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ej . diclorometano o tolueno y requiere la presencia de un catalizador apropiado, p.ej., dicloro (1,3-dimesitil-4 , 5-dihidroimidazol-2-ilideno) ( fenilmetileno) (triciclohexil-fosfina) rutenio, a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C.
En el paso b del esquema de reacción 6 se convierte el éster 19 en el ácido 5 por hidrólisis en medio básico, empleando reactivos del tipo hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, en disolventes tales como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C.
- - Como alternativa, los ácidos insaturados de la fórmula 5 pueden sintetizarse del modo representado en el esquema de reacción 7. R1 y m tienen los significados definidos anteriormente .
Esquema de reacción 7 20 21 22 En el paso a del esquema de reacción 10 se hace reaccionar el ?-bromoácido 20 con trifenilfosfina , obteniéndose la sal de fosfonio 21. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ej . tolueno, a una temperatura comprendida entre 20°C y 110°C.
En el paso b del esquema de reacción 7 se hace reaccionar la sal de fosfonio 21 con el aldehido 22, obteniéndose el compuesto 5. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, p.ej. hidruro sódico, n-butil-litio, o tert-butilato potásico, en un disolvente del tipo éter de dietilo o , tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -20°C y 50°C.
Tal como se ha descrito ant s"y ' se"" ha" observado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la carnitina-palmitoil-transferasa 2 (CPT2). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, por tanto, en el - - tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2 , en particular enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen p.ej. la diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia , enfermedad del hígado graso, aterosclerosis , fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
Por consiguiente, la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable .
La invención abarca igualmente a compuestos descritos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2 , en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado - - graso, aterosclerosis , fallo cardíaco congestivo y fallo renal .
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2, en particular al tratamiento terapéutico y/o.._profiláctico de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia , enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal, el método consiste en administrar un compuesto definido antes a un ser humano o a un animal.
La invención se refiere además al uso de compuestos descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades moduladas por inhibidores de la CPT2 , en particular al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo - - renal. Los medicamentos contienen un compuesto de la fórmula I ya descrito en páginas anteriores.
La indicación preferida es la prevención y/o tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
Se efectúan los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La información relativa a los ensayos realizados puede encontrarse en: Jackson y col., Biochem. J. 341 , 483-489, 1999 y Jackson y col., J. Biol . Chem. 275, 19560-19566, 2000.
Se subclonan los ADNc de CPT2 de rata y los ADNc de la CPT1 de hígado y de músculo humanos en pGAPZB y pGAPZA, respectivamente. Se emplean estos plásmidos para transformar la cepa X-33 de P. pastoris mediante electroporación después de la obtención de células elec t rocompetentes . Se seleccionan los clones de número muy elevado de copias, si fuera necesario empleando 0.5 ó 1 mg/ml de zeocina. Se inducen los cultivos para las mediciones de actividad durante 16 h en medio YPD (1% de extracto de levadura, 2% de peptona, 2% de glucosa) . Se preparan los extractos celulares en bruto por rotura de las células con esterillas de vidrio o con la prensa francesa, en función de los tamaños de termentador. Después de la - - centrifugación se suspenden de nuevo los extractos exentos de células en un tampón de rotura celular (50 mM Tris, pH = 7.4, 100 mM KCl , 1 mM EDTA) en presencia de un cóctel de inhibidores de proteasa, después se divide en partes alícuotas y se congela a -20°C .
Se mide la actividad de la CPT mediante un ensayo espectrofotomét rico empleando el ácido 5,5'-ditio-bis - ( 2 -nit robenzoico) (DTNB), también llamado reactivo de Ellman. La HS-CoA liberada durante la formación de la acilcarnitina a partir de la carnitina (500 µ?) y palmi to i 1 - CoA (80 µ?) reduce al DTNB (300 µ?) formando el ácido 5 - me rcapto - ( 2 -nitrobenzoico) que absorbe a 410 nm con un coeficiente de extinción molar de 13600 M^xcm"1. El tampón de ensayo contiene 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH 7.4, 1 mM EDTA. Se realiza este ensayo para la identificación de inhibidores de las CPT, en particular/con preferencia inhibidores selectivos de la CPT2 frente a las isoformas CPT1 del hígado y del músculo .
Los compuestos de la fórmula I tienen con preferencia un valor IC50 (CPT2) inferior a 10 µ?, con preferencia entre 10 nM y 10 µ?, con mayor preferencia entre 10 nM y 1 µ?. En la tabla siguiente se recogen los datos correspondientes a los - - compuestos de algunos ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas - - para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, P-ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus - - sales . Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales . Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes , los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede - - variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 2000 mg, en especial de 1 a 500 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 200 mg, de un compuesto de la fórmula I .
Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.
Ej emplos Abreviaturas HPLC = cromatografía de líquidos de alta eficacia, m/e = relación entre masa y carga, medida por espectrometría de masas (EM) .
Compuesto intermedio 1 ácido (R) -3- [8- (3 , 4 -difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butírico Paso 1: Se añade por goteo a 0°C una solución de 1,8- - - octanodiol (300 mg, 2.05 mmoles) en tetrahidrofurano/N,N-dimetilformamida 2:1 (3 mi) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 90 mg, 2.3 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mi), pasadas 2 h se añade el bromuro de 3 , 4 -difluorbencilo (445 mg, 2.15 mmoles). Después de 4 h se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra - y se concentra. Por cromatografía (Si02, gradiente de heptano-acetato de etilo) se obtiene el 8- (3 , 4-difluor-benciloxi) -octan-l-ol (258 mg, 46%); aceite incoloro, m/e = 273.3 ([M+H]+).
Paso 2: Se añade a 0°C el dicromato de piridinio (1,23 g, 3.27 mmoles) a una solución de 8 - (3 , 4 -difluor-benciloxi) -octan-l-ol (254 mg, 0.93 mmoles) en N, -dimetil - formamida (2 mi) . Se deja que la mezcla reaccionante vuelva a temperatura ambiente durante 16 h, después se reparte entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (Si02, gradiente de heptano- [acetato de etilo/ácido fórmico 100:1]) se obtiene el ácido 8- (3,4-difluor-benciloxi ) -octanoico (162 mg, 61%) ; aceite incoloro, m/e = 285.1 ( [M-H] ") .
Paso 3 : Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una solución del ácido 8- (3 , 4-difluor-benciloxi) -octanoico (153 mg, 0.53 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (414 mg, 3.21 - - mmoles) y el hexafluorfosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (244 mg, 0.64 mmoles) en N,N-dimetilformamida, después se le añade una solución de (R) -3-amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato (198 mg, 0.64 mmoles) en N, -dimetilformamida (1 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentra. Por cromatografía (Si02, gradiente de diclorometano- [diclorometano/metanol/solución acuosa de amoníaco al 25 % = 110:10:1]) se obtiene el (R) -3- [8- (3 , 4-difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo (136 mg, 50%) ; aceite ligeramente amarillo, m/e = 505.4 ( [M+H] +) .
Paso 4: A presión atmosférica se hidrogena una solución de (R) -3- [8- (3 , 4 -difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butirato de bencilo (125 mg, 0.25 mmoles) en presencia de paladio (al 10 % sobre carbón activo, 30 mg) . Pasados 30 min se separa el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado y se seca, obteniéndose el ácido (R) -3- [8- (3 , 4 -difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butírico (96 mg, 89%) ; aceite ligeramente amarillo, m/e = 413.2 ([M-H]").
Obtención del (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato a) Se añade a 0°C la trietilamina (2,8 mi, 20,0 mmoles) a una solución de Boc-D-aspartato de 4-bencilo (5.00 - - g, 15.0 mmoles) en dielorómetaño, después se le añade por goteo el cloroformiato de etilo (1.91 mi, 20.0 mmoles). se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h, después se le añade por goteo una solución de dimetilamina, clorhidrato (2.65 g, 32.0 mmoles) y trietilamina (4.53 mi, 32.0 mmoles) en diclorometano (100 mi) . Se deja que la mezcla reaccionante vuelva- a temperatura ambiente durante 16 h, se lava con salmuera y se concentra. Por cromatografía (Si02; gradiente de heptano-acetato de etilo) se obtiene- el (R)-3-tert-butoxicarbonilamino-N,N-dimetil-succinamato de bencilo (3.77 g, 70%); aceite incoloro, m/e = 351.4 ([M+H]+). b) Se añade por goteo a 0°C un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1.57 mi, 3.14 mmoles) a una solución de (R) -3 -tert-butoxicarbonilamino-N, -dimetil-succinamato de bencilo (500 mg, 1.43 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante 3 horas, después' se enfría a 0°C y se trata por goteo con una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico (0.68 mi, 4.1 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se elimina el agua residual por destilación azeotrópica con tolueno y se concentra con alto vacío, obteniéndose el (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato (384 mg, 87%); sólido blanco, m/e = 237.4 ( [M+H] +) .
- - Compuesto intermedio 2 ácido (R) -3- [8- (2 , 5-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 413.3 ( [M-H] ~ ) , de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8 -octanodiol en el paso. 1 con bromuro de 2 , 5-difluorbencilo, obteniéndose el -8- (2,5-difluor-benciloxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para obtener el ácido 8- (2 , 5-difluor-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con el (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-3-[8- (2 , 5-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 3 ácido (R) -3- [8- (2 , 4-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 413.1 ( [M-H] " ), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8 -octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2 , 4 -difluorbencilo, obteniéndose el 8- (2,4-difluor-benciloxi ) -octan- l-ol , que se oxida en el paso 2 para formar el ácido 8- (2 , 4-difluor-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3 -amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -3- [8- (2 , 4-difluor-benciloxi) -octanoilamino] - -dimetilamino-butirato de - - bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 4 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (2 , 3 , 4-trifluor-benciloxi) -octanoilamino] -butírico obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 432.5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2 , 3 , 4 -trifluorbencilo, formándose el 8- (2,3, 4-trifluor-benciloxi) -octan-l-ol, que se oxida en el paso 2 para generar el ácido 8- (2, 3 , 4-trifluor-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para obtener el (R)-3-[8- (2,3, 4-trifluor-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 5 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - (8-pentafluorfenilmetoxi-octanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 467,5 ( [M-H] " ) , de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de pentafluorbencilo, formándose el 8- (pentafluor-benciloxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (pentafluor-benciloxi) -octanoico . Este se condensa en el paso 3 con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para obtener el (R) -3 - [8- (pentafluor- - - benciloxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 6 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - [8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 445,6 ( [M-H] ~ ), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 4 -trifluormetil-bencilo, para formar el 8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para generar el ácido 8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butiráto de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (4 -trifluormetil -benciloxi ) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 7 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - [8- ( 3 -fluor-4 -trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 463.5 ( [M-H] " ), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8 -octanodiol en el paso 1 con bromuro de 3-fluor-4-trifluormetil-bencilo, formándose el 8- (3 -fluor-4 -trifluormetil-benciloxi) -octan- l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (3-fluor-4-trifluormetil- - - benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 8 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (4-metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 407.6 ( [M-H] " ) , de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8 -octanodiol en el paso 1 con bromuro de 4-metoxi-bencilo, formándose el 8- (4-metoxi-benciloxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8 - (4 -metoxi -benciloxi ) -octanoico . Este se condensa en el paso 3 con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (4-metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 9 ácido (R) -3- [8- (bifenil-4-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butí ico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 455.3 ( [M+H] +) , de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8 -octanodiol en el paso 1 con 4- (bromometil) -bifenilo, formándose el 8- (bifenil-4- - - ilmetoxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (bifenil-4-ilmetoxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (bifenil - - ilmetoxi ) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio .10 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 463.1 ( [M-H] ~ ), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2-fluor-4-trifluormetil-bencilo, formándose el 8- (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoico . Este se condensa en el paso 3 con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 11 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (2 , 3 , 5 , 6 -tetrafluor-4 -metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 479.4 ([M-H]"), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, - - se alquila el 1, 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-bencilo, formándose el 8- (2 , 3 , 5, 6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi) -octan-l-ol, que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (2,3,5, 6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (2 , 3 , 5, 6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 12 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 427.1 ([M-H]"), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8 -octanodiol en el paso 1 con 1-bromometil-naftaleno, para formar el 8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octan-l-ol, que se oxida en el paso 2 generándose el ácido 8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octanoico . Este se condensa en el paso 3 con (R) - 3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (naftalen-1-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 13 ácido (R) -3- (8-benciloxi-octanoilamino) -4 -dimetilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 377.6 ([M-H]"), - - de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de bencilo para formar el 8-benciloxi-octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8 -benciloxi -octanoico . Este se condensa en el paso 3 con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R)-3-[8-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 14 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - [8- (2-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 397.4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2 - fluorbencilo, para dar el 8- (2-fluor-benciloxi) -octan-l-ol, que se oxida en el paso 2 para formar el ácido 8- (2-fluor-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (2-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 15 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (3-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 397.4 - - ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos de 1 a 4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 3-fluorbencilo, para formar el 8- (3-fluor-benciloxi ) -octan- l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (3-fluor-benciloxi) -octanoico . Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (3-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4 -dimetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 16 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8- (4-fluor-benciloxi ) -octanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 397.4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 1-4. A saber, se alquila el 1, 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 4-fluorbencilo, formándose el 8- (4-fluor-benciloxi) -octan-l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (4-fluor-benciloxi) -octanoico. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (4-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butirato de bencilo, que se.hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 17 ácido (R) -3- [8- (2 , 3 -difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-dimetilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 415.5 - - ([ +H]+), de modo similar-al - compuesto intermedio 1, pasos 1-4. A saber, se alquila el 1 , 8-octanodiol en el paso 1 con bromuro de 2 , 3 -difluorbencilo para formar el 8- (2 , 3 -difluor-benciloxi ) -octan- l-ol , que se oxida en el paso 2 para dar el ácido 8- (2 , 3 -difluor-benciloxi) -octanoi'co. Este se condensa en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -3- [8- (2, 3-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4 -d-imetilamino-butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 18 ácido (R) -4-dimetilamino-3- ( 10 - fenil -decanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 377.3 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 10 - fenildecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -4-dimetilamino-3- (10-fenil -decanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 19 ácido (S) -4-dimetilamino-3- (10-fenil-decanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 377.5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 10-fenildecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (S) -3 -amino-4 - - - dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (S) -4-dimetilamino-3- (10-fenil -decanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Se obtiene el (S) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, de modo similar al (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, (compuesto intermedio 1) , a partir del Boc-L-aspartato de 4 -bencilo.
Compuesto intermedio 20 ácido . (R) -4 -dimetilamino-3 - [10- (2-fluor-fenil) -decanoilamino] -butírico Paso 1: A una solución de 9-decenoato de etilo (Tetrahedron 59, 7973, 2003; 500 mg, 2.53 mmoles) y 2-fluorestireno (617 mg, 5.05 mmoles) en diclorometano (12,5 mi) se le añade el dicloro (1, 3-dimesitil-4 , 5-dihidroimidazol-2-ilideno) (fenilmetileno) (triciclohexilfosfina) rutenio (107 mg, 0.13 mmoles) . Se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla, se sella en un tubo de presión y se calienta a 40°C durante 18 h. Después de enfriar y evaporar el disolvente se purifica el producto por cromatografía (S1O2, heptano-diclorometano 3:1), obteniéndose el 10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoato de etilo (420 mg, 57%) .
Paso 2: A una solución del 10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoato de etilo (420 mg, 1.44 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añade una solución acuosa 2 M de hidróxido de litio (2 mi, 4 mmoles) . se agita la mezcla reaccionante a - - temperatura ambiente durante 16. h, después se reparte entre una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose el ácido 10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoico (250 mg, 66%).
Paso 3: De modo similar al compuesto intermedio 22, paso 3, se convierte el ácido 10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoico en el cloruro de 10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoílo, que después se hace reaccionar con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4-dimetilamino-3- [10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo.
Paso 4: Por hidrogenación del (R) -4-dimetilamino-3- [10- (2-fluor-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo de modo similar al compuesto intermedio 1, paso 4, se obtiene el ácido (R) -4-dimetilamino-3- [10- (2-fluor-fenil) -decanoilamino] -butírico , m/e = 395.2 ([M+H]+).
Compuesto intermedio 21 ácido (R) -4-dimetilamino-3 - [10- (2 , 5-dimetil-fenil) -decanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 405.4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 2 , 5-dimetilestireno para formar el 10- (2,5-dimetil-fenil) -dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10- (2 , 5-dimetil-fenil ) -dec- 9-enoico .
- - En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10- (2,5-dimetil-fenil) -dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con el (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4 -dimetilamino-3 - [10- (2 , 5-dimetil-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 22 ácido " (R) -4 -dimetilamino-3 - [10- (2 , 6 -dimetil-fenil) -decanoilamino] -butírico Paso 1: A una solución del ácido 9-bromo-nonanoico (7.00 g, 29.5 mmoles) en tolueno (10 mi) se le añade la trifenilfosfina (7.74 g, 29.5 mmoles). En atmósfera de nitrógeno se sella esta solución dentro de un tubo de presión y se calienta a 110°C durante 18 horas. Una vez finalizada la reacción se observan dos fases. Se decanta la fase superior de tolueno del producto en bruto, que se lava con tolueno. Se obtiene el bromuro de (8-carboxi-octil) -trifenil-fosfonio (14.9 g) , que se emplea directamente para el paso siguiente; semisólido blanco, m/e = 419.3 ([M+H]"1).
Paso 2: Se añade en porciones a temperatura ambiente el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral; 0.65 g, 16 mmoles) a una solución agitada de bromuro de (8-carboxi-octil) -trifenil-fosfonio (2.8 g, 5.6 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) , pasada 1 hora se añade en porciones el 2 , 6-dimetil-benzaldehído (757 mg, 5.64 mmoles) a la mezcla - - reaccionante y se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 días. Una vez finalizada la reacción se añade agua (10 mi) y se acidifica la solución a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae el producto con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Por cromatografía (Si02, heptano-acetato de etilo 4:1) se obtiene el ácido 10- (2 , 6-dimetil-fenil) -dec-9-enoico en forma de aceite incoloro.
Paso 3 : Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas una solución del ácido 10- (2 , 6-dimetil-fenil) -dec-9-enoico (239 mg, 0.87 mmoles), cloruro de oxalilo (0.11 mi, 1.3 mmoles) y N, -dimetilformamida (una gota) en diclorometano (3 mi) , después se elimina el material volátil por destiláción, obteniéndose el cloruro de 10- (2 , 6-dimetil-fenil) -dec-9-enoílo. Este se disuelve de nuevo en diclorometano y se le añaden por goteo la N, N-diisopropiletilamina (140 mg, 1.04 mmoles) y después el (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato · de bencilo, diclorhidrato, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h y se lava con agua. Se concentra la fase orgánica y se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el (R) -4 -dimetilamino-3 - [10- (2 , 6 -dimetil-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo.
Paso 4: Por hidrogenación del (R) -4 -dimetilamino-3 - [10 - (2 , 6-dimetil-fenil) -dec- 9 -enoilamino] -butirato de bencilo de modo similar al compuesto intermedio 1, paso 4, se obtiene el - - ácido (R) -4-dimetilamino-3- [10- (2, 6 -dimetil- fenil ) -decanoilamino] -butírico, m/e = 405.3 ([M+H]+).
Compuesto intermedio 23 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - [10- (4-metoxi-fenil) -decanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 407.3 ([M+H]+)( de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 4-metoxiestireno para formar el 10- (4-metoxi-fenil) -dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10- (4-metoxi-fenil) -dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10- (4-metoxi-fenil) -dec- 9-enoílo, que después se hace reaccionar con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R)-4-dimetilamino-3- [10- (4-metoxi-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 24 ácido (R) -4-dimetilamino-3- (10-naftalen-l-il-decanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 427.4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 1-vinilnaftaleno para formar el 10- (naftaleno-l-il) -dec- 9 -enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10- (naftaleno-l-il) -dec-9-enoico.
- - En el. paso 3, este se convierte . en el cloruro de 10-(naftaleno- 1 - il ) -dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4-dimetilamino-3- [10-(naftaleno-l-il) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 25 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [10- (4-trifluormetil-fenil) -decanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 445.1 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 4-trifluormetilestireno para formar el 10- (4-trifluormetil-fenil) -dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10 - (4 -trifluormetil -fenil) -dec- 9-enoico . En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10- (4-trifluormetil-fenil) -dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4-dimetilamino-3- [10- (4-trifluormetil-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 26 ácido (R) -4-dimetilamino-3- [10- (3-fluor-fenil) -decanoilamino] -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 395.3 - - ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 20, pasos de 1 a 4. A saber, se hace reaccionar el 9-decenoato de etilo en el paso 1 con 3-fluorestireno para formar el 10- (3-fluor-fenil) -dec-9-enoato de etilo, que se hidroliza en el paso 2 para dar el ácido 10- (3-fluor-fenil) -dec- 9-enoico . En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10- (3-fluor-fenil) -dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4-dimetilamino-3- [10- (3-fluor-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 27 ácido (R) -3- [10- (2 , 3-difluor-fenil) -decanoilamino] -4-dimetilamino-butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 413.3 ( [M+H] +) , de modo similar al compuesto intermedio 22, pasos de 2 a 4. A saber, se hace reaccionar el 2 , 3 -difluorbenzaldehído en el paso 2 con el bromuro de (8-carboxi-octil) -trifenil-fosfonio para formar el ácido 10- (2 , 3-difluor-fenil) -dec-9-enoico. En el paso 3, este se convierte en el cloruro de 10- (2 , 3-difluor-fenil) -dec-9-enoílo, que se hace reaccionar con (R) -3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4-dimetilamino-3- [10- (2 , 3-difluor-fenil) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
- - Compuesto intermedio 28 ácido (R) -4-dimetilamino-3- (10-tiofen-3-il-decanoilamino) -butírico Paso 1: Por reacción de 3 -tiofenocarboxaldehído con bromuro de (8-carboxi-octil) -trifenil-fosfonio, de modo similar al compuesto intermedio 22, paso 2, se obtiene el ácido 10- (tiofen-3-il) -dec-9-enoico.
Paso 2: De modo similar al compuesto intermedio 22, paso 3, se convierte el ácido 10- (tiofen-3-il) -dec-9-enoico en el cloruro de 10- (tiofen-3-il) -dec - 9-enoílo , que se hace reaccionar con (R) - 3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, para formar el (R) -4 -dimetilamino-3- [10- (tiofen-3-il) -dec-9-enoilamino] -butirato de bencilo.
Paso 3: Se añaden el trietilsilano (0.23 mi, 1.43 mmoles) y ácido trifluoracético (0.21 mi, 2.9 mmoles) a una solución de 4 -dimetilamino-3 - ( 10 -1iofen- 3 - il -dec- 9 -enoilamino) -butirato de bencilo (67 mg, 0.14 mmoles) en tolueno (8 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas, pasado este tiempo se vierte la solución sobre una solución acuosa fría, saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 4 -dimetilamino- 3 - ( 10 -tiofen-3 - il -decanoilamino) -butirato de bencilo (74 mg) , m/e - - = 473.3 ( [M+H] +) .
Paso 4: Por hidrólisis del 4 -dimetilamino- 3 - (10-tiofen-3 - il-decanoilamino) -butirato de bencilo, de modo similar al compuesto intermedio 20, paso 2, se obtiene el ácido (R) -4-dimetilamino-3- (10-tiofen-3 - il -decanoilamino) -butírico, m/e = 383.1 ([M+H]+).
Compuesto intermedio 29 ácido (R) -4-dimetilamino-3-'(6-fenil-heptanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 321.3 ( [M+H] +) , de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 6 - fenilheptanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -4 -dimetilamino- 3 - (6 - fenil -heptanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 30 ácido (R) -4 -dimetilamino- 3 - (7-fenil -heptanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 335.4 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 7 - fenilheptanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) - 3 -amino-4 -dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, - - obteniéndose el (R) -4 -dimetilamino- 3 -( 7 - fenil -heptanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 31 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - (8-fenil-octanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 347.4 ( [M-H]~), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 8-feniloctanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -4 -dimetilamino- 3 -( 8 - fenil -octanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 32 ácido (R) -4-dimetilamino-3- (9-fenil-nonanoilamino) -butírico Se -obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 361.5 ( [M-H]"), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 9-fenilnonanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -4 -dimetilamino- 3 -( 9 - fenil -nonanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el - - Compuesto intermedio 33 ácido (R) -4 -dimetilamino-3 - (11-fenil -undecanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 391.5 ([M+H]+), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 11-fenilundecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) -3 -amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -4 -dimetilamino- 3 - (11-fenil-undecanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Compuesto intermedio 34 ácido (R) -4-dimetilamino-3- ( 12 - fenil -dodecanoilamino) -butírico Se obtiene el compuesto epigrafiado, m/e = 403.6 ( [M-H] " ), de modo similar al compuesto intermedio 1, pasos 3 y 4. A saber, se hace reaccionar el ácido 12-fenildodecanoico (producto comercial) en el paso 3 con (R) -3-amino-4-dimetilamino-butirato de bencilo, diclorhidrato, obteniéndose el (R) -4-dimetilamino-3- (12-fenil-dodecanoilamino) -butirato de bencilo, que se hidrogena en el paso 4.
Ejemplo 1 (R) -3- [8- (3, 4 -difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio Se añaden el hidrogenocarbonato potásico (24 mg, 0.24 - - mmoles) y el yodometano (106 mg, 0.74 mmoles) a una solución del ácido (R) -3- [8- (3,4 -di flúor -benciloxi ) - octanoilamino] -4 -dimet ilamino-but í rico (77 mg, 0.19 mmoles) en metanol (2,5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluye con cloroformo (5 mi) . Se separa el material insoluble por filtración, obteniéndose el (R) -3 - [8 - ( 3 , 4 -dif luor- benciloxi ) -octanoilamino] -4 -butirato de trimetilamonio en forma de sólido ligeramente amarillo, m/e = 429.3 ( [M+H] +) .
Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen de modo similar al ejemplo 1: - - - - (R) -3- [8- (4-metoxi- ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8-benciloxi) - ( 4-metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -4- 423.3 octanoilamino] -butírico butirato de (compuesto intermedio 8) trimetilamonio (R) -3- [8- (bifenil-4- ácido (R) -3- [8- (bifenil-4-ilmetoxi) - ilmetoxi) -octanoilamino] -4-octanoilamino] -4- 469.3 dimetilamino-butírico butirato de (compuesto intermedio 9) trimetilamonio (R) -3- [8- (2-fluor-4- ácido (R) -4-dimetilamino-3- tetrifluormetil- -fluor-4-trifluormetil-benciloxi) - benciloxi) -octanoilamino] - 479.2 octanoilamino] -4- butírico (compuesto intermedio butirato de 10) trimetilamonio (R)-3-[8-(2, 3,5,6- ácido (R) -4-dimetilamino-3- [8-tetrafluor-4-metoxi- (2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi) - benciloxi) -octanoilamino] - 495.4 octanoilamino] -4- butírico (compuesto intermedio butirato de 11) trimetilamonio - - - - - - - - (R) -3- (6-fenil- ácido (R) -4-dimetilamino-3- (6-hexanoilamino) -4- fenil-hexanoilamino) -butírico 335. 4 butirato de (compuesto intermedio 29) trimetilamonio (R) -3- (7-fenil- ácido (R) -4-dimetilamino-3- (7-heptanoilamino) -4- fenil-heptanoilamino) -butírico 349 4 butirato de (compuesto intermedio 30) trimetilamonio (R) -3- (8-fenil- ácido (R) -4-dimetilamino-3- (8-octanoilamino) -4- fenil-octanoilamino) -butírico 363 4 butirato de (compuesto intermedio 31) trimetilamonio (R) -3- (9-fenil- ácido (R) -4-dimetilamino-3- (9-nonanoilamino) -4- fenil-nonanoilamino) -butírico 377 4 butirato de (compuesto intermedio 32) trimetilamonio (R) -3- (11-fenil- ácido (R) -4-dimetilamino-3-undecanoilamino) -4- (11-fenil-undecanoilamino) - 405 .5 butirato de butírico (compuesto intermedio trimetilamonio 33) · (R) -3- (12-fenil- ácido (R) -4-dimetilamino-3-dodecanoilamino) -4- (12-fenil-dodecanoilamino) - 419 .4 butirato de butírico (compuesto intermedio trimetilamonio 34) - - Ejemplo A Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas con una película, que contengan los ingredientes siguientes .
Ingredientes por tableta núcleo : compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg polivinilpirrolidona K30 12.5 mg 15.0 mg almidón-glicolato sódico 12.5 mg 17.0 mg estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil- 3.5 mg 7.0 mg celulosa polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime - - para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución / suspensión acuosa de la película recién mencionada.
Ejemplo B De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes: Ingredientes por cápsula compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg lactosa 150.0 mg almidón de maíz 20.0 mg talco 5.0 mg Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg polietilenglicol 400 150.0 mg ácido acético, cantidad suficiente para pH 5.0 agua para soluciones inyectables hasta 1.0 mi Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen' a - - 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes: contenido de la cápsula compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg cera amarilla 8.0 mg aceite de soja hidrogenado 8.0 mg aceites vegetales parcialm. hidrogen. 34.0 mg aceite de soja 110.0 mg peso del contenido de la cápsula: 165.0 mg cápsula de gelatina gelatina 75.0 mg glicerina del 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) dióxido de titanio 0.4 mg óxido de hierro amarillo 1.1 mg Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda y su contenido con arreglo a los procedimientos usuales .
- - Ejemplo E Se pueden fabricar de manera convencional bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg lactosa, polvo fino 1015.0 mg celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg carboximetil-celulosa sódica 14.0 mg polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg estearato magnésico 10.0 mg aditivos saborizantes 1.0 mg Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos la fórmula caracterizados porque A1 es 0 o un enlace, m se elige entre los números 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, n se elige entre los números 1, 2, 3, 4 y 5, R1 es arilo elegido entre fenilo y naftilo, el arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo, o heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A1 es O.
3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A1 es un enlace.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizados porque m es un número elegido entre 6, 7, 8, 9 y 10.
5. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque m es 7.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados porque n se elige entre el grupo formado por 1, 2, 3 y 4.
7\ Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 , caracterizados porque n es 1 ó 2.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 , caracterizados porque n es 1.
9. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , caracterizados porque R1 es un arilo elegido entre fenilo y naftilo, el arilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizados porque R1 es fenilo sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo, con la condición de que por lo menos uno de los sustituyentes sea halógeno o halógeno-alquilo inferior.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R1 es heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, tienilo y tiazolilo, el heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos elegidos entre alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior y fenilo.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 y 11, caracterizados porque R1 es tienilo.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizados porque tienen la fórmula
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por : (R) -3- [8- (3 , 4-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4- butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2 , 5-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4- butirato de trimetilamonio (R) -3 - [8- (2 , 4-difluor-benciloxi) -octanoilamino] -4 - butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2, 3 , 4-trifluor-benciloxi) -octanoilamino] -4- butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (pentafluorfenilmetoxi) -octanoilamino] -4- butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4- butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) - octanoilamino] -4 -butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (4-metoxi-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, " (R) -3- [8- (bifenil-4-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R^-3-="[8- (2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) - octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2,3,5, 6-tetrafluor-4-metoxi-benciloxi) - octanoilamino] -4 -butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (8-benciloxi-octanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8--(4-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (2 , 3 -difluor-benciloxi ) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (S) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2 , 5-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2 , 6-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (4-metoxi-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-naftalen-l-il-decanoilamino) -4-butirato de trimeti1amonio, (R) -4-trimetilamonio-3- [10- (4-trifluormetil-fenil) -decanoilamino] -butirato, (R) -3- [10- (3-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2 , 3-difluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-tiofen-3-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (6- fenil -hexanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (7-fenil-heptanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (8-fenil -octanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (9-fenil-nonanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (11-fenil-undecanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (12-fenil-dodecanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por : (R) -3- [8- (4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-4-trifluormetil-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (bifenil-4-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (naftalen-l-ilmetoxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [8- (3-fluor-benciloxi) -octanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (S) -3- (10-fenil-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2, 5-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2, 6-dimetil-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (4-metoxi-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-naftalen-l-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (3-fluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- [10- (2, 3-difluor-fenil) -decanoilamino] -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (10-tiofen-3-il-decanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, (R) -3- (12-fenil-dodecanoilamino) -4-butirato de trimetilamonio, y sus sales farmacéuticamente aceptables .
16. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizado porque el proceso consiste en: hacer reaccionar una amina terciaria de la fórmula en la que A1 , m, n y R1 tienen los signif icados def inidos anteriormente , con un agente metilante , en presencia de una base , en un disolvente polar, para obtener un compuesto de la fórmula o
17 . Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 , caracterizados porque cuando se obtienen por el proceso según la reivindicación 16.
18. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen un compuesto de la fórmula I "de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
19. Compuestos de la fórmula I de conformidad' con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticamente activas .
20. Compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizados porque son para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento o la profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.
21. Uso de los, compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que se modulan con inhibidores de la CPT2.
22. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico o profiláctico de la hiperglucemia , los trastornos de tolerancia de glucosa, la diabetes y las patologías asociadas, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, la obesidad, la hipertensión, el síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la enfermedad del hígado graso, la aterosclerosis , el fallo cardíaco congestivo y el fallo renal.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 23 para la fabricación de medicamentos destinados a la prevención y/o el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
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