MX2010010621A - Metodo y composiciones para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, mediante administración al sujeto de una combinación de meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico y un agente anticanceroso citotóxico, tal como cisplatino, adriamicina, docetaxel o paclitaxel. El o los compuestos de arsénico y el agente anticanceroso citotóxico pueden ser administrados conjuntamente en una composición o separadamente como una terapia en combinación.

Description

METODO Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a un tratamiento en combinación que muestra inhibición sinérgica del crecimiento y/o proliferación del cáncer. Más particularmente, la invención se refiere a los kits, a las composiciones y a los métodos que incluyen una terapia en combinación en la cual el meta-arsenito de sodio o el trióxido de sodio y un segundo agente citotóxico que inhibe los telómeros, tal como el cisplatino o un taxano, son utilizados para el tratamiento del cáncer, incluyendo tumores sólidos y leucemia.

Antecedentes de la Invención La quimioterapia, la administración sistémica de agentes antineoplásicos que viajan a todo lo largo del cuerpo vía el sistema circulatorio sanguíneo, junto con y a menudo en conjunto con la cirugía y/o tratamiento con radiación, por muchos años ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento de una amplia variedad de cánceres.

Hoy en día, existen una variedad de agentes antineoplásicos que han sido exitosamente utilizados en el tratamiento del cáncer. No obstante, la investigación continúa para agentes más eficaces y menos tóxicos.

Por ejemplo, el tratamiento de los pacientes con Ref.: 214361 cáncer con los agentes antineoplásicos de complejo de coordinación de platino, tales como el cis-diaminodicloroplatino (II) (cisplatino) se ha incrementado sustancialmente en la última década. El cisplatino es un agente antineoplásico que ha probado ser útil en el tratamiento de múltiples malignidades, incluyendo el cáncer testicular, cáncer de ovario, de vejiga, de cabeza y cuello y algunos cánceres de pulmón. En particular, se ha mostrado que el cisplatino es especialmente eficaz en el tratamiento de las células cancerosas que tienen telómeros largos. El cisplatino es clasificado como un profármaco, y una vez activado, éste interactúa con los sitios nucleofílicos en el ADN, creando reticulaciones intracatenarias predominantemente purina-purina . Este estrés genotóxico activa las vías de transducción de señales, las cuales en la mayoría de las células conducen a la detención de la síntesis del ADN y a la muerte celular programada. Desafortunadamente, el éxito inicial de la quimioterapia con cisplatino es a menudo de corta vida, ya que la recurrencia del cáncer ocurre en muchos casos. El potencial de los agentes quimioterapéuticos basados en platino está limitado por varios factores, incluyendo los efectos colaterales peligrosos, solubilidad limitada, y resistencia intrínseca o adquirida. De este modo, son necesarias nuevas terapias para el tratamiento de los pacientes con cáncer.

Como el cisplatino, los agentes anticancerosos, adriamicina y taxanos, tales como el paclitaxel, larotaxel, orataxel, tesetaxel y docetaxel, se cree que se enlazan a los telómeros o interfieren con las telomerasas . Estos agentes anticancerosos son rutinariamente utilizados para tratar los tumores de vejiga, de próstata, de pulmón, de mama, de ovario y otros tumores sólidos así como leucemias. No obstante, como el cisplatino, su eficacia está a menudo limitada por factores extrínsecos.

El uso de compuestos de arsénico como agentes terapéuticos está experimentando actualmente un renacimiento, particularmente en el campo de la oncología. Los estudios han mostrado que ciertos compuestos de arsénico con efectivos contra las malignidades tales como leucemia promielocítica aguda (APL) (trióxido de arsénico) o cáncer urogenital (meta-arsenito de sodio). Ver Shen, Z.X. et al. Blood 1997/89: 3354-3360; Soignet, S.L. et al. N Engl . J. Med. 1998; 339: 1341-1348; O20Ó6121280 Al. Las pruebas clínicas del uso del trióxido de arsénico en el tratamiento de pacientes con APL están siendo conducidas en los Estados Unidos y el o los mecanismos de acción de diversos compuestos de arsénico están siendo estudiados para hacer posible el uso racional del arsénico inorgánico. Ver Chou, .C. et al. J". Clin. Invest. 2001; 108: 1541-1547; Sénior K. Drug Discovery Today 2002; 7: 156-157.

En estas pruebas clínicas, se ha reportado que el trióxido de arsénico ejerce efectos antitumorales al activar la apoptosis, mediante inducción de especies de oxígeno reactivas y mediante degradación de la proteína de fusión PML-RARa (Chou et al.). Más recientemente, su eficacia ha sido vinculada a la inhibición de la transcripción de la subunidad de transcriptasa inversa del gen de telomerasa humano (hTERT) y subsecuentemente la inducción del acortamiento del telómero así como de la inestabilidad cromosómica (Chou et al. y Sénior, supra) .

De manera similar, los estudios han mostrado que el meta-arsenito de sodio inactiva la transcripción del gen hTERT, y es capaz de acortar los telómeros en las células cancerosas humanas, indicando que éste es un veneno para el telómero. No obstante, el meta-arsenito de sodio es el más efectivo en el tratamiento de cánceres que tienen telómeros cortos .

De este modo, sigue existiendo una necesidad para un método mejorado y composiciones mejoradas para el tratamiento del cáncer, incluyendo tumores sólidos, leucemias y metástasis.

Breve Descripción de la Invención El tratamiento efectivo del cáncer y/o la prevención de la metástasis son logrados por la administración de meta-arsenito de sodio (NaAs02) o trióxido de arsénico en combinación con cisplatino, adriamicina y/o un taxano, tal como docetaxel, larotaxel, orataxel, tesetaxel o paclitaxel. La presente invención se refiere a las composiciones, kits y métodos (por ejemplo terapias en combinación) que comprenden meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico y cisplatino, adriamicina, o un taxano, tal como paclitaxel, larotaxel, orataxel, tesetaxel o docetaxel, o combinaciones de los mrsmos. Las composiciones, kits y métodos de la presente invención pueden ser utilizados para la prevención, intervención, y/o tratamiento de un trastorno neoplásico descrito en la presente.

En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar tumores sólidos, leucemia o metástasis en un paciente, que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéutica de un compuesto de arsénico seleccionado de meta-arsenito de sodio y trióxido de arsénico, y una cantidad terapéutica de cisplatino. En una modalidad, el compuesto de arsénico es meta-arsenito de sodio, el cual puede ser administrado oralmente, mientras que el cisplatino es administrado por medio de infusión. En otras modalidades, el cáncer que se trata es cáncer de pulmón o cáncer de mama o cáncer de ovario .

En ciertas modalidades de la invención, el meta-arsenito de sodio y/o el trióxido de arsénico es administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente quien está sufriendo tratamiento anticáncer con cisplatino, adriamicina, paclitaxel, docetaxel o una combinación de los mismos .

En otro aspecto más de la invención, se proporciona un kit que contiene una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas de meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico y cisplatino, adriamicina, y/o taxano, por ejemplo, larotaxel, orataxel, tesetaxel, docetaxel o paclitaxel. En una modalidad, el kit contiene la forma de dosis oral del metaarsenito de sodio y una formulación parenteral del cisplatino y/o un taxano tal como larotaxel, orataxel, tesetaxel, paclitaxel o docetaxel. En otra modalidad más, el meta-arsenito de sodio y/o el trióxido de arsénico y el cisplatino, adriamicina, larotaxel, orataxel, tesetaxel, docetaxel y/o paclitaxel son formulados para la administración vía la infusión .

En otro aspecto adicional de la invención, son proporcionadas las composiciones, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de meta-arsenito de sodio o trióxido de arsénico en mezcla con una cantidad terapéuticamente efectiva del cisplatino.

Se debe entender que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y a modo de explicación únicamente, y no son restrictivas de la invención, como se reclama.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1A es una gráfica de la curva de crecimiento para el agente cisplatino simple (diamantes) y la combinación simultánea del cisplatino con meta-arsenito de sodio (cuadros) en células A549; los resultados son provenientes de los ensayos de proliferación de MTT.

La Figura IB es la gráfica del efecto del índice de Combinación (CI) (Fa - efecto de fracción) para la combinación del meta-arsenito de sodio y el cisplatino en células A549.

La Figura 1C es la gráfica del efecto del índice de Combinación (CI) (Fa = efecto de fracción) para la combinación del meta-arsenito de sodio y el cisplatino en células H460. CI<1 demuestra sinergia. C = 1 es aditivo; C>1 es antagonístico .

Descripción Detallada de la Invención El uso de un kit, la composición o el método (por ejemplo, terapia en combinación) de la invención da como resultado un efecto sinérgico anticanceroso para lograr el beneficio terapéutico máximo, y puede mejorar la tolerancia a la terapia con un riesgo reducido de efectos colaterales que a menudo resultan del uso de dosis más altas o monoterapias a más largo plazo (por ejemplo, terapias con cada compuesto solo) . Por lo tanto, las composiciones, los kits y los métodos de la invención pueden hacer posible el uso de dosis más bajas de cada compuesto (por ejemplo, dosis más bajas del compuesto de arsénico o el cisplatino) con efectos adversos reducidos de cada compuesto (por ejemplo, efectos colaterales reducidos de los compuestos de arsénico o los medicamentos para el cáncer tales como el cisplatino) . Las dosis subóptimas pueden proporcionar márgenes de seguridad incrementados, y pueden también reducir los costos del o de los fármacos, necesarios para lograr la profilaxis y la terapia. Un tratamiento sinérgico que utiliza una combinación del o de los compuestos de arsénico y el cisplatino, adriamicina, docetaxel y/o paclitaxel u otro taxano, puede también proporcionar conveniencia incrementada y puede dar como resultado cumplimiento mejorado. Las ventajas de una terapia en combinación pueden incluir adicionalmente mayor estabilidad hacia la degradación y el metabolismo, duración de acción más prolongada, y/o duración de acción más prolongada o mayor efectividad a dosis particularmente bajas.

En ciertos aspectos de la invención, la invención se refiere a un kit, en particular un kit que contiene las composiciones farmacéuticas que comprenden meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico y cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico, tal como adriamicina, docetaxel o paclitaxel, así como combinaciones de los agentes anticancerosos citotóxicos, opcionalmente en combinación con portadores, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables .

Los presentes métodos para tratar el cáncer comprenden administrarle a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva del o de los compuesto de arsénico en combinación con el cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico que inhibe o interfiere con los telómeros, tales como un taxano . El compuesto de arsénico o la combinación de compuestos de arsénico puede ser administrado ya sea antes de, después o concurrentemente con la administración del cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico de este tipo. Por ejemplo, una dosis diaria del compuesto de arsénico puede ser administrada por uno a diez días, seguido por un régimen de dosificación del o de los agentes citotóxicos de uno a diez días, o por más tiempo como sea necesario. Alternativamente, el o los agentes citotóxicos pueden ser distribuidos antes del o de los compuestos de arsénico. También, el o los compuestos de arsénico y el o los agentes citotóxicos pueden ser administrados al paciente concurrentemente, aunque no necesariamente al mismo tiempo. El régimen de dosificación puede ser fácilmente averiguado por el médico tratante con base en factores tales como las dosis de cada uno de los fármacos que son administrados, el tipo y la etapa del cáncer, la salud del paciente, y similares.

Cuando el compuesto de arsénico es meta-arsenito de sodio, éste puede ser administrado en cualquier forma, por ejemplo, oralmente, por medio de infusión, rectalmente, intraperitonealmente , etc. Cuando el trióxido de arsénico es incluido en el tratamiento, éste puede ser administrado por medio de infusión en algunas modalidades de la invención, pero cualquier ruta de administración aceptable puede ser utilizada. De manera similar, el cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico, por ejemplo, taxano, es en general administrado por medio de infusión, pero puede ser administrado por medio de cualquier ruta aceptable conocida en la técnica.

La invención proporciona los métodos y productos mejorados para el tratamiento de sujetos que tienen cáncer o que están en riesgo de desarrollar cáncer o metástasis de un tumor primario. La invención está basada, en parte, en el hallazgo de que cuando el meta-arsenito de sodio (NaAs02) y/o el trióxido de arsénico es utilizado en conjunto con el cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico inhibidor de los telómeros, tales como adriamicina o taxano, tales como el docetaxel y/o el paclitaxel, son observados algunos resultados inesperados y mejorados que indican la sinergia entre los agentes anticancerosos de arsénico y no de arsénico Por ejemplo, la eficacia de la terapia en combinación es profundamente mejorada en pacientes con cáncer cuyos tumores tienen telómeros más largos, sobre el uso de cualquiera de los agentes anticancerosos solos. También, la toxicidad de la terapia en combinación puede ser reducida en gran medida en pacientes con cáncer en comparación al uso de cualquiera de los agentes anticancerosos utilizados solos.

La invención también abarca el uso de un inhibidor de la telomerasa diferente del cisplatino, en combinación ya sea con meta-arsenito de sodio o con trióxido de arsénico. Por ejemplo, se contempla que la combinación de uno de estos compuestos de arsénico con adriamicina, y/o taxano tal como el docetaxel o el paclitaxel, que se sabe se sinergizan con otros inhibidores de telomerasa o un péptido que se enlaza a la telomerasa, o moléculas pequeñas que bloquean e inhiben la reparación de los telómeros, pueden ser utilizados en los kits, composiciones y métodos de la invención. El practicante experto puede determinar fácilmente la cantidad de dosis, la formulación y el régimen para la administración de estos inhibidores de telomerasa, con base en su uso conocido en combinación con otros fármacos anticancerosos, o el uso como agentes terapéuticos anticancerosos, simple.

De acuerdo a la presente invención, la combinación del o de los compuestos de arsénico y el cisplatino y/o otro agente anticanceroso citotóxico, por ejemplo, adriamicina, taxano, por ejemplo, docetaxel y/o paclitaxel, hace posible el tratamiento efectivo de los cánceres que no pueden ser exitosamente tratados con cualquier fármaco solo. Por ejemplo, se sabe que el cisplatino es un tratamiento efectivo para algunos cánceres pulmonares, especialmente aquellos con telómeros largos, mientras que el meta-arsenito de sodio es más efectivo en el tratamiento de cánceres con telómeros cortos, por ejemplo, el cáncer de próstata. No obstante, la combinación de cisplatino y meta-arsenito de sodio es sorprendentemente significativamente más efectiva en el tratamiento de células tumorales con telómeros largos, por ejemplo, ciertos cánceres pulmonares, que el cisplatino solo. En consecuencia, la presente invención proporciona las composiciones y los métodos para el tratamiento sinérgico de una variedad de tumores sólidos y/o trastornos o condiciones malignas, incluyendo, pero no limitados a, los siguientes: carcinoma incluyendo aquel de la vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastático) , cáncer de mama, cervical, de colon (incluyendo cáncer colorrectal) , de riñon, de hígado, de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico y no microcítico y adenocarcinoma pulmonar) , de ovario, de próstata, de testículos, del tracto genitourinario, del sistema linfático, del recto, de la laringe, del páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exócrino) , del esófago, del estómago, de la vesícula biliar, de la cerviz, de la tiroides y de la piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de la línea linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linforna de células B, linforna de células T, linforna Hodgkin, linforna no Hodgkin, linforna de células pilosas, linforna histiocítico, y linforna Burkitt; tumores hematopoyéticos de la línea mieloide incluyendo leucemias mielogénicas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide, y leucemia promieloeítica; tumores del sistema nervioso central y periférico incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; tumores de origen mesenquimal incluyendo fibrosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores incluyendo melanoma, xenoderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de la tiroides, y teratocareinoma.

En ciertas modalidades de la invención el cisplatino, la adriamicina, y/o el taxano, tales como larotaxel, orataxel, tesetaxel, docetaxel y/o paclitaxel son administrados en el tratamiento de un paciente quien está siendo sometido a un régimen de tratamiento con meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico. En ciertas modalidades, •el paciente que sufre tal tratamiento tiene cáncer pulmonar o cáncer de mama o cáncer de ovario. En otras modalidades, el cisplatino es administrado en el tratamiento de un paciente quien está siendo sometido a un régimen de tratamiento con meta-arsenito de sodio.

La presente invención proporciona además las composiciones, los kits y los métodos para el tratamiento de una variedad de tumores sólidos y leucemias incluyendo, pero no limitadas a, aquellos tumores listados en la Tabla 1.

Tabla 1 Fibrosarcoma cáncer de adenocarcinoma colon mixosarcoma cáncer carcinoma de colorrectal glándulas sudoríparas Liposarcoma cáncer de carcinoma de riñon glándulas sebáceas condrosarcoma cáncer carcinoma papilar pancreático sarcoma osteogénico cáncer de adenocarcínomas hueso papilares Cordoma cáncer de cistoadenocarcinoma mama angiosarcoma cáncer de adenocarcínomas ovario papilares endoteliosarcoma cáncer de cistoadenocarcinoma próstata linfangiosarcoma cáncer carcinoma medular esofágico linfangioendoteliosarcoma cáncer de carcinoma estómago broncogénico Sinovioma cáncer oral carcinoma de células renales Mesotelioma cáncer nasal hepatoma tumor de Ewing cáncer de carcinoma de los garganta conductos biliares leiomiosarcoma carcinoma de coriocarcinoma células escamosas rabdomiosarcoma carcinoma de seminoma células básales carcinoma cáncer craneof ringioma embrionario pulmonar tumor de ilms carcinoma ependimoma epitelial cáncer cervical Glioma pinealoma cáncer uterino Glioblastoma hemangioblastoma multiforme cáncer testicular Astrocitoma neuroma acústico carcinoma pulmonar meduloblastoma o1igodendrogliorna microcítico carcinoma de vejiga cáncer de piel meningioma retinoblastoma Melanoma carcinoma broncogénico carcinoma medular neuroblastoma En ciertas modalidades, la presente invención proporciona las composiciones, kits y métodos para el tratamiento del cáncer pulmonar. La mayoría de los cánceres pulmonares muestran anormalidades cromosómicas sorprendentes y sobre-expresión de ciertos oncogenes . El cáncer pulmonar puede ser histológicamente subclasificado en carcinoma de células escamosas, carcinoma microcítico, adenocarcinoma, carcinoma macrocítico (carcinoma no microcítico) , tumor carcinoide, mesotelioma, etc.

En ciertas modalidades de la invención, los kits y composiciones pueden comprender además otro agente terapéutico útil para el tratamiento de un cáncer o tumor particular. Por ejemplo, los kits, composiciones y métodos pueden incluir uno o más agentes de tratamiento opcionales, tales como agentes inmunoterapéuticos , vacunas para el cáncer, modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, citocinas y factores de crecimiento hematopoyético) , o terapias hormonales (por ejemplo, adrenocorticoesteroides , andrógenos, antiandrógenos, estrógenos, antiestrógenos , progestinas, inhibidor de aromatasa, agonistas de la hormona de liberación de gonadotropina, análogos de somatostatina; y similares .

En otra modalidad más, el agente de tratamiento opcional es una hormona, tal como, cuando sea apropiado, una terapia con estrógeno, por ejemplo, dietilestilbestrol y etinilestradiol, terapia antiestrógeno por ejemplo, tamoxifeno, terapia con progestina, por ejemplo, medroxiprogesterona y acetato de megestrol, bloqueadores de andrógenos, por ejemplo, an iandrógenos tales como flutamida, adrenocorticoesteroides incluyendo esteroides adrenales, terapia con glucocorticoide sintético, por ejemplo, prednisona, metilprednisona, y dexametasona, andrógenos por ejemplo, fluoximesterona, análogos sintéticos de testosterona, inhibidores de aromatasa por ejemplo, aminoglutetimida, agonistas de la hormona de liberación de gonadotropina, por ejemplo, leuprólido, análogos de somatostatina por ejemplo, octreótido. En ciertas modalidades, el método comprende además administrarle interferón-a al sujeto.

Como se utiliza en la presente, el término "composición farmacéutica" se refiere ya sea a una mezcla o combinación de un compuesto de arsénico seleccionado de trióxido de arsénico, meta-arsenito de sodio y combinaciones de los mismos, y cisplatino, adriamicina, docetaxel, paclitaxel o combinaciones de los mismos o cada uno de los compuestos seleccionados solos . Una composición farmacéutica puede incluir otros componentes químicos, tales como portadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables .

Como se utiliza en la presente, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la administración de dos o más agentes (por ejemplo, un compuesto de arsénico o compuestos de arsénico y cisplatino, adriamicina, docetaxel, paclitaxel, o combinación de los mismos u otro agente anticanceroso citotóxico) a un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar cáncer o metástasis. "Inhibición del crecimiento de las células tumorales" se refiere a la inhibición del crecimiento de las células tumorales presentes en el paciente. Tal tratamiento puede también conducir a la regresión del crecimiento tumoral, por ejemplo, la disminución del tamaño de un tumor mensurable. En algunas modalidades de la invención, tal tratamiento conduce a la regresión completa del tumor.

El término "prevención" incluye ya sea la prevención del inicio de la neoplasia clínicamente evidente conjuntamente o la prevención del inicio de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo, por ejemplo, metástasis. También destinada a ser abarcada por esta definición está la prevención del inicio para las células malignas o para detener o para revertir la progresión de las células premalignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento de aquellos en riesgo de desarrollar la neoplasia .

Como se utiliza en la presente, el término "resultado sinérgico" o "sinergia" se refiere a un efecto terapéutico contra un cáncer particular, tal que cuando se administra en combinación, el compuesto de arsénico y el cisplatino u otro agente citotóxico de la invención producen resultados que son significativamente mejores que la eficacia óptima obtenida con cualquier agente simple solo, en el tratamiento del cáncer.

Como se utiliza en la presente, "administración" o "administrar" o "administrando" se refiere a surtir, aplicar, o a ofrecer dos o más agentes (por ejemplo meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico y cisplatino, adriamicina y/o taxano, por ejemplo, paclitaxel o docetaxel) a un sujeto. La administración puede ser realizada utilizando cualquiera de un número de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la "administración" como se utiliza en la presente se entiende que es mediante infusión (administración intravenosa (i.v.)), administración parenteral y/o oral. Por "parenteral" se entiende la administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el uso de la presente invención, el meta-arsenito de sodio, por ejemplo, puede ser administrado simultáneamente con, por ejemplo, cisplatino, o los compuestos pueden ser administrados secuencialmente, en cualquier orden. Se apreciará que el método preferido efectivo y el orden de administración variarán de acuerdo a, entre otras cosas, la formulación particular del compuesto de arsénico que se utilice; la formulación particular del otro agente anticanceroso citotóxico (por ejemplo, cisplatino, adriamicina, y/o taxano) que se utilice; las células tumorales particulares que se traten y el hospedero particular que se trate. El método y el orden de administración de uno o varios compuestos de arsénico y otro u otros medicamentos anticancerosos para un grupo dado de condiciones, puede ser averiguado por aquellos expertos en la técnica utilizando técnicas convencionales y en vista de la información descrita en la presente.

El o los compuestos de arsénico de la presente invención y el cisplatino, adriamicina, docetaxel, paclitaxel y/o otro agente anticanceroso citotóxico, pueden ser administrados como parte de una terapia en combinación o coterapia. Por lo tanto, la "terapia en combinación" (o "coterapia") abarca la administración del o de los compuestos de arsénico y el cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico de la invención, como parte de un régimen de tratamiento específico, destinado a proporcionar un efecto benéfico a partir de la co-acción sinérgica de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye, pero no está limitado a, la co-acción farmacocinética o farmacodinámica que resulta de la combinación de los agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación es llevada a cabo típicamente en un periodo de tiempo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada) . "Terapia en combinación" en general no está destinada a abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que incidental y arbitrariamente den como resultado las combinaciones de la presente invención. "Terapia en combinación" está destinado a abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de una manera secuencial o simultáneamente, es decir, en donde cada agente terapéutico es administrado a un tiempo diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea .

La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede ser efectuada mediante cualquier ruta apropiada incluyendo, pero no limitada a, las rutas orales, rutas intravenosas, rutas intramusculares, absorción directa a través de los tejidos de las membranas mucosas, y combinaciones de los mismos. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados mediante la misma ruta o mediante rutas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede ser administrado mediante inyección intravenosa, por ejemplo, cisplatino o trióxido de arsénico, mientras que el otro agente terapéutico, por ejemplo, el meta-arsenito de sodio puede ser administrado oralmente. Alternativamente, por ejemplo, ambos o todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados mediante inyección intravenosa o infusión. La secuencia en la cual son administrados los agentes terapéuticos no es crítica.

"Terapia en combinación" puede también abarcar la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, pero no limitados a, un agente antineoplásico diferente) y terapias no farmacológicas (tales como, pero no limitadas a, cirugía o tratamiento con radiación) . Donde la terapia en combinación comprende además el tratamiento por radiación, el tratamiento por radiación puede ser conducido a cualquier tiempo adecuado, siempre y cuando sea logrado un efecto benéfico por la co-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento con radiación. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico es todavía logrado cuando el tratamiento con radiación es temporalmente eliminado de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.

El término "terapéuticamente efectivo" está destinado a calificar la cantidad de cada agente que logrará la meta de mejoramiento en el tamaño del tumor o la severidad del trastorno maligno o neoplásico y la frecuencia del trastorno neoplásico sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evite los efectos colaterales adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. Un "efecto terapéutico" o "cantidad terapéuticamente efectiva" está también destinado a calificar la cantidad de un agente anticanceroso requerido, en combinación o en composición con uno o más de otros agentes anticancerosos, para aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de un trastorno neoplásico, incluyendo, pero no está limitado a: 1) la reducción en el número de células cancerosas; 2) la reducción en el tamaño del tumor; 3) la inhibición (por ejemplo, el retardo en cierto grado, o la detención) de la infiltración de las células cancerosas hacia los órganos periféricos; 3) la inhibición (por ejemplo, el retardo en cierto grado, o la detención) de la metástasis tumoral; 4) la inhibición, en cierto grado, del crecimiento tumoral; 5) el alivio o la reducción en cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el trastorno; y/o 6) el alivio o la reducción de los efectos colaterales asociados con la administración de los agentes anticancerosos .

La invención proporciona una composición farmacéutica, kit y método para el tratamiento de terapia en combinación, o la prevención y la inhibición del crecimiento de tumores sólidos, leucemias o metástasis, que involucra la administración del meta-arsenito de sodio y/o el trióxido de arsénico con cisplatino, adriamicina, docetaxel, paclitaxel y/o otro agente anticanceroso citotóxico, en cantidades efectivas a un sujeto en necesidad de tratamiento. En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición f rmacéutica, el kit y el método que incluyen la terapia en combinación para el tratamiento de cáncer pulmonar o la prevención de la metástasis del cáncer pulmonar a otros sitios u órganos en el paciente.

La invención también proporciona un kit que comprende meta-arsenito de sodio y/o trióxido de arsénico y cisplatino, adriamicina, docetaxel, paclitaxel, y/o otro agente anticanceroso citotóxico, conjuntamente en una composición o en composiciones separadas para una terapia en combinación, de acuerdo con la invención. El kit puede ser un paquete que aloja un recipiente o recipientes que contienen el o los compuesto de arsénico y el cisplatino, adriamicina, docetaxel, paclitaxel y/u otro agente anticanceroso citotóxico, y también incluye las instrucciones para la administración de la o las composiciones a un sujeto. En particular, un kit puede comprender las instrucciones para el uso simultáneo, separado o secuencial. Un kit puede contener una forma de dosis simple o éste puede contener formas de dosis separadas, por ejemplo una para cada agente terapéutico que va a ser administrado. En una modalidad, el kit comprende una dosis de proporción fija del o de los compuestos de arsénico y cisplatino u otro agente anticanceroso citotóxico. El kit puede también contener dosis múltiples de cada uno de los agentes anticancerosos, ya sea combinados o separadamente formulados .

El kit puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de uso, incluyendo, sin limitación, amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas, e insertos de envase con instrucciones para realizar cualquiera de los métodos descritos en la presente (por ejemplo, los métodos para tratar un trastorno descrito en la presente) . Un medicamento o formulación en un kit de la invención puede comprender cualquiera de las combinaciones, o composiciones descritas en la presente.

En aspectos de la invención, los kits pueden ser útiles para cualquiera de los métodos descritos en la presente incluyendo, sin limitación, el tratamiento de un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar cáncer, un tumor sólido, o cáncer pulmonar.

Formulación Los ingredientes activos de la invención son formulados en preparaciones farmacéuticas (por ejemplo, conjuntamente en una composición o separadamente para ser utilizados en una terapia en combinación) para la administración a mamíferos para el tratamiento del cáncer.

Para la administración oral, la preparación farmacéutica puede estar en una forma líquida, por ejemplo, en soluciones, jarabes o suspensiones, o puede ser presentada como un producto farmacéutico para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ásteres aceitosos, o aceites vegetales fraccionados) ; y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico) . Las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegradores (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) . Los comprimidos pueden ser recubiertos mediante métodos bien conocidos en la técnica.

Las preparaciones para la administración oral pueden ser adecuadamente formuladas para dar liberación controlada del compuesto activo. Para la administración oral, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de una manera convencional.

Para la administración por inhalación, los compuestos para el uso de acuerdo a la presente invención son convenientemente distribuidos en la forma de una presentación de rocío de aerosol proveniente de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la dosis unitaria puede ser determinada mediante la provisión de la una válvula para distribuir una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los agentes terapéuticos pueden ser formulados para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o venoclisis continua. Tales formulaciones son estériles. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizadores y/o dispersantes.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del- uso.

Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por la implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como emulsión en aceites aceptables) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de distribución o portadores para fármacos hidrofílicos .

Las preparaciones farmacéuticas pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o en un dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosis unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete puede comprender por ejemplo lámina de metal o de plástico, tal como un paquete tipo blister. El paquete o dispositivo surtidor puede estar acompañado con las instrucciones para la administración .

Método de Administración Podrá ser reconocido por una persona experta en la técnica que el contenido de los ingredientes activos en las preparaciones farmacéuticas de esta invención puede variar muy ampliamente dependiendo de numerosos factores tales como, la dosis deseada y el portador farmacéuticamente aceptable que se emplee. Para la administración, la cantidad de dosis del compuesto de arsénico usualmente estará en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, en ciertas modalidades de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 mg/kg, en otras modalidades de aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 25 mg/kg, y en otras modalidades de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 15 mg/kg.

En algunas modalidades de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen cisplatino de la invención contendrán cisplatino en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg/ml hasta aproximadamente 500 mg/ml, o aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 50 mg/ml, y en otras modalidades, de aproximadamente 1 a 5 mg/ml . El manitol y/o el cloruro de sodio pueden ser incluidos en cantidades convencionales para las preparaciones del cisplatino. El pH fisiológico de los inyectables o las combinaciones de fármacos de venoclisis serán establecidos por la inclusión de agentes amortiguadores como es conocido en la técnica.

Cuanto son utilizados otros agentes anticancerosos citotóxicos en lugar del cisplatino, la cantidad es determinada con base en las propiedades del agente utilizado. Por ejemplo, la adriamicina puede ser administrada a una dosis de 60 mg/m2, administrada como una venoclisis continua a través de un catéter venoso central o por ejemplo, como cursos de 15 ó 25 días de ADM a una dosis media de aproximadamente 3.8 mg/m2 (2.2-4.5 mg/m2) infundida mediante una bomba portátil programable. De manera similar, el docetaxel o el paclitaxel (u otro taxano) puede ser administrado como un agente quimioterapéutico de alta dosis, por ejemplo, 250 mg/m2 una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas, o en dosis bajas, menores de 100 mg/m2 en una base semanal, por ejemplo. En algunos casos, un taxano, por ejemplo, docetaxel o paclitaxel puede ser administrado lentamente durante una venoclisis de 24 horas. El practicante experto puede determinar la dosis apropiada del agente anticanceroso y el curso de tiempo de la distribución, dependiendo de varios factores, que incluyen la salud relativa del paciente y el tipo y etapa del cáncer, así como los otros fármacos administrados en la terapia en combinación Los portadores y diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados que van a ser utilizados en las preparaciones farmacéuticas de la invención, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la formulación de compuestos en composiciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas de la invención que están en una forma adecuada para la administración parenteral, pueden ser formuladas para la venoclisis intravenosa o inyección de numerosas formas bien conocidas por aquellos expertos en la materia, con portadores farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, tales preparaciones farmacéuticas están en la forma de una mezcla liofilizada de los ingredientes activos en una forma de dosis unitaria, preparada mediante técnicas convencionales, que puede ser reconstituida con agua u otro líquido de venoclisis adecuado al tiempo de la administración .

Para el tratamiento del cáncer de mama y muchas otras formas de tumores sólidos, así como en el tratamiento de leucemias y cáncer pulmonar, los compuestos de arsénico de la invención es . más probable que sean administrados sistémicamente , en una composición farmacéutica que contiene tales excipientes o componentes inertes, los cuales son bien conocidos en la técnica pertenecientes a la quimioterapia de los tumores. Más específicamente, si un compuesto de arsénico de la invención va a ser administrado sistémicamente , éste puede ser confeccionado como un polvo, pildora, comprimido o similar o como un jarabe o elixir, adecuado para la administración oral. Para la administración intravenosa o intraperitoneal, el compuesto de arsénico será preparado como una solución o suspensión capaz de ser administrada mediante inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos mediante inyección. En otros ciertos casos, puede ser de auxilio formular estos compuestos en forma de supositorio o como una formulación de liberación prolongada para depósito bajo la piel o inyección intramuscular.

El compuesto de arsénico de la invención será administrado como un agente quimioterapéutico junto con el cisplatino en una dosis terapéutica útil que variará de condición a condición y el cual, en ciertos casos puede variar con la severidad de la condición que se trate y la susceptibilidad de los pacientes al tratamiento. En consecuencia, ninguna dosis simple será uniformemente útil, si no que requerirá modificación dependiendo de las particularidades del tumor o de la malignidad que se trate. Se puede llegar a tales dosis a través de experimentación rutinaria. Para el tratamiento de tumores sólidos y leucemias, particularmente cáncer de mama y leucemia mieloide aguda, se anticipa que los compuestos de arsénico de la invención serán administrados por aproximadamente 1 a 8 semanas a un paciente en necesidad de los mismos, en una dosis que es efectiva para impedir, retardar el crecimiento o disipar el tumor o impedir la proliferación de las células de leucemia. En ciertas modalidades de la invención, el compuesto de arsénico es meta-arsenito de sodio, el cual va a ser administrado oralmente, en una dosis diaria que en algunas modalidades de la invención estará en el intervalo de aproximadamente 0.0001 mg/kg por día hasta 100 mg/kg por día; o en el intervalo de 0.05 mg/kg hasta 50 mg/kg por día; o en otras modalidades, en el intervalo de 1 mg hasta 25 mg por día; y en otras modalidades en el intervalo de 2 mg/kg hasta 20 mg/kg por día o 2.5 a 10 mg/kg por día. No obstante, la dosis puede ser ajustada hacia arriba o hacia abajo para adecuarse a las necesidades de cualquier paciente particular.

El cisplatino u otro componente de agente anticanceroso citotóxico de la terapia en combinación, puede ser administrado de acuerdo con la invención de la misma manera que es conocida en la práctica clínica. Por ejemplo, la venoclisis intravenosa lenta es el método de elección para el cisplatino. Para promover la diuresis cuando se utiliza el cisplatino, la incorporación de manitol en una solución de dextrosa/salina es el portador preferido. El protocolo puede también incluir la prehidratación del paciente mediante administración de una solución de dextrosa/salina antes de la administración del cisplatino, la adriamicina, el docetaxel y/o el paclitaxel. En algunas modalidades de la invención, la dosis de cisplatino, cuando se administra con un compuesto de arsénico de acuerdo con la invención, es una dosis simple de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 100 mg/m2 del cisplatino, y en ciertas modalidades es distribuida al final de un curso de uno a cinco días consecutivos de tratamiento con el compuesto de arsénico. En otras modalidades, la dosis del cisplatino es de aproximadamente 20 mg/m2 o mayor una vez cada tres a cuatro semanas. Alternativamente, cantidades terapéuticamente apropiadas de otros agentes citotóxicos, por ejemplo, adriamicina, docetaxel y/o paclitaxel pueden ser administrados al paciente. Las venoclisis del cisplatino, adriamicina, docetaxel y/o paclitaxel u otro agente citotóxico pueden ser administradas una a dos veces a la semana, y los tratamientos semanales repetidos varias veces a no ser que la toxicidad renal, la neurotoxicidad u otros efectos colaterales proporcionen una contraindicación.

Para la administración parenteral del trióxido de arsénico, el curso de la terapia empleado en general es de 0.0001 hasta 100 mg/kg por día por aproximadamente cinco días consecutivos, ó 0.001 a 50 mg/ml, y en otras modalidades, 0.01 a 20 mg/kg por aproximadamente cinco días consecutivos. En algunas modalidades de la invención, el intervalo de dosis del trióxido de arsénico que va a ser utilizado en combinación con el cisplatino es de aproximadamente 0.1 a 5.0 mg/kg por día. El practicante experto puede determinar la cantidad y el curso apropiado para la administración del trióxido de arsénico y ajustar el protocolo de tratamiento en consecuencia .

EXAMPLE 1 : Estudios in vitro con cisplatino y meta-arsenito de sodio. El cisplatino y el meta-arsenito de sodio pueden provocar daño a los telómeros. Por lo tanto, la combinación de estos dos agentes anticancerosos fue probada para determinar si los dos fármacos muestran evidencia de sinergia in vitro en dos líneas de células de cáncer pulmonar no microcítico. Fueron elegidas H460 (4kb, IC50, ??50=10µ?) y A549 (6kb, ??50=13µ?) , debido a que éstas tienen telómeros relativamente cortos y son parte de un panel de 60 líneas celulares del National Cáncer Institute (NCI, por sus siglas en inglés) . Las concentraciones de IC50 para el cisplatino y KML001 fueron determinadas mediante el ensayo MTT y la metodología del efecto mediano ampliamente aceptada por Chou y Talalay (Advances in Enzyme Regulation (1984) , 22:27-55, incorporada en su totalidad por referencia en la presente), con base en las proporciones de IC50 fijas utilizadas para la determinación de la sinergia, la aditividad o el antagonismo (Fig. 1A-1C) .

Cultivo celular y ensayo MTT. Las células fueron desarrolladas bajo condiciones estándares (5% de C02/37°C/atmósfera humidif icada) en sus respectivos medios recomendados tales como RMPI 1640, medio de Iscove o DMEM (Invitrogen) y se sometieron a pases rutinariamente. Para los ensayos de proliferación MTT, las células en crecimiento exponencial fueron cosechadas y sembradas en placas de 96 pozos (2,000/pozo) . Para evaluar el potencial inhibitorio del crecimiento de los fármacos, los fármacos de prueba fueron agregados a concentraciones en el intervalo de 1 nM a 100 µ? . Para determinar el crecimiento celular al tiempo de la adición del fármaco (dO) , que hace posible el cálculo de la muerte celular efectiva, una de las placas de 96 pozos fue inmediatamente revelada después de la adición del fármaco. Los otros fueron incubados por 5 días, antes de que se agregara el bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol -2 - il ) - 2 , 5 -difeni 1tetrazol io (MTT) y la conversión a formazan púrpura por las células viables fue medida utilizando un lector de placas SynergyHT (550 nm) y el software K4C (BioTEK) . El formazan fue disuelto con DMSO. Las curvas de crecimiento fueron generadas en MSExcel y la concentración inhibitoria de crecimiento 50 y 100% así como la muerte celular neta fueron determinadas . Los resultados son presentados en las Figuras 1A-C y en las Tablas 2-4.

Las células A549 y H460 tienen una IC50 para el cisplatino de 1.5 y 1 µ? respectivamente, pero son relativamente insensibles al meta-arsenito de sodio aunque las células H460, las cuales tienen telómeros más cortos (4 kb) tienen una IC50 menor que las células A549 con telómeros relativamente más largos (6 kb, Fig. 1A) . Cuando los dos fármacos fueron combinados, no obstante, fue obtenido un sinergismo muy marcado para la mayoría de los niveles de efecto (Fig. 1B-C, Tablas 2-4) . Los índices de combinación (CI) muy por debajo de 1 fueron encontrados para los niveles de dosis efectivos (ED) 50, 75 y 90% (Tabla 2) , reduciendo, por ejemplo, la IC50 del cisplatino desde 1.5 µ? hasta 0.45 µ? en las células A549 (Fig. 1A) . De este modo, KML001 es capaz de sensibilizar a las líneas de células de cáncer pulmonar al cisplatino.

Tabla 2 Valores de los índices de Combinación Línea Celular CI ED 50 CI ED75 CI ED90 A549 0.86 0.75 0.68 H460 0.33 0.16 0.09 Tabla 3 Valores de índices del Agente Simple: Células H460 Tabla 4 Valores de índices del Agente Simple: Células A549 Otras modalidades de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la materia a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un kit para el tratamiento del cáncer caracterizado porque comprende una primera composición que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de meta-arsenito de sodio o una combinación de meta-arsenito de sodio y trióxido de arsénico y una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del agente anticanceroso citotóxico, seleccionado del grupo que consiste de cisplatino, adriamicina y taxol .

2. El kit de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera composición comprende meta-arsenito de sodio y la segunda composición comprende cisplatino .

3. El kit de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la primera composición es formulada para la administración oral.

4. El kit de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera composición comprende una combinación de meta-arsenito de sodio y trióxido de arsénico, y la segunda composición comprende cisplatino.

5. El kit de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer es cáncer pulmonar.

6. El kit de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer es un cáncer asociado con las células cancerosas que contienen cromosomas que tienen telómeros largos .

7. El uso de un agente anticanceroso no arsenical para el tratamiento del cáncer en un paciente, en donde el paciente está siendo sometido a un régimen de tratamiento que comprende la administración al paciente de meta-arsenito de sodio o una combinación de meta-arsenito de sodio y trióxido de arsénico, o una combinación de los mismos.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el paciente tiene cáncer pulmonar.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el cáncer está asociado con las células cancerosas que contienen cromosomas que tienen telómeros largos.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agente anticanceroso no arsenical se selecciona de cisplatino, adriamicina, taxano y combinaciones de los mismos .

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el taxano es paclitaxel o docetaxel .

12. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agente anticanceroso no arsenical es cisplatino.