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MX2010010299A - Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-hidroxitriptamina 6. - Google Patents

Derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de 5-hidroxitriptamina 6.

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Publication number
MX2010010299A
MX2010010299A MX2010010299A MX2010010299A MX2010010299A MX 2010010299 A MX2010010299 A MX 2010010299A MX 2010010299 A MX2010010299 A MX 2010010299A MX 2010010299 A MX2010010299 A MX 2010010299A MX 2010010299 A MX2010010299 A MX 2010010299A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
mixture
compounds
optionally substituted
dihydro
Prior art date
Application number
MX2010010299A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis G Kruse
Bakker Wouter I Iwema
Axel Stoit
Neut Martina A W Van Der
Arnold Van Loevezijn
Agatha A M Rensink
Jennifer Venhorst
Hann Martin De
Original Assignee
Abbott Healthcare Products Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Healthcare Products Bv filed Critical Abbott Healthcare Products Bv
Publication of MX2010010299A publication Critical patent/MX2010010299A/es

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Abstract

Esta invención se refiere a derivados de arilsulfonil pirazolina carboxamidina como antagonistas de receptores de 5-HT6, a métodos para la preparación de estos compuestos e intermediarios novedosos útiles para su síntesis; la invención también se refiere a los usos de dichos compuestos y composiciones, particularmente a su uso para administrarlos a pacientes para lograr un efecto terapéutico en la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, psicosis, epilepsia, trastornos obsesos compulsivos, trastornos del estado de ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, disminución cognitiva leve, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, anorexia, bulimia, trastornos de atracones de comida, ataques de pánico, acatisia, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, trastornos por déficit de atención, retiro del abuso de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, trastornos asociados con un trauma espinal o lesión de la cabeza, hidrocefalia, trastorno funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, obesidad y diabetes tipo II los compuestos tienen la fórmula general (1) (ver fórmula (1) en donde los símbolos tienen los significados que se proporcionan en la descripción.

Description

DERIVADOS DE ARILSULFONIL PIRAZOLIN CARBOXAMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE 5-HIDROXITRIPTAMINAfi CAMPO DE LA TECNICA Esta invención se refiere a las áreas de química orgánica y farmacéutica, y provee derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina, intermediarios, formulaciones y métodos.
TÉCNICA ANTERIOR RELACIONADA La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), un transmisor clave del sistema nervioso central y periférico, modula una amplio intervalo de funciones fisiológicas y patológicas, mediadas a través de numerosas familias de receptores denominadas 5-HT-i, 5-HT2l 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Aunque las funciones de los últimos tres son menos comprendidas que las de los otros, se acepta generalmente que los compuestos que interfieren selectivamente con la transducción de señal mediada por 5-HT son blancos importantes para fármacos novedosos.
El receptor 5-HT6 de rata fue clonado por dos grupos diferentes (Ruat, 1993; Sebben, 1994), y el humano, que comparte un 89% de identidad de secuencia, poco después {Kohen, 1996). Gran parte del interés reciente en el receptor 5-HT6 se debe a que varios agentes psicotrópicos son antagonistas de alta afinidad en el receptor 5-HT6 humano (Kohen, 1996; Roth, 1994). Estos compuestos incluyen amitriptilina (K¡ = 65 nM) y los antipsicóticos atípicos clozapina (K¡ = 9.5 nM), olanzapina (K¡ = 10 nM), y quetiapina (K¡ = 33 nM). Ninguno de estos compuestos, sin embargo, es selectivo. Los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 reportados son Ro 04-6790 y Ro 63-0563. Su utilidad está limitada por su moderada afinidad (K¡ = 50 nM y 12 nM, respectivamente) y pobre farmacocinética {SIeight, 1998). Con el reciente desarrollo de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 Ro-04-6790 y SB-271046, ha habido varios informes sobre la actividad de estos compuestos en modelos de función cognitiva. El SB-271046 mejoró el desempeño en el laberinto de agua de Morris (Rogers, 1999). Estos resultados son consistentes con el hallazgo de que la administración intracerebroventricular crónica de oligonucleótidos antisentido dirigidos hacia la secuencia del receptor 5-HT6 condujo a mejoras en algunas mediciones de desempeño en el laberinto de agua de Morris (Bentley, 1999**). Recientemente, se informó el efecto de antagonistas 5-??6 y oligonucleótidos antisentido 5-HT6 para reducir la ingesta de alimentos en ratas (Bentley, 1997; Bentley, 1999a; Woolley, 2001). La obesidad es una condición caracterizada por un incremento en el contenido de grasa corporal que da por resultado un exceso de peso corporal por encima de las normas aceptadas. La obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema de salud principal en todos los países industrializados. Este trastorno conduce a mortalidad incrementada debido a incidencias aumentadas de enfermedades tales como enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo 2.
Se han identificado ligandos selectivos de 5-HT6 como potencialmente útiles en el tratamiento o profilaxis de ciertos trastornos del sistema nervioso central tales como enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognitiva), declinación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo levé, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia, trastornos de atracones en la alimentación, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastorno de déficit de atención (ADD), abstinencia de abuso de fármacos tal como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, y dolor, y también trastornos asociados con trauma espinal y/o daño en la cabeza tal como hidrocefalia. También se espera que los ligandos selectivos de 5-HT6 sean de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como trastorno funcional del intestino y Síndrome de Intestino Irritable y en el tratamiento o profilaxis de obesidad y diabetes tipo 2, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal. La reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal (por ejemplo tratando los trastornos del peso corporal) se logra entre otros mediante la reducción de la ingesta de alimentos.
El objetivo de la presente invención fue proveer antagonistas de 5-HT6 potentes y selectivos, metabólicamente más estables que los antagonistas de 5-HT6 conocidos, químicamente relacionados (como se describe en la WO 2008/034863), compuestos útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se ha hallado que ciertos derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina que tienen una funcionalidad donante de enlace hidrógeno sobre o en el grupo molecular arilsulfonilo, son antagonistas de los receptores 5-HT6, más potentes y metabólicamente más estables que los antagonistas de 5-HT6 conocidos, químicamente relacionados. La invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (1): (1) o un tautómero, estereoisómero, N-óx¡do, o una sal farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde: - Ri se elige de hidrógeno o un grupo alquilo de (Ci-4), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, - R2 y R3 se eligen independientemente de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de (C^) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, independientemente elegidos de: halógeno, alquilo de (Ci- ), alquenilo de (C- ), alquinilo de (Ci-4), CF3, NH2, NH-alquilo de (Ci^), N[alquilo de (Ci-4)]2, OH, =O, O-alquilo de (C1-4), ó OCF3, o, R1 y R2, junto con los átomos de carbono marcados 'a' y 'b' forman un anillo cicloalquilo de C5-8, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de (C- ), o, - R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un anillo cicloalquilo de C3-8 o un anillo heterocicloalquilo de C4-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, - R4 y R5 se eligen independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de (Ci-4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o, - R4 y R5 se eligen independientemente de un grupo aromático o hetero-aromático, monocíclico o bicíclico fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, con la condición de que Q no puede ser =O (ceto) en anillos aromáticos, o - R3 y R , junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un anillo cicloalquilo de C3-8 o un anillo heterocicloalquilo de C5.8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, - R6 y R7 se eligen independientemente de hidrógeno, o un grupo alquilo de (C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, o un grupo dialquilo de (Ci-3)-am¡no-alquilo de (Ci.3) , o, - R6 y R7 independientemente son elegidos de un grupe o aromático o hetero-aromático, monocíclico o bicíclico fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o, - R6 y R7 independientemente son un grupo cicloalquilo de C5-8 o un grupo heterocicloalquilo de C5-8 opcionalmente sustituido con uno o más i sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o, - R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de C5-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, - Re se elige de: en donde: - el asterisco (*) marca el enlace al átomo de S, - n es ya sea 0 (cero) ó , es un grupo arilo o heteroarilo, - X, Y y Z se eligen independientemente de C, N, O ó S, con el entendimiento que los enlaces en el anillo que contiene X, Y o Z pueden ser simples o dobles, y C y N están sustituidos solamente con átomos de H, - R y R' se eligen independientemente de halógeno, alquilo de (Ci-4), alquenilo de (Ci_4), alquinilo de (C1-4), CF3, NH2, NH-alquilo de (C1-4), N[alquilo de (C )]2, OH, SH, ceto, O-alquilo de (C -4), S-alquilo de (C1-4), SO-alquilo de (C- ), SO2-alquilo de (C- ), OCF3, nitro y ciano, con la condición de que cuando Ri, R3, R , R5 y R6 son hidrógeno, R2 y R7 son etilo, y Ra es 4-aminofenilo o 3-cloro-4-aminofenilo, lós compuestos no son mezclas racémicas sino enantiomeros puros {ambas mezclas racémicas se describieron en el documento WO 2008/034863).
La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros así como a estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (1). La invención también se refiere al isómero E, al isómero Z y mezclas E/Z de los compuestos que tienen la fórmula (1 ).
La invención se refiere particularmente a un compuesto de la fórmula general (1) o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde: - Ri, R4 y Re son hidrógeno ! - R2 y R3 se eligen independientemente de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de (C- ), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q*, independientemente elegidos de: halógeno, alquilo de (C- ), NH2, NH-alquilo de (C1 -4), N[alquilo de (C1-4)]2 ó OH, o - 2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo de C3^ o un anillo heterocicloalquilo de C5-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q* como se definió anteriormente, R5 se elige de hidrógeno o un grupo alquilo de (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q* como se definió anteriormente, o un grupo aromático o heteroaromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q* como se definió anteriormente, - R7 se elige de hidrógeno, o un grupo alquilo de (C - ) no sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, - R8 se elige de: en donde los símbolos tienen los mismos significados dados en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R3 y R5 son hidrógeno, R2 y R7 son etilo, y R$ es 4-aminofenilo o 3-cloro-4-aminofenilo, los compuestos no son mezclas racémicas sino enantiómeros puros.
En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) en donde uno, o ambos, de los dos átomos de carbono potencialmente asimétricos en el anillo pirazolina es el enantiómero levo rotatorio o dextro rotatorio.
Los compuestos de la invención de la fórmula (1), así como las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, tienen actividad antagonista de 5-??6. Son útiles en el tratamiento de trastornos que involucran los receptores 5-HT6, o son tratables mediante manipulación de esos receptores. Por ejemplo en. la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, anorexia, bulimia, trastornos de atracones en la alimentación, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad y déficit de atención, trastorno de déficit de atención, abstinencia del abuso de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, trastornos asociados con trauma espinal o daño en la cabeza, hidrocefalia, trastorno funcional del intestino, Síndrome de Intestino Irritable, obesidad y diabetes tipo 2.
Otras modalidades de la invención incluyen: composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, un trastorno o condición tratable bloqueando los receptores 5-HT6, la composición comprendiendo un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; métodos para el tratamiento de un trastorno o condición tratable bloqueando los receptores 5-HT6, el método comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, un trastorno o condición elegida de los trastornos listados en la presente invención; métodos para el tratamiento de un trastorno o condición elegido de los trastornos listados en la presente invención, los métodos comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; composiciones farmacéuticas para tratar un trastorno o condición elegido de los trastornos listados en la presente invención, comprendiendo las composiciones un compuesto de la fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable; métodos para tratar un trastorno o condición elegido de los trastornos listados en la presente invención, comprendiendo los métodos administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento un compuesto de la fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; métodos para antagonizar un receptor de 5-HTQ que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1 ).
La invención también provee el uso de un compuesto o sal de conformidad con la fórmula (1) para la fabricación de un medicamento.
La invención se relaciona adicionalmente a terapias de combinación en donde un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, es administrada concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para tratar una o más de las condiciones listadas. Dichos otros agentes terapéuticos pueden ser administrados antes de, simultáneamente con, o siguiendo a la administración de los compuestos de la invención.
La invención también provee compuestos, composiciones farmacéuticas, kits y métodos para tratar un trastorno o condición elegida de los trastornos listados en la presente invención, comprendiendo el método administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención poseen actividad antagonizante del receptor 5-HT6. Esta actividad de los compuestos de la invención es fácilmente demostrada, por ejemplo, utilizando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica.
La invención también provee métodos de preparación de los compuestos de la invención y los intermediarios utilizados en esos métodos.
El aislamiento y purificación de los compuestos e intermediarios descritos en la presente se puede llevar a cabo, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía líquida preparativa de baja o alta resolución, o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados pueden tomarse a partir de las preparaciones y ejemplos. Sin embargo, también pueden utilizarse, por supuesto, otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros aislados, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.
Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, la molécula puede tener centros asimétricos adicionales. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos. Todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados pertenecen a esta invención. La presente invención comprende todas esas formas isoméricas de estos compuestos. La fórmula (1) muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas puede lograrse como es conocido en la técnica mediante una apropiada modificación de la metodología descrita en la presente invención. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada mediante cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o intermediarios cristalinos los cuales son derivatizados, si s necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar en los enantiómeros individuales mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de la mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de la separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. El acoplamiento a menudo consiste en la formación de sales utilizando un ácido o base enantioméricamente puro, por ejemplo ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Los derivados diastereoméricos se pueden convertir luego a los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral agregado. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales: Métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto se puede obtener mediante síntesis estereoselectiva utilizando materiales o reactivos de partida de configuración conocida ópticamente puros, mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los isómeros cis y trans del compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pertenecen a la invención, y esto se aplica también a los tautómeros de los compuestos de fórmula (1) o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos: como tales, pertenecen a la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos también caen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos isotópicamente marcados de la formula (1) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo los compuestos de fórmula (1) isotópicamente marcados para ser detectables mediante PET o SPECT, también están incluidos dentro del alcance de la invención. Lo mismo se aplica a los compuestos de la fórmula (1) marcados con [13C], [1 C], [3H], [18F], [125l] u otros átomos isotópicamente enriquecidos, adecuados para unión a receptores o estudios de metabolismo.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como reactivos o estándares en el estudio bioquímico de la función, disfunción y enfermedad neurológicas.
Definiciones Dentro del contexto de esta descripción, el término 'antagonista del receptor 5-HT6' se refiere a un compuesto que exhibe esta actividad -medida mediante ensayos farmacológicos no ambiguos y bien aceptados, que incluyen aquellos descritos en el documento WO 2008/034863— sin exhibir reactividad cruzada sustancial hacia otro receptor.
Los términos generales utilizados en la descripción de los compuestos descritos en la presente tienen sus significados usuales. El término alquilo como se utiliza en la presente invención significa una cadena hidrocarburo ramificada o recta, saturada univalente. A menos que se exprese de otra manera, dichas cadenas pueden contener de 1 a 18 átomos de carbono. Representativos de dichos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo y los similares. Cuando se califica como "inferior", el grupo alquilo contendrá de 1 a 6 átomos de carbono. El mismo contenido de carbonos se aplica al término parental "alcano" y a términos derivados tales como "alcoxi". El contenido de carbonos de diversas porciones que contienen hidrocarburo está indicado mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la porción, es decir, el prefijo Cx-Cy define el número de átomos de carbono presente desde el entero "x" hasta el entero "y" inclusive. "Alquilo de (C1-3)" por ejemplo, significa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y "alquilo de (C^)" significa "metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo o 2-metil-n-propilo". El término "alquenilo" significa radicales hidrocarburo rectos o ramificados que tienen uno o más enlaces doble carbono-carbono, tales como vinilo, alilo, butenilo, etc., y por ejemplo representa alquenilo de (C2- )- En los grupos "alquinilo" los radicales hidrocarburo rectos o ramificados tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono, tales como etinilo, propargilo, 1-butinilo, 2-butinilo, etc., y por ejemplo representan alquinilo de (C2-4)- A menos que se indique de otra manera, las cadenas "alquenilo" y "alquinilo" pueden contener desde 1 a 18 átomos de carbono.
El término "acilo" significa alquilo de (Ci.3)carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquilo de (d.3)carbonilo. "Arilo" comprende grupos aromáticos mono- o policíclicos, incluyendo fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, naftacenilo y azulenilo. "Heteroarilo" comprende grupos heteroaromáticos mono- o policíclicos, incluyendo furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, bencimidazolilo, cinnolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzotiazolilo, benzo[ ,2,5]tiadiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo y pteridinilo.
"Halo" o "Halógeno" significan cloro, flúor, bromo o iodo; "hetero" como en "heteroalquilo, heteroaromático" etc. significa que contienen uno o más átomos de N, O ó S. "Heteroalquilo" incluye grupos alquilo con heteroatomos en cualquier posición, incluyendo asi grupos alquilo enlazados con N, enlazados con O ó enlazados con S.
El término "sustituido" significa que el grupo o grupo molecular especificado lleva uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se provee una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes son seleccionados independientemente y no necesitan ser iguales. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes son posibles, ellos pueden ser iguales o diferentes entre sí.
"Cicloalquilo de C3 ' significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; "heterocicloalquilo de (C4- ß)" se refiere a anillos que contienen heteroátomos, que incluyen piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo.
Los términos "oxi", "tio" y "carbo" como se utilizan en la presente invención como parte de otro grupo respectivamente se refieren a un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un grupo carbonilo (C=O), sirviendo de puentes entre dos grupos, tales como por ejemplo hidroxilo, oxialquilo, tioalquilo, carboxialquilo, etc. El término "amino" como se utiliza en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de nitrógeno que puede ser terminal, o un puente entre otros dos grupos, en donde el grupo puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria (dos átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno, un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y ningún átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, respectivamente). Los términos "sulfinilo" y "sulfonilo" como se utilizan en la presente como parte de otro grupo se refieren respectivamente a un grupo -SO- o -SO2-.
Para proveer una descripción más concisa, los términos "compuesto" o "compuestos" incluyen tautómeros, estereoisómeros, N-óxidos, análogos isotópicamente marcados, o sales farmacológicamente aceptables, aún cuando no estén explícitamente mencionados.
Los N-óxidos de los compuestos mencionados anteriormente pertenecen a la invención. Las aminas terciarias pueden o no dar lugar a metabolitos N-óxido. El grado en el cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades traza hasta conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos que sus correspondientes aminas terciarias o menos activos. Mientras los N-óxidos pueden fácilmente ser reducidos a sus correspondientes aminas terciarias mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto sucede en diversos grados. Algunos N-óxidos sufren conversión reductiva casi cuantitativa a las correspondientes aminas terciarias, en otros casos la conversión es una mera reacción de traza, o incluso está completamente ausente (Bickel, 1969).
El término "forma" comprende todos los sólidos: polimorfos, solvatos, formas amorfas. "Forma cristalina" se refiere a diversas formas sólidas del mismo compuesto, por ejemplo polimorfos, solvatos y formas amorfas. "Formas amorfas" son materiales no cristalinos sin orden de alto intervalo y generalmente no brindan un distintivo diagrama de difracción de rayos X en polvo. Las formas cristalinas han sido descritas en general por Byrn (1995) y Martin (1995). Los "polimorfos" son estructuras cristalinas en las cuales un compuesto puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaque cristalino, todas las cuales tienen la misma composición elemental. El polimorfismo es un fenómeno que ocurre frecuentemente, afectado por condiciones severas de cristalización tales como temperatura, nivel de sobresaturación, presencia de impurezas, polaridad del solvente, velocidad de enfriamiento. Diferentes polimorfos usualmente tienen diferentes diagramas de difracción de rayos X, espectros de NMR de estado sólido, espectros infrarrojo o Raman, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad, y solubilidad. El solvente de recristalización, velocidad de cristalización, temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que una forma cristalina predomine.
Para proveer una más concisa descripción, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si se usa explícitamente el término "aproximadamente" o no se lo usa, cada cantidad brindada en la presente está destinada a referirse al valor real dado y también está destinada a referirse a la aproximación a tal valor dado que sería razonablemente inferida en base al conocimiento común en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición para tal valor dado.
Las expresiones "selectivo" y "selectividad" se refieren a compuestos que exhiben reactividad hacia un receptor particular (por ejemplo un receptor d-??d) sin exhibir sustancial reactividad cruzada hacia otro receptor (por ejemplo otros subtipos de receptor 5-HT).
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprenden" y variaciones de la palabra tales como "comprendiendo" y "comprende" no están destinadas a excluir otros aditivos, componentes, enteros o etapas.
Aunque es posible que los compuestos de la formula (1) sean administrados como el compuesto crudo, es preferible presentarlos como una "composición farmacéutica". De conformidad con un aspecto adicional, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable i del mismo, junto con uno o más vehículos del mismo farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
El término "composición" como se utiliza en la presente invención comprende un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar ingredientes especificados en cantidades especificadas. En relación con composiciones farmacéuticas, esta expresión comprende un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un vehículo opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, dé la combinación, complejamiento o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o a partir de la disociación de uno o más de los ingredientes, o a partir de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas son preparadas asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye suficiente compuesto objeto activo para producir el efecto deseado sobre el progreso o estado de las enfermedades. De manera concordante, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada por mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.
Dentro del contexto de esta solicitud, el término "preparación de combinación" comprende tanto combinaciones verdaderas, significando un compuesto de la fórmula (1) y uno o más de otros medicamentos combinados físicamente en una preparación tal como una tableta o fluido para inyección, así como "kit de partes", que comprende un compuesto de la fórmula (1) y uno o más de otro medicamento en formas de dosificación separadas, junto con instrucciones para uso, opcionalmente con medios adicionales para facilitar el cumplimiento con la administración de los compuestos componentes, por ejemplo etiqueta o dibujos. Con las combinaciones verdaderas, la farmacoterapia por definición es simultánea. Los contenidos de los "kits de partes", pueden ser administrados tanto simultáneamente como a diferentes intervalos de tiempo. Que la terapia sea concomitante o secuencial dependerá de las características de los otros medicamentos utilizados, características como el comienzo o duración de la acción, niveles en plasma, eliminación, etc., así como de la enfermedad, su estadio y características del paciente individual.
La afinidad de los compuestos de la invención por los receptores 5HT6 fue determinada como se describió anteriormente. A partir de la afinidad de unión medida para un dado compuesto de la fórmula (1), se puede estimar una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual á dos veces el valor de K¡ medido, casi el 100% de los receptores 5??6 probablemente estarán ocupados con el compuesto. Convirtiendo esa concentración a mg de compuesto por kg de paciente se obtiene una dosis efectiva mínima teórica, suponiendo biodisponibilidad ideal. La farmacocinética, farmacodinámica y otras consideraciones pueden alterar la dosis realmente administrada en un valor mayor o menor. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como la indicación pertinente, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. En general, la administración de la dosis diaria total a un paciente en dosis únicas o individuales pueden ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente y más usualmente de 0.01 a 1.000 mg por día, de ingredientes totales activos. Dichas dosificaciones serán administradas a un paciente en necesidad de tratamiento de una a tres veces cada día, o tan a menudo como sea necesario para eficacia, y por períodos de al menos dos meses, más típicamente durante al menos seis meses o crónicamente.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar una condición tratable mediante administración de una composición de la invención. Esa cantidad incluye la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica o mejoradora detectable en un sistema de tejido, animal o humano. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar las condiciones listadas en la presente invención. La cantidad farmacéuticamente efectiva precisa para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y grado de la condición que está siendo tratada, recomendaciones del médico tratante y de los agentes terapéuticos o combinación de agentes terapéuticos, seleccionados para administración. En consecuencia, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta por anticipado. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del profundo juicio medico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebidas toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, y se compadecen con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Se pueden preparar ¡n situ cuando se aislan y purifican finalmente los compuestos de la invención, o de manera separada haciéndolos reaccionar con bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos (Berge, 1977). La forma "base libre" se puede regenerar contactando la sal con una base o ácido, y aislando el compuesto parental en una forma convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los propósitos de la presente invención.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una enfermedad o condición humana, e incluye: (1) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (2) aliviar la enfermedad o condición, es decir, provocar la regresión de la condición, o (3) detener los síntomas de la enfermedad. El término "inhibir" incluye su significado generalmente aceptado que incluye restringir, aliviar, mejorar, y hacer más lenta, detener o invertir la progresión, severidad o un síntoma resultante. Como se utiliza en la presente invención, el término "terapia médica" está destinado a incluir regímenes de diagnóstico y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo en humanos.
Como se utiliza en la presente invención, el término "trastornos del peso corporal" se refiere a los trastornos causados por un desbalance entre la ingesta de energía y el gasto de energía, dando por resultado peso corporal anormal (por ejemplo excesivo). Dichos trastornos del peso corporal incluyen obesidad (Roth, 1994; Sibley, 1993; Sleigh, 1995, 1997). "Obesidad" se refiere a una condición por la cual una persona tiene un Indice de Masa Corporal (IMC), calculado como el peso dividido la altura al cuadrado (kg/m2), de al menos 25.9. Convencionalmente, aquellas personas con peso normal tienen un IMC de 19.9 a menos de 25.9. La obesidad en la presente puede ser debida a cualquier causa, sea genética o ambiental. Los ejemplos de trastornos que pueden dar por resultado obesidad o ser la causa de obesidad incluyen sobrealimentación y bulimia, enfermedad de ovarios policística, craniofaringioma, síndrome de Prader-Willy, el síndrome de Frohlich, diabetes Tipo II, sujetos deficientes en GH, estatura breve variante normal, síndrome de Turners y otras condiciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en el gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa libre de grasa, por ejemplo niños con leucemia linfoblástica aguda.
Abreviaturas ACE-CI cloroformato de 1 -cloroetilo ACN acetonitrilo ADD trastorno de déficit de atención ADHD trastorno de hiperactividad y déficit de atención API ionización a presión atmosférica BEMP 2-ter-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro- 1 ,3,2-diazafosforina IMC índice de masa corporal Boc ter-butoxicarbonilo Boc20 dicarbonato de di-ter-butilo CHO Ovario de Hámster Chino (células) CNS sistema nervioso central CUR cortina de gas DCM diclorometano DiPEA ?,?-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMC cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio DMF N,N'-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EA acetato de etilo SI Ionización por Rocío de Electrones FCS suero fetal bovino FP potencial de enfoque g gramo(s) h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alta resolución 5-HT 5-hidroxit ptamina, serotonina Mel ioduro de metilo MeOH metanol mg miligramo(s) min minuto(s) mi mililitro(s) p.f. punto de fusión c.q. intervalo de fusión MS espectrometría de masa MTBE metil ter-butil éter PA éter de petróleo (40-60) Rf factor de retención (cromatografía en capa Rt tiempo de retención (LC-MS) RT temperatura ambiente SIM Monitoreo de Iones Seleccionados SCX Intercambio de Cationes Fuertes SPE Extracción en Fase Sólida t½ vida media TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBDPS ter-butildifenilsililo TFAA anhídrido trifluoroacético TMS trimetilsililo TMSCI cloruro de trimetilsililo THF tetrahidrofurano WME Medio E de Williams X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4,,6'-tr¡isoprop¡lbifenilo EJEMPLO 1 Métodos analíticos Los espectros de resonancia magnética nuclear (1H NMR) se determinaron en el solvente indicado utilizando un instrumento Bruker ARX 400 (1H: 400 MHz) o un Varían VXR200 (1H: 200 MHz) a 300 K, a menos que se indique de otra manera. Los espectros se determinaron en cloroformo deuterado o DMSO obtenidos de Cambridge Isotope Laboratories Ltd. Los desplazamientos químicos (d) se brindan en ppm campo abajo del tetrametilsilano (1 H). Las constantes de acoplamiento J se brindan en Hz. Las formas de los picos en los espectros NMR están indicadas con los símbolos 'q' (cuarteto), 'dq' (doble cuarteto), ? (triplete), 'dt' (doble triplete), 'd' (doblete), 'dd' (doble doblete), 'ddd' (doble doble doblete), 's' (singulete), 'bs' (singulete ancho) y 'm' (multiplete). Las señales de NH y OH fueron identificadas después de mezclar la muestra con una gota de D2O.
La cromatografía instantánea se refiere a la purificación utilizando el eluyente indicado y gel de sílice (gel de sílice Merck 60: 0.040-0.063 mm). Los puntos de fusión fueron registrados en un aparato de punto de fusión Büchi B-545. Todas las reacciones que involucran compuestos sensibles a la humedad y/o al oxígeno fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Las reacciones fueron monitoreadas utilizando cromatografía en capa fina (TLC) sobre placas recubiertas con gel de sílice (Merck F254 recubiertas gel de sílice 60) con el eluyente indicado. Las manchas se visualizaron mediante luz UV (254 nm) o l2.
Cromatografía Líquida - Espectrometría de Masa (LC-MS): El sistema LC-MS consistía de 2 microbombas Perkin Elmer serie 200. Las bombas fueron conectadas una a la otra mediante un mezclador en T de 50 µ?, conectado a un automuestreador Gilson 215. El método era como sigue: etapa tiempo total flujo (µ?/min) A(%) B(%) 0 0 2000 95 5 1 1.8 2000 0 100 2 2.5 2000 0 100 3 2.7 2000 95 5 4 3.0 2000 95 5 A= 100% Agua con 0.025% HCOOH y 10 mmol de NH HCOO PH = + 3 B= 100% ACN con 0.025% HCOOH El automuestreador tenía un bucle de inyección de 2 µ?, y estaba conectado a una columna Waters Atlantis C18 30*4.6 mm con partículas de 3 µ?t?. La columna fue termostatizada en un horno para columnas Perkin Elmer serie 200 a 40°C. La columna fue conectada a un medidor de UV Perkin Elmer serie 200 UV con una celda de flujo de 2.7 µ?. La longitud de onda fue establecida en 254 nm. El medidor de UV fue conectado a un espectrómetro de masa Sciex API 150EX. El espectrómetro de masa tenía los siguientes parámetros: Intervalo de barrido: 150-900 a.m.u.; polaridad: positiva; modo'de barrido: perfil; resolución Q1: UNIT; tamaño del paso: 0.10 a.m.u.; tiempo por barrido: 0.500 seg; NEB: 10; CUR: 10 IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 y EP: 10. El detector de dispersión de luz fue conectado al Sciex API 150. El detector de dispersión de luz era un Sedere Sedex 55 operando a 50°C y 2.94 atmósferas de N2. El sistema completo era controlado mediante una Powermac G3.
EJEMPLO 2 Aspectos generales de la síntesis Las síntesis adecuadas de los compuestos e intermediarios reivindicados que contienen grupos moleculares pirazolina siguen rutas análogas a aquellas previstas previamente en el documento WO 2008/034863, empleando bloques de construcción de 4,5-dihidro-1H-pirazol o 4,5-dihidro-3H-pirazol los cuales están comercialmente disponibles o se preparan como de describe más adelante.
Ruta 1 La Ruta 1 emplea estructuras de N-(bis-alquilosulfanil-metilen)-sulfonamida de la fórmula general (V), las cuales pueden ser preparadas a partir de sulfonamidas mediante reacción con CS2 en presencia de KOH, seguido por reacción con un haluro de alquilo tal como ioduro de metilo. Las dos funcionalidades S-alquilo pueden subsecuentemente ser sustituidas por aminas, preferiblemente partiendo con los bloques de construcción de pirazolina para obtener estructuras de la fórmula general (VI), para culminar con derivados de sulfonilpirazolin carboxamidina de la fórmula general (IV).
Ruta 2 La Ruta 2 emplea fragmentos de alquil-isotiourea o formas salinas adecuadas de la misma de la fórmula general (IX), convenientemente preparadas mediante reacción de bloques de construcción de tiourea con haluros de alquilo, tales como ioduro de metilo, que pueden hacerse reaccionar con pirazolinas en presencia de base para obtener derivados de pirazolin carboxamidina de la fórmula general (X). Estos últimos pueden hacerse reaccionar con haluros de sulfonilo (X = Br, Cl, F, preferiblemente Cl) en presencia de base para obtener derivados de sulfonilpirazolin carboxamidina de la fórmula general (IV).
La Ruta 3 emplea sulfonil carbamatos de la fórmula general (I), que pueden ser preparados por ejemplo mediante reacción de sulfonamidas con clorofórmate de metilo o dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de base. Sus productos de reacción con pirazolinas de la fórmula general (II) puede subsecuentemente ser convertido en los intermediarios cloroimina de la fórmula general (III) utilizando agentes halogenantes tales como PCI3, POCI3/DMAP o cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (DMC), seguido por reacción con aminas para obtener los derivados de sulfonilpirazolin carboxamidina de la fórmula general (IV).
La selección de los procedimientos de síntesis particulares depende de factores conocidos para aquellos expertos en la técnica, tales como la compatibilidad de los grupos funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de uso de grupos protectores, catalizadores, reactivos activantes y de acoplamiento y las características estructurales finales presentes en los compuestos finales que están siendo preparados.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico o un ácido orgánico.
EJEMPLO 3 Síntesis de intermediarios de pirazolina Los siguientes intermediarios de pirazolina fueron sintetizados describe en el documento WO 2008/034863.
(V¡) (Vii) (Viii) (¡X) (xxiv) (xxv) (xxx) (i) 3-etil-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol; (ii) 3-metil-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol ; (iii) 4-eti I-4 , 5-d ih id ro- 1 H-pirazol; (iv) 4-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (v) 5-etil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (vi) 4,4-dimetil-4,5-dihidro-3H-pirazol; (vii) 4,4-dietil-4,5-dihidro-3H-pirazol; (viii) 2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-eno; (ix) 2,3-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno; (x) 4-etil-3-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xi) S.Sa^.S.ey-hexahidro^H-indazol; (xii) 4-etil-5-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xiii) 5-etil-4-metil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xiv) 3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xv) 5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xvi) 5-furan-2-il-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xvii) 3-(3,4-dihidro-2H-pirazol-3-il)-piridina; (xviii) 5-furan-3-il-4,5-dihidro-1H-pirazol; (xix) 2-(3,4-dihidro-2H-pirazol-3-il)-piridina; (xx) 4-(3,4-dihidro-2H-pirazol-3-il)-piridina; (xxi) 5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xxü) 5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-1 H-pírazol; (xxüi) 3-isopropil-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xxiv) 4-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xxv) 4-etil-5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol; (xxvi) S-metil-Sa^^^J a-hexahidro-IH-pirazolo^^-clpiridina; (xxvii) 8-bencil-2,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-eno; (xxvüi) 4-benc¡loximetil-4-met¡l-4,5-d¡hidro-3H-p¡razol; (xxix) 8-oxa-2,3-diaza-espiro[4.5]dec-2-eno; (xxx) 4,4-bis-(2,2,2-tnfluoroetil)-4,5-dihidro-3H-pirazol.
EJEMPLO 4 Síntesis de compuestos específicos 4-Amino-N-[(2,3-diaza-espirof4.41non-3-en-2-il)-et¡lamino-metilen)bencensulfonamida (Compuesto 4) 4-Amino-N-(bis-metilsulfanil-metilen)-bencensulfonamida: Se disolvieron 100 g de sulfanilamida en 375 mi de DMF, se agregaron gota a gota 33.2 mi de una solución acuosa 50% de NaOH y la agitación fue continuada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la suspensión blanca, se agregaron gota a gota 19.2 mi de disulfuro de carbono y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue tratada dos veces más con subsecuente adición de 18.1 mi de NaOH acuoso 50% y 9.6 mi de disulfuro de carbono, con un intervalo de agitación de 10 minutos entre los dos ciclos. Después de agitar finalmente la mezcla durante 30 minutos, la solución naranja/rojo fue enfriada con un baño de hielo y se agregaron gota a gota 72.3 mi de iodometano a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 25°C. Se agregó una cantidad de 25 mi de DMF para mantener la mezcla agitable, y la agitación fue continuada durante 1 hora. Mientras aún se enfriaba, se agregaron 250 mi de agua a la mezcla y la suspensión fue agitada mecánicamente durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración y lavado con agua y etanol frío. El residuo fue recristalizado a partir de acetato de etilo para producir, después de secado a 50°C bajo vacío, 64.9 g (40%) de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.38 (s, 6H), 6.15 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.73 Hz, 2H). 4-Amino-N-f(2,3-diaza-espiroí4.41non-3-en-2-il)-metilsulfanil-metilenl-bencensulfonamida En un vial de microondas de 25 mi, se disolvieron 2.00 g de 4-amino-N-(bis-metilsulfanil-metilen)bencensulfonamida y 1.00 g de 2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-eno en 15 mi de piridina. El vial fue tapado y calentado durante 2 horas a 180°C por microondas. Las mezclas resultantes de 8 de estos experimentos secuenciales fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea (DCM/EA 95:5? 90:10) y la evaporación de las fracciones puras produjo 5.20 g (25%) de un sólido amarillo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.63-1.92 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.74 (d, 2H).
A una solución de 4.05 g de 4-amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)-metilsulfanil-metilen]-bencensulfonamida en 30 ml de MeOH se agregaron 7.86 ml de una solución acuosa de etilamina 70%. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y evaporada a sequedad. El residuo fue disuelto en una cantidad mínima de DCM y se trituró con MTBE. El precipitado se separó por filtración y secado bajo vacío, y subsecuentemente se recristalizó a partir de acetato de n-butilo para producir 2.40 g (67%) de 4-amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)-etilamino-metilenj-bencensulfonamida como un material microcristalino blancuzco después de secado bajo vacío a 80°C¡ p.f. 141-142°C. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.47-1.89 (m, 8H), 3.35-3.57 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (br.s., 2H), 6.65 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (br.s., 1H), 7.70 (d, J = 8.73 Hz, 2H). 4-Amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4lnon-3-en-2-il)-etilamino-metilenl-3-fluoro-bencensulfonamida (Compuesto 15) 3-fluoro-4-nitro-bencensulfonamida A una solución de 5.00 g de cloruro de 3-fluoro-4-nitrobencensulfonilo en 20 mi de acetonitrilo enfriado en un baño de hielo se agregaron gota a gota 4.40 mi de una solución 30% de hidróxido de amonio. Después de la remoción del baño de hielo, la agitación fue continuada durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla fue extraída con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4 y evaporadas a sequedad para producir 4.65 g (99%) de un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d 7.51 (s, 2H), 7.89 (d, J = 9.33 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 10.23, 1.81 Hz, 1 H), 8.14-8.21 (m, 1 H). 4-Amino-3-fluoro-bencensulfonamida A una solución de 1.00 g de 3-fluoro-4-nitro-bencensulfonamida en 10 mi de MeOH se agregó 10% molar de paladio sobre carbono. La mezcla fue hidrogenada durante 30 minutos a una presión de H2 de 3.5 kg/cm2. Después de filtración sobre Hyflo, la concentración bajo vacío produjo 630 mg (74%) de un aceite pardo oscuro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d 6.83 (t, J = 8.43 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.28, 1.96 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.99, 1.96 Hz, 1H) [NH2 invisibles]. 4-amino-N-(bis-metilsulfanil-metilen)-3-fluoro-bencensulfonamida Se disolvieron 1.15 g de 4-amino-3-fluoro-bencensulfonamida en 50 mi de DMF, se agregaron gota a gota 0.33 mi de una solución acuosa 50% de NaOH y la agitación fue continuada durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla, se agregaron gota a gota 0.16 mi de disulfuro de carbono y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla fue tratada dos veces más con subsecuente adición de 0.16 mi de NaOH acuoso 50% y 0.08 mi de disulfuro de carbono, con un intervalo de agitación de 30 minutos entre los dos ciclos. Después de agitar finalmente la mezcla durante 1 hora, a la solución púrpura se agregaron gota a gota 0.72 mi de iodometano y la agitación fue continuada durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla en un baño de hielo, se agregaron lentamente a la mezcla 100 mi de agua y la suspensión fue agitada mecánicamente durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración y secado para producir 0.60 g (35%) de un sólido pardo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.55 (s, 6H), 4.20 (br.s., 2H), 6.80 (t, J = 8.58 Hz, 1 H), 7.56-7.64 (m, 2 H). 4-Amino-N-r(213-diaza-espiro[4.41non-3-en-2-il)-metilsulfanil-metilenl-3-fluoro-bencensulfonamida En un vial para microondas de 10 mi, se disolvieron 530 mg de 4-amino-N-(bis-metilsulfanil-metilen)-3-fluoro-bencensulfonamida y 325 mg de 2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-eno en 5 mi de piridina, y se agregó una gota de líquido iónico (hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio). El vial fue tapado y calentado durante 2 horas a 180°C en microondas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y secada bajo vacío y el producto crudo (840 mg) fue utilizado en la etapa subsecuente. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.60-2.03 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.90 (br.s., 2H), 7.00 (s, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.65-7.73 (m, 1 H), 8.62 (d, J = 3.91 Hz, 1 H).
A una solución de 840 mg de 4-amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)-metilsulfanil-metilen]-3-fluoro-bencensulfonamida (cruda) en 25 mi de MeOH se agregaron 3.43 mi de una solución acuosa de etílamina 70%. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó agua, y la mezcla fue extraída con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EA PA 3:1) para producir 260 mg (33% sobre 2 etapas) de 4-amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)-etilamino-metilen]-3-fluoro-bencensulfonam¡da como un aceite pardo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57-1.87 (m, 7H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 6.77 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H) [NH2 invisible].
N-[etilam¡no-(5-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-4-hidroxibencensulfonamida (compuesto 25) N-(bis-metilsulfanil-metilen)-4-metoxi-bencensulfonamida Se disolvieron 10.00 g de 4-metoxibencensulfonamida en 90 mi de DMF y se agregaron 5.16 mi de disulfuro de carbono. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo, seguido por adición gota a gota de 6.47 mi de una solución acuosa 50% de NaOH. La mezcla rojo oscuro fue agitada durante 30 minutos, se agregaron gota a gota 7.65 mi de iodometano, se removió el baño de hielo y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Subsecuentemente, se agregaron lentamente a la mezcla 33 mi de agua y la suspensión fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración, lavado 3 veces con agua y secado bajo vacío. El producto fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM? DCM/MeOH 95:5) para producir 8.00 g (44%) de un material amorfo oleoso blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.53 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.97 (q, J = 5.12 Hz, 2H), 7.93 (q, J = 5.02 Hz, 2H). 4-metoxi-N-ímetilsulfanil-(5-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenlbencensulfonamida Bajo atmósfera de N2, se disolvieron 3.26 g de N-(bis-metilsulfanil-metilen)-4-metoxi-bencensulfonamida y 4.34 g de 5-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol en 25 mi de piridina y se sometieron a reflujo durante 3 días. La mezcla fue enfriada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue tomado en EA y extraído con solución acuosa 5% de NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre MgSO4 y evaporada a sequedad y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM? DCM/MeOH 95:5). La evaporación de las fracciones puras produjo 2.30 g (40%) de un aceite amarillo. TLC: Rf 0.71 (DCM/MeOH 95:5). LC-MS: R, 1.85 minutos (MH+ 390).
N-[etilamino-(5-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-4-metoxi-bencensulfonamida A una solución de 2.30 g de 4-metoxi-N-[metilsulfanil-(5-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-bencensulfonamida en 50 mi de MeOH se agregaron 3.80 mi de una solución acuosa de etilamina 70%. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y evaporada a sequedad. El residuo fue tomado en EA y extraído con solución acuosa 5% de NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre MgSO y evaporada a sequedad, y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa para producir 1.20 g (62%) de un sólido amorfo blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.79 (m, 1 H), 3.28-3.42 (m, 1 H), 3.48-3.67 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.51 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H) [NH de guanidina invisible].
Bajo atmósfera de N2, a una solución de 1.05 g de N-[etilamino- (5-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-4-metoxi-bencensulfonamida en 25 mi de DCM, se agregaron 12.91 mi de una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2, se detuvo con agua y agitada durante otros 30 minutos. Los sólidos fueron separados por filtración y el filtrado fue extraído con agua. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (gradiente por etapas DCM ? DCM/MeOH 95:5). Las fracciones puras fueron concentradas y trituradas con Et20. Los sólidos fueron separados por filtración y secados bajo vacío para producir 0.34 g (34%) de N-[etilamino-(5-fenil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-4-hidroxi-bencensulfonamida como un material cristalino gris, p.f. 158-160°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.69-2.81 (m, 1 H), 3.36-3.47 (m, 1 H), 3.49-3.59 (m, 2H), 5.40-5.51 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 3H), 9.71 (s, 1 H) [NH de guanidina invisible].
N-i(2,3-diaza-espiro[4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metilen1-4-hidroximetil-bencensulfonamida (Compuesto 40) Éster metílico del ácido 4-sulfamoil-benzóico A una mezcla de 5.16 g de 4-carboxi-bencensulfonamida en 150 mi de metanol se agregaron 6.84 mi de ácido sulfúrico. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue evaporada a sequedad y el residuo fue triturado con Et20. El precipitado formado fue separado por filtración, lavado con Et20 y secado para producir 5.2 g (92%) de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 3.90 (s, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.97 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.84 Hz, 2H). 4-hidroximetil-bencensulfonamida A una solución de 5.2 g de éster metílico del ácido 4-sulfamoil-benzóico en 100 mi de THF y 1.44 mi de MeOH, se agregaron 0.77 g de borohidruro de litio de a porciones durante un período de 10 minutos. La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche, enfriada a temperatura ambiente, y vertida sobre hielo que contenía 100 mi de HCI 1 N. La mezcla fue extraída con EtOAc, y la capa orgánica fue secada sobre MgSO4 y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (EtOAc/Hexano 1 :1) para producir 0.75 g (17%) de producto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 4.57 (d, J = 5.81 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.34 Hz, 2H). 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-bencensulfonamida A una mezcla de 750 mg de 4-hidroximetil-bencensulfonamida en 50 mi de DMF se agregaron 1.55 mi de ter-butilclorodifenilsilano y 539 mg de imidazol. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, diluida con EtOAc y extraída con agua. La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (DCM) para producir 0.5 g de producto puro y 0.6 g de material de fracciones de producto contaminado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.07 (s, 3H), 1. 1 (s, 6H), 4.75 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.49 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 7.64-7.74 (m, 4H), 7.90 (d, J = 5.68 Hz, 2H).
N-(bis-metilsulfanil-metilen)-4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-bencensulfonamida A una mezcla de 500 mg de 4-(ter-butil-difenil-silaniloximet¡l)-bencensulfonamida en 50 mi de DMF se agregaron 0.11 mi de disulfuro de carbono, y la mezcla fue enfriada a 10°C. Bajo agitación, se agregaron gota a gota 0.14 mi de NaOH acuoso 50% y la mezcla fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. Subsecuentemente, se agregaron gota a gota 0.16 mi de iodometano y la agitación a temperatura ambiente fue continuada durante 30 minutos. Después de adición de 10 mi de agua, la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración, lavado con agua y secado para producir 0.4 g de producto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.04-1.08 (m, 9H), 2.57 (s, 6H), 4.88 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.34 Hz, 2H). 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-N-[(2.3-diaza-espirof4.41non-3-en-2-il)-rnetilsulfanil-metilen1-bencensulfonamida A 15 mi de piridina, se agregaron 400 mg de N-(bis-metilsulfanil-metilen)-4-(ter-butil-difenil-silan¡loximetil)-bencensulfonamida y 1 1 mg de 2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-eno. La mezcla fue calentada durante dos noches a 90°C, concentrada bajo presión reducida y secada bajo vacío para producir 700 mg de producto (LC-MS Rt 3.91 min) el cual fue utilizado en la etapa subsecuente sin purificación. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.10-1.12 (m, 9H), 1.63-1.94 (m, 8H), 4.82 (s, 2H), 7.01 (s, 1 H), 7.65-7.71 (m, 4H), 7.92-7.96 (m, 2H). 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-N-[(2,3-diaza-espiro[4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metilen1-bencensulfonamida A una solución de 700 mg de 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-N- [(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)-metilsulfan¡l-metilen]-bencensulfonam¡da en 50 mi de metanol se agregaron 1.84 mi de una solución acuosa de etilamina 70%. La mezcla fue agitada durante una hora a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (DCM? DCM/MeOH 97:3) para producir 730 mg de producto. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.10 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.21 Hz, 3H), 1.66-1.75 (m, 8H), 3.48 (dd, J = 7.21 , 5.38 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.80-4.81 (m, 2H), 6.80 (s, 1 H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H).
Se tomaron 694 mg de 4-(ter-butil-difenil-silaniloximetil)-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-¡l)-et¡!-am¡no-met¡len]-bencensulfonam¡da en 40 mi de THF, y se agregaron gota a gota 1.04 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla fue diluida con EtOAc y extraída 3 veces con NaHC03 acuoso 5%. La fase orgánica fue secada sobre MgS04 y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea automatizada (DCM/ eOH 95:5), y el producto crudo resultante fue tomado en EtOAc y extraído dos veces con NaOH acuoso 2N. Después de secado y concentración, el residuo fue agitado con 5 mi de MTBE, y el sólido blanco resultante fue separado por filtración y secado para producir 40 mg de producto. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.15 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.62-1.86 (m, 8H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.84 (br.s., 1 H), 4.77 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 6.80 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H). 4-amino-N-fetilamino-(2,3,8-triaza-espiro[4.51dec-3-en-2-il)-metilenl-bencensulfonamida (compuesto 47) 4-amino-N-f(8-bencil-2,3,8-triaza-espiro[4.51dec-3-en-2-il)-metilsulfanil-metilenl-bencensulfonamida: En un vial para microondas de 25 mi, se suspendieron 1.50 g de 4-amino-N-(bis-metilsulfanil-metilen) bencensulfonamida y 1.37 g de 8-bencil-2,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-eno en 20 mi de piridina. El vial fue tapado y calentado durante 1 hora a 180°C (5.88 atmósferas) en microondas. La mezcla de reacción fue concentrada sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea en columna (DCM ? DCM/MeOH 99:1 ? DCM/MeOH 98:2) produjo 1.03 g (41%) de un amorfo beige. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.57-1.72 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 5H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.64-6.71 (m, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.72-7.79 (m, 2H). 4-amino-N-[(8-bencil-2,3,8-triaza-espiror4.51dec-3-en-2-il)-etilamino-metilenl-bencensulfonamida: A una solución de 1.35 g de 4-amino-N-[(8-bencil-2,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-il)-metilsulfanil-metilen]-bencensulfonamida en 30 mi de MeOH se agregaron 2.26 mi (10 equivalentes) de una solución acuosa de etilamina 70%. La mezcla fue agitada durante un fin de semana a temperatura ambiente y concentrada sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea en columna (DCM ? DCM/MeOH 99:1 ? DCM/MeOH 95:5) produjo 1.16 g (87%) de un vidrio amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 2H), 2.1 1-2.26 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.62-6.70 (m, 2H), 6.76 (s, 1 H), 6.97 (br.s., 1 H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.67-7.75 (m, 2H). Éster ter-butílico del ácido (4-{f(8-bencil-2,3,8-triaza-espirof4.51dec-3-en-2-il)-etilamino-metilen1-sulfamoil)-fenil)-carbámico: A una solución de 510 mg de 4-amino-N-[(8-bencil-2,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida en 10 mi de 1 ,4-dioxano se agregaron 490 mg (2 equivalentes) de dicarbonato de di-ter-butilo. La mezcla fue agitada a reflujo durante la noche, enfriada y concentrada sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea en columna (DCM/MeOH 99:1 ? 95:5) produjo 550 mg (87%) de un vidrio amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.47-1.61 (m, 11H), 1.73-1.86 (m, 2H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.66 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.94 (br.s., 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H). Éster ter-butílico del ácido (4-{fetilamino-(2,3,8-triaza-espirof4.51dec-3-en-2-il)-met¡len1-sulfamoil)-fen¡l)-carbám¡co: Una solución de 550 mg de éster ter-butilico del ácido (4-{[(8-bendl-2,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-il)-etilamino-metilen]-sulfamoil}-fenil)-carbámico en 10 mi de 1,2-dicloroetano fue enfriada en un baño de hielo, y se agregaron gota a gota 0.12 mi (1.1 equivalentes) de cloroformato de 1-cloroetilo y 0.03 mi de DiPEA. Después de 15 minutos se removió el baño de hielo y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada bajo vacío y co-evaporada 3 veces con tolueno. El residuo fue tomado en 10 mi de MeOH y agitado durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla fue concentrada. El residuo fue tomado en EA y extraído con NaOH 2 M. La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea en columna (EtOAc/MeOH/Et3N 50:45:5) produjo 360 mg (72%) de un vidrio naranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.53-1.64 (m, 2H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.29 (s, 1 H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.60-7.74 (m, 3H), 9.70 (s,1 H).
Se suspendieron 360 mg de éster ter-butílico del ácido (4-{[et¡lamino-(213l8-triaza-espiro[4.5]dec-3-en-2-il)-metilen]-sulfamoil}-fenil)-carbámico en 10 mi de etanol; se agregaron 0.44 mi (5 equivalentes) de veratrol, y subsecuentemente 3.49 mi de HCI 1 M en etanol (5 equivalentes). La mezcla fue agitada a 60°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla fue purificada con SPE (Isolute Flash SCX-2, acondicionando, muestreando y lavando con MeOH, elución con NH3 1 M en MeOH) para producir 150 mg (53%) de un vidrio amarillo. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 2.46-2.60 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.50-6.61 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.37-7.52 (m, 3H).
Los compuestos preparados mediante esta ruta de síntesis están marcados como 'ruta 1' en el cuadro más adelante. , 4-am¡no-N-f(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-bencensulfonamida (compuesto 3) lodhidrato de 1-etil-2-metil-isotiourea: Se disolvieron 20.5 g de etil-tiourea en 100 mi de EtOH. La mezcla fue enfriada con un baño de hielo y se agregaron gota a gota 13.5 mi (1.1 equivalentes) de Mel. La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y concentrada bajo vacío para producir 48.3 g de un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 9.10 (br.s., 2H).
Clorhidrato de N-etil-4.4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina Hj N •HCI Se disolvieron 12.0 g de 4,4-dimet¡l-4,5-dihidro-3H-pirazol en 100 mi de piridina. Se agregó una solución de 30.0 g de iodhidrato de 1 -etil-2-metil-isotiourea en 50 mi de piridina y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida y el residuo fue tomado en DC (120 mi). La fase orgánica fue extraída con NaOH 2N (2 x 120 mi), lavada con agua (120 mi), secada sobre Na2SO4 y evaporada bajo presión reducida para producir 16.3 g (79%) de un aceite naranja. El aceite (10.0 g) fue tomado en EtOAc (50 mi) y calentado a 60°C. Después de remover la fuente de calor, se dosificó una solución 5-6N de HCI en isopropanol (20 mi) durante un período de 4 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó EtOAc (50 mi) durante un período de 4 minutos, y la mezcla fue agitada a 20°C durante 90 minutos. Los cristales formados fueron recolectados mediante filtración y lavados con EtOAc (20 mi), seguido por secado bajo presión reducida con calentamiento moderado, para producir 6.52 g (54%) del producto deseado como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.26 (s, 1 H), 8.03 (br.s., 2H), 8.13 (br.s., 1 H).
N-(4-([(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-sulfamoilHeniDacetamida: Se suspendieron 500 mg de clorhidrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 10 mi de DCM, se agregaron 0.88 mi de DiPEA, seguido por 571 mg de cloruro de 4-acetilamino-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La conversión fue llevada más allá haciendo reaccionar durante la noche después de agregar otros 0.44 mi de base y 290 mg de cloruro de sulfonilo. La mezcla fue extraída subsecuentemente con NaHC03 acuoso 5% y solución de NaOH 2M, la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, y evaporada a sequedad y el producto crudo (900 mg de un aceite púrpura, conteniendo >95% del producto anticipado en base a LC-MS) fue utilizado en la etapa subsecuente. LC-MS: Rt 1.34 minutos (MH+ 366).
Se disolvieron 900 mg de N-(4-{[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-p¡razol-1-il)-etilamino-metilen]-sulfamoil}-fenil) acetamida en 5 mi de MeOH, y se agregaron 5 mi de HCI concentrado. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue basificada con NaOH 2M, y extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 99:1) para producir 400 mg (50%) de 4-amino-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida como un sólido amorfo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.74 (br.s., 2H), 4.00 (br.s., 2H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.71 (s, 1 H), 6.90 (br.s., 1 H), 7.67-7.73 (m, 2H). 4-amino-3-cloro-N-[(4^-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-bencensulfonamida (compuesto 13) N-(2-cloro-4-([(4,4-dtmetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-sulfamoilHeniO-acetamida Se suspendieron 500 mg de clorhidrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamid¡na en 10 mi de DCM, se agregaron 0.88 mi de DiPEA, seguido por 655 mg de cloruro de 4-acetilamino-3-cloro-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La conversión fue llevada más allá haciendo reaccionar durante la noche después de agregar otros 0.44 mi de base y 290 mg de cloruro de sulfonilo. La mezcla fue extraída subsecuentemente con NaHC03 acuoso 5% y solución de NaOH 2M, la capa orgánica fue secada sobre Na2S0 y evaporada a sequedad y el producto crudo (680 mg conteniendo 85% del producto anticipado en base a LC-MS) fue utilizado en la etapa subsecuente. LC-MS: R, 1.46 minutos (MH+ 400).
Se disolvieron 680 mg de N-(2-cloro-4-{[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-sulfamoil}-fenil)-acetamida en 5 mi de MeOH y se agregaron 5 mi de HCI concentrado. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue basificada con NaOH 2M, y extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 99:1) para producir 240 mg (40%) de 4-am¡no-3-cloro-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida como un aceite naranja. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.75 (br.s., 2H), 4.37 (br.s., 2H), 6.73 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (br.s., 1 H), 7.62 (dd, J = 2 y 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), Etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il)-metilenamida del ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfónico(compuesto 16) Clorhidrato de 4,N-dietil-4l5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina Se disolvieron 19.36 g de 4-etil-4,5-dihidro-1 H-pirazol en 100 mi de tolueno. Se agregaron 48.5 g de iodhidrato de 1-etil-2-metil-isotiourea y 33.8 mi de DiPEA y la mezcla se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla fue concentrada, se agregó NaOH 2 M, seguido por extracción con DCM (tres veces). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y el solvente fue evaporado bajo vacío para producir 32.7 g (99%) de un aceite rojo conteniendo 75% del producto deseado de acuerdo con NMR. El aceite fue disuelto en EtOH y se agregaron gota a gota 194 mi de HCI 1 M en EtOH. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y concentrada bajo vacío. La cristalización a partir de CH3CN:MTBE = 1 : 1 produjo 1 1.52 g (29%) del producto deseado como un sólido beige. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.46-1.72 (m, 2H), 3.32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 10.5 y 7 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.00 (br.s., 2H).
Etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico Se suspendieron 5.76 g de clorhidrato de 4,N-dietil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 100 mi de DCM, se agregaron 13.10 mi de DiPEA, seguido por 5.00 g de cloruro de 1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fué extraída subsecuentemente con NaHC03 acuoso 5% y solución de NaOH 2M, la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, y evaporada a sequedad. Él residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/EA 3:1 ? EA) para producir 1.85 g (25%) de un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.97 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.45-1.69 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.01-3.16 (m, 1 H), 3.24 (t, J = 8.58 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 1H), 4.02-4.21 (m, 3H), 6.90 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.72-7.82 (m1, 2H), 8.24 (d, J = 8.43 Hz, 1 H) [NH de guanidina invisible].
Se disolvieron 1.74 g de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfónico en 100 mi de EtOH, y se agregaron 22.2 mi de HCI 1M. La mezcla fue agitada durante 5 horas bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue basificada con una solución de NaHCÜ3 5% y extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S0 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM? DCM/EA 4:1) para producir 0.66 g (43%) de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-5-sulfónico como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.97 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.44-1.68 (m, 2H), 2.97-3.13 (m, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 3H), 3.99-4.09 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 8.13 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.00 (br.s., 1 H), 7.55-7.65 (m, 2H) [NH invisible].
Etilamino-(4-etil-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1 H-indol-5-sulfónico (Compuesto 18) Se disolvieron 0.42 g de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfónico en 25 mi de tolueno, y se agregó 10% molar de paladio sobre carbono. La mezcla fue agitada a 50°C durante 5 días, con adición de catalizador fresco (10% molar) después de 2 días. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada sobre Hyflo. El filtrado fue evaporado a sequedad y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM? DCM/EA 9:1) para producir 0.26 g (66%) de etilam¡no-(4-etil-4,5-d¡hidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1H-indol-5-sulfónico como un aceite azul. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.32-1.59 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 1 H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.44, 7.52 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 11.29 Hz, 1 H), 6.54-6.58 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 6.97 (br.s., 1 H) 7.23-7.29 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.73, 1.81 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 9.43 (br.s., 1H).
N-fetilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenl-4-hidroxibencensulfonamida (Compuesto 19) N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenl-4-metoxi- Bajo atmósfera de N2, se suspendieron 0.50 g de clorhidrato de 4,N-dietil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 50 mi de DCM, se agregaron 0.43 mi de DiPEA, seguido por 0.61 g de cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída subsecuentemente con NaHC03 acuoso 5% y solución de NaOH 2M, la capa orgánica fue secada sobre MgS04, y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (gradiente por etapas DCM? DCM/MeOH 95:5) para producir 0.28 g (28%) de producto. TLC: Rf 0.33 (DCM/MeOH 99:1). LC-MS: R, 1.58 minutos (MH+ 339).
En 20 mi de DCM, se disolvieron 0.28 g de N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-4-metoxi-bencensulfonamida, y se agregaron 3.32 mi de una solución de BBr3 1M en DCM. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, extraída con NaHC03 acuoso 5%, secada sobre MgS04 y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (gradiente por etapas DCM? DCM/MeOH 95:5) para producir 0.186 g (59%) de N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-4-hidroxi-bencensulfonamida. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.95 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.50 (dq, J = 14.20, 7.00 Hz, 1 H), 1.60 (dq, J = 14.22, 7.00 Hz, 1 H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.44, 7.52 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 11.29 Hz, 1 H), 6.80 (br.s., 1 H), 6.87 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.73 Hz, 2H) [NH de guanidina invisible]. 3-cloro-N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenl-4-hidroxi-bencensulfonamida (compuesto 26) Cloruro de 3-cloro-4-metoxi-bencensulfonilo Bajo atmósfera de N enfriaron 41.25 mi de ácido clorosulfónico en un baño de hielo, y bajo agitación se agregaron gota a gota 22.26 mi de 2-cloroanisol. La mezcla fue calentada a 55°C; después de 10 minutos se removió la fuente de calor y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida sobre hielo agua y extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (PA EA 9:1) para producir 24.94 g (50%) de un aceite beige. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.03 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.73 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 9.03, 2.41 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.41 Hz, 1 H). 3-cloro-N-fetilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-4-metoxi-bencensulfonamida Se suspendieron 2.00 g de clorhidrato de 4,N-dietil-4,5-dihidro-p¡razol-1-carboxamidina en 100 mi de DCM, se agregaron 10.76 mi de DiPEA, seguido por 3.79 g de cloruro de 3-cloro-4-metoxi-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente y subsecuentemente evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (gradiente por etapas DCM? DCM/EA 9:1 seguido por DCM/MeOH 98:2) para producir 1.38 g (24%) de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.98 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.45-1.69 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 1 H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 1 .29, 7.67 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 1H), 6.80 (br.s., 1 H), 6.92 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.43 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.73, 2.41 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.11 Hz, 1 H).
En 25 mi de DCM, se disolvieron 1.09 g de 3-cloro-N-[etilamino-(4-etil-4 , 5-dihid ro-pirazol- 1 -il)-metilen]-4-metoxi-bencensulfonamida y se agregaron 11.69 mi de una solución 1 M de BBr3 en DCM. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, extraída con NaHCÜ3 acuoso 5%, secada sobre MgS04 y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/EA 95:5) para producir 0.89 g (84%) de 3-cloro-N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-4-hidroxi-bencensulfonamida como un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.97 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.46-1.70 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.14, 7.52 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 1 H), 6.05 (br.s., 1 H), 6.83 (br.s., 1 H), 6.93 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.43 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.73, 2.11 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2. 1 Hz, 1H). 3-amino-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-bencensulfonamida (compuesto 30) N-f(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen1-3-nitro-bencensulfonamida Se suspendieron 1.50 g de clorhidrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 50 mi de DCM, se agregaron 5.02 mi de DiPEA, seguido por 1.95 g de cloruro de 3-nitro-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y extraída con NaHCO3 acuoso 5%. La capa de agua fue acidificada con HCI 1 M y extraída con DCM. La fase orgánica fue secada sobre MgSO4 y evaporada a sequedad para producir 2.18 g (84%) de un aceite pardo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.19 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 3.44-3.53(m, 2H), 3.83 (br.s., 2H), 6.80 (s, 1 H), 7.66 (t, J = 7.98 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.13, 1.20 Hz, 1 H).
En una mezcla de 50 mi de EtOH y 25 mi de agua, se disolvieron 1.11 g de N-[(4,4-dimetil-4,5-dih¡dro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-3-nitro-bencensulfonamida. Subsecuentemente, se agregaron 1.05 g de hierro y 1.08 mi de ácido acético y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada sobre Hyflo y la Hyflo fue enjuagada con MeOH. Se evaporaron los alcoholes del filtrado y se agregó NaHCO3 acuoso 5% y DCM. El material insoluble en estas fases fue separado por filtración, la fase orgánica fue separada y la fase acuosa extraída una vez más con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4 y evaporadas a sequedad para producir 1.02 g (100%) de 3-amino-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilam¡no-metilen]-bencensulfonamida como una espuma parda. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.93 (br.s., 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.90 (br.s., 1 H), 7.20 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H).
Etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico (compuesto 32) Cloruro de 1-acet¡l-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfon¡lo Bajo atmósfera de N2, se enfriaron 25.00 mi de ácido clorosulfónico en un baño de hielo y bajo agitación se agregaron en porciones 5.00 g de 1-acetil-5-bromoindolina. La agitación fue continuada durante 20 minutos después de lo cual se removió el baño de hielo y la mezcla fue calentada a 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue cuidadosamente vertida sobre hielo agua y extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y evaporadas a sequedad para producir 6.57 g (93%) de un sólido beige. H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 2.16 (s, 3H), 3.15 (t, J = 8.58 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 8.58 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
Etilam¡no-(4-etil-4l5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Se suspendieron 1.94 g de clorhidrato de 4,N-dietil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 50 mi de DCM, se agregaron 4.58 mi de DiPEA, seguido por 2.34 g de cloruro de 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro- H-indol-6-sulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y subsecuentemente evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (gradiente DCM/EA 95:5? 75:25) para producir 0.65 g (16%) de un aceite pardo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.98 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.13-1.21 (m, 3H), 1.43-1.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.11 (br.s., 1 H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 4.04-4.27 (m, 3H), 6.91 (s, H), 7.47 (s, 1H), 8.99 (s, H). [NH de guanidina invisible].
Se disolvieron 0.65 g de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1-acetil-5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico en 20 mi de MeOH y se agregaron 20.7 mi de HCI 1M en MeOH. La mezcla fue agitada durante la noche bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue basificada con una solución 5% de NaHC03 y extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/EA 9:1? 8:2) para producir 0.35 g (64%) de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-p¡razol-1-il)-metilenamida del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico como un aceite amarillo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.96 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.45-1.68 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.62 (t, J = 8.43 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 11.14, 7.52 Hz, 1 H), 3.91 (br.s., 1 H), 4.08-4.17 (m, 1 H), 6.76 (br.s., 1 H), 6.90 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H).
Etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il)-metilenamida del ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico (compuesto 33) A una solución de 0.30 g de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico en 50 mi de EtOH se agregaron 0.94 mi de trietilamina. La mezcla fue desgasificada exhaustivamente y se agregó 10% molar de paladio sobre carbono. La mezcla fue hidrogenada durante la noche a una presión de H2 de 1 atmósfera. La mezcla fue filtrada sobre Hyflo, la Hyflo fue lavada con EtOH, y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM ? DCM/EA 95:5? DCM/EA 9:1) para producir 0.20 g (76%) de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenam¡da del ácido 2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico como un aceite rojo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.96 (t, = 7.52 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.43-1.67 (m, 2H), 3.04 (t, J = 8.43 Hz, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.60 (t, J = 8.43 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 11.44, 7.83 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 11.29 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1 H). [NH invisible].
Etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il)-metilenamida del ácido 1H-indol-6-sulfónico (compuesto 34) Se disolvieron 0.14 g de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico en 25 mi de tolueno, la mezcla fue desgasificada, y se agregó 10% molar de paladio sobre carbono. La mezcla fue agitada durante la noche a 50°C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada sobre Hyflo, y la Hyflo fue lavada con tolueno. El filtrado fue evaporado a sequedad y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM ? DCM/EA 95:5 ? DCM/EA 8:2) para producir 70 mg de etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenamida del ácido 1 H-indol-6-sulfónico como un sólido amorfo blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.86 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.32-1.57 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 3.35-3.54 (m, 3H), 3.89 (t, J = 11.44 Hz, 1 H), 6.54 (br.s., 1 H), 6.84 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 6.96 (br.s., 1 H), 7.36 (t, J = 2.86 Hz, 1 H), 7.59-7.70 (m, 2H), 8.26 (d, J = 1.20 Hz, 1 H), 9.55 (br.s., 1H).
N-[(4^-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-3- hidroxi-bencensulfonamida (compuesto 36) N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen1-3- metoxibencensulfonamida Se suspendieron 2.5 g de clorhidrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5- dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 20 mi de DCM, se agregaron 4.39 mi de DiPEA, seguido por 2.52 g de cloruro de 3-metoxi-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída subsecuentemente con NaHCO3 acuoso 5% y solución 2M de NaOH, la capa orgánica fue secada sobre Na2SO4, y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 99,5:0.5? 99:1) para producir 2.95 g (71 %) de un aceite naranja. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.79 (br.s., 2H), 3.85 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.85 (br.s., 1 H), 7.01 (dd, J = 8 y 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.46-7.50 (m, 1 H), 7.53 (br.d., J = 8 Hz, 1 H).
En 20 mi de DCM, se disolvieron 2.32 g de N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-3-metoxi-bencensulfonamida y se agregaron 13.7 mi de una solución 1M de BBr3 en DCM. La mezcla fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa 5% de NaHCÜ3 para apagar la mezcla que contenía un precipitado pegajoso; después del apagado, ésta fue disuelta calentando suavemente la mezcla. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída una vez más con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 99:1? 98:2) para producir 1.24 g (56%) de N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-3-hidroxibencensulfonamida como un polvo beige. ?? ?? (400 Hz, CDC ) d 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H), .14 (s, 6H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.58 (br.s., 2H), 6.72 (s, 1 H), 6.79 (br.s., 1 H), 6.97-7.03 (m, 1 H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.46 (br.d., J = 8 Hz, 1 H), 7.66 (br.s., 1 H). 3-cloro-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen1-5-hidroxi-bencensulfonamida (compuesto 38) 3-bromo-5-cloro-fenol Bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se colocaron 103 mg de 1,5-ciclooctadieno(H5-indenil)iridio (I) en una botella Pirex de 25 mi. Subsecuentemente se agregaron 0.04 mi de 1 ,2-bis(dimetilfosfino)etano, 0.61 mi de 3-bromoclorobenceno y 1.52 mi de pinacolborano. La mezcla fue agitada a 150°C durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el aducto de borano fue tomado en 17 mi de acetona para producir una solución clara. Esta solución fue agregada lentamente a 17.41 mi de una solución 0.30 M de oxona en agua enfriada en un baño de hielo. La mezcla fue agitada vigorosamente durante 15 minutos a temperatura ambiente y extraída tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM) para producir 750 mg (62%) de un sólido beige. 1H NMR cumple con los datos conocidos (compuesto (1), Maleczka, 2003). 1-benciloxi-3-bromo-5-cloro-benceno Se disolvieron 2.54 g de 3-bromo-5-cloro-fenol en 50 mi de acetona. Subsecuentemente se agregaron 8.04 g de carbonato de potasio, 1.52 mi de bromuro de bencilo y 0.86 g de ioduro de tetrabutilamonio. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, enfriada a temperatura ambiente y filtrada, y el filtrado fue concentrado a sequedad. El residuo fue cromatografiado sobre una columna corta de sílice, eluyendo con DCM/PA 1 :4, y el color rosa de las fracciones del producto (en el frente) fueron eliminadas con carbón activado. Después de filtración y evaporación, se obtuvieron 3.11 g (90%) de un aceite amarillo pálido. H NMR (400 MHz, CDCI3) a 5.03 (s, 2H), 6.92 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.31-7.45 (m, 5H).
Cloruro de 3-benciloxi-5-cloro-bencensulfonilo Bajo atmósfera de N2, se disolvieron 2.23 g de 1-benciloxi-3-bromo-5-cloro-benceno en 50 mi de THF seco, y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Gota a gota, se agregaron 14.84 mi de una solución 1 M de complejo cloruro de isopropil magnesio - cloruro de litio, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a -40°C, se agregaron 2.41 mi de cloruro de sulfurilo en una porción (T aumentó a 10°C), y la mezcla fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar con un baño de hielo, la mezcla fue se detuvo con agua y acidificada con HCI acuoso 1 M. La mezcla fue extraída con MTBE, y la fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (PA ? PA/EX20 95:5) para producir 1.53 g (62%) de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 5.14 (s, 2H), 7.30 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.34-7.47 (m, 5H), 7.50 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 1.5 Hz, 1 H). 3-benciloxi-5-cloro-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il)-etilamino-metilenl-bencensulfonamida Se suspendieron 0.93 g de clorhidrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 10 mi de DCM, se agregaron 1.71 mi de DiPEA, seguido por 1.52 g de cloruro de 3-benciloxi-5-cloro-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída subsecuentemente con NaHC03 acuoso 5% y solución de NaOH 2M, la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/acetona 99:1) para producir 1.28 g (62%) de un aceite naranja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.77 (br.s., 2H), 5.09 (s, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.80 (br.s., 1 H), 7.07 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.31-7.48 (m, 6H), 7.51-7.55 (m, 1 H).
En 10 mi DCM, se disolvieron 1.28 g de 3-bencilox¡-5-cloro-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etil-amino-metilen]-bencensulfonamida y después de enfriar en un baño de hielo se agregaron gota a gota 5.64 mi de una solución 1 M de BBr3 en DCM. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y se detuvo con una solución acuosa de NaHC03 5%. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída una vez más con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 99:1 ? 98:2) para producir 0.93 g (92%) de 3-cloro-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-5-hidroxi-bencensulfonamida como un sólido amorfo blanco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.56 (br.s., 2H), 6.75 (br.s., 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.99 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 2 y 1.75 Hz, 1 H), 7.72 (br.s., 1 H). 4-am¡nometil-N-[(2.3-diaza-espiror4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metilenl-bencensulfonamida (compuesto 39) N-etil-2,3-diaza-espiroí4.41non-3-eno-2-carboxamidina Se disolvieron 40.89 g de iodhidrato de 1-etil-2-metil-isotiourea en 150 mi de piridina a 40°C. Subsecuentemente, se agregaron 20.00 g de 2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-eno y la mezcla fue agitada durante la noche bajo reflujo. La mezcla fue enfriada a 60°C y concentrada bajo presión reducida, y el residuo naranja fue tomado en DCM (250 mi). La fase orgánica fue extraída 3 veces con agua, secada sobre Na2S0 y evaporada bajo presión reducida. La piridina residual fue eliminada mediante destilación azeotrópica con agua bajo presión reducida a 60°C, y el agua residual fue eliminada mediante destilación azeotrópica con isopropanol bajo presión reducida a 60°C. Esto produjo 31.5 g de un aceite amarillo/pardo conteniendo -80% del producto anticipado el cual fue utilizado en etapas subsecuentes sin purificación adicional. 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d 1.35 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.57-1.99 (m, 8H), 3.60 (q, J = 7.22 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 7.03 (s, 1 H) [NH2 de guanidina invisible].
Cloruro de 4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-d¡hidro-isoindol-2-ilmetil)-bencensulfonilo Bajo atmósfera de N2, se enfriaron en un baño de hielo 11.26 mi de ácido clorosulfónico, y bajo agitación se agregaron 10.00 g de n-bencilftalimida en porciones durante un período de 20 minutos Se removió el baño de hielo y la mezcla fue calentada a 60°C durante 30 minutos Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue cuidadosamente vertida sobre hielo agua y extraído dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSC>4 y concentradas hasta un volumen pequeño. El producto fue obtenido mediante trituración del concentrado con PA para producir 10.44 g (73%) de un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 4.95 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.43 Hz, 2H).
N-[(2,3-diaza-espirof4.4lnon-3-en-2-il)-etilamino-metilenl-4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-bencensulfonamida Se tomaron 3.07 g de N-etil-2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-carboxamidina en 200 mi de DCM, se agregaron 10.83 mi de DiPEA, seguido por 5.00 g de cloruro de 4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-bencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída subsecuentemente con NaHC03 acuoso 5% y solución 2M de NaOH, la capa orgánica fue secada sobre Na2S04, y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (PA/EA 1 :1) para producir 2.51 g (38%) de un aceite pardo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.13 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.60-1.82 (m, 8H), 3.41- 3.50 (m, 2H), 3.81 (br.s., 2H), 4.89 (s, 2H), 6.79 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.43 Hz, 2H) [NH de guanidina invisible].
Se tomaron 2.51 g de N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)- etilamino-metilen]-4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)- bencensulfonamida en 50 mi de EtOH. Después de adición de 0.70 mi de hidrato de hidrazina, la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado formado fue separado por filtración. El filtrado fue concentrado, y el residuo fue triturado con DCM. Los sólidos fueron separados por filtración, y el filtrado fue evaporado a sequedad para producir 1.20 g (67%) de 4-aminometil-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en- 2-¡l)-etilamino-met¡len]bencensulfonamida como un aceite rojo. 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 1.14 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.59-1.83 (m, 8H), 3.46 (q, 2H), 3.82 (br.s., 2H), 3.92 (br.s., 2H), 6.82 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.13 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.13 Hz, 2H) [NH de NH2 y guanid'ina invisibles]. 4-(f(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]- sulfamoill-benzamidina (compuesto 41) 4-c¡ano-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen1- bencensulfonamida Se suspendieron 500 mg de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol- 1-carboxamidina en 10 mi de diclorometano; se agregaron 0.92 mi (2.2 equivalentes) de DiPEA y subsecuentemente 0.49 g (1.0 equivalente) de cloruro de 4-cianobencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con NaHC03 acuoso 5% y NaOH acuoso 2 M, secada sobre Na2S04 y concentrada bajo presión reducida para producir 680 mg (82%) de un aceite pardo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 6.71 (br.s., 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.73-7.79 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 2H).
Se suspendieron 1.08 g (10 equivalentes) de cloruro de amonio en 10 mi de tolueno y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Gota a gota, se agregaron 10.12 mi de una solución 2 M de trimetilaluminio (10 equivalentes), se removió el baño de hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsecuentemente, se agregó gota a gota una solución de 0.71 g de 4-ciano-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida en 10 mi de tolueno, y la mezcla fue agitada a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla fue diluida con acetato de etilo y extraída con NaOH 2 M. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. La purificación con cromatografía instantánea en columna (MeOH/Et3N 97:3) produjo 310 mg (43%) de un amorfo blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.80 (br.s., 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H). 3-(f(4,4-dimetil-4,5-dih¡dro-pirazol-1-il)-etilamino-met¡lenl-sulfamoiD-benzamidina (compuesto 42) 3-ciano-N-f(4,4-dimetil-4l5-dihidro-pirazol-1-¡l)-etilamino-met¡len1-bencensulfonamida Se suspendieron 500 mg de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 10 mi de diclorometano; se agregaron 0.92 mi (2.2 equivalentes) de DiPEA y subsecuentemente 0.49 g (1.0 equivalente) de cloruro de 3-cianobencensulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con NaHC03 acuoso 5% y NaOH acuoso 2 M, secada sobre Na2SO4 y concentrada bajo presión reducida para producir 680 mg (82%) de un aceite pardo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 6.71 (br.s., 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 8.15-8.21 (m, 1 H), 8.22-8.26 (m, 1 H).
Se suspendieron 535 mg (10 equivalentes) de cloruro de amonio en 10 mi de tolueno. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Gota a gota, se agregaron 5.00 mi de una solución 2 M de trimetilaluminio (10 equivalentes), se removió el baño de hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsecuentemente, se agregó gota a gota una solución de 340 mg de 3-ciano-N-[(4,4-dimetil-4,5-dihidro- pirazol-1-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida en 5 mi de tolueno, y la mezcla fue agitada a 80°C durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla fue diluida con cloroformo y filtrada sobre Hyflo. La Hyflo fue lavada con MeOH y el filtrado fue purificado con SPE (Isolute Flash SCX-2, acondicionando, muestreando y lavando con MeOH, elución con NH3 1 M en MeOH) para producir 280 mg de un aceite amarillo después de evaporación. Este fue purificado adicionalmente con cromatografía instantánea en columna (MeOH/Et3N 97:3) para producir 210 mg (59%) de un amorfo blancuzco. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.80 (br.s., 1H), 7.53 (t, , J = 8 Hz, 1 H), 7.74-7.81 (m, 1 H), 8.00-8.07 (m, 1 H), 8.15-8.20 (m, 1 H). 4-([etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-sulfamoil}-benzamida (compuesto 43) 4-ciano-N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenl-bencensulfonamida Bajo atmósfera de N2, se disolvieron 2.50 g de 4,N-diet¡l-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 30 mi de DCM seco, y se agregaron 5.69 mi de DiPEA y 3.0 g de cloruro de 4-cianobenceno-1-sulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída dos veces con NaHCÜ3 acuoso 5%, secada sobre MgS04 y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/acetona 97:3) para producir 1.47 g (30%) de un aceite pardo. 1H NMR (400 MHz, CDC ) d 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.73 (m, 2H), 3.09-3.24 (m, 1 H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 6.74 (br.s., 1 H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
A 1.37 g de 4-ciano-N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1 -il)-metilen]-bencensulfonamida se agregaron 2.08 mi de TMSCI. La mezcla fue enfriada a 0-5°C y a esta temperatura se agregaron lentamente 0.3 mi de agua. Se dejó que la solución se caliente lentamente a temperatura ambiente (~3 horas). La mezcla fue basificada con NaHCC>3 sólido y luego extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 95:5) para producir 0.79 g (52%) de un aceite amarillo que solidificó en reposo; p.f. 146-149°C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1 .79 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 1 H), 3.39-3.53 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 5.79 (br.s., 1H), 6.34 (br.s., 1 H), 6.79 (br.s., 1 H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2 H). 3-(fetilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-sulfamoil)-benzamida (compuesto 44) 3-ciano-N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-bencensulfonamida Bajo atmósfera de N2, se disolvieron 3.0 g de 4,N-dietil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 35 mi de DCM seco y se agregaron 6.83 mi de DiPEA y 3.6 g de cloruro de 3-cianobenceno-1-sulfonilo. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue extraída dos veces con NaHCÜ3 acuoso 5%, secada sobre MgS04 y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/acetona 98:2) para producir 1.78 g (27%) de un aceite pardo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43-1.76 (m, 2 H), 3.08-3.27 (m, 1 H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 11.3 Hz, 1 H), 6.74 (br.s., 1 H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.23 (m, 1H).
A 1.78 g de 3-ciano-N-[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen]-benceno-sulfonamida se agregaron 4.86 mi de TMSCI. La mezcla fue enfriada a 0-5°C y a esta temperatura se agregaron lentamente 0.35 mi de agua. Se dejó que la solución se calentara lentamente a temperatura ambiente (~3 horas). La mezcla fue basificada con NaHC03 sólido y luego extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y evaporadas a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH/ácido acético 96:3.75:0.25 para producir 1.39 g (74%) un polvo blancuzco; p.f. 164-168°C. H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44-1.71 (m, 2H), 3.06-3.24 (m, 1 H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 11.3, 7.4 Hz, 1 H), 4.05 ( = 11.3 Hz, 1 H), 6.58 (br.s., 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.07 (br.s., 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 (br.s., 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.47 (m, 1H). Ácido 4-{fetilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilenl-sulfamoiD-benzóico (compuesto 45) Bajo atmósfera de N2, se disolvieron 2.27 g de 4,N-dietil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 30 mi de DCM seco y 5.17 mi de DiPEA y se agregaron 2.98 g de ácido 4-(clorosulfonil)benzóico. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (primera columna con DCM/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5; segunda columna con DCM/MeOH/ácido acético 92:7.5:0.5) para producir 0.26 g (4%) de producto (sal de mono-DiPEA) como un polvo amorfo blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53-1.81 (m, 2H), 3.15-3.30 (pico ancho, 1 H), 3.43-3.66 (pico ancho, 3H), 4.01-4.20 (pico ancho, 1 H), 6.97 (br.s., 1 H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.69 (br.s., 1 H). Ácido 3-{[etilamino-(4-etil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-metilen1-sulfamoiD-benzóico (compuesto 46) Bajo atmósfera de N2, se disolvió 1.0 g de 4,N-dietil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 15 mi de DCM seco, y 1.14 mi de DiPEA y se agregaron 1.31 g de ácido 3-(clorosulfonil)benzóico. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (primera columna con DCM/MeOH/ácido acético 84:15:1; segunda columna con DCM/MeOH/NH4OH 84:15:1) para producir 0.08 g (4%) de un polvo blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.62 (m, 2H), 3.02-3.18 (m, 1 H), 3.27-3.62 (m, 3H), 3.89-4.17 (m, 1H), 6.94 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H). 3-aminometil-N-f(2,3-diaza-espiro[4.41non-3-en-2-il)-etilamino- metilenl-bencensulfonamida (compuesto 61) 3-ciano-N-[(2,3-diaza-espiro[4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metileii1- bencensulfonamida A una solución de 3.50 g de cloruro de 3-cianobencensulfonilo en 150 mi de DCM se agregaron 17.69 mi (6.0 equivalentes) de DiPEA y 4.00 g (1.0 equivalentes) de N-etil-2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-carboxamidina. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y extraída con agua. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada, y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (EtOAc/PA 1 :1) para producir 3.54 g (57%) de un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.65-1.86 (m, 8H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.87 (br.s., 2H), 6.70-6.80 (br.s., 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.60 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.23 (br.s., 1 H). 3-aminometil-N-[(2,3-diaza-espiro[4.41non-2-il)-etilamino-metilen|-bencensulfonamida Se disolvieron 3.54 g de 3-ciano-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida en 50 mi de THF y se agregaron gota a gota 49.24 mi de una solución 1 M de complejo borano-THF. La mezcla fue agitada durante 1 hora a 30°C, se detuvo con HCI acuoso 3 M (3.6 equivalentes) y agitada durante otra hora. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo, basificada con NaOH acuoso (7 equivalentes) y extraída con DCM. La fase orgánica fue secada sobre Na2SO4 y evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (DCM/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5) para producir 0.80 g (22%) de un aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.13 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.50-1.76 (m, 8H), 2.76 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.40-4.50 (br.m., 1 H), 6.88 (br.t., J = 6 Hz, 1 H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.88 (br.s., 1 H).
Se disolvieron 0.1 g de 3-aminometil-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida en 10 mi de THF, y se agregaron 0.5 mg de acetato de cobre(ll). Durante un período 20 segundos, se burbujeó O2 a través de la solución agitada a temperatura ambiente y la agitación fue continuada durante 10 minutos. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (DCM/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5) para producir 50 mg (50%) de un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.15 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.52-1.84 (br.m., 10H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.84 (br.s., 2H), 3.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1 H), 6.90 (br.s., 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H).
N-f(2,3-diaza-espiroí4.4lnon-3-en-2-il)-etilamino-metilenl-3-hidroximetil-bencensulfonamida (compuesto 62) Éster metílico del ácido 3-(f(2.3-diaza-espiro[4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metilenl-sulfamoilVbenzóico A una solución de 4.07 g de éster metílico del ácido 3-clorosulfonil-benzóico en 150 mi de DCM se agregaron 17.69 mi (6.0 equivalentes) de DiPEA y 4.00 g (1.0 equivalente) de N-etil-2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-carboxamidina. La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 y extraída con agua. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04 y evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (EtOAc/PA 1 :1) para producir 4.80 g (71%) de un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.62-1.86 (m, 8H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.83 (s, 1 H), 6.83-6.95 (pico ancho, 1 H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.61 (s, 1 H).
N-[(2,3-diaza-espiro[4.41non-2-il)-etilamino-metilenl-3-hidroximetil-bencensulfonamida A una solución de 0.50 g de éster metílico del ácido 3-{[(2,3-diaza-esp¡ro[4.4]non-3-eno-2-il)-etilamino-metilen]-sulfamoil}-benzóico en 3.0 mi de THF seco se agregaron 0.11 g (2.0 equivalentes) de LiCI seco y subsecuentemente 0.10 g (2.0 equivalentes) de NaBH4, seguido por adición de 5.0 mi de EtOH. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2, enfriada en un baño de hielo y acidificada a pH 4.0 por adición de ácido cítrico acuoso 10%. La mezcla fue concentrada, el residuo fue disuelto en 6 mi de agua y la fase acuosa fue extraída 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHCO3 acuoso saturado, secadas sobre Na2SO4 y evaporadas sobre sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea automatizada (DCM/MeOH/NH4OH 96:3.75:0.25) produjo 0.24 g (51%) de un sólido blanco, p.f. 142-144°C. 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d 0.93 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.50-1.69 (m, 8H), 2.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
Se disolvieron 0.1 g de N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-etilamino-metilen]-3-hidroximetil-bencensulfonamida en 10 mi de THF, y se agregaron 0.1 mg de acetato de cobre(ll). Durante un período de 5 segundos, se burbujeó 02 a través de la solución agitada a temperatura ambiente, y la agitación fue continuada durante 10 minutos. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea automatizada (DCM/MeOH 99:1) para producir 80 mg (80%) de un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.13 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.60-1.83 (m, 8H), 2.58 (br.s., 1 H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.82 (br.s., 2H), 4.73 (br.s., 2H), 6.81 (s, 1 H), 6.80-7.00 (br.s., 1 H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H). (2,3-diaza-espirof4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metilenamida del ácido 1 H-indazol-5-sulfónico (compuesto 63) 2,2.2-trifluoro-N-o-tolil-acetamida Una solución de 48.75 mi de o-toluidina y 45.90 mi (1.25 equivalentes) de piridina seca en 600 mi de DCM fue enfriada a -5-0°C en un baño de hielo/acetona, y se agregaron gota a gota 69.46 mi (1.10 equivalentes) de anhídrido trifluoroacético durante un período de 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5°C. Se removió el baño de hielo, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, subsecuentemente vertida en 2 I de agua y extraída tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 500 mi de HCI 0.5N, agua y salmuera, luego secadas sobre Na2S04l filtradas y evaporadas para producir 90.3 g (97%) de un sólido amarillo pálido que fue utilizado sin purificación en la siguiente reacción. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 2.28 (s, 3H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.79 (br.s., 1 H).
Cloruro de 3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-bencensulfonilo i Se enfriaron 16.43 mi (5.00 equivalentes) de ácido clorosulfónico en un baño de acetona/hielo y se agregaron en tres porciones 10.00 g de 2,2,2-trifluoro-N-o-tolil-acetamida, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5°C. Se removió el baño de hielo, se dejó que la mezcla amarillo pálido se calentara a temperatura ambiente y luego sé la j calentó en un baño de aceite de 70°C durante 5.5 horas. Se removió el baño de aceite y a aproximadamente 30-35°C la mezcla parda fue vertida muy cuidadosamente sobre un vaso con hielo (exotérmica, emanan copiosas cantidades de HCI), brindando un precipitado espeso, gomoso y muy pegajoso. La mezcla fue extraída tres veces con DCM y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea (EtOAc/PA 1 :9? 1 :4) produjo 10.3 g (69%) de un sólido blanco. 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d 2.46 (s, 3H), 7.90 (br.s., 1 H), 7.94 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.15 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
N-(4-([(2,3-diaza-espirof4.41non-3-en-2-il)-etilamino-metilen1-sulfamoil)-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida A una solución de 0.23 g de N-etil-2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-eno-2-carboxamidina en 5 mi de DMF seca se agregaron 0.87 mi (3.0 equivalentes) de BEMP y la mezcla pardo claro fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Subsecuentemente, se agregaron en una porción 0.33 g (1.1 equivalentes) de cloruro de 3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-bencensulfonilo y la solución amarilla brillante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo, acidificada con HCI 1 N, y luego extraída tres veces con EtOAc/Et20 1 :1. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas una vez con agua, luego con salmuera, secadas sobre Na2SO4 y evaporadas sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea (EtOAc/PA 4:6? 5:5) produjo 0.18 g (39%) de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63- 1.86 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 6.77-6.85 (br.s. 1 H), 6.83 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.10 (br.s., 1 H). 4-amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.41non-2-il)-etilamino-rnetilen1-3-metil-bencensulfonamida Se agregaron 0.36 g de N-(4-{[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-3-en-2-il)-etilamino-metilen]-sulfamoil}-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida a 15.00 mi de MeOH y la mezcla fue agitada hasta que todos los sólidos se disolvieron (~ 5-10 minutos). Luego se agregaron 2.00 mi de agua y 0.54 g (5.0 equivalentes) de K2CO3 y la suspensión resultante se sometió a reflujo durante 4.5 horas. La mezcla fue dejada enfriar, concentrada bajo presión reducida, tomada en DCM/H20 y extraída tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas sobre sílice. La purificación utilizando cromatografía instantánea (EtOAc/PA 1:1? 3:1) produjo 0.16 g (56%) de un aceite amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.15 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1 .57-1.82 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.92 (br.s., 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.94 (br.s., 1 H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
Se disolvieron 0.16 g de 4-amino-N-[(2,3-diaza-espiro[4.4]non-2-il)-etilamino-metilen]-3-metil-bencensulfonamida en 2.50 mi de ácido acético y se agregó una solución de 30.37 mg (1.0 equivalente) de nitrito de sodio en 0.2 mi de agua en una porción. La mezcla amarillo/naranja resultante fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, vertida sobre una solución de NaHC03 5% (se produce una excesiva espuma) y extraída tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas una vez con salmuera, secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas sobre sílice. La purificación con cromatografía instantánea (DCM/MeOH 97:3) produjo 10 mg (6%) de un aceite amarillo. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59-1.82 (m, 8H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.83 (br.s., 2H), 6.80 (s, 1 H), 6.90 (br.s., 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.52 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H). (4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenamida del ácido 2-trifluorometil-1H-¡ndol-5-sulfónico (compuesto 64) N-(2-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida Se disolvieron 24.9 g de 2-bromoanilina en 200 mi de DCM. Se agregaron 28.0 mi ( .4 equivalentes) de trietilamina y la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C. Luego, se agregaron gota a gota 24.0 mi (1.2 equivalentes) de anhídrido trifluoroacético, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10°C. La mezcla fue dejada calentarse hasta la temperatura ambiente, fue agitada durante 2 horas y se detuvo con agua. La capa orgánica fue separada, secada sobre Na2S04, filtrada y evaporada bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (Et20/PA 1:6) produjo 34.6 g (89%) de un compuesto cristalino blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.12 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 8.45 (br.s., 1 H). ! Cloruro de 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamin0)-bencensulfonilo Se agregaron 3.0 g de N-(2-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida en tres porciones a 3.74 mi (5.0 equivalentes) de ácido clorosulfónico bajo enfriamiento en un baño de hielo. Se removió el baño de hielo, la mezcla fue calentada a temperatura ambiente y subsecuentemente fue agitada durante 1 hora a 80°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción pardo claro fue vertida sobre hielo y extraída con DCM. La fase orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada, y evaporada a sequedad para producir 3.36 g (80%) de un aceite que solidificó en reposo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.71 (br.s., 1 H).
N-(2-bromo-4-{[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-il)-etilamino-metilenl-sulfamoilMenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida A una solución de 1.20 g de clorhidrato de N-etil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1-carboxamidina en 35 mi de THF seco se agregaron 5.1, rhl (3.0 equivalentes) de BEMP y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron en una porción 2.15 g (1 ,0 equivalente) de cloruro de 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-bencensulfonilo y la solución amarilla brillante resultante fue agitada durante ía noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificada con HGI 1 N y extraída dos veces con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (Et20/PA 1:1 -? Et20) produjo 2.29 g (78%) de producto. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.79 (br.s. 2H), 6.78 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.61 (br.s. 1 H). 4-amino-3-bromo-N-[(4,4-dimetil-pirazolidin-1-in-etilamino-metilenl-bencensulfonamida Se disolvieron 2.18 g de N-(2-bromo-4-{[(4,4-dimetil-4,5-dihidro-pirazol-1 -¡ -etilamino-metilenl-sulfamoilJ-feni ^^^-trifluoroacetamida en 75 mi de MeOH. Se agregaron 3.0 g (5.0 equivalentes) de carbonato de potasio y 10 mi de agua y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2.5 horas. Se removieron los volátiles bajo presión reducida, y el residuo fue tomado en EA y extraído con NaOH acuoso 2N. La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada sobre sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (Et2O) produjo 1.54 g (83%) de producto. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19-1.23 (m, 6H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.74 (br.s. 2H), 4.45 (br.s. 2H), 6.73 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (br.s., 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
En un tubo de ensayo de vidrio Pyrex con un tapón a rosca equipado con una barra agitadora magnética, conteniendo 22 mg (0.10 equivalentes) de acetato paladio(ll), 71.5 mg (0.15 equivalentes) de X-Phos (71.5 mg; 0.15 equivalentes) y 0.39 g (1.2 equivalentes) de carbonato de cesio, se agregaron 2.0 mi de tolueno desgasificado. Después de la adición de 0.42 g de 4-amino-3-bromo-N-[(4,4-dimetil-pirazolidin-1-il)-etilamino-metilen]-bencensulfonamida y 0.21 g (1.2 equivalentes) de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno, el reactor cerrado fue calentado durante 15 horas a 125°C. La mezcla fue tomada en EA y extraída con NaHC03 acuoso 5%. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. La purificación mediante cromatografía en capa gruesa sobre placas de gel de sílice (Et2O) produjo 10 mg (1.6%) de producto. HR-MS: [M+H]+ 416.1346 (calculado para C17H2iF3N502S: 416.1368). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (br.s., 6H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.76 (br.s., 2H), 5.83 (br.s., 1 H), 6.73 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (br.s.1H), 9.39 (br.s., 1H).
Los compuestos preparados mediante la misma ruta de síntesis están marcados como 'ruta 2' en el siguiente cuadro.
( S* = ruta de síntesis: 'ruta o 'ruta 2' como se describieron anteriormente.
Rf (x) = valor de Rfl (x) entre paréntesis: fase móvil de TLC: (a) = DCM:MeOH = 98:2; (b) = DCM:MeOH = 99:1 ; (c) = EA ; (d) = DCM:MeOH = 95:5; (e) = EA:PA = 2:1 ; (f) = DCM:MeOH:NH4OH = 85:15:1 ; (g) = EA:PA = 1 :1 ; (h) = EA:MeOH:Et3N = 45:50:5; (i) = MeOH:Et3N = 95:5; (¡) = MeOH:Et3N = 97:3; (k) = DCM/MeOH/NH4OH = 92:7.5:0.5; (I) = Et2O. Rt = tiempo de retención (en minutos) en análisis de LC-MS Los compuestos específicos de los cuales se describió anteriormente la síntesis están destinados a ilustrar adicionalmente la invención en más detalle, y en consecuencia no suponen restringir el alcance de la invención de ninguna manera. Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y de la práctica de la invención descrita aquí. Se entiende que la memoria descriptiva y ejemplos serán considerados a modo de ejemplo únicamente.
EJEMPLO 5 Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores 5-HTg humanos Se midió la afinidad por los receptores 5-HT6 humanos en una preparación de membrana de células CHO transfectadas con receptores 5-HTe humanos mediante estudios de unión utilizando dietilamida del ácido [3H]-N-metil-lisérgico ([3H]-LSD) como ligando. La preparación de membrana fue preparada a partir de células suministradas por Euroscreen (Bruselas). , Se hicieron crecer células CHO/Ga16/mtAEQ/h5HT6-A1 en matraces T en medio CHO-S-SFM II (Gibco BRL), suplementado con FCS 1 % dializado, L-glutamina 2 mM, Geneticin 500 µg/ml y Zeocin 200 µg/ml. Las células fueron cosechadas utilizando Tripsina 0.25% (1 ml/matraz T175), centrifugadas y subsecuentemente suspendidas en medio CHO-S-SFM II y congeladas a -80°C. Después de descongelar las células fueron centrifugadas durante 3 minutos a 1500 g a 4°C. A partir del concentrado, se prepararon membranas de células mediante dos ciclos de homogeneización (Potter-Elvehjem 10 golpes, 600 rpm) y centrifugación (40,000 g durante 15 minutos, 4°C). El ensayo fue establecido de modo de lograr condiciones de estado estacionario y de optimizar la unión específica. Para el receptor 5-??6, se incubaron membranas de 5.105 células con [3H]-LSD 5.0 nM a 37°C durante 30 minutos. Se determinó la unión no específica utilizando serotonina 10'5 M. Los ensayos fueron terminados mediante filtración al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B) que habían sido pretratados con polietilenimina 0.5%. Se determinó la radioactividad total y enlazada mediante conteo de escintilación líquida. Se logró más de 80% de unión específica en cada uno de estos ensayos. Los compuestos fueron ensayados en un intervalo de concentración de 4 log; todas las determinaciones fueron llevadas a cabo por triplicado. Se determinaron los valores de IC50 mediante análisis de regresión no lineal utilizando el ajuste a la curva de la ecuación de Hill. Las constantes de inhibición (valores de K¡) fueron calculados a partir de la ecuación de Cheng-Preushoff: en donde L representa la concentración de [3H]-LSD en el ensayo, y ?¾ su afinidad por el receptor. Los resultados se expresan como valores de pK¡, medios ± SD de al menos tres experimentos separados.
Actividad de ((ant)agonismo) funcional in vitro en receptores 5-HTe humanos El ensayo en CHO-Aequorina-5HT6-humano fue adquirido a Euroscreen, Bruselas (Euroscreen, datos técnicos, receptor 5-HT6-A1 de serotoniná recombinante humano, clon de ADN y línea celular recombinante CHO AequoScreen™, N° de catálogo: ES-316-A, Febrero de 2003). Las células Aequorina-5HT6-humano expresan apo-Aequorina dirigida mitocondrialmente. Las células fueron cargadas con coelanterazina, con el objeto de reconstituir Aequorina activa. Después de la unión de los agonistas al receptor 5-HT6 humano, aumenta la concentración de calcio intracelular y la unión del calcio al complejo apo-Aequorina/coelenterazina conduce a una reacción de oxidación de la coelenterazina, lo que da por resultado la producción de apo-Aequorina, coelenteramida, CO2 y luz ( max 469 nm). Esta respuesta luminiscente es dependiente de la concentración de agonista. La luminiscencia es medida utilizando un MicroBeta Jet (Perkin Elmer). El efecto agonista de los compuestos se expresa como pEC5o- Los efectos antagonistas de los compuestos fueron determinados como inhibición de la luminiscencia inducida por a-metilserotonina 10"8 y el pA2 fue calculado de acuerdo con la ecuación de Cheng-Preushoff. Los compuestos fueron ensayados en un intervalo de concentración de 5 log, y se llevaron a cabo 3 experimentos independientes por duplicado.
Determinación in vitro de la estabilidad metabólica en presencia de hepatocitos de humano/rata Para obtener un estimado in vitro de la vida media (t½) biológica, los compuestos fueron incubados a 37°C, en placas de 96 pozos, en medio WME conteniendo 5 Mg/ml de insulina, durante 0, 10, 20, 40 o 60 minutos, con hepatocitos humanos o de rata (50,000 por pozo), en baño de agua, bajo una atmósfera de oxígeno, conteniendo 4-7% de C02. Los compuestos de ensayo fueron disueltos en DMSO (1 mg/ml). Las concentraciones de ensayo eran de 1 ug/ml. Para evitar los efectos tóxicos en los hepatocitos, las concentraciones de ensayo de DMSO nunca excedieron el 0.1 % del volumen de ensayo. Después del período de incubación, las placas de 96 pozos fueron puestas sobre hielo, se agregaron a cada pozo 100 pl de CAN enfriado en hielo, después de lo cual las placas fueron sometidas a vórtice y centrifugadas a 2,500 rpm, a 4°C, durante 5 minutos. A continuación, el sobrenadante de cada pozo fue separado mediante pipeteo, dentro de una placa de recolección, fue puesto en hielo, cubierto con una cubierta de caucho y almacenado a -80°C hasta análisis mediante HPLC-MS.
Análisis HPLC-MS: Se midió la posible reducción de la concentración de los compuestos de ensayo utilizando un Agilent serie 1100 LC-MSD. Dependiendo de la estructura del compuesto de ensayo se midió MH+ 0 (M-H)". Antes del análisis, se dejó calentar las muestras (desde -80°C) hasta temperatura ambiente, después de lo cual fueron homogeneizadas mediante vórtice durante unos pocos segundos. A continuación, las muestras fueron centrifugadas a 3,500 rpm, a 4°C, durante 10 minutos. Las muestras fueron inyectadas en un sistema de cuadrupolo simple, utilizando un gradiente con el objeto de lograr la separación cromatográfica. En el espectrómetro de masa, la ionización se logró mediante ESI, seguida por análisis de los iones formados mediante SIM. Para cada compuesto se midió un barrido completo (100-1000 m/z). Se integraron las 'áreas bajo la curva' a los diferentes 1 tiempos de incubación y se graficaron versus el tiempo (de incubación), brindando t¼. Los detalles experimentales son como sigue: Eluyente A: 0.77 g de acetato de amonio + 800 mi de agua + 100 mi de metanol + 100 de acetonitrilo Eluyente B: 0.77 g de acetato de amonio + 100 mi de agua + 00 mi de metanol + 800 de acetonitrilo Cuadro de gradiente de bomba: Columna: Pre-columna Chromsep Guard Column SS 10 x 2 mm (CP28141) Inertsil 5 ODS-3 100 x 3.0 mm (CP22234) Temperatura de columna 25°C Inyección: Temperatura de la placa de pozos 4°C Volumen de inyección: 20 µ? Divisor (pos columna) 1 :4 Tiempo total de corrida 1.0 min SIM de detección: ??+· (M-H)" , obtenido del registro de barrido completo ESI (pos/neg) rocío 4.0 kV Fragmentador 70 Ganancia 2.0 Residencia 700 mseg.
Presión del nebulizador 2.95 kg/cm2.
Temperatura Gas Secado 325°C Temperatura de capilaridad 325°C EJEMPLO 6 Efecto de dadores de enlace H sobre la actividad y estabilidad metabólica Los datos comparativos mostrados en la cuadro anterior indican claramente que los compuestos de la presente invención, sustituidos en el anillo fenilo con grupos dadores de enlace H adicionales, tales como -NH2 o -OH, tienen mayores tiempos de vida media en presencia de hepatocitos y/o mayores afinidad y actividad funcional, que los compuestos relacionados estructuralmente cercanos descritos en la WO 2008/034863, sin grupos dadores de enlace H.
EJEMPLO 7 Preparaciones farmacéuticas Para uso clínico, los compuestos de la fórmula (1) son formulados en composiciones farmacéuticas que son importantes y novedosas modalidades de la invención porque contienen los compuestos, más particularmente compuestos específicos descritos en la presente invención. Los tipos de composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse en la presente invención, incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables cápsulas (incluyendo microcápsulas), soluciones, soluciones parenterales, ungüentos (cremas y geles), supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en la presente invención, o son evidentes para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general en la técnica. El ingrediente activo por ejemplo, también puede estar en forma de un complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus ésteres. Las composiciones son utilizadas para administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral u otras vías de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos un compuesto de la fórmula (1) en mezcla con al menos un adyuvante, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad total de ingredientes activos adecuadamente está en el intervalo de desde aproximadamente 0.1% (p/p) a aproximadamente 95% (p/p) de la formulación, adecuadamente desde 0.5% a 50% (p/p) y preferiblemente de 1 % a 25% (p/p).
Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para administración mediante los procesos usuales utilizando sustancias auxiliares tales como ingredientes líquidos o sólidos, en polvo, tales como los rellenos líquidos o sólidos farmacéuticamente habituales y extendedores, solventes, emulsificantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias reguladoras del pH. Las sustancias auxiliares frecuentemente utilizadas incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, amilopectina, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, girasol, maní o sésamo, polietilenglicol, y solventes tales como por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol, así como con agentes disgregantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla puede ser entonces procesada en gránulos o comprimida en tabletas. Una tableta se prepara utilizando los ingredientes detallados a continuación: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) COMPUESTO N° 4 10 Celulosa, microcristalina 200 Dióxido de silicio, ahumado 10 Ácido esteárico 10 Total 230 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas que pesan cada una 230 mg.
Los ingredientes activos pueden ser premezclados separadamente con los otros ingredientes no activos, antes de ser mezclados para formar una formulación. Los ingredientes activos pueden también ser mezclados entre sí, antes de ser mezclados con los ingredientes no activos para formar una formulación.
Cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes activos de la invención, aceite vegetal, grasa u otros vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas de gelatina dura pueden también contener los ingredientes activos junto con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Pueden prepararse unidades de dosificación para administración rectal (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula de gelatina rectal que contiene la sustancia activa en mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema listo para usar; o (iv) en forma de una formulación de microenema seca para ser reconstituida en un solvente adecuado justo antes de su administración.
Las preparaciones líquidas se pueden preparar en forma de jarabes, elixires, gotas o suspensiones concentradas, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos y consistiendo los restantes, por ejemplo de azúcar o alcoholes de azúcares y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol.
Si se desea, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservadores, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también pueden ser preparadas en forma de un polvo seco, reconstituido con un solvente antes de su uso. Las soluciones para administración parenteral pueden ser preparadas como una solución de una formulación de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes, conservadores y/o ingredientes reguladores del pH. Las soluciones para administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca, reconstituida con un solvente adecuado antes de su uso.
También se proveen de acuerdo con la presente invención formulaciones y "kits de partes" que comprenden uno o más contenedores llenos con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención, para uso en terapia médica. Asociado con dichos contenedores puede haber diversos materiales escritos tales como instrucciones para uso, o una notificación en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, la cual notificación refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana. El uso de formulaciones de la presente invención en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de una condición en la cual es requerido o deseado el antagonismo en los receptores 5-HT6 y métodos de tratamiento médico o que comprende la administración de una cantidad total terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (1), a un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual es requerido o deseado el antagonismo en los receptores 5-HT6.
A modo de ejemplo y no de limitación, se brindan diversas composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos activos preferidos para uso sistémico o aplicación tópica. Otros compuestos de la invención o combinaciones de los mismos, pueden ser utilizados en lugar de (o además de) dichos compuestos. La concentración del ingrediente activo puede ser variada en un amplio intervalo como se discute en la presente invención. Las cantidades y tipos de ingredientes que pueden ser incluidos son bien conocidos en la técnica.
Bibliografía En la medida en que las siguientes referencias son útiles para un experto en la técnica, o para describir más completamente esta invención, ellas están incorporadas a la presente como referencia. Ni estos, ni ningún otro documento o cita en la presente invención, ni citas a ninguna referencia, se admiten como documentos o citas de la técnica previa.
Bentley, J. C. et al. ( 997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255 Bentley i J. C. et al. ( 999a) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66 Bentley, J. C, et al. (1999b). Br J Pharmacol 126(7): 1537-42 Berge, S.M.: "Pharmaceutical salts", J. Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977).
Bickel, M.H.,: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacoloqical Reviews. 21 (4), 325-355, 1969.
Byrn et al., Pharmaceutical Research, 12(7), 945-954, 1995. Kohen, R., et al. (1996). J Neurochem 66(1): 47-56 Maleczka Jr., R.E., Shi, F., Holmes, D. y Smith III, M.R., J. Am.
Chem. Soc, 2003, 125, 7792-7793.
Martin, E.W. (Editor), "Remington: The Science and Practice of Pharmac/, Mack Publishing Company, 19a Edición, Easton, Pa, Vol 2., Capítulo 83, 1447-1462, 1995.
Rogers, D. C, et al. (1999). Br J Pharamcol 127(supl.). 22P Roth, B. L, et al. (1994). J Pharmacol Exp Ther 268(3): 1403-10 Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276 Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557 Sleight, A. J., et al. (1998). Br J Pharmacol 124(3): 556-62 Woolley M. L. et al. (2001) Neuropharmacology 41 : 210-219 WO 2008/034863 (= PCT/EP2007/059944)

Claims (8)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES .- Un compuesto de fórmula (1): o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde: - Ri se elige de hidrógeno o un grupo alquilo de (C- ), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, - R2 y R3 se eligen independientemente de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquib de (C-u) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, independientemente elegidos de: halógeno, alquilo de (C-M), alquenilo de (C-u), alquinilo de (C-u), CF3, Nhb, NH-alquilo de (Ci-4), N[alquilo de (CM)]2, OH, =O, O-alquilo de (C -4), o OCF3, o, -Ri y R2, junto con los átomos de carbono marcados 'a' y 'b' forman un anillo cicloalquilo de C5.8, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de (C1-4), o, - R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado 'b' forman un cicloalquilo de 03-8 o un anillo heterocicloalquilo de C4-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, - R y R5 se eligen independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de (Ci-4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o, -R4 y R5 se eligen independientemente de un grupo aromático o hetéro-aromático, monocíclico o biciclico fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, con la condición de que Q no puede ser =0 (ceto) o anillos aromáticos, o - R3 y R4l junto con los átomos de carbono marcados 'b' y 'c' forman un cicloalquilo de C3-8 o un anillo heterocicloalquilo de C5-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, - R6 y R7 se eligen independientemente de hidrógeno, o un grupo alquilo de (CM) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, o un grupo dialquilo de (Ci-3)-amino-alquilo de (Ci-3), o, - R6 y R7 independientemente son elegidos de un grupo aromático o hetero-aromático, monocíclico o biciclico fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o, - R6 y R7 independientemente son un grupo cicloalquilo de C5-8 o un grupo heterocicloalquilo de C5-e opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, o, -R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de C5.8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se definió anteriormente, - R8 se elige de: en donde: - el asterisco (*) marca el enlace al átomo de S, - n es ya sea 0 (cero) o 1 , un grupo arilo o heteroarilo, - X, Y y Z se eligen independientemente de C, N, O ó S, con el entendimiento que los enlaces en el anillo que contiene X, Y o Z pueden ser simples o dobles, y C y N están sustituidos solamente con átomos de H, - R y R' se eligen independientemente de halógeno, alquilo de (C1.4), alquenilo de (C- ), alquinilo de (C1-4), CF3> NH2, NH-alquilo de (C1-4), N[alquilo de (C1-4)]2 ) OH, SH, ceto, O-alquilo de (C1-4), S-alquilo de (C^), SO-alquilo de (C1-4), SO2-alquilo de (C- ), OCF3, nitro y ciano, con la condición de que cuando R-i , R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, R2 y R7 son etilo, y R8 es 4-aminofenilo o 3-cloro-4-aminofenilo, los compuestos no son mezclas racémicas sino enantiómeros puros.
  2. 2.- El compuesto de formula (1), o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: - R-i, R4 y R6 son hidrógeno; - R2 y R3 se eligen independientemente de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de (C -4), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q*, independientemente elegidos de: halógeno, alquilo de (C- ), NH2, NH-alquilo de (C1- ), N[alquilo de (Ci-4)]2 ó OH, ó R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un anillo heterocicloalquilo de C5^ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q* como se definió anteriormente, - R5 se elige de hidrógeno o un grupo alquilo de (C1- ), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q* como se definió anteriormente, o un grupo aromático o heteroaromático monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q* como se definió anteriormente, - R7 se elige de hidrógeno, o un grupo alquilo de (C- ) no sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o un grupo hidroxilo, - Rs se elige de: en donde los símbolos tienen los mismos significados dados en la reivindicación 1 , con la condición de que cuando R3 y R5 son hidrógeno, R2 y R7 son etilo y R8 es 4-aminofenilo o 3-cloro-4-aminofenilo, los compuestos no son mezclas racémicas sino enantiómeros puros.
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o un tautómero, estereoisómero, N-óxido, o una sal farmacológicamente aceptable de cualquiera de los anteriores, caracterizado además porque dicho compuesto es un enantiómero ópticamente activo.
  4. 4.- Un medicamento, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
  5. 5. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende adicionalmente: al menos un agente terapéutico adicional.
  6. 6. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, anorexia, bulimia, trastornos de atracones en la alimentación, ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad y déficit de atención, trastorno de déficit de atención, abstinencia del abuso de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, trastornos asociados con trauma espinal o daño en la cabeza, hidrocefalia, trastorno funcional del intestino, Síndrome de Intestino Irritable, obesidad y diabetes tipo 2.
  7. 7.- Compuestos de la fórmula general (1x): o R 8 en donde A representa ya sea halógeno o S-alquilo de (C1- ), y los otros símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 1 , y tautómeros y estereoisómeros de los mismos, siendo dichos compuestos útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula general (1).
  8. 8.- Un proceso para preparar compuestos de formula (1) de la reivindicación 1 , en donde R7 es hidrógeno, teniendo así la fórmula (1*), en donde todos los símbolos tienen el significado dado en la reivindicación 1 , que comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X), obtenible mediante reacción de un compuesto de la fórmula (IX) con un haluro de alquilo, por ejemplo ioduro de metilo, con una pirazolina en presencia de una base, para producir un compuesto de la fórmula (1z), (ii) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (1Z) con un haluro de sulfonilo de la fórmula Re-S02-X, en donde X es Br, Cl o F, en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de una base tal como düsopropiletilamina, RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de arilsulfonil pirazolin carboxamidina como antagonistas de receptores 5-HT6, a métodos para la preparación de estos compuestos y a intermediarios novedosos útiles para su síntesis; la invención también se refiere a los usos de dichos compuestos y composiciones, particularmente su uso en la administración de los mismos a pacientes para lograr un efecto terapéutico en la enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del ánimo, migraña, enfermedad de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con ía edad, deterioro cognitivo leve, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, anorexia, bulimia, trastornos de atracones en la alimentación , ataques de pánico, acatisia, trastorno de hiperactividad y déficit de atención, trastorno de déficit de atención, abstinencia del abuso de cocaína, etahol, nicotina o benzodiazepinas, dolor, trastornos asociados con trauma espinal o daño en la cabeza, hidrocefalia, trastorno funcional del intestino, Síndrome de Intestino Irritable, obesidad y diabetes tipo 2; los compuestos tienen la fórmula general (1) R0 en donde los símbolos tienen los significados dados en la descripción. 12B/gfr P10/1172F
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079935A1 (es) * 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
PT2744330T (pt) * 2011-08-15 2020-10-01 Univ Utah Res Found Análogos substituídos de (e)-n'-(1-feniletilideno) benzoidrazida como inibitores de histona desmetilase
CN104918935B (zh) * 2012-11-16 2017-07-28 百时美施贵宝公司 二氢吡唑gpr40调节剂
US9133163B2 (en) * 2012-11-16 2015-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole GPR40 modulators
EP2925726B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
JP6762930B2 (ja) * 2014-05-09 2020-09-30 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ カンナビノイド受容体メディエータとしてのピラゾール誘導体およびそれらの使用
US10385040B2 (en) 2014-08-12 2019-08-20 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of DapE and NDM-1 and use of the same
EP3109237A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
CN107460160A (zh) * 2017-08-23 2017-12-12 世贸天阶制药（江苏）有限责任公司 一种cho细胞无血清培养基
US10879709B2 (en) 2018-05-31 2020-12-29 National Taipei University Of Technology Power management system and operating method thereof
BR112022006791A2 (pt) 2019-10-09 2022-06-28 Bayer Ag Novos compostos heteroaril-triazol como pesticidas
CA3185968A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Tony Lahoutte Antibody fragment against folr1
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002333853B2 (en) * 2001-09-21 2006-07-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR062907A1 (es) * 2006-09-22 2008-12-17 Solvay Pharm Bv Derivados de sulfonilpirazol y sulfonilpirazolincarboxamidina como antagonistas de 5-ht6

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