[go: up one dir, main page]

MX2010011289A - Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor y5 de neuropeptido y. - Google Patents

Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor y5 de neuropeptido y.

Info

Publication number
MX2010011289A
MX2010011289A MX2010011289A MX2010011289A MX2010011289A MX 2010011289 A MX2010011289 A MX 2010011289A MX 2010011289 A MX2010011289 A MX 2010011289A MX 2010011289 A MX2010011289 A MX 2010011289A MX 2010011289 A MX2010011289 A MX 2010011289A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
alkyl
formula
Prior art date
Application number
MX2010011289A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Hashizume
Takayuki Okuno
Naoki Kouyama
Masahiro Sakagami
Satoru Tanaka
Hiroshi Yari
Keisuke Tonogaki
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of MX2010011289A publication Critical patent/MX2010011289A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Se describe un nuevo compuesto que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY, específicamente un compuesto representado por la formula (I): (ver fórmula (I))) una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido o similares, R2 es hidrógeno' o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es heterociclo aromático monocíclico o bicíclico, R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterociclo sustituido o insustituido, R4 es halógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o similares, m es un número entero entre 0 y 2, n es un número entero entre 0 y 5, R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido o similares, y p es un número entero entre 0 y 2.

Description

COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL RECEPTOR Y5 DE NEUROPEPTIDO Y Campo de la Invención Esta invención se refiere a un nuevo compuesto que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY. El compuesto es útil como una composición farmacéutica, especialmente como un agente anti-obesidad .
Antecedentes de la Invención El neuropéptido Y (referido más adelante en la presente como NPY) es un péptido que consiste de 36 residuos de aminoácido y se aisló del cerebro porcino en 1982. El NPY está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y en los tejidos periféricos humanos y animales.
Se ha reportado que, en el sistema nervioso central, el NPY posee una acción estimuladora en la ingestión de alimento, una actividad anti-ataques , una acción mejoradora del aprendizaje, una actividad anti-ansiedad, una actividad anti-estrés, etc., y puede estar comprendido esencialmente en las enfermedades del sistema nervioso central tal como depresión, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Se cree que el NPY está comprendido en las enfermedades cardiovasculares, puesto que induce la contracción de los músculos lisos tales como vasos sanguíneos o músculos cardiacos en tejidos periféricos. Además, también REF. :214298 se conoce que el NPY está comprendido en enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes y anormalidades hormonales (Documento 1 no de patente) . Por lo tanto, una composición farmacéutica que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY se espera que sea una medicina para prevenir o tratar las diversas enfermedades mencionadas anteriormente asociadas con el receptor de NPY.
Ahora se han identificado seis subtipos de receptores de NPY: Yl, Y2, Y3 , Y4 , Y5 y Y6 (Documento 2 no de patente) . Se ha sugerido que el receptor Y5 está comprendido al menos en el comportamiento alimenticio y se espera que su antagonista sea un fármaco anti-obesidad (Documentos 3 a 5 no de patente) .
En el Documento 1 de patente se describen derivados de bencimidazol e imidazopiridina que tienen el grupo sulfonilo y que tienen actividad antagonista del receptor Y5 de NPY. En el Documento 2 de patente se describen derivados de amina que tienen un grupo sulfonilo y que tienen actividad antagonista del receptor Y5 de NPY y similares. Los derivados de amida que tienen un grupo sulfonilo y que tienen actividad antagonista del receptor Y5 de NPY se describen en los Documentos 3 a 5 de patente y similares. Las estructuras de estos compuestos son diferentes de aquellos de los compuestos de esta invención.
Los compuestos que tienen diferentes estructuras de los compuestos de esta invención y que tienen actividad antagonista del receptor Y5 de NPY se describen en el Documento 6 de patente y similares.
Además, aunque los compuestos que tienen estructuras similares a los compuestos de esta invención se describen en los Documentos 7 a 14 de patente, las actividades de sus compuestos son muy diferentes de aquellos de los compuestos de esta invención y estos documentos no sugieren esta invención.
Documentos de la técnica previa Documentos de patente Documento 1 de patente: W02005/080348 Documento 2 de patente: W02007/125952 Documento 3 de patente: W001/037826 Documento 4 de patente: W02006/001318 Documento 5 de patente: W02003/104255 Documento 6 de patente: W097/20823 Documento 7 de patente: 099/40075 Documento 8 de patente: W02000/31063 Documento 9 de patente: W02001/054507 Documento 10 de patente: W02003/087304 Documento 11 de patente: W02004/072033 Documento 12 de patente: W02004/043962 Documento 13 de patente: W02006/076595 Documento 14 de patente: W02004/079164 Documentos no de patente Documento 1 no de patente: Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994) Documento 2 no de patente : Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997) Documento 3 no de patente: Peptides, Vol.18, 445(1997) Documento 4 no de patente: Obesity, Vol . 14, No. 9, A235(2006) Documento 5 no de patente: Obesity, Vol. 15, No. 9, A57 (2007) Breve Descripción de la Invención Problemas que se van a solucionar por la Invención El objeto de esta invención es proporcionar nuevos compuestos que tengan una fuerte actividad antagonista del receptor Y5 de NPY.
Medios para Solucionar el Problema Los presentes inventores a través de estudios intensos han logrado sintetizar nuevos compuestos que tienen alta actividad antagonista del receptor Y5 de NPY. Por otra parte, han encontrado que los compuestos mostraron efectos supresores significativos en el peso corporal. El documento 1 de patente describió compuestos en donde el Anillo A de la siguiente fórmula (I) fueron imidazopiridina o bencimidazol como un compuesto que exhibió actividad antagonista del receptor Y5 de NPY. Sin embargo, los presentes inventores han detectado que un compuesto en donde el Anillo A de la fórmula (I) es bencimidazol no mostró buena penetración en el cerebro. Mediante el análisis farmacocinético también han descubierto que el compuesto con el Anillo A de la fórmula (I) que es bencimidazol mostró una alta depuración del fármaco y una corta vida media provocando una rápida desaparición del cuerpo de la rata cuando el compuesto se inyectó de manera intravenosa. Además, se ha encontrado que los compuestos en donde imidazopiridina o bencimidazol en el Anillo A de la fórmula (I) se sustituyó con heterociclo aromático bicíclico o monocíclico excepto para imidazopiridina o bencimidazol, mostraron mejor penetración cerebral en comparación al compuesto con el Anillo A de la fórmula (I) que es bencimidazol. Especialmente, son preferibles los compuestos con el Anillo A de la fórmula (I) que es indol, pirazol o pirrol . También se detectó que los compuestos con el Anillo A de la fórmula (I) que es indol, imidazol, pirazol o triazol tuvieron perfiles más preferibles en los aspectos farmacocinéticos que aquellos de bencimidazol. Además, los compuestos para esta invención mostraron una débil inhibición contra la enzima que metaboliza el fármaco, mayor estabilidad metabólica y alta solubilidad en agua. Además, los compuestos de esta invención fueron menos tóxicos, por lo tanto se cree que son suficientemente seguros para uso farmacéutico.
Esta invención incluye lo siguiente: (1) Un compuesto de la fórmula (I) : una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es heterociclo aromático monociclico o bicíclico.
R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido.
R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo. sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alqueniloxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido ' o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, ciclo-alqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido, heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxi-carbonilo sustituido o insustituido, cicloalquiloxi-carbonilo sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi-carbonilo sustituido o insustituido, ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heterocicliloxicarbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-carbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-carbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, heterociclilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-sulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amirio sustituido o insustituido, m es un número entero entre 0 y 2, con la condición que m es 1 cuando el Anillo A es imidazol, pirazol o piridina, n es un número entero entre 0 y 5, R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, p es un número entero entre 0 y 2 , y con la condición que los compuestos en donde un grupo de la fórmula : es purinilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, imidazopiridilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, bencimidazolilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, -N* V-R3 y los compuestos en donde un grupo de la fórmula: es oxadiazolilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, y R1 es metilo sustituido con fenilo sustituido o insustituido, se excluyen. (2) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1) , en donde el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolo-pirazina, imidazol, pirazol, pirrol, triazol o piridina. (3) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (2) , en donde el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolo-pirazina, pirazol o pirrol . (4) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde m es 1. (5) El compuesto, sal o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo de (1), en donde R1 es alquilo. (6) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1) , en donde R3 es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, pirazinilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, morfolino sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, piperidilo sustituido o insustituido, piperidino sustituido o insustituido, benzodioxolilo sustituido o insustituido, dihidrobenzoxazinilo sustituido o insustituido, o indazolilo sustituido o insustituido. (7) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1) , en donde R4 es halógeno, ciano, oxo, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, o ariloxi sustituido o insustituido. (8) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1) , en donde n es 1. (9) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de (1) , en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, - R2 es hidrógeno, el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirazina, pirrol, triazol o piridina.
R3 es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, pirazinilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido; morfolinilo sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, o piperidilo sustituido o insustituido, y R4 es halógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido o, ariloxi sustituido o insustituido. (10) Un compuesto de la fórmula (1-2) : una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, o alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es imidazol, R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido, R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido , alquinilo sustituido o insustituido , cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alqueniloxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, o heteroariloxi sustituido o insustituido, heterocicliloxi sustituido o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, ciclo-alqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido, heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, ariloxicarbonilo ' sustituido o insustituido, heteroaril-oxicarbonilo sustituido o insustituido, heterocicliloxi-carbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, ciclo-alquilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-carbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, heterociclilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, ciclo-alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsul-fonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido, n es un número entero entre 0 y 2 , R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, y p es un número entero entre 0 y 2. (11) Un compuesto de la fórmula (1-2) : sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es pirazol, R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido, R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alqueniloxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heterocicliloxi sustituido o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, cicloalqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido, heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, ciclo-alquiloxicarbonilo sustituido o insustituido, ciclo-alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, ariloxi-carbonilo sustituido o insustituido, heteroariloxi-carbonilo sustituido o insustituido, heterocicliloxi-carbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-carbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-carbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, heterociclilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, hetero-ciclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido, n es un número entero entre 0 y 2, R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, y p es un número entero entre 0 y 2. (12) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) al (11) como un ingrediente activo . (13) La composición farmacéutica del (12) que tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY. (14) Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con el NPY Y5 caracterizado al administrar el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) al (11) . (15) Uso del compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) al (11) para la manufactura de un agente ^terapéutico o preventivo para una enfermedad asociada con el NPY Y5. (16) El compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de (1) al (11) para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con el NPY Y5. (17) Un compuesto de la fórmula: raí tí o solvato del mismo, en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido . (18) El compuesto o solvato del mismo del (17) , en donde R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo.
Efecto de la invención Un compuesto de esta invención exhibe actividad antagonista del receptor Y5 de NPY y es muy útil como un medicamento especialmente para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el NPY Y5, por ejemplo trastorno alimenticio, obesidad, hiperorexia, trastorno sexual, fertilidad deteriorada, depresión, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, falla cardiaca congestiva o trastornos del sueño. Por otra parte, el antagonista es efectivo para prevenir o tratar las enfermedades en las cuales la obesidad actúa como un factor de riesgo, por ejemplo, diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis y síndrome coronario agudo.
Descripción Detallada de la Invención Se explican a continuación los términos utilizados en la presente descripción. Cada término tiene el mismo significado solo o conjuntamente con otros términos en esta descripción.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Especialmente preferido es flúor o cloro.
"Alquilo" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de Cl a CIO. Se incluyen alquilo de Cl a C6, alquilo de Cl a C , alquilo de Cl a C3 y similares. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, - n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo, n-decilo y similares .
"Alquilo" de R1 es preferentemente C2 a CIO, más preferente C2 a CIO y de manera más preferente etilo, isopropilo o ter-buti.lo.
"Alquilo" en otros casos es preferentemente Cl a C6 y preferentemente Cl a C .
"Alquenilo" incluye alquenilo de cadena recta o ramificada de C2 a CIO que tiene uno o más enlaces en cualquier posición posible. Se incluyen alquenilo de C2 a C8, alquenilo de C3 a C6 y similares. Los ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo y similares.
"Alquinilo" incluye alquinilo de cadena recta o ramificada de C2 a CIO. Se incluyen alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C4 y similares. Los ejemplos incluyen etilnilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decenilo y similares. Alquinilo tiene uno o más enlaces triples en cualquiera de las posiciones posibles y puede tener enlaces dobles.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado cíclico de C3 a C8. Se incluyen cicloalquilo de C3 a C6, cicloalquilo de C5 o C6 y similares. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo , cicloheptilo, cicloctilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un grupo hidrocarburo alif tico insaturado cíclico de C3 a C7. Los ejemplos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, cicloheptenilo, ciclohexadienilo y similares. Cicloalquenilo también incluye aquellos del grupo hidrocarburo cíclico unido y el grupo hidrocarburo espiro que tienen un enlace insaturado en el anillo.
"Arilo" incluye monocíclico de carbociclilo aromático policíclico. Los ejemplos son fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. Se incluye el carbociclilo aromático fusionado con cicloalcano (un anillo derivado del "cicloalquilo" anterior) . Los ejemplos son indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares.
"Heterociclo aromático monocíclico" significa heterociclo aromático monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Los ejemplos son pirrol, imidazol, pirazol, piridina, piridazina, piri-midina, pirazina, triazol, triazina, tetrazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, isotiazol, tiazol, tiadiazol, furano, tiofeno y similares. El heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros es especialmente preferible.
"Heterociclo aromático bicíclico" significa el heterociclo aromático fusionado que se fusiona con el heterociclo aromático (carbociclo aromático derivado del "arilo" anterior) o heterociclo aromático (heterociclo aromático de 4 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo) "heterociclo aromático monocíclico" anterior. Los ejemplos son indol, isoindol, indazol, indolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, naftiridina, quinoxalina, purina, pteridina, bencimidazol , bencisoxazol , benzoxazol, benzoxadiazol, bencisotiazol , benzotiazol, benzotiadiazol , benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzotriazol , imidazopiridina, triazolopiridina, imidazotiazol, piradinopiridazina, oxazoropiridina, tiazoropiridina y similares.
"Heteroarilo" significa heterociclilo aromático monocíclico o policíclico que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo. Por ejemplo, se incluyen los grupos derivados del "heterociclo aromático monocílico" anterior, los grupos derivados del "heterociclo. aromático bicíclico" anterior y el heteroarilo policíclico que tiene 3 o más anillo. Los ejemplos de los grupos derivados de "heterociclilo aromático monocíclico" son pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo , tiazolilo, tiadiazolilo , furilo, tienilo y similares. Los ejemplos de ' los grupos derivados del "heterociclilo aromático bicíclico" anterior son indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benbzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo , benzofurilo, isobenzofurilo , benzotienilo, benzotriazolilo, iraidazopiridilo, triazoropiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo y similares. Los ejemplos del heteroarilo policíclico que tienen 3 o más anillos son carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo y similares. Cuando "heteroarilo" significa "heteroarilo policíclico" , el enlace se puede unir a cualquiera de los anillos.
"Heterociclo" significa heterociclo no aromático monocíclico de 4 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos arbitrariamente seleccionados de O, S y N en el anillo, o heterociclo fusionado que carbociclo aromático (un anillo derivado del "arilo" anterior) , heterociclo aromático (un anillo derivado del "heteroarilo" anterior) , heterociclo no aromático monocíclico (un anillo derivado de "heterociclilo no aromático monocíclico") o cicloalcano (un anillo derivado de "cicloalquilo" anterior) se fusiona con el "heterociclo no aromático monocíclico". Los ejemplos del heterociclo monocíclico son dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo , pirrolinilo, imidazolidinilo, imida-zolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, oxadiazinilo, dihidropiridilo, tioraorfo-linilo, tiomorfolino, tetrahidrofurilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo y similares. Los ejemplos del heterociclo fusionado son indolinilo, isoindolinilo, cromanilo, isocromanilo y similares.
"Alcoxi" significa un grupo que se enlaza a un átomo de oxígeno anterior "alquilo". Los ejemplos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, pentoxi, neopentoxi, hexioxi, isohexioxi, n-heptoxi, isoheptoxi, n-oxtoxi, isooxtoxi y similares.
"Haloalquilo" y "haloalcoxi" significan un grupo que el "halógeno" anterior se enlaza al "alquilo" y "alcoxi" anterior .
"Ariloxi" significa un grupo que el "arilo" anterior se enlaza a un átomo de oxígeno. Los ejemplos son fenoxi, naftoxi, antriloxi, fenantriloxi , indaniloxi, indeniloxl, bifeniloxi, acenaftiloxi , tetrahidro-naftiloxi , fluoreniloxi y similares.
"Alqueniloxi" , "cicloalquiloxi" , "cicloalque-niloxi" , "heteroariloxi" o "heterocicleoxi" significa un grupo que el "alquenilo" , "cicloalquilo" , "cicloalque-nilo" , "heteroariloxi" o "heterociclooxi" anterior se enlaza a un átomo de oxígeno.
"Alquiltio" , "alqueniltio" , "cicloalquiltio" , "cicloalqueniltio" , "ariltio" , "heteroariltio" o "heterocicletio" significa un grupo que el "alquilo" , "alquenilo", "cicloalquilo", "cicloalquenilo" , "arilo", "heteroarilo" o "heterociclo" anterior se enlaza a un átomo de azufre.
"Alcoxicarbonilo" , "alqueniloxicarbonilo" , "cicloalquiloxicarbonílo" , "cicloalqueniloxicarbonilo" , "ariloxicarbonilo" , "heteroariloxicarbonilo" o "hetero-cicleoxicarbonilo" significa un grupo que un átomo de oxígeno del "alcoxi" , "alqueniloxi" , "cicloalquiloxi" , "cicloalqueniloxi" , "ariloxi", "heteroariloxi" o "heterocicleoxi" anterior se enlaza al carbonilo.
"Alquilcarbonilo" , "alquenilcarbonilo" , "ciclo-alquilcarbonilo" , "cicloalquenilcarbonilo" , "arilcar-bonilo" , "heteroarilcarbonilo" o "heterociclecarbonilo" significa un grupo que el "alquilo", "alquenilo", "cicloalquilo", "cicloalquenilo", "arilo", "heteroarilo" o "heterociclo" anterior sé enlaza al carbonilo.
"Alquilsulfonilo" , "alquenilsulfonilo" , "ciclo-alquilsulfonilo" , "cicloalquenilsulfonilo" , "arilsul-fonilo" , "heteroarilsulfonilo" o "hetérociclesulfonilo" significa un grupo que el "alquilo" , "alquenilo" , "cicloalquilo" , "cicloalquenilo" , "arilo" , "heteroarilo" o "heterociclo" anterior se enlaza al sulfonilo.
Los ejemplos del sustituyente de "alquilo sustituido o insustituido" , "alquenilo sustituido o insustituido" , "alquinilo sustituido o insustituido" , "alcoxi sustituido o insustituido" , "alqueniloxi sustituido o insustituido", "alquiltio sustituido o insustituido", "alqueniltio sustituido o insustituido" , "alcoxicarbonilo sustituido o insustituido", "alquenil-oxicarbonilo sustituido o insustituido" , "alquil-carbonilo sustituido o insustituido", "alquenil-carbonilo sustituido o insustituido" , "alquilsulfonilo sustituido o insustituido" o "aiquenilsulfonilo sustituido o insustituido" son halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, acilo, aciloxi, imino, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquenilo, cicloalqueniloxi , arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi , heterociclilo , hetero-cicliloxi, mercapto, alquiltio, alqueniltio, ciclo-alquiltio, cicloalqueniltio, ariltio, heteroariltio, heterociclotio, carboxi, alcoxicarbonilo, alquenil-oxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquenil-oxicarbonilo, ariloxicarbonilo , heteroariloxicarbonilo, heterocicleoxicarbonilo, carbamoilo, formilo, alquil-carbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo , aril-carbonilo , heteroaril-carbonilo, heterociclocarbonilo, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquil-sulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsul - fonilo , heteroarilsulfonilo , heterociclosulfonilo , sulfamoilo, amino, oxo y similares. Pueden ser sustituidos en las posiciones arbitrarias con uno o más grupos seleccionados de los anteriores.
Los ejemplos del sustituyente de "cicloalquilo sustituido o insustituido" , "cicloalquenilo sustituido o insustituido" , "arilo sustituido o insustituido", "heteroarilo sustituido o insustituido", "heterocicleoxi sustituido o insustituido" , "cicloalquiloxi sustituido o insustituido" , "cicloalqueniloxi sustituido o insustituido" , "ariloxi sustituido o insustituido" , "heteroariloxi sustituido o insustituido" , "heterocicloxi sustituido o insustituido" , "cicloalquiltio sustituido o insustituido",. "cicloalqueniltio sustituido o insustituido", "ariltio sustituido o insustituido", "heteroariltio sustituido o insustituido" , "hetero-ciclotio sustituido o insustituido", "cicloalquiloxi-carbonilo sustituido o insustituido", "cicloalquenil-oxicarbonilo sustituido o insustituido", "ariloxi-carbonilo sustituido o insustituido", "heteroariloxi-carbonilo sustituido o insustituido", "heteroci- cloxicarbonilo sustituido o insustituido" , "carbamoilo sustituido o insustituido" , "cicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido" , "cicloalquenilcarbonilo sustituido o insustituido" , "arilcarbonilo sustituido o insustituido" , "heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido" , "heterociclocarbonilo sustituido o insustituido" , "cicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido" , "cicloalquenilsulfonilo sustituido o insustituido" , "arilsulfonilo sustituido o insustituido", "heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido" , "hetero-ciclosulfonilo sustituido o insustituido", "sulfamoilo sustituido o insustituido" o "amino sustituido o insustituido" son alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, acilo, aciloxi, imino, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquiniloxi, cicloalquilo , cicloalquiloxi , cicloalquenilo , cicloalqueniloxi , arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroari loxi , heterociclo, heterocicleoxi , mercapto, alquitio, alqueniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio , ariltio, heteroariltio , heterociclotio , carboxi, alcoxicarbonilo , alqueniloxicarbonilo, cicloalquil-oxicarbonilo , cicloalqueniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroari loxicarbonilo , heterocicleoxicarbonilo, carbamoilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo, arilcar- bonilo, heteroarilcarbonilo , heterociclocarbonilo, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, arilsul-fonilo, heteroarilsulfonilo , heterociclosulfonilo, sulfamoilo, amino, oxo, alquileno, alquilendioxi , un grupo de la fórmula: -N (R6) - (alquileno) -O- , un grupo de la fórmula: - (R6) - (alquileno) - (R6) - (en donde R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo) y similares. Cuando son sustituidos con un grupo bivalente, los enlaces del grupo bivalente sé pueden unir al mismo átomo o diferentes átomos. Los enlaces del grupo bivalente se pueden unir no solamente a los átomos vecinos sino también a los átomos para formar un anillo biciclo o espiro. Pueden ser sustituidos en las posiciones arbitrarias con uno o más grupos seleccionados de los anteriores.
Por ejemplo, cuando un sustituyente de "cicloalqxiilo sustituido o insustituido (por ejemplo, ciclohexi lo) " es alquileno (por ejemplo, -CH2-CH2-), el cicloalquilo puede ser uno de los siguientes.
Por ejemplo, cuando un sustituyente de "arilo sustituido o insustituido" es alquilendioxi, el arilo puede ser uno de los siguientes.
Por ejemplo, cuando un sustituyente de "arilo sustituido o insustituido" es un grupo de la fórmula: -N(R6)-(alquileno) -0- , el arilo puede ser uno de los siguientes.
Cuando un sustituyente es uno de los otros grupos bivalentes, puede ser sustituido como lo anterior.
"Acilo" incluye (1) alquilcarbonilo o alquenilcarbonilo de cadena recta o ramificada de Cl a CIO, preferentemente Cl a C6 y más preferente Cl a C4, (2) cicloalquilcarbonilo de C4 a C9 y preferentemente C4 a C7 y (3) arilcarbonilo de C7 a Cll.. Los ejemplos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, ciclopropil-carbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo, benzoilo y similares.
"Aciloxi" significa un grupo que el "acilo" anterior se enlaza a un átomo de oxígeno.
Los siguientes compuestos se prefieren como un compuesto de la fórmula (I) .
R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido o alquinilo sustituido o insustituido. Preferido es alquilo sustituido o insustituido. Más preferido es alquilo insustituido de Cl a CIO. Los ejemplos preferibles son isopropilo de etilo o t-butilo. Los ejemplos especialmente preferibles son isopropilo o t-butilo.
R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido. Preferido es alquilo de Cl a C3 o hidrógeno. Especialmente preferido es hidrógeno.
R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo . . sustituido o insustituido o alquinilo sustituido o insustituido. p es un número entero entre 0 y 2.
El Anillo A es heteroarilo aromático monocíclico o bicíclico. Preferido es indol, pirrolo-piridina, pirrolopirimidina, pirrolopirazina, imidazol," pirazol, pirrol, triazol o piridina. Especialmente preferido es indol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolopirazina, pirazol o pirrol .
Los ejemplos del Anillo A son un grupo seleccionado de los siguientes.
En el esquema de reacción anterior, los enlaces de ciclohexano, (R3)m y (R4)n se pueden unir a cualquiera de los átomos en lo anterior de cada anillo.
El heterociclo aromático monocíclico o bicíclico en donde uno de los próximos átomos al átomo enlazado a ciclohexilo es NH, también se prefiere como el Anillo A.
Esto significa que un grupo de la fórmula: preferentemente es un grupo de la fórmula: en donde el Anillo A' es el heterociclo aromático monocíclico o bicíclico.
R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterociclilo sustituido o insustituido. Especialmente preferido es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, pirazinilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, morfolino sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, piperidilo sustituido o insustituido, piperidino sustituido o insustituido, benzodioxolilo sustituido o insustituido, dihidro-benzoxazinilo sustituido o insustituido o indazolilo sustituido o insustituido.
Cuando R3 tiene un sustituyente, el sustituyente preferible es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, mercapto, alquiltio, alqueniltio, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxi-carbonilo, carbamoilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, sulfamoilo, aminoalquilendioxi , morfolino o un grupo de la fórmula :-N (R6) - (alquileno) -0- .
R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alqueniloxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heterocicliloxi sustituido o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, cicloalqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido,- heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido ·? insustituido, ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heteroaril-oxicarbonilo sustituido o insustituido, heterociclil-oxicarbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, ciclo-alquilcarbonilo sustituido o insustituido, ciclo-alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, aril-carbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, hete ociclilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquenilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, hetero-ciclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido.
Especialmente preferido es halógeno, ciano, oxo, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, o ariloxi sustituido o insustituido.
Cuando R4 tiene un sustituyente, un sustituyente preferible es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, mercapto, alquiltio, alqueniltio, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxi-carbonilo, carbamoilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, sulfamoilo o amino. m es un número entero ede ntre 0 y 2. Especialmente preferido es 1. n es un número entero de entre 0 y 5. Especialmente preferido es 0 o 1.
Cuando el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolopirazina, pirrol, triazol o piridina, R3, R4, m y n son preferentemente como sigue.
R3 es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, . pirimidinilo sustituido o insustituido, pirazinilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, morfolino sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, piperidilo sustituido o insustituido, o piperidino sustituido o insustituido . Un sustituyente preferido es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi.
Especialmente preferible R3 es fenilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es halógeno y/o ciano) , piridilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es halógeno) , pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, morfolinilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es alquilo) , morfolino sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es alquilo) , pirrolidinilo, piperidilo o piperidino.
R4 es halógeno, ciano, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, o ariloxi sustituido o insustituido. Un sustituyente preferible es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi.
Especialmente preferible R4 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o ariloxi. m es un número entero entre 0 y 2. Especialmente preferido es 1. n es un número entero entre 0 y 5. Especialmente preferido es 0 o 1. t Cuando el Anillo A es imidazol, especialmente preferido es como sigue. Un compuesto de la fórmula (1-2) : en donde el Anilló A es imidazol, y cada y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Un compuesto de la fórmula (II- 1) : en donde cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) . R4 se puede unir al NH de imidazol .
En la fórmula (1-2) anterior, R3 , R4 y n son especialmente preferibles como sigue.
R3 es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, benzodioxolilo sustituido o insustituido, dihidrobenzoxazinilo sustituido o insustituido, o indazolilo sustituido o insustituido. Un sustituyente preferible es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquilendioxi , morfolino o un grupo de la fórmula: -N (R6) - (alquileno) -0- .
Especialmente preferible R3 es fenilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es de 1, 2 o más de los grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilendioxi, morfolino o un grupo de la fórmula: -N (R6) - (alquileno) -O- ) , piridilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es halógeno) , morfolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es alquilo) o indazolilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es alquilo) .
R4 es halógeno, alquilo sustituido o insustituido o cicloalquilo sustituido o insustituido. Un sustituyente preferible es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azida, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi.
Especialmente preferible R4 es halógeno, alquilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es hidroxilo y/o halógeno) o cicloalquilo. n es un número entero entre 0 y 2. Especialmente preferido es 1.
Cuando el Anillo A es pirazol, especialmente preferido es como sigue. Un compuesto de la fórmula (1-2) : en donde el Anillo A es pirazol, y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Un compuesto de la fórmula (II- 2) : en donde cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) . R4 se puede unir al NH de imidazol .
En la fórmula (1-2) anterior, R3 , R4 y n son especialmente preferibles como sigue.
R3 es fenilo sustituido o insustituido o piridilo sustituido o insustituido. Un sustituyente preferible es de 1, 2 o mas grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi .
Especialmente preferible R3 es fenilo sustituido o insustituido (en donde el sustituyente es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano o alcoxi) o piridilo.
R4 es halógeno, ciano o alquilo sustituido o insustituido . Un sustituyente preferible es de 1, 2 o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, nitro, azida, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi .
Especialmente preferible R4 es halógeno, ciano o alquilo . n es un número entero entre O y 2. Especialmente preferido es 1.
Un compuesto de la fórmula (I) es un grupo de la fórmula : en donde cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) , o un compuesto de la fórmula en donde cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) . Especialmente preferido es un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
El compuesto anterior se puede mostrar como sigue.
En el esquema de reacción anterior, cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Los compuestos de esta invención incluyen cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que se pueden producir. Los ejemplos de "la sal farmacéuticamente aceptable" son sales con ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido paratoluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; sales con bases orgánicas tales como amonio, trimetilamonio y trietilamonio ; sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio y sales con metales alcalinotérreas tales como calcio y magnesio.
Los compuestos de esta invención incluyen cualquiera de los solvatos de los mismos. Preferidos son hidrato y cualquier número de moléculas de agua que se pueden coordinar con el compuesto de esta invención.
Cuando un compuesto de esta invención tiene un átomo de carbono asimétrico, racematos, todos de los enantiómeros y todos de los estereoisómeros tales como diastereómero, epímero y enantiómero del mismo están dentro del alcance de esta invención. Cuando un compuesto de esta invención que tiene uno o más enlaces dobles forman un isómero E o isómero Z, ambos isómeros están dentro del alcance de esta invención.
Esta invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos en las composiciones farmacéuticas de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, "un compuesto" de esta invención abarcará los compuestos específicamente descritos o los compuestos que no pueden ser específicamente descritos, pero los cuales se convierten a los compuestos especificados in vivo después de la administración al paciente con una enfermedad asociada con el NPY Y5. Los procedimientos, convencionales para la selección y preparación de los derivados de fármaco adecuados son descritos, por ejemplo, en Design of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) .
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención se pueden preparar por los siguiente, métodos.
El compuesto de la fórmula: R1S02Hal en donde R1 es el mismo como aquel de un Compuesto de la fórmula (I) y Hal es halógeno, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (III-I) para dar el Compuesto de la fórmula (I) . De manera alternativa, él Compuesto de la fórmula: R2Hal en donde R2 es el mismo como aquel de un compuesto de la fórmula (I) y Hal es halógeno, se hace reaccionar con el Compuesto de la fórmula (III-2) para dar el Compuesto de la fórmula (I) .
La reacción anterior se puede llevar a cabo con la base. Los ejemplos de la base son piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio y similares.
La reacción anterior se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 50°C durante varios minutos o varias horas. Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietilico, diclorometano , tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares.
La reacción anterior se puede llevar a cabo después de la protección de R3 o R4 en el Anillo A, y luego la desprotección se puede llevar a cabo después de la reacción.
El compuesto de la fórmula: R^OHal en donde R1 es el mismo como aquel de un compuesto de la fórmula (I) y Hal es halógeno, se hace reaccionar con el Compuesto de la fórmula (HI-l) para dar el Compuesto de la fórmula (III-3) .
El Compuesto obtenido de la fórmula (III-3) se oxida para dar el Compuesto de la fórmula (I) .
La Paso con el Compuesto de la fórmula: R^OHal se puede llevar a cabo bajo la presencia de la base. Los ejemplos de la base con piridina, trietilamina, N-metilmorfolino, dimetilanilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares.
La reacción anterior se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 50 °C durante varios minutos o varias horas. Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorome ano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares.
La Paso de oxidación se puede llevar a cabo con un oxidante. Los ejemplos del oxidante son ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de acetilo, peróxido de hidrógeno, ácido trifluoroperacético, peryodato de sodio, hipoclorito de sodio, permanganato de potasio, tungstato de sodio y similares.
La reacción anterior se puede llevar a cabo después de la protección de R3 o R4 en el Anillo A, y luego la desprotección se puede llevar a cabo después de la reacción.
El siguiente método de síntesis se puede utilizar para dar un compuesto de la fórmula (I) cuando el Anillo A del compuesto es adecuado al método.
(IV-2) (iv-D En el esquema de reacción anterior, Hal es halógeno y cada símbolo tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso A El compuesto de la fórmula (IV-1) que tiene el sustituyente R1 y R2 deseado que se puede sintetizar por el método descrito en W02007/125952 se hace reaccionar con ácido trihaloacético y su sal de sodio en un solvente apropiado dentro del intervalo de 0°C a 50°C durante varios minutos o varias horas para dar el compuesto de la fórmula (IV-2) .
Los ejemplos del. solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos y similares. Preferido es dimetilformamida.
Paso B El compuesto de la fórmula (IV-2) se hace reaccionar con haluro de sulfonilo en un solvente apropiado bajo la presencia de la base para dar el compuesto de la fórmula (IV-3) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos o varias horas.
Los ejemplos del haluro de sulfonilo son cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo y similares.
Los ejemplos de la base son trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Preferido es trietilamina. La cantidad de la base es preferentemente 1 a 5 equivalentes al compuesto de la fórmula (IV-2) .
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico, 1, 2-dicloroetano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares. Preferido es cloruro de metileno.
Los ejemplos del catalizador son DABCO (1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano) , HC1, H2S0, ácido acético, CF3COOH, ácido toluenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Preferido es DABCO.
Paso C El compuesto de la fórmula (IV-3) se trata con la base en un solvente apropiado para dar el compuesto de la fórmula (IV-4) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de -50°C a 50°C durante varios minutos o varias horas.
Los ejemplos de la base son n-butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio, metillitio, hidrazina, la sal de litio de propanotiol y similares. Preferido es la base fuerte, por ejemplo, n-butillitio y similares.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, pentano, heptano, dioxano, acetona y similares. Preferidos son tetrahidrofurano y/o hexano.
Cuando el Anillo A es indol, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como sigue.
(V-2) (V-t) En el esquema de reacción anterior, Hal es halógeno y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso D Al Compuesto de la fórmula (V-l) , se adiciona N-bromosuccinimida en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (V-2) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de -50°C a temperatura ambiente durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares- Preferidos son diclorometano y/o metanol.
Paso E Al compuesto de la fórmula (V-2), se adiciona halógeno etil carbonato en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (V-3) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas.
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico. diclorometano, tolueno, benceno, piridino, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. La reacción se puede llevar a cabo sin el solvente. Preferidos son tetrahidrofurano y/o piridina.
La reacción se lleva a cabo bajo la presencia de la base. Los ejemplos de la base son piridina, N-metilmorfoliná, dimetilanllina y similares.
Paso F El compuesto de la fórmula (V-3) y el Compuesto de la fórmula (IV-4) se hacen reaccionar en un solvente apropiado bajo la presencia de la base para dar el Compuesto de la fórmula (V-4) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos de la base son trietilamina, DBU, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Preferido es trietilamina, carbonato de potasio o similares .
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano , dimetilformamida, dimetilacetamida , éter dietílico, diclorometano , tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo , agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es dimetilformamida .
Los ejemplos del catalizador son Pd(PPh3)4 (paladio de tetraquistrifenilo- fosfina) , PdC12(PPh3)2 (paladio de diclorobis trifenilo- fosfina) , . Pd(DBA) (paladio de bis-dibencilidinacetona) , yoduro de cobre, DABCO y similares. Preferidos son paladio de diclorobis-trifenil - fosfina y/o yoduro de cobre.
Paso G El compuesto de la fórmula (V-4) se trata con la base en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (1-3). La reacción se lleva a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos de la base son fluoruro de tetrabutilamonio , trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetilanilina , hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de potasio, hidrazina, la sal de litio de propanotiol y similares. Preferido es fluoruro de tetrabutilamonio .
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano , dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano , tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de ,l<os mismos y similares. Preferido es tetrahidrofurano .
Cuando el Anillo A es pirrolopirimidina, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como sigue .
(VI-3) (VI-5) En el esquema de reacción anterior, Hal es halógeno y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso H El compuesto de la fórmula (VI-1) y formiato de ciano-etilo se hacen reaccionar en un solvente apropiado bajo la presencia de la base para dar el Compuesto de la fórmula (VI-2) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de -100°C a 0°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos de la base son diisopropilamina de litio, tetrametilpiperidida de litio, n-butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio, metillitio, metillitio y similares. Preferido es diisopropilamina de litio.
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, pentano, heptano, dioxano, mezclas de los mismos y similares. Preferido es tetrahidrofurano .
Paso I El compuesto de la fórmula (VI-2) se trata con la base en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VI- 3) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 50°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos of la base son hidróxido de barrio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares. Preferido es hidróxido de sodio.
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es etanol.
Paso J El compuesto de la fórmula (VI-3) se trata con la base en un solvente apropiado y luego se hace reaccionar con azida de difenil-fosfato para dar el Compuesto de la fórmula (VI-4) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas.
Los ejemplos de la base son diisopropilamina, trietilamina, dimetilamino, piridina y similares. Preferido es trietilamina.
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano , tolueno, benceno, xileno, cloroformo, dioxano, acetona, acetonitrilo, butanol, mezclas de los mismos y similares. Preferido es t-butanol.
Paso K El compuesto de la fórmula (VI- ) y el Compuesto de la fórmula (IV-4) se hacen reaccionar en un solvente apropiado bajo la presencia de la base para dar el Compuesto de la fórmula (VI-5) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas. La condición de reacción es la misma como la Paso F..
Paso L El compuesto de la fórmula (VI-5) se trata con la base en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (1-4) . La reacción se lleva a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos de la base son 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] -7-undeceno, fluoruro de tetrabutilamonio, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, metalalcóxido y similares. Preferido es 1,8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno.
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferidos son metanol y/o agua.
Los compuestos de la fórmula (I) que tienen varios heterociclos aromáticos bicíclicos en el Anillo A se pueden sintetizar utilizando los compuestos que tienen los átomos de nitrógeno cuya posición y/o número son diferentes de aquellos de los Compuestos de la fórmula (VI-1) , (VI-2), (VI-3), (VI-4) y (VI-5) en la Paso H a la L anterior.
Cuando el Anillo A es pirrol, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como sigue.
(VII-5) (VII-6) En el esquema de reacción anterior, Y es R3 o R4 del Compuesto de la fórmula (I) o hidrógeno. Cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso M El compuesto de la fórmula (VII-1) que tiene el sustituyente R1 y R2 deseado que se puede sintetizar por un método descrito en O2001/037826 se trata con un agente de deshidratación en un solvente apropiado y se hace reaccionar dentro del intervalo de 0°C a 50°C durante varios minutos a varias horas para formar el haluro de ácido. Sé adiciona clorhidrato de N, O-dimetilhidroxiamina a la solución y se hace reaccionar en un solvente apropiado bajo la presencia de la base a 0°C a 50 °C durante varios minutos a varias horas para dar el Compuesto de la fórmula (VII-2) .
Los ejemplos del agente de deshidratación son cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, anhídrido acético, cloruro de raetansulfonilo, clorocarbonato de etilo y similares. Preferido es cloruro de oxalilo. La cantidad del agente de deshidratación es preferentemente 1 a 5 equivalentes para el Compuesto de la fórmula (VII-1) . Como un catalizador, se puede adicionar dimetilformamida .
Los ejemplos de la base son trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Preferido es trietilamina.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico, 1,2-dicloroetano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es cloruro de metileno y/o dimetilformamida .
Paso N El compuesto de la fórmula (VII-2) se trata con un agente de metilación en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VII- 3) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de -80°C a 100°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos del agente de metilación son bromuro de metilmagnesio, cloruro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio y metillitio. Preferido es bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio. La cantidad del reactivo Grignard es preferentemente 1 a 5 equivalentes para el Compuesto de la fórmula (VII-2) .
Los ejemplos del solvente de reacción son tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, pentano, heptano, dioxano, mezclas de los mismos y similares. Preferidos son tetrahidrofurano y/o éter dietilico.
Paso O El compuesto de la fórmula (VII-3) y el aldehido que tienen el sustituyente R3 deseado se tratan con la base en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VII-4) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos de la base son trietilamina, piridina, dimetilanilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, butilitio, LDA, metóxido de sodio y similares. Preferido es hidróxido de sodio.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico, 1,2-dicloroetano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, pentano, heptano, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es metaño1.
Paso P El compuesto de la fórmula (VII-4) y nitro metano se tratan con la base en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VII-5) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100 °C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos de la base son fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, dietilamina, trietilamina, piridina, dimetil-anilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Preferido es dietilamina.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano , tolueno, benceno, xileno, ciclohexario, hexano, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es metanol.
Paso Q El compuesto de la fórmula (VII- 5) se trata con la base en un solvente apropiado dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas, se trato con metanol dentro del intervalo de 0°C a 65°C durante varios minutos a varia horas y luego se trata con el ácido para dar el Compuesto de la fórmula (VII- 6) .
Los ejemplos de la base son dietilamina, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetil-anilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares., Preferido es hidróxido de potasio.
Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado y. similares. Preferido es ácido sulfúrico concentrado.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, 1, 2-dicloroetano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona,, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferidos son metanol y/o tetrahidrofurano .
Paso R El compuesto de la fórmula (VII-6) se trata con acetato de amonio en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (1-5) . La reacción se puede llevar a cabo dentro' del intervalo de temperatura ambiente a 150°C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos del solvente de reacción son ácido acético, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, éter dietílico, éter diisopropílico, 1, 2-dicloroetano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, propanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es ácido acético.
Cuando el Anillo A es imidazol, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como sigue.
En el esquema de reacción anterior, Hal halógeno, Y y Z es R3 o R4 de un compuesto de la fórmula (I) o hidrógeno. Ya sea Y o Z es R3. Cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso S El compuesto de la fórmula (VIII- 1) que tiene el sustituyente R3 y haluro de tetrabutilamonio deseado se hacen reaccionar en un solvente apropiado dentro del intervalo de 100°C a 200°C (si es necesario, mediante un reactor de microondas) durante varios minutos a varias horas para dar el Compuesto de la fórmula (VIII-2) .
Los ejemplos del solvente de reacción son ácido acético, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares. Preferido es acetonitrilo .
Paso T El compuesto de la fórmula (VIII-2) se trata con hexametilentetramina en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VIII-3) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de temperatura ambiente a 100°C durante varios minutos a varias horas.
Los ejemplos del solvente de reacción son ácido acético, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformaraida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano,. dioxano, acetona, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares. Preferido es cloroformo .
Paso U El compuesto de la fórmula (VIII-3) se trata con el ácido en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VIII-4) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de temperatura ambiente a 100 °C durante varios minutos a varias horas .
Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico concentrado, ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado y similares. Preferido es ácido clorhídrico concentrado .
Los ejemplos del solvente de reacción son ácido acético, cloruro de metileno, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, pentano, heptano, dioxano, metanol, etanol, acetonitrilo, mezclas de los mismos y similares. Preferido es etanol.
Paso V El compuesto de la fórmula (VII-1) que tiene el sustituyente R1 y R2 deseado y el Compuesto de la fórmula (VIII-4) se hacen reaccionar para dar el Compuesto de la fórmula (VIII- 5) . La condición de reacción es la misma como la Paso M anterior.
Paso W El compuesto de la fórmula (1-6) se puede obtener del Compuesto de la fórmula (VIII-5) por un método similar como la Paso R anterior.
Cuando el Anillo A es pirazol, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como sigue.
En el esquema de reacción anterior, el Anillo A es pirazol y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso a El compuesto de la fórmula (VII- 1) que tiene el sustituyente R1 y R2 deseado se trata con un agente de deshidratación que contiene átomos de cloro en un solvente apropiado y se hace reaccionar dentro del intervalo de 0°C a 50 °C durante varios minutos a varias horas para dar el haluro de ácido. El solvente de reacción y el agente de deshidratación son los mismos como la Paso M anterior.
El haluro de ácido obtenido y acetato de etilo se hacen reaccionar en un solvente apropiado bajo la presencia de ácido Lewis y N-alquil-imidazol dentro del intervalo de -100 °C a 0°C durante varios minutos a varias horas y la base se adiciona a la solución para dar el Compuesto de la fórmula (IX-1) .
Los ejemplos del ácido Lewis son tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, tricloruro de aluminio, complejo de trifluoroborano-éter, tricloruro de boro, trimetilsililtrifluorometansulfonato (TMSOTf) , dicloruro de zinc y similares. Preferido es tetracloruro de titanio.
Los ejemplos del N-alquilimidazol son N-metil-imidazol, N-etilimidazol y similares. Preferido es N-metilimidazol .
Los ejemplos de la base son ?,?'-diisopropiletilamina, dietilamina, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Preferido es N, ' -diisopropiletilamina .
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo , agua, mezclas de los mismos y similares. Preferidos son cloruro de metileno y/o acetato de etilo.
Paso b El compuesto de la fórmula (IX-1) se trata con hidrazina (por ejemplo, monohidrato de hidrazina) en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (IX-2) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano , tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es metanol.
En lugar de hidrazina, se puede utilizar NH2NHR5 en donde R5 es R3, R4, o un grupo del cual R3 o R4 se deriva. En este caso, R5 y un grupo hidroxilo se pueden introducer en el anillo de hidrazina a un tiempo.
Paso c El compuesto de la fórmula (1-2) se puede obtener del Compuesto de la fórmula (IX-2) al introducir el sustituyente R3 y R4 deseado de acuerdo con un método conocido.
Cuando el Anillo A es triazol, los compuestos de esta invención se pueden sintetizar como sigue SMe S Ü eHal H2*N H2N Y Paso d Hal' (X-1) (X-2) En el esquema de reacción anterior, Y es R3 o R4 de un compuesto de la fórmula (I) o hidrógeno. Cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado como aquel de un compuesto de la fórmula (I) .
Paso d El compuesto de la fórmula (X-1) que tiene el sustituyente R3 y R4 deseado se trata con halogenometilo en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (X-2) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 0°C a 100°C durante varios minutos a varias horas.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexáno, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es acetonitrilo.
Paso e El compuesto de la fórmula (VII-1) que tiene el sustituyente R1 y R2 deseado se trata con un agente de deshidratación en un solvente apropiado y se hace reaccionar dentro del intervalo de 0°C a 50°C durante varios minutos a varias horas. Se adiciona monohidrato de hidrazina a la solución y se hace reaccionar en un solvente apropiado dentro del intervalo de 0°C a 50 °C durante varios minutos a varias horas para dar el Compuesto de la fórmula (X-3) .
Los ejemplos del agente de deshidratación son carbonildlimidazol, diciclohexilcarbodiimida, ácido borónico de trifluorobenceno, bis (bistrimetilsililamino) de estaño y similares. Preferido es carbonildlimidazol.
La cantidad del agente de deshidratación es preferentemente 1 a 5 equivalentes para el Compuesto de la fórmula (VII- 1) .
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico,, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es tetrahidrofurano.
Paso f El compuesto de la fórmula (X-3) y el Compuesto de la fórmula (X-2) se tratan con la base en un solvente apropiado para dar el Compuesto de la fórmula (VI-7) . La reacción se puede llevar a cabo dentro del intervalo de 50°C a 150°C durante varios minutos a varias horas.
Los ejemplos de la base son dietilamina, trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, dimetilanilina, hidróxido de bario, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidrazina, la sal de litio de propanotiol y similares. Preferido es trietilamina.
Los ejemplos del solvente de reacción son cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo, agua, mezclas de los mismos y similares. Preferido es etanol.
En el las Pasos anteriores, los siguientes intermediarios son útiles.
Los compuestos especialmente preferibles son los siguientes .
Un compuesto de la fórmula: en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido o alquinilo sustituido o insustituido, y R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido .
Preferible R1 es alquilo sustituido o insustituido (Especialmente preferido como R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo) , y R2 es hidrógeno. Un grupo unido a un anillo de ciclohexano es un grupo de la fórmula: -NHS02 R1 y un grupo de la fórmula: -CsCH.
Un compuesto de la fórmula: en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido o alquinilo sustituido o insustituido, y R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido. Especialmente, R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo, y R2 es hidrógeno.
Un compuesto de la fórmula: en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido o alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido, y R7 es alquilo sustituido o insustituido.
Preferible R1 es alquilo sustituido o insustituido (Especialmente preferible R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo) , R2 es hidrógeno y R7 es metilo, etilo, isopropilo o ter-butilo .
Un compuesto de la fórmula: en donde R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido o alquinilo sustituido o insustituido, y R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido .
Preferible R1 es alquilo sustituido o insustituido (Especialmente preferible R1 es etilo, isopropilo o ter-butilo) y R2 es hidrógeno.
Un compuesto de esta invención es efectivo para todas de las enfermedades asociadas con NPY Y5, por ejemplo, transtorno alimenticio, obesidad, hiperorexia, transtorno sexual, fertilidad deteriorada, depresión, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, falla cardiaca congestiva o transtornos del sueño y es especialmente útil para prevenir y/o tratar la obesidad y suprimir el consumo de alimento. Por otra parte, es efectivo para prevenir y/o tratar las enfermedades en las cuales la obesidad actúa como un factor de riesgo, por ejemplo, diabetes, hipertensión, hiperlipemia, aterosclerosis y síndrome coronario agudo.
Además, un compuesto de esta invención .no tiene solamente actividad antagonista del receptor Y5 de NPY sino también utilidad como una medicina y cualquiera o todos los buenos caracteres seleccionados de los siguientes. a) inhibición de enzima CYP débil (por ejemplo, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 y similares) b) menos inducción de una enzima que metaboliza el fármaco . c) buena disposición del fármaco tal como alta biodisponibilidad, evacuación apropiada y similares. d) menos toxicidad de la actividad que induce la anemia o similares. e) alta estabilidad metabólica. f) alta selectividad para el receptor Y5. g) alta solubilidad en agua. h) alta transportabilidad a través de la barrera hematoencefálica .
Además, un compuesto de esta invención tiene una baja afinidad para los receptores NPY Yl y Y2, y tiene una alta selectividad para el receptor Y5 de NPY. NPY causa una acción vasoconstrictiva sostenida en la periferia y esta acción es principalmente por la vía del receptor Yl . Puesto que el receptor Y5 no está comprendido en esta acción en todo, el antagonista del receptor Y5 de NPY tiene un bajo riesgo de inducir efectos secundarios basados en la vasoconstricción periférica, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de esta invención como un ingrediente activo se espera que sea adecuadamente utilizado como una medicina segura.
La composición farmacéutica que comprende el compuesto de esta invención muestra un efecto anti-obesidad al suprimir la captación de alimento. Por lo tanto, es una de las características de la composición farmacéutica no inducir efectos secundarios tal como dispepsia causada por un agente anti-obesidad que inhibe la digestión y absorción, o efectos secundarios del sistema nervioso central tal como el efecto antidepresivo debido a un inhibidor transportador de serotonina que muestra un efecto anti-obesidad.
Una composición farmacéutica de esta invención se puede administrar oralmente o parenteralmente como un agente anti-obesidad o agente anoréxico. En el caso de la administración oral, puede estar en cualquier forma usual tal como tabletas., gránulos, polvos, cápsulas, pildoras, soluciones, jarabes, tabletas bucales, tabletas sublinguales y similares. Cuando el compuesto se administra parenteralmente, es preferible cualquier forma usual, por ejemplo, inyecciones (por ejemplo, intravenosa, intramuscular), supositorios, agentes endérmicos, inhalaciones y similares. La administración oral es especialmente preferible debido a que los compuestos de esta invención muestran una alta absorbabilidad oral.
Una composición farmacéutica se puede manufacturar al mezclar una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención con varios aditivos farmacéuticos adecuados para la forma ele administración, tales como excipientes, aglutinantes, agentes humectantes, desintegrantes, lubricantes, diluyentes y similares. Cuando la composición es una inyección, un ingrediente activo junto con un portador adecuado se puede esterilizar para dar una composición farmacéutica .
Los ejemplos de los excipientes incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, carbonato de calcio, celulosa cristalina y similares. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona y similares. Los ejemplos de los desintegrantes incluyen carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, alginato de sodio, agar, lauril-sulfato de sodio y similares. Los ejemplos de . los lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, macrogol y similares. El aceite de cacao, macrogol, metilcelulos o similares se pueden utilizar como materiales de base de supositorios. Cuando la composición se manufactura como soluciones, inyecciones emulsificadas o inyecciones suspendidas, agente de solubilización, agentes de suspensión, emulsionadores , estabilizadores, conservadores, agentes isotónicos y similares los cuales se utilizan usualmente se pueden adicionar. Para la administración oral, agentes edulcorantes, sabores y similares los cuales se utilizan usualmente se pueden adicionar.
Aunque la dosificación de una composición farmacéutica de esta invención como un agente anti-obesidad o agente anoréxico debe ser determinada en consideración de la edad y peso del cuerpo del paciente, el tipo y grado de enfermedades, la ruta de administración y similares, una dosificación oral usual para un adulto es 0.05 a 100 mg/kg/día y preferentemente es 0.1 a 10 mg/kg/dla. Para la administración parenteral, aunque la dosificación altamente varía con las rutas de administración, una dosificación usual es 0.005 a 10 mg/kg/día y preferentemente 0.01 a 1 mg/kg/día. La dosificación se puede administrar en una a varias divisiones por día.
Una composición farmacéutica de esta invención se puede utilizar en combinación con otros agentes anti-obesidad conocidos. Además, un método de tratamiento al administrar una composición farmacéutica de esta invención se puede utilizar en combinación de la terapia dietética conocida, terapia de fármaco, ejercicio y similares.
Está invención además se explica por los siguientes ejemplos, que no se proponen limitar el alcance de la esta invención.
Las abreviaciones utilizadas en la presente descripción representan los siguientes significados.
Me: metilo Et: etilo Bu: butilo Hex: hexilo Ts : paratoluenosulfonilo THF: tetrahidrofurano DMF: N, -dimetilformamida DABCO: 1, 4-diazabiciclo [2,2,2] octano NBS : N-bromosuccinimida TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio LDA: diisopropilamina de litio DPPA: azida de difenil-fosfato DBU: 1, 8-diazabiciclo [5,4,0] -7-undeceno DCM: cloruro de raetileno WSCD: Carbodiimida Soluble en Agua, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida HOBt : 1-hidroxibenzotriazol Boc : butoxicarbonilo Tf: triflato NIS : N-yodosuccinimida DMA: dimetilacetoamida CDI : carbonildiimidazol Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto (la-7) Paso 1 C11H21NO3S C12H22Cl3N03S Peso Mol'- 247.35 Peso Mol 366.73 Al Aldehido 1 (El método de síntesis descrito en WO2007/125952) (21.35 g, 86 mmol) en ?,?' -dimetilformamida (120 mi) se adicionaron ácido tricloroacético (21.2 g, 129 mmol) y sal de sodio de ácido tricloroacético (24.0 g, 129 mmol) a 18 °C y la mezcla se agitó dentro del intervalo de 23°C a 26°C durante 1 hora. A un reactivo se adicionó solución de hidrógeno carbonato de sodio al 10% (240 mL) . Después de filtrar el sólido depositado, el sólido obtenido se lavó con agua y hexano para dar el Compuesto 2 (29.4 g, rendimiento al 93%) como un sólido de color amarillo pálido.
RM -^ (DMSO-ds) d ppm: 1.20-1. 4 (m, 4H) , 1.26 (s, 9H) , 1.66-1.77 (m, 2H) , 1.77-2.02 (m, 4H) , 2.97 (m, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
Paso 2 C1 2H22CI3N03S C19H28CI3N05S2 Peso Mol. : 366.73 Peso Mol. : 520.92 Al compuesto 2 (30.0 g, 82 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) se adicionaron sucesivamente trietilamina (34.0 g, 245 mmol), 1, 4 -diazabiciclo- [2 , 2 , 2] octano (DABCOT m, 2.75 g, 24.5 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (31.2 g, 164 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El reactivo se vació en ácido clorhídrico 2 N, se extrajo con cloroformo y luego se lavó con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con el solvente mezclado de cloroformo y hexano para dar el compuesto 3 (38.24 g, rendimiento al 90%) como un sólido de color incoloro.
RMN-Hl (DMSO-d6) d ppm: 0.95-1.11 (m, 2H) , 1.17-1.33 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.00 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 2.73 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 7.50 (d, 1H, J = 8.1 HZ) , 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz) .
Paso 3 C1 3H28CI3N05S2 C12H2i N02S Peso Mol. : 520.92 Peso Mol. : 243.37 Al compuesto 3 (91.0 g, 175 mmol) en tetrahidrofurano- (750 mi) se adicionó n-butilitio en n-hexano (solución 1.6 M, 600 mL, 960 mmol) a -30°C y la mezcla se agitó dentro del intervalo de "22°C a -15°C durante 30 minutos. Al reactivo se adicionó cuidadosamente solución de cloruro de amonio al 5%. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se lavó con hexano para dar el compuesto 4 (34.5 g, rendimiento al 81%) como un sólido de color incoloro.
RMN-^ (DMS0-d6) d ??t?: 1.15-1.42 (m, 4H) , 1.25 (s, 9H) , 1.80-1.95 (m, 4H) , 2.16 (m, 1H) , 2.83 (s, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz) .
Paso 4 C5H4BrM CnH10N2 Peso Mol. : 158.00 Peso Mol. : 170.21 Se disolvieron 2-bromopiridina 5 (14.53 g, 92.0 mmol) y éster de pinacol de ácido 4 -aminofenilborónico (30.20 g, 138.0 mmol) en dimetilformamida (200 mi). A la solución se adicionaron paladio de tetraquis trifenil-fosfina (7.44 g, 6.4 mmol) y solución de carbonato de potasio 2 M (230 mi, 460 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 100 °C. El reactivo se vació en agua y se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. Al sólido obtenido se adicionaron acetato de etilo y hexano y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar la anilina sustituida deseada 6 (12.35 g, rendimiento al 79%).
RMN-1H (DMSO-d6) d ppm: 5.42 (s, 2H) , 6.63 (ra, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7,69-7.75 (m, 2H) , 7.79 (m, 2H) , 8.51 (m, 1H) .
Paso 5 El compuesto 6 obtenido en la Paso 4 (16.13 g, 95.0 mmol) se disolvió en diclorometano (120 mi) y metanol (120 mi). A la solución se adicionó N-bromosuccinimida (17.71 g, 100.0 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. El reactivo se vació en solución salina 'saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato ele magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 7 (19.36 g, rendimiento al 82%).
RM -?? (DMSO-d6) d ppm: 5.64 (s, 2H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.20 (ddd, 1H, J = 6.6, 5.1, 1.5 Hz) , 7.72-7.84 (m, 3H) , 8.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.54 (m, 1H) .
Paso 6 El compuesto 7 obtenido en la Paso 5 (19.36 g, 78.0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (150 mi) . A la mezcla se adicionaron piridina (12.54 mi, 155.0 mmol) y clorocarbonato de etilo (11.14 mi, 117.0 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El reactivo se vació en solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron acetato de -> etilo y hexano. El sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 8 (20.21 g, rendimiento al 81%) .
RMN-1!! (DMSO-d6) d ppm: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.36 (add, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8.7 ??) , 7.88 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.5, 1.8 ??) , 8.00 (ddd, 1H, J = 8.1, 1.2, 0.9 Hz) , 8.07 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz) , 8.35 (a, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.65 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 0.9 HZ) , 8.97 (S, 1H) .
Paso 7 Se disolvieron alquino 4 (490 mg, 2.01 mmol) y el compuesto 8 (468 mg, 1.45 mmol) en dimetilformamida (4.5 mi). A la solución se adicionaron paladio de diclorobis trifenil-fosfina (44 mg, 0.063 mmol), yoduro de cobre (21 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (1.5 mi, 10.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 horas a 80 °C. El reactivo se vació en solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. Al sólido obtenido se adicionaron acetato de etilo y metanol y se disolvieron bajo calentamiento. Después del enfriamiento por irradiación, el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 9 (536 mg, rendimiento al 71%) .
RMN^H (D SO-d6) d ppra: 1.24-1.56 (m, 16H) , 1.89-2.09 (m, 4H) , 2.53 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 4.16 (q, .2H, J = 7.2 Hz) , 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 0.9 Hz) , 7.79-7.89 (m, 2H) 7.96 (m, 1H) , 8.04 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.47 (s, 1H) , 8.63 (m, 1H) .
Paso 8 Peso Mol.: 483.62 Peso Mol.: 41 1 .56 El compuesto 9 obtenido en la Paso 7 (535 mg, 1.1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) . A la solución se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1 M, 3.3 mi, 3.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a 80°C. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. Al sólido obtenido se adicionó acetato de etilo y se disolvió bajo calentamiento. Después del enfriamiento por irradiación, el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 10 (240 mg, rendimiento al 53%) .
RMN-1!-. (DMSO-dg) d ppm: 1.29 (s, 9H) , 1.35-1.63 (m, 4H) , 1.97-2.14 (m, 4H) , 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 718-7.25 (m, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.15 (s, 1H) , 8.57-8.62 (m, 1H) , 10.99 (s, 1H) .
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto (Ib- 14) Paso 1 C5H3CI2N C10H7CIN2 Peso Mol.. 147.99 Peso Mol. : 190.63 Se adicionaron 2 , 6-dicloropiridina 11 (8.88 g, 60.0 mmol) y 2 - (tributilestanil) piridina (7.36 g, 20.0 mmol) en tolueno (74 mi) . A la solución se adicionó paladio de tetraquis trifenil-fosfina (2.31 g, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó bajo calor de reflujo durante 11 horas. El reactivo se condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar cuantitativamente el compuesto deseado 12 (3.9 g).
RMN-Hi (DMSO-d6) d ppm: 7.50-7.53 (m, 1H) , 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.93-8.05 (m, 2H) , 8.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.72 (d, 1H, J = 4.4 Hz) . Paso 2 El compuesto 12 se obtuvo en la Paso 1 (3.8 g, 19.9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (120 mi) . A la solución se adicionó diisopropilamina de litio gota a gota (2.0 M en tetrahidrofurano, 29.9 mL, 59.8 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se adicionó formiato de ciano etilo (7.90 g, 80.0 mmol) en tetrahidrofurano (320 mi) gota a gota al reactivo y la mezcla se agitó durante 2 horas. El reactivo se vació en agua. Después de la separación, la capa de agua se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se adicionó al mismo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 13 (544.4 mg, rendimiento al 10.4%) .
RMN^H (DMSO-de) d ppm: 1.36 (t, 3H, J = 6.8 HZ) , 4.38 (q, 2H, J = 6.8 Hz) , 7.55-7.58 (m, 1H) , 8.00-8.04 (m, 1H) , 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.75 (d, 1H, J = 4.4 Hz).
Paso 3 Ci 3HifCIN202 CM H7CIN2O2 Peso Mol. : 262.69. Peso Mol.: 234.64 El compuesto 13 obtenido en la Paso 2 (0.54 g, 2.06 mol) se disolvió en etanol (10 mi) bajo calentamiento. A la solución se adicionó solución de hidróxido de sodio 2 M (1.23 mL, 2.47 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 horas. El reactivo se condensó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó solución de ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH 3 a 4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido depositado se recolectó con filtración y se lavó con agua para dar el ácido carboxílico deseado 14 (0.46 g, rendimiento al 95%) .
HMN- í (DNSO-ds) d ppm: 7.54"7.57 (m, 1H) , 8.00-8.03 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.39 (d, 1H, J 8.4 Hz) , 8.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz) .
Paso 4 CH H7CI 2O2 Cl5H1BCIN302 Peso Mol.: 234.64 Peso Mol.: 305.76 El compuesto 14 obtenido en la Paso 3 (460 mg, 1.96 mmol) se disolvió en t-butanolcloroformo (5 mi) . A la solución se adicionaron sucesivamente trietilamina (0.326 mL, 2.35 mmol) y azida de difenil-fosfato (0.465 mL, 2.16 mmol) y la mezcla se agitó bajo calor de reflujo durante 7.5 horas. El reactivo se condensó bajo presión reducida. Al residuo se adicionó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de carbonato de sodio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 15 (421.7 mg, rendimiento al 70.4%).
RMN-1H (DMSO-dg) d ??p?: 1.50 (s, 9H) , 7.45-7.48 (ra, 1H) , 7.93-7.97 (m, 1H) , 8.21-8.36 (m, 2H) , 8.68 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.98 (s, 1H) .
Paso 5 Se disolvieron alquino 4 (143 mg, 0.586 mmol) y el compuesto 15 (163 mg, 0.533 mmol) en d.imetilformamida (1 mi).
A la solución se adicionaron paladio de diclorobis trifenil-fosfina (18.7 mg, 0.027 mmol) , yoduro de cobre (5.1 mg, 0.027 mmol) y trietilamina (5.0 mi, 36.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 horas a 80 °C. El reactivo se filtró mediante celita y el filtrado se removió bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 16 como un producto crudo .
Paso 6 El producto crudo 16 obtenido en la Paso 1 se disolvió en metanol/agua (3/1) (4 mL) . A la solución se adicionó 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] -7-undeceno (0.402 mL, 2.67 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 85°C. El reactivo se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. El sólido obtenido se recristalizó de n-hexano y acetato de etilo y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 17 (38 mg, rendimiento al 17%) .
RMN-1!. (DMSO-d6) d ????: 1.29 (s, 9H) , 1.44-1.60 (m, 4H) , 2.06-2.10 (m, 4H) , 2.67-2.69 (m, 1H) , 3.18-3.20 (ra, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.31-7.38 (m, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.85-7.89 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.60-8.63 (m, 1H) , 11.25 (s, 1H) . Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto (IIa-1) Paso 1 ácido carboxílico 18 (El método de sínt descrito en WO2001/037826) (21.07 g, 80 mmol) se adicionó cloruro de metileno (120 mi) . A la mezcla se adicionaron N, N' -dimetilformamida (311 pL, 4.0 mmol) y cloruro de oxalilo (7.70 mL, 88.0 mmol) a 4°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se adicionaron sucesivamente clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxil-amina (7.80 g) , tetrahidrofurano (45 mi) y trietilamina (44.4 mL, 320 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo se vació en ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron acetato de etilo y hexano y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el Compuesto 19 (15.8 g, rendimiento al 64%) como un sólido de color incoloro.
RMN-^ (DMSO-d6) d ppm: 1.23 (s, 9H) , 1.26-1.44 (m, 4H) , 1.66-1.78 (m, 2H) , 2.54 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 3.08 (s, 3H) , 3.67 (S, 3H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz) .
Paso 2 C13H 26N204S 2H23 03S Peso Mol. : 306.42 Peso Mol. : 261.38 Al Compuesto 19 (15.56 g, 50.8 mmol) en tetrahidrofurano (45 mi) se adicionó una solución de bromuro de metil-magnesio y éter dietílico (solución 3 M, 43 mL, 127 mmol) a 5°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al reactivo se adicionó la solución de cloruro de amonio al 5% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se adicionó el solvente mezclado de acetato de etilo y hexano y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto 20 (10.1 g, rendimiento al 76%) como un sólido de color incoloro.
RM - ?? (DMSO-d6) 5 ppm: 1.15-1.37 (m, 4H) , 1.26 (s, 9H) , 1.80-1.96 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 2.99 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz) .
Paso 3 C12 Cl H2eCi o¾ Peso Mol.: 261.38 Peso Mo1- 383.93 Al Compuesto 20 (262 mg, 1.00 mmol) en metanol (3 mi) se adicionaron sucesivamente 3 -clorobenzaldehído (141 mg, 1.00 mmol) y solución de hidróxido de sodio 1 N (1.50 mL, 1.50 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El reactivo se vació en ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del solvente mezclado de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto 21 (246 mg, rendimiento al 64%) como un sólido de color incoloro.
RMN-^-H (DMS0-d6) d ppm : 1.27 (s, 9H) , 1.29-1.46 (m, 4H) , 1.83-2.02 (m, 4H) , 2.63 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.16 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.42-7.50 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.88 (s, 1H) .
Paso 4 C19H26CIN O3S C2oH 29CIIM205S Peso Mol.: 383.93 Peso Mol.: 444.97 .
Al Compuesto 21 (240 mg 0.625 mmol) en metanol (3 mi) se adicionaron sucesivamente dietilamina (327 µ?, 3.13 mmol) y nitro metano (169 pL, 3.13 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60°C durante 9 horas. El reactivo se vació en ácido clorhídrico 2 H y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 2:8-04:6) con gel de sílice (12 g) para dar el compuesto 22 (173 mg, rendimiento al 62%) como un polvo de color incoloro.
RMN^H (DMSO-ds) d ppm: 1.00-1.35 (m, 4H) , 1.24 (s, 9H) , 1.66-1.83 (m, 2H) , 1.83-1.96 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 2.90-3.06 (m, 3H) , 3.83 (m, 1H) , 4.79 (dd, 1H, J = 13.1, 9.2 Hz) , 4.85 (dd, 1H, J = 13.1, 6.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35 (m, 3H) , 7.43 (s, 1H) .
Paso 5 C20H2SCIIM2O5S C22H34CIN05S Peso Mol. : 444.97 Peso Mol. : 460.03 Al compuesto 22 (163 mg, 0.366 mmol) en metanol mi) se adicionaron sucesivamente tetrahidrofurano (4 mi) e hidróxido de potasio (103 mg, 1.83 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hour. El reactivo se adicionó al ácido sulfúrico concentrado (780 µ?) en metanol a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo se vació en solución de hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto 23 (161 mg, rendimiento al 96%) como un aceite de color incoloro.
RMN-Hí (DMSO-dg) d ppm: 0.99-1.12 (m, 2H) , 1.15-1.33 (m, 2H) , 1.24 (s, 9H) , 1.64-1.79 (m, 2H) , 1.79-2.02 (m, 4H) , 2.21 (m, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 4.43 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 6.76 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.31 (s, 1H) .
Paso 6 Al compuesto 23 (163 mg, 0.348 mmol) en ácido acético (2 mi) se adicionó acetato de amonio (134 mg, 1.74 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. El reactivo se vació con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre- sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (n-hexano : acetato de etilo = 8:2-5:5) con gel de sílice (12 g) al compuesto (21 mg, rendimiento al 15%) como un polvo de color amarillo.
RMN-^ (DMSO-dg) 5 pm: 1.28 (s, 9H) , 1.37-1.47 (m, 4H) , 1.91-2.01 (m, 4H) , 2.42 (m, H) , 3.09 (ra, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.14 (s, 1H) , 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz) , 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.50 (s, 1H) , 10.7 (s, 1H) . Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto (IIIa-2) Paso 1 25 26 C8H7CIO C8H6BrCIO Peso Mol.: 154.59 Peso Mol. : 233.49 Se disolvió 1- (3-clorofenil) etanona 25 (750 mg, 4.85 mmol) en acetonitrilo (11.5 mi). A la solución se adicionó bromuro de tetrabutilamonio (2.34 g, 4.85 mmol) y la mezcla estuvo en tubos sellados y se agitó mediante un reactor de microondas durante 2 minutos a 150°C. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con- solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 26 (1.02 g, rendimiento al 90%) .
RMN-1H (D SO-de) 8 ppm: 5.01 (s, 2H) , 7.60-7.65 (m, 1H) , 7.77-7.80 (m, 1H) , 7.96- 8.06 (m, 2H) .
Paso 2 26 27 C8H6BrCIO C14H18BrCIN40 Peso Mol.: 233.49 Peso Mol.: 373.68 El compuesto 26 obtenido en la Paso 1 (4.78 g, 20.47 mmol) se disolvió en cloroformo (25 mi) . A la solución se adicionó hexametilentetramina (2.87 g, 20.47 mmol) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas a 50°C. Después de la agitación durante 30 minutos a 0°C, el sólido depositado se recolectó con filtración y se lavó con cloroformo para dar el compuesto deseado 27 (7.30 g, rendimiento al 95%).
RMN-lH (DMS0-d6) d ??t?: 4.61-4.75 (m, 8H) , 5.40 (s, 6H) , 7.66-7.72 RMN- 1H (DMSO-d6) d pprtl : 4.61-4.75 (m, 8H), 5.40 (s, 6H) , 7.66-7.72 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H) , 7.95-7.99 (m, 1H) , 8.05 - 8.06 (m, 1H) .
Paso 3 27 28 C1 4H1 8BrCIN40 C8H9CI2NO Peso Mol.: 373.68 Peso Mol. : 206 07 El compuesto 27 obtenido en la Paso 2 (7.30 g, 19.54 mmol) se suspendió en etanol (43 mi) . A la mezcla se adicionó ácido clorhídrico concentrado (9.8 mi) y la mezcla se agitó durante 2.5 horas a 50°C. Después de la agitación durante 30 minutos a 0°C, el sólido depositado se recolectó con filtración. Al sólido obtenido se adicionó agua, se disolvió bajo calentamiento y se mantuvo frío a temperatura ambiente para depositar el sólido. El sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 28 (850 mg , rendimiento al 21%) .
RMN-1H (DMSO-d6) d ppm: 4.11 (br, 3H), 4.67 (s, 2H) , 7.65-7.71 (m, 1H) , 7.84-7.87 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H) , 8.09-8.11 (m, 1H) .
Paso 4 i) (COCI El ácido carboxílico 18 (El método de síntesis descrito en WO2001/037826) (422 mg, 1.608 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (4 mi) . A la mezcla se adicionaron cloruro de oxalilo (0.17 mi, 1.92 mmol) y 2 gotitas de N, -dimetilformamida cuidadosamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
En el otro contenedor de reacción, el Compuesto 28 obtenido en la Paso 3 (451 mg, 1.60 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (4 mi) . A la mezcla se adicionaron gota a gota solución de cloruro de metileno obtenido como en lo anterior y trietilamina (0.81 mi, 5.82 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El reactivo se vació en solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato, de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 29 (598 mg, rendimiento al 99%) .
RMN-1H (DMSO-dg) d ??p?: 1.28 (s, 9H) , 1.33-1.42 (m, 4H) , 1.77-1.97 (m, 4H) , 2.11-2.21 (m, 1H) , 2.98-3.07 (m, 1H) , 4.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz)., 7.57-7.64 (m, 1H) , 7.74-7.77 (m, 1H) , 7.92-7.99 (m, 2H) , 8.18 (d, 1H, J = 6.0 Hz) .
Paso 5 C 9H27C IN204S C20H 27CI 2O2S Peso Mol. : 41 .95 Peso Mol.: 394.96 El compuesto 29 obtenido en la Paso 4 (598 mg, 1.44 mmol) se disolvió en ácido acético (10 mi) . A la solución se adicionó acetato de amonio (3.33 g, 43.2 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas.
El reactivo se neutralizó con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía de gel de sílice. Durante la remoción del solvente bajo presión reducida, se depósito del sólido. Al sólido se adicionó éter diisopropilico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente.
El sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 30 (402 mg, rendimiento al 71%) .
RMN-^ (DMSO-d6) d ppm: 1.31 (s, 9H) , 1.37-1.63 (m, 4H) , 2.00-2.03 (m, 4H) , 2.57-2.65 (m, 1H) , 3.07-3.20 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.38-7.18 (m, 2H) , 7.61-7.79 (m, 3H) , 11.85 (S, 1H) .
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto (IIIb-3) Paso 1 H HCI 31 32 C13H1 7N04 C15H22N204 Peso Mol.: 251.28 Peso Mol.: 294.35 Se disolvieron ácido carboxílico 31 (2.00 g, 7.96 mmol) , clorhidrato de WSCD (1.98 g, 10.4 mmol) y HOBt (0.13 g, 0.96 mmol) en N, -dimetilformamida (20 mi). A la solución se adicionaron cloruro de N, O-dimetilhidroxi amonio (0.85 g, 8.76 mmol) y trietilamina (1.43 mi, 10.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 32 (1.21 g, rendimiento al 52%) .
RMN-^ (DMS0-d6) d ppm: 1.40 (s, 9H) , 3.11 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 5.60 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.31-7.42 (m, 6H) .
Paso 2 32 33 C16H2iN03 C15H22N2O4 Peso Mol. : 294 35 Peso Mol.: 275.34 El compuesto 32 obtenido en la Paso 1 (494 mg, 1.68 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) . A la solución se adicionó cuidadosamente bromuro de ciclopropil-magnesio (1 , 10 mi, 10.0 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El reactivo se vació en solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se layó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto deseado 33 (438 mg, rendimiento al 95%) .
Paso 3 33 34 C1 6H2i N03 C H14CINO Peso Mol.: 275.34 Peso Mol. : 211.69 El compuesto 33 obtenido en la Paso 2 (295 mg, 1.06 mmol) se disolvió en metanol (5 mi) . A la solución se adicionó ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 1.1 mi, 4.25 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida. Al residuo se adicionaron acetato de etilo y éter diisopropllico y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el clorhidrato de amina deseado 34 (337 mg, rendimiento al 90%) .
Paso 4 C, 1 H21 N04S ^22^32^2 ^¾ ^ Peso Mol.: 263.35 Peso Mol.: 420.57 El ácido carboxílico 18 (El método de síntesis descrito en O2001/037826) (416 mg, 1.58 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (4 ral) . A la mezcla se adicionaron cloruro de oxalilo (0.17 mi, 1.89 mmol) y 2 gotitas de N, - -dimetilformamida cuidadosamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
En el otro contenedor de reacción, el compuesto 34 obtenido en la Paso 3 (304 mg, 1.44 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (4 mi) . A la mezcla se adicionaron gota a gota solución de cloruro de metileno obtenido como en lo anterior y trietilamina (0.80 mi, 5.74 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo se vació en solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se. lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo obtenido se utilizó para la siguiente Paso sin purificación.
Paso 5 El residuo del compuesto 35 obtenido en la Paso 5 se disolvió en ácido acético (10 mi) . A la solución se adicionó acetato de amonio (3.31 g, 43.1 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El reactivo se neutralizó con solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. Al residuo obtenido al remover el solvente bajo presión reducida se adicionaron acetato de etilo, etanol y hexano y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 36 (88.4 mg, rendimiento al 15% (2 Pasos)).
RMN-XH (DMSO-de) d ppm: 1.20-1.65 (m, 8H) , 1.30 (s, 9H) , 1.90-2.00 (m, 4H) , 2.52-2.60 (m, 1H) , 2.99-3.17 (m, 2H) , 6.60-7.71 (m, 6H) , 12.09 (s, 1H) .
Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto (Iva-7) Paso 1 i) (C0CI)2 Al ácido carboxílico 18 (El método de síntesis descrito en WO2001037826) (79 g, 300 mmol) se adicionó cloruro de metileno (400 mi) . A la mezcla se adicionaron N, N' -dimetilformamida (700 L, 9.0 mmol) y cloruro de oxalilo (27.0 mL, 309 mmol) a 4°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante l hora y el reactivo se condensó bajo presión reducida para dar el cloruro de ácido.
A N-metilimidazol (28.7 mL, 309 mmol) en una solución de cloruro de metileno (400 mi) y acetato de etilo (28.7 mL, 309 mmol), se adicionó cloruro de ácido (300 mmol) en cloruro de metileno (400 mi) a -60°C y luego se adicionó gota a gota tetracloruro de titanio (99 mL, 900 mmol) al mismo tiempo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Al reactivo se adicionó ?,?' -diisopropiletilamina (172 mL, 990 mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 40 minutos. A la mezcla se adicionó agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo obtenido se recristalizó del solvente mezclado de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto 37 (78.6 g, rendimiento al 79%) como un sólido de color incoloro.
RMN^H (DMSO-dg) d ppm: 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz) , 1.18-1.35 (m, 4H) , 1.25 (s, 9H) , 1.81-1.97 (m, 4H) , 2.37 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz) .
Paso 2 Se suspendió dicetoéster 37 (15.00 g, 45.0 mmol) en metanol (105 mi) . A la mezcla se adicionó monohidrato de hidrazina (6.55 mi, 135 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El reactivo se vació en agua (400 mi) y se agitó a temperatura ambiente. El sólido depositado se recolectó con filtración y se lavó con agua y se secó bajo presión reducida y el calentamiento para dar el 3 -hidroxipirazol deseado 38 (12.22 g, rendimiento al 90%).
RMN-^ (DMS0-d6) d ppm: 1.26 (s, 9H) , 1.30-1.50 (m, 4H) , 1.80-2.02 (m, 4H) , 2.36 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 6.81 (d, 1H, J = 8,.7 Hz) , 9.40 (brs, 1H) , 11.20 (brs, 1H) .
Paso 3 C1 3H 23N3035 Ct4H22F3 sS2 Peso Mol.: 301 .41 Peso Mol.: 433.47 Se suspendió '3-hidroxipirazol 38 (12.22 g, 40.5 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) . A la mezcla se adicionaron N, N-diisopropiletilamina (21.2 ml, 122 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonamida (17.38 g, 48.7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas bajo calentamiento. El reactivo se vació en solución de ácido clorhídrico diluido para la acidez y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna y se recristalizó de acetato de etilo y n-hexano para dar el triflato deseado 39 (12.19 g, rendimiento al 69%).
RMN-1!. (d6-DMSO) d ppm: 1.27 (s, 9H) , 1.34-1.54 (m, 4H) , 1.86-2.05 (m, 4H) , 2.55 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 12.86 (brs, 1H) .
Paso 4 Cl4H22fr3 30sS2 CigH26F 302S Peso Mol.: 433.47 Peso Mol.: 379.49 El compuesto 39 obtenido en la Paso 3 (350 mg, 0.81 mmol) , se suspendieron boronato de 3-fluorofenilo (339 mg, 2.42 mmol), fosfato de potasio (514 mg, 2.42 mmol), bromuro de potasio (106 mg , 0.89 mmol) y complejo de paladio de tetraquis tri f eni 1 fos f ina (28.0 mg , 24.0 mmol) en 1,4-dioxano (6.5 mi) y la mezcla estuvo en tubos sellados y se agitó mediante un reactor de microondas durante 30 minutos a 160°C. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. Al residuo obtenido al remover el solvente bajo presión reducida, se adicionaron acetato de etilo y hexano y el sólido depositado se recolectó con filtración para dar el compuesto deseado 40 (210.9 mg, rendimiento al 69%) .
RMN-1H (DMSO-dg) d ppm : 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H) , 1.99-2.03 (ra, 4H) , 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.88 ( d , 1H, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H) , 7.40-7.64 (m, 3H), 12.69 (s, 1H) .
Ejemplo 7 Síntesis del Compuesto (IVb-26) Paso 1 C19H26F 302S C19H2sFIN302S Peso Mol. : 379.49 Peso Mol.: 505.39 El compuesto 40 (200 mg, 0.527 mmol) se disolvió en dioxano (4 mi) . A la mezcla se adicionó N-yodosuccinimida (142 mg, 0.632 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 80°C. El reactivo se vació en solución de sulfato de tiosodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido depositado se lavó con el solvente mezclado de hexano/acetato de etilo (5/1) y se recolectó con filtración para dar el pirazol 41 sustituido deseado (221 mg, rendimiento al 835). Este producto es mezcla racémica y la relación es 3 : 1.
MN-1H (CDC13) d: 1.29 (s, 9H) , 1.39-1.67 (m, 4H) , 1.85-2.03 (m, 4H) , 2.65(t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz, menor), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz, mayor), 7.21 (t, 1H, J = 8.0 Hz, mayor), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz, menor), 7.42-7.56 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz, mayor), 13.2 (s, 1H, mayor), 13.3 (s, 1H, menor).
Paso 2 C19H25FIN302S C2oH25FN402S Peso Mol. : 505.39 Peso Mol.: 404.5 El compuesto 41 obtenido en la Paso 1 (221 mg, 0.437 mtnol), se disolvieron polvo de zinc (5.7 mg , 0.087 mmol) y potasio de zinc (30 mg , 0.254 mmol) es dimetilacetamida (4 mi) . A la solución se adicionó Pd(PfcBU3)2 (22 mg, 0.044 mmol) bajo gas de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 3 horas a 95°C. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice para dar el nitrilo deseado 42 (72 mg, rendimiento al 41%) .
RMN- 1H (DMSO-d6) d ppm : 1.28 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 2H) , 1.58-1.76 (m, 2H) , 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.52-7.72 (m, 3H), 13.68 (s, 1??4/5) , 13.88 (s, 1???/5) .
Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto (Va- 5) Paso l- 43 44 C7H6CINS C8H9CIINS Peso Mol.: 171.65 Peso Mol.: 313.59 Se disolvió 3 -clorotioamida 43 (3 g, 17.48 mmol) en acetonitrllo (52 mL) . A la solución se adicionó Mel (5.44 mL, 87.00 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Luego, la mezcla se agitó en un baño de aceite de 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido depositado se recolectó con filtración y se lavó con acetonitrilo para dar el compuesto deseado 44 (5 g, 91%) .
RMN-XH (DMS0-d6) d ppm: 2.81 (s, 3H) , 7.68 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.82 (d, 1H, J. = 8.0 Hz) , 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1H) .
Paso 2 C1 1H 21N04S C H jaN aS Peso Mol.: 263.35 Peso Mol.: 277.38 Se disolvió ácido carboxílico 18 (20 g, 76 mraol) en THF (150 mL) . Con agitación a temperatura ambiente, se adicionó carbonildiimidazol (13.55 g, 84 mmol) a la solución. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la suspensión de color blanca obtenida se adicionó gota a gota en monohidrato de hidrazina (18.42 mL, 380 mmol) en THF (150 mL) a 0°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 50 minutos. El sólido se recolectó con filtración y se lavó con THF para dar la hidrazida deseada 45 (16.25 g, 77%) .
RMN-1H (DMS0-d6) d ??p?: 1.18-1.32 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 1.32-1.46 (m, 2H) , 1.60-1.73 (m, 2H) , 1.84-2.00 (m, 3H) , 2.93-3.06 (m, 1H) , 4.15 (brs, 2H) , 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.87 (s, 1H) .
Paso 3 Se disolvió hidrazida 45 (1.50 g, 5.41 mmol) y el compuesto 44 (4.24 g, 13.52 mmol) en etanol (20 mL) . Con agitación a temperatura ambiente, se adicionó trietilamina (1.88 mL, 13.52 mmol) a la solución. La mezcla se agitó en un baño de aceite de 80°C durante 12 horas. Después de remover el etanol bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice. El residuo se recristalizó de acetato de etilo : hexano (1:1) para dar el compuesto deseado 46 (1245 mg, 58%) .
RMN^H (DMSO-d6) d ?????: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.45 (m, 2H) , 1.46-1.64 (m, 2H) , 1.94-2.12 (m, 4H) , 2.64-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 7.34-7.53 (m, 2H) , 13.83 (brs, 1H) .
Los siguientes compuestos sintetizados en métodos similares también incluyeron esta invención.
Compuesto Ia-1 RMN-¾ (DMSO-dg) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.36-1.66 (m, 4H) , 1.96-2.14 (m, 4H) , 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.13-3.36 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.12 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.28-7.40 (m, 2H) , 7.46 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 8.69 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) .
Compuesto la-2 RMN-1!! (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.36-1.66 (m, 4H) , 1.96-2 (ra, 4H) , 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.26 (m, 1H) , 6 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.11 (t, 1H, J = 7.8 H 7.28-7.40 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.87 (d, 2H, 3.9 Hz) , 8.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 11.07 (s, 1H) .
Compuesto Ia-3 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.60 (m, 4H) , 1.96-2.10 (m, 4H) , 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.20 (m, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 6.91-6.98 (m, 1H) , 7.04 (d, 1H, J . = 7.8 Hz) , 7.28-7.40 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.89 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz) , 8.74 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 11.10 (S, 1H) .
Compuesto Ia-4 R -^ (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.66 (m, 4H) , 1.96-2.10 (m, 4H) , 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.16-7.05 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.02 (s, 1H) , 11.16 (s, 1H) .
Compuesto Ia-5 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.36-1.64 (m, 4H) , 1.96-2.10 (m, 4H) , 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.22 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 6.95-7.03 (m, 2H) , 7.21-7.29 (m, 1H) , 11.25 (s, 1H) .
Compuesto Ia-6 RMN-Hi (DMSO-dg) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.35-1.63 (m, 4H) , 1.96-2.15 (m, 4H) , 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.07-3.22 (m, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.207.27 (m, 1H, 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.76-7.83 (m, 2H, 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.16 (s, 1H) , 8.57-8.62 (m, 1H) , 11.00 (s, 1H) . Compuesto Ia-7 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.35-1.63 (m, 4H) , 1.97-2.14 (m, 4H) , 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.23 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.18- 7.25 (ra, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.77-7.81 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.15 (s, 1H) , 8.57-8.62 (m, 1H) , 10.99 (s, 1H) .
Compuesto Ia-8 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.38-1.64 (m, 4H) , 1.97-2.16 (m, 4H) , 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.24 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.29 (t, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.12 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz) , 8.53 (s, 1H) , 8.80 (d, 2H, J = 4.8 Hz) , 11.09 (s, 1H) .
Compuesto Ia-9 RMN^H (DMSO-de) d: 1.29 (s, 9H) , 1.37-1.63 (m, 4H) , 1.96-2.12 (m, 4H) , 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.23 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.82 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz) , 8.23 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 8.60-8.64 (m, 1H) , 9.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.10 (s, 1H) .
Compuesto la- 10 RM -^ (DMS0-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.37-1.63 (m, 4H) , 1.96-2.12 (m, 4H) , 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.07-3.23 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.61-7.67 (m, 2H) , 7.82 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 8.02 (s, 1H) , 11.15 (S, 1H) .
Compuesto Ia-11 RM -^ (DMSO-dg) d: 1.29 (s, 9H) , 1.37-1.63 (ra, 4H) , 1.96-2.12 (m, 4H) , 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.07-3.22 (m, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.29 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.06-8.12 (m, 2H) , 11.20 (S, 1H) .
Compuesto Ia-12 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.29 (s , 9H) , 1.37-1.64 (m, 4H) , 1.98-2.12 (m, 4H) , 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.24 (m, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.28 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.80 (s, 1H) , 11.35 (s, 1H) .
Compuesto Ia-13 RM -^ (DMSO-d6) 5: 1.28 (s, 9H) , 1.38-1.60 (m, 4H) , 1.98-2.08 (m, 4H) , 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.20 (m, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 6.80-6.87 (m, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 7.18-7.22 (m, 1H) , 7.27 (d, 1H, J = 6.3 Hzj, 10.99 (s, 1H) .
Compuesto Ia-14 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.60 (m, 4H) , 1.92-2.08 (m, 4H) , 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 2.88-2.96 (m, 4H) , 3.05-3.20 (m, 2H) , 3.70-3.76 (m, 4H) , 6.09 (s, 1H) , 6.81 (t, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.88-7.08 (m, 2H) , 10.96 (s, 1H) . Compuesto Ia-15 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.60 (m, 4H) , 1.95-2.08 (m, 4H) , 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 2.88-2.95 (m, 4H) , 3.05- 3.20 (m, 1H) , 3.70-3.76 (m, 4H) , 6.09 (s, 1H) , 6.77-6.87 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 10.95 (s, 1H) .
Compuesto Ia-16 1.11 (d, 6H, J = 6.3 Hz) , 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.60 (m, 4H) , 1.94-2.08 (m, 4H) , 2.37 (t, 2H, J = 10.8 Hz) , 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.02-3.20 (m, 3H) , 3.68-3.82 (m, 2H) , 6.08 (s, 1H) , 6.77-6.88 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 10.94 (s, 1H) .
Compuesto Ia-17 1.28 (s, 9H) , 1.38-1.60 (m, 4H) , 1.94-2.08 (m, 4H) , 2.56 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.00-3.06 (m, 4H) , 3.06.3.20 (m, 1H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 6.01 (s, 1H) , 6.47-6.58 (m, 2H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 10.85 (s, 1H) .
Compuesto Ia-18 RM -^ (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.38-1.65 (m, 4H) , 1.96-2.14 (m, 4H) , 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.26 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.22-7.28 (m, 1H) , 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.82 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 8.03 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 11.04 (s, 1H) .
Compuesto Ia-19 RMN-1H (DMSO-de) d: 1.29 (s, 9H) , 1.36-1.63 (m, 4H) , 1.96-2.14 (m, 4H) , 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.26 (m, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.28 (d, 1H, J = 12.6 Hz) , 7.29-7.36 (m, 1H) , 7.74-7.88 (m, 3H) , 8.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 11.11 (s, 1H) .
Compuesto Ia-20 RMN- 1H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.40-1.64 (m, 4H) , 1.96-2.16 (m, 4H) , 2.82 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , .3.12-3.28 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.08 (t, 1H, = 7.8 Hz) , 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 4.8 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.92 (t, 1H, iX ' = 7.8 Hz) , 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.79 (d, 1H, J = 3 .9 Hz) , 11.23 (s, 1H) .
Compuesto Ib-1 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.28-1.61 (m, 4H) , 1.99-2.03 (m, 4H) , 2.63-2.70 (ra, 1H) , 3.08-3.18 (m, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 6.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz) , 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.73-7.78 (m, 1H) , 11.31 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 2 RMN^H (D SO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.40-1.60 (m, 4H) , 1.99-2.08 (m, 4H) , 2.63-2.71 (m, 1H) , 3.08-3.16 (m, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 6.85 (d( 1H, J = 8.4 Hz) , 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.38 (s, 1H) .
Compuesto Ib-3 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.27 (s, 9H) , 1.37-1.59 (m, 4H) , 1.96-2.05 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.58-2.67 (m, 1H) , 3.10-3.16 (m, 1H) , 6.12 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 10.92 (s, 1H) .
Compuesto Ib-4 RM -^-H (DMSO-d6) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.66 (m, 4H) , 1.96-2.16 (m, 4H) , 2.73 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.24 (m, 2H) , 6.44 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.63 (s, 1H) .
Compuesto Ib-5 RMN-XH (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.38-1.68 (m, 4H) , 1.98-2.14 (m, 4H) , 2.73 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 2H) , 6.45 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 11.63 (s, 1H) .
Compuesto Ib-6 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.26 (d, 6H, J = 6.1 Hz) , 1,28 (s, 9H) , 1.37-1.58 (m, 4H) , 1.99-2.02 (m, 4H) , 2.56-2.63 (m, 1H) , 3.10-3.15 (m, 1H) , 5.24 (m, 1H) , 6.08 (m, 1H) , 6.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.50 (dd, 1H, J = 0.6, 8.5 Hz) , 10.89 Compuesto Ib- RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.34-1.37 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.55-1.69 (m, 2H) , 2.13-2.19 (m, 2H) , 2.25-2.31 (m, 2H) , 2.68 (tt, 1H, J = 3.3, 11.7 Hz) , 3.29-3.42 (m, 1H) , 3.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 4.79 (q, 2H, J = 8.7 Hz) , 6.26-6.28 (m, 1H) , 6.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 0.8, 8.7 Hz) , 7.97 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 8 RM ^H (DNSO-dg) d: 1.20-1.32 (m, 10H) , 1.35-1.60 (m, 4H) , 1.90-2.10 (m, 4H) , 2.63 (t, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 6.10(s, 1H) , 6.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.86 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 6.98-7.04 (m, 2H) , 7.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.30-7.39 (m, 2H) , 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.16 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 9 RMN- 1H (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.35-1.57 (m, 4H) , 1.89-1.94 (m, 4H) , 1.97-2.03 (m, 4H) , 2.52-2.60 (m, 1H) , 3.07-3.16 (m, 1H) , 3.32-3.37 (m, 4H) , 5.95 (m, 1H) , 6.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.38 (dd, 1H, J = 0.6, 8.8 Hz) , 10.51 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 10 RMN-1}. (CDC13) d: 1.31-1.44 (ra, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.52-1.72 (m, 8H) , 2.09-2.17 (ra, 2H) , 2.22-2.29 (m, 2H) , 2.63 (tt, 1H, J = 3.3, 11.9 Hz) , 3.26-3.40 (m, 1H) , 3.45-3.48 (m, 4H) , 3.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 6.22-6.25 (ra, 1H) , 6.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.41 (dd, 1H, J = 0.9, 8.8 Hz) , 7.76 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 11 RMN-1!! (D SO-de) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.58 (m, 4H) , 1.98-2.02 (m, 4H) , 2.54-2.62 (m, 1H) , 3.08-3.16 (m, 1H) , 3.29-3.33 (m, 4H) , 3.69-3.72 (m, 4H) , 6.01 (m, 1H) , 6.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 10.71 (s, 1H) .
Compuesto Ib-12 RM -1H (DMSO-d6) d: 1.16 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.58 (m, 4H) , 1.97-2.04 (m, 4H) , 2.27 (dd, 2H, J = 10.5, 12.5 Hz) , 2.55-2.61 (m, 1H) , 3.08-3.17 (m, 1H) , 3.64 (ddq, 2H, J = 2.3, 10.5, 6.3 Hz), 3.98 (dd, 2H, J = 2.3, 12.5 Hz ), 6.00-6.01 (m, 1H) , 6.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz) , 10.69 (m, 1H) .
Compuesto Ib-13 N-1H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.43-1.63 (m, 4H) , 1.90-2.09 , 4H) , 2.68-2.73 (m, 1H) , 3.15-3.18 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 85 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.26-7.32 (m, 1H) , 7.39-7.45 (m, , 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.89-7.93 (m, 1H) , 11.26 (s, 18) .
Compuesto Ib-14 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.44-1.60 (m, 4H) , 2.06-2.10 (m, 4H) , 2.67-2.69 (m, 1H) , 3.18-3.20 (ra, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.31-7.38 (m, 1H) , 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.85-7.89 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 8.60-8.63 (m, 1H) , 11.25 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 15 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.43-1.62 (m, 4H) , 1.99-2.0 (m, 4H) , 2.67-2.72 (m, 1H) , 3.15-3.17 (ra, 1H) , 6.36 (s, 1H) 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.25(d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.66 (d 1H, J = 8.4 Hz) , 7.74 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.58-8.63 (m, 1H) 8.87 (s, 1H) , 11.26 (s, 1H) .
Compuesto Ib-16 RMN- 1H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.38-1.68 (m, 4H) , 1.98-2.14 (m, 4H) , 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.24 (m, 1H) , 6.37 (s, 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.58 (d, 1H,- J = 8.4 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.49 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz) , 9.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 11.30 (s, 1H) .
Compuesto Ib-17 : 1.29 (s, 9H) , 1.46-1.64 (m, 4H) , 2.02-2.15 (m, 4H) , 2.68-2.74 (m, 1H) , 3.15-3.18 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.76 (s, 2H) , 8.04-8.06 (m, 2H) , 8.59-8.64 (m, 2H) , 11.31 (s, 1H) .
Compuesto Ib-18 RMN-Hí (DMSO-dg) d: 1.29 (s, 9H) , 1.40-1.68 (m, 4H) , 1.98-2.14 (m, 4H) , 2.71 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.08-3.24 (m, 1H) , 6.41 (S, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.84 (d, 1H, d = 8.4 Hz) , 8.09 (dd, 1H, J = 5.4 Hz9, 8.15 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 11.40 (s, 1H) .
Compuesto Ib-19 RM -1H (DMSO-d6) d: 1.29 (s , 9H) , 1.46-1.62 (m, 4H) , 2.00-2.11 (m, 4H) , 2.68-2.71 (m, 1H) , 3.14-3.18 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.84-6.87 (m, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.76-7.84 (m, 2H) , 8.20 (s, 1H) , 11.44 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 20 RMN-^ (DMS0-d6) d: 1.27 (s, 9H) , 1.43-1.54 (m, 4H) , 2.00-2.11 (m, 4H) , 2.60-2.70 (m, 1H) , 3.10-3.30 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.85-6.87 (m, 2H) , 7.68-7.74 (m, 1H) , 7.84-7.86(m, 2H) , 11.39 (s, 1H) .
Compuesto Ib-21S RMN^H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.42-1.51 (m, 2H) , 1.67-87 (m, 4H) , 2.02-2.05 (m, 2H) , 2.82-2.84 (m, 1H) , 3.16-3.20 (m, 1H) , 6,88-6.93 (m, 1H) , 7.13-7.15 (m, 1H) , 7.72-7.74 (m, 1H) , 11.86 (S, 1H) .
Compuesto Ib- 22 RMN-XH (DMSO-d6) d: 1.17 (d, 6H, J = 6.3 Hz) , 1.29 (s, 9H) , 1.40-1.50 (m, 2H) , 1.63-1.75 (m, 2H) , 1.81-1.85 (ra, 2H) , 1.98-2.03 (m, 2H) , 2.32 (dd, 2H, J = 10.5, 12.5 Hz) , 2.78-2.86 (m, 1H) , 3.10-3.19 (m, 1H) , 3.60-3.70 (m, 2H) , 4.04-4,10 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H, J = 8.8 zH) , 6.90 (d, 1H, J = Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 11.02 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 23 RMN-1H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.38-1.62 (m, 4H) , 1.99-2.07 (m, 4H) , 2.63-2.73 (m, 1H) , 3.09-3.18 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 11.74 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 24 RMN-XH (CDC13) d: 1.34-1.47 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.55-1.69 (m, 2H) , 2.13-2.20 (m, 2H) , 2.25-2.32 (m, 2H) , 2.67 (tt, 1H, J = 3.2, 12.0 Hz) , 3.28-3.42 (m, 1H) , 3.45-3.48 (m, 4H) , 3.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz) , 4.89 (q, 2H, J = 8.7 Hz) , 6.34-6.37 (m, 1H) , 6.95 (dd, 1H, J = 0.8, 5.8 Hz) , 7.74 (d, 1H, J = 5.8 Hz) , 8.19 (S, 1H) .
Compuesto Ib-25 RMN-Hl (DMSO-d6) 5: 1.15 (d, 6H, J = 6.3 Hz) , 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.61 (m, 4H) , 1.97-2.04 (m, 4H) , 2.55-2.64 (m, 1H) , 3.08-3.18 (m, 1H) , 3.65-3.76 (m, 2H) , 4.02-4.09 (m, 2H) , 6.23 (m, 1H) , 6.76 (dd, 1H, J = 0.6, 5.5 Hz) , 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 11.15 (in, 1H) .
Compuesto Ib-26 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.41-1.62 (m, 4H) , 1.98-2.12 (m, 4H) , 2.70-2.75 (m, 1H) , 3.14-3.15 (ra, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.06 (brs, 1H) , 8.57 (brs, 1H) , 11.81 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 27 RMN-1H (DMSO-de) d: 1.27 (s, 9H) , 1.43-1.58 (m, 4H) , 1.95-2.08 (m, 4H) , 2.65-2.73 (m, 1H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.44 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 11.62 (s, 1H) .
Compuesto Ib-28 RMN-^ (D SO-de) d: 1.29 (s, 9H) , 1.45-1.66 (m, 4H) , 2.01-2.09 (m, 4H) , 2.67-2.78 (m, 1H) , 3.14-3.22 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.36-7.39 (m, 1H) , 7.89-7.97 (m, 2H) , 8.57 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.73-8.74 (m, 1H) , 11.66 (s, 1H) .
Compuesto Ib- 29 RMN-1H (DMSO-dg) d: 1.29 (s, 9H) , 1.43-1.63 (m, 4H) , 2.02-2.09 (m, 4H) , 2.69-2.75 (m, 1H) , 3.10-3.22 (m, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.22-7.25 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.57-8.61 (m, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 11.54 (s, 1H) . Compuesto Ib- 30 RMN^H (DMSO-d6) 8: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.64 (m, 4H) , 1.96-2.08 (m, 4H) , 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 3.24-3.36 (m, 4H) , 3.76-3.84 (m, 4H) , 6.17 (s, 1H) , 6.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 11.25 (s, 1H) .
Compuesto Ib-31 RMN- 1H (DMSO-dg) d: 1.29 (s, 9H) , 1.36-1.64 (m, 4H) , 1.96-2.12 (m, 4H) , 2.69 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.24 (m, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 11.98 (s, 1H) .
Compuesto Ib-32 RMN-1!! (D SO-de) d: 1.29 (s, 9H) , 1.38-1.68 (m, 4H) , 1.96-2.14 (m, 4H) , 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.24 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.31 (dd, 1H, J = 7.5, 4.5 Hz) , 7.85 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.65 (d, Hl, J = 4.5 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 11.59 (8, 1H) .
Compuesto Ib-33 RMN-Hl (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.41-1.64 (m, 4H) , 1.99-2.09 (m, 4H) , 2.67-2.79 (m, 1H) , 3.12-3.18 (m, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.65 (s, 1H) , 11.94 (s, 1H) .
Compuesto Ib-34 RMN-Hi (DMSO-dg) d: 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37-1.51 (m 2H) , 1.52 -1.68 (m, 2H) , 1.97-2.12 (m, 4H) , 2.75 (m, 1H) 3.10-3.21 (m, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.28 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.40-8.49 (m, 2H) , 8.83 (s, 1H) 11.7 (s, 1H) .
Compuesto Ib-35 RM -^-H (DMSO-de) d: 1.30 (s, 9H) , 1.47-1.66 (m, 4H) , 2.00-2.10 (m, 4H) , 2.73-2.79 (m, 1H) , 3.17-3.18 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.27-7.31 (m, 2H) , 8.44-8.50 (m, 2H) , 8.84 (s, 1?) , 11.72 (s, 1H) Compuesto Ib-36 RMN-1H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.44-1.64 (m, 4H) , 2.00-2.10 (m, 4H) , 2.69-2.75 (m, 1H) , 3.14-3.16 (m, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.82-6.86 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 12.19 (s, 1H) .
Compuesto Ib-37 RMN-Hl (DMSO-ds) d: 1.29 (s, 9H) , 1.43-1.67 (m, 4H) , 2.02-2.10 (m, 4H) , 2.71-2.77 (m, 1H) , 3.10-3.22 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.40 (m, 2H) , 7.45-7.54 (m, 1H) , 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.97 (s, 1H) .
Compuesto Ib-38 RM ^H (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.46-1.68 (m, 4H) , 2.03-2.10 (m, 4H) , 2.68-2.73 (m, 1H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.86-6.88 (m, 1H) , 7.41-7.43 (m, 1H) , 8.35-8.37 (m, 1H) , 8.65-8.70 (m, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 11.97 (s, 1H) .
Compuesto IIa-1 RMN-^H (DMSO-de) d: 1.28 (s, 9H) , 1.37-1.47 (m, 4H) , 1.91-2.01 (m, 4H) , 2.42 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 7.14 (s, 1H) , 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz) , 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.50 (s, 1H) , 10.7 (s, 1H) . Compuesto lia-2 R N-1H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.37-1.49 (m, 4H) , 1.93-2.04 (m, 4H) , 2.45 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (m, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.62 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz) , 8.39 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 10.8 (s, 1H) .
Compuesto lia-3 RMN-1H (D SO-de) d: 1.29 (s, 9H) , 1.37-1.52 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 2H) , 1.83-1.92 (m, 2H) , 1.97-2.05 (m, 2H) , 2.,71 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.14 (s, 1H) , 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.39 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz) , 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 11.7 (s, 1H) .
Compuesto' IIa-4 : 1.28 (s, 9H) , 1.33-1.54 (m, 4H) , 1.92-2.02 (m, 4H) , 2.51 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.83 (d,-1H, J = 8.8 Hz) , 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.43 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz) , 7.63 (d, 2H, J = 7 6 Hz) , 12.1 (s, 1H) .
Compuesto IIa-5 RMN-1!-. (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.37-1.49 (m, 2H) , 1.49-1.61 (m, 2H) , 1.82-1.91 (m, 2H) , 1.95-2.03 (m, 2H) , 2.47 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 6.65 (s( 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.42 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz) , 7.69 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 12.3 (s, 1H) .
Compuesto IIa-6 RMN-^ (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.49 (m, 4H) , 1.93-2 (m, 4H) , 2.58 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 6.80 1H, J = 8.8 Hz) , 7.11-7.26 (m, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 7.51 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 8.48-8.58 (m, 2H) , 11.2 (s, 1H) .
Compuesto IIa-7 ¦ Compuesto IIIa-1 RMN-^ (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.35-1.61 (m, 4H) , 1 2.00 (m, 4H) , 2.54-2.62 (m, 1H) , 3.09-3.12 (m, 1H) , (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.18 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 IH, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1H) , 7.71 (d, 2H, J = 7.8 II.71 (S, 1H) .
Compuesto IIIa-2 RMN-^ (D SO-d6) d: 1.31 (s, 9H) , 1.37-1.63 (m, 4H) , 2.00-2 (m, 4H) , 2.57-2.65 (m, 1H) , 3.07-3.20 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H = 8.4 Hz) , 7.38-7.18 (mf 2H) , 7.61-7.79 (m, 3H) , 11.85 1H) .
Compuesto IIIa-3 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.60 (m, 4H) , 1.99-2.03 (m, 4H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 3.10-3.16 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.37-7.77 (m, 5H) , 11.81 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-4 RM - 1H (DMSO-d6) d: 1.27 (s, 9H) , 1.30-1.62 (m, 4H) , 1.90-2.04 (m, 4H) , 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.03-3.18 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.60-7.72 (m, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 11.87 (s, 1H) .
Compuesto IIla-5 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.64 (m, 4H) , 1.99-2.03 (m, 4H) , 2.56-2.65 (m, 1H) , 3.09-3.20 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 6.72-6.88 (m, 2H) , 7.20-7.33 (m, 3H) , 7.50 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 11.76 (1H, s) . 13'9 Compuesto Illa- 6 RMN-^H (DMSO-ds) d: 1.38 (s, 9H) , 1.41-1.63 (m, (m, 4H) , 2.57-2.63 (m, 1H) , 3.11-3.16 (m, 1H) 6.85-7.05 (m, 3H) , 7.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz) 2H) , 11.64 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-7 RMN-Hí (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.62 (m, 4H) , 1.99-2.03 (m, 4H) , 2.52-2.63 (m, 1H) , 3.12-3.15 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.10-7.16 (m, 1H) , 7.45-7.55 (m, 3H) , 11.73 (S, 1H) .
Compuesto Illa- 8 R -^ (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.35-1.62 (m, 4H) , 1.97-1.99 (m, 4H) , 2.51-2.62 (m, 1H) , 3.11-3.14 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 6.83-7.86 (m, 5H) , 11.65 (s, 1H) .
Compuesto Illa- 9 RM -^ (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.35-1.61 (m, 4H) , 1.97-1.99 (m, 4H) , 2.50-2.61 (m, 1H) , 3.10-3.13 (ra, 1H) , 5.99 (s, 2H) , 6.83-6.88 (m, 2H) , 7.25-7.66 (m, 3H) , 11.66 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-10 RMN-^ (CDC13) d: 1.41 (s, 9H) , 1.58-1.78 (m, 4H) , 2.15-2.32 (ra, 4H) , 2.70-2.84 (m, 1H) , 3.28-3.45 (m, 1H) , 3.80 (d, 1H, J 9.3 Hz ) , 7.42-7.50 (m, 2H) , 7.84-7.98 (m, 2H) , 9.18 (brs, 1H) .
Compuesto IIIa-11 RMN-1!-. (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.35-1.67 (m, 4H) , 1.92- 2.05 (m, 4H) , 2.64-2.76 (m, 1H) , 3.07-3.18 (m, 1H) , 6.83- 6.89 (m, 1H) , 7.21-7.23 (m, 1H) , 7.49-7.80 (m, 4H) , 11.66 (s, 1H) .
Compuesto Illa- 12 1.31 (s, 9H) , 1.37-1.60 (m, 10H) , 2.00-2.03 (m, 4H) , 2.57-2.64 (m, 1) , 3.08-3.20 (m, 1H) , 4.58-4.72 (m, 1H) , 6.58-7.65 (m, 6H) , 11.74 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-13 RMN-Hl (DMSO-dg) d: 1.31 (s, 9H) , 1.38-1.65 (m, 4H) , 2.02-2.04 (m, 4H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.53-7.70 (m, 3H) , 8.06-8.15 (m, 2H) , 11.95 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-14 RMN^H (DMSO-dg) d: 1.31 (s, 9H) , 1.37-1.64 (m, 4H) , 1.94-2.01 (m, 4H) , 2.54-2.76 (m, 1H) , 3.10-3.13 (m, 5H) , 3.74-3.77 (m, 5H) , 6.86 (d, 1?, J = 9.0 Hz) , 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H) , 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 11.64 (s, 1H) .
Compuesto Illa- 15 RMN-1.! (DMSO-d5) d: 1.31 (s, 9H) , 1.37-1.50 (m, 2H) , 1.65-1.81 (m, 2H) , 2.02-2.09 (m, 4H) , 2.52-2.53 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 3.09-3.18 (m, 1H) , 3.31-3.35 (m, 2H) , 4.26-4.30 (m, 2H) , 6.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.84 (s, 1H) , 14.09 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-16 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.31 (s, 9H) , 1.38-1.670 (m, 10H) , 2.01-2.06 (m, 4H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 3.14-3.17 (m, 1H) , 4.93-5.02 (ra, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.46-7.81 (m, 3H) , 7.98-8.08 (m, 2H) , 11.70 (s, 1H) .
Compuesto IIIa-17 1 (s, 9H) , 1.39-1.68 (m, 10H) , 2.01- 2.06 (m, 4H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 3.15-3.18 (m, 1H) , 4.77-4.85 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.39-7.65 (m, 3H) , 7.99 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) ,11.71 (s, 1H) .
Compuesto Illa- 18 RMN-Hí (DMSO-d5) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.64 (m, 4H) , 2.01-2.05 (m, 4H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 3.08-3.19 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.33-7.37 (m, 1H) , 7.64-7.65 (m, 1H) , 8.05-8.08 (m, 1H) , 8.36-8.38 (m, 1H) , 8.95-8.96 (m, 1H) , 11.90 (s, 1H) . Compuesto IIIa-19 RM - 1H (DMSO-dg) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.63 (m, 4H) , 2.00-2.03 (m, 4H) , 2.59-2.66 (m, 1H) , 3.12-3.15 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.14-7.18 (m, 1H) , 7,63-7.65 (m, 1H) , 8.22-8.29 (m, 1H) , 8.57-8.58 (m, 1H) , 11.91 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-1 RMN-^ (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.64 (m, 4H) , 1.90-2.04 (m, 4H) , 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.05-3.18 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.27-7.35 (m, 1H) , 7.42-7.50 (m, 2H) , 7.68 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 12.25 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-2 RM -^ (DMS0-d6) d: 1-1.67 (m, 10H) , 1.31 (s, 9H) , 1.93-2.02 (m, 4H) , 2.53-2.61 (m, 1H) , 3.05-3.36 (m, 2H) , 6.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.20-7.53 (m, 5H) , 11.38 10 (s, 1HX7/10), 11.50 Compuesto III -3 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.20-1.65 (m, 8H) , 1.30 (s, 9H) , 1.90-2.00 (m, 4H) , 2.52-2.60 (m, 1H) , 2.99-3.17 (m, 2H) , 6.60-7.71 (m, 6H) , 12.09 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-4 RM -^ (D SO-de) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.64 (m, 4H) , 1.92-2.04 (m, 4H) , 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.05-3.18 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 5.16 (brs, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 6.3 Hz) , 7.16-7.26 (m, 1H) , 7.32-7.42 (m, 2H) , 7.60-7.68 (m, 2H) , 11.75 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-5 RMN-Hí (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.68 (m, 4H) , 1.94-2.06 (m, 4H) , 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.05-3.20 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.38-7.58 (m, 5H) , 12.53 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-6 RMN-hi (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.62 (m, 2H) , 1.95-2.05 (m, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 3.13 (m, 18), 3.75 (s, 3H) , 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.02 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz) , 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J= 7.6, 7.2 Hz) , 12.3 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-7 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.66 (m, 2H) , 1.95-2.06 (m, 4H) , 2.62 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 6.83 (d, 18, J = 8.4 Hz) , 6.98-7.08 (m, 3H) , 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz) , 12.5 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-8 RMN-Hl (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.51-1.65 (m, 2H) , 1.96-2.03 (m, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.80 (S, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 12.4 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-9 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.49-1.61 (m, 2H) , 1.94-2.04 (m, 4H) , 2.59 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.86 (ddd, 8.4, 8.4, 2.4 Hz) , 7.05 (dd, 1H, J Hz) , 7.28 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz) , 12.3 (s, 1H) . IIIb-10 RMN-XH (DMSO-de) d: 1.28 (s, 9H) , 1.33-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.65 (m, 2H) , 1.96-2.05 (m, 4H) , 2.62 (m, .1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.88 (S, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.03 (m, 1H) , 7.23 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.33 (dd, 1H, J = 9.2, 8.4 Hz) , 12.5 (s, 11-1).
Compuesto IIIb-11 RMN-XH (DMSO-ds) d: 1.28 (s, 9H) , 1.37-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.62 (m, 2H) , 1.94-2.06 (m, 4H) , 2.61 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 3.82 (, 3H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.90 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 6.98 Hz) , 6.98 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.34 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz) , 12.6 (s 1H) .
Compuesto IIIb-12 RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1.29 (s, 9H) , 1.32-1.68 (m, 4H) , 1.96-2.08 (m, 4H) , 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88-7.95 (m, 2H) , 12.70 (s, 1H) .
Compuesto IIIb-13 RM -1H (CDC13) d: 1.30-1.50 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.62-1.82 (m, 2H) , 2.18-2.38 (m, 4H) , 2.79 (t, 1H, J = 12.3 Hz) , 3.28-3.44 (m, 1H) , 3.65-3.76 (m, 1H) , 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 9.48 (brs, 1H) .
Compuesto IIIb-14 RM -^ (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.48 (m, 2H) , 1.52-1.66 (m, 2H) , 1.97-2.08 (m, 4H) , 2.65 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.53 (m, 1H) , 7.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 8.63 (d, 1H, J = 4.4 Hz) , 8.67 (s, 1H) , 12.8 (s, 1H) .
Compuesto IVa-1 RMN-XH (DMSO-d6) d: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz) , 1.34-1.57 (m, 4H) , 1.99-2.01 (m, 4H) , 2.56-2.65 (m, 1H) , 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.08-3.18 (m, 1H) , 6.47 (s, 11-1) , 7.10 (d, 1H, J = 9.0. Hz) , 7.28-7.40 (m, 3H) , 7.77-7.79 (m, 2H) , 12.58 (s, 1HX4/5) , 12.88 (s, lHxl/5) .
Compuesto IVa- 2 RMN-XH (DMSO-d6) 5: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.30-1.58 (m, 4H) , 1.90-2.10 (m, 4H) , 2.48-2.60 (m, 1H) , 3.03-3.20 (m, 2H) , 6.45 (S, 1H) , 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz.) , 7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.33-7.42 (m, 2H) , 7.73 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 12.61 (brs, 1H) .
Compuesto IVa-3 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.56 (m, 4H) , 1.93-2.03 (m, 4H) , 2.48-2.64 (m, 1H) , 3.04-3.20 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.20-7.45 (m, 3H) , 7.65-7.78 (m, 2H) , 12.54 (s, 1HX3/4) , 12.85 (brs, lHxl/4) .
Compuesto IVa-4 RM -1H (DMSO-ds) 8: 1.30 (s, 9H) 1.34-1.64 (m, 4H) , 1.99-2 (m, 4H) , 2.57-2.68 (m, 1H) , 3.08-3.22 (m, 1H) , 6.42 (s, 1 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.27-7.33 (m, 3H) , 7.95-7.98 1H) , 12.79 (s, 1H) .
Compuesto IVa-5 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz) , 1.34-1.57 (m, 4H) , 1.99-2.01 (m, 4H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.10-3.16 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 7.09-7.12 (m, 2H) , 7.40-7.64 (m, 3H) , 12.70 (s, 1H) .
Compuesto IVa-6 RM -^ (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.58 4H) , 1.92-2.04 (m, 4H) , 2.4.8-2.64 (m, 1H) , 3.02-3.20 2H) , 6.53 (s, 1H) , 7.02-7.14 (m, 2H) , 7.36- 7.48 (1H, 7.50-7.64 (m, 2H) , 12.67 (brs, 1H) .
Compuesto IVa-7 RMN-1*. (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.52 (m, 4H) , 1.99-2.03 (m, 4H) , 2.52-2.60 (m, 1H) , 3.07-3.19 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.08-7.13 (m, 1H) , 7.40-7.64 (m, 3H) , 12.69 (S, 1H) .
Compuesto IVa- 8 RMN-Hl (DMSO-dg) d: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz) , 1.35-1.56 (m, 4H) , 1.99-2.01 (m, 4H) , 2.54-2.65 (m, 1H) , 3.12-3.21 (m, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.19-7.26 (m, 2H) , 7.79-7.80 (m, 2H) , 12.60 (s, 1H) .
Compuesto IVa-9 RMN-1!-. (DMSO-d6) d: 1.27 (s, 9H) , 1.32-1.56 (m, 4H) 1.93 -2.03 (m, 4H) , 2.48-2.60 (m, 1H) , 3.04-3.20 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.15-7.25 (m, 2H) , 7.72-7.80 (m, 2H) , 12.58 (brs, 1H) .
Compuesto IVa-10 RMN-^ (DMSO-dg) d: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz) , 1.34-1.56 4H) , 1.99-2.02 (m, 4H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 3.03 (q, 2H, 6.0 Hz) , 3.07-3.16 (m, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 7.09-7.17 (m, 7.45-7.49 (ra, 2H) , 12.81 (s, 1H) .
Compuesto IVa-ll RM ^H (DMSO-d6) d: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz) , 1.35-1.56 (m, 4H) , 2.00-2.01 (m, 4H) , 2.54-2.64 (m, 1H) , 3.12-3.21 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.10-7.17 (m, 110, 7.46-7.48 (m, 2H) , 12.81 (s, 1H) .
Compuesto IVa-12 R N-^ (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.58 (m, 4H) , 2.00-2.03 (m, 4H) , 2.56-2.66 (m, 1H) , 3.08-3.21 (m, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.34-7.81 (m, 4H) , 12.78 (s, 1H) .
Compuesto IVa-13 .39 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.51-1.64 (m, 4H) , 2.11-2.30 (m, 4H) , 2.55-2.61 (m, 1H) , 3.14-3.18 (m, 1H) , 3.32-3.36 (m, 1H) , 4.32-4.47 (m, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 7.29-7.35 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 7.72 (s, 1H) , 10.47 (brs, 1H) .
Compuesto IVa-14 RM -^ (D SO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.42-1.52 (m, 4H) , 2.00-2.03 (m, 4H) , 2.57-2.63 (m, 1H) , 3.13-3.17 (m, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.32-7.81 (m, 4H) , 12.71 (s, 1H) .
Compuesto IVa-15 RMN-1!. (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 9H) , 1.37-1.52 (ra, 4H) , 1.99-2.02 (m, 4H) , 2.53-2.65 (m, 1H) , 3.09-3.20 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.44-7.81 (m, 9H), 12.66 (s, 1H) . Compuesto IVa-16 RMN-1!! (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.58 (ra, 4H) , 1.93-2.04 (m, 4H) , 2.48-2.60 (m, 1H) , 3.04-3.20 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 6.48 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.90-7.14 (m, 2H) , 7.20-7.34 (m, 1H) , 7.60-7.90 (m, 1H) , 12.49 (s, 1H) .· Compuesto IVa-17 RMN- 1H (DMSO-de) 5: 1.28 (S, 9H) , 1.32-1.55 (m, 4H) , 1.93-2.02 (m, 4H) , 2.48-2.62 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H) , 3.78 (S , 3H) , 6.47 (s, 1H) , 6.80-6.88 (ra, 2H) , 7.24-7.34 (m, 3H) , 12.53 (s, 1HX3/4), 12.83 (brs, lHxl/4) .
Compuesto IVa-18 RMN^H (DMSO-de) d: 1.30 (s, 9H) , 1,42-1.51 (m, 4H) , 1.98-2.02 (m, 4H) , 2.52-2.61 (m, 1H) , 3.06-3.19 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 6.38 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 6.96-6.98 (m, 2H) , 7.67-7.69 (m, 2H) , 12.44 (s, 1H) .
Compuesto IVa-19 RMN^H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.60 (m, 4H) , 1.90-2.06 (m, 4H) , 2.55^2.68 (m, 1H) , 3.04-3.20 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.83-7.93 (m, 2H) , 12.99 (s, 1H) .
Compuesto IVa-20 RMN-Hl (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.58 (m, 4H) , 1.90-2 (m, 4H) , 2.50-2.64 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.62 (s, 1 6.8'6 (d, 1H, = 9.0 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.72 1H, J = 7.8 Hz) , 8.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.16 (s, 1 12.77 (s, 1H) : Compuesto IVa-21 RMN^H (DMSO-d6) 5: 1,28 (s, 9H) , 1.34-1.58 (m, 4H) , 1.90-2.06 (m, 4H) , 2.53-2.66 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 12.85 (s, 1H) .
Compuesto IVa-22 RMN-1!! (DMSO-de) d: 1.21 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.33-1.52 (m, 4H) , 1.92-2.01 (m, 4H) , 2.55-2.61 (m, 1H) , 3.01 (q, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.07-3.15 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 7.07 (d, 1H, J = 9.0 HZ) , 7.52-7.56 (m, 1H) , 8.14-8.24 (m, 2H) , 12.77 (s, 1H) . Compuesto IVa-23 RMN- 1H (DMSO-dg) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35- 1.52 (m, 4H) , 1.96-2.01 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H) , 3.08-3.17 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J 9.0 Hz) , 7.51-7.56 (ra, 1H) , 8.14-8.23 (m, 2H), 12.76 (s, 1H) .
Compuesto IVa-24 RM ^H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.33-1.55 (m, 4H) , 1.96-2.04 (m, 4H) , 2.52-2.63 (m, 1H) , 3.04-3.18 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 6.86 (d,._.-lH, J = 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 8.10-8.18 (m, 1H) , 8.21 (dd, 1H, J = 6.3, 0.9 Hz), 12.75 (s, 1H) .
Compuesto IVa-25 : 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H) , 1.96-2.04 (m, 4H) , 2.53-2.65 (m, 1H) , 3.12-3.21 (m, 2H) , 6.72 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.74-7.76 (m, 1H) , 7.93-7.96 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 12.90 (s, 1H) .
Compuesto IVa-26 RMN-1H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.54 (m, 4H) , 1.95-2.03 (m, 4H) , 2.52-2.63 (m, 1H) , 3.06-3.18 (m, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.82 "(d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 8.05 (s, 1H) , 12.86 (s, 1H) .
Compuesto IVa-27 RMN-Hí (DMSO-dg) d: 1.30 (s, 9H) , 1.38-1.57 (m, 4H) , 2.00-2.03 (m, 4H) , 2.56-2.65 (m, 1H) , 3.09-3.19 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.44 (br, 1H) , 8.13 (br, 1H) , 8.52 (br, 1H) , 9.00 (br, 1H) , 12.76 (s, 1H) .
Compuesto IVb-1 1.29 (s, 9H) , 1.38-1.50 (m, 2H) , 1.52-1.67 (m, 2H) , 1.89-1.97 (m, 2H) , 1.95-2.03 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.58 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H, 8.4 Hz) , 7.31 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.42 (dd, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 12.4 (s, 1H) .
Compuesto IVb-2 R N-1H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.50-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.05 (m, 4H) , 2.52-2.73 (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.53 (m, 3H) , 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 12.66 (s, 1??2/3), 12.93 (s, lHxl/3) .
Compuesto IVb-3 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.32-1.68 (m, 4H) , 1.90-2.05 (m, 4H) , 2.55-2.75 - (m, 1H) , 3.04-3.20 (m, 1H) , 6.87 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.28-7.53 (m, 3H) , 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 12.65 (s, 1??2/3) , 12.94 (s, lHxl/3) . Compuesto IVb-4 RM -^ (DMSO-d5) d: 1.31 (s, 9H) , 1.39-1.68 (m, 4H) , 1.96-2.04 (m, 4H) , 2.60-2.72 (m, 1H) , 3.08-3.20 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 6.88-6.91 (m, 2H) , 7.28-7.40 (m, 3H) , 12.67 {s, 1??2/3) , 12.96 (s, lHxl/3) .
Compuesto IVb-5 RM -^ (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.50-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 2.54-2.74 (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 7.02-7.10 (m, 1H) , 7.23-7.52 (m, 3H) , 7.54-7.63 (m, 1H) , 12.83 (s, 1H) .
Compuesto IVb-6 RMN^H (D SO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.47 (m, 2H) , 1.50-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 2.56-2.74 (m, 1H) , 3.04-3.22 (ra, 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.10-7.24 (m, 1H) , 7.43-7.61 (m, 3H) , 12.80 (s, 1??3/4) , 13.03 (s, lHxl/4) . Compuesto IVb-7 RMN-^-H (DMSO-de) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.46 (m, 2H) , 1.48-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 2.56-2.74 (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 7.02-7.08 (m, 1H) , 7.22-7.38 (m, 2H) , 7.65-7.80 (m, 2H) , 12.68 (s, 1??3/4) , 12.93 (s, lHxl/4) .
Compuesto IVb-8 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.32-1.47 (m 2H) , 1.48-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 2.56-2.74 (m, 1H) 3.04-3.22 (m, 2H) , 3.87 (s, 3Hx3/4) , 3.88 (s, 3Hxl/4), 7.02 7.08 (m, 1H) , 7.20-7.34 (m, 1H) , 7.42 - 7.53 (m, 2H) , 12.65 (s 1HX3/4) , 12.86 (s, lHxl/4) .
Compuesto IVb-9 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 2H) , 1.48-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 2.54-2.72 (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 3.87 (s, 3Hx2/3), 3.88 (s, 3Hxl/3) , 7.02- 7.08 (m, 1H) , 7.16-7.46 (m, 3H) , 12.67 (s, 1??2/3), 12.93 (s, lHx 1/3) .
Compuesto IVb-10 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.30-1.47 2H) , 1.48-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 2.54-2.72 (m, 3.04-3.22 (m, 2H) , 3.80 (s, 3HX2/3), 3.81 (s, 3Hxl/3) , 6 6.89 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H) , 12.79 (s, 1??2/3), 13.02 lHxl/3) .
Compuesto IVb-11 RMN-1!! (D SO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.34-1.47 (m 2H) , 1.53-1.68 (m, 2H) , 1.94-2.03 (m, 4H) , 2.65-2.75 (m, 1H) 3.06-3.20 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.57 (t, 1H, J 5.7 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 13.07 (s, 1H) .
Compuesto IVb-12 RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.03 (m, 4H) , 2.60-2.75 (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62-7.75 (m, 1H) , 7.76-7.86 (m, 1H) , 7.93-8.07 (m, 2H) , 12.91 (s, 1??3/4), 13.10 (s, lHxl/4) .
Compuesto IVb-13 RMN-1. (DMSO-d6) d: 1.31 (s, 9H) , 1.37-1.67 (m, 4H) , 1.96-2.04 (m, 4H) , 2.65-2.73 (m, 1H) , 3.13-3.16 (m, 1H) , 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz) , 7.67-7.73 (m, 1H) , 7.82-7.85 (m, 1H) , 8.05-8.08 (m, 2H) , 12.97 (s, 1H) .
Compuesto IVb-14 RMN-1!! (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.68 (m, 2H) , 1.90-2.03 (m, 4H) , 2.60-2.75. (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.78-8.00 (m, 4H) , 12.98 (s, 1HX4/5) , 13.23 (s, lHxl/5) .
Compuesto IVb-15 R ^H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.50 (m, 2H) , 1.54-1.74 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 4H) , 2.52-2.76 (m, 1H) , 3.04-3.22 (m, 2H) , 7.02-7.12 (m, 1H) , 7.32-7.56 (m, 3H) , 7.66-7.84 (m, 2H) , 13.05 (s, lHxl/2) , 13.18 (s, lHxl/2) .
Compuesto IVb-16 RMN-1!! (D SO-dg) d: 1.29 (s, 9H) , 1.35-1.54 (m, 2H) , 1.56-1.7 (m, 2H) , 1.84-2.06 (m, 4H) , 2.56-2.76 (m, 1H) , 3.04-3.20 (m 1H) , 6.83-6.92 (m, 1H) , 7.32-7.56 (m, 3H) , 7.68-7.84 (m, 2H) 13.02 (s, lHxl/2) , 13.18 (s, lHxl/2) .
Compuesto IVb-17 RM -^ (DMSO-d6) 8: 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.50 (m 2H) , 1.54-1.74 (m, 2H) , 1.84-2.04 (m, 4H) , 2.54-2.76 (m, 1H) 3.06-3.22 (m, 2H) , 7.02-7.10 (m, 1H) , 7.15-7.32 (m, 1H) 7.46-7.74 (m, 3H) , 13.18 (s, 1??3/4), 13.30 (s, lHxl/4).
Compuesto IVb-18 RM ^H (DMSO-dg) d: 1.29 (s, 9H) , 1.32-1.52 (m, 2H) , 1.54-1.74 (m, 2H) , 1.84-2.06 (m, 4H) , 2.54-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.22 (m, 1H) , 6.85-6.92 (m, 1H) , 7.18-7.30 (m, 1H) , 7.46-7.74 (m, 3H) , 13.15 (s, 1HX2/3), 13.31 (brs, lHxl/3).
Compuesto IVb-19 RMN-Hi (D S0-d6) d: 1.27 (s,. 9H) , 1.32-1.50 (m, 2H) , 1.52-1.70 (m, 2H) , 1.82-2.04 (m, 4H) , 2.54-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.22 (m, 1H) , 6.85 (d, 6H, J = 8.4 Hz) , 7.25- 7.35 (m, 2H) , 7.76-7.84 (m, 2H) , 13.06 (brs, 1H) .
Compuesto IVb-20 RMN-""? (DMSO-dg) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.32-1.50 (m, 2H) , 1.55-1.72 (m, 2H) , 1.82-2.04 (m, 4H) , 2.54-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.22 (m, 2H) , 7.00-7.10 (m, 1H) , 7.40-7.60 (m, 2H) , 7.66-7.86 (m, 2H) , 13.20 (s, 1??2/3), 13.39 (s, lHxl/3).
Compuesto IVb-21 RM -^ (D SO-dg) d : 1.12-1.24 (m, 3H), 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.58-1.76 (m, 2H) , 1.86-2.05 (m, 4H) , 2.65-2.88 (m, 1H) , 2.97-3.07 (m, 2H) , 3.08-3.20 (m, 1H) , 7.07-7.15 (m, 1H) , 7.35-7.60 (m, 3H) , 7.68-7.90 (m, 2H) , 13.59 (brs, 1??2/3, 13.78 (s, lHxl/3) .
Compuesto IVb-22 • RMN-^ (DMSO-d6) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.41-1.47 (m, 2H) , 1.63-1.69 (m, 2H) , 1.81-1.96 (m, 4H) , 2.77-2.86 (m, 1H) , 3.13-3.20 (m, 2H) , 7.06-7.08 (m, 2H) , 7.38-7.53 (m, 2H) , 7.73 (brs, 1H) , 7.84 (bs, 1H) , 13.14 (brs, lHxl/3) , 13.69 (brs, Compuesto IVb-23 RMN-XH (DMSO-d6) d: 1.29 (s, 9H) , 1.41-1.49 (m, 2H) , 1.65-1.68 (m, 2H) , 1.98-2.04 (m, 4H) , 2.78 (bs, 1H) , 3.13 (bs, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.52 (bs, 3H) , 7.83 (brs, 2H) , 13.65 (s, 11-1x2/3), 13.77 (brs, lHxl/3) .
Compuesto IVb-24 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.14-1.26 (m, 3H) , 1.35-1.48 (m, 2H) 1.60-1.77 (m, 2H) , 1.95-2.06 (m, 4H) , 2.65-2.90 (m, 1H) 2.98-3.08 (m, 2H) , 3.08-3.20 (m, 1H) , 7.04-7.16 (m, 1H) 7.16-7.75 (m, 4H) , 13.72 (s, 1??3/4) , 13.89 (s, lHxl/4) .
Compuesto IVb-25 RMN-^-H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.52 (m, 2H) , 1.58-1.78 (ra, 2H) , 1.94-2.08 (m, 4H) , 2.72-2.90 (m, 1H) , 3.06-3.24 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.26-7.38 (m, 1H) , 7.46-7.74 (m, 3H) , 13.72 (s, 1H) .
Compuesto IVb-26 R -^ (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , -1.36-1.52 (m, 2H) , 1.58-1.76 (m, 2H) , 1.94-2.08 (m, 4H) , 2.72-2.90 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.24-7.38 (m, 1H) , 7.52-7.72 (m, 3H) , 13.68 (s, 1??4/5) , 13.88 (s, lHxl/5) .
Compuesto IVb-27 RM ^H (DMSO-ds) d: 1.28 (s, 9H) , 1.35-1.52 (m, 2H) , 1.58-1.75 (m, 2H) , 1.94-2.08 (ra, 4H) , 2.72-2.88 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz) , 7.16-7.42 (m, 2H) , 7.72-7.92 (m, 2H) , 13.59 (s, 1H) .
Compuesto IVb-28 RMN-^-H (DMSO-d6) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.35-1.52 (m, 2H) , 1.58-1.76 (m, 2H) , 1.94-2.06 (m, 4H) , 2.72-2.88 (m, 1H) , 3.06-3.22 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.46-7.66 (m, 2H) , 7.75-7.87 (m, 2H) , 13.73 (s, 1??4/5) , 13.92 (s, lHxl/5) . Compuesto Va-1 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) , 1.32-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.66 (ra, 2H) , 1.94-2.10 (m, 4H) , 2.64-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.22 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.36-7.50 (m, 3H) , 7.96 (d, 2H, J = 6.9 Hz) , 13.69 (brs, 1H) .
Compuesto Va-2 RMN-XH (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.45 (m, 2H) , 1.46-1.64 (m, 2H) , 1.94-2.12 (m, 4H) , 2.64-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 7.35-7.50 (m, 3H) , 7.96 (d, 2H, J= 8.0 Hz) , 13.72 (brs, 1H) .
Compuesto Va-3 RMN^H (DMSO-dg) d: 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H) , 1.50-1.66 (m, 2H) , 1.94-2.10 (m, 4H) , 2.70 (t,. 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.22 (m, 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.24-7.34 (m, 2H) , 8.00 (dd, 2H, J = 9.0, 5.7 Hz) , 13.71 (brs, 1H) .
Compuesto Va-4 RM ^H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H) , 1.51-1.66 (m, 2H) , 1.94-2.10 (m, 4H) , 2.72 (t, 1H, J 11.4 Hz) , 3.06-3.22 (m„ 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.44-7.53 (m, 2H) , 7.90-7.96 (m, 2H) , 13.83 (brs, 1H) .
Compuesto Va-5 RMN- 1H (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.45 (m, 2H) , 1.46-1.64 (m, 2H) , 1.94-2.12 (m, 4H) , 2.64-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.34-7.53 (m, 2H) , 13.83 (brs, 1H) .
Compuesto Va-6 RMN^H (DMSO-d6) d: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz) , 1.32-1.49 (m, 2H) , 1.50-1.66 (m, 2H) , 1.94-2.10 (m, 4H) , 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.22 (ra, 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 13.78 (brs, 1H) .
Compuesto Va-7 RMN-1H (DMSO-d6) d: 1,28 (s, 9H) , 1.36-1.45 (m, 2H) , 1.46-1.64 (m, 2H) , 1.94-2.12 (m, 4H) , 2.64-2.76 (m, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) ,¦ 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.51 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 13.75 (brs, 1H) .
Compuesto Va-8 RMN-1!! (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.36-1.45 (ra, 2H) , 1.46-1.64 (m, 2H) , 1.94-2.12 (m, 4H) , 2.64-2.76 (ra, 1H) , 3.06-3.20 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.46-7.56 (m, 1H) , 7.76-7.93 (m, 2H) , 13.82 (brs, 1H) .
Compuesto Va- 9 RMN-1!. (DMSO-dg) d: 1.28 (s, 9H) , 1.34-1.66 (m, 4H) , 1.96-2.12 (ra, 4H) , 2.72 (t, 1H, J = 11.4 Hz) , 3.06-3.20 (ra, 1H) , 6.87 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.66 (s, 1H) , 7.91 (d, 2H, J = 1.8 Hz) , 13.96 (brs, 1H) .
Compuesto VI -1 RMN-1!! (DMSO-d6) d: 1.28 (s, 9H) , 1.31-1.45 (m, 2H) , 1.56-1.70 (m, 2H) , 1.82-1.91 (m, 2H) , 1.94-2.02 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.83 (d, 1H, J = 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.64-7.71 (m, 2H) , 11.5 (br.
VI-2 Experimento 1-1.- Afinidad para receptor Y5 de NPY de ratón Se clonó la secuencia de ADNc que codifica para el receptor Y5 de NPY de ratón (Biochim. Biophys . Acta 1328:83-89, 1997) en un vector (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957). El vector de expresión obtenido se transfectó en células CHO como un hospedador al usar el reactivo Lipofect AMINE (Marca comercial, Gico BRL Co . , Ltd.), de acuerdo al manual de instrucciones. Las células que expresan de manera estable el receptor Y5 de NPY se obtuvieron.
Las membranas preparadas de las células CHO que expresan el receptor Y5 de NPY, el compuesto de esta invención y 30000 cpm de [125I] péptido YY (60 mP de concentración final: Amersham) se incubaron en amortiguador de ensayo (amortiguador HEPES-Hanks 20 mM que contiene 0.1% de albúmina de suero bovino, pH 7.4) a 25°C durante 2 horas, y luego la membrana se filtró de la mezcla a través de un filtro de vidrio (GF/C) pre-remojado con polietilenimina al 1%. Después de lavar con amortiguador Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), con un contador gamma se cuantificó la radioactividad retenida en los filtros. La unión no específica se definió como la cantidad de radioactividad unida a las membranas después de la incubación en la presencia de 200 nM del péptido YY. La concentración inhibitoria al 50% del compuesto de prueba contra la unión específica al péptido YY (valor de IC50) se calculó (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 -2096 (1992)) . Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos de esta invención inhibieron la unión del péptido YY (homólogo de NPY) al receptor Y5 de NPY, indicando que los compuestos de esta invención tienen afinidad para el receptor Y5 de NPY.
Tabla 1 Experimento 1-2.- Afinidad para receptor Y5 de NPY humano Se clonó la secuencia de ADNc que codifica para el receptor Y5 de NPY humano (W096/16542) en un vector (pME18S, Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472) . El vector de expresión obtenido se transfectó en células CHO como un hospedador al usar el reactivo Lipofect AMINE (Marca comercial, Gico BRL Co. , Ltd.), de acuerdo al manual de instrucciones . Se obtuvieron las células que expresan de manera estable el receptor Y5 de NPY.
Las membranas preparadas de las células CHO que expresan el receptor Y5 de NPY humano, el compuesto de esta invención y 30000 cpm [125I] péptido YY (60 mP de concentración final: Amersham) se incubaron en amortiguador de ensayo (amortiguador HEPES-Hanks 20 mM que contiene 0.1% de albúmina de suero bovino, pH 7.4) a 25 °C durante 2 horas, y luego la membrana se filtró de la mezcla a través de un filtro de vidrio (GF/C) pre-remojado con polietilenimina al 1%. Después de lavar con amortiguador Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), con un contador gamma se cuantificó la radioactividad retenida en los filtros. La unión no específica se definió como la cantidad de radioactividad unida a las membranas después de la incubación en la presencia de 200 nM de péptido YY . La concentración inhibitoria al 50% del compuesto de prueba contra la unión específica al péptido YY (valor de IC50) se calculó (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 - 2096 (1992) ) .
Los compuestos de esta invención inhibieron la unión del péptido YY (homólogo de NPY) al receptor Y5 de NPY humano, indicando que los compuestos de esta invención tienen afinidad para el receptor Y5 de NPY.
Experimento 2.- Evaluación de la penetración cerebral en ratones y ratas Al usar el método de dosificación en cásete (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-956), se evaluaron la proporción de penetración cerebral de los compuestos (coeficientes de división cerebro/plasma; Kp) de las concentraciones de plasma y cerebro a 30 minutos después de la administración intravenosa (0.5 mg/mL/kg) (Crl ; CD (SC) , , 8 semanas) o a 3 o 5 horas después de la administración oral (2 mg/10 mL/kg) en ratones (Jcl ; C57BL/6J, , 8 semanas) .
Como resultado, los derivados de pirazol de esta invención mostraron altas proporciones de penetración cerebral. Por ejemplo, la Kp cerebral del compuesto IVa-3 mostró 3.69 en ratas y 1.78 en ratones. Los otros compuestos de esta invención también mostraron altas proporciones de penetración cerebral . La tabla 2 muestra la Kp cerebral de cada compuesto.
Tabla 2 Experimento 3. - Análisis farmacocinético en ratas Al usar el método de dosificación en cásete, se estimaron la vida media (tl/2) y la depuración total (CLtot) de los compuestos de esta invención del cambio en la concentración en plasma de cada compuesto en ratas (Crl;CD (SC) , o", 8 semanas) después de la administración intravenosa (0.5 mg/mL/kg) . Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Compuesto Rata tl/2 (hr) Rata CLtot (mL/min/kg) Ia-8 1.57 17.8 I?Ia-4 2.96 14.8 I?Ia-13 1.17 14.5 Illb-l 4.04 3.46 Compuesto Rata tl/2 (hr) Rata CLtot (mL/min/kg) IIIb-5 7.67 3.84 IVa-3 3.82 7.43 IVa-9 13.6 2.67 IVb-3 8.14 4.04 Va-2 6.4 2.60 Va-5 9.1 3.82 Experimento 4. - Efecto inhibitorio en producción de cAMP en células CHO Se incubaron células CHO que expresan receptor Y5 de NPY humano en la presencia de isobutilmetilxantina 2.5 mM (SIGMA) a 37 °C durante 20 minutos. Después de la incubación, el compuesto de esta invención se adicionó, y entonces se incubó la mezcla durante 5 minutos. Entonces, se adicionaron NPY 50 nM y forscolina 10 µ? (SIGMA) , y la mezcla se incubó durante 30 minutos. Después de la terminación de la reacción al adicionar HC1 1 N, se determinó la cantidad de cAMP en el sobrenadante con un equipo EIA (Amersham LIFE SCIENCE) . La actividad inhibitoria de NPY contra producción de cAMP estimulada por forscolina se expresó como 100% y se calculó la concentración inhibitoria al 50% (valor de IC50) del compuesto de esta invención contra la actividad de NPY.
Experimento 5 Usando las membranas preparadas de las células de expresión de Yl (neuroblastoma humano, SK-N-MC) y las membranas preparadas de células de expresión de Y2 (neuroblastoma humano, SMS-KAN) , el experimento se llevó a cabo de una manera similar como el experimento 1-2 para determinar la afinidad de los compuestos para el receptor Yl de NPY e Y2 de NPY. Los resultados mostraron que los compuestos de esta invención no tienen afinidad significativa para sus receptores, indicando alta selectividad para el receptor Y5 de NPY.
Experimento 6 Bajo anestesia con dietiléter, se expuso el cráneo de ratones C57BL/6J machos (12-14 semanas de edad, 25-30 g) al marcar una escisión de aproximadamente 1 cm de largo desde la cúspide occipital externa al dorso nasal, y se perforó en la posición lateral de 1 mm a la izquierda siguiendo 1 mm posterior de bregma. Después de la recuperación de la anestesia se dosificaron los ratones con ya sea solución de hidroxipropil-metilcelulosa al 0.5% (Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd) o los compuestos de esta invención suspendidos en la solución de hidroxipropilmetil-celulosa al 0.5%. A la hora después del tratamiento, cada animal recibió un agonista específico del receptor ?5 de NPY Polipéptido [cPP1"7, NPY19"23, Ala31, Aib32, Gln34] -h Pancreático (0.1 nmol/1.5 L/ratón) a través de la abertura del cráneo usando una cánula. Se midió el alimento residual a las 2 y 4 horas después del tratamiento y se calculó la diferencia en la ingestión de alimento entre los ratones tratados con los compuestos y los ratones tratados con solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5%. El compuesto 6 mg/kg provocó una reducción significativa en la ingestión de alimento de ratones en comparación al tratamiento con solución de hidroxipropilmetil-celulosa al 0.5%.
Por ejemplo, las ingestiones medias de alimento a las 2 y 4 horas después de la administración oral del compuesto IVa-9 a 6 mg/kg en ratones (Grupo A) fue de 0.24±0.05 y 0.51±0.06 g, respectivamente. Por otra parte, las ingestiones medias de alimento a 2 y 4 horas después de la administración oral de solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5% en ratones (Grupo B) fueron 0.58±0.07 y 1.26±0.10 g, respectivamente. También, las ingestiones medias de alimento a 2 y 4 horas después de la administración oral de solución de hidroxipropilmetil-celulosa al 0.5% sin inyección ICV de agonista específico del receptor Y5 de NPY en ratones (Grupo C) fueron 0.06±0.04 y 0.14±0.05 g, respectivamente. Después de sustraer el valor medio del grupo C de aquel del grupo A o B, se estimaron las proporciones de división del compuesto en la ingestión de alimento a la 2 y 4 horas después de la administración en el Grupo A contra el Grupo B. las proporciones del compuesto fueron 65.4% y 67.0%, respectivamente.
Experimento 7 . - Prueba de inhibición de enzima CYP2C9 Se llevó a cabo la prueba para inhibición de la enzima CYP2C9 con microsomas hepáticos humanos y actividad de hidratación de posición 4 de tolbitamida que es una reacción típica de CYP2C9 como un parámetro.
La condición de reacción fue como sigue: Un sustrato, Tolbutamina 5 µ? (compuesto marcado con 14C) ; tiempo de reacción, 30 minutos; la temperatura de reacción, 37°C; la concentración de proteína, 0.25 mg/mL ¦ (microsomas hepáticos humanos, 15 pol, Lote 210296, XenoTech) .
Al Amortiguador HEPES (pH 7.4), se adicionó la proteína (microsomas hepáticos humanos) , una solución de fármaco y un sustrato con la composición como la anterior. Se adicionó a esto NADPH, que es una co-enzima de la reacción, para iniciar la reacción. Después de la reacción durante las horas fijadas, a esto se adicionó solución de ácido clorhídrico 2N y se detuvo la reacción al remover la proteina. El fármaco de sustrato restante y el metabolito generador se extrajeron con cloroformo. El solvente se removió y el residuo se re-disolvió en etanol. Esta solución se transfirió en TLC, se reveló con cloroformo :metanol: ácido acético = 90:10:1, se puso en contacto en la placa formadora de imagen durante aproximadamente 14-20 horas y se analizó por BAS2000. Con respecto a la actividad de generación del metabolito, el cuerpo de hidratación de la posición 4 de Tolbutamida , la actividad en caso que se adicionara el solvente que disuelve un fármaco al ensayo de reacción, se usó como un control (100%) . La actividad residual (%) en caso que la solución de fármaco de prueba se adicionara a la reacción se calculó para confirmar que los compuestos de esta invención tienen poco efecto en la inhibición de la enzima CYP2C9.
Experimento 8. - Prueba para estabilidad metabólica Prueba para Estabilidad Metabólica en Microsomas Hepáticos: A amortiguador de ácido Tris clorhídrico (pH 7.4) se adicionaron NADPH (la concentración final fue 1 mM en caso de metabolismo oxidativo) , microsomas hepáticos (la concentración final fue 0.5 mg de proteína/ml) y cada compuesto (la concentración final fue 2 µ?) . La mezcla se hizo reaccionar a 37°C durante 0 y 30 minutos. En el caso de ácido glucorónico conjugado, se adicionó UDPGA (la concentración final es 5 mM) en lugar de NADPH. La reacción se detuvo al adicionar acetonitrilo/metanol = l/l (v/v) que es 2 partes en volumen en base a una parte en volumen de la solución de reacción y luego los compuestos en el sobrenadante centrifugados se midieron por HPLC. Al comparar los valores entre 0 y 30 minutos, se calculó el volumen de desaparición de los compuestos por la reacción metabólica para confirmar la actividad metabólica de los compuestos de esta invención.
Experimento 9.- Prueba para solubilidad Los compuestos de esta invención y los solventes de prueba (solución JP-2, y solución JP-2 que contiene taurocolato de sodio 20 mM) se agitaron a 37 °C durante 3 horas. La mezcla se filtró con un filtro de 0.45 µp?, y se midió al concentración del filtrado con el método HPLC para confirmar la solubilidad de los compuestos de esta invención. Ejemplo de Formulación Los siguientes ejemplos de formulación solo se ejemplifican y no se proponen para limitar el alcance de esta invención.
Ejemplo 1 de Formulación.- Tabletas - Compuesto (I) 15 mg Almidón 15 mg Lactosa 15 mg Celulosa cristalina 19 mg Alcohol polivinílico 3 mg Agua destilada 30 mi Esterato de calcio 3 mg Todos los ingredientes anteriores excepto el estearato de calcio se mezclan de manera uniforme. Entonces se tritura la mezcla, se granula y se seca para obtener un tamaño adecuado de granulos. Entonces, a los granulos se adiciona estearato de calcio. Finalmente, se realiza la formación de tabletas bajo una fuerza de compresión.
Ejemplo 2 de Formulación.- Cápsulas Compuesto (I) 10 mg Estearato de magnesio 10 mg Lactosa 80 mg Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente para obtener polvos o granulos finos, y luego la mezcla obtenida se rellena en cápsulas,.
Ejemplo 3 de Formulación.- Granulos Compuesto (I) 30 g Lactosa 265 g Estearato de magnesio 5 g Después de que se mezclan uniformemente los ingredientes anteriores, la mezcla se comprime, se tritura, se granula y se tamiza para obtener un tamaño adecuado de gránulos .
Aplicabilidad Industrial Como se muestra en los experimentos anteriores, los compuestos de esta invención tienen actividad antagonista del receptor ?5 de NPY. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son muy útiles como una medicina para tratar o prevenir trastornos de alimentación, obesidad, hiperorexia, trastorno sexual, fertilidad deteriorada, depresión, ataques epilépticos, hipertensión, hemorragia cerebral, falla cardiaca congestiva, trastornos de sueño o similares.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las . siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula (I) : una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es heterociclo aromático monocíclico o bicíclico . R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido, R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alqueniloxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heterocicliloxi sustituido o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, ciclo-alqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido, heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heterocicliloxicarbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-carbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-carbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, eterociclilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-sulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido, m es un número entero entre 0 y 2, con la condición que m es 1 cuando el Anillo A es imidazol, pirazol o piridiná, n es un número entero entre 0 y 5 , R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, p es un número entero entre 0 y 2, y con la condición que los compuestos en donde un grupo de la fórmula : es purinilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, imidazopiridilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, bencimidazolilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, y los compuestos en donde un grupo de la fórmula: es oxadiazolilo opcionalmente que tiene R3 y/o R4, y R1 es metilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, son excluidos.
2. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolopirazina, imidazol, pirazol, pirrol, triazol o piridina.
3. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, pirrolo-pirazina, pirazol o pirrol.
4. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1.
5. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo.
6. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, pirazinilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, morfolino sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, piperidilo sustituido o insustituido, piperidino sustituido o insustituido, benzodioxolilo sustituido o insustituido, dihidrobenzoxazinilo sustituido o insustituido, o indazolilo sustituido o insustituido.
7. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es halógeno, ciano, oxo, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, o ariloxi sustituido o insustituido.
8. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1.
9. Compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo sustituido o irisustituido R2 es hidrógeno, el Anillo A es indol, pirrolopiridina, pirrolopirazina, pirrol o triazol, R3 es fenilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, pirazinilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, oxazolilo sustituido o insustituido, morfolinilo sustituido o insustituido, pirrolidinilo sustituido o insustituido, o piperidilo sustituido o insustituido, y R4 es halógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, o ariloxi sustituido o insustituido.
10. Compuesto de la fórmula (1-2): una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, o alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno, o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es imidazol, R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido, R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alqueniloxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heterocicliloxi sustituido o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, cicloalqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido, heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-oxicarbonilo sustituido o insustituido, ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heterocicliloxicarbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-carbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-carbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, heterociclilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquil-sulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-sulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido, n es un número entero entre 0 y 2, R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, o alquinilo sustituido o insustituido, y p es un numero entero entre 0 y 2.
11. Compuesto de la fórmula (1-2): una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, o alquinilo sustituido o insustituido, R2 es hidrógeno, o alquilo sustituido o insustituido, el Anillo A es pirazol, R3 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, o heterociclilo sustituido o insustituido, R4 es halógeno, ciano, nitro, nitroso, azida, oxo, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido . o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, cicloalquilo . sustituido o insustituido, cicloalquenilo sustituido o insustituido, hidroxi, alcoxi sustituido o insustituido, alquenilpxi sustituido o insustituido, cicloalquiloxi sustituido o insustituido, cicloalqueniloxi sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heterocicliloxi sustituido o insustituido, mercapto, alquiltio sustituido o insustituido, alqueniltio sustituido o insustituido, cicloalquiltio sustituido o insustituido, cicloalqueniltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, heteroariltio sustituido o insustituido, heterocicliltio sustituido o insustituido, carboxi, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquiloxicarbonilo sustituido o insustituido, cicloalqueniloxicarbonilo sustituido o insustituido, ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heteroariloxicarbonilo sustituido o insustituido, heterociclil-oxicarbonilo sustituido o insustituido, carbamoilo sustituido o insustituido, formilo, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquenilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-carbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, heterocicl ilcarbonilo sustituido o insustituido, sulfino, sulfo, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquenilsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalqui lsulfonilo sustituido o insustituido, cicloalquenil-sulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, heterociclilsulfonilo sustituido o insustituido, sulfamoilo sustituido o insustituido, o amino sustituido o insustituido, n es un número entero entre 0 y 2 , R es halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, o alquinilo sustituido o insustituido, y p es un número entero entre 0 y 2.
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente activo.
13. Composición, farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque tiene actividad antagonista del receptor Y5 de NPY.
MX2010011289A 2008-04-21 2009-04-20 Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor y5 de neuropeptido y. MX2010011289A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008109778 2008-04-21
PCT/JP2009/057856 WO2009131096A1 (ja) 2008-04-21 2009-04-20 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010011289A true MX2010011289A (es) 2010-11-10

Family

ID=41216829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010011289A MX2010011289A (es) 2008-04-21 2009-04-20 Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor y5 de neuropeptido y.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8129372B2 (es)
EP (1) EP2280000A4 (es)
JP (1) JP5392924B2 (es)
KR (1) KR20100135266A (es)
CN (1) CN102066322A (es)
AR (1) AR071380A1 (es)
AU (1) AU2009239051A1 (es)
BR (1) BRPI0910761A2 (es)
CA (1) CA2721576A1 (es)
CL (1) CL2009000904A1 (es)
MX (1) MX2010011289A (es)
RU (1) RU2010147416A (es)
TW (1) TW200946117A (es)
WO (1) WO2009131096A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
WO2010101247A1 (ja) 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
WO2012070114A1 (ja) * 2010-11-24 2012-05-31 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体
CN103582630B (zh) * 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
WO2013092467A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-azaindole inhibitors of crac
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
CN104356053B (zh) * 2014-10-21 2017-01-18 天津大学 2‑(3‑卤素苯基)吡啶类衍生物的制备方法
HRP20231244T1 (hr) * 2017-12-18 2024-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Spoj 4-azaindola

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
JPH1052940A (ja) 1996-08-09 1998-02-24 Kyocera Corp 画像形成装置
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EA003925B1 (ru) * 1997-05-22 2003-10-30 Дж.Д.Сирл Энд Ко ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ
WO1999038867A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Suntory Limited 1-cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-one derivatives with phosphodiesterase iv inhibitory activity
US6403595B1 (en) 1998-02-05 2002-06-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof
PL211888B1 (pl) 1999-11-26 2012-07-31 Shionogi & Co Związek będący antagonistą NPY Y5 oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek
AR032292A1 (es) 1999-12-16 2003-11-05 Schering Corp Imidazoles sustituidos, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos imidazoles para la manufactura de un medicamento para los tratamientos de desordenes en la alimentacion
AU2001231202A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using 4-phenoxy-6-aminopyrimidine derivatives
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1317450B1 (en) * 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2403307A1 (en) 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
DE10310226A1 (de) 2003-03-08 2004-09-16 Ina-Schaeffler Kg Schlepphebel eines Ventiltriebs einer Brennkraftmaschine
EP1719765A4 (en) 2004-02-19 2009-01-07 Banyu Pharma Co Ltd NEW SULFONAMIDE DERIVATIVE
AU2005257303A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide compound
AU2005295734A1 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
TW201307354A (zh) 2005-12-29 2013-02-16 Abbott Lab 蛋白質激酶抑制劑
WO2007125952A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体
US8344180B2 (en) 2006-08-30 2013-01-01 Shionogi & Co., Ltd. Hydrazine amide derivative
EP2058305A4 (en) 2006-08-30 2010-09-22 Shionogi & Co UREA DERIVATIVE
SA08290668B1 (ar) 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
US8227618B2 (en) 2009-04-23 2012-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN102066322A (zh) 2011-05-18
WO2009131096A1 (ja) 2009-10-29
US8299066B2 (en) 2012-10-30
US20110028468A1 (en) 2011-02-03
EP2280000A4 (en) 2012-04-25
JP5392924B2 (ja) 2014-01-22
JPWO2009131096A1 (ja) 2011-08-18
US8129372B2 (en) 2012-03-06
AR071380A1 (es) 2010-06-16
CL2009000904A1 (es) 2010-04-30
RU2010147416A (ru) 2012-05-27
AU2009239051A1 (en) 2009-10-29
US20120130070A1 (en) 2012-05-24
KR20100135266A (ko) 2010-12-24
TW200946117A (en) 2009-11-16
BRPI0910761A2 (pt) 2018-02-14
EP2280000A1 (en) 2011-02-02
CA2721576A1 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012070114A1 (ja) Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体
KR100733752B1 (ko) Ｎｐｙｙ５ 길항제
US8106051B2 (en) Utilities of amide compounds
JP5392924B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する化合物
JP5642661B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
AU2013366898B2 (en) Halogen-substituted heterocyclic compound
WO2001002359A1 (en) Heterocyclic compounds and medicinal use thereof
KR20090007571A (ko) Ｎｐｙ ｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체
KR20100075949A (ko) Ｎｐｙ ｙ５ 수용체 길항 작용을 갖는 아민 유도체 및 그의 용도
JP5685181B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
JP6867998B2 (ja) ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物
JPWO2002057216A1 (ja) 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物
JP2011088833A (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体
JP2010222298A (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピロリドン誘導体
JP5590587B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物
JP2010195688A (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するアミド及びウレア誘導体
CN103649066A (zh) 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法
WO2017098733A1 (ja) インドール酢酸誘導体
SG194621A1 (en) 5-membered ring aromatic heterocyclic derivative having npy y5 receptor antagonistic activity
JP2011231050A (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環化合物
WO2011096462A1 (ja) Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環化合物
WO2002036547A1 (en) Cyclopropanecarboxylic acid amide compounds and medicinal use thereof
JP2005504823A (ja) 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体
JPWO2001016091A1 (ja) ビスシクロプロパンカルボン酸アミド化合物およびその医薬用途
TW201221127A (en) Sulfamide derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration