MX2010010686A - Preparacion liquida acuosa que contiene gatifloxacina, su produccion y metodo para suprimir la formacion de precipitado durante el almacenamiento a temperatura mas baja y en el momento del congelamiento y descongelamiento de la preparacion liquida ac - Google Patents

Abstract

Se provee una preparación líquida acuosa que comprende 0.65 a 2% p/v de gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma como gatifloxacina libre, y al menos 0.5% p/v de al menos uno del ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fosfórico, ácido malónico, nicotinamida, y una sal de los mismos, en donde un pH de los mismos es de 5.8 a 6.9; en la preparación líquida acuosa, la solubilidad de gatifloxacina se incrementa y la formación de un precipitado durante el almacenamiento a una temperatura más baja y en el momento del congelamiento y descongelamiento de la preparación líquida acuosa se suprime al incorporar al menos uno del ingrediente seleccionado del grupo que consta de nicotinamida, cafeína, metilglucamina y parahidroxibenzoato de metilo en la preparación líquida acuosa.

Description

PARACIÓN LÍQUIDA ACUOSA QUE CONTIENE GATIFLOXACI PRODUCCIÓN Y MÉTODO PARA SUPRIMIR LA FORMACIÓN CIPITADO DURANTE EL ALMACENAMIENTO A TEMPERATU BAJA Y EN EL MOMENTO DEL CONGELAMIENTO Y DESCONGELAMIENTO DE LA PREPARACIÓN LÍQUIDA ACU CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación sa que contiene gatifloxacina, su producción y un método para su ación de un precipitado durante el almacenamiento a una tem baja y en el mismo momento del congelamiento y descongelar eparación líquida acuosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Patente de E.U.A. No. 6,333,045 describe, como una cremento de la permeabilidad a la cornea de un fármaco, el inc solubilidad de un fármaco y supresión de precipitación de crista aración líquida acuosa que contiene gatifloxacina o una sal de la concentración relativamente baja de gatifloxacina de menos de 0 tato de sodio a una concentración baja.

Además, hay publicaciones que reportan que el uso de odio causa problemas como irritación de los ojos tal como irritaci a y lo similar durante la instilación (Pharmaceutical Research -1279, 1998; Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthal ery Systems: 188).

JP 10-7568 A describe una composición acuosa qu ilidad incrementada de ácido carboxílico piridona, en donde un o y polivinilpirrolidona se añade a ácido carboxílico piridona o un íisma con el a uste del H de 6.0 a 8.5, también describe ¡ón de al menos una sal de ácido fosfórico para ajusfar el pH d l ajusfar la relación de presión osmótica de 0.85 a 1.20.

Las descripciones de los documentos antes menciona poran para referencia aquí.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es incrementar la sol atifloxacina, proporcionando así una preparación líquida acuo ne gatifloxacina a una concentración alta, que es menos irritan os y clara en una región de pH neutral.

Otro objeto de la presente invención es proveer un proced producir dicha preparación líquida acuosa.

Otro objeto aún de la presente invención es suprimir la fo reci itado durante el almacenamiento a una tem eratura má o de la misma como gatifloxacina libre, y al menos 0.5% p/v de al el ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida, y una sal de los mismos, en donde un p os es de 5.8 a 6.9; (2) La preparación líquida acuosa de acuerdo al pu ior, en donde la preparación contiene además al menos 0.2% o de sodio; (3) La preparación líquida acuosa de acuerdo con los ¡ores (1) o (2), en donde la preparación contiene además al m iente seleccionado del grupo que consta de nicotinamida, lucamina, parahidroxibenzoato de metilo y una sal de los mismos; (4) Un método para incrementar la solubilidad de gatifloxa preparación líquida acuosa que comprende gatifloxacina o icológicamente aceptable de la misma, o un hidrato de la mis irende la incor oración de al menos 0.5% /v de al menos un in r s un ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida y una sal de los mismos y al menos 0.2 o de sodio en la preparación líquida acuosa y ajustando el p ración a 5.8 a 6.9; (6) Un método para suprimir la formación de un pre te el almacenamiento a una temperatura baja y en el mome lamiento y descongelamiento de una preparación líquida acuo rende 0.65 a 2% p/v de gatifloxacina o una sal farmacológic able de la misma, o un hidrato de la misma como gatifloxacina s 0.5% p/v de al menos un ingrediente seleccionado del gru a de ácido fosfórico, ácido malónico, nicotinamida y una sal os y al menos 0.2% p/v de cloruro de sodio, cuyo pH es de 5.8 a rende la incorporación al menos de un ingrediente seleccion que consta de nicotinamida, cafeína, metilglu idroxibenzoato de metilo una sal de los mismos en la re De acuerdo a la presente invención, la solubili oxacina se puede incrementar al incorporar al menos un ing ionado del grupo que consta de ácido fosfórico, ácido m inamida y una sal de los mismos en una preparación líquida acu ene gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la idrato de la misma, haciendo posible de esta manera prov ración líquida acuosa que contiene gatifloxacina a una conce que es menos irritante para los ojos y clara en una región de pH n Además, de acuerdo a la presente invención, la solubil xacina se puede incrementar al incorporar al menos un ing ;cionado del grupo que consta de ácido fosfórico, ácido m inamida y una sal de los mismos en la preparación líquida acu ene gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la íidrato de la misma, haciendo posible de esta manera prov aración lí uida acuosa ue contiene atifloxacina a una conce ración líquida acuosa que contiene gatifloxacina a una concen ue es menos irritante para los ojos y clara en una región de pH n Además, de acuerdo a la presente invención, la formació itado en una preparación líquida acuosa que contiene gatifl e el congelamiento y descongelamiento se puede suprimir al inc nos un ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida y una sal de los mismos, y cloruro de s reparación líquida acuosa que contiene gatifloxacina.

Además, de acuerdo a la presente invención, la formació itado en una preparación líquida acuosa que contiene gatifl te el congelamiento y descongelamiento se puede suprimir al inc os un ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida y una sal de los mismos, y cloruro de sodi >n o con la adición de una pequeña cantidad de edetato de sodio.

Además, de acuerdo a la presente invención, la su resió lamiento y descongelamiento se puede suprimir al incorporar al grediente seleccionado del grupo que consta de nicotinamida, lucamina, parahidroxibenzoato de metilo y una sal de los mism ración líquida acuosa que comprende 0.65 a 2% p/v de gatiflox al farmacológicamente aceptable de la misma o un hidrato de la gatifloxacina libre, por al menos 0.5% p/v de al menos cionado de ácido fosfórico, ácido malónico, nicotinamida y una sa os y al menos 0.2% p/v de cloruro de sodio, cuyo pH es de 5.8 a ESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERI El nombre químico de gatifloxacina es ácido (±)-1-ciclo -1 ,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1^iperazinil)-4-oxo-3-quinolin^ xílico.

E em los de la sal farmacoló icamente ace ta riblemente de 0.7 a 1.1 % p/v en la preparación líquida en térm oxacina libre en vista de estabilidad (solubilidad, supresión pitado) de la preparación.

Ejemplos del ácido fosfórico, ácido malónico, nicotinamid e los mismos incluyen ácido fosfórico, dihidrogen fosfato de genfosfato de sodio, fosfato trisódico, dihidrogen fosfato de to dipotásico, ácido malónico, malonato de sodio, malonato de inamida y lo similar. Además, sus hidratos también se pueden usa an como una combinación de uno o dos tipos o más. Cuando incrementar la solubilidad de gatifloxacina en la preparación sa, la cantidad del ácido fosfórico, ácido malónico o nicotinamid le los mismos para incorporarse es al menos 0.5% p/v, preferibl i 3% p/v, más preferiblemente 0.7 a 2.2% p/v, específicamente de ¡rible de 0.7 a 1.2% p/v.

La cantidad del cloruro de sodio ara incor orarse es al do se usa para suprimir la formación de un precipitado dur cenamiento a una temperatura baja y en el momento del congela ongelamiento de la preparación líquida acuosa, la cantidad de est corporada es al menos 0.01 % p/v, preferiblemente de 0.02 a 3% íblemente 0.05 a 1% p/v.

Si es necesario, agentes de isotonización (cloruro de bórico, glicerina, propilen glicol, manitol, sorbitol, glucosa ervadores (cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, gluco hexidina, clorobutanol, alcohol bencílico, dehidroacetato de sodio, idroxibenzoato, etc.), agentes de viscosidad (metil celulosa, hi sa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, hialuro , polímero de carboxivinilo, alcohol polivinílico, polivinil pirr ogol, etc.), ajustadores de pH (ácido clorhídrico, hidróxido de sodi co, ácido fosfórico, etc.), estabilizadores (edetato de sodio, ácido lo similar se ueden a re ar a ro iadamente a la re aración En adelante, los siguientes ejemplos de prueba y ej n adicionalmente la presente invención en detalle pero no se con limitar el alcance de la misma.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de solubilidad de gatifloxacina (Procedimiento de prueba) De acuerdo a las formulaciones mostradas en el cuadro ;ión saturada de gatifloxacina que contiene la cantidad dada d ro se prepara. La solución que contiene dihidrogen fosfato de sodi o o ácido malónico se ajusta a un pH de 6.5 con ácido clorhí xido de sodio, y después se agita durante 3 horas a temp ente. La solución que contiene nicotinamida se ajusta a 6.0 co ídrico e hidróxido de sodio, se llena en am olletas de vidrio s en precisamente hasta 20 mi para preparar una solución de mué ntración de gatifloxacina se mide en la solución de muestra (20 guientes condiciones de HPLC. La solubilidad se convierte en t tifloxacina 3/2 hidrato.

(Condiciones de medición de HPLC) Detector: absorciómetro ultravioleta (medición de longi : 280 nm) Columna: Inertsil ODS-3, 4.6 mmO * 150 mm. GL Science Temperatura de columna: 40°C Fase móvil: acetonitrilo (180 mi), agua (810 mi) y trietilam mezclan y el pH se ajusta a 4.5 usando ácido fosfórico.

Caudal: 0.8 ml/minuto Cantidad de inyección: 20 µ? CUADRO 1 Concentración de Solubilidad d Aditivos aditivo (p/v%) Gatifloxacina (p/ Ninguno 0 0.53 hidrogen fosfato de sodio 0.5 0.72 dihidratado 1 0.91 Ácido malónico 0.5 0.96 1 0.93 Nicotinamida 1 1.41 Ácido bórico 0.5 0.58 1 0.62 Como se muestra en el cuadro 1 , la solubilidad de gatifl rementa al incorporar al menos 0.5% p/v de cada uno de dihi :o de sodio, ácido malónico y nicotinamida. Por otra parte, la sol >lamente aproximadamente 0.6% p/v cuando ácido bórico se in % EJEMPLO DE PRUEBA 2 y se almacenan en un congelador a -30°C. La preparación a congelada se descongela a temperatura ambiente. La prepara e un precipitado se forma se agita fuertemente. Estas operacio lamiento y descongelamiento se reportan 10 veces, y las propi servan visualmente. De acuerdo a los siguientes criterios, la pres ncia de la formación de un precipitado se considera.

(Criterio de formación de precipitado) -: Materia insoluble extraña y cambio en las propiedade rvan.

++: Se forma remarcadamente materia insoluble extraña.

CUADRO 2 rmulación (%p/v) Ejemplo 1 Ejemplo Ejemplo Eje comparativo comparativo com En el ejemplo 1 en que dihidrogenofosfato de sodio y clo se incorporan, la formación de un precipitado en el tie lamiento y descongelamiento de la preparación líquida acuo ne gatifloxacina se suprime. De otra manera, en el ejemplo com el cual cloruro de sodio es, el efecto de suprimir la formación itado en el tiempo de congelamiento y descongelamiento no se o ás, en el ejemplo comparativo 2 en el cual ácido bórico se in un regulador de pH y el ejemplo comparativo 3 en el cual cit se incorpora, el efecto de suprimir la formación de un precipitad o de congelamiento y descongelamiento no se observa aún o de sodio se añade.

EJEMPLO DE PRUEBA 3 o de pH en la supresión de formación de precipitado en el tie congelamiento y descongelamiento un precipitado se forma se agita fuertemente. Estas operado lamiento y descongelamiento se repiten 10 veces, y las propied rvan visualmente. De acuerdo con el siguiente criterio, se j ncía o ausencia de formación de un precipitado.

(Criterio de formación de precipitado) -: no se observa materia insoluble extraña y cambio edades. ++: se genera remarcadamente materia insoluble extraña.

CUADRO 3 Ej ormulación (% Ejemplo Ejemplo 2 Ejemplo 3 co p/v) comparativo 4 Hidrato de 0.75 0.75 0.75 lifoxacina 3/2 idrogenofosfato ne gatifloxacina al incorporar dihidrogenofosfato de sodio dihidra paración líquida acuosa que contiene gatifloxacina y ajustando e ma a menos de 7. De otra manera, en el caso donde el pH se aj plo comparativo 4) y el caso donde citrato de sodio se añade en l ogenofosfato de sodio dihidratado (ejemplo comparativo 5), una ble extraña se genera remarcadamente en el tiempo de congela ngelamiento.

EJEMPLOS DE PREPARACIÓN De acuerdo con las formulaciones mostradas en el cu gotas para ojos que contienen gatifloxacina se preparan por un sncional.

CUADRO 4 EJEMPLO DE PRUEBA 4 Prueba de almacenamiento a baja temperatura y prueba de congelamiento y descongelamiento (Preparación de formulación de prueba) Se añade lentamente goma de xantano (6.25 g) cada (2500 mi) a 25°C con agitación. La solución se calienta a 80 durante 5 horas mientras se suministra agua evaporada cad ués de la terminación del calentamiento y agitación, la solución r debajo de la temperatura ambiente. En el tiempo cu eratura de la solución llega a 30°C o menos, se añade agua para íen total arriba de 2500 mi. La solución se filtra a través del brana (5 µ??) para obtener una solución de goma xantano al 0. le cloruro de sodio (11 g), dihidrogenofosfato de sodio dihidratad ropileno (PP) y contenedores de polietileno (PE) (formulación 1). A otas de 90 mi se miden, y los aditivos se añaden y disuelven d las formulaciones 2 a 13 como se muestra en el cuadro 5 se o idas por la disolución de las mezclas. La solución resultante se , se hace el volumen total arriba de 100 mi mediante la adición cada, y se somete a filtración esterilizada con un filtro de membra Alícuotas de cinco mi de la misma se llenan en contened ropileno y contenedores de polietileno, respectivamente (formulac .

CUADRO 5 redientes, cantidad FormulaFormulaFormulaFormulap/v) ción 1 ción 2 ción 3 ción 4 Irato de gatifloxacina 0.75 0.75 0.75 0.75 lidrogenofosfato de 0.8 0.8 0.8 0.8 lio dihidratado CUADRO 5 (Continuación) CUADRO 5 (Continuación) Como goma de xantano, ECHO GUM T (fabricada por Da itomo Pharma Co., Ltd.) se usa.

(Procedimiento de prueba) (1) Prueba de almacenamiento a baja temperatura (4°C) Cuatro muestras de cada una de las gotas para oj enen gatifloxacina de formulaciones respectivas se almacenan te 4 semanas y la descripción de las muestras se observa visua cuerdo con el siguiente criterio, la formación de un precipitado se mero de muestras (+) en donde la formación de materia insoluble ariación de descripción se observa se cuentan. (2) Prueba de congelamiento-descongelamiento Tres muestras de cada una de las otas ara o os ue c (Criterio de formación de precipitado) -: no se observa materia insoluble extraña edades. +: se detecta materia insoluble extraña y edades.

(Resultados) Los resultados de la prueba de almacenamiento eratura (4°C) se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 mulación No. Contenedor No. de Inicial Después de 4 sem muestra almacenamiento mulación 1 PP 4 0 2 PE 4 0 2 mulación 2 P 4 0 3 PE 4 0 2 rmulación 3 PP 4 0 0 PE 4 0 0 El cuadro 7 muestra los resultados de la elamiento y descongelamiento.

CUADRO 7 rmulación No. Contenedor Número de Inicial Después muestra 10 ciclos rmulación 1 PP 3 0 1 PE 3 0 1 rmulación 2 PP 3 0 2 PE 3 0 3 rmulación 3 PP 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 4 P 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 5 PP 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 6 PP 3 0 1 PE 3 0 0 rmulación 7 PP 3 0 2 PE 3 0 3 rmulación 8 PP 3 0 3 PE 3 0 3 rmulación 9 PP 3 0 3 PE 3 0 3 rmulación 10 PP 3 0 3 PE 3 0 3 rmulación 11 PP 3 0 0 idroxibenzoato de metilo a gotas para ojos que contienen gatiflox Como se describe anteriormente, de acuerdo con la p ción, la solubilidad de gatifloxacina se puede incrementar con posible proveer una preparación líquida acuosa que c xacina o su sal farmacéuticamente aceptable, o su hidrato en ntración, que es menos irritante para los ojos y clara en una re utra. Además, la formación de un precipitado durante el almacen a temperatura más baja y en el tiempo de congelami ngelamiento de la preparación líquida acuosa se puede suprimir.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Una preparación líquida acuosa que comprende 0.6 gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la mis o de la misma como gatifloxacina libre, y al menos 0.5% p/v de al el ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida, y una sal de los mismos, en donde un p os es de 5.8 a 6.9. 2. - La preparación líquida acuosa de conformidad idicación 1 , caracterizada además porque la preparación c lás al menos 0.2% p/v de cloruro de sodio. 3. - La preparación líquida acuosa de conformidad dicación 1 o 2, caracterizada además porque la preparación c ndo el pH de la preparación de 5.8 a 6.9. 5. - Un método para suprimir la formación de un pre te el congelamiento y descongelamiento de una preparación a que comprende 0.65 a 2% p/v de gatifloxacina o u cológicamente aceptable de la misma o un hidrato de la mism xacina libre, que comprende la incorporación de al menos 0.5% p S un ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida y una sal de los mismos y al menos 0.2 o de sodio en la preparación líquida acuosa y ajustando el p ración a 5.8 a 6.9. 6. - Un método para suprimir la formación de un pre te el almacenamiento a una temperatura baja y en el mome lamiento y descongelamiento de una preparación líquida acuo rende 0.65 a 2% p/v de gatifloxacina o una sal farmacológic able de la misma, o un hidrato de la misma como gatifloxacina l cológicamente aceptable de la misma o un hidrato de la mism xacina libre, que comprende la incorporación de al menos 0.5% S un ingrediente seleccionado del grupo que consta de ácido fo malónico, nicotinamida y una sal y ajustando el pH de la prepara 6.9.