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MX2010010479A - Capsula para la prevencion de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Capsula para la prevencion de enfermedades cardiovasculares.

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MX2010010479A
MX2010010479A MX2010010479A MX2010010479A MX2010010479A MX 2010010479 A MX2010010479 A MX 2010010479A MX 2010010479 A MX2010010479 A MX 2010010479A MX 2010010479 A MX2010010479 A MX 2010010479A MX 2010010479 A MX2010010479 A MX 2010010479A
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MX
Mexico
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coated
tablet
coated tablet
tablets
acetylsalicylic
Prior art date
Application number
MX2010010479A
Other languages
English (en)
Inventor
Marta Guerrero
Anna Orriols
N Pablo Marta
Manuel Raga
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
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Abstract

Cápsula para la prevención de enfermedades cardiovasculares La invención se refiere a una cápsula para la prevención de las enfermedades cardiovasculares que comprende comprimidos recubiertos de ácido acetilsalicílico, comprimidos recubiertos de simvastatina o pravastatina, y comprimidos recubiertos de lisinopril, ramipril o perindopril. Las cápsulas se utilizan para la prevención de las enfermedades cardiovasculares en poblaciones de alto riesgo.

Description

Cápsula para la prevención de enfermedades cardiovascula Campo de la técnica ,La invención se refiere a composiciones farmacéuti prevención de enfermedades cardiovasculares en pacientes de Más específicamente, la invención se refiere a una cápsula que una combinación de ácido acetilsalicílico, un inhibidor de metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa seleccionad compuesto de simvastatina y un compuesto de pravastatina, y de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) selecciona compuesto de lisinopril, un compuesto de ramipril y un co perindopril.
Estado de la técnica La enfermedad cardiovascular es la causa principal de morbididad en el mundo desarrollado y se está convirtiendo rinci al de mortalidad morbididad a nivel mundial. Aun ue so Se sabe que el bajo cumplimiento de los tratamientos autoadministrados es un gran problema al tratar las enfermedad tal como es el caso de la enfermedad cardiovascular. Se estim el cumplimiento de los tratamientos crónicos en los países d Las implicaciones de un cumplimiento escaso de los tratar importantes tanto para el individuo como para la sociedad. Para los beneficios del tratamiento se reducen, produciendo un infrat dificultando al médico en evaluar su efectividad y determinar la para tales tratamientos. Para la sociedad, un escaso cumplimi generar residuos químicos, un aumento en los costes de automedicación.
La complejidad de la dosificación y los efectos adver factores relacionados con el medicamento que afectan más el C de la prescripción. Tanto la complejidad de la dosificación com adversos aumentan rápidamente con el empleo de múltiples t la enfermedad que ha de ser tratada o con el tratamiento de enfermedad en el mismo paciente, lo que ocasiona un menor C de la medicación. corto plazo seleccionados al azar. La estrategia de la pol¡ contenía varios componentes efectivos para disminuir los facto cardiovascular evitaría de este modo una alta incidencia de cardíacos y apoplejías. Concluyeron que la estrategia de la poli segura y que su empleo generalizado tendría un impacto r prevención de las enfermedades cardiovasculares en occidentales que cualquier otra intervención y estimaron que l podría reducir la incidencia de las enfermedades coronarias e ic un 88 y 80%, respectivamente.
Los autores analizaron los pacientes más adecuados par la polipíldora. Los candidatos fueron pacientes que habían síndrome coronario agudo o un ataque isquémico cerebral, p angina crónica estable, episodios isquémicos transitorios- y diab la población sin enfermedad previa, el factor más determinant de tal forma que el 96% de las muertes por el síndrome coron ictus ocurre en personas mayorés de 55 años de edad, y el preventivo para las personas mayores de 55 años de edad todas estas muertes. Es decir, la mejor estrategia sería tratar acientes con enfermedad is uémica todas las ersonas m reductores de lípidos, antitrombóticos, productos para la m citostáticos.
La Patente US6576256 trata de la combinación de hipocolesterolemiante tal como un inhibidor de la HMG-CoA re inhibidor del sistema renina-angiotensina, tal como un inhi aspirina y al menos una vitamina seleccionada entre Vitamina B12 y ácido fólico.
La Solicitud de Patente WO03/020243 trata de la combin agente reductor de lípidos, un inhibidor del sistema renina-an aspirina, y opcionalmente al menos una vitamina selecci Vitamina B6, Vitamina B12 y ácido fólico.
La Solicitud de Patente WO2004/080488 trata de combi ácido acetilsalicílico, inhibidores de la HMG-CoA reductasa antihipertensivas seleccionadas entre antagonistas de calcio, ECA, antagonistas de la angiotensina II y diuréticos. entre los inhibidores del sistema renina-angiotensina, los cuale seleccionados a su vez entre los inhibidores ECA, antago angiotensina II e inhibidores de la renina, ß- bloqueantes, antagonistas de los canales de calcio. La invención también s presencia de otros componentes opcionales tal como l antiagregantes plaquetarios de la familia de los salicilatos, tal acetilsalicílico entre otros, y de diversos derivados de vitamina.
La Solicitud de Patente WO2006/020522 trata combinaciones para ser administradas al inicio de algunos urgencia, incluyendo los síntomas cardiovasculares entre ellos, combinaciones se encuentran las combinaciones de aspirina y las cuales comprenden además, entre otros compuestos selec inhibidor ECA.
La Solicitud de Patente WO2006/135415 cubre nanop microemulsiones, donde las sustancias que han de ser combin ser aspirina, policosanol, atenolol, metaprolol, nadolol, diltiazem, nifedipina, verapamil, captopril, enalapril, lisinop losarían en combinación con hidroclorotiazida, olmesartán, ravastatina simvastatina atorvastatina secuestrantes de áci La Solicitud de Patente US2006177504 trata de combi uno o más agentes antiinflamatorios y uno o más productos para la profilaxis del ictus y trastornos cardiovasculares, t aspirina, clopidogrel, ticlopidina, combinaciones de dipiridamol dipiridamol, cilostazol, pentoxifillina, inhibidores de la HMG-Co inhibidores ECA, bloqueantes de los receptores de a bloqueantes de los canales de calcio, así como agentes vas antihipertensivos, antiagregantes plaquetarios y anticoagulant general.
La Solicitud de Patente WO2006/105806 trata de compo comprenden una estatina, un compuesto que suprime la p actividad de angiotensina, un antiinflamatorio y al menos un La estatina puede ser seleccionada entre lovastatina> s pravastatina y fluvastatina, el compuesto que suprime la p actividad de angiotensina puede ser seleccionado entre los ant la angiotensina II e inhibidores ECA, tal como valsartá irbesartán, trandolapril, perindopril o ramipril, el antiinfla preferiblemente ácido acetilsalicílico y el antioxidante es u l i antiplaquetarios, inhibidores ECA y agentes reductores de lí otras familias de sustancias farmacéuticas La aspirina se ci agentes antiplaquetarios, ramipril y lisinopril entre los inhibid simvastatina y pravastatina entre los agentes reductores de lípid La Solicitud de Patente US2007116756 trata de compo comprenden cantidades terapéuticas de un agente hipocolest un inhibidor del sistema renina-angiotensina, un diurético, opcionalmente al menos un ß-bloqueante adrenérgico en una monodosis, así como los procedimientos para su preparació tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares.
La Solicitud de Patente WO2007/092270 trata de com terapia combinada de un agente antiplaquetario, un bloque receptores ß-adrenérgicos, un inhibidor SRAA (siste angiotensina-aldosterona) y/o un agente modificador de coleste que la aspirina se encuentra entre los posibles agentes antipl las estatinas entre los agentes modificadores de colesterol. SRAA es un compuesto que se selecciona entre los inhibi anta onistas de la an iotensina II /o blo ueantes de El documento US2003/0049314 se refiere a una prese que contiene una combinación de una monodosis terapéuticam de un agente reductor de colesterol, una monodosis terap efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, una terapéuticamente efectiva de. aspirina y un excipiente farmac aceptable.
En la India, Torrent Pharma ha comercializado CVpill, polipíldora cardiovascular. El producto CVpill se presenta en conteniendo una cápsula y un comprimido. La cápsula contien atorvastatina en polvo, 5 mg de ramipril en polvo y un comprimi de aspirina formulado con un recubrimiento entérico. El contiene 50 mg de metoprolol succinato formulado par retardada. La cápsula y el comprimido se han de tomar simu una vez al día.
El documento IIM2003MU00153 se refiere a un envase que puede comprender: a) una estatina y aspirina, b) una estat un -blo ueante c una estatina as irina un - ueant a/. , Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A reducías angiotensin-converting enzyme inhibitors, cyclooxygenase-2 in aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory tr cardiovascular diseases. Am J Cardiol. 2003 Jun 19; 91 (12 Review; Takeda T ef a/., Relationship between effects of statins angiotensin II modulators on high-sensitive C-reactive pr Atherosclerosis. 2003 Jul; 169(1): 155-8; Hippislev-Cox J et combinations of drugs on all cause mortality in patients with isc disease: nested case-control analysis. BMJ. 2005 May 7; 330( 63; Kulkarni SP et al.. Long-term adherence with cardiov regimens. Am Heart J. 2006 Jan; 151 (1 ): 185-91 ; Gazian Cardiovascular disease prevention with a multidrug regi developing world: a cost-effectiveness analysis. Lancet 20 368(9536):679-86. Review; and Choudhrv NK ef a/.. Should pat secondary prevention medicatións for free after a myocardial in economic analysis. Health Aff (Millwood). 2007 Jan-Feb; 26(1): particular, se entiende que las poblaciones de alto riesgo son más de 55 años de edad, pacientes con antecedentes de angi ictus, arteriesclerosis, claudicación intermitente, diabetes, coronaria enfermedad vascular eriférica función la ueta contienen 100 mg de aspirina, 10 mg de simvastatina y 20 mg y asimismo, el ejemplo 19 describe otra composición también comprimidos que contienen 100 mg de aspirina, 40 mg de sim mg de perindopril. Sin embargo, los ejemplos se describen muy y carecen de suficiente descripción para ser llevados a la prácti Por otra parte, dependiendo de los antecedentes de ca puede ser necesario para la comunidad médica disponer de gama de posibles polipíldoras, de las cuales seleccionar en con cada paciente. Este es uno de los principales obstáculos q puesta en marcha de dichas terapias ya que con frecuencia encontrar una combinación que se adapte en su composición c las necesidades de un paciente en particular. Esta situación s urgente cada día, dada la sensibilidad de la sociedad en gen exige cada vez con más frecuencia más terapias personalizada Sin embargo, cualquier tecnología farmacéutica actual poner en práctica las mencionadas invenciones encuentra el que no es fácil efectuar variaciones en la dosificación de los c Resumen de la invención En este sentido la presente invención ofrece nuevas co en forma de cápsulas que comprenden un número variable de de ácido acetilsalicílico, un número variable de comprimidos de de la HMG-CoA reductasa y un número variable de compri inhibidor ECA, de tal forma que el número de comprimidos de c activo se puede personalizar a las características individúal paciente o subgrupo de población a los cuales están destinados Para la presente invención, simvastatina y pravasta seleccionado entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ya entre los productos más extensamente prescritos en la te hipercolesterolemia. Por su parte, la pravastatina utilizada en f sódica es extremadamente ventajosa a nivel de la formulad solubilidad en agua. Asimismo, lisinopril, ramipril y perindopril f los inhibidores ECA más extensamente prescritos en la te hipertensión. Desde el punto de vista farmacotécnico el lisino venta a sobre otros com uestos de la misma familia de ue se uno 20 mg de simvastatina (S) y 1 comprimido recubierto que 2,5 mg de ramipril (R).
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a la fabricación de co terapéuticas para la prevención de enfermedades cardiovas comprenden ácido acetilsalicílico, inhibidores de la HMG-CoA inhibidores ECA a dosis fijas que son adaptables a las dosis re pacientes de forma individual o determinados subgrupos de pob Además, las composiciones de la presente invenció ventaja de proteger los principios activos de la degradación p como lo hacen las cápsulas. Esta ventaja aumenta debid principios activos a su vez están presentes en forma de recubiertos, un hecho que previene la incompatibilidad entre l componentes. En base al peso total del comprimido, la pr recubrimiento es normalmente del orden del 1-12 % p/p, preferi 6 % p/p. El recubrimiento comprende un agente formador de como un olímero formador de elícula or e em l alcohol sus propiedades protectoras contra la humedad. Los com inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la presente invención recubiertos con una película de color, tal como una película que hidroxípropilmetilcelulosa (Opadry Orange™, Colorcon) par aspecto oscurecido. Los recubrimientos Opadry AMB tamb comprender uno o más de un pigmento.
Por consiguiente, las composiciones de la presente in seguras, estables y efectivas, y tienen un tamaño pequeño lo que sean tragadas fácilmente. De acuerdo con una realización dosis orales en un formato de liberación esencialmente inmediat Finalmente, la evidencia de seguridad toxicológica j ausencia de interacciones farmacodinámicas y farmacoci beneficios de la terapia combinada del ácido acetilsalicíli inhibidores de la HMG-CoA reductasa tal como simvastatina y y con los inhibidores ECA tal como lisinopril, perindopril y r hecho de que los posibles efectos secundarios son previsibles y se pueden controlar clínicamente sin gran riesgo para lo ermite la conclusión de ue las combinaciones de la resen ácido (2S,3aS(6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxi-3-fenil octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (OMS). El perindopril químicamente al ester 1 -etílico del ácido (2S,3aS,7aS)-1-[ carboxibutil]alanil]hexahidro-2-indolincarboxílico (OMS).
La presente invención se refiere a una cápsula person características individuales de cada paciente o subgrupo de po la prevención de las enfermedades cardiovasculares caracteri comprende: (i) a) w comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40,5 r acetilsalicílico y x comprimido(s) recubierto(s) que comp de ácido acetilsalicílico, donde w es un número entero s entre 0 y 1 , y x es un número entero seleccionado entre tal modo qge la cantidad total de ácido acetilsalicílico e 162 mg y w+x es 1 o 2; o b) y comprimido(s) recubierto(s) que comprende 50 acetilsalicílico y z comprimido(s) recubierto(s) que co mg de ácido acetilsalicílico, donde y es un nú seleccionado entre 0 y 1 , y z es un número entero s entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad tot acetilsalicílico es de 50 a 200 m e +z es 1 o 2 número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y v es un nú seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la canti pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de de 20 a 80 mg y u+v es 1 o 2; y a) p comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg d una forma hidratada, q comprimido(s) recubierto(s) que 10 mg de lisinopril o una forma hidratada y r c recubierto(s) que comprende 20 mg de lisinopril o hidratada, donde p es un número entero seleccionado e es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , y r es entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la c de lisinopril o la forma hidratada es de 5 a 40 mg y p+q+ o b) k comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2,5 mg m comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de ra k es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , m es entero seleccionado entre 0 y 1 , y n es un nú seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la canti + + farmacéuticamente aceptable del mismo es de 2 a 16 m 1. 2 o 3; donde: los comprimidos de ácido acetilsalicílico están recubier película que comprende alcohol de polivinilo hidrolizado; los comprimidos de simvastatina están recubiertos con que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa; los compromidos de pravastatina o la sal farmac aceptable están recubiertos con una película que co hidroxipropilmetilcelulosa; los comprimidos de lisinopril o forma hidratada están rec una película que comprende alcohol de polivinilo hidrolizado; los comprimidos de ramipril están recubiertos con una comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimidos de perindopril o una sal farmac aceptable están recubiertos con una película que compr de polivinilo parcialmente hidrolizado. entiende que el término formato de "liberación no modificad como perteneciente al perfil de disolución y biodisponibilidad de activo donde no se han efectuado modificaciones adiciónal químicas o físicas, al principio activo con el propósito específi el perfil de disolución o biodisponibilidad de dicho principio a forma normal. También se entiende que la liberación no m esencialmente, una liberación inmediata de los principios entiende además que es un formato de liberación tradicional o c donde no se incorpora ningún efecto de liberación lenta, prolongada. La liberación inmediata significa que los com disuelven rápidamente in vitro y en el estómago o tracto ga superior. Preferiblemente, la liberación inmediata significa que 80% del principio activo se libera en el espacio de preferiblemente en el espacio de 30 minutos de la admini método de ensayo es una prueba de disolución presentada en que se utiliza para simvastatina o pravastatina y en el ejemp utiliza para el inhibidor ECA.
En una realización preferida de la presente invención, l se caracterizan en ue com renden: b) un comprimido recubierto que comprende 2,5, 5 ramipril; o c) un comprimido recubierto que comprende 2, 4 perindopril sal erbumina.
En una realización preferida de la presente invención, se caracterizan en que comprenden: (1) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend lisinopril dihidrato; (2) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprende lisinopril dihidrato; (3) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprende lisinopril dihidrato; 4 un com rimido recubierto ue com rende 81 m de ácido a simvastatina y un comprimido recubierto que comprende ramipril; (7) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido ac dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend perindopril erbumina; (8) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido ac dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend perindopril erbumina; (9) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido ac dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend perindopril erbumina; (10) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 5 mg de lisinopril dihidrato; (11) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico dos com rimidos recubiertos ue com rend (14) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 5 mg de ramipril; (15) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 10 mg de ramipril; (16) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 2 mg de perindopril erbumina; (17) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 4 mg de peri *ndopril erbumina; (18) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec com rende 8 m de erindo ril erbumina 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que co mg de lisinopril dihidrato; (22) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que compren 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que cor mg de ramipril; (23) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que compren 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que com de ramipril; (24) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que compren 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que co mg de ramipril; (25) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que compren 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que com de perindopril erbumina; (26) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico dos com rimidos recubiertos ue com ren (29) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 10 mg de lisinopril dihidrato; (30) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 20 mg de lisinopril dihidrato; (31) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 2.5 mg de ramipril; (32) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 5 mg de ramipril; (33) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec com rende 10 m de rami ril 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 8 mg de perindopril erbumina.
En las realizaciones preferidas posteriores de la present las cápsulas se caracterizan en que están hechas de gelatina d En otras realizaciones preferidas posteriores de invención, las cápsulas se caracterizan en que están hechas de De acuerdo con una realización preferida, las comprimidos no contienen un compuesto activo adicional, cápsulas contienen los componentes i), ii) e iii).
En una realización preferida de la presente invención, l se utilizan para la prevención de las enfermedades cardiova poblaciones de alto riesgo, preferiblemente en humanos de má de edad, en pacientes con antecedentes de angina de p arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermeda enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de miocardio, cardiaca con estiva is uemia nefro átía aro cardíaco o Tabla 1. Escalado de dosis Inhibidores de la HMG-CoA reductas (escalado 20-80 mgs 20 mg) Smivastaíina s.20 mg 1 0 1 0 t,40mg 0 1 1 2 Total 20 mg 40 mg 1 6 mg 80 Pravastaüna sal sódica u,20 g 1 0 0 v, 40 mg 0 1 1 2 Total 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg Las cápsulas de la presente invención pueden ser materiales, siendo las más comunes las cápsulas clásicas de g y las cápsulas de celulosa. Entre las cápsulas de celulosa in que ello implique limitación, las formadas por diversas alqutlc como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
De este modo, en una realización práctica, la presente i refiere tanto a las cápsulas de gelatina dura (0,12-1 ,66% d hierro, expresados como óxido de hierro negro u óxido de hi mezclas de los mismos; 0,37-2,33% de dióxido de titanio; gelatina c.s.) como "a las cápsulas de celulosa (99% de HPM carragenina; 0,15% de cloruro potásico; y 0,65% de pigmen Entre los diluyentes podemos designar, sin que e necesariamente un carácter limitador, fosfato cálcico, fosfa fosfato tricálcico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, caolí almidón, carbonato magnésico, varios sacáridos tales co lactosa, tanto anhidra como secada por pulverización o v sorbitol, sacarosa, inositol, azúcar compresible, trehalosa, xilitol y mezclas de los mismos.
Entre los aglutinantes, podemos designar, sin que necesariamente un carácter limitador, acacia, celulosa mi soluciones celulósicas tal como HP C, soluciones de gelati soluciones de glucosa 20-50%, polivinilpirrolidona, pasta de 20%, sorbitol, tragacanto, polietilenglicol, maltodextrina, polim similares, y mezclas de los mismos.
Entre los desintegrantes podemos designar, sin que necesariamente un carácter limitador, almidón de maíz y metilcelulosa, celulosa en general, carboximetilcelulosa de cal arcilla mineral tal como bentonita/véegum, agentes humectan lauril sulfato de sodio su erdesinte rantes llamados así debi Entre los deslizantes podemos designar, sin que el necesariamente un carácter limitador, sílice coloidal (1%), ta fumarato de sodio, almidón de maíz y similares, y mezclas de lo Entre los antioxidantes podemos designar, sin que e necesariamente un carácter limitador, hidroxianisol butilado, hi butilado, ácido ascórbico, ascorbato sódico, propil galato, r sódico o potásico, ácido fumárico y similares, y mezclas de los Entre los reguladores de pH podemos designar, sin que necesariamente un carácter limitador, bicarbonato sódico, óxido fosfato cálcico, ácido cítrico, citrato potásico y similares, y me mismos.
Entre los polímeros formadores de película podemos d que ello implique necesariamente un carácter limitador, ftalat de polivinilo, ciertos derivados de celulosa tal como acetato HPMC, etilcelulosa, succinato acetato de metilcelulosa, poli copolímeros del ácido metacrílico, alcohol de polivinilo y mezclas de los mismos. a) Fabricación de los comprimidos recubiertos de ácido acetilsal Se fabricaron según los procedimientos habituales en la i acuerdo con el siguiente proceso secuencial. Se tamiza proporciones apropiadas el ácido acetilsalicílico, almidón glicol y celulosa microcristalina 101 , se mezclaron los tres component añadió el talco previamente tamizado, se mezcló nuev comprimió y el núcleo resultante se recubrió con una solu formadora de película Opadry AMB white OY-B-28920. Los recubiertos fueron así obtenidos con 100 mg de ácido acetilsa composición se indica en la Tabla 2. La composición del recubrimiento Opadry AMB white OY-B-28920 se indica en la ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadry AMB 28920 correspondientes a 1 comprimido recubierto de 100 acetilsalicílico se indican en la Tabla 4.
Tabla 2. Comprimidos recubiertos, 100 mg de ácido acetilsalicílico Acido acetilsalicílico 10 Lecit a de soja 2,0 Goma xantan 0,5 Total 100,0 Tabla 4. Ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadry A B-28920 correspondientes a 1 comprimido recubierto de 100 acetilsalicílico b) Fabricación de los comprimidos recubiertos que comprende simvastatina Se fabricaron según los procedimientos habituales en la i acuerdo con el siguiente proceso secuencial. Se tamiza proporciones apropiadas la simvastatina micronizada, lactosa almidón pregelatinizado 1500, ácido ascórbico y ácido cítrico, s dichos componentes, se añadió agua purificada, se secó y obteniendo así el Tamizado 1. Por otra parte, se preparó recubrimiento Opadry orange 06023821 se indica en la T ingredientes para preparar los gránulos de BHA al correspondientes a 1 comprimido recubierto de 20 mg de sim indican en la Tabla 7. Los ingredientes para preparar el correspondientes a 1 comprimido recubierto de 20 mg de sim indican en la Tabla 8. Los ingredientes para preparar la solució Opadry orange 06023821 correspondiente a 1 comprimido recu mg de simvastatina se indican en la Tabla 9.
Tabla 5. Comprimidos recubiertos, 20 mg de simvastatina Simvastatina micronizada 20,00 Lactosa monoludi ato 45,00 Almidón pregelatin izado 1500 10,00 Acido ascórbico 5,00 Acido cítrico 2,50 Componentes Núcleo Celulosa midocnstaJina 102 11,96 Hidroxianisol butilado 0,04 Sílice coloidal anhidro 0,50 Talco 4,00 Estearato magnésico 1,00 Total núcleo 100,00 Povidooa K30 Total Tabla 7. Ingredientes para prepararlos granulos de BHA 0,4% orresp comprimido recubierto que comprende 20 mg de simvastatina Tabla 9. Ingredientes parar preparar la solución acuosa de O 06023821 correspondientes a 1 comprimido recubierto que compren siendo mezclada en seco después de cada adición. Se añadi agua purificada, seguido de mezclado, secado y tamizado, obt el Tamizado 1. Se añadió la celulosa microcristalina 101 tamizada, se mezcló, se añadió estearil fumarato de sodio tamizado, se mezcló, se comprimió, y el núcleo resultante se una solución acuosa formadora de película Opadry AMB comprimidos recubiertos de 2,5, 5 y 10 mg de ramipril fueron a cuyas composiciones se indican respectivamente en las Tablas La resistencia a la ruptura de los comprimidos obtenidos fue 9 tiempo de desintegración fue de 0,5-2 min. La composición d recubrimiento Opadry AMB yellow se indica en las Tablas 1 correspondiendo respectivamente a los comprimidos recubierto 10 mg de ramipril. Los ingredientes para preparar el correspondientes a 1 comprimido recubierto de 2,5, 5 y 10 mg d indican respectivamente en las Tablas 16, 17 y 18. Los ingre preparar la solución acuosa de Opadry AMB yellow correspo comprimido recubierto de 2,5, 5 o 10 mg de ramipril se indican 19.
Tabla 10. Com rimido recubierto, 2,5 m de rami ril Tabla 11. Comprimido recubierto, 5 mg de ramipril Tabla 12. Comprimido recubierto, 10 mg de ramipril Ramipril 10,00 HPMC 0,50 Bicarbonato sódico 4,00 Componentes Núcleo Almidón pregelatinizado 1500 10,00 Celulosa rnicrocristalina 101 75,70 Estearil fumarato de sodio 0,80 Total núcleo 101.00 Recubrimiento Opadry AMB yellow 80W32880 4.00 Goma xantan 0, Total ???, Tabla 14. Opadry AMB yellow 80W32656 para comprimidos comprenden 5 mg de ramipril Tabla 15. Opadry AMB yellow 80W32880 para comprimidos comprenden 10 mg de ramipril Alcohol de polivimlo parcialmente hidrolizado 45, Dióxido de titanio 27, Talco 20, Bicarbonato sódico 1,00 Almidón pregelatinizado 1500 10,00 Celulosa microcristalina 101 (mezcla prema) 32,00 CdulosainiCTOcristalina 101 (segunda mezcla) 25,00 Agua purificada 45,00 Tabla 17. Ingredientes para preparar el Tamizado 1 correspo comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril Tabla 18. Ingredientes para preparar el Tamizado 1 correspo comprimido recubierío que comprende 10 mg de ramipril Tabla 19. Ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadr correspondiente a 1 comprimido recubierto que comprende 2,5, 5 ramipril d) Proceso de encapsulado Se introdujeron los comprimidos recubiertos de ramipril, sirr ácido acetilsalicílico, a una proporción de 1 :2:1 respectiv cápsulas tamaño #0 de gelatina dura utilizando para este fin u encapsuladora común. A tal efecto, se dispusieron tres tolvas una para cada tipo de comprimido. Las cápsulas se llenaron c un punzón que empujaron los comprimidos dentro de la cáps provista la máquina con un sistema de seguridad de calidad pre rechazar las cápsulas con un número incorrecto de comprimido e) Estudio de estabilidad Cada uno de los lotes de cápsulas obtenidos en a-d) envas . Estabilidad de los comprimidos de simvastatina Impureza A - simvastatina hidroxiácido Impureza <2 = anhidros imvastatina 3 mes es 3. Estabilidad de los comprimidos de ramipril mpureza = ramipri icetopiperazina 3 meses (1) ácido acetilsalicílico (2) no detectada (3) no detectada De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las enunciado en las cuales la única diferencia fue la com comprimido de ramipril, la cual se indica en la Tabla 20. La res ruptura del comprimido fue 9-11 kp y el tiempo de desintegrad 2 min.
Tabla 20. Comprimido recubierto de 10 mg de ramipril Ejemplo 3: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsal com rimidos recubiertos ue com renden 20 m de simva Tabla 21. Comprimido recubierto, 20 mg de lisinopril dihidrato Ejemplo 4: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsal comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simva comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las enunciado en las cuales la única diferencia fue la com comprimido de ramipril, la cual se indica en la Tabla 22. La res ruptura del comprimido fue 9-11 kp y el tiempo de desintegr Total comprimido re bierto 204.00 Ejemplo 5: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsal comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de. simva comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las enunciado en las cuales la única diferencia fue la com comprimido de simvastatina, la cual se indica la Tabla 23.
Tabla 23. Comprimidos recubiertos, 20 mg de simvastatina Simvastatina microuizada 20,00 Lactosa monohidrato 51,96 Almidón pregdatinizado 1500 10,00 Acido ascórbico 5,00 Acido cítrico 2,50 Componentes Núcleo Celulosa micxocnstalina 101 5,00 Hidroxianisol butüado 0,04 La prueba de disolución se efectuó en los comprimidos de sirn Ejemplo 4. A dicho efecto, se introdujo 1 comprimido de simv cápsula, utilizando cápsulas tamaño #0 de gelatina dura y celulosa, en un medio tampón acuoso a pH 7 y conteniendo sulfato de sodio en 0,01 N fosfato sódico a 37°C. Los resultad son los de la Tabla 24.
Tabla 24. Prueba de disolución para los comprimidos de simvastatina Ejemplo 7: Prueba de disolución para los comprimidos de ramip Se introdujo por cápsula, 1 comprimido de ramipril del Ejemplo cápsulas tamaño #0 de gelatina dura y de celulosa, en una solu de 0,1 N HCI a 37°C. Los resultados obtenidos son los de la Ta Se introdujo 1 comprimido de ácido acetilsalicílico del Ejem medio tampón acuoso a pH 4.5 y a 37°C. Los resultados obten de la Tabla 26.
Tabla 26. Prueba de disolución para los comprimidos de ácido acetiis 0 min 0% 5 min 40% 15 nuil 90% 30 min 96% Ejemplo 9: Cápsulas de gelatina dura que contienen un recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsal comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simva comprimido recubierto que comprende 2,5, 5 o 10 mg de ramipri De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las enunciado en las cuales la única diferencia fue la composi comprimidos de ramipril, la cual se indica en las Tablas 2 Ahindón pregelaünizado 1500 17,559 Celulosa mircocristalina 200 80,000 Estearil fumarato de sodio 0,500 Tota! núcleo ???ß? Recubrimiento Opadry AMB yeliow 80W32039 4,000 Total comprimido recubierto 105ß0 Tabla 28. Comprimido recubierto, 5 mg de ramipril Tabla 29. Comprimido recubierto, 10 mg de ramipril

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una cápsula que comprende: a) w comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40,5 acetilsalicílico y x comprimido(s) recubierto(s) que compr de ácido acetilsalicílico, donde w es un número entero s entre 0 y 1 , y x es un número entero seleccionado entre tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico e 162 mg y w+x es 1 o 2; o b) y comprimido(s) recubierto(s) que comprende 50 acetilsalicílico y z comprimido(s) recubierto(s) que com mg de ácido acetilsalicílico, donde y es un nú seleccionado entre 0 y 1 , y z es un número entero S entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad tot acetilsalicílico es de 50 a 200 mg e y+z es 1 o 2; a) s comprimido(s) recubierto(s) que comprende simvastatina y t comprimido(s) recubierto(s) que compr de simvastatina, donde s es un número entero seleccion 1 y 2, y t es un número entero seleccionado entre 0, 1 modo que la cantidad total de simvastatina es de 20 a 80 a) p comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg d una forma hidratada, q comprimido(s) recubierto(s) que 10 mg de lisinopril o una forma hidratada y r c recubierto(s) que comprende 20 mg de lisinopril o hidratada, donde p es un número entero seleccionado e es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , y r es entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la c de lisinopril o la forma hidratada es de 5 a 40 mg y p+q+ o b) k comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2,5 mg m comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de ra k es un número entero seleccionado entre 0 y 1 , m es entero seleccionado entre 0 y 1 , y n es un nú seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la canti ramipril es de 2,5 a 20 mg y k+m+n es 1 , 2 o 3; o c) h comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2 mg d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i c recubierto(s) que comprende 4 mg de perindopril farmacéuticamente aceptable del mismo, y j c los comprimidos de ácido acetilsalicílico están recubier película que comprende alcohol de polivinilo hidrolizado; los comprimidos de simvastatina están recubiertos con que comprende una hidroxipropilmetilcelulosa; los compromidos de pravastatina o la sal farmac aceptable están recubiertos con una película que com hidroxipropilmetilcelulosa; los comprimidos de lisinopril o forma hidratada están rec una película que comprende alcohol de polivinilo hidrolizado; los comprimidos de ramipril están recubiertos con una comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimnidos de perindopril o una sal farmac aceptable están recubiertos con una película que compr de polivinilo parcialmente hidrolizado.
2. Una cápsula según la reivindicación 1 , que comprende: (i) a) un comprimido recubierto que comprende 81 acetilsalicílico; o c) un comprimido recubierto que comprende 2, 4 perindopril sal erbumina.
3. Una cápsula según la reivindicación 2, que comprende una seleccionada entre: (1) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend lisinopril dihidrato; (2) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprende lisinopril dihidrato; (3) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend lisinopril dihidrato; (4) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido a dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno (7) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido ac dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend perindopril erbumina; (8) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido ac dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend perindopril erbumina; (9) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido ac dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno simvastatina y un comprimido recubierto que comprend perindopril erbumina; (10) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 5 mg de lisinopril dihidrato; (11) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 10 mg de lisinopril dihidrato; 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 5 mg de ramipril; (15) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 10 mg de ramipril; (16) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 2 mg de perindopril erbumina; (17) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 4 mg de perindopril erbumina; (18) un comprimido recubierto que comprende 81 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 8 mg de perindopril erbumina; (19) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend (22) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que cor mg de ramipril; (23) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que com de ramipril; (24) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que co mg de ramipril; (25) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que com de perindopril erbumina; (26) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que com de perindopril erbumina; 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 10 mg de lisinopril dihidrato; (30) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 20 mg de lisinopril dihidrato; (31) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 2.5 mg de ramipril; (32) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido re comprende 5 mg de ramipril; (33) un comprimido recubierto que comprende 100 m acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido rec comprende 10 mg de ramipril; (34) un comprimido recubierto que comprende 100 mg acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprend
4. Cápsula según la reivindicación 1 , 2 o 3, donde dicha cápsul de gelatina dura.
5. Cápsula según la reivindicación 1 , 2 o 3, donde dicha cápsul de celulosa.
6. Cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, don comprimidos tienen un perfil de liberación no modificada.
7. El uso de una cápsula según cualquiera de las reivindicac para la fabricación de un medicamento para la preven enfermedades cardiovasculares en poblaciones de alto riesgo.
8. El uso según la reivindicación 7 donde las poblaciones de alt personas de más de 55 años de edad, pacientes con ante angina de pecho, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermiten enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, nefr cardíaco o restenosis, fumadores, sujetos obesos y sujetos sed
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