MX2010010869A

MX2010010869A - Agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares.

Info

Publication number: MX2010010869A
Application number: MX2010010869A
Authority: MX
Inventors: Tomihisa Kawasaki; Toshiyuki Funatsu; Chinatsu Sakurai
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2008-04-01
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2010-11-12
Also published as: WO2009123210A1; US20110034504A1; CN101983056A; EP2258364A4; BRPI0908584A2; JP5589838B2; RU2010144554A; ZA201006660B; KR20100137448A; AU2009232710A1; JPWO2009123210A1; CA2720278A1; IL208231A0; EP2258364A1

Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica excelente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares. Es útil proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende 1) un inhibidor selectivo COX-1 y 2) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona la presente invención que es útil como una composición farmacéutica excelente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares y es particularmente útil como composición farmacéutica para prevenir y/o tratar trombosis arterial, enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad cerebral isquémica, embolia pulmonar, trastorno de circulación periférica, restenosis y reoclusión, trombocitosis esencial y así sucesivamente.

Description

AGENTE PARA PREVEN IR Y/O TRATAR EN FERME DADES VASC U LARES Campo de la i nvención Esta invención se refiere a un agente para preveni r y/o tratar enfermedades vasculares, caracterizado en que un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es combinado con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la I nvención Desde su descubrimiento por Donne en 1 942 (C. R. Acad . Sci . ( París), 1 4, 336 - 68, 1 842), las plaquetas se han tratado durante mucho tiempo como un componente de sangre que es necesario para la hemostasis. En estos d ías, se ha revelado que la plaqueta no sólo desempeña simplemente el papel principal del mecanismo de la hemostasis sino también muestra propiedades multifuncionales tal como formación de arteriosclerosis clínicamente significativa, enfermedades circulatorias de órganos incluyendo enfermedades trombóticas, metástasis de cáncer, inflamación , reacción de rechazo después de trasplante y participación en reacción inmune.

En los últimos años, la terapia de PTCA y método de colocación de stent se han extendiendo rápidamente y obtenido ciertos resultados en el tratamiento de enfermedades aórticas basadas en estenosis y estenosis coronarias tal como angina de pecho , infarto del miocardio y similares. Sin embargo, estos 4 métodos terapéuticos dañan tejidos del vaso sanguíneo incluyendo células endoteliales, planteando así un problema que ocasiona la obstrucción coronaria aguda y, además, restenosis que ocurre en la etapa crónica. La plaqueta ejerce un papel importante en varios eventos trombóticos después de tales terapias de revascularización (Catheter Cardiovasc. Interv., 69: 637 - 42, 2007). Por consiguiente, se desea la eficacia de un agente antiplaquetario, pero el efecto suficiente por los agentes antiplaquetarios convencionales no se ha probado todavía.

Bajo tales circunstancias, agentes antiplaquetarios tal como aspirina, cilostazol, prostaglandina l2, prostaglandina E,, ticlopidina, clopidogrel (Referencias de Patente 2 y 3), dipiridamol y similares se han utilizado como agentes preventivos o terapéuticos para estas enfermedades del sistema orgánico circulatorio. Entre estos fármacos, aspirina y clopidogrel ahora se utilizan generalmente solos o concomitantemente, con el propósito de llevar a cabo la prevención secundaria del evento trombótico de pacientes con tromboembolismo.

A pesar de que el clopidogrel redujo significativamente la relación de aparición de eventos en un factor de 8.7% basado en aspirina (clopidogrel 5.83%/año contra aspirina 5.32%/año) en un ensayo de CAPRIE realizado utilizando pacientes con tromboembolismo como los sujetos, la diferencia no es considerable (referencia no patentable 1), de modo que una demanda se ha dirigido hacia el aspecto de un fármaco que muestra un índice de inhibición de evento mayor.

Por una parte, un resultado del meta-análisis se ha reportado sobre el índice de inhibición de evento de aspirina, el cual fue de 1 9% mediante su administración desde 500 a 1 500 mg , 26% mediante su administración desde 1 60 a 325 mg , 32% mediante su administración desde 75 a 1 50 mg y 1 3% por 75 mg o menos, de modo que la dependencia de dosis clara no se encontró (Br. J. Med. " 324: 71 - 86, 2002). Además, un resultado de meta-análisis también se ha. reportado con respecto al sangrado gastrointestinal como efecto secundario de la aspi rina, pero la dependencia de dosis no se encontró en su frecuencia de expresión y la frecuencia fue de 2 a 3% (Br. J . Med . , 321 : 1 1 83 - 7, 2000). De acuerdo con estos resultados anal íticos, se ha recomendado una dosis baja de aspirina cuando la prevención del evento trombótico es el objeto, pero particularmente, se ha reportado que el índice de inhibición del evento para pacientes de riesgo alto fue bajo, es decir aproximadamente 25% (N . Engl . J . Med . , 353: 2373 - 83, 2005).

Como se describe anteriormente, el índice de inhibición del evento de aspirina y clopidogrel no es satisfactorio, y se considera como insuficiente particularmente para los pacientes de riesgo alto del síndrome coronario agudo (ACS por sus sig las en i ng l és) y similares . De acuerdo con la anterior, se ha examinado el efecto de uso de combinación del clopidogrel en aspirina en un ensayo de CU RE en pacientes con ACS incrementado sin ST como los objetos. De acuerdo con esto , el índice de evento se redujo significativamente por un factor del 20% en el grupo de uso de combinación, en comparación con el grupo solo de aspirina (Referencia nofpatentable 2). Además, se ha reportado un efecto de inhibición del evento trombótico secundario significativo al momento del uso de combinación de aspirina y clopidogrel para los pacientes de enfermedades isquémicas, también por un ensayo de CHARISMA (Referencia no patentable 3). Sin embargo, se ha reportado que los efectos secundarios hemorrágicos se incrementaron significativamente en el grupo de uso de combinación por el ensayo de CURE, y no se encontró la utilidad del grupo de combinación con respecto al efecto de prevención primario de pacientes de poco riesgo por el ensayo de CHARISMA. Por consiguiente, como la direccionalidad de la terapia antitrombótica futura , además de la creación de un fármaco capaz de alcanzar un alto índice de inhibición del evento adicional , se considera que una terapia multidisciplinaria del uso de combinación de fármacos superiores puede ser inexacta con la consideración no solamente de fuerza del efecto del fármaco sino también de efectos secundarios hemorrágicos y la realización del ajuste del uso apropiado y dosis de tales fármacos.

La aspirina es un inhibidor irreversible de una enzima limitadora de velocidad de la trayectoria metabólica del ácido araquidónico , ciclooxigenasa-1 (COX-1 ). La COX tiene subtipos y además del tipo constitutivo COX-1 , se conoce un tipo inducible COX-2 que se expresa al momento de la inflamación . De acuerdo con la última revisión , se ha reportado que la producción del tromboxano A2 (TXA2) cuya causa tiene actividad de agregación de plaqueta fuerte y actividad vasoconstrictora se originan de la plaqueta COX-1 , y por una parte, la producción de prostaciclina (PG I2) que ocasiona actividad inhibidora de agregación de plaqueta fuerte y actividad vasodilatadora se origina principalmente de COX-2 endotelial vascular y en parte de COX-1 (J . Clin . Invest. , 1 1 6: 4 - 1 5, 2006). Además, existe un reporte de estudio que la úlcera gástrica causada por aspirina y NSAIDs es causada inhibiendo COX-1 y COX-2 (Gastroenterology, 1 1 9:796 - 1 4, 2000).

Por una parte, se conoce que los inhibidores selectivos COX-1 no generan los efectos secundarios gastrointestinales que se han encontrado en NSAI Ds convencionales (Referencia de Patente 1 ). Sin embargo , no hay reportes que indiquen que estos compuestos mejoren la acción antitrombótica de otros agentes antitrombóticos y trastornos gastrointestinales y los efectos secundarios similares no son generados por su uso concomitante con otros agentes antitrombóticos.

Referencia de Patente 1 : Publicación I nternacional No. WO 03/0401 1 0 Referencia de Patente 2 patente: Especificación de Patente N orteamericana No . 4,529,596.

Referencia de Patente 3: Especificación de Patente Norteamericana No . 4,847 ,265.

Referencia de No-patente 1 : Lancet 348: 1 329-99, 1 996 Referencia no patentable 2: Am . Heart J . , 1 45: 595-601 , 2003 Referencia no patentable 3: N . Eng . J .Med . ,354: 1 706-1 7, 2006 Breve Descri pci ó n de la I nvenció n Problemas que la I nvención Solucionara Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica excelente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que muestre eficacia mejorada y pocos efectos secundarios en comparación con la aspirina, clopidogrel y fármacos similares comercializados para enfermedades vasculares y su combinación de uso en terapia .

Medios para Solucionar los Problemas Los presentes inventores han confirmado que cuando "un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" (por ejemplo, 3-metoxi-1 , 5-bis(4-metoxifenil)-1 H-1 ,2 ,4-triazol (Compuesto A, más adelante)) y un agente antitrombótico que tiene diferente mecanismo de acción, concomitantemente se utiliza (+ )-(S)-2-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-il)acetato de metilo (clopidogrel , más adelante) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , muestra un efecto notablemente excelente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares y más ad icional mente , no se generan efectos secundarios tal como trastornos gastrointestinales y similares, en comparación con un caso de administrar del Compuesto A o clopidogrel solamente y un caso de utilizar concomitante aspirina y clopidogrel , y de tal modo han logrado la presente invención .

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, caracterizado en que un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, que comprende 1 ) un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprend e 1 ) un inhi bidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de un inhibidor selectivo COX-1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares en combinación con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un método para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende administrar 1 ) una cantidad efectiva de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2) una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano o ani mal anteriormente mencionado.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un proceso para producir una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende la mezcla 1 ) de un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende 1 ) una formulación que comprende un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y 2) un inserto de paquete que indica que la formulación se utiliza en combinación con una formulación que contiene clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

Efecto de la Invención La presente i nvención es útil para proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares. Además, la presente invención es particularmente útil para proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, en las cuales se reducen los efectos secundarios tal como trastornos gastrointestinales y similares.

Breve Descripción de los Dibujos La Fig . 1 muestra la cantidad de trombos en un modelo de trombo ind ucido con cloruro de hierro de conejillo de I ndias, en el caso de administrar el Compuesto A, aspirina o clopidogrel solamente, en el caso de administrar concomitantemente el Compuesto A o aspirina con clopidogrel o en el caso de administrar el vehículo solamente. P-con del eje vertical representa la proteína total de trombos. En el eje horizontal , C representa un grupo de administración de veh ículo (control ), y CLO 1 representa un grupo de administración de 1 mg/kg de clopidogrel , el Compuesto A3 representan un grupo de administración de 3 mg/kg de Compuesto A, el Compuesto A3 + CLO 1 representa un grupo concomitante de administración de 3 mg/kg del Compuesto A y 1 mg/kg de clopidogrel , ASA 300 representa un grupo de administración de 300 mg/kg de aspirina, y ASA 300 + CLO 1 representa un grupo concomitante de administración de 300 mg/kg de aspirina y 1 mg/kg de clopidogrel , respectivamente. El * en la tabla indica que es un grupo que tiene una diferencia significativa con una velocidad crítica de menos del 5% , como resultado de la prueba t de Student. Los ** en la tabla indican que es un grupo que tiene una diferencia significativa con una velocidad crítica de menos de 1 % , como un resultado de la prueba t de Student. El número (n) entre paréntesis representa el número de animales de conejillos de I ndias en cada grupo.

La Fig . 2 muestra la longitud de lesión de la mucosa gástrica en el caso de ad ministrar el compuesto A, aspirina o clopidogrel solamente a conejillos de Indias normales. U»l (mm) del eje vertical representa la suma total de longitudes de lesiones encontradas en la superficie de la mucosa gástrica, y el resultado se traza en diagrama para cada uno individualmente. Además, la línea horizontal en el dibujo representa el valor promedio de cada grupo. En el eje horizontal, C representa un grupo de administración de vehículo (control), y CLO 1 representa un grupo de administración de 1 mg/kg de clopidogrel, el Compuesto A 100 representan un grupo de administración de 100 mg/kg de Compuesto A, ASA 300 representa un grupo de administración de 300 mg/kg de aspirina, y CLO 100 representa un grupo de administración de 100 mg/kg de clopidogrel, respectivamente. Los ** en la figura indican que es un grupo que tiene una diferencia significativa con un velocidad crítica de menos del 1%, como un resultado de la prueba de suma espesa de Wilcoxon.

La Fig. 3 muestra la longitud de lesión de la mucosa gástrica en el caso concomitantemente administrar el Compuesto A o aspirina junto con clopidogrel a conejillos de Indias normales. U«l (mm) del eje vertical representa la suma total de longitudes de las lesiones encontradas en la superficie de la mucosa gástrica, y el resultado se diagrama para cada uno individualmente. Además, la línea horizontal en el dibujo representa el valor medio de cada grupo. En el eje horizontal, C representa un grupo de administración concomitante de vehículo y 3 mg/kg de clopidogrel, y el Compuesto A 100 representan un grupo de administración concomitante de 100 mg/kg de Compuesto A y de 3 mg/kg de clopidogrel, y ASA 300 representa un grupo de administración concomitante de 300 mg/kg de aspi rina y 3 mg/kg de clopidogrel , respectivamente. Los ** en la figura indican que es un grupo que tiene una diferencia significativa con una velocidad crítica de menos del 1 % , como un resultado de prueba de suma espesa de Wilcoxon .

La Fig . 4 es una gráfica que muestra la relación de inhibición de la producción de TXB2 inducida por agregación utilizando sangre entera de conejillo de I ndias cuando se administró el Compuesto A o aspirina concomitantemente con clopidogrel . En el eje horizontal , C representa un grupo de administración de vehículo (control ), y el Compuesto A representan un grupo de administración concomitante de 3 mg/kg de Compuesto A y 1 mg/kg de clopidogrel , y ASA representa un grupo de administración concomitante de 300 mg/kg de aspirina y 1 mg/kg de clopidogrel , respectivamente. ?·? (%) del eje vertical representa la relación de inhibición cuando el grupo de administración de veh ículo se consideró como 0% de relación de inhibición . Los ** en la tabla indican que es un grupo que tiene una diferencia significativa con una velocidad crítica de menos del 1 % , como un resultado de la prueba t de Student. El número entre paréntesis representa el número de animales de conejillos de Indias en cada grupo.

La Fig . 5 es una gráfica que muestra la relación de inhibición de la producción de PGE2 inducida por LPS utilizando sangre entera de conejillo de I ndias cuando se administró el Compuesto A o aspirina concomitante con clopidogrel. En el eje horizontal , C representa un grupo de administración de vehículo (control), y el Compuesto A representan un grupo de administración concomitante de 3 mg/kg de Compuesto A y de 1 mg/kg de clopidogrel, y ASA representa un grupo de administración concomitante de 300 mg/kg de aspirina y 1 mg/kg de clopidogrel, respectivamente. ?·? (%) del eje vertical representa la relación de inhibición cuando el grupo de administración de vehículo se consideró como el 0% de relación de inhibición. Los ** en la tabla indican que es un grupo que tiene una diferencia significativa con una velocidad crítica de menos del 1%, como resultado de la prueba t de Student. El número entre paréntesis representa el número de animales de conejillos de Indias en cada grupo.

Mejor Modo de Realizar la Invención Lo siguiente muestra las modalidades preferibles de la presente invención. (1) Un agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, caracterizado en que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) Un agente para prevenir y/o tratar trombosis arterial, enfermedad cardíaca isquémica [por ejemplo, angina de pecho (por ejemplo, angina de pecho estable, angina de pecho inestable incluyendo infarto inminente, y similares), infarto del miocardio (por ejemplo, infarto del miocardio agudo y similares), trombosis coronaria y similares], enfermedad cerebral isquémica [por ejemplo, infarto cerebral (por ejemplo, trombosis cerebral aguda y similares), trombosis cerebral (por ejemplo , embolia cerebral y similares), isquemia cerebral transitoria (por ejemplo, ataque isquémico transitorio y similares) y similares], embolia pulmonar, trastorno de circulación periférica [por ejemplo, tromboangeítis obliterante (es decir enfermedad de Buerger), enfermedad de Raynaud y similares] , restenosis y reoclusión [por ejemplo, restenosis y/o reoclusión después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA por sus sigl as en i ng lés), restenosis y reoclusión después de la administración de un agente trombolítico (por ejemplo, factor de activación de tejido del plasminógeno (tPA por sus sig las en i nglés) o similares)] o trombocitosis esencial , caracterizada en que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) Un agente para prevenir y/o tratar trombosis arterial , enfermedad card íaca isquémica [por ejemplo, angina de pecho (por ejemplo, angina de pecho estable, angina de pecho inestable incluyendo infarto inminente, y similares), infarto del miocardio (por ejemplo, infarto del miocardio agudo y similares), trombosis coronaria y similares] , enfermedad cerebral isquémica [por ejemplo , infarto cerebral (por ejemplo, trombosis cerebral aguda y similares), trombosis cerebral (por ejemplo, embolia cerebral y similares), isquemia cerebral transitoria (por ejemplo, ataque isquémico transitorio y similares) y similares] o restenosis y reoclusión [por ejemplo, restenosis y/o reoclusión después de angioplastia coronaria transluminal percutánea ( PTCA), restenosis y reoclusión después de la administración de un agente trombol ítico (por ejemplo, factor de activación de tejido del plasminógeno (tPA) o similares)], caracterizado en que el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Lo siguiente describe ilustrativamente ejemplos adecuados de varias definiciones incluidas en el alcance de la presente invención , descrito en la anterior y seguido de esta especificación .

El Compuesto A a utilizarse en la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural ( I ).

[Producto químico 1 ] El clopidogrel a utilizarse en la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural ( I I ).

[Producto químico 2] (II) La "enfermedad vascular" significa una enfermedad o un síntoma causado por trombos en el vaso sangu íneo. Ilustrativamente, incluye trombosis arterial , enfermedad card íaca isquémica [por ejemplo, angina de pecho (por ejemplo, angina de pecho estable, angina de pecho inestable incluyendo infarto inminente, y similares), infarto del miocardio (por ejemplo, infarto del miocardio agudo y similares), trombosis coronaria y similares], enfermedad cerebral isquémica [por ejemplo, infarto cerebral (por ejemplo, trombosis cerebral aguda y similares), trombosis cerebral (por ejemplo, embolia cerebral y similares), isquemia cerebral transitoria (por ejemplo, ataque isquémico transitorio y similares) y similares], embolia pulmonar, trastorno de circulación periférica [por ejemplo , tromboangeítis obliterante (es decir enfermedad de Buerger), enfermedad de Raynaud y similares] , restenosis y reoclusión [por ejemplo , restenosis y/o restenosis y/o reoclusión después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), restenosis y reoclusión después de la administración de un agente trombol ítico (por ejemplo, factor de activación de tejido del plasminógeno (tPA) o similares)], trombocitosis esencial y similares, aunque no se limita a los mismos.

De acuerdo con esta especificación, "el inhibidor selectivo COX-1 " significa una sustancia que tiene una propiedad en que su actividad inhibidora para COX-1 es más fuerte que su actividad inhibidora para COX-2. Preferiblemente, significa "un compuesto que tiene un relación de inhibición de producción de B2 de tromboxano inducida por agregación del 70% o más basada en el grupo de veh ículo y también que tiene un relación de velocidad de inhibición de producción E2 (PGE2) de prostaglandina inducida por LPS de menos del 20% basado en el grupo de vehículo, al momento de administrar la cantidad efectiva de un fármaco a un modelo de trombo inducido con cloruro de hierro del conejillo de Indias en el cual el clopidogrel se utiliza concomitantemente" . Ilustrativamente, está i ncluido el Compuesto A por ejemplo.

El "compuesto que tiene una relación de inhibición de producción de B2 de tromboxano inducida por agregación del 70% o más basado en el grupo de vehículo y también que tiene una relación de inhibición de producción de E2 (PG E2) de prostaglandina I nducida por LPS menor del 20% basado en el grupo de veh ículo, en el momento de administrar la cantidad efectiva de un fármaco a un modelo de trombo inducido por cloruro de hierro de conejillo de Indias en el cual se utiliza concomitantemente clopidogrel" significa un compuesto que tiene una relación de inhibición de producción de tromboxano B2 inducida por agregación del 70% o más basado en el grupo de veh ículo y también que tiene una relación de inhibición de producción de prostaglandina E2 (PGE2) inducida por LPS de menos del 20% basado en el grupo de vehículo, calculado por el método descrito en el Ejemplo 3 de esta solicitud .

Como el "agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, caracterizado en que un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" de la presente invención, incluye una composición farmacéutica (preparación mezclada) para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprenden una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad efectiva de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un kit que contenga dos clases de preparaciones, particularmente, como una primera formulación, un agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, comprende un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y, como segunda formulación, un agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, comprende clopidogrel o una sal fa rmacéuticamente aceptable del m i smo como ingrediente activo. En este caso, las dos clases de preparaciones se administran simultáneamente o por separado a través del mismo o diferente ruta de administración .

El "kit que contiene dos clases de preparaciones" mencionado anteriormente contiene dos clases de formulaciones que contienen ingredientes activos respectivos en tal combinación que puede utilizarse en la terapia de uso de combinación de estos i ngredientes activos, se ejemplifica que un producto empaquetado que pueda contener, como demandas de ocasión , una formulación adicional y un miembro de exhibición, tal como una preparación de placebo y similares, que facilite la administración en respuesta a los períodos de administración respectivos. También , "simultáneamente" significa que la primera preparación y segunda preparación se administren al mismo tiempo a través de la misma ruta de administración , y "por separado" significa que la pri mera preparación y segunda preparación se ad ministren a través de la misma o diferente ruta de administración en la misma o diferente frecuencia de administración o intervalo de administración . Preferiblemente, tomando biodisponibilidad , estabilidad y similares de formulaciones respectivas en consideración , éstas se administran simultáneamente o por separado bajo condiciones de administración tal como prescripción de formulación , ruta de administración o frecuencia de administración y similares adecuada para las formulaciones respectivas.

El Compuesto A y/o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede obtenerse fácilmente por los métodos de producción descritos en la Referencia de Patente 1 o métodos de producción modificados de los mismos.

El clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede obtenerse fácilmente por los métodos de producción descritos en la Patente Norteamericana No . 4,529 , 596 o Patente Norteamericana N o . 4,847,265 o métodos de producción modificados de los mismos.

El compuesto que tiene una relación de inhibición de producción de tromboxano B2 inducida por agregación del 70% o basado más en el grupo de vehículo y también que tiene una relación de inhibición de producción de prostaglandina E2 (PGE2) inducida por LPS de menos del 20% basado en el grupo de vehículo , al momento de administrar la cantidad efectiva de un fármaco a un modelo de trombosis inducido por cloruro de hierro de conejillo de I ndias en el cual el clopidogrel concomitante se utiliza , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede obtenerse fácilmente evaluando los compuestos que pueden obtenerse por las modalidades de la tecnolog ía convencional en la presentación de esta solicitud , por el método del Ejemplo 3.

Las sales adecuadas del inhibidor selectivo COX-1 son generalmente usadas sales no tóxicas que son aceptables como medicinas, por ejemplo, sales de metal tal como sales alcalino-metálicas (por ejemplo, sal de sodio , sal de potasio y similares) o sales alcal i nas de metal es alcali no-térreas (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio y similares), sal de amonio, sales de bases orgánicas (por ejemplo, sal de trimetilamonio, sal de trietilamonio, sal de pi ridinio, sal de picolina, sal de diciclohexilamonio y similares), sales del ácido orgánico (por ejemplo, acetato, maleato, tartarato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato , toluensulfonato, trifluoroacetato y similares), sales del ácido inorgánico (por ejemplo, clorhid rato, bromhid rato, sulfato, fosfato y similares), sales con aminoácidos (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico y similares), y similares se ejemplifican . Las sales adecuadas de clopidogrel son generalmente sales no tóxicas usadas que son aceptables como medicinas, por ejemplo, sales de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, malonato, tartarato, metansulfonato, bencensulfonato, formiato, toluensulfonato , trifluoroacetato y si milares), sales del ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares), sales de aminoácido (por ejemplo , alginato, aspartato, glutamato y similares), y similares se ejemplifican . Particularmente preferido es el sulfato.

El inhibidor selectivo COX-1 y clopidogrel o sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden también formar hidratos o varios solvatos farmacéuticamente aceptables. Estos hidratos y solvatos también se incluyen en la presente invención .

La composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, caracterizada en que el inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal fa rmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención , puede producirse preparándose como una preparación mezclada o preparaciones separadas de una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad efectiva de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por un método generalmente usado utilizando el portador medicinal , relleno y similares que se utilizan generalmente en el campo. Estas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse por un método generalmente usado utilizando el portador medicinal , relleno y similares que se utilizan general mente en el campo . La administración puede ser cualquier forma de administración oral por tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o administración por inyecciones parenterales, intra-articulares, intravenosas, intramusculares y similares, supositorios, gotas para los ojos, ungüentos para los ojos, soluciones percutáneas, ungüentos, parches percutáneos, soluciones transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones y similares.

Como la composición sólida para la administración oral por la presente invención , tabletas, polvos, gránulos y similares se utilizan . En una composición tan sólida, uno o dos o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol , glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina , almidón , polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio, y similares. De acuerdo con el procedimiento convencional, la composición puede contener agentes aditivos con excepción del diluyente inerte, por ejemplo, lubricantes tal como estearato de magnesio y similares, agentes desintegrantes tal como glicolato celulosa de calcio y similares, agentes estabilizadores o solubilizantes. Aunque la ocasión lo requiere, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con un revestimiento de azúcar o una pel ícula de sustancia gástrica o entérica, tal como sucrosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmeti lcelulosa y similares.

La composición l íquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o el íxires farmacéuticamente aceptables y simi lares y contiene un diluyente inerte generalmente usado tal como agua purificada o etanol . Además del diluyente inerte , la composición l íquida puede contener auxiliares tal como agentes solubilizantes, agentes humectantes o agentes de suspensión y similares, dulcificantes, saborizantes, aromáticos y antisépticos.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones asépticas acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como las soluciones o suspensiones acuosas, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyección o sali na fisiológica . Como las soluciones o suspensiones no acuosas, por ejemplo, aceite vegetal tal como propilenglicol , polietilenglicol o aceite de oliva o similares, alcoholes tal como etanol o similares, polisorbato 80 (nombre oficial ) y similares. Tal composición ad icional mente puede contener un agente de tonicidad , un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de dispersión , un agente estabilizante o un agente asistente de solubilidad . Éstos son esterilizados mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, mezcla de una germicida o irradiación. Alternativamente, pueden utilizarse en primer lugar haciendo en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas o suspendiéndolas en agua estéril o un solvente estéril para inyección antes de su uso.

Las preparaciones transmucosales tal como agentes transnasales y similares se utilizan en una forma l íquida o semil íquida y pueden producirse de acuerdo con un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, se agregan agentes que ajustan el pH convencionalmente conocido, antisépticos, espesantes y rellenos y forman opcionalmente en una forma l íquida o semisólida . Los agentes transnasales se administran utilizando un aspersor general , un recipiente de gota nasal , un tubo, una herramienta de inserción de cavidad nasal o similares. 1 ) El agente que contiene el inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo o 2 ) el agente que contiene el inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos, ambos que se utilizarán en la presente invención, se administran a pacientes que tienen enfermedades vasculares, y dosis diaria adecuada 1 ) el inhibidor sel ectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o 2) el inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es generalmente de aproximadamente 0.001 a 1 00 mg/kg por peso corporal en el caso de la administración oral , que es administrada una vez al d ía o dividiéndola en 2 a 4 porciones. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria es de aproxi madamente 0.0001 a 1 0 mg/kg por peso corporal es adecuada y ad ministrada una vez al d ía o dividiéndola en dos o más porciones. Además, en el caso de los agentes transmucosales, de aproximadamente 0.001 a 1 00 mg/kg por peso corporal son administrados una vez al día o dividiéndolos en dos o más porciones. La dosis es determinada opcionalmente en respuesta a casos individuales tomando los síntomas, edades, sexos y similares en consideración.

EJEMPLOS El objeto de los siguientes Ejemplos se describe en la presente invención de manera adicional ilustrativamente, y la presente invención no se limita a los siguientes Ejemplos. Aunque la presente invención es descrita suficientemente por los Ejemplos, puede entenderse por los expertos en la técnica que habrá varias alteraciones y modificaciones. Así, tales alteraciones y modificaciones se incluyen en la presente invención sin apartarse del alcance de la presente invención.

Ejem plo 1 ( Experi mento) La verificación de la acción antitrombótica se realizó utilizando un modelo de trombosis inducida con cloruro férrico en conejillos de Indias, parcialmente modificando el experimento descrito en "Thrombosis Research" ( 1990, vol . 60, p. 269 - 280). Utilizando 0.5% de soluciones de metilcelulosa como el veh ículo, se preparó la solución de clopidogrel, suspensión de aspirina y suspensión del Compuesto A. La solución de clopidogrel se administró oralmente 2 horas antes de la inducción del trombo, y la suspensión de aspirina y suspensión del Compuesto A se administró oralmente 1 hora antes de la inducción del trombo, a conejillos de Indias de Hartley machos que se habían sometido a ayuno. El trombo se indujo por el siguiente procedimiento. Cada conejillo de I ndias se laparotomizó mientras está bajo anestesia de pentobarbital , y la aorta abdominal se separó cuidadosamente de los tejidos circundantes. Una película de parafina se separó bajo el vaso sanguíneo desprendido y una pieza de 5 mm x 4 mm de papel filtro instalado con 10% de solución de FeCI3 se colocó en la superficie del vaso sanguíneo, que se protegió contra luz. El papel filtro se retiró 10 minutos después del mismo, seguido por 45 minutos de colocarse bajo sometimiento a luz. Ambos extremos de la partes dañada del vaso sanguíneo separado se cerraron con clips, y el interior del mismo se cortó utilizando tijeras para recolectar el vaso sanguíneo. Cortando para abrir el vaso sanguíneo así verticalmente se recolectó, los trombos formados en el vaso sanguíneo se sacaron utilizando un par de pinzas y disolvieron en 0.5 mol/l de NaOH. La concentración de proteína se determinó utilizando el kit de ensayo de proteína DC (mfd. por BIO-RAD Laboratories) y de acuerdo con los protocolos. Utilizando el contenido proteínico total de los trombos formados como el índice de efecto antitrombótico, el análisis estadístico entre los grupos respectivos se realizó usando la prueba t de Student.

(Resultados) Los resultados medidos del contenido proteínico total de trombos se muestran en la Fig. 1. En comparación con el control (grupo de administración de vehículo) (C), clopidogrel 1 mg/kg de grupo de administración (CLO 1), Compuesto A 3 mg/kg de grupo de administración (Compuesto A3) y aspirina 300 mg/kg de grupo de administración (ASA 300) mostró una diferencia estadísticamente significativa. Además, un grupo en el cual 1 mg/kg de clopidogrel y 3 mg/kg de Compuesto A se administraron concomitantemente (Compuesto A3 + CLO 1) mostró una diferencia estadísticamente significativa del grupo de administración de solo clopidogrel (CLO 1) y grupo de administración solo Compuesto A (Compuesto A3). Por una parte, un grupo en el cual 1 mg/kg de clopidogrel y 300 mg/kg de aspirina se administraron concomitantemente (ASA 300 + CLO 1) mostró una diferencia significativa del grupo de administración solo de clopidogrel (CLO 1), pero una diferencia significativa no se encontró en comparación con el grupo de administración solo de aspirina (ASA 300), de modo que no se observó efecto sinérgico distinto. Además, un grupo de administración concomitante de clopidogrel y Compuesto A (Compuesto A3 + CLO 1) muestra una diferencia estadísticamente significativa de un grupo de administración concomitante de clopidogrel y aspirina (ASA 300 + CLO 1). Es decir, se mostró que el efecto antitrombótico considerablemente mejorado del Compuesto A del clopidogrel comparado al del caso de utilizar aspirina en la dosis en la cual muestra efecto antitrombótico igual o mayor que el Compuesto A (100 veces del Compuesto A). Por consiguiente, se mostró que el Compuesto A tiene el efecto para mejorar la eficacia antitrombótica del clopidogrel, que está lejos de superar a la aspirina convencionalmente usada.

Ejemplo 2 (Experimento) El examen de la influencia de fármacos que ejerce sobre la mucosa gástrica se realizó utilizando conejillos de I ndias normales. Utilizando 0.5% de soluciones de metilcelulosa como el vehículo, se preparó la solución de clopidogrel , suspensión de aspirina y suspensión de Compuesto A. Se administraron oralmente la solución de clopidogrel , suspensión de aspirina o suspensión de Compuesto A mediante sonda a los conejillos de Indias Hartley machoa que se han sometido a ayuno. Con respecto a la dosis de cada fármaco en el caso de una sola evaluación de fármaco, la aspirina se administró en su dosis farmacológicamente efectiva, 300 mg/kg , y Compuesto A o clopidogrel a 100 mg/kg que es una dosis de aproximadamente 30 veces mayor que su dosis farmacológicamente efectiva. También , en la evaluación al momento de la ad ministración concomitante del clopidogrel con aspirina o Compuesto A, además de 3 mg/kg de clopidogrel , 300 mg/kg de aspirina se administraron simultáneamente en el grupo de uso concomitante de aspirina, y 1 00 mg/kg de Compuesto A en el grupo de uso concomitante de Compuesto A. Después de 3 horas de la administración, cada conejillo de I ndias se sacrificó por anestesia profunda con dióxido de carbono, y el estómago se retiró rápidamente. La parte del esófago del estómago extraído se ligó, 1 5 mi de 4% de solución de formalina amortiguada neutral se inyectaron de la parte del píloro, y después la fijación por luz se realizó sumergiendo en la misma solución por aproximadamente 1 hora después de ligar la parte del píloro . Después, el estómago se abrió cortado a lo largo de la curvatura mayor del estómago, y la longitud (mm) de la lesión mucosal gástrica se midió utilizando un microscopio estereoscópico. El análisis estad ístico entre los grupos respectivos se realizó usando la prueba de suma espesa de Wilcoxon .

( Resultados) Los resultados medidos de la lesión mucosal gástrica se muestran en la Fig. 2 y Fig. 3. El daño mucosal gástrico se formó claramente en el grupo de ad ministración de aspirina (ASA) 300 mg/kg . Por una parte, una acción clara para la mucosa gástrica no puede confirmarse en los grupos de administración de Compuesto A (Compuesto A) y clopidogrel (CLO) 1 00 mg/kg. El daño mucosal gástrico también se indujo claramente por aspirina 300 mg/kg en el caso de administración concomitante de clopidogrel 3 mg/kg. En cuanto a la aspirina, la tendencia mostró que el daño mucosal gástrico al momento de su administración concomitante con clopidogrel llegó a ser peor que el daño mucosal gástrico que se formó cuando se utiliza aspirina solamente. Por una parte, una acción clara para la mucosa gástrica no puede confirmarse en el grupo de administración de uso concomitante del Compuesto A (Compuesto A) 100 mg/kg y 3 mg/kg de clopidogrel .

Ejemplo 3 (Experimento) El examen en la selectividad del efecto inhibidor sobre Ciclooxigenasa (COX)-1 /2 se realizó basado en , como índices, la inhibición de producción (inhibición COX-1 ) de tromboxano B2 inducida por coagulación (TXB2) y la inhibición de producción de prostaglandina E2 inducida por LPS ( PGE2) utilizando sangre entera de conejillo de Indias. Como el veh ículo, 0.5% de soluciones metilcelulosa se utilizaron. Disolviendo clopidogrel y suspendiendo aspirina y Compuesto A en el mismo, el clopidogrel se administró oral mente 2 horas antes de la colección de sangre, y aspirina y Compuesto A 1 hora antes del mismo, a conejillos de I ndias de Hartley machos que se habían sometido a ayuno (grupos administrados de fármaco). Por una parte, como el grupo de administración de vehículo, el clopidogrel se administró oralmente 2 horas antes de la recolección de sangre, y el vehículo 1 hora antes del mismo . Cada conejillo de Indias se laparotomizó mientras que está bajo anestesia de éter, 4 mi de sangre se recolectaron de la aorta abdominal , y 1 mi de la misma se colocó en un tubo agregando un anticoagulante y se deja en reposo y a continuación 3 mi del mismo se colocan en un tubo cargado con 300 µ? de citrato de sodio, seguido por la inclinación de la mezcla. La sangre entera agregada con un anticoagulante se incuba a 37°C durante 1 hora y después se agregó indometacina a una concentración final 1 0 µ ? , seg uido por centrifugación a 1 5000 rpm y a 4°C para recolectar el suero. La concentración de TXB2 en el suero se midió utilizando un kit de TXB2 EIA (mfd . por Cayman Chemicals). La sangre entera agregada con citrato de sodio se mezcló con LPS a una concentración final de 1 00 g/ml , incubó a 37°C d urante 24 horas, mezcló con indometacina a una concentración final de 1 0 µ ? y después centrifugó a 1 5000 rpm y a 4°C para recolectar el plasma. Una porción de 1 00 µ? del plasma recolectado se mezcló con 400 µ? de metanol y centrifugó a 1 5000 rpm y a 4°C, y después el volumen entero del sobrenadante se colocó en un tubo de vid rio y evaporó a sequedad utilizando un evaporador. Agregando 1 00 µ? de amortig uador de E IA, el residuo secado en el tubo de vidrio se disolvió totalmente. La concentración de PG E2 en el amortiguador se midió utilizando un kit de PGE2 E IA (mfd . por Cayman Chemicals). La velocidad inhibidora de cada una de la concentración de TXB2 y concentración de PGE2 con relación al grupo de veh ículo se calculó utilizando una fórmula del cálculo [1 00 -(concentración del grupo de administración de fármaco/concentración de administración de solvente) x 100 (%)], y la diferencia significativa del g rupo de vehículo se probó utilizando la prueba t de Student.

(Resultados) Los resultados de la inhibición de prod ucción de TXB2 inducido por coagulación se muestran en la Fig. 4. Bajo uso concomitante con 1 mg/kg de clopidogrel , ambos de 3 mg/kg del Compuesto A (Compuesto A) y 300 mg/kg de aspirina (ASA) mostraron efectos inhibidores estad ísticamente significativos sobre la producción de TXB2 inducido por coagulación en comparación con el grupo de administración de vehículo (C), y las velocidades inhibidoras fueron 82.1 % y 1 00.0% , respectivamente. Los resultados de la inhibición de producción de PG E2 inducido por LPS se muestran en la Fig . 5. El efecto inhibidor significativo sobre la producción de PG E2 en comparación con el grupo de administración del vehículo no se confi rmó por la administración concomitante de 1 mg/kg de clopidogrel y 3 mg/kg de Compuesto A. Por una parte, se podrá confi rmar la inhibición de producción de PG E2 significativa en comparación con el grupo de administración de solvente, cuando se administraron concomitante 1 mg/kg de clopidogrel y 300 mg/kg de aspiri na. Las velocidades inhibidoras fueron 1 0.1 % y 90.4% , respectivamente.

Aplicabi lidad Industrial Se proporciona la composición farmacéutica de la presente invención siendo útil como una composición farmacéutica para preveni r y/o tratar enfermedades vasculares. Además, se proporciona la composición farmacéutica de la presente invención siendo particularmente útil como una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades anteriormente mencionadas, en las cuales se redujeron trastornos gastrointestinales y efectos secundarios similares. Además, se proporciona la composición farmacéutica de la presente invención siendo particularmente útil como una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar trombosis arterial, enfermedad card íaca isquémica [por ejemplo, angina de pecho (por ejemplo, angina de pecho estable, angina de pecho inestable incluyendo infarto inminente, y similares), infarto del miocardio (por ejemplo, infarto del miocardio agudo y similares), trombosis coronaria y similares], enfermedad cerebral isquémica [por ejemplo, infarto cerebral (por ejemplo , trombosis cerebral aguda y similares), trombosis cerebral (por ejemplo, embolia cerebral y similares), isquemia cerebral transitoria (por ejemplo, ataque isquémico transitorio y similares) y similares], embolia pulmonar, trastorno de circulación periférica [por ejemplo , tromboangeítis obliterante (es decir enfermedad de Buerger), enfermedad de Raynaud y similares], restenosis y reoclusión [por ejemplo, restenosis y/o reoclusión después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA por sus siglas en i ngl és), restenosis y reoclusión después de la administración de un agente trombolítico (por ejemplo , factor de activación de tejido del plasminógeno (tPA por sus sig las en inglés) o similares)] o trombocitosis esencial .

Claims

RE IVI N D ICAC IO N E S

1 . Un agente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, caracterizado en que un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica, que comprende 1 ) un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 2 , en donde el i nhi bidor selectivo COX-1 es 3-metoxi-1 ,5-bis(4-metoxifenil )- 1 H-1 ,2,4-triazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende 1 ) un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2 ) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La composición farmacéutica descrita en la reivindicación 4, en donde el inhibidor selectivo COX-1 es 3-metoxi-1 , 5-bis(4-metoxifenil)- 1 H- ,2,4-triazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Uso de un inhibidor selectivo COX-1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares en combinación con clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El uso descrito en la reivindicación 6, en donde el inhibidor selectivo COX-1 es 3-metoxi-1 , 5-bis(4-metoxifenil)-1 H-1 ,2,4-triazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un método para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende administrar 1 ) una cantidad efectiva de clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2) una cantidad efectiva de un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al humano o animal anteriormente mencionado.

9. El método descrito en l a reivindicación 8, en donde el inhibidor selectivo COX-1 es 3-metox¡-1 ,5-bis(4-metoxifen il )-1 H-1 ,2,4-triazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 0. Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende 1 ) una formulación que comprende un inhibidor selectivo COX-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo y 2) un prospecto que indica que la formulación es utilizada en combinación con una formulación que contiene clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. RESU M EN Se proporciona una composición farmacéutica excelente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares. Es útil proporcionar una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares, que comprende 1 ) un inhibidor selectivo COX-1 y 2) clopidogrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona la presente invención que es útil como una composición farmacéutica excelente para prevenir y/o tratar enfermedades vasculares y es particularmente útil como composición farmacéutica para prevenir y/o tratar trombosis arterial , enfermedad card íaca isquémica , enfermedad cerebral isquémica , embolia pulmonar, trastorno de circulación periférica, restenosis y reoclusión , trombocitosis esencial y así sucesivamente.