MX2010009509A - Gen transportador de serotonina y tratamiento de alcoholismo. - Google Patents

Abstract

El gen responsable de codificar SERT tiene un polimorfismo funcional en la región promotora reguladora 5', que da lugar a dos formas, larga (L) y corta (S). El genotipo LL se cree que juega un papel clave en el inicio temprano de uso de alcohol. La presente invención describe diferencias en el tratamiento y diagnosis basándose en los genotipos L o cortos así como en un solo polimorfismo de nucleótido del gen SERT, el 3'UTR SNP rs1042173. La presente invención demuestra la eficacia de utilizar el fármaco ondansetrón y fármacos similares para tratamiento basándose en variaciones en los polimorfismos del gen SERT así como métodos para diagnosticar la susceptibilidad al abuso de alcohol y otras enfermedades y trastornos relacionados con la adicción.

Description

GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA Y TRATAMIENTO DE ALCOHOLISMO j Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud se titula como prioridad de acuerdo con el 35 U. S. C. § 119(e) de las Solicitudes de Patente Provisional Norteamericana nos. 61/032,263, presentada el 28 de Febrero de 2008, presentada el 6 de Junio de 2008 y 61/146,440, presentada el 22 de Enero de 2009. Las descripciones completas de las Solicitudes de > Patente Provisional antes mencionada están incorporadas a la presente invención como referencia. Manifestación con Respecto a la Investigación o Desarrollo Patrocinado por la Federación La presente invención se elaboró en parte con apoyo del Gobierno de los Estados Unidos bajo las Concesiones Nos. U10 AA0011776-10, 1 N01 AA00 016-000 , 7 R01 AA010522-12, 5 R01 AA012964-06, 5 K23 AA000329-06, 3 R01 DA012844 y 5 •i R01 DA013783 obtenidos por el Instituto Nacional de Salud. Por ! ? consiguiente el Gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la presente invención. ; Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general al campo del diagnóstico de susceptibilidad a enfermedades y trastornos relacionados con adicciones y a trastornos de control de impulsos, particularmente trastornos y enfermedades relacionadas con el alcohol, así como al moni|toreo y tratamiento de los mismos. Antecedentes de la Invención La vulnerabilidad a la dependencia de alcohol es hereditaria, con un rango que fluctúa de 0.52 a 0.64 (:Kendler, 2001). A pesar de esta alto rango hereditario, se ha identificádo únicamente un marcador de alelo (genes de deshidrogenasa de aldehido que metabolizan el alcohol) en forma consistente como asociado con el alcoholismo (Kranzler y asociados, 2002). De los diversos sistemas neurotransmisores a través de los cuales el alcohol transmite sus efectos, el sistema serotonérgico ha mostrado desempeñar un papel importante en la preferencia y consumo de alcohol (Johnson, 2004). La neurotransmisión serotonérgica sináptica se termina cuando la serotoninja (5-MT) se transporta nuevamente en neuronas pre-sinápticas mediante transportadores 5-HT (5-HTTs) (Talvenheimo y Rudnick, 1980). Por consiguiente, una parte importante de la capacidad funcional del sistema serotonérgico se regula mediante 5-HjTT. El acto de beber en episodios con alto nivel de consumo de alcohol, está asociado con numerosas condiciones médicas generales y psiquiátricas, originando una importante carga de salud pública (Cargiulo, 2007). Algunos estudios han reportado j . J una relación de dosis-respuesta entre el grado de beber con un alto nivel de consumo de alcohol y el riesgo de la morbididad y mortalidad relacionada con el alcohol entre bebedores jcon alto nivel de consumo de alcohol (Makela y Mustonen, 2007; Gastfriend y asociados, 2007). En consecuencia, se utiliza la reducción del acto de beber con alto nivel de consumo como un indicador de respuesta al tratamiento en pruebas clínicas, dirigidas al tratamiento de dependencia de alcohol. De los diversos sistemas neurotransmisores a través de los cuales el alcohol transmite sus efectos, el sistema serotonérgico ha mostrado desempeñar un papel importante en la preferencia y consumo de alcohol (Johnson, 2Ó04). La neurotransmisión serotonérgica sináptica se termina cuando la serotonina (5-HT) es transportada de regreso a las neuronas pre-sinápticas mediante los transportadores 5-HT (5-HTTs) (Talvenheimo y Rudnick, 1980) y el grado de recaptación 5^HT depende de la densidad de 5-HTTs en la superficie presináptica. Los inhibidores de recaptación 5-HT selectivos que actúan directamente en 5-HTTs, han mostrado réducirj el consumo de alcohol en ratas (Gilí y Amit, 1989). Sin émbargo, en humanos SSRIs ha sido efectivo para reducir el acto de beber con alto nivel de consumo únicamente entre j algunos subtipos de alcohólicos, más específicamente en alcohólicos tipo A, pero no en alcohólicos tipo B (Dundon y asociados, 2004; Pettinati y asociados, 2000), quienes se consideran que están biológicamente más predispuestos a desarrollar dependencia de alcohol. Por consiguiente, es razonable proponer que se puede esperar que las variaciones alélicas que alteran los niveles de expresión del gen SLC6A4, tengan un efecto importante en la intensidad de beber. El 5-HTT es codificado por un gen simple (SLC6Á4) mapeado en el cromosoma 17q11.1-q12 (Ramamoorthy y asociados, 1993). El gen SLC6A4 abarca -35 kb y tiene 14 exones. La proteína codificada por este gen, 5-HTT,; es una proteína de trans-membrana que contiene 630 aminoácidos (Heils y asociados, 1996). El nivel de expresión de SLC6A4 se regula a través de al menos tres mecanismos: elementos i r reguladores de transcripción en el promotor (Ramamoorthy y asociados, 1993), división diferencial (Bradley y Blakely, 1997), y el uso de diferentes sitios de poliadenilación 3' (Battersby y i asociados, 1999). Además, otros diversos polimorfismos que cambian la secuencia de aminoácido (Thr4Ala, Gly56Ála, Glu215Lys, Lys605Asn y Pro612Ser) de 5-HTT han mostrado afectar la función de captación 5-HT en cultivos celulares (P rasad y asociados, 2003). Aunque el polimorfismo largo (L) y corto (S) en la región polimórfica enlazada por 5-HTT (5-HTTLPR) de SLC6A4 ha sido i estudiada en forma extensa en la literatura, los resultados son aún inconclusos. Por ejemplo, en un meta-análisis de 17 estudios, Feinn y asociados (2005) mostró que el alelo ¡S estuvo i j significativamente asociado con la dependencia de alcohol en sujetos con surgimiento conjunto de anormalidades i I | serotonérgicas, en tanto que otros diversos estudios reportaron una asociación de la dependencia de alcohol con el alelo L (Kweon y asociados, 2005, Hu y asociados, 2005). Por otra parte, numerosos estudios, incluyendo el reporte por parte de nuestro grupo, reveló una asociación diferencial entre el acto de beber como problema crónico y la densidad y función de los transportadores de serotonina en sujetos alcohólicos que tienen variantes L y S de SLC6A4 (Little y asociados, 1998, Javors y asociados, 2005, Johnson y asociados, 2008). Localizado en la región de control de transcripción del gen, 5-HTTLPR ¡contiene 16 repeticiones tándem de una secuencia con alto contenido de (G + C) de 20 a 23 entre el pb 1376 y el pb 1027. Se han descubierto dos formas comunes de esta región de control de transcripción: un alelo largo de 528 pb (L) con 16 repeticiones y un alelo corto (S) de 484 pb con una eliminación de 44 pb que se extiende del pb 1255 al pb 1212. ' La función de serotonina (5-HT) ha estado implicada en la regulación del humor, impulsividad y uso de alcohol que incluye una variación en la edad del desencadenamiento del acto de beber y el desencadenamiento de trastornos del uso de¡ alcohol. El sistema 5-HT, que se origina en el núcleo rafe y se proyecta hasta la corteza, hipocampo y regiones de cerebro subcorticales, se considera que tiene influenciai en el I I comportamiento en el acto de beber directamente en individuos con trastornos de uso de alcohol, modulando los efectos de refuerzo del alcohol y/o de manera indirecta mediante procesos 1 í que regulan la impulsibilidad y el efecto. Los descubrimientos en estudios con animales han mostrado que el aumento farmacológico de la actividad 5-HT inhibe la ingesta de¡alcohol. Los estudios humanos han mostrado que un bajo cambio 5-HT está asociado con impulsividad], así como con comportamiento de búsqueda de alcohol y alcoholismo. El cambio! central inferior (por ejemplo, ácido acético de 5-hidroxiindol én fluido cerebroespinal) ha sido reportado en adultos dependientes de alcohol de desencadenamiento temprano (EOA) en comparación con adultos dependientes de alcohol de desencaden ía : mie In1to tardío (LOA) y el cambio 5-HT central más bajo incluyen adultos EOA cuando ambos padres tienen dependencia de alcohol. Juntos, estos descubrimientos soportan la hipótesis dé que la disponibilidad y función de 5-HT regulan los comportamientos relacionados con el acto de beber y el historial del ¡ acto de beber. : Se ha promulgado una frustración científica por fallas en demostrar la eficacia clínica de inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) en el tratamiento de alcdholismo. Los estudios con animales muestran en forma consistente que SSRIs reduce el consumo de alcohol en diversos modelos y a través de especies (para una revisión ver la Publicación de Johnson y Ait-Daoud 2000). SSRIs aumenta la ! función serotonérgica central, y por inhibición tónica, disminuye la liberación de dopamina mesocorticolímbica (DA). La activación ! i, DA transmite los efectos de satisfacción de alcohol; por lo tanto, su disminución debe estar asociada con una disminución del abuso. Además, en humanos, existe una sólida evidencia de que los individuos con la más alta predisposición biológica alcoholismo, normalmente por tener un desencadenamiento temprano de la enfermedad, historia familiar, o ambos, ha reducido la función serotonérgica (Buydens-Branchey | y asociados. 1989; Fils-Aime y asociados 1996; LeMarquand y asociados 1994a; LeMarquand y asociados 1994b; Swann y asociados 1999). Por consiguiente, se intentó predecir que los alcohólicos se pueden beneficiar del tratamiento SS .I, y que aquellos con un desencadenamiento temprano y/o historia familiar, se pueden beneficiar aún más debido a qüe SSRI puede disminuir en forma presumible la existencia del desequilibrio en la función serotonérgica. A pesar de los resultados estimulantes de estudios tempranos, las pruebas más rigurosas, bien controladas en el estado del arte han fallado de manera general en encontrar un efecto terapéutico de SSRI en el tratamiento de alcoholismo (Gorelick y Paredes 1992; Kranzler y asociados 1996). En humanos, el control funcional del sistema serotonérgicó también parece estar regulado por diferencias genéticas en la expresión SERT (Meltzer y Arora 1988). SERT posee únicamente el polimorfismo funcional que regula los sistemas de serotonina (Heils y asociados 1997; Heils y asociados 1996; Lesch y asociados 1997). Básicamente, el polimorfismo de la región promotora SERT 5' (5'-HTTLPR) en el cromosoma, 17p12, consiste en dos tipos (Heils y asociados 1997; Heils y asociados 1996; Lesch y asociados 1997). La variante larga (LL), compara con la forma corta (SS) o heterocigosa (SL), está asociada con la captación de 5-HT tres veces mayor procedente de plaquetas (Greenberg y asociados 1999) y en linfoblastos (Lesch y asociados 1996). Por lo tanto, los individuos con la variante LL de 5'-HTTLPR se puede esperar que tengan un número SERT incrementado y función y niveles reducidos en 5-HT intrasináptico. La evidencia científica reciente puede soportar la hipótesis de que la variante LL de 5'-HTTLPR, predomina erítre EOA (Ishiguro y asociados 1999; Schuckit y asociados 1999).

Turker y asociados. (1998), sugirió que etanol puede estar asociada con la forma pero su criterio más bien informal y el uso de controles de un banco de sangre con historias de alcohol inciertas, puede hacer í que sus conclusiones sean difíciles de sustanciar. Además, un estudio llevado a cabo por Sander y asociados. (1998) no encontró u¾ia relación significativa (p = 0.09) entre el genotipo SS/SL y alcohólicos con un trastorno de personalidad | disocíal.

Finalmente, existen datos en conflicto en cuanto a la relación entre la forma SS/SL de 5'-HTTLPR y el alcoholismo eh general (Edenberg y asociados 1998; Hammoumi y asociados 19Í99; Jorm y asociados 1998; Sander y asociados 1997); sin embargo, estos estudios no contienen información de subtipificación. Además, es difícil comparar estos estudios de genotipificación epidemiológicos debido a los diferentes criterios de diagnóstico entre los estudios y las diferentes frecuencias de población entre grupos étnicos de las formas alélicas. Posiblemente de manera más importante, ninguno de estos estudios hari tomado en cuenta que puede ser la interacción entre estos subtipos y el consumo de alcohol, la que es importante. Esto es,j incluso aunque estas alélicas de SERT puedan no determinar la vulnerabilidad al alcoholismo per se, la interacción entre las formas alélicas y el consumo de alcohol pueden determinar la respuesta al tratamiento, particularmente para un agente serotonérgico selectivo. Se ha reportado la neurotransmisión 5-HT redücida en i aquellas personas con una propensión incrementada para beber y en alcohólicos que exhiben comportamientos antisociales (por ejemplo EOA) (LeMarquand y asociados 1994a; LeMarquand y asociados 1994b). Estos resultados son consistentes c¡on: 1) la demostración de la captación de 5-HT incrementada en neuronas serotonérgicas presinápticas en el cerebro, en linfocitos y en plaquetas de alcohólicos y sus descendientes (Boismare y asociados 1987; Ernouf y asociados 1993; Faraj y asociados 1997) y 2) estudios SPECT en primates no ¡humanos ¡ i que habían pasado por tensión ambiental temprana, que muestran que el enlace incrementado de transportadores de serotonina está asociado con una mayor agresividad y sensibilidad reducida a la intoxicación con etanol (Heinz y asociados 1998). Por consiguiente, se puede intentar especular. que este estado hipo-serotonérgico puede hacer a los individuos más vulnerables a experimentación con alcohol en forma temprana en sus vidas. Aunque la ingesta aguda de alcohol puede producir inicialmente cierta liberación temporal mediante el incremento de niveles de 5-HT en el cerebro, el efecto residual es que reduce la función de serotonina, estableciendo de esta forma un ciclo vicioso (para una revisión ver la Publicación de i LeMarquand y asociados. (LeMarquand y asociadosj 199-4a ; LeMarquand y asociados 1994b)). La manera de beber en exceso crónica, no da como resultado incrementados sostenidos en la neurotransmisión 5-HT (Branchey y asociados 1981; Ledig y asociados 1982; Pohorecky y asociados 1978). La densidad SERT reducida en el núcleo rafe está asociada ¡ con un desencadenamiento temprano del alcoholismo en personas violentas (Tiihonen y asociados 1997) y con la combinación de que tiene la variante LL de 5'-HTTLPR y la manera de beber crónica tanto en cerebros postmortem (Littie y asociados 1998) i . I' como en individuos vivos (Heinz y asociados 2000). El estudio de Heinz y colegas (Heinz y asociados 2000) mostró que los individuos con la forma LL de 5'-HTTLPR son más vulnerables a reducciones inducidas por alcohol crónico en densidad SERT, aunque su estudio requiere la validación en un estudio prospecto energizado en forma adecuada, que contiene un número igual de individuos con variantes LL y SS/SL de 5'-HTTLPR. Esto puede permitir la confirmación de la expresión fenotípica diferencial de estas formas alélicas. Aunque en principio puede parecer paradójico (por ejemplo para aquellos con la variante LL de 5'-HTTLPR que tienen tanto densidad SERT reducida como función serotonérgica disminuida) es i notable que SERTs en el rafe, está asociado con la regulación de los rangos de disparo celular. Existe una gran necesidad en la técnica de composiciones y métodos útiles para diagnosticar, tratar y monitorear los trastornos de alcohol y la susceptibilidad a los trastornos de alcohol. La presente invención satisface estas necesidades. Breve Descripción de la Invención j La presente invención describe diversos métodos y ensayos útiles para determinar si un sujeto tiene predisposición a desarrollar un trastorno o enfermedad adictiva, determinando si el sujeto responderá a tratamientos particulares, y composiciones y métodos útiles para tratar a un sujeto que i necesita de tratamiento. Por ejemplo, la presente ijnvenqión comprende composiciones y métodos, y combinaciones de los mismos, útiles para predecir sujetos susceptibles a intensidad incrementada en la manera de beber, y que son útiles para anticipar tratamientos útiles. La presente invención comprende composiciones y métodos útiles para tratar sujetos quienes abusan de alcohol con base en identificación de marcadores genéticos que indica que un sujeto tiene predisposición a una manera de beber severa o que es más susceptible al alcoholismo y a problemas con la manera de beber. El centro de los ensayos en el sistema de serotonina, particularmente el gen transportador de serotonina SLC6A4, su expresión y diversos polimorfiismos de dicho gen. En un aspecto, el marcador está basado en medir los polimorfismos de nucleótido. En un aspecto, el polimorfismo es un polimorfismo de nucleótidos simple (SNP). La presente invención proporciona además el uso de combinaciones de ensayos para ayudar a anticipar en forma adicional una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno ? ! adictivo y ayudar a anticipar tratamientos con base en los resultados de los ensayos. En un aspecto, al menos un fármaco que regula parte del sistema de serotonina se administra al sujeto. En otro aspecto, se puede utilizar terapia de combinación, administrando fármacos adicionales. Los sujetos que comprenden el alelo G del polimorfismo I SNP rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4, se i ' encontraron en la presente invención como asociados con una intensidad en la manera de beber significativamente más baja, en comparación con sujetos homocigosos del alelo T. Esto fue real para razas blancas, pero no hispánicas. Además, la presente solicitud describe que las células transfectadas con el alelo G del polimorfismo SNP rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4, tuvo niveles significativamente mayores tanto de mARN como de la proteína transportadora de serotonina comparada con células transfectadas con el! alelo T. Incluso entre transportadores de alelo G dependientes de alcohol p¾ra rs1042173, hubo menos intensidad en la manera de beber en comparación con sujetos dependientes de alcohol i quienes fueron homocigosos para el alelo T. La presente solicitud describe además que los sujetos dependientes de alcohol con el genotipo TT, responden mejor al tratamiento de ondansetron que los sujetos similares con el genotipoj TG/GG. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones y métodos útiles para predecir una predisposición a una enfermedad o trastorno adictiVo y la severidad de dicho trastorno, así como composiciones y métodos útiles para anticipar tratamientos adecuados y regímenes de tratamiento para dichos sujetos. La jpresente invención proporciona que para los homocigosos para T, el tratamiento puede diseñar una medida para incrementar la expresión del gen SLC6A4 o su proteína, o sus niveles de actividad, y que los tratamientos incluyen además composiciones y métodos útiles para disminuir los niveles o actividad de serotonina. La presente solicitud describe que los jóvenes con el genotipo LL del polimorfismo funcional de la región promotora de regulación 5' del gen SERT (5-HTTLPR) tuvo mayores niveles de SERT, tal como se mide mediante el enlace de 3H-paroxetina y tuvo una edad significativamente más temprana de generación en la manera de beber. La presente invención por consiguiente comprende un método para predecir sujetos con una predisposición a desencadenamiento temprano de alcoholismo, así como métodos para tratar estos i sujetos, incluyendo tratamientos para reducir la expresión de SERT y su actividad . La presente solicitud describe además que la "interacción" del tratamiento (con ondansetron) y el genotipo (LS vs. LS/SS) es altamente significativa y que existe un efecto significativo de la edad en el desencadenamiento del alcoholismo. La presente solicitud describe un enlace de paroxetina significativamente superior (densidad de SERT) en el LL-genotipo versus S-transportadores (genotipos SS o SL). La presente ¡solicitud describe además que el grupo LL tuvo una edad significativamente más temprana en el desencadenamiento de alcoholismo y_ una mayor duración del alcoholismo. Estos datos prometedores proporcionan la primera evidencia de| que <los i I' alcohólicos con el genotipo LL, en comparación con sus contrapartes LS/SS, experimenta una reducción significativamente mayor en la severidad del alcoholismo después del tratamiento con ondansetron. En una modalidad, la presente invención proporciona tratamiento para alcohólicos, así como para sujetos con otras enfermedades o trastornos de adicción, con al menos un fármaco. En un aspecto, el sujeto tiene el genotipo LL. En un aspecto, al menos un fármaco es ondansetron. En un aspecto, el tratamiento reduce DDD. La presente invención comprende además el uso de múltiples fármacos y combi nacipnes de fármacos para tratar los sujetos aquí descritos. Además, la presente invención proporciona el uso de combinaciones de ensayos para anticipar de mejor manera o diagnosticar una susceptibilidad a desarrollar una enfermedad o i , trastorno adictivo, así como métodos para anticipar un tratamiento personalizado con base en el uso de uno o más ensayos predictivos. Con base en los resultados de uno o más de los ensayos en un sujeto, se pueden diseñar tratamientos en forma específica para dicho sujeto. La presente invención comprende un método que combina fármacos para el tratamiento o prevención de trastornos adictivos tales como dependencia de alcohol. Debido a que los efectos de refuerzo de la mayor parte de los fármacos de los que se abusa también son transmitidos por la neuronajs CMDA, la presente invención proporciona una terapia de combinación con fármacos tales como topiramato, ondansetron y naltrexona como tratamientos eficaces para trastornos de adicción incluyendo pero sin limitarse a) alcohol, alimentación, cocaína, metanfetamina, marihuana, abuso y adicción de tabaco; y otros comportamientos adictivos, incluyendo pero sin limitarse a, juegos de azar y sexo. Con base en los descubrimientos no esperados aquí descritos, un experto en la técnica podrá apreciar a partir de ahora que los compuestos de la presente invención útiles para terapia de fármacos de combinación, en algunos casos se pueden utilizar en forma simple en lugar de como parte de una combinación. Además, con base en la presente solicitud, un experto en la técnica también apreciará que los compuestos de la presente invención útiles para la terapia de fármacos de combinación, en algunos casos; también se pueden utilizar en cualquier combinación. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar o prevenir un trástornp o I enfermedad relacionada con el alcohol, en donde el' método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos dos agentes o compuestos anti-alcohol, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Preferentemente, se utilizan al menos tres compuestos o agentes anti-alcohol en la terapia de combinación. La presente invención comprende además el uso adjunto de técnicas de manejo psicosocial. En un aspecto la terapia de combinación de fármacos es más efectiva sola que cuando se combina con técnicas de manejo psicosociaL En otro aspecto, la terapia de combinación de fármacos combinada con técnicas de manejo psicosocial es más efectiva que la terapia de combinación de fármacos sola. En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir lina enfermedad o trastorno relacionada con el alcohol en un sujeto, en donde un método comprende administrar una cantidad efectiva de al menos dos compuestos, o preferentemente al menos tres compuestos, o análogos, homólogos, derivados, modificaciones y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionado del grupo que consiste en agentes serotonérgicos, antagonistas de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina selectivos, antagonistas de ¡receptor de serotonina, antagonistas opioides, agentes dopamirjiérgicos, inhibidores de liberación de dopamina, antagonistas de dopamina, antagonistas de norepinefrina, agonistas GABA, inhibidores GABA, antagonistas de receptor GABA, antagonistas de canal GABA, agonistas de glutamato, antagonistas de glutamato, agonistas de glutamina, antagonistas de glutamina, agentes anticonvulsión, agentes de bloqueo i NMDA, antagonistas de canal de calcio, inhibidores de nhidrasa carbónico, neuroquininas, moléculas pequeñas, péptidos, vitaminas, co-factores, agentes anti-orexin, reguladores de receptor-1 canabinoide y antagonistas del Factor de Liberación Corticoesteroide. En un aspecto, la neuroquinina es NPY. La presente invención comprende además administrar otras moléculas pequeñas y péptidos. En una modalidad, la enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol que está siendo tratado incluye, pero no se limita a, desencadenamiento temprano de alcoholismo, desencadenamiento tardío de alcoholismo, trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones, abuso de alcohol, bebida de alcohol excesiva, bebida de alcohol intensa, problemas con la bebida de alcohol, intoxicación por, alcohol, | retiro de alcohol, delirio por intoxicación con alcohol, delirio por retiro de alcohol, demencia persistente inducida por el! alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el alcohol, dependencia de alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol con alucinaciones, trastorno de humor inducido por el alcohol, trastorno bipolar asociado o inducido por el alcohol, trastorno de tensión posttraumático asociado o inducido con el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por el I alcohol, disfunción sexual inducida por el alcohol, trastorno de ' l sue i ño inducido por el alcohol, trastorno en el vicio de los juegos de azar asociado o inducido por el alcohol, trastorno sexual asociado o inducido por el alcohol, trastorno relacionado con el alcohol no especificado de otra manera, intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. En un aspecto, la enfermedad o trastorno i j relacionado con el alcohol es alcoholismo ¡ de desencadenamiento temprano. En otro aspecto, la enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol es desencadenamiento de alcoholismo tardío. i En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir la frecuencia de consumo de alcohol en comparación con la frecuencia de consumo de alcohol antes del tratamiento. Un experto en la técnica podrá apreciar que la frecuencia se puede comparar con el consumo 1 previo por parte del sujeto o con el consumo por un s'ujeto de control que no está recibiendo el tratamiento. En un aspecto^ el tipo de consumo de alcohol es bebida de alcohol i otro aspecto, es bebida de alcohol excesiva. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir la cantidad de, alcohol consumido en un sujeto en comparación con la cantidad de alcohol consumida antes del tratamiento o en comparajción con el consumo de alcohol por parte de un sujeto de control que no i recibe el tratamiento. Un experto en la técnica apreciará que en algunos casos, un sujeto que está siendo tratado para un trastorno adictivo, no es necesariamente dependiente. Dichos sujetos incluyen por ¡ ejemplo, sujetos quienes abusan del alcohol, beben alcohol en alto nivel, beben alcohol en forma excesiva, son bebedores con problemas o son usuarios intensos de fármacos. La presente invención proporciona composiciones y métodos para' tratar o prevenir estos comportamientos en sujetos no dependientes.

En una modalidad de la presente invención, la presente invención proporciona composiciones y métodos para mejorar las secuelas físicas y psicológicas asociadas con el consumo de alcohol en comparación con un sujeto de control que no recibe tratamiento. En una modalidad, la presente invención proporciona i composiciones y métodos para incrementar el rángo de abstinencia de un sujeto en comparación con un sujeto de control que no recibe tratamiento. En una modalidad, la presente invención projporciona composiciones y métodos para reducir un nivel promedio de consumo de alcohol en un sujeto en comparación con el nivel de consumo de alcohol antes del tratamiento o en comparación con el nivel de consumo de alcohol por parte de un sujeto d^ control que no recibe el tratamiento En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir el consumo de alcohol y para incrementar la abstinencia, en comparación con el consumo de alcohol por parte de un sujeto antes del tratamiento i o con un sujeto de control que no recibe el tratamiento.! En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar a un sujeto con predisposición a desencadenamiento temprano de alcoholismo. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar a un sujeto con predisposición a desencadenamiento tardío de alcoholismo. Un experto en la técnica podrá apreciar que: existen múltiples parámetros o características de consumo de, alcohol, que pueden caracterizar a un sujeto que padece de una enfermedad o trastorno relacionada con el alcohol. También se podrá apreciar que las terapias de combinación pueden ser efectivas para tratar más de un parámetro, y que existen múltiples formas de analizar la efectividad del tratamiento. Los parámetros analizados, cuando se mide el consumo de alcohol o frecuencia de consumo de alcohol, incluyen, pero no se limitan a, días de bebida de alcohol intenso, número de días de bebida de alcohol intenso, días promedio de bebida de alcohol, números de bebidas al día, días de abstinencia, números individuales que no se bebe en alto nivel o abstinencia durante un período de tiempo determinado y antojo de beber alcohol. Se pueden utilizar medidas tanto subjetivas como objetivas para analizar la efectividad del tratamiento. Por ejemplo, un sujeto puede realizar un autorreporte de acuerdo con los lineamientos y procedimientos establecidos para la elaboración de dicho reporte. Los procedimientos se pueden llevar a cabo en diversos momentos, antes, durante y después del tratamiento. Además, están disponibles ensayos para medir el consumo de alcohol. Estos ensayos incluyen lecturas que miden el aliento alcohólico, medir los niveles de CDT y GGT en suero y medir los niveles de 5-HTOL en orina.

La presente invención proporciona además terapias adjuntas que serán utilizadas junto con las terapias de fármacos de combinación. La presente invención proporciona además una terapia de tratamiento adjunto en donde el sujjeto también es presentado a un programa de manejo psicosocial. Las programas de manejo psicosocial son conocidos en la técnica e incluyen pero no se limitan a Tratamiento Breve Para Mejorar la Adaptación del Comportamiento, Terapia de Herramientas para Enfrentar el Comportamiento Cognitivo, Terapia de Mejoría Motivacional , Terapia de Facilitación de ! Doce Pasos (Alcohólicos Anónimos), Intervención de Comportamiento Combinada, Manejo Médico, Psicoanálisis, Tratamiento Psicodinámico y Notificación Directa y Evaluación Biopsicosocial, de Reporte, de Empatia, de Necesidades. La presente invención comprende además el uso de terapiaá y tratamiento adjuntos adicionales, incluyendo hipnosis y i acupuntura. i La presente invención proporciona además notificaciones que serán proporcionadas a los sujetos, junto con la terapia de combinación de fármacos. Las notificaciones constituyen un conjunto de instrucciones que pertenecen a las consecuencias potenciales de la manera de beber alcohol en forma excesiva, un calendario o método para monitorear la manera de ¡beber, e instrucciones o sugerencias con respecto a como reducir o detener la manera de beber. Cualesquiera de estas estrategias ya sea solas o en cualquier combinación, y no importa si son breves o de mayor duración, pueden constituir una notificación. La notificación se puede proporcionar en un formato, tal como escrito, electrónico o interpersonal. En una modalidad, la terapia de combinación de fármacos es más efectiva en el tratamiento o prevención, que administrar solamente un placebo y proporcionar una notificación, no administrar fárrjnacos y proporcionar notificaciones, o no administrar fármacos o proporcionar notificaciones. En un aspecto, la terapia de fármacos de combinación es más efectiva en el tratamiento o prevención que la terapia de fármacos útil i ad a s en combinación con un programa de manejo psicosocial. En una modalidad, al menos uno de los compuestos se administra al menos una vez al día. En un aspecto, se administra al menos dos veces al día. En otra modalidad, se administra al menos una vez a la semana. Aún en otra modalidad, se administra al menos una vez al mes. j En una modalidad, al menos uno de los compuestos es un antagonista de receptor de serotonina. En un aspecto, el receptor de serotonina es el receptor serotonina-3|. En un aspecto, el compuesto es ondansetron. A continuación se describen con mayor detalle varios aspectos y modalidades de la presente invención. Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Trazos LD generados mediante vista Haplo para las cinco SNPs revisadas en este estudio y los alelos 5-HTTLPR del gen SLC6A4. La muestra reunida consiste en sujetos de origen Caucáseo e Hispánico. El número en cada cuadro representa valores D' para cada par SNP. Figura 2. Cantidades de bebidas alcohólicas en 165 hombres y mujeres caucáseos alcohólicos. (A) Cantidades de bebidas alcohólicas como una función de los genotipos TT, TG y GG de rs1042173 (N de sujetos en cada grupo es:: 47 TT, 77 TG y 41 GG). Bebidas alcohólicas promedio por día de beber promedio (± SEM) para los sujetos TT, TG y GG fueron de 11.17 ± 0.98 versus 8.05 ± 0.47 y 9.58 ± 0.67, respectivamente (F = 5.63; p = 0.004). (B) Bebidas por varianza de día de bebida alcohólica como una función de los transportadores TT y G (N de sujetos en cada genotipo es: transportadores 47 TT, 118 G). Bebidas promedio por día de bebida alcohólica (± SEM)¡para los homocigotos T y transportadores G fueron 11.17±0.98 versus 8.58±0.39 respectivamente (t=2.97; p= 0.003). Figura 3. (A) Niveles de expresión de mARN de transportador de serotonina (5-HTT) en cultivos de célüla HéLa cuantificados mediante ensayo PCR de tiempo real cuantitativo. Los datos aquí mostrados son promedio ± SEM de cuatro réplicas para mARN 5-HTT expresado mediante los alelos T y G en tres experimentos separados (Exp.) conducidos en diferentes momentos. GAPDH = deshidrogenase de gliceraldehído-3-fosfato. (B) Diferencias promedio en densidades ópticas de bandas observadas en inmunomanchados para la expresión de proteína transportadora de serotonina (5-HTT) en cultivos de células HeLa para la expresión específica del alelo T y G en tres cultivos celulares (G: 1.23 + 0.07; T: 0.28 + 0.05; N = 4). Figura 4 es una representación gráfica del enlace de paroxetina de plaqueta (Bmax) para los genotipos transportadores LL y S (genotipo 5-HTTLPR). La ordenada t indica el enlace de plaqueta (Bmax) y la abscisa ¡¡ndica el genotipo. Descripción Detallada de la Invención Abreviaturas, Nombres Genéricos y Acrónimos i 5-HT - serotonina 5-HT3 - un subtipo de receptor de serotonina, el receptor de serotonina-3 5-HTOL - 5-hidroxitriptofol ! 5-HTT - transportador de serotonina (también referida como SERT, 5HTT, HTT y OCDI) 5-HTTLPR - región polimórfica enlazada por transportador i ¦ de serotonina ! ADE - efecto de desprovisión de alcohol ADI - entrevista de diagnóstico de adolescentes ASPD - trastorno de personalidad antisocial j AUD - trastorno en el uso de alcohol BBCET - Tratamiento de Mejoría de Adaptación , de Comportamiento Breve BED - trastorno de alimentación excesiva ¡ b.i.d. - dos veces al día Bmax - densidad de enlace de paroxetina específica máxima BRENDA - Notificación Biopsicosocial , De reporte, De empatia, Necesidades, Directa y Evaluación CBI - intervención de comportamiento combinada CBT - Terapia de Habilidades para Hacer Frente de Comportamiento Cognitivo, también referido como terapia de comportamiento cognitivo CDT - transferrina con deficiencia de carbohidrato i ChIPS - entrevista en niños para síndrome psiquiátrico CMDA - dopamina cortico-mesolímbica DA - dopamina , DDD - bebidas/días para beber í DS - Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales EOA - desencadenamiento temprano de alcohólico(s) G2651T - sitio dentro de una señal de poliadenilación putativa para un sitio de poliadenilación 3' comúnmente utilizada del gen SLC6A4; también tiene el número de identificación de referencia rs1042173 en el sitio web GenBank del Centro Nacional de Información de Biotecnología GABA - ácido ?-amino-butírico (también referido como i ácido ?-amino-butírico y ácido ?-amino-butírico) GGT - transferasa de ?-glutamilo ICD - trastorno de control de impulsos IP - intraperitoneal Kd - constante de afinidad Km - constante de equilibrio L - largo LOA - desencadenamiento tardío de alcohólico(s) MET - Terapia de Mejoría Motivacional miARN - micro ARN MM - Manejo Médico NAc - nucleus accumbens | Naltrexona - un antagonista de receptor opioide µ ncRNA - sin codificación de ARN NMDA - N-metil-D-aspartato NOS - no especificado de otra manera Ondansetron (Zofran®) - antagonista de receptor de serotonina P - ratas que prefieren alcohol S - corto SERT - transportador de serotonina (también referido como 5-HTT) ; SLC6A4 - gen transportador 5-HT humano. SNP - polimorfismo de nucleótido simple SSRI - inhibidor de recaptación de serotonina selectivo Topiramato (Topamax®)- un anticonvulsivo TSF - Terapia de Facilitación de Doce Pasos (ponejemplo, I ¦ Alcohólicos Anónimos) max - velocidad de captación de serotonina máxima VTA - área tegmental ventral Definiciones En la descripción y reivindicación de la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las definiciones que se establecen más adelante. A menos ci|ue se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertjenece la presente invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos se pueden utilizar en la práctica o elaboración de pruebas de la presente i Í i invención, los métodos y materiales preferidos se describen en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, cada uno de los siguientes términos tiene el significado asociado con el mismo en esta sección. Los valores específicos y preferidos que se describen más adelante para radicales, sustituyentes y rangos son únicamente para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valones dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes. Tal como se utiliza en la presente invención, los artículos "uno" y "una" se refiere a uno o más de uno, es decir, ál menos uno del objeto gramático del artículo. A manera de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

El término "aproximadamente", tal como se utiliza en la presente invención, significa aproximadamente en la región de, en forma rigurosa o alrededor de. Cuando el término 1 "aproximadamente" se utiliza junto con un rango numérico, modifica dicho rango extendiendo los límites superiores e inferiores a los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente invención para modificar un valor numérico arriba o debajo del valor manifestado por una variancia del 20%. Los "trastornos adictivos" incluyen, pero no se limitan a, trastornos de alimentación, trastornos relacionados con obesidad, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con alcohol, trastornos relacionados con ¡nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con cannabis, trastornos relacionados con cocaína, trastornos relacionados i ' con juegos de azar, trastornos sexuales, trastornos con uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de benzodiazepina, y trastornos relacionados con opioidesi. Un experto en la técnica podrá apreciar que los trastornos adictivos tal como los relacionados con el alcohol o fármacos, no significa que un sujeto sea dependiente a menos que! se defina en forma específica como tal. El término "compuesto terapéuticamente activo adicional" dentro del contexto de la presente invención, se refiere al uso o administración de un compuesto para un uso terapéutico adicional además de sólo el trastorno particular que está siendo tratado. Dicho compuesto, por ejemplo, puede incluir juno C|ue esté siendo utilizado para tratar una enfermedad o trastorno no relacionado, un trastorno o enfermedad que pueda no responder al tratamiento primario para la enfermedad o trastorno adictivo que está siendo tratado. Las enfermedades y trastornos que están siendo 'tratados I por el agente terapéuticamente activo adicional incluyen por f ejemplo hipertensión y diabetes. ' Tal como se utiliza en la presente invención, el término "aerosol" se refiere a suspensión en el aire. En particular, el aerosol se refiere a la particulización o atomización de una formulación de la presente invención y su suspensión en el aire.

Tal como se utiliza en la presente invención, elj término "célula afectada" se refiere a una célula de un sujeto que ¡ i padece de una enfermedad o trastorno, en donde la célula afectada tiene un fenotipo alterado comparado con un sujeto que.no padece de una enfermedad, condición o trastorno. Las células o tejidos son "afectados" por una enfermedad o trastorno si las células o tejido tienen un fenotipo alterado en forma relativa a las mismas células o tejidos en un siiijeto que no padece de una enfermedad, condición o trastorno. ¡ Tal como se utiliza en la presente invención, un "agonista" es una composición de materia que cuando se administra a un mamífero tal como un humano, aumenta o extiende una actividad biológica de interés. Dicho efecto puede ser directo o indirecto. El término "abusador de alcohol" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al sujeto que cumple ?? el t I. criterio DSM IV de abuso de alcohol (por ejemplo, "uso repetido a pesar de consecuencias adversas recurrentes) pero que no depende del alcohol. Los "trastornos relacionados con alcohol" tal como se i utiliza en la presente invención, se refiere a enfermedades y trastornos relacionados con el consumo de alcohol e incluyen, pero no se limitan a, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera dé beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de , alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de : alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastornó bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de ¡ tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; tras'torno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS).

Tal como se utiliza en la presente invención, los "aminoácidos" son representados por el nombre completo del mismo, por un código de tres letras que corresponde al mismo o por un código de una letra que corresponde al mismo, tal como se indica en la siguiente tabla: ! Nombre completo Código de tres letras Código de una letra Acido aspártico Asp D Acido glutámico Glu E Lisina Lys K ¡ Arginina Arg R ¡ Histidina His H Tirosina Tyr Y Cisteína Cys C Asparagina Asn N ; Glutamina Gln Q Serina Ser s Treonina Thr T Glicina Gly Alanina Ala A Valina Val V Leucina Leu L Isoleucina He I Metionina Met M Prolina Pro P Fenilalanina Phe F Triptófano Trp W La expresión "aminoácido" tal como se utiliza presente invención, significa que incluye aminoácidos tanto naturales como sintéticos, y aminoácidos tanto D como L. El "aminoácido estándar" significa cualesquiera de los veinte L-aminoácidos estándar comúnmente encontrados en péptidos que ocurren naturalmente. El "residuo de aminoácido no estándar" significa cualquier aminoácido, además de los aminoácidos estándar, sin importar si se preparan en forma sintética o se derivan de una fuente natural. Tal como se utiliza en la presente invención, el "aminoácido sintético" también ? , comprende aminoácidos modificados en forma química que incluyen pero no se limitan a sales, derivados de aminoácido (tales como amidas) y sustituciones. Los aminoácidos contenidos dentro de los péptidos de la presente invención, y particularmente en el término carboxi o amino, se¡ pueden modificar a través de metilación, amidación, acetiiación o sustitución con otros grupos químicos que pueden cambiar la vida media en la circulación del péptido sin afectar en forma adversa su actividad. Además, puede estar presente o ausente un enlace de disulfuro en los péptidos de la presente invención. El término "aminoácido" se utiliza en forma intercambiable con el término "residuo de aminoácido", y puede referirse a un aminoácido libre y a un residuo de aminoácido de un péptido. Podrá apreciarse a partir del contexto en el cual se utiliza el término si se refiere a un aminoácido libre o a un residuo de un péptido.

Aminoácidos que tienen la siguiente estructura general: H I R C COOH NH2 , Los aminoácidos pueden ser clasificados en siete grupos sobre las bases de la cadena lateral R: (1) cadenas laterales alifáticas; (2) cadenas laterales que contienen un grupo hidroxílico (OH); (3) cadenas laterales que contienen átomos de i ! azufre; (4) cadenas laterales que contienen un grupo ácido o de amida; (5) cadenas laterales que contiene un grupo básico; (6) i I ' cadenas laterales que contienen un anillo aromático; y (7) prolina, un iminoácido en el cual la cadena lateral se fusiona al grupo amino. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sustitución de aminoácido conservadora" se define en la presente invención como intercambios dentro de uñó de los siguientes cinco grupos: I I. Residuos alifáticos, no polares o ligeramente polares pequeños: ( Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; II. Residuos polares, cargados en forma negativa y sus t j amidas: Asp, Asn, Glu, Gln; i ¡ III. Residuos polares, cargados en forma positiva: His, Arg, Lys; IV. Residuo no polares, alifáticos grandes: Met Leu, He, Val, Cys V. Residuos aromáticos, grandes: Phe, Tyr, Trp ' La nomenclatura utilizada para describir los compuestos del péptido de la presente invención siguen la práctica convencional, en donde el grupo amino se presenta a la 1 izquierda y el grupo carboxi a la derecha de cada residuo de aminoácido. En las fórmulas que representan las modalidades específicas seleccionadas de la presente invención, los grupos ? terminales amino- y carboxi-, aunque no se muestra en forma específica, se comprenderá que están en la forma en que pueden asumirse en valores pH fisiológicos, a menos que se especifique de otra manera. ' El término aminoácido "básico" o "cargado en forma positiva", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a aminoácidos en los cuales los grupos R tienen una carga positiva neta en un pH 7.0, y incluyen pero no se limitan a los aminoácidos estándar de Usina, arginina e histidina. Tal como se utiliza en la presente invención, un "¡análogo" de un compuesto químico es un compuesto que, a manera de ejemplo, se asemeja a otro en la estructura pero no es necesariamente un isómero (por ejemplo, 5-fl uorouracílo es un análogo de timina). Un "antagonista" es una composición de materia que cuando se administra a un mamífero tal como un humano, inhibe o impide una actividad biológica atribuible al nivel o presencia de un compuesto endógeno en el mamífero. Dicho efecto puede ser directo o indirecto. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "agente anti-alcohol" se refiere a cualquier fármaco activo, formulación o método que exhibe actividad para tratar o prevenir uno o más síntomas de adicción de alcohol, abuso de alcohol, intoxicación por alcohol y/o retiro de alcohol, incluyendo fármacos, formulaciones y métodos que reducen en forma significativa, limitan o evitan el consumo de alcohol en sujetos mamíferos. El término "supresión de apetito", tal como se utiliza en la presente invención, es una reducción, una disminución, o en casos de consumo de alimentos excesivo, una disminución en el apetito. Esta supresión reduce el deseo o antojo de alimentos. La supresión de apetito puede dar como resultado perdida de peso o control de peso, según se desee. El término "manera de beber promedio" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un número promedio de bebidas consumidas durante un período de una semana. El término "manera de beber promedio" se utiliza en forma intercambiada en la presente invención con el término "nivel i ¡: promedio de bebidas". Un "biomarcador" es un bioquímico específico en él cuerpo el cual tiene una característica molecular particular que lo hace útil para medir el progreso de la enfermedad o los efectos de tratamiento, o para medir un proceso de interés. . 1 Un "compuesto", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier tipo de sustancia o agente que es considerado comúnmente como un fármaco, o un candidato para utilizarse como un fármaco, así como una combinación y mezclas de los anteriores. Un sujeto de "control" es un sujeto que tiene las mismas características que un sujeto de prueba, tal como un' tipo de dependencia similar, etc. El sujeto de control, por ejemplo, puede ser revisado precisamente o casi al mismo tiempo que el sujeto de prueba que está siendo tratado o revisado. El sujeto í ¦ ¦ de control, por ejemplo, también puede ser revisado en un momento lejano al momento en el cual se revisa al sujeto de prueba, y los resultados de la revisión del sujeto de control pueden ser registrados de modo que los resultados registrados puedan ser comparados con los resultados obtenidos por la revisión de un sujeto de prueba. Un sujeto de "prueba" es un sujeto que está siendo tratado. Tal como se utiliza en la presente invención, un "derivado" de un compuesto se refiere a un compuesto químico que pujede ser producido a partir de otro compuesto de estructura similar en uno o más pasos, como en el reemplazo de H a través de un alquilo, acilo o grupo amino. ¡ Tal como se utiliza en la presente invención, el término "diagnóstico" se refiere a la detección de un riesgo o propensión a un trastorno o enfermedad relacionada con adicción. En cualquier método de diagnóstico existen negativos falsos y positivos falsos. Cualquier método de diagnóstico no proporcionará el 100% de precisión. j Una "enfermedad" es un estado de salud de un sujeto en donde el sujeto no puede mantener la homostasis, y en donde si la enfermedad no es disminuida, entonces la salud del sujeto ¡ i I. continúa deteriorándose. En contraste, un "trastorno!" en un sujeto es un estado de salud en el cual el sujeto tiene la capacidad de mantener la homostasis, pero en el cual el estado i de salud del sujeto es menos favorable de lo que podría ser en la ausencia del trastorno. Sin embargo, las definiciones de "enfermedad" y "trastorno" tal como se describe anteriormente, no pretenden sustituir las definiciones o uso común relacionado con enfermedades o trastornos de adicción. Una enfermedad, condición o trastorno se "alivia" si la severidad de un síntoma o la enfermedad o trastorno, la frecuencia con la cual se experimenta un síntoma por parte de un paciente o ambos, se reducen. Tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para proiducir un efecto seleccionado, tal como aliviar síntomas de una I j, I j enfermedad o trastorno. Dentro del contexto de administrar dos o más compuestos, la cantidad de cada compuesto, cuando se administra en combinación con otro compuesto(s), puede ser diferente a cuando el compuesto se administra solo. El término "más efectivo", significa que el efecto seleccionado es aliviado en un mayor grado a través del tratamiento en forma relativa con el segundo tratamiento con el cual está siendo comparado.

El término "elixir", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere en general a un líquido usualmente hidroalcohólico, que contiene alcohol, endulzado, claro, que contiene sustancias saborizantes y algunas veces agentes medicinales activos. Las "Categorías Étnicas y Raciales" se define en la presente invención de acuerdo con los lineamientos de la NIH (1997 OMB Directive 15). í i Categorías étnicas: Hispano o latino: Persona de origen o cultura Cubana, Mexicana, Puertorriqueño, de América del Sur o Central u otra cultura Española, sin importar la raza. El término "origen Español" puede ser utilizado también además de "Hispano o Latino". No Hispano o Latino Categorías Raciales: Indio Americano o nativo de Alaska: Persona que tiene orígenes en cualesquiera de las personas originarias de América del Norte, América Central o América del Sur, y que mantiene afiliaciones o unión en comunidades tribales. Asiático: Persona que tiene orígenes en cualesquiera de las personas originarias en el lejano Oeste, Asia del Sureste o el subcontinente Indio incluyendo por ejemplo, Cambodia, China, India, Japón, Corea, Malasia, Paquistán, las ls|as Filipinas, Tailandia y Vietnam (Nota: Individuos de las Islas Filipinas han sido registrados como Isleños Pacíficos en estrategias de recolección de datos previos). Negros o Afro Americanos: Persona que tiene orígenes en cualesquiera de los grupos raciales negros de África, férminos tales como "Haitiano" o "Negro" se pueden utilizar además de "Negro o Afro Americano". Hawaiano Nativo u Otro Isleño Pacífico: Persona que tiene orígenes en cualesquiera de las personas originarias de Hawai, Guam, Samoa, u otras Islas del Pacífico. Blanco: Persona que tiene orígenes en cualesquiera de las personas originarias de Europa, el medio Oeste o Norte de África. El término "bebedor excesivo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hombre que toma más de 21 unidades de alcohol a la semana y mujeres que consumen rnás de 14 unidades de alcohol a la semana. Una bebida estándar es de 5 onzas de alcohol absoluto, equivalente a 10 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor de 100- demostración. Estos individuos no dependen del alcohol pero pueden o no cumplir con los criterios DSM IV de abuso de alcohol. Tal como se utiliza en la presente invención, una molécula "funcional" es una molécula en una forma en la cual exhibe una propiedad o actividad a través de la cual está caracterizada. Una enzima funcional, por ejemplo, es una que exhibe la actividad catalítica característica a través de la cual se i f ' !¦ caracteriza la enzima. El término "bebedor intenso" tal como se utiliza en la j presente invención, se refiere a un hombre que bebe más de 14 unidades de alcohol a la semana y una mujer que consume más de 7 unidades de alcohol a la semana. Una bebida estándar es de 0.5 onzas de alcohol absoluto equivalente a 10 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor 100-demoístración . Estos individuos no dependen el alcohol pero pueden o no cumplir con los criterios DSM IV de abuso de alcohol, j El término "bebedor intenso" tal como se utiliza en la presente invención con respecto a la población dependiente de alcohol del ejemplo 1, se refiere a beber al menos 21 bebidas estándar/semana para mujeres y al menos 30 bebidas/semana para hombres durante 90 días previos a la inscripción en el estudio, y se describen en forma más completa. I Un "día de bebida intensa", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al consumo por parte de un hombre o mujer de más de aproximadamente cinco o cuatro bebidas estándar por día de bebida de ¡alcohol, respectivamente. El término "uso de fármacos de consumo intenso" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al uso de cualquier fármaco de abuso, incluyendo pero sin limitarse a, cocaína, metanfetamina, otros estimulantes, fenciclidina, otros alucinógenos, mariguana, sedantes, tranquilizantes, hipnóticos, opiatos en intervalos o en cantidades mayores a lo normal. Los intervalos de uso incluyen intervalos tales como al menos una i vez al mes, al menos una vez a la semana, y al menos una vez al día. El "uso de fármacos intenso" se define como pruebas "positivas" para el uso de dicho fármaco en al menos dos ocasiones en cualquier semana determinada con al menos 2 días entre las ocasiones de prueba. Tal como se utiliza en la presente invención, el, término "inhalante" se refiere tanto a aparatos para administración nasal como pulmonar de un fármaco, por ejemplo, en solución, polvo y similares. Por ejemplo, el término "inhalante" pretende comprender un inhalador operado por un propulsor, tal como se utiliza para administrar antihistamina para ataques de asma agudos, y botellas de rocío de plástico, tal como se utilizan para administrar descongestionantes. ¡ El término "inhibir" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a la capacidad de un compuesto o cualquier agente para reducir o impedir una función, nivel, actividad, síntesis, liberación, enlace, etc., descrito, con base en el contexto en el cual se utiliza el término "inhibir". Preferentemente, la inhibición es al menos el 10% más preferentemente al menos el 25%, incluso más preferentemente al menos el 50%, y más preferentemente, la función se inhibe en al menos el 75%. El término "inhibir" se utiliza deí manera intercambiable con el término "reducir" y "bloquear". El término "inhibir un complejo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a inhibir la formación de un complejo o interacción de dos o más proteínas, así como inhibir la función o actividad del complejo. El término también comprende interrumpir un complejo formado. Sin embargo, el término no implica que cada una de estas funciones deba ser inhiba al mismo tiempo. El término "inhibir una proteína", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier método o técnica que inhibe la síntesis, niveles, actividad o función de proteínas, así como métodos para inhibir la inducción o estimulación de síntesis, niveles, actividad o función de la proteína dé interés. El término también se refiere a cualquier trayectoria metabóMca o reguladora que puede regular la síntesis, niveles, actividad o función de la proteína de interés. El término incluye unión ;con i otras moléculas y formación de compuestos. Por consiguiente, el término "inhibidor de proteína" se refiere a cualquier agente o compuesto, cuya aplicación da como resultado la inhibición de la función de proteína o la función de la trayectoria de proteíha. Sin embargo, el término no implica que cada una de estas funciones deba ser inhibida al mismo tiempo. Tal como se utiliza en la presente invención, un "material de instrucción" incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que se pueda utilizar para comunicar la utilidad de un compuesto de la presente invención en el equipo para efectuar el alivio de las diversas enfermedades o trastornos aquí mencionados. i ¦ Opcionalmente, o como alternativa, el material de instrucción puede describir uno o más métodos para aliviar las enfermedades o trastornos en un sujeto. El material de instrucción del equipo de la presente invención, por ejemplo i puede fijarse a un contenedor que contiene el compuesto identificado de la presente invención o enviarse junto con un contenedor el cual contiene el compuesto identificad|0. Como alternativa, el material de instrucción puede enviarse por separado del contenedor con la intención de que el material de instrucción y el compuesto se utilicen en forma de cooperación a través del receptor. El término "intensidad de bebida" se refiere al número de bebidas, que pueden ser iguales a los valores tales como bebidas/día, bebidas/día de bebida, etc. Por consiguiente, mayor intensidad de bebida significa más bebidas/día, o bebidas/día de bebida, etc. i Tal como se utiliza en la presente invención, un "ligando" es un compuesto que enlaza específicamente a un compuesto o molécula objetivo. Un ligando "que enlaza específicamente a" o "que reacciona en forma específica con" un compuesto cuando i . el ligando funciona en una reacción de enlace que es determinante de la presencia del compuesto en una muestra de compuestos heterogéneos. Un "receptor" es un compuesto o molécula que enlaza específicamente a un ligando. i Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ligadura" se refiere a una conexión entre dos grupos. La conexión puede ser ya sea covalente o no covalente, incluyendo pero sin limitarse a enlaces iónicos, enlaces de hidr¡ógeno e ! í interacciones hidrofóbicas/hidrofílicas. Tal como se utiliza en la presente invención, el término i "enlazador" se refiere a una molécula que une otras dos moléculas ya sea en forma covalente o no covalente, por ejemplo a través de enlaces iónicos o de hidrógeno o interacciones de van der Waals. El término "que mide el nivel de expresión"' o "que determina el nivel de expresión" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a cualquier medida o ensayo que se puede utilizar para correlacionar los resultados del ensayo con el nivel de expresión de un gen o proteína de: interés.

Dichos ensayos incluyen medir el nivel de mARN, niveles de proteínas, etc., y se puede llevar a cabo a través de ensayos tales como análisis de manchado northern o western, ¡ensayos i ¡ de enlace, inmunomanchados, etc. El nivel de expresión puede incluir rangos de expresión y se puede medir en términos de cantidad real de un mARN o proteína presente. i i El término "administración nasal" en todas sus formas gramaticales se refiere a la administración de al menos un compuesto de la presente invención a través de la membrana mucosa nasal al torrente sanguíneo para el suministro sistémico i ' de al menos un compuesto de la presente invención. Las ventajas de la administración nasal para el suministro son que no requieren inyección utilizando una jeringa y aguja, evita la ' i necrosis que puede acompañar la administración intramuscular de fármacos, y la administración trans-mucosa de un fármaco es altamente favorable para autoadministración. I Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ácido nucleico" comprende ARN así como ADN y cADN de hebra simple o doble. Además, los términos "ácido nucleico", "ADN", "ARN", y términos similares también incluyen análogos de ácido nucleico, es decir, análogos que tienen un esqueleto de fosfodiéster. Por ejemplo, los llamados "ácidos nucleicos de péptido", que son conocidos en la técnica y tienen enlaces de péptido en lugar de enlaces de fosfodiéster en el esqueleto, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Por el término "ácido nucleico" también se entiende cualquier ácido nucleico, ya sea compuesto de desoxirribonucleósidos o ribonucleósidos, y ya sea compuestos de ligaduras de fosfodiéster o ligaduras modificadas tales como fosfotriéster, fosforamidato, siloxano, carbonato, carboximetiléster, acetamidato, carbamato, tioéter, fosforamidato puenteado, fosfonato de metileno puenteado, fosforamidato puenteado, fosforamidato puenteado, fosfonato de metileno puenteado, fosforotioato, metilfosfonato, fosforoditioato, ligaduras de fosforotioato o sulfona puenteadas, y combinaciones d'e dichas ligaduras. El término "ácido nucleico" también incluye específicamente ácidos nucleicos compuestos de bases además de cinco bases que ocurren biológicamente (adenina, jguanina, timina, citosina y uracilo). En la presente invención s utilizan notación convencional para describir secuencias de polinucleótido: el extremo izquierdo de una secuencia de polinucleótido de hebra simple es el extremo 5'; la dirección hacia la izquierda de una secuencia de polinucleótido de hebra doble es; referida como -la dirección 5'. La dirección de 5' a 3' de adición) de nucleótidos a las transcripciones de ARN nasciente se refiere como la dirección de transcripción. La hebra de ADN que tiene la misma secuencia que un mARN es referida como la "ihebrá de i í codificación"; las secuencias en la hebra de ADN que son localizadas 5' a un punto de referencia en el ADN son referidas como "secuencias de corriente ascendente"; las secuencias en la hebra de ADN que son 3' para una punto de referencia en el ADN son referidas como "secuencias de corriente descendente". A menos que se especifique de otra manera, una "secuencia de nucleótido que codifica una secuencia de aminoácido" incluye todas las secuencias de nucleótido que son 1 versiones degeneradas de cada una de las otras y que codifican la misma secuencia de aminoácido.. Las secuencias de nucleótido que codifican proteínas y ARN pueden incluir intrones. ¡ La "obesidad" es comúnmente referida como una condición de peso corporal incrementado debido a grasa excesiva. Los fármacos para tratar obesidad generalmente se dividen en tres grupos: (1) los que disminuyen la ingesta de alimentos, tales como fármacos que interfieren con los receptores de monoamina, tal como receptores noradrenérgicos, receptores de serotonina, receptores de dopamina, y receptores de histamina; (2) los que incrementan el metabolismo; y (3) los que incrementan la termogénesis o disminuyen la absorción de grasas mediante la inhibición de lipasa pancreática (Bray, 2000, Nutrition, 16:953 a 960 y Leonhardt y asociados, 1999, Eur. J.

Nutr., 38: 1 a 13). La obesidad ha sido definida en términos de índice de masa corporal (BMI). El BMI se calcula como el peso (kg)/[altura(m)]2, de acuerdo con los lineamientos de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC), y la Organización Mundial de la Salud (WHO). Estado físico: El uso e interpretación de antropometría. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud 1995. Serie I de Reportes Técnicos de WHO), para adultos de alrededor de 20 años, el BMI está dentro de una de estas categorías: debajo de 18.5 se considera con bajo peso, 18.5 a 24.9 se considera normal, 25.0 a 29.9 se considera sobrepeso, y 30.0 y superior se considera como obeso. El término "oligonucleótido" normalmente se refiere a polinucleótidos cortos, generalmente no !mayojres aproximadamente a 50 nucleótidos. Quedará entendido que cuando una secuencia de nucleotido es representada por°una secuencia de ADN (por ejemplo, A, T, G, C), también incluye i una secuencia de ARN (es decir, A, U, G, C) en la cual "U" reemplaza "T". El término "péptido" normalmente se refiere a polipéptidos I j cortos. El término "polipéptido" se refiere a un polímero compuesto de residuos de aminoácido, variantes estructurales relacionadas que ocurren naturalmente, y análogos sintéticos que no ocurren naturalmente de los mismos enlazados mediante enlaces de péptido, variantes estructurales relacionadas que ocurren naturalmente y análogos sintéticos que noj ocurjren naturalmente de los mismos. Los polipéptidos sintéticos se pueden sinterizar por ejemplo, utilizando un sintetizador de polipéptido automático. El término "proteína" se refiere normalmente a polipéptidos grandes. Un "polipéptido recombinante" es uno que se produce al momento de la expresión de un polinucleótido recombinante. Un péptido comprende una secuencia de dos o más aminoácidos en donde los aminoácidos ocurren naturalmente o I son aminoácidos sintéticos (no ocurren naturalmente). Los miméticos de péptidos incluyen péptidos que tienen una o más de las siguientes modificaciones: j 1. péptidos en donde una o más de las ligaduras de -- t 1 C(0)NR-- (enlaces) siendo reemplazada por una ligadura son péptidilo tal como una ligadura de -CH2-carbamato (-CH20C(0)NR-), una ligadura de fosfonato, una ! ligadura de -CH2-sulfonamida (-CH 2- S(0)2NR-), una ligadura de urea (--NHC(O)NH-), una ligadura de amina secundaria -CH2- o con o una ligadura de péptidilo alquilado (-C(O)NR--) en dorjide R es C1 -C4 alquilo; 2. péptidos en donde el N término se deriva a un grupo --NRR1, a un grupo --NRC(0)R, a un grupo --NRC(0)Cj)R, a un grupo --NRS(0)2R, a un grupo --NHC(0)NHR en donde R y R1 son hidrógeno o C1-C4 alquilo, siempre y cuando R y R1 ambos no sean hidrógeno; i 3. péptidos en donde el C término se deriva a --C(0)R2 en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en C1-C4 alcoxi, y --NR3R4 en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4 alquilo. El término "por aplicación" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a a la administración de un fármaco o compuesto a un sujeto. Tal como se utiliza en la presente invención, el; término "transportador farmacéuticamente aceptable" incluye cualesquiera de los transportadores farmacéuticos estándar tales como solución salina amortiguada por fosfató, agua, emulsiones, tales como emulsiones de aceite/agua o agua/aceite, y varios tipos de agentes de humectación. El término también comprende cualesquiera de los | agentes aprobados por una agencia reguladora de Gobierno Federal de los Estados Unidos o descritos en la Farmacopea, de los j Estados Unidos o descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos para uso en animales, incluyendo humanos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término éster o sal "fisiológicamente aceptable" significa una forma de éster o sal del ingrediente activo que es compatible con cualesquiera otros ingredientes de la composición farmacéutica, y que no es perjudicial para el sujeto al cual se administrará la composición. Una "predisposición" a una enfermedad o trastorno de adición se refiere a situaciones en las que un sujeto tiene una oportunidad incrementada de abusar de una sustancia tal como alcohol o un fármaco, o volverse adicto al alcohol o a un i I fármaco u otras enfermedades o trastornos adictivos. I I El término "prevenir" tal como se utiliza en la presente invención, significa detener que suceda algo, o tomar medidas adelantadas contra el hecho de que suceda algo posible o probable. Dentro del contexto de medicina, el término "prevención" se refiere de manera general a la acción tomada para disminuir la oportunidad de obtener una enfermedad o condición. I El término "bebedor problemático" tal como se utiliza en la presente invención, comprende individuos quienes beben en exceso y quienes reportan que su consumo de alcohol está originándoles problemas. Dichos problemas incluyen por ejemplo, conducir mientras están intoxicados, problemjas en el trabajo originados por la manera de beber excesiva y problemas en sus relaciones originados por la manera de beber excesiva. : · ! Tal como se utiliza en la presente invención, un "grupo de protección" con respecto a un grupo amino terminal, se refiere a un grupo amino terminal de un péptido, en donde el grupo amino terminal está acoplado con cualesquiera de los diversos grupos de protección amino-terminal tradicionalmente empleados en la síntesis de péptido. Dichos grupos de protección incluyen, por ejemplo, grupos de protección apilo tales como formilo, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, succinilo, y metoxisuccinilo; grupos de protección de uretano aromáticos tales como benciloxicarbonilo; y grupos de protección de uretano alifáticos, por ejemplo, ter-butoxicarbónilo o adamantiloxicarbonilo. Ver la Publicación de Gross y Mienhofer, eds., The Peptides, vol. 3, pp. 3- 88 (Academic Press, Nueva York, 1981) para grupos de protección. Tal como se utiliza en la presente invención, "grupo de protección" con respecto a un carboxi terminal se refiere a un grupo caboxilo terminal de un péptido, en donde él grupo j ¡ carboxilo terminal está acoplado con cualesquiera j de los I diversos grupos de protección carboxil-terminal. Dichos grupos de protección incluyen, por ejemplo, grupos ter-butilo, bencilo, u otros grupos aceptables enlazados al grupo carboxilo terminal a través de un enlace de éster o éter. El término "programa de manejo psicosocial" , tal ¡como se utiliza en la presente invención, se refiere al uso de ¡diversos i tipos de técnicas de conciliación y manejo utilizadas p¡ara suplementar el tratamiento de farmacoterapia de combinación de enfermedades y trastornos relacionados con alcohol. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "purificado" y similares se refieren a un enriquecimiento de una molécula o compuesto relativa a otros componentes í i normalmente asociados con la molécula o compuestjo en un ambiente nativo. El término "purificado" no indica necesariamente que se ha logrado durante el proceso una pureza completa de la molécula particular. Un compuesto "altamente purificado" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que tiene una puréza mayor al 90%. El término "reducir" -ver el término inhibir" - El término "reducción en la manera de beber", tal [corno se utiliza en la presente invención, se refiere a una disminución en la manera de beber de acuerdo con una o más de las medidas de la manera de beber, tal como manera de beber con alto consumo de alcohol, número de bebidas/día, número de bebidas/día, número de bebidas/día de bebida, etc. El término "regular" se refiere ya sea a estimular o inhibir una función o actividad de interés. Una "muestra", tal como se utiliza en la presente I j invención, se refiere a una muestra biológica de un sujeto, incluyendo pero sin limitarse a, muestras de tejido normal, muestras de tejido enfermo, biopsia, sangre, saliva, heces, semen, lagrimas y orina. Una muestra también puede ser i cualquier otra fuente de material obtenido de un sujeto que contiene células, tejidos o fluido de interés, tal como se interpreta dentro del contexto de la reivindicación y el tipo de ensayo que se llevará a cabo dicha muestra. Por el término "ARNs de interferencia pequeña (siARNs)" significa, entre otras cosas, una molécula de dsARN ais'lada que comprende tanto una hebra sentido como anti-sentido. En un i ¡ aspecto, es mayor a 10 nucleótidos de longitud. siARN también se refiere a una sola transcripción que tiene secuencias tanto de sentido como antisentido complementarias del gen objetivo, por ejemplo, una horquilla. siARN incluye además cualquier forma de dsARN (productos disociados en forma proteolítica de dsARN más grande, ARN parcialmente purificado, ARN i esencialmente puro, ARN sintético, ARN producido en forma recombinante) así como ARN alterado que difiere del ARN que ocurre naturalmente mediante la adición, eliminación, sustitución y/o alteración de uno o más nucleótidos. I Por el término "enlaza en forma específica," tal como se utiliza en la presente invención, significa una molécula que reconoce y enlaza a una molécula específica, pero no reconoce ? ?' o enlaza sustancialmente a otras moléculas en una múestra, o significa el enlace entre dos o más moléculas como en parte de un proceso regulador celular, en donde las moléculas no reconocen o enlazan sustancialmente a otras molécula¡s que se encuentran en una muestra. El término "estándar" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a algo utilizado para comparación. Por ejemplo, puede ser un agente o compuesto estándar conocido el cual se administra o agrega y se utiliza para comparar resultados cuando se agrega a un compuesto de prueba, o i | puede ser un parámetro o función estándar que se mide para obtener un valor de control cuando se mide un efecto de un agente o compuesto en un parámetro o función. El término estándar también se refiere a un "estándar interno", tal icomo un agente o compuesto que se agrega en cantidades conbcidas a una muestra y es útil para determinar aspectos tales como rangos de purificación o recuperación, cuando se procesa una muestra o se somete a procedimientos de purificación o extracción antes de que se mida un marcador de interés. Los estándares internos con frecuencia son un marcador de interés purificado el cual ha sido etiquetado, tal como con un isótopo radioactivo, que permite que sea distinguido de un marcador endógeno. El término "una bebida estándar", tal como se utiliza en la presente invención, es 0.5 de alcohol absoluto equivalente a 10 oz (0.29 litros) de cerveza, 4 oz (0.11 litros) de vino o 1 oz (0.029 litros) de licor 100-demostración . Un "sujeto" de diagnostico o tratamiento es un mamífero incluyendo un humano. j El término "sujeto que comprende una predisposición a desencadenamiento temprano de alcoholismo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un sujeto que tiene, o está caracterizado por una predisposición a un desencadenamiento temprano de alcoholismo. El término "síntoma", tal como se utiliza en la jpresejnte invención, se refiere a cualquier fenómeno mórbido o jfuera de lo normal en la estructura, función o sensación, experimentado por el paciente y que indica la enfermedad. En contraste, un signo es evidencia objetiva de enfermedad. Por ejemplo, una nariz que sangra es un signo. Es evidente para el paciente, doctor o enfermera y otros observadores. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tratamiento" puede incluir profilaxis de la enfermedad, trastorno o condición específica o alivio de los síntomas Í i ' asociados con una enfermedad, trastorno o condición específica y/o prevenir o eliminar los síntomas. Un tratamiento "profiláctico" es un tratamiento administrado a un sujeto que no exhibe signos de una enfermedad o exhibe únicamente signos tempranos de la enfermedad para el propósito de disminuir el riesgo de desarrollar una patología asociada con la enfermedad. El término "tratamiento" se utiliza de manera intercambiable con el término "tratamiento en la presente invención". "* Un tratamiento "terapéutico" es un tratamiento administrado a un sujeto que exhibe signos de patoloígía para los propósitos de disminuir o eliminar los signos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es la cantidad de compuesto que es suficiente para proporcionar un efecto benéfico al sujeto al cual se ad íminis [tra el compuesto. Definiciones Químicas ¡ ? Tal como se utiliza en la presente invención, el término "halógeno" o "halo" incluye bromo, cloro, fluoro, y yodo: El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un radical alquilo que contiene al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo o trifluorometilo y similares. El término "C^C,, alquilo" en donde n es un entero, tal como se utiliza en la presente invención, representa un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene de uno hasta un número específico de átomos de carbono. Normalmente, los grupos i-C6 alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, i hexilo, y similares. El término "C2-Cn alquenilo" en donde n es un entero, tal como se utiliza en la presente invención, representa un grupo ramificado o lineal olefínicamente insaturado que tiene de dos hasta el número específico de átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 , 3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo, y similares. El término "C2-Cn alquinilo" en donde n es un entero se 1 I refiere a un grupo ramificado o lineal insaturado que tiene desde dos hasta el número específico de átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los ejemplos de dichos grupos incluyen pero no se limitan a, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, y similares. 1 El término "C3-Cn cicloalquilo" en donde n = 8, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término j "opcionalmente sustituido" se refiere a desde cero hasta cuatro sustituyentes, en donde los sustituyentes son seleccionados cada uno en forma independiente. Cada uno de los sustituyentes seleccionado en forma independiente puede ser el mismo o diferente a los otros sustituyentes. Tal como se utiliza en la presente invención el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocícl ico j mono o bicíclico opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyen pero no se limitan a fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y similares.| "Arilo I opcionalmente" incluye compuestos de arilo que tienent de cero hasta cuatro sustituyentes, y el término "arilo sustituido" incluye compuestos arilo que tienen uno o más sustituyentes. El término (C5-Ce alquil)arilo se refiere a cualquier grupo arilo el cual es adherido a la porción de origen a través del grupo alquilo. El término "grupo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene de uno a tres heteroátomos, en dónde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en oxígeno, azufre, nitrógeno. Tal como se utiliza en la presente invención el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene uno a dos anillos aromáticos que contienen de uno a tres heteroátomos e incluye pero no se limita a, f u r i I o , tienilo, piridilo y similares. término "bicíclico" representa ya sea un anillo carbono bicíclico fusionado o puenteado de 7 a 12 miembros estable saturado o insaturado. El anillo bicíclico puede estar adherido a cualquier átomo de carbono que produzca una estructura estable. El término incluye pero no se limita a, naftilo, diciclohexilo, diciclohexenilo, y similares. Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente invención, una estructura que no designa la estereoquímica, se comprenderá como que abarca todos los diversos isómeros ópticos, así como mezclas racémicas de los mismos. ' Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas y la presente invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales separados. Por ejemplo, la siguiente estructura: es entendido para representar una mezcla de las estructuras: El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y que no son biológica o de otra forma, indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de formas sales de I ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos arnino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Modalidades El número de moléculas de proteína transportadoras de serotonina en células, se ve afectado por la cantidad de moléculas de mARN transportadoras de serotonina! madura i (secundaria), expresadas en dichas células. Los niveles de expresión de mARN son controlados por 5'-HTTLPR y 3'-UTR del gen SLC6A4 a través de dos diferentes mecanismos. La región 5'-HTTLPR controla el rango de transcripción de SLCéA4 (Heils y asociados, (1996) J. Neurochem. 66:2621-2624), en tanto que rs1042173 SNP en la 3'-UTR de SLC6A4 afecta los niveles mARN maduros mediante mecanismos post-transcripción (Battersby y asociados, (1999), J. Neurochem. 72:1384-1388; I Beaudoing y asociados, (2000), Genome Res 10:1001-1010; Chen y asociados, (2006), Nat. Genet. 38:1452-145). Se descubrió que 5'-HTTLPR alberga diversos sitios de enlace para diferentes moléculas de factor de transcripción necesarias para la regulación del inicio de transcripción (Hu y asociados, (2005), Alcohol Clin. Exp. Res. 29:8-jl6). Por i consiguiente, el número de copias mARN nacientes (primaribs) transcritas por el gen SLC6A4 y las copias de mARN maduros subsecuentes son afectadas por los polimorfismos 5'-HTTLPR. Las diferencias alélicas rs1042173 son reportadas como reguladas mediante Micro ARN (miARN) que enlaza en/cerca del sitio rs1042173 (por ejemplo, enlace miR-15a y miR-16), degradando las moléculas de mARN primarias y poliadénilación diferencial y dando como resultado niveles de mARN maduros alterados. Por consiguiente, los efectos combinados de polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 pueden modular cada uno i I I i' de los otros efectos individuales en determinar la disponibilidad general del mARN maduro para traducción en moléculas de proteína transportadora de serotonina. i Sin pretender limitarse particularmente alguna teoría, se hipotetiza en la presente invención, que considerando estos factores, el efecto genético combinado de los polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 puede dar como resultado diferencias en la función y regulación serotonérgica. Ya que el consumo de alcohol afecta la función serotonérgica, esta interacción gen-gen (5'-HTTLPR y rs1042173) puede conducir j a una desregulación serotonérgica que ya sea provoca, agrava o mantiene un comportamiento de alcoholismo y alcoholismo adicional. Estos estados de desregulación o alteración i I serotonérgicas en función, pueden estabilizarse o disminuirse en poblaciones alcohólicas o bebedoras excesivas mediante las composiciones y métodos de la presente invención, tal como administración de medicamentos serotonérgicos incluyendo antagonista de serotonin-3 (5-HT-3), ondansetron. En una modalidad, los antagonistas receptores} 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) pueden mejorar los resultados de la manera de beber de aquellos con ciertos polimorfismos de 5'-HTTLPR y/o rs1042173, ya sea solos o combinados. Debido a que se anticipa que los fármacos de abuso trabajan a través de mecanismos similares, por consiguiente la presente invención comprende el uso de antagonistas 5-HT3 (in†luyehdo ondansetron) para disminuir o estabilizar estos J estados serotonérgicos y producir un efecto terapéutico que mejore el resultado clínico de estos trastornos y enfermedades. Las enfermedades y trastornos aditivos comprendidos por las composiciones y métodos de la presente invención incluyen pero no se limitan a, enfermedades y trastornos relacionados con el alcohol, enfermedades y trastornos relacionados con I G obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulso, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con cannabis, trastornos relacionados con cocaína, trastornos por uso de alucinógenos, trastornos relacionados trastornos relacionados con abuso o benzodiacepina, trastornos relacionados con op o es, v c o en juegos de azar y adicciones a computadoras o aparatos electrónicos. Debido a que el sistema de serotonina tiene conexiones profundas y es modulada en el cerebro por ot^os neurotransmisores, particularmente dopamina, GABA, glutamato, opioídes, y canabinoide, la presente invención comprende el uso de medicamentos y fármacos que afectan la estructura y función de estos otros neurotransmisores cuando se combinan con cualquier agente serotonérgico (incluyendo ondansetron). En un aspecto, la combinación es eficaz para I j: individuos con polimorfismos en 5'-HTTI_PR y rs1042173 aquí descritos o cualquier otra parte en el sistema serotonérgico. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones, i compuestos y métodos que están asociados con estos neurotransmisores de modulación conjunta (es decir, dópamina, GABA, glutamato, opioides, y canabinoide), incluyendo, i pero sin limitarse a, topiramato, baclofen, gabapentin, naltrexojha, : : nalmefeno, y rimonabant - en combinación con cualquier agente serotonérgico (incluyendo pero sin limitarse a ondansetron, bloqueadores de recaptación de serotonina selectivos; y otros agonistas o antagonistas de otros receptores o porciones de serotonina) pueden producir un efecto terapéutico para mejorar los resultados clínicos de individuos quienes utilizan, ¡ abusan, i i; hacen mal uso o son dependientes del alcohol. Debido a que se anticipa que los fármacos de abuso operan a través de mecanismos similares, la presente invención proporciona además combinaciones de estos fármacos de modulación conjunta con cualquier otro agente serotonérgicoque será utilizado para tratar individuos con cualquier comportamiento de uso, abuso, mal uso, dependencia, o de formación de hábitos de cualquier sustancia con polimorfismos en 5'-HTTLPR y rs1042173, o en cualquier otra parte en los sistemas neurotransmisores serotonérgicos o de modulación conjunta ^es decir, dopamina, GABA, glutamato, opioides, y canabinóide), ya sea solos o en combinación. La presente invención comprende composiciones y métodos para tratamiento o prevención en donde los polimorfismos 5'-HTTLPR están asociados con vulnerabilidad o pueden sostener, provocar, o gobernar el consumo de alcohol. Los polimorfismos 5'-HTTLPR o expresión, niveles o estado de función de miARN, mARN, proteínas u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas por sí mismos pueden servir como un biomarcador para el consumo de alcohol. Dicho biomarcador (por ejemplo, prueba de sangre) se puede utilizar para proporcionar un medio o una prueba para determinar si, y que tanto, el alcohol ha sido consumido por un individuo. Los polimorfismos o expresión, niveles o estados de función de i miARN, mARN, y proteína u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas por sí mismos sirven como un biomarcador para el uso, mal uso, o dependencia de alcohol.

Dicho biomarcador (es decir, prueba de sangre) se puede utilizar para proporcionar un medio o prueba para determinar, evaluar o soportar un diagnóstico de uso, mal uso, o dependencia de alcohol. La presente invención comprende composiciones y métodos para el tratamiento o prevención en donde los polimorfismos rs1042173 están asociados con vulnerabilidad o pueden sostener, provocar, o gobernar el consumo de alcohol. Los polimorfismos rs1042173 o la expresión, niveles o| estados de función de miARN, mARN, o proteína relacionados| u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas por sí¡ mismas pueden servir como un biomarcador para el consumo de alcohol. Dicho biomarcador (es decir, prueba de sangre) se puede utilizar para proporcionar un medio o una prueba para determinar si, y que tanto, el alcohol ha sido consumidio por un individuo. Los polimorfismos rs1042173 o expresión, riiveles o estados de función de miARN, mARN, o proteínas relacionados u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas por sí mismas sirven como un biomarcador para el uso, el uso, mal uso, o dependencia de alcohol. Dicho biomarcador (es decir, prueba de sangre) se puede utilizar para proporcionar un medio o prueba para determinar, evaluar o soportar un diagnóstico de i uso, mal uso, o dependencia de alcohol. j i ; La presente invención comprende composiciones y métodos para el tratamiento o prevención en donde la combinación de polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 está asociada con la vulnerabilidad o puede sostener, provocar, o gobernar el consumo de alcohol. La combinación de polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 o expresión, n|iveles o estados de función de miARN, mARN, o proteína relacionados u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, por sí mismas pueden servir como un biomarcador para el consumo de alcohol. Dicho biomarcador se puede utilizar para proporcionar un medio o una prueba para determinar si, y que tanto, ha sido i consumido el alcohol por un individuo. La combinación de polimorfismos de 5'-HTTLPR y rs1042173 o expresión niveles o estados de función de miARN, mARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, sirven como un biomarcador para uso, abuso, o dependencia de alcohol. Dicho biomarcador puede ser utilizado para determinar, evaluar o soportar un diagnóstico de uso, mal | uso, o dependencia de alcohol. La presente invención proporciona además el uso de cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) en cualquier dosis o forma de dosificación a individuos con polimorfismos 5'-HTTLPR, lo cual puede disminuir, mejorar, tratar o ayudar a la recuperación del uso, abuso, o dependencia de alcohol, o uso, abuso o dependencia de alguna sustancia. La presente invención comprende proporcionar cualquier agente o fármaco que tenga un efecto en el sistema de I serotonina, en cualquier dosis o forma de dosificación! ya sea directa o indirectamente a individuos con polimorfismos 5'-HTTLPR que pueden disminuir, mejorar, tratar o ayudar a la recuperación del uso, abuso o dependencia de alcohol. La presente invención comprende proporcionar cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron), en cualquier dosis o una dosificación en individuos con polimorfismos rs1042173 que puedan disminuir, mejorar, tratar o ayudar en la recuperación de uso, abuso, o dependencia de alcohol, o uso, abuso o dependencia de alguna sustancias. j La presente invención comprende proporcionar un agente o fármaco que tenga un efecto en el sistema de serotpnina, en cualquier dosis o forma de dosificación, ya sea directa o indirectamente a individuos con polimorfismos rs1042173 que puede disminuir, mejorar, tratar, o ayudar en la recuperación del uso, mal uso, abuso, o dependencia de alguna sustancia o cualquier comportamiento que forme un hábito. La presente invención comprende proporcionar cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron), en cualquier dosis o forma de dosificación, a individuos con polimorfismos rs1042173 y 5'-HTTLPR combinados que pueden disminuir, mejorar, tratar, o ayudar en la recuperación uso, del abuso, o dependencia de alcohol. j La presente invención comprende proporcionar cualquier agente o fármaco que tenga un efecto en el sistema de serotonina, en cualquier dosis o forma de dosificación, ya sea directa o indirectamente a individuos con polimorfismos con rs1042173 y 5'-HTTLPR que puede disminuir, mejorar, tratar, o ayudar en la recuperación del uso, abuso o dependencia de sustancias o un comportamiento que forme un hábito. La presente invención comprende proporcionar cualquier agente o fármaco que tenga o entidad química que tenga un efecto en cualquier dosis o forma de dosificación, ya sea directa o indirectamente para modular, regular o alterar los efectos estructurales, funcionales, moleculares o bioquímicos de los polimorfismos rs1042173 y 5'-HTTLPR, ya sea solos o combinados, que pueda disminuir, mejorar, tratar, o ayudar en la recuperación del uso, abuso, o dependencia de alcohol. La presente invención comprende proporcionar cualquier agente o fármaco o entidad química que tenga un efecto, en cualquier dosis o forma de dosificación, ya sea directa o indirectamente para modular, regular o alterar losj efectos estructurales, funcionales, moleculares o bioquímicos de los polimorfismos rs1042173 y 5'-HTTLPR, ya sea solos o combinados, pueda disminuir, mejorar, tratar, o ayudar en la recuperación del uso, abuso o dependencia de sustancias o comportamiento que forme hábitos. Los polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173, ya sea solos o en combinación, o combinados con cualesquiera otros polimorfismos dentro del sistema de serotonina, o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN| mARN, ncARN, o proteína relacionados u otros productos bioquímicos u otras asociaciones químicas, que por sí mismos pueden servir como un biomarcador para el consumo de alcohol. En un aspecto, el uso de 5'-HT LPR y rs1042173 como biomarcadores puede proporcionar un medio o prueba para determinar sí, y que tanto el alcohol ha sido consumido por un individuo. i i Los polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173, ya sea solos o en combinación, o combinados con cualesquiera otros polimorfismos dentro del sistema de serotonina, ! o óus expresiones, niveles o estados de función de miARN¡, mARN, ncARN, o proteína relacionados u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, por sí mismos pueden servir como un i biomarcador para el uso, mal uso, o dependencia de alcohol. En un aspecto, el uso de 5'-HTTLPR y rs1042173 como biomarcadores puede proporcionar un medio o prueba para determinar, evaluar o soportar un diagnóstico de uso, mal uso, I i abuso, o dependencia de alcohol. Los polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173, ya sea solos o en combinación, o combinados con cualesquiera otjros polimorfismos dentro del sistema de serotonina, o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, ncARN, o proteína relacionados u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, por sí mismos sirven c|omo un biomarcador de uso de sustancias o comportamiento que forma un hábito. En un aspecto, el uso de 5'-HTTLPR y rs1042173 como biomarcadores puede proporcionar un medio o una prueba para determinar sí, y que tanto, ha sido consumido una sustancia, o se ha llevado a cabo un comportamiento que forma un hábitos, por parte de un individuo. Los polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173, ya sea solos o en combinación, o combinados con cualesquiera otros polimorfismos dentro del sistema de serotonina, o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN| mARN, ncARN, o proteínas relacionados u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, por sí mismos pueden servir pomo; un biomarcador para el uso, abuso, mal uso, dependencia de sustancias, o cualquier comportamiento que forme hábitos. En un aspecto, el uso de 5'-HTTLPR y rs1042173 como biomarcadores puede proporcionar un medio o una prueba para determinar sí, y que tanto, se ha consumido una sustancia, o se ha llevado a cabo un comportamiento que forma hábitos, por parte de un individuo. | En un aspecto, el proporcionar un agente o fármaco o entidad química, en cualquier dosis o forma de dosificación, ya sea directa o indirectamente para modular, regular o alterar los efectos estructurales, funcionales, moleculares o bioquímicos i I del sistema de serotonina pueden utilizarse para anticipar la respuesta de un efecto de tratamiento hacia cualquier polimorfismo genético, ya sea sólo o combinado, para disminuir, mejorar, tratar o ayudar a la recuperación del uso, abuso, o dependencia de alcohol, uso, abuso o dependencia de alguna I sustancias, o cualquier comportamiento que forme hábitos. | En otro aspecto, el proporcionar cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron), en cualquier dosis o forma de dosificación, ya sea directa o indirectamente para modular, regular o alterar los efectos estructurales, funcionales, moleculares o bioquímicos de cualquier polimorfismo,! ya sea solo o combinado, dentro del sistema de serotonina puede disminuir, mejorar, tratar, o ayudar en la recuperación ¡del uso, abuso, o dependencia de alcohol o uso, abuso o dependencia de alguna sustancia. La presente invención comprende además un métódo mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos dentro del sistema de serotonina en sus i expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, que pueden servir como un biomarcador para el consumo de alcohol. Dicho biomarcador (incluyendo una prueba de sangre) se puede utilizar para proporcionar un medio o una prueba para determinar ¿i, y que tanto, el alcohol ha sido consumido por un individuo. La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos dentro del sistema de serotonina o sus expresiones, niveles o estados de función de miARNj mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, que pueden servir como |un biomarcador para determinar, evaluar o soportar el diagnóstico de uso, mal uso, abuso, o dependencia de alcohol. La presente invención comprende además un método a través del cual se utiliza clasificación genética para identificar í polimorfismos dentro del sistema de serotonina o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN; mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos I ' i o asociaciones químicas, que pueden servir como un biomarcador para el consumo de cualquier sustancia, o cualquier sustancia con capacidad de formar dependencia o abuso. Dicho biomarcador (incluyendo una prueba de sangre) se puede utilizar para proporcionar un medio o una prueba para determinar sí, y que tanto se ha consumido una sustancia (incluyendo sustancias adictivas) o se ha llevado a cabo un comportamiento que forma hábitos por parte de un individuo. La presente invención comprende además un: método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos dentro del sistema de serotonina o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, que pueden servir cómo un biomarcador para determinar, evaluar o soportar el diagnóstico de uso, mal uso, abuso, o dependencia de alguna sustancia o cualquier comportamiento que forme hábitos. ' La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos dentro del sistema de serotonina o sus expresiones, niveles o estados de función de miARNj mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, con el objeto de identificar individuos quienes utilizan, abusan, hacen mal uso, o dependen del alcohol o cualquier otra sustancia o que tienen un comportamiento que forma hábitos, lo cual puede ser una base para identificar el tratamiento. Dicha prueba (incluyendo una prueba de sangre) puede ser anticipada para determinar individuos que responderán a cualquier tratamiento (por ejemplo, farmacológicos, de comportamiento, genéticos, bioquímicos o cualesquiera otras combinaciones). La presente invención comprende además un| método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar cualesquiera polimorfismos dentro del sistema de serotonina o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, con el objeto de identificar individuos quienes utilizan, abusan, hacen mal uso, o dependen de cualquier sustancia o tienen un comportamiento que forma hábitos, que puede ser una base para identificar eventos adversos o efectos secundarios u optimizar cualquier tratamiento (por ejemplo, farmacológico, y comportamiento, genético, bioquímico, o cualquier otra combinación) en i cualquier dosis, forma de dosis o régimen de tratamiento. Dicha prueba puede anticiparse para determinar individuos que no responderán a un tratamiento o individuos que necesitarán medidas adicionales para optimizar el éxito de cualquier tratamiento (es decir, farmacológico, comportamiento genético, bioquímico, o cualesquiera otras combinaciones). La presente invención comprende además un I método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar cualesquiera polimorfismos dentro del sistema de serotoniná o sus expresiones, niveles o estados de función de ¡ miARN, | j rtiARN, ncARN, o proteína relacionados , u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, con el objeto de identificar individuos que utilizan, abusan, hacen mal uso, o depende del alcohol o cualquier sustancia o que tienen un comportamiento que forma hábitos (incluyendo pero sin limitarse a obesidad, juegos de azar, o adicciones a computadora o juegos electrónicos), puede ser una b se para identificar eventos adversos o efectos secundarios u optimizar el tratamiento con cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) en cualquier dosis o forma de dosificación. Dicha i prueba puede anticiparse para determinar individuos que responderán al tratamiento con cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron). La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar I polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 o sus expresiones, niveles o estados de función miARN, mARN, o proteínas relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, ya sea solos o en cualquier combinación con el objeto de identificar individuos quienes utilizan, abusan, hacen mal uso, o dependen del alcohol o cualquier otra sustanciad tienen i un comportamiento que forma hábitos, puede ser una base piara identificar eventos adversos o efectos secundarios u optimizar tratamientos con cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) en cualquier dosis o forma de dosificació¡n. Dicha prueba (incluyendo una prueba de sangre) puede ser anticipada i para determinar individuos que no responderán al tratamiento con un antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) o individuos que necesitarán medidas adicionales para optimizar el éxito de tratamiento con cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron). La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, o proteína relacionados u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, ya sea solos o en cualquier combinación, con el objeto de identificar individuos quienes utilizan, abusan, hacen mal uso, o depende de alcohol o cualquier otra sustancia o tienen un comportamiento que forma hábitos (incluyendo pero sin limitarse a obesidad, juegos de azar, o adiciones a computadora o juegos electrónicos), puede ser una base para identificar quienes responderán a tratamiento con cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) en cualquier dosis o forma de dosificación. Dicha una prueba (incluyendo una prueba de sangre) puede ser anticipada para determinar individuos que responderán a tratamiento con un antagonista (incluyendo ondansetron). Dichos individuos enfermosj pueden ser identificados por medio de clasificación genética y posteriormente proporcionarles ondansetron. La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, o ¡proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, ya sea solos o en cualquier combinación^ con el objeto de identificar individuos que abusan, hacen mal uso, o dependen del alcohol, puede ser una base para identificar quienes responderán a tratamiento con cualquier antagonista 5-HT-3 (incluyendo ondansetron) en cualquier dosis o forma de dosificación. Dicha prueba (incluyendo una prueba dej sangre) puede ser anticipada para determinar individuos con ! un trastorno de uso, abuso, o dependencia de alcohol, quienes responderán a tratamiento con un antagonista (incluyendo I ondansetron). Dichos individuos pueden ser identif icajdos por i medio de la clasificación genética y posteriormente se les proporciona ondansetron. La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar cualesquiera polimorfismos dentro del sistema de serotonina o sus expresiones, niveles o estados de función de ¡ miARN, I mARN, ncARN, o proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, ya sea solos o en cualquier combinación, con el objeto de identificar individuos que utilizan, abusan, hacen mal uso, o dependen del alcohol o cualquier otra sustancia o tienen un comportamiento que forma hábitos (incluyendo pero sin limitarse a obesidad, juegos de azar, o adicciones a computadora o juegos electrónicos), puede ! j ser una base para identificar individuos que responderán a tratamiento con cualquier agente, compuesto o fármaco en cualquier dosis o forma de dosificación. Dicha prueba (incluyendo una prueba de sangre) puede ser anticipada para determinar individuos que responderán a tratamiento para cualquier comportamiento adictivo con cualquier agente, compuesto o fármaco serotonérgico. ¡ La presente invención comprende además un método mediante el cual se utiliza clasificación genética para identificar polimorfismos 5'-HTTLPR y rs1042173 o sus expresiones, niveles o estados de función de miARN, mARN, o ,proteína relacionados, u otros productos bioquímicos o asociaciones químicas, ya sea solos o en cualquier combinación,' con el objeto de identificar individuos quienes usan, abusan, hacen mal uso, o dependen de alcohol o cualquier otra sustancia o tienen un comportamiento que forma un hábitos (incluyendo pero sin limitarse a obesidad, juegos de azar, o adicciones a computadora o juegos electrónicos), puede ser una base para identificar los que son susceptibles a eventos advjersos o efectos secundarios, u optimizar el tratamiento con cú 'a ;lquie I ra ! j agente, compuesto o fármaco en cualquier dosis o forma de dosificación. Dicha prueba (incluyendo una prueba de sangre) se puede anticipar para determinar individuos que no responderán al tratamiento con un agente, compuesto o fármaco serotonérgico, o individuos que necesitarán ¡medidas adicionales para optimizar el éxito de tratamiento con óualqijier agente o compuesto o fármaco. La dosificación del compuesto(s) activo que se administra, dependerá de la condición de que se esté tratando, el compuesto en particular y otros factores clínicos tales como edad, sexo, peso y salud del sujeto que esté siendo tratadot la ruta de administración del compuesto(s), y el Itipo ¡ j de composición que se esté administrando (tabletas, cápsulal de gel, cápsula, solución, suspensión, inhalador, aerosol, elíxir, pastilla, inyección, parche, ungüento, crema, etc). Quedará entendido que la presente invención tiene aplicación tajnto para uso humano como veterinario. Por ejemplo, en una modalidad que se relaciona con la administración oral a humanos, generalmente es suficiente una dosis dentro de entre aproximadamente 0.1 y 300 mg/kg/día, o entre aproximadamente 0.5 y ' 50 mg/kg/día, ó entre aproximadamente 1 y 10 mg/kg/día, aunque variará dependiendo de aspectos tales como el trastorno que esté siendo tratado; la duración del tratamiento, la edad, sexo, peso y/o salud del sujeto, etc. Los fármacos se pueden administrar en formulaciones que contienen todos los fármacos que estén siendo utilizados, o los fármacos se pueden administrar por ? separado. En algunos casos, se anticipa que se requerirá o es útil dosis tiempos múltiples de administración. La presente invención proporciona además la variación en la duráción de tiempo del tratamiento. El topimarato se describe en la presente invenciión cómo un fármaco útil en terapia de combinación de fármacos. En una modalidad, el topiramato se proporciona en una dosis que i i fluctúa de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 2500 mg/día. En un aspecto, el topiramato se administra en una dosis que fluctúa de aproximadamente 25 mg/día1 hasta aproximadamente 1000 mg/día. Aún en otro aspecto, el topiramato se administra en una dosificación que fluctúa de I aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día. En un aspecto, el topiramato se administra en una dosis de aproximadamente 400 mg/día. En otro aspecto, el topiramato se administra en una dosis de 400 mg/día. En un aspecto adicional, el topiramato se administra en una dosis de aproximadamente 300 mg/día. En un aspecto aún adicional, el topiramato se administra en una dosis de aproximadamente 275 mg/día. En un aspecto, el topiramato se administra en una dosis de aproximadamente 1 mg/día. En un aspecto, se administran hasta aproximadamente 300 mg/día. En una modalidad, el topiramato se proporciona en una dosis de aproximadamente 1 mg/kg. En un aspecto, el topiramato se proporciona en una dosis de aproximadamente 10 I mg/kg. En un aspecto, el topiramato se proporciona en una dosis de aproximadamente 100 mg/kg. En una modalidad, el topiramato se administra en una dosis que fluctúa de i aproximadamente 0.1 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Topiramato (C12H2iN08S; nombre IUPAC: sulfamato de 2,3:4,5-Bis-0-(1-metiletilidenO)-beta-D-fructopiranosa; ¡Registro CAS No. 97240-79-4) tiene la siguiente estructura: Un aspecto ¡mportanté de los fármacos psicotrópicos es que producen la ganancia de peso. Estos incrementos en ganancias de peso pueden inducir a un rango de problemas metabólicos incluyendo metabolismo anormal de azúcar grasa y carbohidrato. Debido a que el topiramato puede originar! pérdida de peso y mejorar la función endocrina, se propone a la presente invención que el topiramato se puede utilizar para disminuir la ganancia de peso originada por otros fármacos psicotrópicos con los cuales se combina, así como alcohol y cualesquiera otros fármacos de los que se abusa. i Un evento adverso importante del topiramato, es! el daño cognitivo. En la población general, esto se reporta en el 2.j4% de los individuos que toman topiramato (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development. I n vestigator's Brochure: Topiramate (RWJ-17021 -000), 10° edición; Diciembre 2005). En el campo del abuso de sustancias, el rango de surgimiento de daño cognitivo es de aproximadamentje 18.7% (Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL y asociados. Topiramato ! I oral para tratamiento de dependencia de alcohol: una prueba controlada aleatorizada. Lancet 2003, 361: 1677-1685). Los efectos cognitivos asociados con topiramato se deben a sus propiedades anti-glutaminérgicas. Por consiguiente, no ¡es obvio que ondansetron, un antagonista de receptor de serotonina-3, aliviará estas complicaciones de daño cognitivo. El ondansetron parece tener efectos colinérgicos, posiblemente a través de interacciones con el sistema GABA, que parece disminuir el daño cognitivo asociado con topiramato. Por lo tanto, se espera que el rango de daño cognitivo reportado por esta comjbinación triple, puede hacer menor que para topiramato por sí mismo. El ondansetron se describe en la presente invención como I un fármaco útil solo o como parte de terapia de combinación de fármacos. El ondansetron es un antagonista de receptor 5-HT3 y tiene efectos funcionalmente opuestos para SSRIs y bloquea el agonismo de serotonina en el receptor 5-HT3. El régimen de dosificación y tratamiento para administrar ondansetron!, cuando se utiliza como un compuesto de una terapia de comlj>Ínac¡|ón, puede ser variado con base en el otro fármaco o fármacos con los cuales se administra, o con base en otros criterios tales como edad, sexo, salud y peso del sujeto. La presente invención por consiguiente proporciona el uso de ondansetron en diversas dosis tales como aproximadamente 0.01 pg/kg, aproximadamente 0.1 pg/kg, aproximadamente 1.0 pg/kg, aproximadamente 5.0 pg/kg, aproximadamente 10.0 pg/kg, aproximadamente 0.1 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 5.0 mg/kg, y aproximadamente 10.0 mg/kg. En otra modalidad, el ondansetron se administra en una dosificación que fluctúa de aproximadamente 0.01 pg/kg hasta aproximadamente 100 Mg/kg por aplicación. En un aspecto, el ondansetron se administra en una dosis que fluctúa de aproximadamente 0.1 pg/kg hasta aproximadamente 10.0 pg/kg por aplicación. Aún en otro aspecto, el ondansetron se administra en una dosis que fluctúa de aproximadamente 1.0 pg/kg hasta aproximadamente 5.0 pg/kg por aplicación. En un aspecto adicional, el ondansetron se administra en una dosis de aproximadamente 4.0 pg/kg por aplicación. En otro aspecto, el ondansetron se administra en una dosis de aproximadamente 3.0 pg/kg por aplicación. En un aspecto, el ondansetron se administra en una dosis de aproximadamente 4 pg/kg dos veces al día (aproximadamente 0.25 a 0.6 mg dos pesos corporales entre aproximadamente 50 kg y 150 kg). El ondansetron (C18H19N30; Registro CAS No. 99614-02-5; nombre IUPAC: 9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-1 ,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-on1 ) tiene la siguiente estructura: La presente invención proporciona además el uso de otros fármacos tales como naltrexona como parte de la terapia de combinación de fármacos aquí descrita. En una modalidad, la naltrexona se administra en una dosis de aproximadamente 10 mg/día. En un aspecto, la naltrexona se administra en una dosis de aproximadamente 50 mg/día. En un aspecto, la naltrexona se administra en una dosis de aproximadamente 100 mg/día. En un aspecto, la naltrexona se administra en una dosis que fluctúa de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300. ' mg por aplicación. En otro aspecto, la naltrexona se administra en †na dosis que fluctúa de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por aplicación. En un aspecto adicional de la presente invención, la naltrexona se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg por aplicación. !En una modalidad, la naltrexona se administra al menos una vez al mes. En una modalidad adicional, la naltrexona se administra una vez al mes. En una modalidad, la naltrexona se administra al menos una vez a la semana. En otra modalidad, la naltrexona se administra al menos una vez al día. En una modalidad adicional, la naltrexona se administra al menos dos veces al día. En un aspecto, la naltrexona se administra dos veces al día. La naltrexona (C20H23NO4; clorhidrato de ¡17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-o a; Registro CAS No. 16590-41-3) tiene la siguiente estructura: La náltrexona también tiene importantes eventos adversos - náusea y vómito - que reducen el cumplimiento con la misma. ? De hecho aproximadamente el 15% de los individuos en ensayos de alcohol, no tienen la capacidad de tolerar una dosjis de 50 mg/día de náltrexona. Esto ha conducido al desarrollo de formulaciones de depósito que liberan lentamente la náltrexona para reducir la incidencia de náusea y vómito. Sin embargo, esta formulación(s) de depósito parece tener rangos de cumplimiento similares a la forma oral del medicamento. De manera importante, el ondansetron reduce la nausea} y disminuye el vómito haciendo lenta la movilidad del intestino. Por consiguiente, una combinación que agrega ondansetron a náltrexona, disminuirá la náusea y vómito originada por náltrexona. Esto es un avance terapéutico importante, debido a que muchas personas tendrá la capacidad de tolerar el tratamiento debido a la adaptabilidad incrementada, y se pueden proporcionar dosis mayores a la dosis de náltrexona normalmente administrada de 50 mg/día para mejorar la respuesta terapéutica. En una modalidad, la enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol que está siendo ¡tratado, incluye pero no se limita a, desencadenamiento temprano de alcoholismo, desencadenamiento tardío de alcoholismo, trastorno psicotrastorno sicótico inducido por alcohol con alucinaciones a abuso de alcohol, bebedor excesivo, bebedor intenso, bebedor con problemas de intoxicación por alcohol, retiro de alcohol, delirio por intoxicación con alcohol, delirio por delirio de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, dependencia de alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol i con alucinaciones, trastorno de humor inducido por alcoriol, trastorno bipolar inducido o asociado con alcohol, trastorno de tensión pos-traumática inducido o asociado con alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfuncióñ sexjual inducido por alcohol, trastorno de sueño inducido por alcohol, trastorno de vicio de juegos de azar asociado o inducido por alcohol, trastorno sexual asociado inducido por ¡alcohol, trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra forma, intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. En un aspecto, el trastorno o enfermedad relacionado con al!cohol es desencadenamiento temprano de alcoholismo. En otro aspecto, la enfermedad o trastorno relacionado con alcohol es desencadenamiento tardío de alcoholismo. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir la frecuencia de consumo de alcohol en comparación con la frecuencia del consumo de alcohol antes del tratamiento. Un experto en la ! técnica apreciará que la frecuencia puede compararse con el ¿onsumo previo por parte del sujeto o con el consumo por parte de un i sujeto de control que no recibe el tratamiento. En un aspecto, el tipo de consumo de alcohol es un bebedor con alto nivel de consumo de alcohol. En otro aspecto, es un bebedor excesivo. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir la cantidad de! alcohol consumida por un sujeto en comparación con una cantidad de alcohol consumida antes del tratamiento o en comparación con el consumo de alcohol por parte de un sujeto de contro;l que no recibe el tratamiento. Un experto en la técnica podrá apreciar que en ; algunos casos, un sujeto que está siendo tratado por un trastorno adictivo, no es necesariamente dependiente. Dichos sujetos incluyen por ejemplo, sujetos quienes abusan del ¡alcohol, beben con alto nivel de consumo de alcohol, beben en forma excesiva, son bebedores con problemas o son usuarios de fármacos intenso. La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar o prevenir estos comportamientos en sujetos no dependientes. En una modalidad de la presente invención, la presente invención proporciona composiciones y métodos paraj mejorar í las secuelas físicas y psicológicas asociadas con el consumo de alcohol en comparación con un sujeto de control que no recibe tratamiento. i En una modalidad, la presente invención proporciona ¦ i composiciones y métodos para incrementar el rango de abstinencia de un sujeto en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir el nivel promedio de consumo de alcohol en un sujeto, f ¦ i' en comparación con el nivel de consumo de alcohol atntes del tratamiento o en comparación con el nivel de consumo de alcohol por parte de un sujeto de control que no recibe el tratamiento. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir el consumo de alcohol y para incrementar la abstinencia en comparación con el consumo de alcohol por parte del sujeto antes del tratamiento o con un sujeto de control que no recibe tratamiento. En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar a sujeto cón una predisposición a alcoholismo de desencadenamiento temprano.

En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar un sujeto con una predisposición a desencadenamiento tardío de alcoholismo. Un experto en la técnica podrá apreciar que, exisjten múltiples parámetros o características de consumo dej alcoljiol, que pueden caracterizar a un sujeto que padece de un trastorno o enfermedad relacionada con el alcohol. También se podrá apreciar que las terapias de combinación pueden ser efectivas para tratar más de un parámetro, y que existen múltiples formas de analizar la efectividad de tratamiento. Los parámetros analizados cuando se mide el consumo de alcohol o frecuencia í de consumo de alcohol incluyen pero no se limita a días de bebida con alto nivel de consumo de alcohol, número de días de bebidas con alto nivel de consumo de alcohol, días de bebida promedio, número de bebidas al día, días de abstinencia, número de individuos que no beben alto nivel de consumo de alcohol o que se abstienen durante un período de¡ tiempo determinado, y antojo de bebidas alcohólicas. Se pueden utilizar tanto medidas subjetivas como objetivas para analizar la efectividad del tratamiento. Por ejemplo, un sujetó puede elaborar un auto-reporte de acuerdo con los lineamientos y procedimientos establecidos para la elaboración de dichos reportes. Los procedimientos se pueden llevar a cabo en diversos momentos antes, durante y después del tratamiento. Además, están disponibles ensayos para medir el con!sumoj de alcohol. Estos ensayos incluyen lectura de medidor de aliento alcohólico, medición de niveles de CDT y GGT en suero y medición de niveles en orina de 5-HTOL. En algunas modalidades, un primer compuesto y un segundo compuesto se administran casi en forma simultánea.

En otras modalidades, un primer compuesto se administra antes del segundo compuesto. Aún en otras modalidades, el primer compuesto se administra en forma subsecuente al segundo compuesto. Si se administran tres o más compuestos, un experto en la técnica apreciará que los tres o más compuestos se pueden administrar en forma simultánea o en un orden diverso. En ciertas modalidades aquí descritas, a un individuo se le proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de dos o más compuestos para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad relacionada con la adicción o un trastorno o enfermedad relacionado con control de impulsos. En algunas de estas modalidades, cada compuesto es una entidad química separada. Sin embargo, en otras modalidades, los al menos dos compuestos se pueden juntar a través de un enlace químico, tal como un enlace covalente, de modo que al menos dos diferentes compuestos formen partes separadas de la misma molécula. En un aspecto, el enlace químico se selecciona de modo que después de la entrada en el cuerpo!, el enlace se rompa, tal como mediante acción enzimática, hidrólisis de ácido, hidrólisis de base o similares, y los dos compuestos separados sean formados posteriormente. Los datos de estudios de relación de actividad-estructura I i previos (SAR) dentro de la técnica pueden ser utilizados como una guía para determinar que compuestos utilizar y lai posición o posiciones óptimas en las moléculas para adherir la atadura, de modo que permanezcan en alto nivel la potencia y selectividad de los compuestos. La atadura o la porción enlazadora se elige dentro de las que han demostrado utilidad para enlazar juntas moléculas bioactivas. En la presente invención se describen compuestos representativos que se pueden unir juntos en diferentes combinaciones para formar moléculas terapéuticas heterobivalentes. Los ejemplos de enlazadores reportados en la literatura científica incluyen enlazadores de metileno (CH2)n (Hussey y asociados, J. Am. Chem. Soc, 2003, 25:3692-3693; Tamiz y asociados, J. Med. Chem., 2001, 44:1615-1622), unidades de oligo etilenoxi 0(-CH2CH20-)n utilizadas para ' enlazar naltrexamina a otros opioides, oligómeros de glicina de la i fórmula -NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH-utilizados para enlazar antagonistas y agonistas opioidés juntos ((a) Portoghese y asociados, Life ScL, 1982, 31 :1283-1286. (b) i Portoghese y asociados, J. Med. Chem., 1986, 29:1855-1861), diaminas hidrofílicas utilizadas para enlazar juntos péptidos opioides (Stepinski y asociados, Internat. J. of Peptide & : i Protein Res., 1991, 38:588-92), espaciadores de ADN de hebra doble rígidos (Paar y asociados, J. Immunol, 2002, 169:856-864) y el enlazador biodegradable de poli(ácido L-láctico) (KIok y asociados, Macromolecules, 2002, 35:746-759). La adhesión de la atadura a un compuesto puede dar como resultado que el compuesto logre una orientación de enlace. El enlazadpr por sí mismo puede o no ser biodegradable. El enlazador puede tomar la forma de un profármaco y poderse afinar para las cinéticas de liberación óptima de los fármacos enlazados. El ehlazaclor puede ser ya sea flexible en forma de adaptación a través de toda su longitud, o se puede designar además un segmento de la atadura para restringirse en forma conformacional (Portoghese y asociados, J. Med. Chem., 1986, 29:1650^-1653). Con respecto a los trastornos relacionados con el alcohol, incluyendo pero sin limitarse a abuso de alcohol y dependencia : ' i de alcohol, se pueden utilizar al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en topiramato, i i ondansetron, y naltrexona, y análogos, derivados, y modificaciones de los mismos, y sales farmacéuticamente I ! aceptables de los mismos, para disminuir el consumo de eta;nol asociado con trastornos relacionados con alcohol.; En un aspecto, se utilizan topiramato y ondansetron. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir trastornos relacionados con alcohol, con base en el consumo de etanol, en done el método comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de al menos dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en topiramato, ondansetron,! y i | naltrexona, y análogos, derivados, y modificaciones de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, el tratamiento de farmacoterapia de combinación se utiliza junto con modificación o terapia para comportamiento. Se pueden administrar tipos de compuestos adicionales para tratar en forma adicional las enfermedades y trastornos i relacionados con adicción o para tratar otras enfermedades y trastornos. Los tipos adicionales de compuestos incluyen pero no se limitan a adrenérgicos, esteroides adrenocqrticales, supresores adrenocorticales, antagonistas de aldosterona, aminoácidos, analépticos, analgésicos, compuestos anofécticjos, anoréxicos, agentes anti-ansiedad, anti-depresivos, anti-hipertensivos, anti-inflamatorios, anti-náuseas, j antineutropénicos, agentes antiobsesión, agentes ahti-parkinsonianos, anti-psicóticos, supresores de j apetito, reguladores de glucosa en la sangre, inhibidores de anhidrasa carbónica, cardiotónicos, agentes cardiovasculares, coleréticos, I j' colinérgicos, agonistas colinérgicos, desactivadores de colinesterasa, adyuvantes de cognición, aumentadores de i i cognición, hormonas, adyuvantes de memoria, aumentadores de desempeño mental, reguladores de humor, neurplépticos, t ; neuroprotectores, psicotrópicos, relajantes, hipnóticos-sedantes, estimulantes, hormonas de tiroides, inhibidores de tiroides, tiromiméticos, agentes de isquemia cerebral, vasoconstructores y vasodilatadores. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos y composiciones útiles para disminuir la actividad de dopamina mesocorticolíndica. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos y composiciones útiles para inhibir la función de glutamato. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos y composiciones útiles para facilitar la actividad de ácido ?-amino-butírico. En una modalidad, la presente invención proporciona i . i métodos y composiciones útiles para regular la actividad de ácido ?-amino-butírico. ¡ | La presente invención proporciona múltiples métodos para suministrar los compuestos de la presente invención. Los compuestos se pueden proporcionar, por ejemplo, como composiciones farmacéuticas en múltiples formatos, incluyendo, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, pildoras, pastillas, jarabes, ungüentos, cremas, elíxires, supositorios, j | suspensiones, inhaladores, inyecciones (incluyendo preparaciones de depósito), y líquidos. La presente invención comprende además análogos biológicamente activos, homólogos, derivados, y modificaciones de los compuestos de la presente invención. Los métodos para la preparación de dichos compuestos se conocen en la técnica. En un aspecto, los compuestos son topiramato, la naltrexona, y I j' ondansetron.

Las composiciones y métodos aquí descritos para tratar o prevenir enfermedades y trastornos relacionados conj alcohol son útiles también para tratar o prevenir otras enfermedades y trastornos relacionados con adicción y trastornos de control de impulsos. En un aspecto, las composiciones y métodos provocan un efecto indirecto en las neuronas CMDAj Dichos efectos pueden ser provocados, por ejemplo, mediante regulación serotonérgica, opioato o glutamato, o receptores de ? ácido ?-amino-butírico. En un aspecto, las enfermedades y trastornos aditivos incluyen trastornos de alimentación, ! i trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con mariguana, trastornos relacionados con cocaína, trastornos: de uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionado con abuso o dependencia de benzodiacepina y trastornos relacionados con opioides. A continuación se proporciona una lista de tipos de fármacos y fármacos específicos dentro de categorías las cuales están comprendidas dentro de la presente invención. Adrenérgicos: Adrenalona; Mesilato de Amidefrína; i ! Clorhidrato de Apraclonidina; Tartrato de Brimonidina; Clorhidrato de Dapiprazol; Clorhidrato de Deterenol; Dípivefrin; Clorhidrato de Dopamina; Sulfato de Efedrina; Epinefrína; Bítartrato de Epinefrína; Borato de Epínefrilo; Clorhidrato de Esproquin; Clorhidrato de Etafedrina; Bromhidrato Hidroxianfetamina; Levonordefrin ; Sulfato de Meferitermina; Bitartrato de Metaraminol; Clorhidrato de Metizolina; Clorhidrato de Nafazolina; Bitartrato de Norepinefrina; Oxidopamina; Clorhidrato de Oximetazolina; Clorhidrato de Fenilefrina; Clorhidrato de Fenilpropanolamina; Polistirex de Fenilpropanolamina; Clorhidrato de Propilhexedrina; Clorhidrato de Pseudoefedrina; Cl hid t d Tetrahidrozolina; Clorhidrato de Tramazolina; Clorhidrato de Xilometazolina. i Esteroides Adrenocorticales: Ciprocinonida; Acétato de Desoxicorticosterona; Pivalato de Desoxicorticosterona; Acetato de Dexametasona; Acetato de Fludrocortisona; Flumoxonida; i Hemisuccinato de Hidrocortisona; Hemisuccinato de 1 i Metilprednisolona; Naflocort; Procinonida; Acetato de Timobesona; Tipredano. Supresor Adrenocortical: Aminoglutetimida; Trilostano. Disuasivo de Alcohol: Disulfiram. Antagonista de Aldosterona: Potasio de Canrenoato; Canrenona; Dicirenona; Potasio de Mexrenoato; Potasio de Prorenoato; Espironolactona. Aminoácido: Alanina; Ácido Aspártico; Cisteína Clorhidrato; Cistina; Histidina; Isoleucina; Leucina; Usina; Acetato de Lisina; Clorhidrato de Lisina; Metionina; Fenilalanina; Prolina; Serina; Treonina; Triptofan; Tirosina; Valina. Analépticos: Modafmil. Analgésico: Acetaminofen; Clorhidrato de Alfentanil; Potasio de Aminobenzoato; Sodio de Aminobenzoato; Anidoxima; Anileridina; Clorhidrato de Anileridina; Clorhidrato i de Anilopam; Anirolac; Antipirina; Aspirina; Benoxaprofen; Clorhidrato de Bencidamina; Clorhidrato de Bicifadina; Clorhidrato de Brifentanil; Maleato de Bromadolina; Sodio de Bromfenac; Clorhidrato de Buprenorfina; Butacetin; Butixirato; Butorfanol; Tartrato de Butorfanol; Carbamazepina; Calcio de Carbaspirin; Clorhidrato de Carbifeno; Citrato de Carfentanil; Succinato de Ciprefadol; Ciramadol; Clorhidrato de Cijramadol; Clonixeril; Clonixin; Codeína; Fosfato de Codeína; Sulfato de Codeína; Clorhidrato de Conorfona; Ciclazocina; Clorhidrato de Dexoxadrol; Dexpemedolac; Dezocina; Diflunisal; Bitartrato de Dihidrocodeína; Dimefadano; Dipirona; Clorhidrato de Doxpicomina; Drinideno; Clorhidrato de Enadolina; Epiri¿ol; Tartrato de Ergotamina; Clorhidrato de Etoxazeno; Etofenamáto; Eugenol; Fenoprofen; Calcio de Fenoprofen; Citrato de Fentanilo; Floctafenina; Flufenisal; Flunixin; Meglumina Flunixin; Maleato de Flupirtina; Fluproquazona; Clorhidrato de Fluradolina; Flurbiprofen; Clorhidrato de Hidromorfona; Ibufenac; Indoprofen; Ketazocina; Cetorfanol; Trometamina) de Ketorolaco; Clorhidrato de Letimida; Acetato de Levometadilo; Clorhidrato Acetato de Levometadilo; Clorhidrato de Levonantradol; Tartrato de Levorfanol; Clorhidrato de Lofemizol; Oxalato de Lofentanilo; Lorcinadol; Lomoxicam; Salicilato de Magnesio; Ácido Mefenámico; Clorhidrato de Menabitan; Clorhidrato de Meperidina; Clorhidrato de Meptazirlol; Clorhidrato de Metadona; Acetato de Metadilo; Metofolina; Metotrimeprazina; Acetato de Metkefamid; Clorhidrato de Mimbano; Clorhidrato de Mirfentanilo; Molinazona; Sulfato de Morfina; Moxazocina; Clorhidrato de Nabitan; Clorhidrato de Nalbufina; Clorhidrato de Nalmexona; Namoxirato; Clorhidrato i ¡ de Nantradol; Naproxen; Sodio de Naproxen; Njapro†ol; Clorhidrato de Nefopam; Clorhidrato de Nexeridina; Clorhidrato de Noracimetadol; Clorhidrato de Ocfentanilo; Octazamida; Olvanilo; Fumarato de Oxetorona; Oxicodona; Clorhidrato de Oxicodona; Tereftalato de Oxicodona; Clorhidrato de Oximorfona; Pemedolac; Pentamorfona ; Pentazocina; Clorhidrato de Pentazocina; Lactato de Pentazocina; Clorhidrato i | j de Fenazopiridina; Clorhidrato de Feniramidol; Clorhidrato de Picenadol; Pinadolina; Pirfenidona; Olamina de Piroxicam; Maleato de Pravadolina; Clorhidrato de Prodilidina; Clorhidrato de Profadol; Fumarato de Propirarn; Clorhidrato de Propoxifeno; Napsilato de Propoxifeno; Proxazol; Citrato de Proxazol; Tartrato de Proxorfan; Clorhidrato de Pirrolifeno; Clorhidrato de Remifentanilo; Salcolex; Maleato de Saletamida; Sali^ilamida; Meglumina de Salicilato; Salsalato; Salicilato de Sodio; Mesiíato de Espiradolina; Sufentanilo; Citrato de Sufentanilo; Tálmetacin; Talniflumato; Talosalato; Succinato de Tazadoleno; Tebufelona; Tetridamina; Sodio de Tifurac; Clorhidrato de Tilidina; Tiopinac; Mesilato de Tonazocina; Clorhidrato de Tramadol; Clorhidrato de Trefentanil; Trolamina; Clorhidrato de Veradolina; Clorhidrato de Verilopam; Volazocina; Mesilato de Xorfanol; Clorhidrato de Xilazina; Mesilato de Zerrázocina; Sodio de Zomepirac; Zucapsaicin. Compuestos Anorécticos que incluyen dexfenfluramina. Anoréxicos: Aminorex; Amfecloral; Clorhidrato de Clorfentermina; Clominorex; Clorhidrato de Clortennina; Clorhidrato de Dietilpropion; Clorhidrato de Fenfluramina; Fenisorex; Fludorex; Fluminorex; Succinato de Levanfetamina; Mazindol; Clorhidrato de Mefenorex; Clorhidrato de Fenmetrazina; Fentermina; Clorhidrato de Sibutramina. j Agente anti-ansiedad: Clorhidrato de Adatanserin; Alpidem; Mesilato de Binospirona; Bretazenilo; Glemanserin; Clorhidrato de Ipsapirona; Maleato de Mirisetron; Ocinaplon; Clorhidrato de Ondansetron; Panadiplon; Pancoprida; Pazinaclona; Clorhidrato de Serazapina; Citrato de Tandospirona; Clorhidrato de Zalospirona. ¡ Agentes anti-canábicos: Rimonabant y otros fármacos útiles, incluyendo fármacos que regulan los receptores canabinoides. Antidepresivos: Clorhidrato de Adatanserin; Adinazolam; Mesilato de Adinazolam; Alaproclato; Clorhidrato de Aletamina; Clorhidrato de Amedalin; Clorhidrato de Amitriptilina; Amoxapina; Maleato de Aptazapina; Fumarato de Azaloxan; Azepindol; Clorhidrato de Azipramina; Clorhidrato de Bipenarnol; Clorhidrato de Bupropion; Butacetin; Clorhidrato de Butriptilina; Caroxazona; Cartazolato; Ciclazindol; Clorhidrato dev Cidoxepin; Cilobamina Mesilato; Clorhidrato de Clodazon; Clorhidrato de Clomipramina; Fumarato de Cotinina; i c! i n d o I ; Clorhidrato de Cipenamina; Clorhidrato de Ciprolidol; Ciproximida; Tosilato de Daledalin; Clorhidrato de Dapoxetina; Maleato de Dazadrol; Clorhidrato de Dazepinilo; Clorhidrato de i Desipramina; Dexamisol; Deximafen; Clorhidrato de Dibenzepin; Clorhidrato de Dioxadrol; Clorhidrato de Dotiepin; Clorhidrato de Doxepin; Clorhidrato de Duloxetina; Maleato de Eclanamina; Enciprato; Clorhidrato de Etoperidona; Clorhidrato de Fantridona; Clorhidrato de Fehmetozol; Fenmetramida; Fumarato de Fezolamina; Clorhidrato de Fluotracen; Fluoxetina; Clorhidrato de Fluoxetina; Clorhidrato de Flu'paroxan; Í Gamfexina; Sulfato de Guanoxifen; Clorhidrato de Imafen; Clorhidrato de Imiloxan; Clorhidrato de Imipramina; Clorhidrato de I ndeloxazina; Clorhidrato de Intriptilina; : I prindol ; Isocarboxazid; Fumarato de Cetipramina; Clorhidrato de Lofepramina; Lortalamina; Maprotilina; Clorhidrato de Maprotilina; Clorhidrato de Melitracen; Clorhidrato de í i I' Milacemida; Clorhidrato de Minaprina; Mirtazapina; Moclobemida; Sulfato de Modalina; Clorhidrato de Napactadina; Clorhidrato de Napamezol; Clorhidrato de Nefázodona; Nisoxetina; Clorhidrato de Nitrafudam; Maleato de Nomifensina; Clorhidrato de Nortriptilina; Fosfato Octri pti I i na ; Clorhidrato de Opipramol; Clorhidrato de Oxaprotilina; Oxipertina; Paroxetina; Sulfato de Fenelzina; Clorhidrato de Pirandamina; Pizotilina; Clorhidrato de Pridefma; Clorhidrato de Prolintano; Clorhidrato de Protriptilina; Maleato de Quipazina; Roliciprina; Clorhidrato i de Seproxetina; Clorhidrato de Sertralina; Clorhidrato de Sibutramina; Sulpirida; Suritozol; Clorhidrato de Tametralina; Fumarato de Tampramina; Clorhidrato de Tandamina; Clorhidrato de Tiazesim; Tozalinona; Clorhidrato de Tomoxetino; Clorhidrato de Trazodona; Clorhidrato de Trebenz^omina; Trimipramina; Maleato de Trimipramina; Clorhidrato de Venlafaxina; Clorhidrato de Viloxazina; Clorhidrato de Zimeldina; Zometapina. Anti-hipertensivos: Clorhidrato de Aflizosin; Alipamida; Altiazida; Clorhidrato de Amiquinsin; Besilato de Am|lodipina; Maleato de Amlodipina; Acetato de Anaritida; Maleato de Atiprosin; Belfosdilo; Bemitradina; Mesilato de Bendacalol; Bendroflumetiazida; Benztiazida; Clorhidrato de Betaxolol; Sulfato de Betanidina; Clorhidrato de Bevantolol; Clorhidrato de Biclodil; Bisoprolol; Fumarato de Bisoprolol; Clorhidrato de Bucindolol; Bupicomida; Butiazida: Candoxatrilo; Candoxatrilat; Captoprilo; Carvedilol; Ceronaprilo; Sodio de Clorotiazida; Cicletanina; Cilazaprilo; Clonidina; Clorhidrato de Clonidína; Clopamida; Ciclopentiazida; Ciclotiazida; Darodipina; Sulfato de Debrisoquin; Clorhidrato de Delapril; Diapamida; Diazoxida; Clorhidrato de Dilevalol; Malato de Diltiazem; Diteciren; Mesilato de Doxazosin; Ecadotrilo; Maleato de Énalapril; Enalaprilat; Enalkiren; Mesilato Endralazina; Epitiazida; Eprosartan; Mesilato de Eprosartan; Mesilato de Fenóldopám; Maleato de Flavodilol; Flordipina; Flosequinan; Sodio de Fosinopril; Fosinoprilat; Guanabenz; Acetato de Guanabejnz; Sulfato de Guanaclina; Sulfato de Guanadrel; Guáncidina; Monosulfato de Guanetidina; Sulfato de Gua etidina; I I' I Clorhidrato de Guanfacina; Sulfato de Guanisoquin; Sulfato de Guanoclor; Clorhidrato de Guanoctina; Guanoxabenz; Sulfato de Guanoxan; Sulfato de Guanoxifen; Clorhidrato de Hidralazina; Polistirex de Hidralazina; Hidroflumetiazida; Indácrinona; I ' I Indapamida; Clorhidrato de Indolaprif; Indoramin; Clorhidrato de Indoramin; Clorhidrato de Indorenato; Lacidipina; Leniquinsin; Levcromacalim; Lisinoprilo; Clorhidrato de Lofexidina; Potasio de Losartan; Clorhidrato de Losulazina; Mebutamato; Clorhidrato de Mecamilamina; Medroxalol; Clorhidrato ! de Medroxalol; Metaltiazida ; Meticlotiazida; Metildopa; Clorhidrato de Metildopato; Metipranolol; Metolazona; Fumarato de Metoprolol; Succinato de Metoprolol; Metirosina; Mjnoxidilo; Maleato de Monatepil; Muzolimina; Nebivolol; Nitr ndipjna; Ofornina; Clorhidrato de Pargilina; Pazoxida; Clorhidrato de Pelanserin; Erbumina de Perindopril; Clorhidrato de Fenoxibenzamina; Pinacidilo; Pivoprilo; Politiazida; Clorhidrato de Prazosin; Primidolol; Clorhidrato de Prizidilol; Clorhidrato de Quinaprilo; Quinaprilat; Clorhidrato de Quinazosin; Clorhidrato de Quinelorano; Clorhidrato de Quinpirol; Bromuro de Quinuclio; Ramiprilo; Serpentina de Rauwolfia; Reserpina; Potasio de Saprisartan; Acetato de Saralasin; Nitroprusida de Sodio; Clorhidrato de Sulfinalol; Tasosartan; Clorhidrato de Te'ludipiña; Clorhidrato de Temocapril; Clorhidrato de Terazosin; Terlakiren; i Tiamenidina; Clorhidrato de Tiamenidina; Ticrinafen; Tinabinol; Tiodazosin; Clorhidrato de Tipentosin; Triclormietiazida; Clorhidrato de Trimazosin; Camsilato de Trimetafan; Clorhidrato de Trimoxamina; Tripamida; Xipamida; Clorhidrato de Zankiren; Arginina de Zofenoprilat. Anti-inflamatorios: Alclofenac; Dipropionato de 1 Alclometasona ; Acetonida de Algestona; Amilasa ele Alfa; Amcinafal; Amcinafida; Sodio de Amfenac; Clorhidrato de Amiprilosa; Anakinra; Anirolac; Anitrazafen; Apazona; Disodio de Balsalazida; Bendazac; Benoxaprofen ; Clorhidrato de Bencidamina; Bromelains; Broperamol; Budesonida; Carprofen; ! Cicloprofen; Cintazona; Cliprofen; Propionato de Clpbetasol; Butirato de Clobetasona; Clopirac; Propionato de Cloticasona; Acetato de Cormetasona; Cortodoxona; Deflazacort; Desonida; Desoximetasona; Dipropionato de Dexametasona ; Potasio de Diclofenac: Sodio de Diclofenac; Diacetato de Difí !ó ¦raso ína; Sodio de Diflumidona; Diflunisal; Difluprednato; Diftalona; Sulfóxido de Dimetilo; Drocinonida; Endrisona; Enlimomab; Sodio de Enolicam; Epirizol; Etodolac; Etofenamato; Felbinac; Fenamol; Fenbufen; Fenclofenac; Fenclorac; Fjendosal; j | Fenpipalona; Fentiazac; Flazalona; Fluazacort; Ácido Flufenámico; Flumizol; Acetato de Flunisolida; Flunixin; Meglumina de Flunixin; Butilo de Fluocortin; Acetato de i Fluorometolona; Fluquazona; Flurbiprofen; Fluretofen; Propionato de Fluticasona; Furaprofen; Furobufen; Halcinonida; Propionato de Halobetasol; Acetato de Halopredona; IbjUfenaco; i Ibuprofen; Aluminioo de Ibuprofen; Piconol de l-juprofjen; llonidap; Indometacina; Sodio de Indometacina; Indoprofen; Indoxol; Intrazol; Acetato de Isoflupredona; Isoxepac; Isoxicam; Cetoprofen; Clorhidrato de Lofemizol; Lornoxicam; Etabpnato de Loteprednol; Sodio de Meclofenamato; Ácido Meclofenámíco; Dibutirato de Meclorisona; Ácido Mefenámico; Mes,alamina; eseclazona; Suleptanato de Metilprednisolona; Momiflumato; Nabumetona; Naproxen; Sodio de Naproxen; Naproxol; Nimazona; Sodio de Olsalazina; Orgotein; Orpanoxin; Oxaprozin; Oxifenbutazona; Clorhidrato de Paranilina; Sodio de Polisulfato de Pentosan; Glicerato de Sodio de Fenb|utazona; Pirfenidona; Piroxicam; Piroxicam Cinnamato; Olamina de Piroxicam; Pirprofen; Prednazato; Prifelona; Ácido Prodolic; Proquazona; Proxazol; Citrato de Proxazol; Rirrjexolona; Romazarit; Salcolex; Salnacedin; Salsalato; Sanguinarium Chlorida; Seclazo'na; Sermetacina; Anti-inflamatorios: Alclofenac; Dipropionato de Alclometasona ; Acetonida de Algestona; Amilasa de Alfa; Amcinafal; Amcinafida; Sodio de Amfenac; Clorhidrato de Amiprilosa; Anakinra; Anirolac; Anitrazafen; Apazona;i Disodio de Balsalazida; Bendazac; Benoxaprofen ; Clorhidrato de Bencidamina; Bromelains; Broperamol; Budesonida; Carprofen; Cicloprofen; Cintazona; Cliprofen; Propionato de Clóbetasol; Butirato de Clobetasona; Clopirac; Propionato de Cloticasona; Acetato de Cormetasona; Cortodoxona; Deflazacort; Desonida; Desoximetasona; Dipropionato de Dexametasona; Potasio de Diclofenac: Sodio de Diclofenac; Diacetato de Diflorasona; Sodio de Diflumidona; Diflunisal; Difluprednato; Diftalona; Sulfóxido de Dimetilo; Drocinonida; Endrisona; Enlimomab; ? i, Sodio de Enolicam; Epirizol; Etodolac; Etofenamato; Felbinac; Fenamol; Fenbufen; Fenclofenac; Fenclorac; Fendosal; Fenpipalona; Fentiazac; Flazalona; Fluazacort; Ácido Flufenámico; Flumizol; Acetato de Flunisolida; ¡Flunixin; eglumina de Flunixin; Butilo de Fluocortin; Acetato de Fl uorometolona ; Fluquazona; Flurbiprofen; Fluretofen; Propionato de Fluticasona; Furaprofen; Furobufen; Halcinonida; Propionato de Halobetasol; Acetato de Halopredona; íbufenac; Ibuprofen; Aluminio de Ibuprofen; Piconol de Ibuprofen; llonidap; Indometacina; Sodio de Indometacina; Indoprofen; | i Indoxol; Intrazol; Acetato de Isoflupredona; Isoxepac; Isoxicám; Cetoprofen; Clorhidrato de Lofemizol; Lornoxicam; Etabonato de Loteprednol; Sodio de Meclofenamato; Ácido Meclofehámico; Dibutirato de Meclorisona; Ácido Mefenámico; Mesalamina; eseclazona; Suleptanato de Metilprednisolona; Momlflumato; Nabumetona; Naproxen; Sodio de Naproxen; Naproxol; Nimazona; Sodio de Olsalazina; Orgotein; Orpanoxin; Oxaprozin; Oxifenbutazona; Clorhidrato de Paranilina; Sodio de Polisulfato de Pentosan; Glicerato de Sodio de Fenb¡utazona; Pirfenidona; Piroxicam; Piroxicam Cinnamato; Olamina de Piroxicam; Pirprofen; Prednazato; Prifelona; Ácido Prodolic; Proquazona; Proxazol; Citrato de Proxazol; Rimexolona; Romazarit; Salcolex; Salnacedin; Salsalato; Sanguinarium Chlorida; Seclazona; Sermetacina; Sudoxicam; Sulindac; Suprofen; Talmetacin; Talniflumato; Talosalato; Tebufelona; I Tenidap; Sodio de Tenidap; Tenoxicam; Tesicam; Tfesimida; Tetridamina; Tiopinac; Pivalato de Tixocortol; Tolmetin; Sodio de Tolmetin; Triclonida; Triflumidato; Zidometacin; Sodio de Zomepirac. ! Antináuseas: Clorhidrato de Buclizina; Lactato de Ciclizina; Clorhidrato de Naboctato. Antineutropénico: Filgrastim; Lenograstim; Molgramostim; i Regramostim; Sargramostim. Agentes antiobsesión: Maleato de Fluvoxamina. Antiparkinsonianos: Mesilato de Benztropina; Biperiden; Clorhidrato de Biperiden; Lactato de Biperiden; Carmantadína; Clorhidrato de Ciladopa; Dopamantina; Clorhidrato de I Etopropazina; Lazabemida; Levodopa; Clorhidrato de Lometralina; Clorhidrato de Mofegilina; Clorhidrato de Naxagolida; Sulfato de Paréptido; Clorhidrato de Prociclidina; Clorhidrato de Quinetorano; Clorhidrato de dopinirol; Clorhidrato de Selegilina; Tolcapona; Clorhidrato de Trihexifenidilo. .Antiperistáltico: Clorhidrato de Difenoximida; Difenoxin; Clorhidrato de Difenoxilato; Fluperamida; Clorhidrato de Lidamidina; Clorhidrato de Loperamida; Maletamer; Nufenoxol; Paregorico; Antipsicóticos: Maleato de Acetofenazina; Bromhiidrato de I Alentemol; Alpertina; Azaperona; Maleato de Batelapina; Benperidol; Clorhidrato de Benzindopirina; Brofbxina; Bromperidol; Decanoato de Bromperidol; Clorhidrato de ? Butaclamol; Butaperazina; Maleato de Butaperazina; Maleato de Carfenazina; Clorhidrato de Carvotrolina; Clorpromazina; Clorhidrato de Clorpromazina; Clorprotixeno; Cihpereno; Cintriamida; Fosfato de Clomacran; Clopentixol; Clopimozida; Mesilato de Clopipazan; Clorhidrato de Cloroperona; Clotiapina; Maleato de Clotixamida; Clozapina; Clorhidrato de Ciclofenazina; Droperidol; Clorhidrato de Etazolato; Fenimida; Flucindol; Flumezapina; Decanoato de Flufenazina; Flufenazina Enantato; Clorhidrato de Flufenazina; Fluspiperona; Fluspirileno; Flutrolina; Clorhidrato de Gevotrolina; Haljopemlda; i ¦ | Haloperidol; Decanoato de Haloperidol; lloperidona; Clorhidrato de Imidolina; Lenperona; Succinato de Mazapertina; Mesoridazina; Besilato de Mesoridazina; M e t i a p i n a ; Milenperona; Milipertina; Clorhidrato de Molindona; Clorhidrato de Naranol; Clorhidrato de Neflumozida; Ocaperidona; Olanzapina; Oxiperomida; Penfluridol; Maleato de Pentiapina; Perfenazina; Pimozida; Pinoxepin Clorhidrato; Piparnperona; Piperacetazina; Palniitato de Pipotiazina; Clorhidrato ! de Piquindona; Edisilato de Proclorperazina; Maleato de Proclorperazina; Clorhidrato de Promazina; Remjoxiprida; i Clorhidrato de Remoxiprida; Clorhidrato de Rimcazóle; Clorhidrato de Seperidol; Sertindol; Setoperona; Spiperona; Tioridazina; Clorhidrato de Tioridazina; Tiotixeno; Clorhidrato de Tiotixeno; Clorhidrato de Tioperidona; Clorhidrato de Tiospirona; Clorhidrato de Trifluoperazina; Trifl(uperidol; Triflupromazina; Clorhidrato de Triflupromazina; Clorhidrato de Ziprasidona. Supresores de apetito: Clorhidrato de Dexfenfluramina; Tartrato de Fendimetrazina; Clorhidrato de Fentermina. Reguladores de glucosa en la sangre: Insulina Humana; Glucagon; Tolazamida; Tolbutamida; Acetohexamida y Glipizida. Inhibidor de anhidrasa Carbónica: Acetazolamida; Sodio de Acetazolamida, Diclorfenamida; Clorhidrato de Dorzolamida; Metazolamida; Clorhidrato Sezolarmida. Depresores Cardiacos: Clorhidrato de Acecainida; Cloruro de Acetilcolina; Actisomida; Adenosina; Amiodarona; Áprindína; Clorhidrato de Aprindina; Fumarato de Artilida; Dihidroclorhidrato de Azimilida; Bidisomida; Maleáto de Bucainida; Bucromarona; Clorhidrato de Butoprozina; Sodio de Capobenato; Ácido de Capobénico; Cifenlina; Succinato de Cifenlina; Fosfato de Clofilio; Disobutamida; Disopiramida; Fosfato de Disopiramida; Dofetilida; Drobulina; Acetato de Edifolona; Tosilato de Emilio; Clorhidrato de Encainida; Acetato de Flecainida; Fumarato de Ibutilida; Clorhidrato de Indecainida; Fumarato de Ipazilida; Clorhidrato de Lorajmina; Clorhidrato de Lorcainida; Sulfato de eobentina; de Mexiletina; Modecainida; Moricizina; Oxiramida; de Pirmenol; Pirolazamida; Cloruro de Pranolio; Clorhidrato de Procainamida; Clorhidrato Propafenona; Pirinolina; Bromuro de Quindonio; Gluconato de Quinidina; Sulfato de Quinidina; j Clorhidrato de Recainam; Tosilato de Recainam; Clorhidrato de Risotilida; Clorhidrato de Ropitoin; Clorhidrato de Sematilida; Maleato de Suricainida; Tocainida; Clorhidrato de Tocainida; Transcainida. ¡ Cardiotónicos: Actodigin; Amrinona; Bemoradan; Butopamina; Carbazeran; Succinato de Carsatrin; Deslanosida; Digitalis; Digitoxin; Digoxin; Dobutamina; Clorhidrato de Dobutamina; Lactobionato de Dobutamina; Tartrato de Dobutamina; Enoximona; Clorhidrato de Clorhidrato de Isomazol; Lactobionato Sulfato de Lixazinona; Medorinona; Milrinona; Clorhidrato de Pelrinona; Pimobendan; Piroximona; Prinoxodan; Prosdillaridin; Quazinona; Clorhidrato de Tazolol; Vesnarinona. Agente cardiovascular: Dopexamina; Clorhidrato de Dopexamina. Coleréticos: Ácido Dehidrocólico; Fencibutirol; Himecromona; Piprozolin; Sincalida; Tocamfilo. Colinérqico: Aceclidina; Cloruro de Betanecol; Carbaeol; Bromuro de Demecario; Dexpantenol; Yoduro de Ecotiofato; Isoflurofato; Cloruro de Metacolina; Bromuro de Neostigmiha; etilsulfato de Neostigmina; Fisostigmina; Salici!lato de i Fisostigmina; Sulfato de Fisostigmina; Pilocarpina; Clorhidrato de Pilocarpina; Nitrato de Pilocarpina; Bromuro de Puridostigmina. I Agonista colinérgico: Xanomelina; Tartrato de Xanbmeliha. Desactivador de Colinesterasa : Cloruro de Obidoxima; Cloruro de Pralidoxima; Yoduro de Pralidoxima; Mesilato de Pralidoxima. Coccidiostat: Arprinocid; Narasin; Semduramicin; Sodio de Semduramicin. Adyuvante de Cognición: Mesilatos de Ergoloid; Piracetam; Clorhidrato de Pramiracetam; Sulfato de Pramiracetám; Clorhidrato de Tacrina. Aumentador de cognición: Clorhidrato de Besipirdjna; Linopirdina; Sibopirdina. ! Antagonistas de receptor de dopamina: cabergolina (Dostinex) Hormona : Dietilstilbestrol; Progesterona; progeste!rona 17- I hidroxi; Medroxiprogesterona; Norgestrel; Noretinodrel; Estradiol; Megestrol (Megace); Noretindrona; Levonorgestrel; Etindiol; estradiol de Etinilo; Mestranol ; Estrona; Equilin; ¡17-alfa-dihidroequilin; equilenin; 17-alfa-dihidroequilenin; 17-alfa-estradiol; 17-beta-estradiol; Leuprolida (lupron); Glucagpn; ! i Testolactona; Clomifeno; gonadotropinas menopáusicas de Han; gonadotropina coriónica humana; Urofolitropina; Bromocriptina; Gonadorelina; hormona de liberación de hormona Luteinizante y análogos; Gonadotropinas; Danazol; Testosterona ; Dehidroepiandrosterona; Androstendiona; Dihidroestosterona; Relaxin; Oxitocin; Vasopresin; Folliculostatin; ¡Proteína reguladora de folículo; Gonadoctrininas; inhibidor de maduración de oocito; factor de crecimiento de jinsul na; Hormona de Estimulación de Folículo; hormona Luteinizante; Tamoxifen.; Triftutato de Ovina Corticorelin; Cosintropin; Metogest; Pituitaria, Posterior; Acetato de sjeractida; Somalapor; Somatrem; Somatropin; Somenopor; Somidobove. Adyuvante de memoria: Clorhidrato de Dimpxamína; Ribaminol. Aumentador de desempeño mental: Aniracetam. Regulador de humor: Fengabina. i Neuroléptico: Fumarato de Duoperona; Risperidona. Neuroprotector: Maleato de Dizocilpina.

Psicotrópico: Minaprina. ? Relajante: Clorhidrato de Adifenina; Cloruro de Alcuronium; Aminofillina; Sodio de Azumoleno; Baclofen; Clorhidrato de Benzoctamina; Carisoprodol ; Carbamato de Clorfenesin; Clorzoxazona ; Cinflumida; Cinamedrina; Clodanoleno; Clorhidrato de Ciclobenzaprina; Dantroleno; Sodio de Dantroleno; Fenalanida; Clorhidrato de Feniripol; Clorhidrato de Fetoxilato; Clorhidrato de Flavoxato; Fletazepam; Flumetramida; Clorhidrato de Flurazepam; Bromuro de Hexafluorenio; Clorhidrato de Isomilamina; Lorbamato; Clorhidrato de Mebeverina; Clorhidrato de Mesuprijna; Metaxalona; Metocarbamol; Clorhidrato de Metixeno; Malato de Nafomina; Maleato de Nelezaprina; Clorhidrato de Papaverina; Clorhidrato de Pipoxolan; Quinctolato; Ritodrina; Clorhidrato de Ritodrina; Rolodina; Glicinato de sodio de Teofilina; Clorhidrato de Tifenamilo; Xilobam. Sedante-hipnótico: Alobarbital; Alonimid; Alp^razolám; Sodio de Amobarbital; Bentazepam; Brotizolam; Butabarbital; Sodio de Butabarbital; Butalbital; Capurida; Carbocloral; Betaína Cloral; Hidrato Cloral; Clorhidrato de Clordiazepóxida; Clorhidrato de Cloperidona; Cloretato; Ciprazepam; Clorhidrato de Dexclamol; Diazepam; Dicloralfenazona; Estazolam; Etclorvinol; Etomidato; Fenobam; Flunitrazepam; Fosazepam; Glutetimida; Halazepam; Lormetazepam; Meclojqualona; eprobamato; Metaqualona; Midaflur; Paraldehida; Pentobarbital; Sodio de Pentobarbital; Perlapina; Priazepám; Quazepam; Reclazepam; Roletamida; Secobarbital ; Sodio de Secobarbital ; Suproclona; Talidomida; Tracazolato; Maleato de Trepipam; Triazolam; Tricetamida; Sodio de Triclofos; Trimetozina; Uldazepam; Zaleplon; Clorhidrato de Zolazepam; Tartrato de Zolpidem. I Antagonista de serotonina: Tartrato de Altánserin; I ¦ I Amesergida; Ketanserin; Ritanserin. i Inhibidor de serotonina: Clorhidrato de Cinanserin; Fenclonina; Mesilato de Fonazina; Tosilato de Xilamidin|a. | Antagonista receptor de serotoninat: Clorhidrato de Tropanserin. Estimulante: Ácido Amfonélico; Sulfato de Amfetamina; Sulfato de Ampizina; Clorhidrato de Arbutamina; Azabon; Caféína; Ceruletida; Dietilamina de Ceruletida; Cisaprida; Fumarato de Dazoprida; Dextroamfetamina; Sulfato de Dextroamfetamina; Clorhidrato de Difluanina; Clorhidrato de Dimeflina; Clorhidrato de Doxapram; Acetato de Etriptamina; Etamivan; Clorhidrato de Fenetilina; Clorhidrato de Flubanilato; Flurotilo; Fosfato de Histamina; Clorhidrato de I ñ d r i 1 i: n a ; Mefexamida; Clorhidrato de Metanfetamina; Clorhidrato de Metilfenidato; Pemolina; Clorhidrato de Pirovalerona ; Xamoterol; Fumarato de Xamoterol. ' I Sineraistas: Clorhidrato de Proadifen. ! Hormona Tiroides: Sodio de Levotiroxina; Sodio de Liotironina; Liotrix. Inhibidor de tiroides: Metimazol; Propiltiouracil. Tiromiméticos: Clorhidrato de Tiromedan. Agentes de isquemia cerebral: Clorhidrato de Dextrorfan. Vasoconstructor: Amida de Angiotensina; Félipresin; Metisergida; Maleato de Metisergida. Vasodiladores: Alprostadilo; Clorhidrato de Azaclorzina; i Sulfato de Bametan; Clorhidrato de Bepridil; Buterizina; C itr¡ato de Cetiedilo; Clorhidrato de Cromonar; Clonitrato; Clorhidrato de Diltiazem; Dipiridamol; Droprenilamina; Tetranitrato de Eritritilo; Felodipina; Clorhidrato de Flunarizina; Fostedilo; Hexobendina; Niacinato de Inositol; Clorhidrato de Iproxamina; ! I Dinitrato de Isosorbida; Mononitrato de Isosorbida; Clorhidrato de Isoxsuprina; Lidoflazina; Mefenidilo; Fumarato de Mefenidilo Dihiclorhidrato de Mibefradilo; Clorhidrato de Mioflazina Mixidina; Oxalato de Nafronilo; Clorhidrato de Nicardip na Nicergolina; Nicorandilo; Alcohol Nicotinílico; Nifedipina Nimodipina; Nisoldipina; Oxfenicina; Clorhidrato de Oxiprenolol Tetranitrato de Pentaeritritol; Pentoxifillina; Pentrinitrol Maleato de Perhexilina; Pindolol; Pirsidomina; Prenilamina Nitrato de Propatilo; Suloctidilo; Clorhidrato de Térodilína Clorhidrato de Tipropidil; Clorhidrato de Tolazolina; Niacinato de Xantinol. | | Los ensayos y métodos para probar compuestos de la presente invención se describen en la presente invención o son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver la Publicación de Patente Norteamericana No. 2006/0173-64 de Lippa y asociados, publicada el 3 de agosto del 2006. La presente invención comprende además el tratamiento y prevención de obesidad, es decir, para efectuar la pérdida de peso y prevenir la ganancia de peso. La obesidad es un trastorno caracterizado por la acumulación de grasa en exceso en el cuerpo. La obesidad ha sido reconocida como una de las causas principales de enfermedad y surge como un problema global. Los casos incrementados de complicaciones tales como hipertensión, diabetes melitus no dependiente de insulina, ateroesclerosis, dislipidemia, ciertas formas de cáncer, apnea de sueño, y osteoartritis han estado relacionadas con casos incrementados de obesidad en la población general. En un aspecto, la presente invención comprende administrjar a un sujeto que necesita del mismo, una terapia de combinación para inducir la pérdida de peso. Por ejemplo, los sujetos que tienen un BMI mayor a aproximadamente a 25 (25.0-29.9 se considera sobrepeso) son identificados para tratamiento. En un ¡aspecto, los individuos tienen un BMI mayor a 30 (30 y se considera obeso). En otro aspecto, un sujeto puede ser objetivo de tratamiento para prevenir ganancia de peso. En una modalidad, se instruye a un individuo a tomar al menos un compuesto de la presente invención al menos una vez al día y al menos un segundo compuesto de la presente invención, al menos una vez al día. El compuesto puede estar en la forma, por ejemplo, de una tableta, pastilla, líquido, etc. En un aspecto, también se toma diariamente un tercer compuesto. En una modalidad, los compuestos pueden tomarse más de una vez al día. En otra modalidad, los compuestos se toman menos de una vez al día. Las dosificaciones pueden determinarse con base en ló que se conoce en la técnica o lo que se determina como mejor para un sujeto que tiene dicha edad, sexo, salud, peso, etc. Los compuestos útiles para tratar obesidad de acuerdo con los métodos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a I topiramato, naltrexona, y ondansetron. Ver la Publicación de Weber (Publicación de Patente Norteamericana No. 20070275970) y McEIroy (Patente Norteamericana No. 6,323,236) para información y técnicas adicionales para administrar fármacos útiles para tratar obesidad, trastornos adictivos y trastornos de control de impulsos, y para determinar los esquemas de dosificación. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen a manera de ejemplo únicamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas d|e bases orgánicas incluyen pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas,. di(alquil sustituidas) aminas, tri(alquil sustituidas) ^aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, d i ( a Iq u e n i I sustituidas) aminas, i | tri(alquenil sustituidas) aminas, cicloalquilaminas, d i ( ci c I oa Iq ü i I ) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquiloaminas disustituidas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mezcladas en donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que i i i ; consiste en alquilo, alquil sustituido, alquenilo, alquehilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, i cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclicos, y similares, también se incluyen aminas en donde los dos o tres | . j sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino forman ??? grqpo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen a manera de ejemplo únicamente isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometaminá, Usina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglulcaminas, I teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares, también deberá quedar entendido que otros derivados de ácido carboxílico pueden ser útiles en la práctica de la presente invención, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de dialquilo, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido G nítrico, ácido fosfórico, y similares. La sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónieo, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málicp, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido I p-toluenosulfónico y, ácido salicílico, y similares. Intervención y Manejo Psicosocial Los tratamientos de combinación de fármacos de la presente invención pueden ser su plementados en i for ima adicional proporcionando a los sujetos una forma de intervención y/o manejo psicosocial, tal como el Tratamiento Breve de Mejoría de Adaptación de Comportamiento (BBCET).

BBCET, un procedimiento de mejoría de adherencia psicosocial breve, guiado con manual estandarizado (es decir, suministrado I , en aproximadamente 15 minutos), enfatiza que el cumplimiento del medicamento es crucial para cambiar el comportamiento de bebida de los participantes (Johnson y asociados, manual de Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET). En: Johnson BA, Ruiz P, Galanter M, eds. Libro de texto de tratamiento clínico de alcoholismo. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2003, 282-301). Las intervenciones breves (Edwards y asociados, J. Stud. Alcohol. 1977, 38:100¡4- 1031) tales como BBCET, han mostrado ser un tratamiento benéfico para la dependencia de alcohol. BBCET fue modelado en la ¡ i ; I, condición de manejo clínico en la prueba de depresión de colaboración del Instituto Nacional de Salud Mental, la cual se utilizó como un adjunto a la condición de medicación ¡de dicho | estudio (Fawcett y asociados. Psychofarmacol Bu 11. 1987, 23:309-324). BBCET ha utilizado con éxito como la plataforma i de tratamiento psicosocial en pruebas de eficacia 'de sitio simple y sitio múltiple de topiramato para tratar dependencia de alcohol (Johnson y asociados, Lancet. 2003, 361 : 1677-1685 ; Johnson y asociados, JAMA, 2007, 298: 1641 - 1651) Es suministrado por especialistas capacitados, incluyendo practicantes de enfermería y otros no especialistas. La uniformidad y consistencia del suministro de BBCET, son asegurados mediante la capacitación y supervisión en curso. ' ¡ i BBCET es un material de derechos reservados (Johnson y asociados, manual Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment (BBCET). En: Johnson BA, Ruiz P, Galanterj M, eds. Libro de texto de tratamiento clínico de alcoholismo. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2003, 282- 301). La presente invención comprende además el uso de regímenes de manejo psicosocial además de ¡ BBCÉET, incluyendo, pero sin limitarse a, Terapia de Habilidades para Hacer Frente al Comportamiento Cognitivo (CBT) j (Project MATCH Research Group. Cotejo de Tratamientos ' de Alcoholismo con Heterogeneidad de Clientes: resultados de alcoholismo post-tratamiento Proyecto MATCHs. J Stud Alcohol. 1997;58:7-29), Terapia de Mejoría Motivacional (MET)¡ (Project MATCH Research Group. Cotejo de Tratamientos de Alcoholismo Para Heterogeneidad de Clientes: resultados de alcoholismo post-tratamiento de Proyecto MATCH. J. Stud. Alcohol. 1997, 58:7-29), Terapia de Facilitación de Doce Pasos (TSF) (Project MATCH Research Group. Cotejo de Tratamientos de Alcoholismo Para Heterogeneidad de Clientes: resultados de alcoholismo post-tratamiento de Proyecto MATCH. J. Stud. i Alcohol. 1997, 58:7-29), Intervención de Comportamiento Combinada (CBI), (Antón y asociados, JAMA, 2006, 295:2003-2017) Manejo Médico (MM) (Antón y asociados, JAMA, 2006, 295:2003-2017), o el modelo de Notificación Biopsicosocial de i ¦ Reporte de Empatia, Necesidades, Directa y Evaluación (BRENDA) (Garbutt y asociados, JAMA, 2005, 293:1617- 1625). ! j La presente invención comprende además el uso de intervenciones alternativas tales como hipnosis o acupuntura para ayudar al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo. Los programas de manejos psicosocial se pueden utilizar antes, durante y después del tratamiento del sujeto con la terapia de combinación de fármacos de la presente invención! Un experto en la técnica reconocerá que los procedimientos de manejo psicosocial, así como intervenciones alternativas tales como hipnosis o acupuntura, se pueden utilizar junto con terapia de combinación de fármacos para tratar trastornos adictivos y relacionados con impulsos, además de enfermedades y trastornos relacionados con el alcohiol. i La presente invención comprende además el i uso de farmacoterapia de combinación e intervención de comportamiento (psicosocial) o capacitación para tratar otros trastornos adictivos y/o de control de impulsos. Por ejemplo, el trastorno de alimentación excesiva (BED) está caracterizado por períodos separados de alimentación excesiva durante los cuales se consumen grandes cantidades de alimento en un período de tiempo separado, y no existe el sentido de control con la sobrealimentación. Las pers nas con bulimia nerviosa, han sido reportadas por tener anormalidades electroencefalográficas y muestran una alimentación excesiva reducida en respuesta al fármaco anti-epiléptico de fenitoina. Además, en pruebas controladas en pacientes con epilepsia, el topiramato estuvo asociado con supresión de apetito y pérdida de peso no relacionada con la alimentación excesiva. Ondansetron ha mostrado reducir la alimentación excesiva. BED es un conjunto de una clasificación mayor de trastornos mentales definidos ampliamente como Trastornos de Control de Impulso (ICDs) caracterizados por comportamientos peligrosos llevados a cabo en respuesta a impulsos irresistibles. Se ha sugerido que ICDs puede relacionarse con trastornos obsesivo-compulsivos o similarmente, pueden ser formas de trastornos obsesivo-compulsivos. También se ha hipotetizado que ICDs puede relacionarse con trastorno de humor o pueden ser formas de trastorno de espectro afectivo, una familia hipotetizada de trastornos que comparten al menos una anormalidad fisiológica común con depresión mayor. En el manual de diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-IV), la característica esencial de un ICD es la falla en resistir un impulso, conducción o tentación de llevar al cabo un acto que es peligroso para la persona o para otros. Para la mayoría de los ICDs, el individuo siente una sensación en incremento de tensión o alerta antes de cometer elj acto, y posteriormente experimenta placer, gratificación o liberación al momento de cometer el acto. Después de que se comete el acto, puede o no haber culpa o remordimiento. Los ilCDs se describen en una categoría residual, los ICDs no Clasificados en Ningún Lugar, que incluyen un trastorno explosivo intermitente (IED), cleptomanía, juego de azar patológico, piromanía, tricotilomanía, y ICDs no especificados de otra manera (NOS). Los ejemplos de ICDs NOS son compras compulsivas, auto-mutilación repetitiva, adicciones sexuales no parafílicas, mordida de uñas severa, levantamiento de piel compulsivo, trastornos de personalidad con características impulsivas, déficit de atención/trastorno de hiperactividad, trastornos de alimentación caracterizados por alimentación excesiva, y trastornos de uso de sustancias. Muchos fármacos pueden originar una adicción física y/o i psicológica. Los fármacos más conocidos incluyen opiatos tales como heroína, opio y morfina; simpatomiméticos, incluyendo cocaína y anfetaminas; hipnóticos-sedantes, incluyendo, alcohol, benzodiazepinas, y barbituratos; y nicotina, que tiene! efectos similares a los opioides y simpatomiméticos. La adicción de fármacos está caracterizada por un antojo o compul¡sión por tomar el fármaco y la incapacidad de limitar su I ingesta.

Además, la dependencia de fármacos está asociada con tolerancia al fármaco, la pérdida de efecto del fármaco después de administración repetida, y el retiro, la aparición de síntomas físicos y de comportamiento cuando no se consume el fármaco. Ocurre una sensibilización si la administración repetida de un fármaco conduce a una respuesta incrementada a cada dosis. I j La tolerancia, sensibilización y retiros son fenómenos que evidencian un cambio en el sistema nervioso central que resulta del uso continuo del fármaco. Este cambio motiva al individuo adicto a continuar consumiendo el fármaco a pesar de las severas consecuencias sociales, legales, físicas y/o profesionales. Los trastornos de déficit de atención incluyen pero no se limitan a Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad, Predominantemente Tipo de No Atención; Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad, Predominantemente Tipo de Hiperactividad-lmpulsiva; Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad, Tipo Combinado; Trastorno de Déficit j de Atención/Hiperactividad no especificado de otra forma (NOS); Trastorno de Conducta; Trastorno de Desafío a la Oposición; y Trastorno de Comportamiento Interrumpido no especificado de otra manera (NOS). Los trastornos Depresivos incluyen pero no se limitan a, Trastorno Depresivo Mayor, Recurrente; Trastorno Dístimico; Trastorno Depresivo no especificado de otra manera (NOS); y Trastorno Depresivo Mayor, Episodio Simple. La enfermedad de Parkinson incluye pero no se limita a, parkinsonismo inducido por neuroléptico. Los trastornos adictivos incluyen pero no se lijmitan a, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados j i con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con mariguana , trastornos relacionados con cocaína, juegos de azar, trastornos sexuales, trastornos por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, y trastornos relacionados con opioides, los cuales todos se subclasifican en forma adicional en la lista que se encuentra más adelante. Los trastornos alimenticios incluyen pero no se limitan a, Bulimia Nerviosa, Tipo sin purga; Bulimia Nerviosa, tipo con Purga; y Trastorno de Alimentación no especificado ^ de otra forma (NOS). Los trastornos de control de impulsos incluyen pe o no se limitan a, Trastorno Explosivo Intermitente, Cleptomanía, Piromanía, Juegos de Azar Patológicos, Tricotilomanía, y Trastorno de Control Impulsos no especificado de otra manera (NOS). Los trastornos relacionados con nicotina incluyen pero no se limitan a, Dependencia de Nicotina, Retiro en Nicotina, y Trastorno Relacionado con Nicotina no especificado , de otra manera (NOS). 1 Los trastornos relacionados con anfetaminas incluyen pero no se limitan a, Dependencia de Anfetamina, Abuso de t Anfetamina, Intoxicación por Anfetamina, Retiro de Anfetamina, Delirio por Intoxicación con Anfetamina, Trastorno Psicótico Inducido por Anfetamina con alucinaciones, Trastornos Psicótico Inducido por Anfetamina con delirio, Trastorno de Humor Inducido por Anfetamina, Trastorno de Ansiedad Inducido por Anfetamina, Disfunción Sexual Inducido por Anfetamina, Trastorno del Sueño Inducido por Anfetamina, Trastorno Relacionado con Anfetamina (NOS)no especificado de otra manera, Intoxicación por Anfetamina, y Retiro de Anfetamina. j Los trastornos relacionados con mariguana incluyen pero no se limitan a, Dependencia de Mariguana; Abuso de Mariguana; Intoxicación por Mariguana; Delirio por Intoxicación con Mariguana; Trastorno Psicótico Inducido por Mariguana, con delirio; Trastorno Psicótico Inducido por Mariguana con alucinaciones; Trastorno de Ansiedad Inducido por Mariguana; j Trastorno Relacionado con Mariguana no especificado de otra manera (NOS); e Intoxicación por Mariguana . i Los trastornos relacionados con cocaína incluyen, pero no í L se limitan a, Dependencia de Cocaína, Abuso de Cocaína, Intoxicación por Cocaína, Retiro de Cocaína, Delirio por Intoxicación con Cocaína, Trastorno Psicótico Inducido por Cocaína con delirio, Trastorno Psicótico Inducidos por Cocaína con alucinaciones, Trastornos de Humor Inducido por Cocaína, Trastorno de Ansiedad Inducido por Cocaína, Disfunción Sexual Inducido por Cocaína, Trastorno del Sueño Inducido por Cocaína, Trastorno Relacionado con Cocaína no especificado de otra manera (NOS), Intoxicación por Cocaína, y Retiro de Cocaína. i Los trastornos de uso de Alucinógenos incluyen pero no se limitan a, Dependencia de Alucinógenos, Abuso de Alucinógenos, Intoxicación por Alucinógenos, Retiro de Alucinógenos, Delirio por Intoxicación de Alucinógenos, Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con | dellirio, Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con alucinaciones, Trastorno de Humor Inducido por Alucinógenos, Trastorno de Ansiedad Inducido por Alucinógenos-, Defunción I Sexual Inducido por Alucinógenos, Trastorno del! Sueño Inducido por Alucinógenos, Trastorno Relacionado con Alucinógenos no especificado de otra manera : (NOS), Intoxicación por Alucinógenos, y Trastorno de Percepción Persistente por Alucinógeno (Escena Retrospectiva). Los trastornos relacionados con inhalantes incluyen pero no se limitan a, Dependencia de Inhalantes; Abuso de Inhalantes; Intoxicación por Inhalantes; Delirio de Intoxicación por Inhalantes; Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con delirio; Trastorno Psicótico Inducido por Inhalantes con Alucinaciones; Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhalante; Trastorno Relacionado con Inhalante no especif icadoi de otra manera (NOS); e Intoxicación Inhalante. ¡ Los trastornos relacionados con Opioides incluyen pero no se limitan a, Dependencia de Opioides, Abuso de Opioides, Intoxicación por Opioides, Delirio de Intoxicación por Opioides, Trastorno Psicótico Inducido por Opioide con delirio, Trastorno Psicótico Inducido por Opioide con alucinaciones, Trastorno de Ansiedad Inducido por Opioide, Trastorno Relacionado con Opioide no especificado de otra manera (NOS), Intoxicación por Opioide, y Retiro de Opioide. Los trastornos de Tic, incluyen pero no se limitan a, Trastorno de Tourette, Trastorno de Tic Motor o Vocal 'Crónico, Trastorno de Tic Temporal, Trastorno de Tic no especificado de otra manera (NOS), Tartamudez, Trastorno Autista, y Trastorno de Somatización . 1 La presente invención comprende además el tratamiento j j de al menos dos enfermedades o trastornos adjetivos o trastornos de control de impulsos en forma simultánea. Por ejemplo, la presente invención proporciona el tratamiento simultáneo de trastornos relacionados con alcohol y control de peso (ver Ejemplos). La presente invención también comprende el uso del compuesto y terapias de combinación de la presente invención en circunstancias en donde el tratamiento obligatorio puede ser aplicable. Por ejemplo, una corte puede requerir que un sujeto sea tratado o tome parte de un programa de tratamiento utilizando compuestos o terapias de combinación de la presente invención, como parte de una terapia obligatoria relacionada con el abuso de alcohol, bebida excesiva, uso de fármacos, etc. Más particularmente, la presente invención comprende usos forenses, cuando una corte puede requerir que el sujeto que ha sido condenado por manejar bajo la influencia del alcohol, sea sometido a métodos de la presente invención como parte de una condición de fianza, testificación, tratamiento, etc. La presente invención también comprende el uso de i composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos dé la presente invención para llevar a cabo los métodos de la misma, en donde las composiciones comprenden al menos un compuesto adecuado y un transportador farmacéuticamente aceptable. Se pueden encontrar otros métodos útiles para la práctica de la presente invención, por ejemplo, en la Publicación i de i 1 I' Patente Norteamericana No. 2006/0173064 (Lippa y asociados), Patente Norteamericana No. 6,323,236 (McEIroy), Publicación de Patente Norteamericana No. 2007/0275970, Solicitud PCT PCT/US/2008/052628 (Johnson y asociados) presentada el 31 de enero del 2008, y Solicitud PCT PCT/US/2007/088100 (Johnson y Tiouririne), presentada el 19 de diciembre dé 2007. i En una modalidad, una composición de la presente i invención puede comprender un compuesto de la misma. En otra modalidad, una composición de la presente invención puede ¡ I comprender más de un compuesto de la misma. [ En una modalidad, los fármacos o compuestos adicionales útiles para tratar otros trastornos pueden ser parte de la composición. En una modalidad, una composición que comprende únicamente un compuesto de la presente invención puede ser administrada al mismo tiempo que otra composición que comprende al menos otro compuesto de la presente invención. En una modalidad, las diferentes composiciones pueden administrarse en diferentes momentos una de la otra. Cuando una composición de la presente invención comprende únicamente un compuesto dé la misma, se debe utilizar también una composición adicional que comprende al menos un compuesto adicional. Las composiciones farmacéuticas útiles para prajcticar la presente invención pueden ser, por ejemplo, administrar para suministrar una dosis de entre 1 ng/kg/día y 100 mg/kg/día. Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos de la presente invención se pueden administrar por ejemplo en forma sistémica, en formulaciones sólidas, orales, o como formulaciones oftálmicas de supositorio en \ aerosol j tópicas, u otras similares, además de los compuestos i adecuados, tal como dichas composiciones farmacéuticas pueden contener transportadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes conocidos por mejorar y facilitar la administración de fármacos. Otras formulaciones posibles, tales como nanopartículas, liposomas, eritrocitos liberados y sistemas de base inmunológicas, también se pueden ' utili ízar para administrar un compuesto adecuado, o un análogo, modificación o derivado del mismo de acuerdo con los métodos de la presente invención. Los compuestos que son identificados utilizando cualesquiera métodos aquí descritas se pueden formular administrando un sujeto para tratamiento de las enfermedades aquí descritas. Un experto en la técnica reconocerá que estos métodos serán útiles para otras enfermedades, trastornos y condiciones. j Un "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco de origen in vivo. Los profármacos con frecuencia son útiles debido a que en algunas situaciones, puede ser más fácil administrarlos que el fármaco de origen. Por j ejemplo pueden ser biodisponibles mediante administración oral, mientras que el de origen no lo es. El profármaco ¡ también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco de origen, o pueden demostrar un buen sabor incrementado y ser más fáciles de formular. Un ejemplo sin limitación de un profármaco puede ser un compuesto de la presente invención que sea administrado como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de la membrana celular en donde la solubilidad ¡ en agua es perjudicial para la movilidad, pero el cual posteriormente es hidrolizado en forma metabólica al ácido carboxílico, la entidad i I activa, una vez dentro de la célula en donde es benéfica la solubilidad en agua. Un ejemplo adicional de un prpfármaco debe ser un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo de ácido en donde el péptido es metabolizado para proporcionar la porción activa. La presente invención comprende una preparación y uso de composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto útil para el tratamiento de enfermedades descritos en la presente invención, en la forma de un ingrediente activo. Dicha i j composición farmacéutica puede consistir en el ingrediente activo solo, en una forma adecuada para administración a un sujeto, o la composición farmacéutica puede comprender el í ¦ ingrediente activo y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, uno o más ingredientes adicionales o alguna combinación de estos. El ingrediente i activo puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de un éster o sal fisiológicamente aceptable, ta I como en combinación con un catión o anión fisiológicamente aceptable, tal como es bien sabido en la técnica. 1 Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas aquí descritas se pueden preparar a través de cualquier método conocido o desarrollado posteriormente en la técnica de la farmacología. En general, dichos métodos de preparación incluyen el paso de poner al ingrediente activo en asociación con un transportador o uno o más de otros ingredientes, accesorios, y posteriormente, si es necesario o deseable, dar forma o empacar el producto en una unidad de dosis simple o múltiple deseada. ? Aunque las descripciones de composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas están dirigidas principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para i i administración ética a humanos, quedará entendido para los expertos en la técnica que dichas composiciones son generalmente adecuadas para administración a animales de i todas las clases. La modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a humanos con el objeto de hacer las composiciones adecuadajs para administración a diversos animales, es bien comprendida y los expertos farmacéuticos veterinarios pueden diseñar y realizar dicha modificación con experimentación meramente ordinaria, si es que existe. Los sujetos para los cuales se contempla! la i administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen pero no se limitan a, humanos, y otros primates, mamíferos incluyendo mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, gatos y perros, y aves incluyendo aves comercialmente relevantes tipo pollos, patos, gansos y pavos. Un tipo de administración comprendida por los métodos de la presente invención es administración parenteral la cual incluye pero no se limita a administración de una composición farmacéutica mediante inyección de la composición, mediante aplicación de la composición a través de incisión quirúrgica, mediante aplicación de la composición a través de una herida no quirúrgica que no penetra el tejido y similares. En particular, se contempla la administración para incluir pero no se limita a inyección subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, e ¡ntraternai, y técnicas de infusión dialítica del riñon. Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos de la presente invención se pueden preparar, empacar, o vender en formulaciones adecuadas para una iruta de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, inhalación, bucal, oftálmica, intrátecal, y cualquier otra ruta de administración. Otras formulaciones contempladas incluyen nanopartículas proyectadas, I' preparaciones liposomales, eritrocitos liberados que contienen el ingrediente activo y formulaciones de base inmunológica. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar, empacar o vender por volumen, como una dosis I , I de unidad simple, o como una pluralidad de dosis de unidad simple. Tal como se utiliza en la presente invención, una "dosis de unidad" es una cantidad independiente de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad de ingrediente; activo generalmente es igual a la dosificación del ingrediente activo que será administrada a un sujeto, o una fracción conveniente i i de dicha dosificación tal como por ejemplo, una mitad, una tercera parte de dicha dosificación. Las cantidades relativas del ingrediente activo, el transportador farmacéuticamente aceptable, y cualesquiera I ingredientes adicionales en la composición farmacéutica de la presente invención, variarán dependiendo de la identidad, tamaño y condición del sujeto tratado y dependen en forma adicional de la ruta a través de la cual se administrará la composición. A manera de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1% y 100% (p/p) de ingrediente activo. Además del ingrediente activo, una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Los gentes adicionales particularmente contemplados incluyen antieméticos y depuradores tales como depuradores de cianuro y cianato. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida de una composición farmacéutica de la presente invención pueden elaborarse utilizando tecnología convencional. j Una formulación de una composición farmacéutica de la presente invención adecuada para administración oral se puede preparar, empacar, o vender en forma de una unidad de dosificación sólida independiente que incluye pero no ¡se limita a una tableta, una cápsula dura o blanda, un sello, un trocisco o una pastilla, que contiene cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Otras formulaciones adecuadas para administración oral incluyen pero no se limitan a, una formulación pulverizada o granular, una suspensión acuosa o aceitosa, una solución acuosa o aceitosa, o Una i ! emulsión. Tal como se utiliza en la presente invención, un líquido "aceitoso" es uno que comprende una molécula líquida que contiene carbón y que exhibe un carácter menos polar que el agua. Una tableta que comprende el ingrediente activo por ejemplo, puede elaborarse comprimiendo, o moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingrjedienjtes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en un aparato adecuado, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como una preparación en polvo o granular, mezclarse opcionalmente con uno o más^ de un enlazador, un lubricante, un excipiente, un agente de superficie activa, y un agente de dispersión. Las tabletas moldeadas ¡ G I pueden elaborarse moldeando, en un aparato adecuado, una mezcla del ingrediente activo, un transportador farmacéuticamente aceptable y al menos líquido suficiente para humectar la mezcla. Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la fabricación de tabletas incluiyen pero no se limitan a diluyentes inertes, agentes de granulación y desintegración, agentes de enlace y agentes de lubricación. Los ? I agentes de dispersión conocidos incluyen pero no se limitan a almidón de papa y glicolato de almidón de sodio. Los! agentes i de superficie activa conocidos incluyen pero no se limitan a sulfatolaurilo de sodio. Los diluyentes conocidos incluyen pero i I no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio fosfato hidrógeno de calcio, y fosfato de sodio. Los agentes de granulación y desintegración conocidos incluyen pero no se limitan a almidón de maíz y ácido algínico. Los agentes de enlace conocidos incluyen pero no se limitan a, gelatina, acacia, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona, e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes de lubricación conocidos incluyen pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, silícea, y talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse utilizando métodos conocidos para lograr la desintegración retardada en extracto gastrointestinal de un sujeto, para proporcionar de esta forma la liberación sostenida y absorción del ingrediente activo. A manera de ejemplo, se puede utilizar para recubrir tabletas, un material tal como monoestearato de glicerilo o distearato de monoestearato. Además a manera de ejemplo, las tabletas están recubiertas utilizando métodos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874 para formar tabletas de liberación osmóticamernte controladas. Las tabletas, pueden comprender además un agente edulcorante, un agénte de saborización , un agente de coloración, un conservador o alguna combinación de estos con el objeto de proporcionar una preparación farmacéuticamente de buen gusto y de sabor agradable. Las tabletas duras que comprenden el ingrediente activo se pueden elaborar utilizando una composición fisiológicamehte degradable tal como gelatina. Dichas cápsulas duras comprenden el ingrediente activo y pueden comprender además ingredientes adicionales incluyendo por ejemplo, un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolina. Las cápsulas de gelatina suave que comprenden el ingrediente activo se pueden elaborar utilizando una composición fisiológicamente degradable tal como gelatina. Dichas cápsulas blandas comprenden el ingrediente activo,, el í ' I' cual se puede mezclar con agua o un medio aceitoso tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. La lactulosa también se puede utilizar como un réllenador i ¦ erosionable libremente y es útil cuando los compuestas de la presente invención se preparan en forma de cápsula. Las formulaciones líquidas de una composición de la presente invención que son adecuadas para administrajción oral se pueden preparar, empacar o vender ya sea en forma líquida o en la forma de un producto eco proyectado para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Las suspensiones líquidas se pueden preparar utilizando métodos convencionales para lograr la suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso o aceitoso. Los vehículos acuosos incluyen por ejemplo solución salina ¡sotónica y agua. Los vehículos aceitosos incluyen por jejemplo, aceites de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico, aceites vegetales tales como araquis, oliva, sésamo, y aceite de coco, aceites vegetales, fraccionados y aceites minerales tales como parafina líquida. Las suspensiones líquidas pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales incluyendo pero sin limitarse a agentes de suspensión, agentes de dispersión o humectación, agentes emulsificantes, emolientes, conservadores, amortiguadores, sales, agentes saborizantes y decoloración y agentes edulcorantes. Las suspensiones aceitosas pueden comprender además un age¡nte de eng rosamiento. Los agentes de suspensión conocidos incluyen pero no se limitan a jarabe de sorbitol, grasas comestibles hidrogenadas, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, tragacanto de goma, goma de acacia y derivados de celulosa, tales cómo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes de dispersión o humectación conocidos incluyen pero no se limitan a, fpsfatidas i que ocurren naturalmente tales como lecitina, productos de condensación, óxido de alquileno con ácido graso, con un alcohol alifático de cadena larga, con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, o con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetilenooxicetahol, monooleato de sorbitol de polioxietileno, y monooleato de sorbitano de polioxietileno, respectivamente). Los agentes de emulsificación conocidos incluyen pero no se limitan a, lecitina y acacia. Los conservadores conocidos incluyen pero no se limitan a, para hidroxibenzoatos de metilo, etilo, o n¡-prop¡lo, ácido ascórbico, y ácido sórbico. Los agentes edulcorantes conocidos incluyen por ejemplo, glicerol, propiljenglióol, sorbitol, sacarosa, y sacarina. Los agentes de engrosamiento conocidos para suspensiones aceitosas incluyen por ejemplo, cera de abeja, parafina dura y alcohol cetílico. En un aspecto, la preparación en la forma de un jjarabe o elíxir o para administración en la forma de gotas puede comprender ingredientes activos junto con un edulcorante, el cual es preferentemente libre de calorías, y puede incluir además metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un color adecuado. Las soluciones líquidas del ingrediente activo en solventes acuosos o aceitosos pueden prepararse sustancialmen te en la misma forma que en las suspensiones líquidas, siendo la i principal diferencia que el ingrediente activo es disüelto, j: en lugar de suspendido en el solvente. Las soluciones líquidas de la composición farmacéutica de la presente invención pueden comprender que uno de los componentes descritos con respecto a las suspensiones líquidas, quedando entendido | que los I agentes de suspensión no ayudarán necesariamente a la disolución del ingrediente activo en el solvente. Los solventes acuosos incluyen por ejemplo, agua y solución salina isotónica. Los solventes aceitosos incluyen por ejemplo, aceite de almendra, ásteres aceitosos, alcohol etílico, aceites vegetales, tales como araquis, olivo, ajonjolí y coco, aceites vegetales fraccionados y aceites minerales tales como parafina líquida. Las formulaciones en polvo y granulares de una preparación farmacéutica de la presente invención se pueden preparar utilizando métodos conocidos. Dichas formulaciones pueden administrarse directamente a un sujeto, utilizarse por ejemplo para formar tabletas, para llenar cápsulas o para i preparar una suspensión o solución acuosa o aceitosa mediante la adición de un vínculo acuoso o aceitoso a la misma. Cada una de estas formulaciones puede comprender además uno o más de un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y un conservador. Los excipientes adicionales tales como rellenadores y agentes edulcorantes, de saborización y colorantes, también pueden incluirse en estas formulaciones. Una composición farmacéutica de la presente invención también se puede preparar, empacar, o vender en una forma de un aceite en emulsión en agua o emulsión de agua en a¡ceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o araquis, un aceite mineral tal como parafina líquida o una combinación de los mismos. Estas composiciones pueden comprender además uno o más agentes de emulsificación incluyendo gomas que ocurren naturalmente tal como goma de I acacia, goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren naturalmente tal como fosfatida de frijol soya o lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de combinaciones de ácidos i grasos y anhídridos de hexitol tal como monooleato de sorbitano y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de sorbitano de I polioxietileno. Estas emulsiones también pueden ponteher ingredientes adicionales que incluyen por ejemplo, agentes edulcorantes o de saborización . Una composición farmacéutica de la presente invección se puede preparar, empacar o vender en una formulación adecuada para administración rectal. Dicha composición puede estar en la forma, por ejemplo, de un supositorio, una preparación de enema de retención y una solución para irrigación jrectal o colónica. Las formulaciones en supositorios se pueden [elaborar í combinando el ingrediente activo con un excipiente farmacéuticamente aceptable no irritante, el cual es sólido a temperatura ambiente ordinaria (es decir, aproximadamente i 20°C) y que es líquida la temperatura rectal del sújeto (es decir, aproximadamente 37°C en un humano saludable). Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no se limitan a, manteca de cocoa, polietilengjlicoles y diversos glicéridos. Las formulaciones de supositorio pueden comprender además diversos ingredientes adicionales incluyendo pero sin limitarse a antioxidantes y conservadores. Las preparaciones de enema de retención o soluciones para irrigación rectal o colónica pueden elaborarse combinando el ingrediente activo con un transportador j líquido farmacéuticamente aceptable. Tal como se sabe en la técnica, las preparaciones de enema pueden administrarse utilizando, y empacarse dentro de un aparato de suministro adaptado para la i anatomía rectal del sujeto. Las preparaciones de enema pueden comprender además diversos ingredientes adicionales i incluyendo pero sin limitarse a antioxidantes y conservadores. Una composición farmacéutica de la presente invejnción se puede preparar, empacar o vender en una formulación adecuada para administración vaginal. Dicha composición puede 'estar en la forma, por ejemplo, de un supositorio o material insertable en i 1 forma vaginal impregnado o recubierto tal como tampón, úna preparación de irrigación, o gel o crema o una solución para irrigación vaginal. Los métodos para impregnar o recubrir un material pon composición química son conocidos en la técnica, e incluye, pero no se limitan a métodos para depositar o enlazar una composición química sobre una superficie, métodos para incorporar una composición química en la estructura de un material durante la síntesis del mismo (es decir, tal como con un material fisiológicamente degradable) y métodos para I absorber una solución o suspensión acuosa o aceitosa en un material absorbente con o sin secado subsecuente. Las preparaciones o soluciones de duchas pueden elaborarse combinando el ingrediente activo con un i transportador líquido farmacéuticamente aceptable. Tal como | sabe en la técnica, las preparaciones de duchas pueden administrarse utilizando y empacarse dentro de, un aparato de suministro adaptado para la anatomía vaginal del suj|eto. Las preparaciones de Duchas pueden comprender además diversos ingredientes adicionales que incluyen pero no se limitan a antioxidantes, antibióticos, agentes anti-fúngicps, conservadores. 1 Tal como se utiliza en la presente invención, la "administración parenteral" de una composición farmacéutica incluye cualquier ruta de administración caracterizada por traspaso físico de un tejido de un sujeto y la administración de la composición farmacéutica a través del traspaso en él tejido. La administración parenteral incluye por lo tanto pejo no se limita a, administración de una composición farmacéutica mediante inyección de la composición, mediante la aplicación de la composición a través de una incisión quirúrgica, mediante aplicación de la composición a través de una herida no quirúrgica que penetra el tejido y similares. En particular se contempla que la administración parenteral incluya pero no se I ! limita a inyección subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, e intrasternal, y técnicas de infusión dialítica del riñon.

Las formulaciones de una composición farmacéutica adecuada para administración parenteral comprenden el ingrediente activo combinado con un transportador farmacéuticamente aceptable tal como agua estéril o jsolución salina isotónica estéril. Dichas formulaciones se pueden preparar, empacar o vender en una forma adecuada; para la administración de bolo o para administración continua. Se puede preparar, empacar o vender formulaciones inyectables en una forma de dosificación unitaria, tal como en ampolletas o contenedores de dosis múltiple que contienen un conservador.

Las formulaciones para administración parenteral incluyen pero no se limitan a, suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, pastas y formulaciones de liberación sostenida o biodegradables implantables. Dichas formulaciones pueden comprender además uno \ o más ingredientes adicionales que incluyen pero no se limitan a agentes de suspensión, estabilización o dispersión. ¡ En una modalidad de una formulación para administración parenteral, el ingrediente activo se proporciona en forma seca (por jejemplo, polvo o granular) para reconstitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua libre de pirógenos estérihn antes de la ? administración parenteral de la composición reconstituida. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, empacar o vender en la forma de una suspensión o solución acuosa inyectable o aceitosa estéril. Esta suspensión o solución puede formularse de acuerdo con la técnica conocida y puede comprender, además del ingrediente activo, ingredientes adicionales tales como agentes de dispersión, agentes de humectación o agentes de suspensión aquí descritos. Dichas formulaciones inyectables estériles se pueden ¡preparar utilizando un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como agua o 1 ,3-butandiol, por ejemplo. Otros diluyentes y solventes aceptables incluyen pero no se limitan a través de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica y j aceites fijos tales como mono o di-glicéridos sintéticos. Otras formulaciones parenteralmente administrables que són útiles incluyen las que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina, en una preparación liposomal o como un componente de sistemas de polímero biodegradable. Las composiciones para liberación sostenida o implante pueden comprender materiales poliméricos o hidrofobias farmacéuticamente aceptables tal como una emulsión, una | i resina de intercambio de iones, un polímero soluble con moderación, o una sal soluble con moderación. j Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen pero no se limitan a preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas, y soluciones o suspensiones. Las formulaciones que se pueden administrar en forma tópica por ejemplo,; pueden I i' i comprender de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el solvente. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales aquí descritos. ' i Se puede preparar, empacar o vender una composición farmacéutica de la presente invención, en una formulación adecuada para administración pulmonar a través de la( cavidad i bucal. Dicha formulación puede comprender partículas secas que comprenden el ingrediente activo y que tienen un diámetro dentro del rango de aproximadamente 0.5¡ hasta aproximadamente 7 nanometros, y preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 nanometros. Dichas composiciones están convenientemente en la forma de polvos secos para administración utilizando un aparato que I ¡ comprende un depósito de polvo seco al cual se puede dirigir una corriente de propulsor para dispersar el polvo o utilizando un contenedor de suministro de polvo/solvente de auto-propulsión tal como un aparato que comprende el ingrediente activo disuelto o suspendido en un propulsor de baja ebullición en un contenedor sellado. Preferentemente, dichos polvos comprenden partículas en donde al menos el 98% de las partículas en peso tienen un diámetro mayor a 0.5 nanometros y al menos 95% de las partículas en número tienen un diámetro i menor a 7 nanómetros. Más preferentemente, al menos 95% de las partículas en peso tienen un diámetro mayor a 1 nanómetro í I y al menos el 90% de las partículas en número tienen un diámetro menor a 6 nanómetros. Las composiciones de polvo seco incluyen preferentemente un diluyente en pollvo fino sólido, tal como azúcar y se proporcionan de manera conveniente en una forma de dosis unitaria. | | Los propulsores de baja ebullición g incluyen propulsores I líquidos que tienen un punto de ebullición a una temjperat ra debajo de 65°F (18.3°C) en presión atmosférica. Generalmente, el propulsor puede constituir de aproximadamente 50¡% hasta i aproximadamente 99.9% (p/p) de la composición, y el ingrediente activo puede constituir de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% (p/p)\ de la composición. El propulsor puede comprender además ingredientes adicionales i | tales como un tensoactivo aniónico sólido o no iónico liquido o un diluyente sólido (que tiene preferentemente un tamaño de partícula del mismo orden que las partículas que comprenden el ingrediente activo). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención formuladas para suministro pulmonar también pueden proporcionar ingrediente activo en la forma de gotas de una solución o suspensión. Dichas formulaciones pueden, empacarse o venderse como soluciones o suspensiones acuosas o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el ingrediente activo y pueden ser administradas en forma conveniente utilizando cualquier aparato de nebulización o atomización. Dichas formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales incluyendo pero sin limitarse a una gente de saborización, tal como sodio de sacarina, un aceite volátil, un agente de amortiguación, un agente de superficie activa, o un conservador tal como metilhidroxibenzoato. Las gotas proporcionadas a través de esta ruta de administración tienen preferentemente un liámetro promedio dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 nanómetros. Las formulaciones aquí descritas como siendo útiles para i 1 suministro pulmonar también son útiles para suministro intranasal de una composición farmacéutica de la presente invención. , í Cualquier formulación adecuada para administración intranasal es un polvo grueso que comprende el ingrediente activo y que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente i 0.2 hasta aproximadamente 500 micrómetros. Dicha formulación se administra en la forma en la cual se toma una inhalación, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un contenedor del polvo, el cual se mantiene cerca de las fosas nasales. Las formulaciones adecuadas para administración nasal pueden comprender por ejemplo desde tan poco como aproximadamente 0.1% (p/p) y tanto como aproximadamente 100% (p/p) del ingrediente activo, y pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales aquí descritos. Se puede preparar, empacar o vender una composición farmacéutica de la presente invención, en una formulación adecuada para administración bucal. Dichas formulaciones pueden por ejemplo estar en la forma de tabletas o pastillas elaborados utilizando métodos convencionales y por ejemplo, pueden comprender de aproximadamente 0.1%¡ hasta aproximadamente 20% (p/p) de ingrediente activo, i comprendiendo el resto una composición oralmente disolviblé o degradable, y opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales aquí descritos. Como alternativa, las formulaciones t adecuadas para administración bucal pueden comprender un polvo o una solución o suspensión aerosolizada o ajomizada que comprende el ingrediente activo. Dichas formulaciones en polvo aerosolizadas o atomizadas cuando se dispersan tienen preferentemente un tamaño de partícula o tamaño de gota dentro del rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 nanómetros, y pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales aquí descritos. Una composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar, empacar o vender en una formulación adecuada para administración oftálmica. Dichas formulaciones por ejemplo pueden estar en la forma de gotas para los ojos incluyendo por ejemplo, una solución o suspensión del 0.1% al 1.0% (p/p) del ingrediente activo en un transportador líquido acuoso o aceitoso. Dichas gotas pueden comprender además agentes de amortiguación, sales o uno o más de otros i · | ingredientes adicionales aquí descritos. Otras formulaciones oftálmicamente administrables que son útiles incluyen las que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina o en una preparación liposomal. j Una composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar, empacar o vender una formulación adecuada para administración intramucosa. La presente invención i I proporciona administración intramucosa de compuestos para permitir el paso o absorción de los compuestos a través de la mucosa. Dicho tipo de administración es útil para absorción oral (gingival, sublingual, bucal, etc.), rectal, vaginal, pulmonar, nasal, etc. En algunos aspectos, la administración sublingual tiene la ventaja de ingredientes activos que el algunos casos, cuando se proporcionan en forma oral, son sometidos a un primer paso sustancial de degradación metabólica y enzimática a través del hígado, dando como resultado la metabolización rápi la y Una pérdida de actividad terapéutica relacionada con la actividad de las enzimas de hígado que convierten la molécula en metabolitos inactivos, o cuya actividad es disminuida debido a su bioconversión. En algunos casos, una ruta de administración sublingual tiene la capacidad de producir una rápida generación de acción debido a la permeabilidad y vascularización considerable de la mucosa bucal. Además, la administración sublingual ¡ también 1 j puede permitir la administración de ingredientes activos que normalmente no son absorbidos en el nivel de la i mucosa estomacal o mucosa digestiva después de administración oral, o I · como alternativa, los cuales son parcial o complétamente degradados en un medio ácido después de ingestión! de, por ejemplo, una tableta. Las técnicas de preparación de tabletas sublingual conocidas por la técnica anterior, normalmente se preparan mediante compresión directa de una mezcla de polvos que comprenden el ingrediente activo y excipientes para compresión, tal como diluyentes, enlazadores de agéntesj de desintegración y adyuvantes. En un método de preparación alternativo, el ingrediente activo y los excipientes ! de compresión se pueden granular por anticipado ya sea en seco o I por humedad. En un aspecto, el ingrediente activo se distribuye a través de la masa de la tableta. La Publicación dé Patente WO 00/16750 descrito en la tableta para uso sublingual que se desintegra rápidamente y comprende una mezcla ordenada en la cual el ingrediente activo está en la forma de micropartícLilas i i que se adhieren a la superficie de las partículas solubles en agua que son sustancialmente mayores en tamaño, constituyen el soporte de las micropartículas activas, comprendiendo la composición también un agente mucoadhesivo. La Publicación de Patente WO 00/57858 describe una tableta para úso sublingual, que comprende un ingrediente activo combinado con un sistema efervescente proyectado para promover la absorción, y también un modificador de pH. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en ur\a formulación o composición farmacéutica I adecuada para formulación, que permita o mejore la absorción a través de la mucosa. Los aumentadores de absorción de mucosa incluyen, pero no se limitan a, una sal biliar, ácidó graso, tensoactivo o alcohol. En modalidades específicas, el aumentador de permeabilidad puede ser colato de sodio, sulfato dodecilo de sodio, desoxicolato de sodio, taurodesoxicolato, i glucocolato de sodio, dimetilsulfóxido o etanol. ¡En una modalidad adicional, se puede formular un compuesto de la presente invención con un aumentador de penetración mucosa para facilitar el suministro del compuesto. La formulación también se puede preparar con un pH optimizado para solubilidad, estabilidad de fármaco y absorción a través de la mucosa tal como mucosa bucal, mucosa oral, mucosa^ vaginal, mucosa respiratoria, e intestinal. ! Para aumentar en forma adicional el suministro en mucosa de los agentes farmacéuticas dentro de la presente invención, las formulaciones que comprenden el agente activo también pueden contener un compuesto hidrofílico de bajo peso molecular, tal como una base o excipiente. Dichos hidrofílicos de bajo peso molecular proporcionan u pasaje a través del cual se puede difundir un agente activo soluble en agua, tal como un péptido o fisiológicamente activo, a través de la base hasta la activa, en donde se absorbe el agente activo. El compuesto hidrofílico de bajo peso molecular absorbe opcionalmente la humedad de la mucosa o la atmósfera de administración y disuelve el péptido activo soluble en agua. El peso molecular del compuesto hidrofílico de bajo peso molecular generalmente o es mayor a 10000 y preferentemente no mayor a 3000. Los compuestos hidrofílicos de bajo peso molecular de ejemplo incluyen compuestos de poliol, tal como oligo, di y monosacáridos tales como sacarosa, manitol, lactosa, L-arabinosa, D-eritrosa, D-ribosa, D-xilosa, D-manósa, D-galactosa, lactulosa, celobiosa, gentibiosa, glicerina, y polieti leng iicoi . Otros ejemplos de compuestos hidrofílicos de bajo peso molecular útiles como transportadores dentro de la presente invención incluyen N-metilpirrolidona, y alcoholes (por ejemplo, alcohol oligovinílico, etanol, etilenglicol, propilenglicol, etc.). Estos compuestos hidrofílicos de bajo peso molecular se pueden utilizar solos o en combinación con otros componentes u otros componentes activos o inactivos de la formulación intranasal. Cuando una preparación farmacéutica de liberación controlada de la presente invención contiene además una base hidrofílica, están disponibles dichas opciones para inclusión. Los polímeros hidrofílicos tales como polietllenglicol y polivinilpirrolidona, alcoholes de azúcar tales como D-sorbitol y xilitol, sacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactulosa, D-fructosa, dextrano, y glucosa, tensoactivos tales como aceite de castor hidrogenado con polioxietileno, polioxipropilenglicol de polioxietileno, y ásteres de ácido graso superiores de sorbitano de polioxietileno, sales tales como cloruro de sodio y cloruro de magnesio, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y ácido tartárico, amino ácidos tales como glicina, beta-alánina¡ y clorhidrato de glicina, y aminosacáridos tales como meglumina, se proporcionan como ejemplos de la base hidrofílica. El polietllenglicol, sacarosa y polivinilpirrolidona son preferidos y se prefiere además el polietllenglicol. Una o una combinación de uno o más bases hidrofílicas se puede utilizar en la ¡presente invención. La presente invención contempla la administración pulmonar, nasal u oral a través de un inhalador. En una modalidad, el suministro desde un inhalador puede ¡ ser una dosis medida. Un inhalador es un aparato para la auto-administración ipor parte del paciente de al menos un compuesto de la presente invención que comprende un inhalador de rocío (por ejemplo, inhalador de rocío nasal, oral, o pulmonar) que contiene una formulación de rocío en aerosol de al menos un compuesto de la presente invención y un dipersante farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el aparato se mide para dispersar una cantidad de la formulación en aerosol formando un rocío que contiene una dosis de al menos un compuestp de la presente invención, efectiva para tratar una enfermedad o trastorno comprendido por la presente invención. El dispersante puede ser un tensoactivo tal como pero sin limitarse a ésteres de ácido graso de polioxietileno, alcoholes de ácido polioxietileno, y ésteres de ácido graso de sorb polioxietileno. También se pueden utilizar tensoactivo de fosfolípido. En otras modalidades, la formulación en aerosol se proporciona como una formulación en aerosol de polvo| seco en donde está presente un compuesto de la presente invención como un polvo finamente dividido. La formulación en polvo seco puede comprender además un agente de generación de volumen, tal como pero sin limitarse a, lactosa, sorbitol, sacarosa, y manitol. En otra modalidad específica, la formulación en aerosol es í una formulación en aerosol líquida que comprende además un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como pero sin limitarse a agua estéril, solución salina, solución salina amortiguada, y solución de dextrosa. ' En modalidades adicionales, la formulación en aerosol comprende además al menos un compuesto adicional de la presente invención en una concentración tal que la cantidad medida de la formulación en aerosol dispersa por el dispositivo, contiene una dosis del compuesto adicional en una cantidad medida que es efectiva para disminuir los síntomas de la enfermedad o trastorno aquí descrita, cuando se utiliza ! en combinación con al menos un primero, segundo compuesto de la I presente invención. i Por lo tanto, la presente invención proporciona un método de auto-administración para un tratamiento a un paciente externo de una enfermedad o trastorno relacionado con adicción, tal como enfermedad o trastorno relacionado con j j alcohol. Dicha administración se puede utilizar en un hospital, en una oficina médica, o fuera de un hospital u consultorio médico a través de personal no médico para autoadministración. Los compuestos de la presente invención serán preparados en una formulación o composición farmacéutica adecuada para administración nasal. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se pueden formular con un aumentador de penetración de mucosa para facilitar el suministro del fármaco. La formulación! también puede prepararse con un pH optimizado para solubilidad, estabilidad de fármaco, absorción a través de mucosa! nasal y otras consideraciones. Se pueden formular cápsulas, burbujas de plástico y cartuchos para utilizarse en un inhalador o insuflad!or, piara contener una mezcla en polvo de las compqsiciones i farmacéuticas aquí proporcionadas; una base eh polvo adecuada tal como lactosa o almidón; y un modificador de desempeño tal como -leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidro o estar en la forma de un monohidrato. Los excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa, y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas! aquí proporcionadas para administración inhalada/intranasal pueden comprender además un saborizante adecuado, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tal como sacarina o sodio de sacarina. Para administración mediante inhalación, los compuestos para utilizarse de acuerdo con los métodos de la ¡presente invención se suministran en forma conveniente en la forma de I una presentación de rocío en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado ¡por ejemplo, diclorofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos por ejemplo, de gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una mezcla jen polvo i de fármacos y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Tal como se utiliza en la presente invención, los "ingredientes adicionales" incluyen pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: excipientes; agentes de superficie activa; agentes de dispersión; diluyentes inertes; agentes de granulado y desintegración; agentes de enlace; agen|tes lubricantes; agentes edulcorantes; agentes de saborizacibn; agentes de coloración; conservadores; composiciones fisiológicamente biodegradables tales como gelatina, vehículos acuosos y solventes; vehículos aceitosos y solventes; agentes de suspensión; agentes de dispersión o humectación; ; agentes de emulsificación; emolientes; amortiguadores; sales; | agentes I de engrosamiento; rellenadores; agentes de emulsificación; antioxidantes; antibióticos; agentes anti-fúngicos; agéntes de estabilización y materiales poliméricos o hidrofóbicos farmacéuticamente aceptables. Otros "ingredientes adicionales" que se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas dé la presente invención sún conocidos en la técnica y se describen ! I< por ejemplo, en la Publicación de Genaro, ed.;, 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Normalmente las dosis de los compuestos de la presente invención que se pueden administrar a un j animal, preferentemente un humano fluctúan en cantidad de aproximadamente 1.0 pg hasta aproximadamente 10p g por kilogramo de peso corporal del animal. La dosis | precisa administrada variará dependiendo del cualquier número de factores, incluyendo pero sin limitarse al tipo de animal y tipo de estado de enfermedad que se esté tratando, la edad jdel animal y la ruta de administración. Preferentemente la dosis del compuesto variará de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 g por kilogramo de peso corporal del animal. Más preferentemente, la dosis variará de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 g por kilogramo de peso corporal del animal. Los compuestos se pueden administrar a un sujeto en forma tan frecuente como varias veces al día, o se pueden administrar en forma menos frecuente, tal como una vez al día, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, un|a vez al I mes, o incluso en forma menos frecuente, tal como una vez cada varios meses o incluso una vez al año o menos. La frecuencia de la dosis será fácilmente apreciada ¡ por los I : expertos en la técnica, y dependerá de una cantidad de factores, tales como pero sin limitarse al tipo y severidad de la enfermedad que esté siendo tratada, el tipo y edad del animal, etc. La presente invención también incluye un equipo que comprende los compuestos de la presente invención y un material de instrucción que describe la administración de los compuestos. En otra modalidad, este equipo comprende un solvente (preferentemente estéril) adecuada para disolver o suspender la composición de la presente invención antes de administrar el compuesto al mamífero. Tal como se utiliza en la presente invención, un '¡'material i de instrucción" incluye una publicación, un registro, un diagrama o cualquier otro medio de expresión que se puede utilizar para comunicar la utilidad de los compuestos de la presente invención en el equipo para llevar a cabo el alivio de las diversas enfermedades o trastornos aquí mencionados. Opcionalmente o en forma alternativa, el material de instrucción puede describir uno o más métodos para aliviar las enfermedades o trastornos. El material de instrucción del equipo de la presente invención, por ejemplo, puede fijarse a un contenedor que contiene un compuesto de la presente ijnvención o enviarse junto con un contenedor que contiene los compuestos. Como alternativa, el material de instrucción se puede enviar por separado del contenedor con la intención de que el material de instrucción y el compuesto se utilicen en forma cooperativa por parte del receptor.

Las secuencias de ácido nucleico y aminoácido relevantes comprendidas en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: SEQ ID NO: 1 - Secuencias de ácido hucleijco, transportador de serotonina humana (SLC6A4) (Acceso GenBank No. NM_001045-2775 pb m AR )- i acagccagcgccgccgggtgcctcgagggcgcgaggccagcccgcctgcccagcccggga j ccagcctccccgcgcagcctggcaggtctcctggaggcaaggcgaccttgcttgccctct ' cttgcagaataacaaggggcttagccacaggagttgctggcaagtggaaagaagaacaaa tgagtcaatcccgacgtgtcaatcccgacgatagagagctcggaggtgatccacaaatcc aagcacccagagatcaattgggatccttggcagatggacatcagtgtcatttactaacca j i gcaggatggagacgacgcccttgaattctcagaagcagctatcagcgtgtgaagatggag aagattgtcaggaaaacggagttctacagaaggttgttcccaccccaggggacaaagtgg agtccgggcaaatatccaatgggtactcagcagttccaagtcctggtgcgggagatgaca cacggcactctatcccagcgaccaccaccaccctagtggctgagcttcatcaaggggaac | gggagacctggggcaagaaggtggatttccttctctcagtgattggctatgctgtggacc tgggcaatgtctggcgcttcccctacatatgttaccagaatggagggggggcattcctcc tcccctacaccatcatggccatttttgggggaatcccgctcttttacatggagctcgcac tgggacagtaccaccgaaatggatgcatttcaatatggaggaaaatctgcccgattttca | aagggattggttatgccatctgcatcattgccttttacattgcttcctactacaacacca tcatggcctgggcgctatactacctcatctcctccttcacggaccagctgccctggacca gctgcaagaactcctggaacactggcaactgcaccaattacttctccgaggacaacatca cctggaccctccattccacgtcccctgctgaagaattttacacgcgccacgtcctgcaga i tccaccggtctaaggggctccaggacctggggggcatcagctggcagctggccctctgca tcatgctgatcttcactgttatctacttcagcatctggaaaggcgtcaagacctctggca aggtggtgtgggtgacagccaccttcccttatatcatcctttctgtcctgctggtgaggg i gtgccaccctccctggagcctggaggggtgttctcttctacttgaaacccaattggcaga ¡ aactcctggagacaggggtgtggatagatgcagccgctcagatcttcttctctcttggtc cgggctttggggtcctgctggcttttgctagctacaacaagttcaacaacaactgctacc aagatgccctggtgaccagcgtggtgaactgcatgacgagcttcgtttcgggatttgtca tcttcacagtgctcggttacatggctgagatgaggaatgaagatgtgtctgaggtggcca aagacgcaggtcccagcctcctcttcatcacgtatgcagaagcgatagccaacatgccag cgtccactttctttgccatcatcttctttctgatgttaatcacgctgggcttggacagca ¡ cgtttgcaggcttggagggggtgatcacggctgtgctggatgagttcccacacgtctggg ¡ ccaagcgccgggagcggttcgtgctcgccgtggtcatcacctgcttctttggatccctgg tcaccctgacttttggaggggcctacgtggtgaagctgctggaggagtatgccacggggc ccgcagtgctcactgtcgcgctgatcgaagcagtcgctgtgtcttggttctatggcatca i ctcagttctgcagggacgtgaaggaaatgctcggcttcagcccggggtggttctggagga tctgctgggtggccatcagccctctgtttctcctgttcatcatttgcagttttctgatga gcccgccacaactacgacttttccaatataattatccttactggagtatcatcttgggtt actgcataggaacctcatctttcatttgcatccccacatatatagcttatcggttgatca Í tcactccagggacatttaaagagcgtattattaaaagtattaccccagaaacaccaacag ; aaattccttgtggggacatccgcttgaatgctgtgtaacacactcaccgagaggaaaaag gcttctccacaacctcctcctccagttctgatgaggcacgcctgccttctcccctccaag tgaatgagtttccagctaagcctgatgatggaagggccttctccacagggacacagtctg ¡ gtgcccagactcaaggcctccagccacttatttccatggattcccctggacatattccca ' tggtagactgtgacacagctgagctggcctattttggacgtgtgaggatgtggatggagg tgatgaaaaccaccctatcatcagttaggattaggtttagaatcaagtctgtgaaagtct cctgtatcatttcttggtatgatcattggtatctgatatctgtttgcttctaaaggtttc · actgttcatgaatacgtaaactgcgtaggagagaacagggatgctatctcgctagccata tattttctgagtagcatatataattttattgctggaatctactagaaccttctaatccat gtgctgctgtggcatcaggaaaggaagatgtaagaagctaaaatgaaaaatagtgtgtcc atgcaaaaaaaaaaa | SEQ ID NO: 2 - Secuencia de aminoácido, transportador erotonina humana (SLC6A4) ¡ (Acceso GenBank No. NP 001036; 630 residuos)- ! mettplnsqkqlsacedgedcqengvlqkvvptpgdkvesgqisngysavpspgagddtr hsipattttlvaelhqgeretwgkkvdfllsvigyavdlgnvwrfpyicyqngggafllp ytimaifggiplf^elalgqyhmgcisiwrkicpiflcgigyaiciiafyiasyy^ awalyylissftdqlpwtsclmswntgnctnyfsednitwtlhstspaeefytrhvlqih rskglqdlggiswqlalcimlif ^iyfsiwkgvktsgkvvwvtatfpyiilsvllvrga tlpgawrgvlfyl^nwqklletgvwidaaaqiffslgpgfgvllafasynkfnnncyqd alvtsvvncmtsfVsgfViftvlgymaemmedvsevakdagpsllfityaeaianmpas tffaiifflmlitlgldstfaglegvitavlde^hvwakrrerfvlavvitcffgslvt ltfggay klleeyatgpavltvalieavavswfygitqfcrdvkemlgfspgwfwric wvaisplfllfiicsflmsppqlrlfqynypywsiilgycigtssficiptyiayrliit pgtfkeriiksitpetpteipcgdirlnav SEQ ID NO: 3 - cebador de avance SNP rs25531 - 5'-TCCT CCGCTTTGGCG CCTCTTCC-3' (de avance) SEQ ID NO: 4- cebador inverso SNP rs25531- 5'-TGGGGGTTGCAGGGGA G ATCCTG-3' (inverso) SEQ ID NO: 5- cebador de avance rs2891483 GCAG AAGCG ATAGCCAACATG SEQ ID NO: 6- cebador inverso rs2891483-CAAGCCCAGCGTGATTAAC ATC SEQ ID NO: 7- sonda rs2891483- CTTTCTTTGCC[C/A]TCATCT (representado mediante CTTTCTTTGCCNTCATCT en el listado de secuencia) SEQ ID NO: 8- Primer cebador para amplificar el polimorfismo de repetición de la región promotora 5'-HTTLPR de 44 pb- 5'-CGT TGC CGC TCT GAA TGC CAG-3' SEQ ID NO: 9- Segundo cebador para amplificar el polimorfismo de repetición de región promotora 5'-HTTLPR de 44 pb- 5'-GGA TTC TGG TGC CAC CTA GAC GCC-3' i SEQ ID NO: 10- sitio de polimorfismo SNP de SLC6A4rs1042173- ? GCCATATATTTTCTGAGTAGCATATA[G/T]AATTTTATTGCTGGAA TCTAC TAGA- (representado mediante GCCATATATTTTCTGAGTAGCATATAN AATTTTATTGCTGG AATC TACTA en el listado de secuencia) ' Otros métodos y técnicas útiles para la práctica de la presente invención que no se describen son conocidas en la técnica, por ejemplo, ver la Solicitud I nternacional rio. PCT/US2008/064232. Sin descripción adicional, se considera que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior y los siguientes ejemplos ilustrativos, elaborar y utilizar los í compuestos de la presente invención y practicar los métodos reivindicados. Los siguientes ejemplos de trabajo, por consiguiente, señalan de manera específica las modalidades de la presente invención, y no serán construidos como limitantes en forma alguna del resto de la descripción. I Ejemplos Ejemplo 1 - Correlación de un Polimorfismo Funcional en el 3'UTR del Gen Transportador de Serotonina SLC6A4 y su Asociación con la Actividad de Alcoholismo Se determinó si la variación alélica en un polimorfismo de nucleótido simple (SNP) dentro de una señal de poliadenilación putativa para un sitio de poliadenilación 3' utilizado comúnmente G2651T SNP (Información del Centro Nacional de Biotecnología, ID de referencia # rs1042173) de SLC6A^, el gen transportador de serotonina, está asociada con diferencias en la severidad del alcoholismo entre alcohólicos que| buscan tratamiento. Para determinar la significancia funcional del G2651T/rs1042173 SNP, revisamos si la variación aljélica j en este sitio estuvo asociada con cambios cuantificablés en el nivel de expresión de mARN y la expresión de proteína 5-HJT. El gen transportador de serotonina humana (SLC6A4) se encuentra en la posición 17q11.1-q12 del cromosoma 17. G2651 T/rs1042173 está en la posición 25,549,137 del exón 15.

Además, el 5-HTTLPR está en el promotor en la posición de i cromosoma -25,588,500. La secuencia de la región de flanqueo 5' del gen corresponde al acceso GenBank No. X76753 (ver la Publicación de Heils y asociados, J. Neurochem., ¡66:2621, 1996). Materiales y Métodos Sujetos En este estudio se utilizaron un total de doscientos setenta y cinco sujetos dependientes de alcohol (78^5% hombres) con edades entre 18 y 66 años de edad, en los cuáles 198 de ellos fueron incluidos en nuestro estudio previo (Johnson y asociados, 2008). Todos los sujetos se consideraron como dependientes de alcohol (ver más adelante para detalles) y se inscribieron como parte de una prueba de farmacoterapia para el tratamiento de dependencia de alcohol tanto en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio, como en la Universidad de Virginia. Los participantes fueron reclutados mediante anuncios en periódico y radio, y consentimiento con informe escrito - aprobados por tablas de revisión de todos los institutos participantes, se obtuvo de todos los participantes. ; Se diagnosticó la dependencia de alcohol utilizando la Entrevista Clínica Estructurada del Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales, Cuarta edición (American Psychiatric Association, 1994) Trastornos Eje I, a través de un psicólogo capacitado. Todos los sujetos tuvier!on una calificación de >8 en la Prueba de Identificación de Trastornos de Uso de Alcohol (AUDIT) (Babor y asociados, 1992) que I clasificaron para individuos con uso de alcohol y problemas relacionados: bebedores con alto consumo de | alcohol reportados que fueron definidos como bebiendo una cahtidad de =21 bebidas estándar/semana para mujeres y =30 , bebidas estándar/semana para hombres durante 90 días previos a la inscripción. La ausencia de otro uso de sustancias, se confirmó mediante clasificación toxicológica en orina negativa de narcóticos, anfetaminas o hipnóticos sedantes en la inscripción. Los sujetos que cumplieron con los siguientes criterios, fueron excluidos del estudio: diagnóstico psiquiátrico actual eje I, I i además de dependencia de alcohol o nicotina; síntomas significativos por retiro de alcohol con base en la evaluación revisada de retiro de instituto clínico para la escala de alcoihol (Sullivan y asociados, 1989) calificación 15]; anormalidades físicas químicamente significativas con base en revisió¡n física, registro de electrocardiograma, evaluación hematológica, bioquímica incluyendo concentración de bilirrubina enj sueró y urianálisis; estado de embarazo o lactancia; tratamiento para dependencia de alcohol =30 días antes de la i n s c r i c i ó n e encarcelamiento obligatorio o pérdida de empleo por no recibir tratamiento de alcohol. Medidas de alcoholismo Se cuantificó el alcoholismo auto-reportado (medido en j bebidas estándar) en los 90 días previos a la inscripción del estudio, utilizando el método de seguimiento de línea de tiempo. Se define una bebida estándar como 0.35 L de;cerveza, 0.15 L de vino, o 0.04 L de licor 80-demostración se evaluó la intensidad del alcoholismo a través de la medida de! bebidas promedio por día de bebida y bebidas promedio por día. Las bebidas por día de bebida se definieron como el número total de bebidas divididas entre el número de días de beber dentro de 90 días; las bebidas por día fueron definidas como el número total de bebidas divididas entre 90 días. Extracción y Genoti pif icación de ADN Se extrajeron diez mililitros de sangre de cada sujeto en la línea de base para obtener glóbulos blancos y para la determinación de los genotipos 5-HTT. El ADN se extractó utilizando un equipo Gentra Puregene® (QIAGEN Inc., Valencia, I ! CA). Los SNPs para análisis de asociación fueron seleccionados utilizando la base de datos dbSNP del Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI) i (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/) con base en su otencial 1 funcional y frecuencia de alelo menor (MAF) = 0.05. La densidad SNP promedio es de ~7 kb. En la tabla 1 se resume la información detallada en cuanto a ubicaciones SNP, posiciones cromosomales, variantes alélicas, MAF, y secuencias de cebador/sonda. Se genotipificaron cuatro de los cinco SNPs (rs6354, rs6355, rs28914832 y rs1042173) con ensayos de genotipificación SNP TaqMan® SNP (Applied Bio!systems, Foster City, CA). Las condiciones de reacción de cadena de polimerasa (PCR) fueron temperatura de 50°C durante 2 minutos, temperatura de 95°C durante 10 minutos, 30 ciclos de 95°C durante 25 s, y 60°C durante 1 minuto. Los alelos de cada SNP se determinaron con un instrumento ABI PRISM® 7900HT i (Applied Biosystems) y se analizaron utilizando el software del sistema de detección de secuencia (SDS). Las muestras de ADN de los 77 sujetos que fueron incluidos en nuestro estudio previo, fueron genotipificadas para alelos 5'-HTTLPR L/S tal como se describió anteriormente (Johnson y asociados, 2008). Los ensayos para SNP rs25531 se llevaron a cabo [como se describe en la Publicación de Wendland y asociados (2006). Cada ensayo tuvo un volumen de ensayo total de 20 µ?, y las condiciones PCR fueron 15 minutos en 95°C, 35 ciclos jde 94°C durante 30 s, 65.5°C durante 90 s, y 72°C durante 60 s, con un paso de extensión final de 10 minutos en 72°C. Después de que se digirieron en forma doble 10 µ? del producto PCR con Hpall y Bed (5 U cada uno; New England Biolabs, Ipswich, MA) en un ensayo de reacción de de 20-µ? que contiene NEBuffer 1 y albúmina de suero de bovino a una temperatura de 37°C durante 5 horas. Finalmente se electroforaron 10 µ? de produjcto PCR restante y 20 µ? de la solución de ensayo de enzima de restricción con 3.5% de gel de agarosa UltraPureTM (Invitrogen™, Carlsbad, CA) durante 1.5 a 2 h en 1^)0 V en amortiguador de Tris/Borato/ácido etilendiaminotetraacético y se visualizaron mediante manchado con bromuro de etidio (Sigma-Aldrich, St Louis, MO). El producto PCR no cojrtado en las columnas cargadas con productos PCR digeridos coh enzima de restricción, se detectaron como el alelo "A" de rs25531, y el producto de corte de 402 pb se detectó como el aleló "G" de rs25531.

Análisis de asociación con intensidad de alcoholismo Las asociaciones de SNPs individuales con intensidad del alcoholismo (es decir, bebidas por día de bebida y bebidas por día) se analizaron utilizando el análisis de la prueba de varianza en la versión SAS 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Se probaron tres modelos genéticos (aditivos, dominantes y recesivos) utilizando género y edad como covariantes. Se evaluó el desequilibrio de enlace en forma de pares (LD) entre los 6 polimorfismo utilizando el programa Haploview (Barrett y asociados, 2005). Todas las asociaciones encontradas como i significativas, fueron corregidas para múltiples pruebas de acuerdo con la corrección de Bonferroni dividiendo el nivel de significancia entre el número de polimorfismos estudiados. i Clonación, cultivo celular y transfección ' Las diferencias en expresión alélica de SNP (rs1042173) que mostraron una asociación significativa con la intensidad del alcoholismo, se estudiaron utilizando un sistema in vit|ro. El 5-HTT humano que contiene el alelo G de rs1042173 en pBluescript II KS (-) fue un generoso obsequio de Prof. Rahdy D. Blakely (Escuela de Medicina de la Universidad de i Vanderbilt, Nashville, TN). Esta construcción 5-h-ITT cDNA/Bluescript contenía la región de codificación así como las regiones no traducidas tanto 5' como 3' del gen con üna longitud total de 2508 pb. La construcción 5-HTT humana fue digerida con Hindlll/Xbal y subclonada en pcDNA3.í(-) (I nvitrogen ™ ) digerida previamente con Hindlll/Xbal tal como los describe Qian y asociados (Qian y asociados, 1997). Para producir plásmido con el alelo T de rs1042173, se rnutó un plásmido de ADN que lleva el alelo G utilizando el sistema de mutagénesis dirigida al sitio GeneTailor™ (Invitrogen™). Ambas ' ' I construcciones fueron verificadas mediante secuencia de ADN.

Las células HeLa fueron cultivadas en un medio completo [medio de Eagle modificado por Dulbecco's (HyClonei Logan, UT), 10% de suero de bovino fetal GIBCO® (Invitrogen™), 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina ( ediatech, Inc., Manassas, VA)] en placas de 6 depósitos y se mantuvieron en un incubador a una temperatura de 37°C y condicijones 5% C02. Después de que las células alcanzaron aproximadamente una confluencia del 80%, se transfectaron con uno de| los dos ! ¦ I alelos (4 pg de plásmidos por depósito) en placas de cultivo de 6 depósitos utilizando LipofectamineTM 2000 (Invitrogen™) de acuerdo con los lineamientos del fabricante. El ARN y proteínas se extractaron de células HeLa 24 horas despuéis de la transfección. ! Aislamiento de ARN. transcripción inversa, y reacción de i cadena de polimerasa de tiempo real cuantitativo (qRT-PCR) El ARN total fue extractado de células HeLa con reactivo TRIZOL® (Invitrogen™). Se eliminaron contaminaciones de ADN potenciales tratando las muestras de ARN con DNasa I libre de RNasa a una temperatura de 37°C durante 30 minutos. Cada muestra de ARN fue transcrita en forma inversa in vitro utilizando Superscript® II RT (I nvitrogen ™ ) para obtener cADN. Estas muestras de cADN fueron transcritas con ensayos de expresión genética TaqMan® (Applied Biosystems) específicas de 5 -HTT mARN, y el mARN 5-HTT resultante se cuantificó a través del sistema de detección de secuencia ABI ¡PRISM® i ¡ 7900HT. Los conjuntos de cebador/sonda TaqMan® para deshidrogenasa de gliceraldehído-3-fosfato (G3PDH) se utilizaron como un control interno para normalizar la expresión de 5-HTT. Para cada experimento qRT-PCR, se Utilizaron únicamente cuatro muestras con alelo G, cuatro muestras con alelo T y cuatro controles con el vector pcDNA3.1 (-) en los cultivos celulares para transfecciones llevadas a cabo en i diferentes días. Análisis de manchado Western Se agregó el amortiguador de ensajyo de radioinmunoprecipitación [Tris-HCI (pH 7.4), 1% NP-40,1150 mM NaCI, 0.25% Na-desoxicolato, y 1 mM EDTA] a células HeLa después de lavar las células una vez con solución salina amortiguada por fosfato enfriada con hielo. La concentración de proteína de los Usados celulares se determinó utilizando el ensayo Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Se cargaron quince microgramos de muestras en geles dje sulfato dodecilo de sodio-poliacrilamida al 10% (acrilamida al 30%) en amortiguador de Tris-glicina que contiene sulfato dodecilo de sodio. Posteriormente las proteínas separadas fueron transferidas en forma electroforética a membranas de nitrocelulosa (PerkinElmer, Waltham, MA) durante la noche a una temperatura de 25 mA. Las membranas se blcjquea on durante 1 hora a temperatura ambiente con leche en polvos en grasa a 2% diluida en solución salina amortiguada- jTris con amortiguador Tween® 20 (TBST) y se lavaron tres veces durante 10 minutos cada una en amortiguador: TBST; I posteriormente se incubaron durante la noche con anticuerpo primario (1:200) a una temperatura de 4°C [inmunoglobulina G policlonal de conejo (IgG) que corresponde al C-término de un 5-HTT dependiente de sodio de origen humano (200 pg/ml de solución de reserva) (Santa Cruz Biotech nology , I n cj. , Santa Cruz, CA)]. Posteriormente las membranas se lavaron tres veces durante 10 minutos cada una en amortiguador TBST y se incubaron con anticuerpos secundarios (1:5,000) [IgG a nti-conejo (cabra), peroxidasa de rábano etiquetada (PerkinElmer)] durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Las membranas hibridadas fueron lavadas con amortiguador TBST cuatro veces durante 10 minutos cada una, y se detectó j la inmunorreactividad de las proteínas utilizando Reactivo de Qumioluminiscencia Plus Western Lightning® (PerkinElmer) y exposición a película de rayos X. Se utilizó proteína de tubuíina como un control interno para controlar las discrepancias en la | carga de proteínas en cada columna. Se utilizó un anticuerpo monoclonal (anticuerpo monoclonal de ratón para a-tubulina) como el anticuerpo primario (1 :2,000), y se utilizó un IgG antiratón como el anticuerpo secundario en manchado western blotting para tubulina. ? Análisis densitométrico v estadístico Se exploraron películas de manchado Western en ¡ un escáner UMAX (Techvílle, Inc., Dallas, TX) utilizando Adobe Photoshop (v. 6.0; Adobe Systems Inc., San José, CA), y se midieron las densidades ópticas de los alelos G y T y tubulina utilizando el software NIH Image (v. 1.61 ). Las densidades ópticas de las bandas de los alelos G y T y de la tubulina se cuantificaron utilizando densitometría . Los valores de densidad ? óptica del fondo (área que rodea cada banda) fueron cuantificados de la misma forma que las bandas de prpteíná, y los valores se sustrajeron de los valores de densida'd óptica medida para las bandas de proteína. Las proporciones de los valores de densidad óptica de los alelos G y T a los valores de densidad óptica de tubulina en las muestras correspondientes se calcularon para normalizar la expresión de los aleiós G jy T de 5-HTT. Se utilizó la prueba-t del estudiante para analizar los datos de proteína para determinar la importanciaj de las diferencias de expresión entre los alelos G y T. Resultados i Genotipificación y análisis LD Las muestras de ADN de 275 sujetos dependientes de alcohol, fueron genotipificadas en este estudio. De estos sujetos, 165 fueron Caucáseos (43 mujeres y 122 hombres) y 110 fueron Hispánicos (16 mujeres y 94 hombres). Las i distribuciones genotípicas de todos los alelos SNPs y 5-HTTLPR L/S, se conformaron al equilibrio Hardy-Weinberg (tabla 1). Además, los análisis LD utilizando Haploview i i I revelaron que no había bloques de haplotipo entre 5 SNPs y el polimorfismo 5'-HTTLPR L/S de acuerdo con los criterios de Gabriel y asociados (2002), en Caucáseos e Hispanos o poblaciones reunidas, respectivamente (figura 1). ¡ Asociación con medidas de alcoholismo auto-reportadas Para excluir variaciones potenciales originadas por diferencias étnicas en intensidad de alcoholismo, se a†alizaron por separado para los cuatro polimorfismos aquí estudiados, subgrupos de sujetos con base en la etnia. Entre los polimorfismos analizados en forma individual utilizando el programa SAS (versión 9.1) para asociaciones con intensidad de alcoholismo, únicamente SNP rs1042173 en el 3" UTR de SLC6A4 mostró una asociación significativa con intensidad de alcoholismo. La tabla 2 muestra los parámetros demogjráf icos y de alcoholismo del cohorte analizado para estudios de asociación rs1042173. No se detectó asociación significativa i para otros polimorfismos genéticos con intensidad de alcoholismo en poblaciones Caucasianas, Hispánicas o reunidas (datos no mostrados).

Entre los sujetos Caucáseo, las bebidas promedio por día de bebida difirieron significativamente entre genotipos TT, TG y GG (F = 5.625; p = 0.004). Utilizando la prueba de comparación múltiple post-hoc de Tukey, las diferencias entre los heterocigotos TG y los homocigotos TT fueron estadísticamente significativas (d = 4.721; p = 0.002); sin embargo, las diferencias entre los heterocigotos TG y los homocigotos GG no lo fueron i (d = 2.175; p = 0.20). Cuando TT y TG se combinaron y compararon con GG utilizando la prueba-t del estudiante, los promedios no difirieron significativamente (t = 0.32; p = 0.j75). Los promedios combinados de TG y GG (figura 2A) fueron significativamente inferiores que el promedio de TT (t = 2.97; p = 0.003). Esto sugiere un efecto dominante del alelo G|sobré el alelo T. La diferencia entre los promedios de bebidas por día de bebida entre el grupo de transportadores G y genotipoj TT, fue de 2.59 + 0.87 (95% Cl - 0.879 a 4.297). | El estrógeno ha mostrado modular la síntesis, liberación y metabolismo de 5-HT (Bethea y asociados, 2002; Frackiewicz y asociados, 2000; Pivac y asociados, 2004). Por lo tanto, piara revisar el impacto de género en estas asociaciones, repetimos el análisis únicamente en sujetos hombres. En ¡hombres Caucáseo, la diferencia promedio de bebidas estándar por día de bebida entre el grupo de transportadores G y genotipo TT, fue de 2.89+1.07 (95% Cl - 0.771 a 5.009), lo cual fue similar a la diferencia promedio en sujetos hombre y mujeres Caucáseo combinados. Por consiguiente, no encontramos un efecto significativo de género en las asociaciones entre genotipos 1042173 y bebidas por día de bebida. Sin embargo, entre los sujetos Hispanos, no detectamos un efecto significativo de los genotipos rs1042173 tanto en medidas de intensidad de alcoholismo, bebidas por día de beber (F = 0.935; p = 0.397) y bebidas por día (F = 0.299; p = 0.74). Considerando que el polimorfismo 5'-HTTLP L/S se ha implicado como funcional en muchos estudios reportados, revisamos el efecto interactivo potencial de 5'-HTTLP !R ' L/S I y los alelos rs1042173 en la intensidad del alcojholisrjio, utilizando un algoritmo recientemente desarrollado para I detectar la interacción de gen-gen, denominado método de reducción de dimensionalidad de multifactor generalizado (GMDR) (Lou y asociados 2007). Nuestros análisis GMDR revelaron que no había interacción significativa entre ejstos dos SNPs funcionales (P = 0.623). ! Expresión de 5-HTT mARN en células transfectádas con ¡ r plásmido que lleva cualquiera de los alelos T o G Para estudiar si los alelos T y G de rs1042173 conduce,n a niveles de expresión diferentes de 5-HTTs, transfectamos plásmidos que llevan los alelos T y G de rs1042173 en las células HeLa y cuantificamos los niveles mARN utilizando el ensayo qRT-PCR. Los resultados fueron analizados para diferencias alélicas utilizando el método AACt descrito por Winer y asociados (1999). La figura 3A ilustra los niveles de expresión 5-HTT mARN promedio para los alelos T y G de tres experimentos de transfección independientes. El alelo G produjo en forma significativa un mayor nivel de expresión mARN en comparación con el alelo T. En los tres experimentos independientes, las células G transfectadas con alelo HeLa, en comparación con sus contrapartes transfectadas por alelo T, siempre produjeron un >50% de nivel de 5-HTT mARN superior, un efecto que fue estadísticamente significativo (p<0.0001). Expresión de proteína 5-HTT en alelos T v¡ G del rs1042173 SNP Para determinar si la diferencia de ARN asociada con alelo puede ser traducida en proteína, medimos las diferencias específicas de alelo en niveles de proteína 5-HTT entre los Los alelos. Después de la normalización con tubulina para la diferencia de carga, encontramos que el nivel de próteína 5- í , HTT con el alelo G (0.137 ± 0.006) es significativamente mayor que el del alelo T (0.104 ± 0.002) (t = 5.53; p = 0.005; ver figura 3B). Estos resultados se reprodujeron en experimentos de manchado western de diversas réplicas independientes. En forma notable, la expresión de las proteínas tanto mARN como 5-HTT estuvo en la misma dirección - estando asociado el alelo G con mayores niveles de expresión de proteína y mARN que el alelo T. 1 Discusión Los datos proporcionan evidencia de que rs1042173, ! un SNP en el 3'UTR del gen SLC6A4, está asociado con la intensidad del alcoholismo entre Caucáseo dependientes de alcohol. Utilizando un método de mutagénesis dirigido al sitio, se demostró que rs1042173 es un polimorfismo funcional que í i' dio como resultado una diferencia en los niveles de expresión 5-HTT en cultivos de célula HeLa, con el alelo G asociado con | j. mayores niveles de expresión de proteína y mARN 5-HTT que el alelo T. De los múltiples métodos utilizados para determinar si un polimorfismo es una función, una comparación directa del nivel de expresión entre los dos alelos a través de un sistema de expresión in vitro tal como se utiliza en este ¡estudio, representa una de las técnicas moleculares más convenientes en el campo. i Los individuos dependientes de alcohol, quienes fueron transportadores del alelo G para rs1042173, mostraron menos intensidad de alcoholismo en comparación con quienes fueron homocigosos para el alelo T. De manera importante, la : I intensidad promedio del alcoholismo para ambos de estos grupos alélicos, excedió el valor de umbral de la manera de beber con alto nivel de alcohol (es decir, >5 y =4j bebidas estándar/día para hombres y mujeres, respectivamente), y todos fueron dependientes de alcohol. Al momento de la entrada, los sujetos en ambos grupos alélicos no fueron significativamente diferentes en forma estadística en edad cronológica y duración i de dependencia de alcohol promedio. Por consiguiente, es razonable proponer que los individuos con dependencia de j alcohol con el genotipo TT deben constituir un subtipo [de bebedores más intensos entre alcohólicos con manera de beber con alto consumo de alcohol de descendientes Europeos. Este es el primer estudio para investigar la función de rs1042173 SNP en una población dependiente de alcohol El í polimorfismos rs1042173 no se localiza únicamente en! ¡un sitio de enlace potencial para microARN miARN-135 de acuerdo con una producción de bioinformática con el programa PicTar (Chen y asociados, 2006). Se ha hipotetizado que una variante en esta ubicación puede cambiar los niveles de expresión afectando la estabilidad de mARN (Battersby y asociados, 1999; BeaUdoing y asociados, 2000; Chen y asociados, 2006). Nuestros descubrimientos han sido soportados en forma adiciona por dos reportes recientes. El primer estudio reportado por Va Hender y asociados (2008), reveló que un haplotipo funcional que i contiene un alelo T de rs1042173, estuvo asociado |con una j mayor expresión mARN en células HEK293 en comparación con el haplotipo que consiste en el alelo G. Otro estudio reportado por Lim y asociados (2006) mostró que el alelo ¡ G tuvo i ¦ | desequilibrio de expresión alélica incrementada (AEI) en células de linfoblasto transformada por virus de Epstein-Barr én tanto que el tejido puente de Varollo humano mostró un AEI disminuido para el alelo G. Aunque los niveles de expresión asociados con cada alelo de rs1042173 son inconsistentes entre estos estudios (probablemente debido a diferentes genes reporteros y/o líneas celulares utilizadas entre ellos) todos revelaron que rs1042173 es funcional. El descubrimiento de no asociación entre el genotipo rs1042173 y la intensidad de alcoholismo en hispanos!, lo cual difiere del hecho de una asociación entre Caucáseo, en tanto que las frecuencia alélicas para los alelos T y G en Caucáseo e Hispanos no fueron significativamente diferentes, sugiere la posibilidad de una regulación diferencial de expresión genética mediante el grupo étnico. Debido al tamaño de muestra relativamente pequeña del cohorte, dicha premisa necésita ser tratada como preliminar y confirmada por estudios más extensos. ' Los datos muestran que la asociación entre la intensidad ' de alcoholismo y el genotipo permaneció significativa en la misma forma incluso si variamos el período de bebida antes de la inscripción dentro de un rango de 14 a 90 días (datos no ! I mostrados). La consistencia de estos resultados 'refuerza nuestros descubrimientos Los descubrimientos sugieren la posibilidad de que dos subgrupos diferentes de alcohólicos que buscan tratamiento con diferencias alélicas en 3' UTR SNP rs1042173, pueden diferir en su intensidad de beber, un efecto que debe estar asociado con diferencias subyacentes en la expresión de 5-HTT.

Tabla 1. Información Biológica de los 5 SNPs Revisados en el Estudio MAF valores p para la desviación de HWEb Cebadores e ID de secue ID NCBI Posición Posición de sonda/secuencia de cont dbSNP física cromosoma Alelos CELT Caucáseo*1 Hispánob Caucáseo Hispáno cebadores y sondas 5-HTTLPR Promotor -25,588,500 L 0.451 0.430 0.814 0.624 De avance: (largo) TCCT CCGCT CCTCTTCC Inversa: TGGGGGTTGCAGGGG GATCCTG S (corto) rs25531 Promotor 25,588,472 (A/G) 0.100 0.065 0.079 0.999 1.000 De avance: TCCT CCGCT CCTCTTCC Inversa: TGGGGGTTGCAGGGG 10 GATCCTG Los dos alelos determinados utilizando de restricción Hpa11 y bc rs6354 Exón2 25,574,024 T/G 0.295 0.202 0.158 0.319 1.000 C_1841706_10 (5' UTR) rs6355 Exón 3 25,572,936 C/G 0.025 0.022 0.026 1.000 1.000 C_11414113_20 (Ala/Gly) rs28914832 Exón 10 25,562,500 A/C 0.008 0.003 0.009 1.000 1.000 [Ensayo de Genotíp (Leu/lie) Custom Taqman(R) SNP] De avance: GCAGAAGCGATAGCCA 15 Inversa: CAAGCCCAGCGTGATT Sonda: CTTTCTTTGCC[C/A]TCA rs1042173 Exón 15 25,549,137 G/T 0.433 0:419 0:455 —0:138 - - 1.000— C_7473190_10 (3' UTR) MAF, frecuencia de alelo menor; HWE, equilibrio Hardy-Weinberg; ABI, Applied Biosystems (Foster City, CA). "Muestra europea de proyecto HapMap — Datos de este estudio Tabla 2. Parámetros Demográficos y de Alcoholismo en Cohorte Analizado para rs1042173 Caucáseos Hispano TG GC Valor-p TT TC GG Valor-p Número de 47 77 41 26 56 sujetos 28 Género (% g2 64.93 80.49 88.46 85.71 82.14 hombres) Edad (años) 41.6 ±1.66 42.36 ±1.23 40.98 ±1.52 0.62 37.08 ±2.01 40.05 ±1.22 38.82 ±1.76 0.33 Edad de generación de problema 29.74 ± 1.72 30.61 ± 1.25 28.37 ±1.87 0.69 26.44 ± 1.67 26.82 ± 1.23 26.36 ±1.87 0.91 de alcoholismo Bebidas de 10 línea de 11.17 + 0.98 8.05 ±0.47 9.58 ±0.67 0.0043 9.99 + 0.71 10.66 ±0.67 9.76 ± 0.58 0.65 base por día de bebida Bebidas de línea de 8.99 ± 0.96 6.48 ±0.44 7.72 ± 0.58 0.02 8.23 ±0.75 7.52 ±0.59 7.92 ± 0.55 0.74 base por día Años de bebida en el 11.8611.32 11.75 ± 1.04 12.6 ± 1.4 0.56 10.6311.68 13.2311.2 12.64 ±1.51 0.35 tiempo de vida Los valores son promedios ± SEM. Los valores-p significativos después de la corrección de múltiples prueba 15 proporcionan con letras negritas. "Años de bebida en el tiempo de vida" se calculó sustrayendo la edad en la cual el s comenzó a experimentar síntomas de dependencia de alcohol a partir de su edad en la inscripción del estudio. El valor-p ajustado en el nivel de significancia 0.05 es de 0.010.

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El polimorfismo contiene una mutación de inserción/eliminación con una variante larga (L) que tiene 44 pares base que están ausentes en la variante corta (S). En controles normales, el genotipo LL en comparación con transportadores S (es decir, genotipos SS y SL), tiene una mayor captación 5-HT en plaquetas [18], linfoblastos [19] humanos y mayor número (por ejemplo que refleja ya sea íina mayor expresión o menos cambios) de SERT en el núcleo rafe humano [20]. Asumiendo que los individuos con el genotip LL tengan mayor rangos de expresión SERT, se puede hipotetizar que estos individuos tienen mayor captación 5-HT, menores niveles 5-HT intra-sinápticos, y por consiguiente, una neurotransmisión 5HT intrasináptica reducida in vivo e in v¡itro [16,19]. j La expresión diferencial del transportador de serotonina, la interacción con el uso crónico de alcohol, puede desempeñar un papel importante en la etiología y patogénesis de alcoholismo [15,21], especialmente para alcoholismo de desencadenamiento temprano. Por ejemplo, los adolescentes con el genotipo LL pueden tener vulnerabilidades específicas que incrementan el riesgo de desarrollar alcoholismo [1, 22]. Los estudios de riesgo familiar y población proporcionan el soporte para esta hipótesis. En una muestra de hornbres en riesgo de dependencia de alcohol, el genotipo LL fue más prevalente entre aquellos que desarrollaron dependencia al alcohol [23]. Ernouf y colegas [24] han mostrado que la captación de serotonina de plaqueta (5-HT) fue mayor en padres dependientes de alcohol y sus hijos, en comparación con controles que coinciden en edad. Rausch y colegjas [25], i mostraron que los hombres adultos con padres dependientes de alcohol tuvieron un mayor promedio Vmax para la captación de plaquetas 5-HT en comparación con controles FH. En muestras japonesas, los alcohólicos con el alelo L (por ejemplo genotipos LL y LS) tuvieron un desencadenamiento de dependencia de alcohol significativamente más temprano, en comparación con I los del genotipo SS [26]. En una muestra de hombre Coreano, la frecuencia del alelo L fue significativamente mayor en individuos dependientes de alcohol en comparación con controles [27]. Sin embargo, en muestras Europeas y Mexicanas-Americanas, el genotipo SS, no el genotipo LL, ha sido asociado con un tipo antisocial de alcoholismo [28,29], de modo que el riesgo genético claramente no tan simple domo una variante alélica simple que incrementa el riesgo de dependencia de alcohol. Nuestro grupo ha reportado previamente que la captación 5-HT en plaquetas fue mayor entre hombres EOA, en comparación con hombres LOA y controles saludabl es [30]. i i Aunque en muestras normales de adultos, la captación de plaqueta 5-HT es mayor entre transportadores L en comparación con individuos con el genotipo SS [18], recientemente descubrimos que entre los adultos con dependencia crónica de alcohol, se redujo tanto la captación 5-HT como el ejnlace de I 3H-paroxetina a SERT entre trasportadores L (por ejerrjiplo LjL y LS) en comparación con homocigotos SS [31], jy estas reducciones en función 5-HT de plaquetas estuvieron relacionadas con años de alcoholismo. Juntos, los descubrimientos anteriores procedentes de los estudios de riesgo familiar y población, soportan la hipótesis de que el uso crónico de alcohol puede ser "tóxico" para SERT y disminuir la actividad SERT expresada en individuos quienes son transportadores L [15, 20, 22]. Los objetivos fueron determinar que el genotipo SERT (transportadores LL versus S) diferenciaron adolescentes con I Desencadenamiento temprano con AUD con respectjo a sus patrones de alcoholismo o su actividad serotonérgica sé midjó a través de densidad SERT y la función en plaquetas. jLas relaciones de las medidas de plaqueta SERT a alcjqholismo actual y de tiempo de vida también fueron revisadas. Se i hipotetizó que las medidas de plaquetas del enlace y función SERT, pueden ser relacionadas con el genotipo SERT, en parte debido a las historias de uso de alcohol relativamente cortas. Específicamente se anticipó que los adolescentes con AUD pueden mostrar una mayor función SERT y densidad SERT en el genotipo LL en comparación con los genotipos S (LS, SS). También se puede probar si la historia de alcoholismo, cantidad actual de alcoholismo o ambos, determinan como el genotipo SERT altera la función SERT en adolescentes con trastornos de uso de alcohol. Materiales y Métodos Participantes - Los participantes fueron jóvenes con edades entre 18 y 20 años con un trastorno de uso d alcohol I actual quienes no buscaban tratamiento. Los participantes fueron diagnosticados con abuso de alcohol o dependencia de alcohol, utilizando criterios del Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Todos los voluntarios tenían buena salud física (determinada a través de una revisión física completa, electrocardiograma (EKG) dentro dé límites normales, y pruebas de laboratorio dentro de parámetros aceptables); consumían al menos 3 bebidas estándar/día de bebida; tenían un nivel de cero aliento alcohólico al momento de la clasificación, y fueron literato en Ingles. Los criterios de exclusión incluyeron trastorno de uso de sustancia D$M-IV de Eje I actual o en el tiempo de vida además de trastorno de uso de alcohol o c.anabis. El uso de sustancias ilícitas en los fueron diagnosticados en una entrevista clínica estructurada utilizando la Entrevista de Diagnóstico de Adolescente (Adolescent Diagnostic Interview (ADI)) [33, 34]. El investigador principal aclaró las discrepancias y estableció la confiabilidad de las entrevistas utilizando el Procedimiento de Diagnóstico de Mejores Estimados (Best Estímate Diagnostic Procedure) [35, 36], y monitorearon la consistencia del auto-reporte del participante a lo largo del estudio. El alcoholismo actual y el alcoholismo en el tiempo de vida reportadosj fueron determinados mediante entrevista el paciente utilizando procedimientos de seguimiento de línea de tiempo [37]. Diseño general v procedimientos - El diseño experimental fue un estudio de retrospectiva de sección transversal. Después de la clasificación inicial, los participantes elegibles proporcionaron sangre para el ensayo de la función y genotipificación de 5HT de plaqueta. Se extrajeron cincuenta mililitros de sangre de cada participante para obtener las plaquetas para la medición de la captación 5-HT en plaquetas intactas y en enlace de paradoxetina a membranas de plaqueta. Además, se extrajo una muestra de sangre de 10 mi para la determinación del genotipo SERT. Suspensión de Plaquetas y Preparación de Membrana de i ¡ Plaqueta - Se extrajeron 50 mi de sangre en jeringas de j i polipropileno de 60 mi que contienen 10 mi de amortiguador de Acido-Citrato-Dextrosa (ACD). Posteriormente la sangre fue centrifugada en 150 g a una temperatura de 23°C durante 20 minutos en una centrifugadora Beckman TJ-6 para obtener plasma con alto contenido de plaquetas (PRP). El conteo de plaquetas en PRP fue determinado con un contador Coulter i llevaron a cabo el día de la extracción de sangre. Para preparar las membranas de plaquetas para experimentos de enlace de paroxetina, se utilizó el resto del PRP. Se agregaron 1 mi de solución de prostaglandina 12 (300 ng /mi) per mi de PRP para evitar la pérdida de plaquetas durante la centrifugación, y posteriormente la muestra se centrifugó en 550 g. El ¡pelet de plaquetas resultante se resuspendió en un amortiguador de plaquetas y posteriormente se centrifugó en 35,000 g.: El pelet de membrana de plaqueta se resuspendió en 1 mi de amortiguador de plaqueta y posteriormente se almacenó a Una temperatura de 80°C hasta el día del ensayo para medir el enlace de paroxetina. Captación de Serotonina en Plaquetas Intactas - Se llevaron a cabo en 21 participantes experimentos de captación de 5-HT en plaquetas. La suspensión PRP ajustada se utilizó de paroxetina de plaqueta. Se prepararon tubos de en[sayo por duplicado que contienen amortiguador de incubación ¡ (50 mM Tris-HCI, 5 mM KCI y 120 mM NaCI) y paroxetina 3¡H] en 6 diferentes concentraciones (0 a 2 nM) con y sin 150 mM de fluoxetina. La concentración real de paroxetina en cada tubo se determinó utilizando una alícuota de 40 mi tomada de cada tübo antes de la adición de las membranas de plaqueta. El experimento se inició mediante la adición de 80 mg de proteína de membrana de plaqueta, posteriormente los tubos de ensayo se incubaron durante 1 hora a una temperatura de 23°C. La i reacción se extinguió mediante la adición de amortiguador de lavado enfriado con hielo (50 mM Tris HCI, 150 mM NaCI, 20 mM EDTA) y filtración rápida a través de filtros Whatmán GF/B tratados con polietilenimina al 0.3% utilizando un recolector. Los cultivos se utilizaron 3 veces con amortiguador de lavado enfriado con hielo, se secaron sobre la noche, se colocaron dentro de frascos de centelleo que contienen 5 mi de fluido de conteo de centelleo Beckman Ready Protein+ y se contaron en un contador de centelleo líquido Beckman LS-65¡00. .as desintegraciones por minuto (DPM) de las alícuotas de 40 m se convirtieron en nM de paroxetina para obtener las concentraciones reales en cada tubo. Se trazó el enlace no específico de paroxetina contra cada concentración real, Se calculó el enlace específico sustrayendo el enlace no especí ico del enlace total. Se calcularon Kd y Bmax del enlace de paroxetina utilizando un software Prism4 (Graphpad). Él enlace de paroxetina (Bmax) se expresó como fmol/mg de proteína de membrana de plaqueta y Kd como nM. Las concentraciones de proteína se midieron utilizando el método BioRad y un espectrofotómetro de micro placa SPECTRAmax PLUS384. Genotipificación - La muestra de sangre ¡para i la determinación del genotipo SERT se extrajo al momento de la inscripción. Se separaron glóbulos blancos del plasma y se I resuspendieron, y se aisló el ADN utilizando PUREGENE, Gentra systems de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se amplificó el polimorfismo de repetición de la región promotora 5'-HTTLPR de 44 pb, mediante reacción de cadena de polimerasa (PCR) de - 50 ng ADN utilizando dos cebadores: 5'-CGT TGC CGC TCT GAA TGC CAG-3' y 5'-GGA TTC T|GG TjGC CAC CTA GAC GCC-3' y en un volumen final de 25-ul que consiste en 0.5 U de polimerasa Tf1 ADN (Epicentre), 1X I Amortiguador PCR, 1.5 mi MgCI2, 200 uM dNTPs, aumentador 1X y 0.6 uM de cada cebador. Las condiciones PCR fueron como se indica a continuación: 94° para 30 s; 70°C pa¡ra 30 s y 72°C para 30 s); una extensión final de 72°C para 7 minutos y mantenimiento terminal a una temperatura de 4°C. La separación mediante electroforesis de gel utilizando agarosa i 4% MetaPhor (Cambrex, Rockland, ME) permitió la visualización mediante bromuro de etidio/detección UV de las dos variantes (larga (L) y corta (S): tamaños de fragmento = 464 pb y 420 pb, respectivamente) de la región promotora del gen SCL4A (-1415 a -951 ) [16]. ¡ I Análisis Estadísticos - Las desviaciones promedio y i estándar para las variables de resultados de las variables de plaquetas (Km y Vmax de captación 5HT en plaquetas intactas, y Kd y Bmax de enlace de paroxetina en membranas de plasma de plaqueta) fueron revisados. Se transformaron distribuciones no normales de las variables del resultado. Los análisis planeados incluyeron correlaciones Pearson para revisar las relaciones de la variables de plaquetas. Se utilizaron pruebas-T para determinar si hubieron diferencias en los grupos en los genotipos LL versus genotipos S-transportadores, en trastornos psiquiátricos, alcoholismo actual y del tiempo de vida, para las variables dependientes para la función 5HT en plaqueta (Bmax Kd. Vmáx y KM). Resultados - La distribución de genotipos fue la siguiente: LL, n = 8, LS, n = 9, SS, n = 4. Ya que los transportadores S (LS y SS) fueron genotipos predominantes en la muestra, se recolectaron LS y SS para los análisis de diferencias de grupos (por ejemplo LL versus transportadores S). No hubieron diferencias estadísticamente significativas en edad y etnia entre LL y transportadores S (ver tabla 1). Sin embargo, el grupo LL tuvo una edad significativamente más temprana de desencadenamiento y mayor duración dé uso de alcohol, pero no tuvieron diferencias significativas en medidas una desencadenamiento del trastorno de uso de alcohol durante la adolescencia y tenía la misma edad actual (e¡s decir, promedio=18.7 años). Los participantes con el genotipo LL tuvieron una edad de desencadenamiento de alcoholismo significativamente más temprana (es decir 13.5 versus 15.2 años de edad) en comparación con los transportadores^ S. Este descubrimiento es consistente con una hipótesis descrita por Johnson [22] que anticipa que el genotipo LL puede estar asociado con una edad de desencadenamiento de problema de alcoholismo más temprana. También consistente con la hipótesis de Johnson, el grupo LL tuvo mayores niveles de vulnerabilidad de comportamiento (es decir aspectos de impulsividad) que los transportadores S [1, 15, 22]. Este último descubrimiento es interesante en cuanto a que la literatura sugiere que los genotipos LL pueden tener menor 5-HT en la hendidura sináptica y menor cambio central de 5-HT asociado con mayores niveles de impulsividad [1, 15, 22]. En forma interesante, no hubieron diferencias significativas del grupo en los niveles actuales de alcoholismo, lo cual contrasta con I reportes de estudiantes de colegios, que muestran que ¡los transportadores S tuvieron patrones más densos de alcoholismo excesivo [38]. Los resultados de los estudios previos en poblaciones de i adultos han mostrado de manera general que el gen!otipo SS está asociado con tipos antisociales de alcoholismo en poblaciones Europeas y Mexicanos-Americanas [28], aunque entre las poblaciones Asiáticas, el genotipo LL ha estado asociado con riesgo de alcoholismo [26, 29]. La población de adolescentes del presente estudio incluyeron participantes Caucasianos, "blancos"-Hispanos, birraciales o mezclados, y de ancestros Indio Americanos. Los resultados sugieren que el genotipo LL puede estar asociado con una mayor impulsividad, aumentando el riesgo de esta forma de comenzar a encontrar problemas de alcoholismo en edades más tempranas (por ? ejemplo adolescencia). Debido a la asociación del genjotipo SS i con ansiedad y trastornos relacionados con el estrés [15, 39], una hipótesis alternativa es que a través del momento en el que los adolescentes Caucasianos maduran para convertirse en adultos jóvenes con edades de colegio, otros factores ambientales tales como la tensión, interactúan con los genotipos del transportador S para producir ansiedad o j incomodidad afectiva que da como resultado mayores patrones de riesgo de alcoholismo y bebida de alto consumo. Los estudios previos en adultos han mostrado que en comparación con los transportadores S, el genotipo LL está asociado con enlace SERT central incrementado1 [20] y captación 5-HT incrementada (pero no enlace) en las plaquetas de sujetos saludables [18]. Sin embargo, este descubrimiento parece no ser el caso en alcohólicos adultos. Se sabe que los l alcohólicos adultos que tienen un alelo L realmente tienen un enlace de 3H-paroxetina y captación de 5-HT reducidos en plaquetas en comparación con homocigotos SS - y se hipotetiza que este efecto está relacionado con años de problema de alcoholismo [31]. Los descubrimientos actuales sugiererji que los bebedores problemas adolescentes, quienes tienen el genotipo LL, inicialmente tenían patrones normales de enlace SERT incrementado, pero que los transportadores S no tenían un enlace SERT normal. Por consiguiente, es razonable especular que con la forma de beber de alto nivel continua, los adolescentes que tienen desencadenamiento más temprano de alcoholismo y mayor duración de alcoholismo, tienen un desencadenamiento más temprano de desactivación de SERT de lo que se observa en alcohólicos adultos.

Ejemplo 2. Tabla 1. Demografías, Historia de Alcohol i y trastornos Psiquiátricos Actuales Genotipo LL LS/SS desencadenamiento de 5.4 0.9 3.3 1.8 <0.01* uso de alcohol (años) Duración de uso de Caucasianos 2 25.0 3 23.1 Hispanos 3 37.5 9 69.2 Birraciales o mezclados 3 37.5 0 0.0 Indio Americanos 0 0.0 1 7·7, ADHD 3 37.5 3 25.0 0.48 ODD 1 12.5 3 25.0 0.55 CD 6 75.0 9 75.0 0.92 Trastornos de humor 2 25.0 3 23.0 0.85 Trastornos de ansiedad 0 0.0 4 44.0 0.81 Uso de alcohol 8 100.0 13 100.0 + Trastorno de dependencia 8 100.0 10 83.3 0.14 de alcohol i Abuso de alcohol 0 0.0 3 16.7 ** Cannabis 1 12.5 6 50.0 0.11 Dependencia (*) La duración del uso de alcohol permanece significativa después de incluir la Escala de Impulsibilidad de Barrett (Barrett Impulsivity Scale (BIS)) total como covariariza. D: Bebidas Promedio por Día en los últimos 90 días; DDD: Bebidas Promedio por Día de Beber en los últimos 90 días; PDA: Porcentaje de Días de Abstinencia en los últimos 90 días; ( + ) Todos los participantes cumplen con criterios para Trastorno de Uso de Alcohol actual; (**) Tres participantes cumplen; con los criterios DSM-IV-TR para Abuso de Alcohol. Trast rno de Hiperactividad de Déficit de Atención (ADHD); Trastorno de Desafío de Oposición (ODD), Trastorno de Conducta (CD). Ejemplo 2, Tabla 2 Diferencias en grupo en medidas de captación 5HT enlace de paroxetina Paroxetina Enlace Bmax(fmol/mg proteína) 802.0 254.2 504.3 199.8 0.02 Kd (nM) 0.7 0.5 0.4 .3 [ 0.03 Bmax/Kd 1293.2 508.6 1861.4 1318.0 i 9-18 Captación 5HT Vmax 181.6 128.4 200.1 113.5 0.46 (fmol/min-107 plaquetas) Km (µ?) 445.9 409.3 323.2 136.4 i 0.40 Vma Km 0.6 0.4 0.7 0.4 0.53 Nota: Los datos fueron transportados para la escala de registro natural de los análisis de prueba t i ' ¡ Conclusión - Los descubrimientos de la presente invención proporcionan soporte parcial para la hipótesis de que entre los adolescentes bebedores actuales, con trastorno de uso de alcohol, aquellos que tienen un genotipo LL que muestra mayor impulsividad, comenzaron a beber en edades rtiás tempranas, y tienen un enlace de 3H-paroxetina incrementado a SERT de plaqueta. Estos descubrimientos expanden nuestra comprensión actual del promotor 5' del gen SERT en la regulación de SERT en adolescentes con AUD. Estej estudio proporciona descubrimientos preliminares que demuestran en forma adicional que las medidas de plaquetas y genéticas de función SERT pueden ser medidas útiles para rastrear el interjuego complejo de factores biológicos no ambientales en la etiología de vulnerabilidad y riesgo ya sea de desencadenamiento de alcoholismo o toxicidad. Bibliografía Ejemplo 2 ! 1. Johnson, BA. y N. Ait-Daoud, Psicofarmacología, 2000. 149: p. 327-344. 2. LeMarquand y asociados, Psiquiatría Biológica, 1994. 36: p. 326-337. 3. LeMarquandy asociados, Revista Americana de Psiquiatría, 1999. 156: p. 1771-1779. ! 4. Stoltenberg, S.F., Alcoholismo: Clin. Exp. Res., 2003. 27: p. 1853-1859. 5. Linnoila y asociados, Ciencias de la Vida, 1983. 33: p. 2609-2614. 6. Fils-Aime, M.L., y asociados, Archivos de Psiquiatría general, 1996. 53(3): p. 211-216. ; 7. Cloninger, C, Ciencia, 1987. 236: p. 410-416. 8. Virkkunen y asociados, Archivos de Psiquiatría General, 1987. 44: p. 241-247. ¡ 9. 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Esta activación puede incrementarse mediante los episodios de i i alcoholismo excesivo, debido a que el grado en el cual se potencia el receptor 5-HT3 está inversamente relacionado con el nivel de neurotransmisión 5-HT basal (Lovinger 1991; Lovinger 1999; Lovinger y Zhou 1994; Lovinger y Zhóu 19¡98; Zhou y Lovinger 1996; Zhou y asociados 1998). Por I consiguiente el ondansetron puede ser efectivo en forma diferente en EOA con una predominancia de variante LL presunta mediante el bloqueo de receptores 5-HT3 activados, í disminuyendo de esta forma la disfunción serotonérgica y disminuyendo los efectos de satisfacción del alcohol.. , La variación polimórfica de SERT en 5'-HTTLPR también puede explicar la respuesta de tratamiento terapéutico a SSIRs entre alcohólicos tipo A (similares a LOA) con predominancia i SS/SL presunta (Pettinati y asociados 2000). Esta asociación, sin embargo, es probablemente no transmitida a través de mecanismos 5-HT3. Se propone en la presente invención que en alcohólicos tipo A de la Publicación de Pettinati y asociados, predominantemente con la forma SS/SL, fue normal la función serotonérgica basal. Por consiguiente el tratamiento SSRI crónico, produjo una modesta facilitación de neurotransmisión 5-HT e inhibición a largo plazo de actividad dopamínérgica, compensando de esta forma los efectos de satisfacción ¡del alcohol durante alcoholismo crónico. Los individuos con la forma SS/SL de 5'-HTTLPR, se puede esperar que experimenten un efecto anti-satisfacción moderado similar durante la ingesta de alcohol aguda, mientras se recibe tratamiento SSRI crónico. En contraste, el tratamiento SSRI crónico fue probablemente inefectivo para reducir el alcoholismo prolongado de alcohólicos tipo B (Kranzler y asociados 1996) con predominancia LL presunta debido a que la actividad serotonérgica puede haber sido incrementada en gran parte (ya que existen relativamente menos transportadores SERT en este estado), y el subsecuente estado hipo-dopaminérgico marcado probablemente disparó la liberación del alcoholismo para normalizar esta condición neuroquímica. El tratamiento SSRI crónico probablemente tiene efecto en la neurotransmisión 5-HT entre individuos alcohólicos en forma aguda con la variante LL debido a que la recaptación I de serotonina basal ya se aumenta en gran medida. Los estudios de la presente invención se llevaron a cabo para determinar si se puede correlacionar la efectividad del tratamiento de ondansetron con la expresión de la variante LL de 5'-HTTLPR y consumo de alcohol. Materiales y Métodos En análisis interinos planeados previamente, se revisaron datos para los 226 individuos dependientes de alcohol (edades 18 a 65 años) inscritos en una prueba de farmacoterapia controlada aleatorizada de 12 semanas, para determinar el efecto de ondansetron en alcoholismo entre individuos que variaron en diferencia alélica en el gen 5-HTT y la edad ele desencadenamiento del alcoholismo. Todos estos individuos fueron inscritos en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio. En síntesis, el diseño de estudio fue 2 (LL vs. LS/SS) x 2 (desencadenamiento temprano versus desencadenamiento tardío) x 2 (ondansetron 4 ug/kg b.i.d. vs. placebo). Los resultados inferenciables que ¡se encontró más adelante son con respecto a la severidad de alcoholismo - bebidas/día de beber (DDD). , Los datos demográficos fueron que: 74% fueron hombres y 26% mujeres; 48% fueron alcohólicos de desencadenamiento temprano y 52% alcohólicos de desencadenamiento tardío, y 20% fueron Hispanos y 80% Blancos. No hubo diferencia significativa (P>0.05) en las demografías entre los grupos de tratamiento. El promedio de línea de base (SD) DDD (últimos 90 días) también fueron similares para los grupos de ondahsetrón 4 pg/kg b.i.d. y placebo — 9.83 (4.63) versus 9.85 (4.49), respectivamente. Se llevaron a cabo análisis inferenciales en todos los sujetos aleatorizados de acuerdo con el principio de intento a tratar. El plan analítico primero fue calcular el DDD en i cada semana. Posteriormeante se utilizó la diferencia entre DDD semanal y DDD de línea de base (en los últimos 90 días) como medidas de repetición. Se utilizó un método de modelo i mezclado (SAS PROC MIXED) para estudiar el efecto de tratamiento, genotipo (LL versus. LS/SS), tratamiento e interacción de genotipo, edad, edad de desencadenamiento (temprano versus tardío), género y edad de generación del problema de alcoholismo, ajustando el nivel DDD de línea de base. También se incluyó una pendiente aleatoria con respecto al tiempo para estudiar la variación en la tendencia de' tiempo de DDD semanal. Resultados-Ejemplo 3 Se observó que DDD tanto para los grupos de ondansetrjon como placebo tuvo un patrón de tiempo de disminución i rigurosamente lineal; por lo tanto todos los grupos mejoraron con el tiempo sus resultados de alcoholismo (F = 32.96; P<0.0001). La tabla que se encuentra a continuación (tabla 1 -Ejemplo 3) muestra los contrastes celulares para los diferentes genotipos en DDD para los grupos de placebo y tratamiento (por i ejemplo, ondansetron ). También hubo un efecto principal de tratamiento (F = 5.64; P = 0.02). La interacción del tratamiento y genotipo fue significativamente mayor (F = 6.99; P = 0.0083). También ¡hubo un efecto marginalmente significativo en la edad del desencadenamiento (F = 3.68; P = 0.06). Hubo un efecto significativo general para el grupo LL para reducir DDD (F = 5.64; P = 0.02) y un efecto de tiempo (F=12.69; P = 0.0007). A partir de la tabla, los contrastes celulares muestran que la reducción en I DDD para el grupo LL fue transmitida por el hecho dé que el Í | grupo LL ondansetron tuvo una reducción significativamente mayor en DDD en comparación con otros tipos aléllcos. De hecho, el tamaño de efecto (d de Cohén) para el efecto de ondansetron en los individuos LL para reducir DDD fué grande (por ejemplo, 0.08). La reducción DDD promedio (SEM) a partir de la línea de base a través del período de tratamiento para los genotipos y condiciones de tratamiento diferentes fue de 5.70 (0.64) para ondansetron LL, 3 45 (0.44) para ondansetron LS/SS, 3.54 (0.67) para placebo LL y 425 (0 45) paral placebo LS/SS. Aproximadamente el 70% de quienes ingresaron a la fase doble ciego, completaron la prueba. i Estos datos prometedores proporcionan la primera evidencia de que los alcohólicos con el genotipo! LL, en comparación con sus contrapartes LS/SS, experimentan una reducción significativamente mayor en la severidad alcoholismo después de tratamiento con ondansetron. Tabla 1 - Ejemplo 3 En forma importante, estos nuevos descubrimientos con respecto a medicamentos serotonérgicos, reviven el concepto de que el alcoholismo es un trastorno heterogéneo asociado con j diversas anormalidades neuroquímicas. Los medicamehtos que atienden específicamente una o más de estas anormalidades subyacentes, por consiguiente, prometen se tratamientos potentes, y sus pruebas deben adelantar nuestra comprensión científica con respecto a la enfermedad. Ejemplo 4 - Métodos para anticipar respuestas al tratamiento con base en diferentes genotipos de 5'-HTTLPR y 3'-UTR del gen transportador de serotonina SLC6A4 y métodos de tratamiento con base en las diferencias. Con base en los resultados de los experimentos descritos en los ejemplos 1 a 3, se llevó a cabo una serie de estudios para determinar si existe un efecto farmacogenético de ondasentron para tratar en forma diferente aquellos pon genotipo LL de 5'-HTTLPR, el genotipo TT de 3'-UTR de rs1042173, o la combinación de genotipos. ' Materiales y Métodos I Sujetos: 289 hombres y mujeres dependientes de alcohol inscritos en una prueba de tratamiento de 12 semanas que recibieron ya sea ondansentron (4 pg/kg) o placebo. Todos los I sujetos también recibieron en forma semanal terapia de comportamiento cognitiva como su tratamiento psicosocial estandarizado. Se llevó a cabo la genotipificación en todos los sujetos. Métodos estadísticos: Se utilizaron modelos de1 efectos mezclados para estudiar el efecto de tratamiento y genotipo y su interacción para cada uno de los resultados de alcoholismo primarios. Los modelos incluyeron intercepción alejatoria y pendiente aleatoria y se ajustaron a covariables tales como i para niveles de alcoholismo de 90 días promedio de los participantes antes del estudio, edad, género, etnia (Caucáseo e Hispano) y centro. Se utilizó una matriz de covariables de ¾ i i componentes-variable para modelar las diferentes variables de la intercepción y pendiente y una covariable entre ellos. Se I ! incluyeron primero en los modelos las interacciones de tratamiento, genotipo, edad y centro. Se excluyeron de los modelos finales si no eran importantes. j Resultados: Para los resultados de bebidas por día de bebida (DDD), se descubrió que hubieron efectos principales rs1042173 significativos en DDD (p = 0.003) así como en ios rs1042173 a través del efecto de interacción de al¡elos 5'- HTTLPR L/S (LL, LS/SS) (p = 0.021) y los alelos 5'-HTTLPR L/S a través del efecto de interacción de tratamiento (p = 0.028). Los pacientes con el genotipo TT tuvieron más de una reducción 1-DDD en comparación con aquellos con TG/GG (diferencia promedio = -1.16; 95% Cl: -1.93 a -0.39; p 0.003). En forma inesperada, en pacientes con genotipos tanto LL conio TT (LT), la reducción DDD fue mucho mayor que en aquellos con otras combinaciones de genotipo de alelos rs1042173 y 5'- HTTLPR L/S (p < 0.05), y hubo más de una reducción 2 - D D D en i individuos LT en comparación con aquellos que tuvieron LL y TG/GG (LG; diferencia promedio = -2.06; 95% Cl: - 3.27¡a -0.85; p = 0.001). Cuando se trataron con ondansetron, los pacientes con genotipo TT parecieron responder al tratamiento más efectiva que los pacientes de genotipo TG/GG (diferencia promedio = en -1.31; 95% Cl: -2.36 a -0.25; p = 0.016). Se observó un efecto de tratamiento similar cuando comparamos pacientes con el genotipo LL con aquellos que tuvieron LS/SS (diferencia promedio = -1.41; 95% Cl: -2.46 a -0.36; p = 0.009), y entre pacientes con el genotipo LL, los del g'rupo ! de tratamiento tuvieron una reducción 1.5-DDD en comparación con los del grupo de placebo (diferencia promedio = -1.50; 95% Cl: -2.70 para - 0.31; p = 0.013). Se observaron! efectos similares para otras medidas de alcoholismo.

Conclusión: El ondansetron ejerce un efecto de tratamiento preferencial para reducir el alcoholismo ent.re individuos dependientes de alcohol con el genotipo LL del 5'-HTTLPR, un efecto que se incrementa entre quienes también poseen el alelo TT en el 3'-UTR de rs1042173. Estos datos demuestran un efecto farmacogenético importante de ondansetron en individuos dependientes de alcohol. Este estudio valida un método a través del cual los individuos dependientes de alcohol identificados como teniendo cualquiera de estos alelos, o su combinación, se pueden tratar en forma efectiva con ondansetron. \ Los datos presentados en los Ejemplos 1 y 2 demuestran I ¡ que existe una asociación con el alcoholismo más severo y la susceptibilidad a tratamiento de ondansetron en ¡ sujetos dependientes de alcohol homocigosos para T, en forma relativa a sujetos dependientes de alcohol con un alelo G. 1 Las descripciones de todas y cada una de las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones aquí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención cojmo referencia. Los encabezados se incluyen en la presente invención para hacer referencia y ayudar a localizar ciertas secciones. Estos encabezados no pretenden limitar el alcance de los conceptos descritos debajo, y estos conceptos puedjen tener aplicabilidad en otras secciones a lo largo de toda la I especificación. Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a modalidades específicas, se podrá apreciar que los expertos en la técnica pueden considerar otras modalidades y variaciones de la presente invención, sin apartarse del: espíritu y alcance de la misma.

Claims (1)

1. i 222 REIVINDICACIONES 1. Un método para anticipar una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende: obtener una muestra biológica del sujeto de prueba; medir el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra del sujeto de prueba, y i comparar el nivel de expresión con el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra obtenida i de un control de un sujeto de control con una muestra estándar que comprende un nivel conocido de expresión del gen ¡ i i transportador de serotonina SLC6A4; en donde un nivel de expresión mayor o inferiorj del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra obtenida del sujeto de prueba comparado con el nivel de expresión en la muestra obtenida del sujeto de control o la muestra estándar es una indicación de una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo; anticipar de esta forma una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto. j 2. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se miden niveles de mARN SLC6A4. 3. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se miden los niveles o actividad de proteína SLC6A4. 4. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es no Hispano. 5. El método tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque el sujeto es Hispano. ¡ 6. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto es blanco. ¡ j 7. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adíctivo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos relacionados con obesidad, trastornos de aliméntación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con j canabis, trastornos relacionados con cocaína, trastorno' por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de benzodiazepina, trastornos relacionados con opioides, juegos de azar, trastornos relacionados con el uso de computadoras y trastornos relacionados con uso de electrónicos. 8. El método tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol. ^ 9. El método tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol se selecciona del grupo que consiste en, alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera dé beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de ¡alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), í intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. | 10. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el nivel de expresión en la muestra del sujeto de prueba es un nivel superior. ¡ 11. El método tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el nivel superior de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4, está asociadoj con el genotipo LL de la región polimórfica enlazada por transportador de serotonina 5-HTTLPR. 12. El método tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de alcoholismo en una edad temprana. 13. El método tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de la duración de alcoholismo. j 14. El método tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de la vulnerabilidad de comportamiento. 15. Un método para predecir una predisposición a i desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende: obtener una muestra biológica del sujeto de prueba; determinar si el sujeto tiene el alelo G o es homocigóso para el alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs:1042Í73 del gen transportador de serotonina SLC6A4, i en donde la presencia del alelo G es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una predisposición inferior a desarrollar un trastorno o enfermedad adictiva con relación a un sujeto homocigóso para el alelo T y en donde la homocigosidad del alelo T en un sujeto de prueba es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una mayor predisposición a désarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en comparación con un sujeto con el alelo G; anticipar de esta forma una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto. 16. El método tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adjetivo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos relacionados con obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con canabis, trastornos relacionados con cocaína, trastorno por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de benzodiazepina, trastornos relacionados con opioides, juegos de azar, trastornos relacionados con el uso de computadoras y trastornos relacionados con uso de electrónicos. 17. El método tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno adictivo relacionado con el alcohol. 18. El método tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad o trastorno relacionado con alcohol se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo de i desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera ;de beber I excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de iálcoh'ol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno- bipolar I asociado o inducido con alcohol; trastorno de tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. 19. El método tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el sujeto es de raza blanca. ^ 20. Un método para anticipar una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende: . obtener una muestra biológica del sujeto de prueba; 1 determinar si el gen transportador de serotonina SLC6A4 del sujeto de prueba tiene el genotipo LL de la región i polimórfica enlazada por transportador de serotonina 5-HTTLPR; I en donde la presencia del genotipo LL es una indicación de que el sujeto de prueba tiene predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo; anticipar de esta forma una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos relacionados con obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con canabis, trastornos relacionados con cocaína, trastorno por uso ! I de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia i de benzodiazepina, trastornos relacionados con opioidesj, juegos de azar, trastornos relacionados con el uso de computadoras y trastornos relacionados con uso de electrónicos. j 22. El método tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol. ¡ j 23. El método tal como se describe en la reivndicación 22, caracterizado porque la enfermedad o transtorno relacionado con el alcohol, se selecciona del grupo que i consiste en alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro I I de alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por lalcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. 24. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de una edad temprana de desencadenamiento de alcoholismo. ¡ ? 25. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de . la duración del alcoholismo. 26. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de la vulnerabilidad de comportamiento. 27. El método tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de la respuesta incrementada de tratamiento con al menos un fármaco que regula el sistema de serotonina en comparación i ' ! con los genotipos LS o SS. 28. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el al menos un fármaco^ es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. 29. El método tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 es ondansetron. 30. Un método para anticipar una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende: obtener una muestra biológica del sujeto de prueba; medir el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra del sujeto de prueba y comparar el nivel de expresión en la muestra del sjujeto de prueba, con el nivel de expresión en la muestra obtenida de un sujeto de control o con una muestra estándar que comprende un nivel conocido de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4, en donde un mayor o menor nivel de expresión del gen G transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra obtenida del sujeto de prueba en comparación con el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra jObterjida del sujeto de control o la muestra estándar, es una indicación de cómo responder al sujeto der prueba al tratamiento, anticipando de esta forma una respuesta al tratamiento de una I enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto. 31. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el sujeto de control no tiene la enfermedad o trastorno adictivo. i 32. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el sujeto de control tiene la enfermedad o trastorno adictivo. 33. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos I relacionados con obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos ? relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con mariguana , trastornos relacionados con cocaína, trastornos por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de benzodiazepina, trastornos relacionados con opioides', juegos de azar, trastornos relacionados con juegos de computadoras, y trastornos relacionados con uso de electrónicos. 34. El método tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol. 35. El método tal como se describe en la reivindicación í [¦ 34, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adjetivo se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico indujeido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de jalcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de jalcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar i asociado o inducido con alcohol; trastorno de I tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NC^S), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. 36. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque la respuesta comprende una reducción del alcoholismo. 37. El método tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque la reducción del alcoholismo ¡ se selecciona del grupo que consiste en reducción de beber alto nivel de alcohol, bebidas/día, y bebidas/día de bebida. 38. El método tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizado porque el método anticipa la respuesta al tratamiento con al menos un fármaco que regula el sistema de serotonina. 39. El método tal como se describe en la reivindicación 38, caracterizado porque el al menos un fármaco es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. i 40. El método tal como se describe en la reivindicación 39, caracterizado porque el antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 es ondansetron. 41. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 se mide utilizando el ensayo de enlace de 3H-paroxetina, análisis de expresión, y expresión de proteína y ensayos de actividad. j | 42. Un método para anticipar una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende: j obtener una muestra biológica del sujeto de prueba; determinar si el gen portador de serotonina SLG6A4 del ¡ j sujeto de prueba tiene el genotipo LL de la región polimórfica enlazada por transportador de serotonina de polimorfismo funcional 5-HTTLPR; ' en donde la presencia del genotipo LL es una indicación de que el sujeto de prueba responderá en forma diferente al 234 tratamiento que un sujeto con el genotipo L/S o SS genotipo; anticipando de esta forma una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo. 43. El método tal como se describe en la reivindicación I 42, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos relacionados con obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con mariguana , trastornos relacionados con cocaína, trastornos por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de benzodiazepina, trastornos relacionados con opioides;, juegos de azar, trastornos relacionados con juegos de computadoras, y trastornos relacionados con uso de electrónicos. 44. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo: es una enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol. 45. El método tal como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo! de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de ¡alcohol; j trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por i alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. | 46. El método tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque la respuesta comprende una reducción del alcoholismo. 47. El método tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque la reducción del alcoholismo se selecciona del grupo que consiste en beber con alto nivel, bebida/día, y bebidas/día de bebida. 48. El método tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque el método anticipa la respuesta| al tratamiento con al menos un fármaco que regula el sistema de serotonina. 49. El método tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque él al menos un fármaco es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. 50. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 es ondansetron. | 51. El método tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque la muestra se selecciona del grupo que consiste en muestras de tejido, biopsias, sangre;, saliva, heces, fluido cerebroespinal, semen, lagrimas, y orina, j 52. El método tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque la muestra es sangre. 53. Un método para anticipar una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de í prue !b.a, en donde el método comprende: obtener una muestra biológica del sujeto de prueba, determinar si el sujeto tiene el alelo G o es homocigoso del alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs104¡2173 del I ¦ gen transportador de serotonina SLC6A4; i en donde la presencia de alelo G es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una respuesta inferior al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo relativo a un sujeto homocigoso del alelo T; en donde la homocigocidad del alelo T en el sujeto de prueba es una indicación de que el sujeto de prueba tiene 55, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico indujcido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; deljrio I ! por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de ¡alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida !por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. 57. El método tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque el sujeto es de raza blanca. 58. El método tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque el sujeto con el alelo T anticipa ue responderá más al tratamiento. 59. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque el tratamiento incrementa la expresión del gen o proteína SLC6A4, los niveles de gen o iproteína SLC6A4 o la actividad del gen o proteína SLC6A4. 60. El método tal como se describe en la reivindicación 58, caracterizado porque el tratamiento disminuye los niveles o actividad de serotonina. 61. El método tal como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque la respuesta comprende una reducción del alcoholismo. j 62. El método tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque la reducción del alcoholismo se i selecciona del grupo que consiste en reducir el beber de alto nivel de alcohol, bebidas/día, y bebidas/día de bebida. 63. El método tal como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque el método anticipa la respuesta al tratamiento con al menos un fármaco que regula el sistema de serotonina. 64. El método tal como se describe en la reivindicación 63, caracterizado porque el al menos un fármaco es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. ¡ 65. El método tal como se describe en la reivindicación 64, caracterizado porque el antagonista del receptor i de serotonina 5-HT3 es ondansetron. 66. El método tal como se describe en la reivindicación 52, caracterizado porque la muestra se selecciona del grupo que consiste en muestras de tejido, biopsias, sangré, saliva, heces, fluido cerebroespinal, semen, lagrimas, y orina. ' 67. El método tal como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque la muestra es sangre. 68. Un método para anticipar una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende obtener una muestra biológica en un sujeto de prueba y presentar la muestra al menos a dos de los métodos de: a) medir el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra del sujeto de pjrueba y comparar el nivel de expresión con el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en una muestra obtenida de un sujeto de control o con una muestra estándar que comprende un nivel de expresión conocido ¡del gen transportador de serotonina SLC6A4; en donde un mayor o menor nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra obte ínida del sujeto de prueba en comparación con el nivel de expresión en la muestra obtenida del sujeto de control o la muestra estándar, es una indicación de una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo. b) determinar si el sujeto tiene el alelo G o es homocigoso para el alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs1042¡173 i o el gen transportador de serotonina SLC6A4, en donde la presencia del alelo G es una indicación de 241 que el sujeto de prueba tiene una menor disposición a i desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo relatijvo a un sujeto homocigoso para el alelo T y en donde la homocigocidad del alelo T en el sujeto de prueba es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una mayor predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en comparación! con un sujeto con el alelo G; y c) determinar si el gen transportador de serotonina SLC6A4 del sujeto de prueba tiene el genotipo LL de la región polimórfica enlazada por el transportador de serotonina 5-HTTLPR; en donde la presencia del genotipo LL es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo; ¦ < correlacionar los resultados de al menos dos métodos de ensayo; para anticipar de esta forma una predisposición a desarrollar una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto. , i 69. El método tal como se describe en la reivindicación i ' I 68, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos relacionados con obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con i mariguana , trastornos relacionados con cocaína, trastornos por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de i benzodiazepina, trastornos relacionados con opioides¡ juegos de azar, trastornos relacionados con juegos de computadoras, y trastornos relacionados con uso de electrónicos. ¡ I t . 70. El método tal como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno relacionado con alcohol. ¡ 71. El método tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de i desencadenamiento temprano, alcoholismo ! de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber ¦i ' í' problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno amnésico í persistente inducido por alcohol; dependencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de ! tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. : 72. Un método para anticipar una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto de prueba, en donde el método comprende obtener una muestra biológica de un sujeto de prueba y presentar la muestra al menos a dos de los métodos de ensayo de: a) medir el nivel de expresión del gen transportador de i I i 1 I serotonina SLC6A4 en la muestra del sujeto de prueba y comparar el nivel de expresión en la muestra del sujeto de prueba con el nivel de expresión en una muestra obtenida de un sujeto de control o con una muestra estándar que comprende un nivel conocido de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4; en donde el mayor o menor nivel de expresión ¡ del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra obtenida del sujeto de prueba en comparación con el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra jobtenida I ' | del sujeto de control o la muestra estándar, es una indicación de cómo responder al sujeto de prueba al tratamiento; b) determinar si el gen transportador de serotonina i ' ¡ SLC6A4 del sujeto de prueba tiene el genotipo LL de la región polimórfica enlazada por transportador de serotonina de polimorfimo funcional 5-HTTLPR; en donde la presencia del genotipo LL es una indicación de que el sujeto de prueba responderá en forma diferente al tratamiento que un sujeto con el genotipo L/S o SS; y c) determinar si el sujeto tiene el alelo G o es homocigoso para el alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4; I en donde la presencia del alelo G es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una menor respuesta al j tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo relativo a un sujeto con el alelo T; en donde la presencia de alelo T en el sujeto de prueba es una indicación de que el sujeto de prueba tiene una mayor predisposición a desarrollar el tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en comparación con un sujeto con el alelo G y es una indicación de que el sujeto tiene niveles disminuidos de ? expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4; ¡ correlacionar los resultados de los al menos dos métodos de ensayo para anticipar de esta forma una respuesta al tratamiento de una enfermedad o trastorno adictivo en | un sujeto. 73. El método tal como se describe en la reivindicación 72, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivoj se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y trastornos relacionados con alcohol, enfermedades y trastornos i j relacionados con obesidad, trastornos de alimentación, trastornos de control de impulsos, trastornos relacionados con nicotina, trastornos relacionados con anfetamina, trastornos relacionados con metanfetamina, trastornos relacionados con mariguana , trastornos relacionados con cocaína, trastornos por uso de alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con abuso o dependencia de benzodiazepina, trastornos relacionados con opioides, juegos de azar, trastornos relacionados con juegos de computadoras, y trastornos relacionados con uso de electrónicos. j j 74. El método tal como se describe en la reivindicación 73, caracterizado porque la enfermedad o trastorno adictivo es una enfermedad o trastorno relacionado con alcohol. ¡ 75. El método tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque la enfermedad o trastorno relacionado con el alcohol se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo de desencadenamiento temprano, alcoholismo de desencadenamiento tardío, un trastorno psicótico inducido por alcohol, con alucinaciones; abuso de alcohol; manera de beber excesiva; manera de beber intensa; manera de beber problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de alcohol; demencia persistente inducida por alcohol; trastorno ámnésico persistente inducido por alcohol; dependencia de alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de tensión posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno de ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol. 76. El método tal como se describe en la reivindicación 75, caracterizado porque el sujeto es de raza blanca. 77. El método tal como se describe en la reivindicación 75, caracterizado porque el tratamiento disminuye los nivelejs o actividad de serotonina. 78. El método tal como se describe en la reivindicación 73, caracterizado porque la respuesta comprende una reducción del alcoholismo. 79. El método tal como se describe en la reivindicación 78, caracterizado porque la reducción del alcoholismo se selecciona del grupo que consiste en reducción de beber de alto nivel, bebidas/día, y bebidas/día de bebida. 80. El método tal como se describe en la reivindicación 72, caracterizado porque el método anticipa la respuesta al tratamiento con al menos un fármaco que regula el sistema de serotonina. 81. El método tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque el al menos un fármaco es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. 82. El método tal como se describe en la reivindicación 81, caracterizado porque el antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 es ondansetron. 83. Un método para tratar un sujeto con una enfermedad o trastorno adictivo, en donde el método comprende: obtener una muestra biológica al sujeto; llevar a cabo al menos un ensayo en la muestra seleccionada del grupo de ensayos que consisten en edir el nivel de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 en la muestra del sujeto de prueba y comparar el nivel de expresión en la muestra del sujeto de prueba, con el ¡nivel de ! i expresión en una muestra obtenida de un sujeto de control o con una muestra estándar que comprende un nivel conocido de expresión del gen transportador se serotonina SLC6A4, determinar si el gen transportador de serotonina SLC6A4 de un sujeto de prueba tiene el genotipo LL de la región poiimórfica enlazada por transportador o serotonina de polimorfismo funcional 5-HTTLPR, y determinar si el sujeto tiene el alelo G o es homocigoso del alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs1042173 del gen transportador de serotonina SLC6A4; diseñar un régimen de tratamiento basado \ en los I resultados de al menos un ensayo; ¡ tratar al sujeto con el régimen de tratamiento; tratar de esta forma a un sujeto con una enfermedad o problemática; intoxicación con alcohol; retiro de alcohol; delirio I por intoxicación con alcohol; delirio por retiro de (alcohol; í i demencia persistente inducida por alcohol; trastorno a:mnésÍ!Co persistente inducido por alcohol; dependencia alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol con alucinaciones; trastorno de humor inducido por alcohol; trastorno bipolar asociado o inducido con alcohol; trastorno de tens ón posttraumática asociada o inducido por alcohol; trastorno jde I ansiedad inducida por alcohol; disfunción sexual inducida por alcohol; trastorno de sueño inducido por alcohol; y trastorno relacionado con alcohol no especificado de otra manera (NOS), intoxicación por alcohol y retiro de alcohol 87. El método tal como se describe en la reivindicación I ( 83, caracterizado porque se miden los niveles de mARN SLC6A4. 88. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque se miden los niveles o acti†idad de proteína SLC6A4. ! i , 89. El método tal como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque el nivel de expresión en la muestra del sujeto de prueba es un nivel mayor. 90. El método tal como se describe en la reivindicación 88, caracterizado porque el nivel de expresión o actividad en la muestra del sujeto de prueba es un nivel mayor. 91. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque el nivel superior de expresión del gen transportador de serotonina SLC6A4 está asociadoi con el I genotipo LL de la región polimórfica enlazada por transportador de serotonina 5-HTTLPR. 92. El método tal como se describe en la reivindicación 91, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo del alcoholismo en una edad temprana. 93. El método tal como se describe en la reivindicación 91, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de la duración del alcoholismo. 94. El método tal como se describe en la reivindicación I 91, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de una vulnerabilidad de comportamiento. ¡ i 95. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque el genotipo LL es predictivo de la respuesta incrementada al tratamiento con al menos un¡fármaco i | que regula el sistema de serotonina en comparación I con los genotipos LS o SS. 96. El método tal como se describe en la reivindicación i 95, caracterizado porque el al menos un fármaco es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3. 97. El método tal como se describe en la reivindicación 96, caracterizado porque el antagonista del receptor de serotonina 5-HT3 es ondansetron. 98. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque el régimen de tratamiento para tratar un sujeto con una enfermedad o trastorno adictivo compreride administrar una composición farmacéutica que comprende un I transportador farmacéuticamente aceptable y una jcanticlad efectiva de al menos un compuesto útil para tratar la enfermedad o trastorno adictivo. ! 99. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el tratamiento reduce la frecuencia del consumo de alcohol en comparación con la frecuencia antes del i tratamiento o en comparación con un sujeto de control queino j recibe el tratamiento. ! i 100. El método tal como se describe en la reivindicación 99, caracterizado porque el consumo de alcohol comprende con alto nivel o beber en forma excesiva. 101. El método tal como se describe en la reivindicación caracterizado porque el tratamiento reduce la cantidad de alcohol consumido en comparación con la cantidad del alcojhol consumido antes del tratamiento o en comparación! con un sujeto de control que no recibe el tratamiento. 102. El método tal como se describe en la reivindicacjión 101, caracterizado porque el consumo de alcohol cojmprehde beber con alto nivel o beber en forma excesiva. \ 103. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el tratamiento mejora las secuelas físicas o psicológicas asociadas con el consumo de alcohol, en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento. 104. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el tratamiento incrementa el rango de abstinencia del sujeto en comparación con un sujeto de control que no recibe el tratamiento. 105. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el tratamiento reduce él nivel promedio de consumo de alcohol en comparación con el nivel antes del tratamiento o en comparación con un sujeto dé control que no recibe el tratamiento. ¡ 106. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el tratamiento reduce el consumo de alcohol e incrementa la abstinencia en comparación con el ¡ consumo y abstinencia de alcohol antes del tratamiento, o en comparación con un sujeto de control que no recibe el j tratamiento. ' 107. El método tal como se describe en la reivindicación, 98, caracterizado porque el sujeto comprende una predisposición a alcoholismo de desencadenamiento temprano o alcoholismo de desencadenamiento tardío. 108. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado además porque el sujeto se presenta a un programa de manejo psicosocial. 109. El método tal como se describe en la reivindicación 108, caracterizado porque el programa de manejo psicosocial se selecciona del grupo que consiste en Tratamiento Breve de Aumento de Adaptación de Comportamiento, Terapia de Habilidades para Enfrentar el Comportamiento Cógnitiyo, Terapia de Mejoría Motivacional , Terapia de Facilitación de Doce Pasos, Intervención de Comportamiento Combinada, Manejo Médico, Psicoanálisis, Tratamiento Psicodinámico y I Notificación Directa y Evaluación Biopsicosocial, de Reporte, de Empatia, de Necesidades. 110. El método tal como se describe en la reivindicación í 98, caracterizado porque el sujeto es sometido en forma adicional a hipnosis o acupuntura. 111. El método tal como se describe en la reivin ¡dicac |ión 98, caracterizado porque al menos uno de los compuestos { se administra al menos una vez a la semana. 112. El método tal como se describe en la reivindicación 111, caracterizado porque al menos uno de los compuestos! se i administra al menos una vez al día. 113. El método tal como se describe en la reivindicación 112, caracterizado porque al menos uno de los compuestos es un antagonista receptor de serotonina. 114. El método tal como se describe en la reivindicación 113, caracterizado porque el receptor de serotonina es el receptor de serotonin-3. 115. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque régimen de tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de al compuesto, o análogos, derivados, modificaciones biológicamente activos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde al menos uno de al menos uno de los compuestos se selecciona del grupo que consiste en ¡agentes serotonérgicos; antagonistas de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina selectivos, antagonistas de receptor de serotonina, antagonistas opioides, agentes dopamiriérgicos, inhibidores de liberación de dopamina, antagonistas de dopamina, antagonistas de norepinefrina, agonistas de y-amino-ácido butírico, inhibidores de ?-amino-ácido butírico, antagonistas de receptor ?-amino-ácido butírico, antagonistas de canal de ?-amino-ácido butírico, agonistas de glutamato, antagonistas de glutamato, agonistas glutamina, antagonistas de glutamina, agentes anti-convulsivos, agentes de bloqueo de N-metil-D-aspartato, antagonistas de canal de calcio, inhibidores de anhidrasa carbónica, neuroquininas, moléculas pequeñas, péptidos, vitaminas, co-factores y antagonistas del Factor de Liberación Corticosteroide, y administrar opcionalmente al menos un compuesto terapéuticamente activo adicional, para tratar o prevenir de esta forma una enfermedad o trastorno adictivo en un sujeto. 116. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque al menos un compuesto se administra a través de una ruta seleccionada del grupo que consiste jen i administración oral, tópica, rectal, intramuscular, intrajmucosa, e intravenosa. j 117. El método tal como se describe en la reivindicación i I 116, caracterizado porque al menos un compuesto se administra a través de una ruta oral. j I 118. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque se administran cantidades efeótivas de al menos dos compuestos. i 119. El método tal como se describe en la reivindicación 118, caracterizado porque se administran cantidades efectivas de al menos tres compuestos. ! 120. El método tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el régimen de tratamiento comprende I administrar ondansetron. i 121. El método tal como se describe en la reivindicación 120, caracterizado porque el ondansetron se administr^ en una dosis que fluctúa de aproximadamente 0.01 pg/kg por aplicación hasta aproximadamente 100 Mg/kg por aplicación. | I . 122. El método tal como se describe en la reivindicación i | 121, caracterizado porque ondansetron se administra! en una ! i, dosis que fluctúa de aproximadamente 0.1 pg/kg por a†licacion hasta aproximadamente 10.0 pg/kg por aplicación. { 123. El método tal como se describe en la reivindicación I 122, caracterizado porque ondansetron se administra! en una 256 dosis que fluctúa de aproximadamente 1.0 pg/kg por aplicación hasta aproximadamente 5.0 pg/kg por aplicación. 124. El método tal como se describe en la reivi nid icacíón i . í I 123, caracterizado porque ondansetron se administraj en una dosis de aproximadamente 4.0 pg/kg por aplicación o aproximadamente 3.0 Mg/kg por aplicación. 125. El método tal como se describe en la reivindicación 120, caracterizado porque ondansetron se administra al menos una vez a la semana. 126. El método tal como se describe en la reivindicación í | 120, caracterizado porque ondansetron se administra al menos una vez al día. 127. El método tal como se describe en la reivindicación 126, caracterizado porque ondansetron se administra upa vez al día. 128. El método tal como se describe en la reivindicación I 115, caracterizado además porque se proporcio'na una ; j notificación al sujeto. 129. El método tal como se describe en la reivindicación 128, caracterizado además porque la notificación se proporciona en un formato seleccionado del grupo que consiste en escrita, electrónica o interpersonal. 130. El método tal como se describe en la reivindicaciión 115, caracterizado además porque el sujeto se administra al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 115, caracterizado porque el tratamiento disminuye la actividad de dopamina mesocorticolimbica. 134. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque el tratamiento inhibe la función de I ! glutamato. 135. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque el tratamiento facilita la actividad de ?-amino-ácido butírico. 136. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque el sujeto es no Hispano. j 137. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque el sujeto es Hispano. 138. El método tal como se describe en la reivindicación 136, caracterizado porque el sujeto es de raza blanca. 139. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque al menos un compuesto administrado ! ! al sujeto se selecciona del grupo que consiste en naltrexojna, topiramato, disulfiram, acamprosato, sertralina, galantamina, nalmefeno, naloxona, desoxipeganina, benzodiazepinas, neurolépticos, risperidona, rimonabant, trazodona, y aripiprazol. 140. El método tal como se describe en la reivindicación 83, caracterizado porque la determinación de los genotipos LL y i TT en el sujeto es predictivo de una respuesta incrementada a í J ondansetron.