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MX2010009206A - Derivados de piridazina y su uso como agentes terapeuticos en el tratamiento de trastornos de la piel. - Google Patents

Derivados de piridazina y su uso como agentes terapeuticos en el tratamiento de trastornos de la piel.

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MX2010009206A
MX2010009206A MX2010009206A MX2010009206A MX2010009206A MX 2010009206 A MX2010009206 A MX 2010009206A MX 2010009206 A MX2010009206 A MX 2010009206A MX 2010009206 A MX2010009206 A MX 2010009206A MX 2010009206 A MX2010009206 A MX 2010009206A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
piperazin
group
pyridazine
amide
Prior art date
Application number
MX2010009206A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D Winther
Andreas Billich
Gesine Winzenburg
Yigal Paul Goldberg
Karin Rapp
Andreas Fritze
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39970096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010009206(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2010009206A publication Critical patent/MX2010009206A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno o condición cutánea mediada por SCD en un mamífero, de preferencia un ser humano, que incluyen administrarle a un mamífero que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I): en donde x, y, VV, y, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, R9a y son como los definidos en la presente, y a composiciones que incluyen un compuesto de la fórmula (I).

Description

DERIVADOS DE PI RIDAZI NA Y SU USO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS EN EL TRATAMI ENTO DE TRASTORNOS DE LA PIEL Cam po de la Invención La presente invención se refiere en general , al campo de los inhibidores de la estearil-CoA desaturasa , tal como a derivados de piridazina, composiciones de la misma, y al uso de tales compuestos/composiciones, en el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades mediadas por la estearil-CoA desaturasa (SCD) , en especial enfermedades de la piel tales como acné, rosácea, piel seborreica , piel grasa (seborrea oleosa) y dermatitis seborreica. Antecedentes de la Invención La piel está comprendida de tres capas principales: epidermis, dermis e hipodermis. Además, la piel de los an imales a menudo está cubierta con pelos, los cuales son producidos por las estructuras de los folículos pilosos. La FIG. 1 muestra una ilustración esquemática de una sección de piel con una estructu ra folicu lar 1 0. Tal como se muestra , un fol ículo piloso 1 2 está asociado con glándu las sebáceas 1 1 , las cuales pueden depositar sebo 1 3 en los pelos 1 5. El sebo eventualmente sale a la superficie de la piel 1 5 a lo largo del tallo del pelo. Las glánd ulas sebáceas también se encuentran en áreas sin pelo (piel lampiña) tal como los párpados. En las áreas sin pelo, los conductos transversales de sebo terminan en poros de transpiración en la superficie de la piel. Las glándulas sebáceas en el borde de los párpados son denominadas glándulas meibomianas; éstas secretan sebo en las lágrimas que recubren al ojo para hacer más lenta su evaporación. El sebo está hecho de grasa (lípidos) y restos de células muertas que producen grasa. En las glándulas sebáceas, el sebo es producido dentro de células especializadas y es liberado, a medida que estas células explotan. El sebo protege e impermeabiliza el cabello y la piel, evitando la resequedad, el resquebrajamiento y agrietamiento. También inhibe el crecimiento de microorganismos en la piel. Sin embargo, el exceso de secreción de sebo puede producir un aumento en las enfermedades de la piel, tal como acné y queratosis pilaris. Están disponibles medicamentos para tratar tales enfermedades de la piel. Por ejemplo, isotretinoína (un análogo de la vitamina A) que puede reducir de manera significativa la cantidad de sebo producido por las glándulas sebáceas, y puede ser utilizado para tratar el acné. La isotretinoína puede ser administrada pór vía oral (tal como Accutane® de Roche) o por vía tópica (tal como Isotrex® o Isotrexin® de Stiefel). El mecanismo preciso de la acción de la isotretinoína se desconoce, aunque se cree que su acción es mediada por su efecto sobre la transcripción celular. Las composiciones de sebo varían de especie a especié. En seres humanos, el contenido de lípidos es como sigue: monoésteres serosos (25%), triglicéridos (41%), ácidos libres de grasa (16%) y escualenos (12%): Véase J.B. Cheng et al, "Mammalian Wax Biosynthesis II: Expression Cloning of Wax Synthase cDNAs Encoding a Member of the Aciltransferase Enzyme Family;" J. Biol. Chem., 2004 Sep 3; 279(36):37798-37807. Por lo tanto, las grasas y los ácidos grasos son los principales componentes del sebo. , De conformidad con esto, la manipulación de la producción de grasa en las glándulas sebáceas, puede ofrecer un enfoque para el control de la producción de sebo, y de aquí que, sea una manera para tratar o prevenir las enfermedades de la piel asociadas con el exceso de la producción de sebo. Las acil desaturasas son enzimas críticas involucradas en la síntesis de las grasas o lípidos. Éstas catalizan la formación de enlaces dobles en ácidos grasos. Los mamíferos sintetizan al menos tres desaturasas de ácidos grasos que tienen diferente especificidad de longitud de cadena, que catalizan la formación de enlaces dobles en las posiciones 9, 6 y 5. Las estearil-CoA desaturasas (SCDs) presentan un enlace doble en la posición C9-C10 de los ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos para las SCDs son palmitoil-CoA (16:0) y estearil-CoA (18:0), las cuales son transformadas en palmitoleil-CoA (16:1) y oleil-CoA (18:1), respectivamente. Los ácidos grasos monoinsaturados resultantes son sustratos que se incorporan a los fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterilo. Un número de genes de SCD en mamíferos han sido clonados. Por ejemplo, dos genes han sido clonados de ratas (SCD1, SCD2) y cuatros genes de SCD han sido aislados de ratones (SCD1, 2, 3 y 4).
Un único gen de la SCD, la SCD1, ha sido caracterizado en seres humanos (Brownlie et al. Solicitud PCT, WO 01/62954). Una segunda isoforma de SCD humana se ha identificado recientemente (Solicitud PCT, WO 02/26944). Ya que esta isoforma soporta poca homología de secuencia con respecto a otras isoformas de ratones o rata?, se ha denominado SCD5 ó hSCD5 humana. Las funciones bioquímicas básicas de la SCD han sido conocidas en ratas y ratones por algún tiempo (Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984), Vol.4, págs. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, págs. 285-290). Éstas también han sido implicadas en procesos de enfermedades en seres humanos. Por ejemplo, la actividad anormal de la SCD1 se ha relacionado con enfermedades de la piel. Zheng er al., Nat. Genet. (1999) 23:268-270, muestran que los roedores que carecen del gen SCD funcional han reducido la producción de sebo y cambios asociados en los trastornos de sus ojos, piel y recubrimiento. Además, Miyazaki, et al., J. Nutr. (2001), Vol. 131, págs. 2260-2268, notaron que ratones SCDI -/- desarrollaban anormalidades cutáneas, asociadas con glándulas sebáceas atróficas y meibomianas. Estas observaciones sugieren la posibilidad de tratar o prevenir enfermedades de la piel que están asociadas con el exceso en la producción de sebo, tal como acné, rosácea y piel seborreica, al inhibir las actividadesi de la SCD. Se han encontrado ciertos análogos de ácidos grasós de cadena larga para inhibir las actividades de la SCD, presumiblemente al competir con sustratos en los sitios activos de estas enzimas. Por ejemplo, c/s-12, frans-10 conjugado con ácido linoleico, puede inhibir la actividad de la SCD y reducir la abundancia de ARNm de SCD. Los ácidos grasos ciclopropenoides, tales como los encontrados en semillas de esterculia y algodón, también pueden inhibir la actividad de la SCD, incluyendo el ácido estercúlico (8-(2-octilciclopropenil)-ácido octanoico) y ácido malválico (7-(2-octilciclopropenil)ácido heptanoico), los cuales son análogos de 18 y 16 átomos de carbono de los ácidos grasos esterculoilo y malvaloilo, respectivamente, que tienen anillos ciclopropeno en sus posiciones C9-C10. Otros agentes que pueden inhibir la SCD incluyen ácidos tia-grasos, por ejemplo ácido 9-tiasteárico (también denominado ácido 8-noniltiooctanoico) y otros ácidos grasos con una porción sulfoxi. Estos moduladores conocidos de la actividad delta-9 desaturasa no son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la SCD1, ya que éstos no son ni útiles a dosis razonables, ni inhibidores específicos de la SCD1. En cambio, éstos demuestran inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular las desaturasas delta-5 y delta-6. Existe en la actualidad evidencia compilada de que la actividad de la SCD está implicada directamente en diversos procesos de enfermedades en seres humanos (incluyendo enfermedades de la piel): Véase, por ejemplo, Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglicerides in human and mouse hypertrigliceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, págs. 1899-907; Cohén, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, págs. 240-3, Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Nati. Acad. Sci. USA. (2002), Vol. 99, No. 7, págs. 11482-6. Como se indica anteriormente, los inhibidores de la SCD pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel, tales como acné, rosácea y piel seborreica. Aunque se dispone de otros medicamentos para la piel, aún existe la necesidad de agentes terapéuticos que traten estas enfermedades dé la piel mediante mecanismos diferentes. Breve Descripción De La Invención La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel, utilizando derivados de piridazina que modulan la actividad de la estearil-CoA desaturasa. En un aspecto, los métodos de la invención utilizan compuestos de la fórmula (I): en donde: x y y, cada uno, independientemente, tiene un valor de 1, 2 ó 3; W es -C(0)N(R1)-, -C(0)N[C(0)R1a]-, -N(R1)C(0)N(R1)> ó N(R1)C(0)-; V es -C(O)-, -C(S)-, ó -C(R ) H; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de hid rógeno; d.C6alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del g rupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y C2-G6alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes qué se seleccionan del g ru po que consiste de metoxi e hidroxilo; R1 a se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, d.Cealquilo y cicloalquilo; 2 se selecciona del grupo que consiste de d -C^alquiló, C2.
C1 2alquenilo , C2-C1 2hidroxialquilo, C2.C12hid roxialquenilo, d-d 2alcoxi , C2-d2alcoxialquilo, C3-d 2c¡cloalq uilo, d.
C12cicloalquilalq uilo, arilo, C7-C12aralq uilo, C3- C12heterociclilalquilo, C^C^heteroa rilo, y C3.Ci 2heteroarilalquilo; o R2 es una estructura de anillos múltiples que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo , heterociclilo, arilo y heteroafilo, y en donde algunos o la totalidad de los anillos pueden estar fusionados unos con otros; r 3 se selecciona del grupo que consiste de d.Cealquilo, C2.
C12alquenilo, C2.C12hidroxialquilo, C2-C12hid roxialquenilo, d. C-|2alcoxi , C2.C12alcoxialquilo, C3.C12cicloalquilo, C4- Ci 2cicloalquilalq uilo, arilo, C7-C12aralquilo, C3-C 12heterociclilp, C3- C1 2heterociclilalq uilo, d-C^heteroarilo y C3.C 2heteroarilalquiloj 0 R3 es una estructura de anillos múltiples que tiene 2 a 4 d anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y en donde alguno o todos los anillos pueden estar fusionados uno con otro; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metóxi, trifluorométilo, ciano, nitro o -N(R 2)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo C^Caalquilo; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos, son un grupo oxo, a condición de que cuando V sea -G(O)-, R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, no formen un grupo oxo, en tanto que el resto de los radicales R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.Caalquilo; o uno de entre R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de entre R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, en tanto que el resto de los radicales R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo C^Caalquilo; R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.Caalquilo; y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno o C6alquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos, o un profármaco de los mismos. De conformidad con algunas modalidades de la invención, un método para el tratamiento o prevención de enfermedades dé la piel podría de preferencia utilizar compuestos de la Fórmula (I): en donde: V es -C(O)-; ' W se selecciona de -C(0)N(R1)- y -N(R )C(0)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de C7-C12alquilo, C3.
Ci2alquenilo, C7-C12hidroxialquilo, C2-C12alcoxialquilo, C3. C12hidroxialquenilo, C3-C12cicloalquilo, C4.C 2cicloalquilalquilo, C13. C19aralquilo, C3.Ci2heterociclilalquilo, y C3.C-|2heteroarilalquiló; R3 se selecciona del grupo que consiste de C3-C12alquiló, C3- C12alquenilo, C3-C 2hidroxialquilo, C3-C 2hidroxialquenilo, C3- C 2alcoxi, C3-C12alcoxialquilo, C3.Ci2cicloalquilo, C4.
C12cicloalquilalquilo, arilo, C7.C12aralquilo, C3.C 2heterociclilO, C3. Ci2heterociclilalquilo, C5.C 2heteroarilo y C3.C 2heteroarilalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorométilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada ¦ uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo C^Csalquilo. De conformidad con algunas modalidades de la invención, un método para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel de preferencia puede utilizar compuestos de la Fórmula (I): , en donde: V es -C(O)- o -C(S)-; W se selecciona de -C(0)N(R1)- y -N(R1)C(0)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de d.C^alquilo, C2- C12alquenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2.C12hidroxialquenilo, Ci.G6alcoxi, C3.C12alcoxialquilo, C3-C 2cicloalquilo, C4-C 2cicloalquilalquilo, árilo, C7.C12aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-d2heterociclilalquilo, d-Ci2heteroarilo y d-d2heteroarilalquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, d-C6alquilo, d-dtr¡haloalqui|o, d-C6trihaloalcoxi, Ci.Cealquilsulfonilo, -N(R11)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R11)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, a condición de que R3 no sea fenilo sustituido con tienilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorométiló; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo d-dalquilo. De conformidad con algunas modalidades de la invención, un método para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel de preferencia puede utilizar compuestos de la Fórmula (I): en donde: V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0)N(R1)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de C2. C12alquenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialquen¡lo, C2. Ci2alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C 2cicloalquilalquilo, C3. Ci2heterociclilo, C3.Ci2heterociclilalquilo, arilo, C7-Ci2aralquilo, C^. C12heteroarilo, y C3.C12heteroarilalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.Csalquilo. De conformidad con algunas modalidades de la invención, un método para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel de preferencia puede utilizar compuestos de la Fórmula (I): en donde: V es -C(R10)H; W es -C(0)N(R1)-, -N(R1)C(0)N(R1)- o -N(R )C(0)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de C7-C12alquiló, C2. Ci2alquenilo, C7.Ci2hidroxialquilo, C2.C 2hidroxialquenilo, C12alcoxi, C2-C 2alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4.
C12cicloalquilalquilo, Ci3-C19aralquilo, C3.C12heterociclilo, , C3- C12heterociclilalquilo, y C3.C 2heteroarilalquilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.C3alquilo. ! En otro aspecto, la invención proporciona métodos de prevención y tratamiento de enfermedades de la piel mediadas por la SCD, tales como acné, rosácea y piel seborreica, que comprende administrarle a un sujeto que necesite del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una composición como la descrita en la presente. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que tienen capacidad terapéutica, para reducir las concentraciones de la producción de sebo o el número o tamaño de glándulas sebáceas de la piel, en un animal. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, tal como se establece anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un mejorador de penetración percutánea, en una cantidad efectiva para modular las concentraciones de la producción de sebo, o el número o tamaño de glándulas sebáceas de la piel, o para tratar enfermedades de la piel tales como acné, rosácea y piel sebor|reica, cuando se administra a un mamífero, de preferencia á un ser humano. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación adecuada para administración tópica, que incluye un compuesto de la Fórmula (I), tal como se describe en la presente, y uno ó más potenciadores de penetración . Es necesario proporcionar una formu lación para tratar enfermedades mediadas por la estearil-CoA desaturasa (SCD) , en especial enfermedades de la piel, con un buen perfil farmacéutico. Las características preferidas de la formulación incluyen la capacidad de proporcionar la cantidad deseada de compuesto activo , distribuyéndolo en la epidermis inferior y la dermis, mientras que, a la vez muestra u na permeación sistémica limitada. La formulación deberá tener buena estabilidad química y física, y ser bien tolerada por los pacientes. Las formulaciones de la presente invención, tal como se describen en la presente, tienen un sorprendentemente buen perfil farmacéutico general . Breve Descri pción De Los Dibujos La FIG. 1 muestra un esquema de u n área de la piel con una unidad folicular. La F IG. 2A muestra una tinción histoq uímica de una sección de piel sin tratar (tratada con un veh ículo) , que ilustra el número y tamaño de g lándulas sebáceas, en una muestra de control . La FIG. 2 B muestra una tinción histoqu ímica de una sección de piel tratada con un compuesto de la invención , que ilustra la red ucción en el n úmero y tamaño de glánd ulas sebáceas, éh una muestra de tratamiento. , La FIG. 3A muestra una tinción histoqu ímica de una sección de piel sin tratar (tratada con un vehículo), que ilustra la abundancia relativa de los lípidos asociados con el folículo.
La FIG . 3B muestra una tinción histoq u ímica de una sección de piel tratada con un compuesto de la invención , que ilustra la red ucción en la cantidad de lípidos asociados con el fol ículo. Descripción Detallada De La Invención Definiciones Ciertos g rupos qu ímicos nombrados en la presente¡ son precedidos por una anotación abreviada, que indica el n úmero total de átomos de carbono que se encuentran en el g rupo qu ímico indicado. Por ejemplo; C7-Ci2alquilo describe un g rupo alquiló, tal como se define más adelante, que tiene un total de 7 a 1 2 átomós de carbono, y C4-C 12cicloalquilalquilo describe un grupo cicloalquilalquilo, tal como se describe más adelante, q ue tiene un total de 4 a 1 2 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono en la anotación abreviada, no incluye átomos de carbono que pudieran existir en sustituyentes del grupo descrito. Tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexas , a menos que se indique de otra manera , una sustitución tiene su significado habitual , tal como es conocido por un técnico en la materia, y los sig uientes términos tienen los significados indicados: El término "oxo" se refiere al sustituyente =0. ' El término "tioxo" se refiere al sustituyente =S . El término "alquilo" se refiere a un rad ical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insatu raciones, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia u no a ocho átomos de carbono o uno a seis átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace simple, e.g., metilo, etilo, n-propiló, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1 , 1 -dimetiletilo (t-butilo), y similares. A menos que se establezca de otra manera concretamente en la descripción, un grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: halo, ciano, nitro, -QR 4, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, -N(R )(S(0)tR16) (donde t tiene un valor de 1 a 2), -S(0)tOR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -S(0)tR16 (en donde t tiene un valor de 0 a 2), y -S(0)tN(R1 )2 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), en donde cada R 4 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclolalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno dé los sustituyentes anteriores está insustituido, a menos que se indique de otra manera. El término "Ci.Caalquilo," "d.Cealquilo," "d.dzalquilo," "C2- C6alquilo," "C3-C6alquilo," "C3-C12alquilo," "C6-C12alquilo," o "C7. C12alquilo" se refiere a un radical alquilo que contiene el número de átomos de carbono indicado en el rango, y puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. El término "alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, de preferencia uno a Ocho átomos de carbono y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace simple, e.g., etenilo, prop-1 -enilo, but-1-enilo, pent-1 -enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se establezca dé' otra manera concretamente en la descripción, un grupo alquenilo piuede ser opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: halo, ciano, nitro, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R 4)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R )2, -N(R1 )C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R1 )(S(0)tR16) (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -S(0)tOR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -S(0)tR16 (en donde t tiene un valor de 0 a 2), y -S(0)tN(R1 )2 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cidoalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cidoalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido. El término "C3-Ci2alquenilo" se refiere a un radical alquenilo como el definido anteriormente, que contiene de tres a doce átomos de carbono. El radical C3-C12alquenilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió para un grupo alquenilo. El término "C2-Ci2alquenilo" se refiere a un radical alquenilo como el definido anteriormente, que contiene de dos a 12 átomos de carbono. El radical C2-C 2alquenilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para u n grupo alquenilo. Los términos "alquileno" y "cadena de alq uileno" se refieren a una cadena de hid rocarburo divalente lineal o ramificada , que enlaza al resto de la molécula con un grupo de rad icales que consiste únicamente de un átomo de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones y q ue tiene de u no a doce átomos de carbono, de preferencia q ue tiene de uno a ocho átomos de carbono, e.g . , metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena alq uileno puede estar unida al resto de la molécula y al radical a través de un átomo de carbono dentro de la cadena o a través de cualesq uiera dos átomos de carbono dentro de la cadena . Los términos "alquenileno" y "cadena de alquenileno''1, se refieren a un hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que u ne el resto de la molécula a un radical, que consiste únicar ente de átomos de carbono e h idrógeno, q ue contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a doce átomos de carbono, e.g . , etenileno, propenileno, n-butenileno, y similares . La cadena alquenileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple y al radical a través de un enlace doble o un en lace simple. Los puntos de u nión de la cadena de alquen ileno al resto de la molécula y a los radicales, puede ser a través de u n átomo de carbono o cualesquiera dos átomos de carbono dentro de la cadena. El término "puente de alquileno" se refiere a u n puente de hidrocarbu ro divalente de cadena lineal o ramificada , que enlaza dos diferentes átomos de carbono de la misma estructu ra de anillos,, que consiste únicamente de átomos de carbono e hid rógeno, qué no contiene insaturaciones y que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia de uno a ocho átomos de carbono, e.g . , metileno, etileno, propileno, n-butiieno, y similares. El puente de alq uileno puede enlazar cualesq uiera dos átomos de carbono dentro de la estructu ra de anillos. El término "alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente. La porción alquilo del radical alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un radical alquilo. El término "C LCealcoxi" se refiere a un radical alcoxi como el definido anteriormente, que contiene uno a seis átomos de carbono. La porción alquilo del radical C^Cealcoxi puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para u n g rupo alquilo. El término "C i.C12alcoxi" se refiere a un radical alcoxi como el definido anteriormente, que contiene uno a doce átomos de carbono. La porción alqu ilo del radical C^C^alcoxi puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo. El término "C3-C 2alcoxi" se refiere a un rad ical alcoxi como el definido anteriormente, que contiene de tres a doce átomos de carbono. La porción alquilo del radical C3-C 12alcoxi puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente paira un g rupo alquilo. El término "alcoxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula - Ra-O-Ra en donde cada Ra es independientemente u n grupo alquilo, tal como se definió anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar unido a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Cada porción alquilo del radical alcoxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como se defin ió anteriormente para un gru po alq uilo. El térmi no "C2-C12alcoxialquilo" se refiere a un radical alcoxialquilo como el definido anteriormente, que contiene dos a doce átomos de carbono. Cada porción alq uilo del radical C2-C12alcoxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un g rupo alq uilo. El término "C3alcoxialquiio" se refiere a u n radical alcoxialquilo como el definido anteriormente, que contiene tres átomos de carbono. Cada porción alquilo del radical C3alcoxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como se defin ió anteriormente para un grupo alquilo. El térmi no "C3-C 2alcoxialq uilo" se refiere a un radical alcoxialquilo como el definido anteriormente, q ue contiene tres a doce átomos de carbono. Cada porción alquilo del radical C3-C12alcoxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un g rupo alq uilo. El término "alquilsu lfonilo" se refiere a un radical de la fórmula -S(0)2Ra , en donde Ra es un grupo alquilo como se defi nió anteriormente. La porción alquilo del radical alquilsulfonilo puede ser opcionalmente sustituida como se defin ió anteriormente para un grupo alquilo. El término "Ci.C6alquilsulfonilo" se refiere a un radical alquilsulfonilo, tal como se definió anteriormente, que tiene uno a seis átomos de carbono. El grupo d.Cealquilsulfonilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo alquilsulfonilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico o policíclico que consiste sólo de un áíomo de hidrógeno y carbono, y que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, de preferencia 6 a 10 átomos de carbono, en donde el sistema de anillos puede estar parcial o completamente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a grupos tales como fluorénilo, fenilo y naftilo. A menos que se establezca de otra manera concretamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") significa que incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16', -R15-N(R14)(S(0)tR16) (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R15-S(0)tOR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R15-S(0),R16 (en donde t tiene un valor de 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R 4)2 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R 6 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, c i c I o a I q u i I a I q u i I o , arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido. El término "C6-C19arilo" se refiere a un grupo arilo corrió el definido anteriormente, que contiene seis a diecinueve átomos de carbono y puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. El término "aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula - RaRb, en donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente y Rb es uno o más radicales arilo tal como se definió anteriormente, e.g., bencilo, difenilmetilo y similares. La porción arilo del radical aralquilo puede estar opcionalmente sustituida corrió se describió anteriormente para un grupo arilo. La porción alquilo del radical aralquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo. El término "C7-Ci9aralquilo" se refiere a un grupo aralquilo como el definido anteriormente, que contiene de siete a diecinueve átomos de carbono. La porción arilo del radical C7-C19aralquilo, puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La porción alquilo del radical C7-C 9aralquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo. El término "C7-C12aralquilo" se refiere a un grupo aralquilo como se definió anteriormente, que contiene de siete a doce átomos de carbono. La porción arilo del rad ical C7-C1 2aralq uilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La porción alquilo del radical C7-Ci2aralquilo puede ser opcionalmente sustituida como se defin ió anteriormente para u n g ru po alq uilo. El término "C1 3-C1 9aralq uilo" se refiere a u n grupo aralquilo como el definido anteriormente, que contiene trece a diecinueve átomos de carbono. La porción arilo del radical C i 3-Ci 9aralquilo, puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La porción alquilo del radical C 3-C 9aralquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un g rupo alquilo. El término "aralquenilo" se refiere a u n radical de la fórmula -RcRb en donde Rc es u n radical alquenilo, tal como se definió anteriormente, y R es uno o más radicales arilo tal como se definió anteriormente, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. La porción arilo del radical aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describió anteriormente para un grupo arilo. La porción alquenilo del radical aralquenilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un g rupo alquenilo. El término "ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR , en donde Rb es u n grupo arilo como se defin ió anteriormente. La porción arilo del radical ariloxi puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente. El término "aril-C^Cealquilo se refiere a un radical de la fórmula -Rh-R¡t en donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, y R¡ es un grupo arilo unido al átomo de carbono terminal del radical alquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo estable no aromático, monocíclico o bicíclico, que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a quince átomos de carbono, de preferencia que tiene de tres a doce átomos de carbono, y el cual está saturado o insaturado y unido al resto de la molécula por un enlace simple, e.g., ciclppropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo y similares. A menos que se establezca de otra manera en la especificación, el término "cicloalquilo" significa que incluye radicales cicloalquilo qúe están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, -R1?-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R1 )2, -R15-C(0)R14, -R 5-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R1 )C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, ;-R15-N(R14)(S(0)tR16) (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R15-S(0) OR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R15-S(0)tR16 (en donde t tiene un valor de 0 a 2), y -R 5-S(0)tN(R )2 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, áralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arito, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido. El término "C3-C6cicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo tal como se definió anteriormente, que tiene de tres a seis átomos de carbono. El radical C3-C6cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo cicloalquilo. El término "C3-Ci2cicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo tal como se definió anteriormente, que tiene de tres a doce átomos de carbono. El radical C3-C 2cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd, en donde Ra es un radical alquilo tal como sé definió anteriormente, y Rd es un radical cicloalquilo tal como sé définió anteriormente. La porción cicloalquilo del radical cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente p ra un radical cicloalquilo. La porción alquilo del radical cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un radical alquilo. El término "C4-C 2cicloalquilalquilo" se refiere a un radical cicloalquilalquilo, tal como se definió anteriormente, que tiene de cuatro a doce átomos de carbono. El radical C4-C12cicloalquilalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo cicloalquilalquilo. El término "halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se definió anteriormente, que está sustitu ido por uno o más radicales halo, tal como se definió anteriormente, e .g . , trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, 1 -fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1 -bromometil-2-bromoetiló, y similares . La porción alquilo del radical haloalq uilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un gru po alquilo. El térmi no "haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilp, tal como se definió anteriormente, que está sustitu ido por uno o más radicales halo, tal como se definió anteriormente, e.g . , 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-1 -enilo, y similares. La parte alquenilo del radical haloalquenilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para u n grupo alquilo. El término "heterociclilo" se refiere a u n anillo estable no aromático de 3 a 1 8 miembros, que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de la presente invención , el radical heterociclilo puede ser u n sistema de anillos monocíclico , bicíclico, tricíclico o tetracíclico, el cuál puede incluir sistemas de an illos fusionados o puenteados; y los átomós de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropir^nilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo,1-oxo-tiomorfolinilo, y 1¡1-díioxo-tiomorfolinilo. A menos que se establezca de otra manera concretamente en la descripción, el término "heterociclilo" significa que incluye radicales heterociclilo como se definió anteriormente,, que opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxó, nitro, -R 5-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)(S(0)tR16) (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R 5-S(0)¿OR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R 5-S(0)tR16 (en donde t tiene un valor de 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R14)2 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R 6 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ; i heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores está insustituido. El término "C3-C12heteroc¡clilo" se refiere a un radical heterociclilo, tal como se definió anteriormente, que tiene de tres a doce átomos de carbono. El radical C3-C 1 2heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente pará un grupo heterociclilo. El término "heterociclilalquilo" se refiere a u n radical de la fórmula -RaRe, en donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, y Re es un radical heterociclilo tal como sé definió anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo q ue contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al rad ical alquilo en el átomo de n itrógeno. La porción alquilo del radical heterociclilalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un g rupo alquilo. La porción heterociclilo del radical heterociclilalq uilo puede ser opcionalmente sustitu ida como se definió anteriormente para un grupo heterociclilo. El término "C3-C12heterociclilalquilo" se refiere a un radical heterociclilalquilo, tal como se definió anteriormente, que tiene de tres a doce átomos de carbono. El radical C3-C 12heterociclilalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para u n grupo heterociclilalquilo. El término "heteroarilo" se refiere a un an illo aromático de 5 a 1 8 miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de la presente invención , el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, el cual puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Ejemplos incluyen , pero no se limitan a, azepin ilo , acridinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzod ioxinilo, benzopira nilo, benzopiranonilo, benzofu ranilo, benzofu ranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1 ,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, d ibenzofuranilo, furanilo, fu ranonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxad iazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridi nilo, pu rinilo , pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimid inilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, qu inuclidi nilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo. A menos que se establezca de otra manera concretamente en la especificación , el término "heteroarilo" significa que incluye radicales heteroarilo tal como se definió anteriormente que opcionalmente están sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, nitro, -R15-OR14, -R1 5-OC(0)-R14, -R1 5-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, ! -R15- C(0)N(R1 )2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R 5-N(R14)C(0)R16, R N(R 4)(S(0)tR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R15-S(0)tÓR16 (en donde t tiene un valor de 1 a 2), -R15-S(0)tR16 (en donde t (tiene un valor de 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R14)2 (en donde t tiene un valorjde 1 a 2), en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteróariio o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadeñá de alquileno o alquenileno lineal o ramificada; y cada R 6 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralcjuilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteróariio o heteroarilalquilo, en donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido. El término "Ci.Ci2heteroarilo" se refiere a un radical heteróariio tal como se definió anteriormente, que tiene de uno a doce átomos de carbono. El grupo C-|.C12heteroarilo puede ser opcionalrrjiente sustituido como se definió anteriormente para un grupo heteroarijo. El término "C5-C12heteroarilo" se refiere a un radical heteróariio tal como se definió anteriormente, que tiene de cinco a doce átomos de carbono. El grupo C5-Ci2heteroarilo puede ser opciorialrñente sustituido como se definió anteriormente para un grupo heteróariio. El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRf, en donde Ra es un radical alquilo tal como sé definió anteriormente, y Rf es un radical heteróariio tal como se definió ' I anteriormente. La porción heteróariio del radical heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo. La porción alquilo del radical heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituida como sé definió anteriormente para un grupo alquilo. El término "C3-Ci2heteroarilalquilo" se refiere a un radical heteroarilalquilo tal como se definió anteriormente, que tiene de tres a doce átomos de carbono. El grupo C3-Ci2heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo heteroarilalquilo. El término "heteroarilcicloalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RdRf, en donde Rd es un radical cicloalquilo tal como se definió anteriormente, y Rf es un radical heteroarilo tal como se definió anteriormente. La porción cicloalquilo del radical heteroarilcicloalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo cicloalquilo. La porción heteroarilo del radical heteroarilcicloalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo heteroarilo. El término "C3-C12heteroarilcicloalquilo" se refiere a un radical heteroarilcicloalquilo como se definió anteriormente, que tiene dé tres a doce átomos de carbono. El grupo C3-C12heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo heteroarilalquilo. "Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRf, en donde Rb es un radical alqueniló, tal como se definió anteriormente, y Rf es un radical heteroarilo tal como se definió anteriormente. La porción heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede ser opcionalmente sustituida como se ? definió anteriormente para un grupo heteroarilo. La parte alquenilo del radical heteroarilalquenilo puede ser opcionalmente sustituida I como se definió anteriormente para un grupo alquenilo. ? I El término "hidroxialquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-OH, en donde Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente. El grupo hidroxi puede estar unido al radical a quilo en cualquier átomo de carbono dentro del radical alquilo. La pbjrción alquilo del grupo hidroxialquilo puede ser opcionalmente sustituida j como se definió anteriormente para un grupo alquilo. j El término "C2-Ci2hidroxialquilo" se refiere a un radical hidroxialquilo como el definido anteriormente, que contiene de cjos a doce átomos de carbono. La porción alquilo del radical; C2- Ci2hidroxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como sé definió i anteriormente para un grupo alquilo. ! El término "C3-C 2hidroxialquilo" se refiere a un radical i hidroxialquilo como el definido anteriormente, que contiene de :tjres a doce átomos de carbono. La porción alquilo del radicálj C3-Ci2hidroxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo. El término "C7-Ci2hidroxialquilo" se refiere a un radical hidroxialquilo como se definió anteriormente, que contiene dé siéte a doce átomos de carbono. La porción alquilo del radical, C7-Ci2hidroxialquilo puede ser opcionalmente sustituida como sé definió anteriormente para un grupo alquilo. El término "hidroxialquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-OH, en donde Rc es un radical alquenilo, tal como se definió anteriormente. El grupo hidroxi puede estar unido al radical alquenilo en cualquier átomo de carbono dentro del radical alquénilo. La parte alquenilo del grupo hidroxialquenilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquenilo. El término "C2-C12hidroxialquenilo" se refiere a un radical hidroxialquenilo como el definido anteriormente, que contiene de dos a doce átomos de carbono. La parte alquenilo del radical C2-Ci2hidroxialquenilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquenilo. El término "C3-C12hidroxialquenilo" se refiere a un radical hidroxialquenilo como el definido anteriormente, que contiene de tres a doce átomos de carbono. La parte alquenilo del radical C3-Ci2hidroxialquenilo puede ser opcionalmente sustituida comp se definió anteriormente para un grupo alquenilo. El término "hidroxi-C^Cealquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rh-OH, en donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, y el radical hidroxi está unido a' átomo de carbono terminal. El término "trihaloalquilo" se refiere a un radical alquiló, tal como se definió anteriormente, que está sustituido por tres radicales halo, tal como se definió anteriormente, e.g., trifluorometilo. La porción alquilo del radical trihaloalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un grupo alquilo.
El término "C-i.Cetrihaloalquilo" se refiere a un radical trihaloalquilo tal como se definió anteriormente, que tiene de uno a seis átomos de carbono. El radical d.Cetrihaloalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para un grupo trihaloalquilo. ¡ i El término "trihaloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORg, en donde Rg es un grupo trihaloalquilo como se definió ; I anteriormente. La porción trihaloalquilo del grupo trihaloalcoxi, puede ser opcionalmente sustituida como se definió anteriormente para un I grupo trihaloalquilo. j El término "d.Cetrihaloalcoxi" se refiere a un radical trihaloalcoxi tal como se definió anteriormente, que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo d.Cetrihaloalcoxi puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente, pará un grupo trihaloalcoxi. sustituido como se definió anteriormente para u n g rupo heteroarilo.
Los anillos pueden estar unidos a otros, a través de enlaces directos, o algunos o la totalidad de los anillos pueden estar fusionados unos con otros. Ejemplos incluyen , pero no se limitan a un radical cicloalquilo sustituido por un g rupo arilo; u n g rupo cicloalquilo sustituido por un g rupo arilo, el cual, a su vez, está sustituido por otro g rupo arilo; y así sucesivamente. El término "compuesto estable" y el término "estructura estable" pretenden indicar u n compuesto que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción , a un grado de pu reza útil y su formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "mam ífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como gatos, perros, ratones, ratas, cobayos , gerbos, monos, cerdo, ganado bovino, ovejas , cabras, caballos, conejos, chimpancés, y similares. Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan qüe la serie de eventos descritos subsecuentemente podrían ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en donde d icho evento o circunstancia ocurre, y casos en donde no. Por ejemplo, el término "arilo opcionalmente sustituido" significa que el rad ical arilo puede o no estar sustituido, y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo no sustituidos. El término "veh ículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" , incluye sin limitación , cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente deslizante, agente ed ulcorante, diluyente, conservador, colorante, mejorador de sabor, tensoactivo, agente humectante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsificante, que haya sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, que sea aceptable para uso en seres humanos o animales domésticos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye llanto sales de adición ácidas como básicas. j El término "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres, que no sean biológica o de otra manera indeseables, y que estén formadas con ácidos inorgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canforo-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfc-nico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2>-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido pirog lutámico , ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares. El término "sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" , se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no sean biológica o de otra manera indeseables. Estas sales se prepararon a partir de la ad ición de una base orgánica o inorgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen , pero no se limitan a, sales de sodio , potasio, litio, amon io, calcio, magnesio , fierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y mag nesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen , pero no se limitan a , sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina , dietilamina, trietilamina , tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol , 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucámina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina resinas y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. A menudo, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Tal como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención, con una o más moléculas del disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, en tanto que en otros casos, el compuesto de la invención podría sólo retener inesperadamente agua o ser una mezcla de agua más algún disolvente inesperado. El término "composición farmacéutica" se refiere a i una formulación de un compuesto de la invención, y a un medio comúnmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, e.g., seres humanos.
Tal med io incluye todos los veh ícu los, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere á que la cantidad de u n compuesto de la invención el cual , cuando se administra a u n mam ífero, de preferencia a un ser humano, sea suficiente para llevar a cabo el tratamiento, tal como se define más adelante, de una enfermedad o trastorno mediado por la SCD en el mamífero, de preferencia un ser humano. La cantidad dé un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva", variará dependiendo del compuesto, las formulaciones y vías de administración , la condición y gravedad de la enfermedad, y la edad del mamífero por ser tratado, pero puede ser determinada rutinariamente por un técnico en la materia basándose en sus propios conocimientos y en la presente descripción. El término "tratar" o "tratamiento" tal como se utiliza en la presente, abarca el tratamiento de la enfermedad o trastorno de interés en un mamífero, de preferencia u n ser humano, que tenga la enfermedad o trastorno de interés, e incluye: (i) prevenir la enfermedad o trastorno que se presente en un mam ífero, en particular cuando tal mamífero esté predispuesto al trastorno, pero que aún no se le haya d iagnosticado; (ii) inhibir la enfermedad o trastorno, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o trastorno, es decir, causar la regresión de la enfermedad o trastorno; o (¡v) mejora r los síntomas de la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, tal mejoría incluye, por ejemplo, una reducción del acné, sin tratar la enfermedad o trastorno subyacente. En Otras modalidades, tal mejoría incluye la eliminación de, o una reducción en la cantidad de, uno o más medicamentos tradicionales utilizados en el tratamiento de la enfermedad o trastornos. ; Por lo tanto, el término "tratamiento" i ncluye la profilaxis, cura y retardo del prog reso de la enfermedad o trastorno. Tal como se utilizan en la presente, los términos "enfermedad" y "trastorno" pueden ser utilizados indistintamente, o pueden ser diferentes en que la enfermedad o trastorno particular puede no tener u n agenté causal conocido (de modo que la etiolog ía todavía no se ha resuelto) y> por lo tanto, todavía no sea reconocida como enfermedad , sino sólo como un trastorno o sínd rome indeseable, en donde se han identificado un conjunto de síntomas más o menos específicos, por los médicos. Tal como se utiliza en la presente, los términos "enfermedades dermatológicas" , "trastornos de la piel" y "enfermedades de la piel" pueden utilizarse de manera indistinta , e incluye todos los tipos de enfermedades causadas por cambios en las unidades pilosebáceas (estructuras de la piel que consisten de folículo piloso y sus glándulas sebáceas) . Como ejemplo, las enfermedades dermatológicas o trastornos de la piel no limitantes incluyen , i pero no se limitan a , acné, rosácea, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) y dermatitis seborreica. Otras enfermedades o trastornos de la piel dermatológicos incluyen psoriasis, eczema (dermatitis atóplica) , otros tipos de dermatitis (e.g. dermatitis por contacto, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis alérgica, eczema dishidrótico, eczema dishidrosiforme, dermatitis numular, dermatitis crónica de manos y pies, dermatitis perioral, dermatitis localizada causada por rasguños, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis por estasis, dermatitis neonatal, dermatitis pediátrica, dermatitis localizada por arañazo, eczema por contacto tóxica/irritante, eczema fotoalérgica tipo I o tipo II, y dermatitis seborreica), urticaria^ por contacto, verruga común, esclerosis tuberosa, granulomas piogénicos, epidermolisis bulosa distrófica recesiva, úlceras varicosas, molusco contagioso, queratosis seborreica, queratosis actínica, arrugas causadas por la edad, daño en la piel por el sol, y prurito (comezón). Otras enfermedades o trastornos de la piel dermatológicos que pueden ser tratados mediante una composición de la presente invención, incluyen fotodermatosis, prúrigo, decubitis, ulcus cruris, y piel hipoactiva deficiente. El término "enfermedades o trastornos de la piel dermatológicos" también incluyen, como ejemplos no limitantes, trastornos asociados con cosméticos, cqn una producción y secreción excesiva de sebo, tal como cabello grasoso, piel brillante, piel con aspecto grasoso, y tamaño de poro de la piel agrandado. Los compuestos de la invención, o sus ¡sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden, por lo tanto, proporcionar un aumento de enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden estar definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)-o (S)-o, como (D)-o (L)-para aminoácidos. La présente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-) , (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-, pueden ser préparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales , o ser resueltos utilizando técnicas convencionales, tales como CLAR, utilizando una columna q uiral . Cuando los compuestos descritos en la presente contengan enlaces olefínicos dobles u otros centros de asimetría geométrica, y a menos q ue se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. De ig ual manera , también se pretende incluir todas las formas tautoméricas. El término "estereoisómero" se refiere a u n compuesto conformado por los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales , las cuales no son intercambiables. La presente i nvención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos, e incluye "enantiómeros", lo cual se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares que no se pueden superponer. El término "tautómero" se refiere a un cambio de protones de un átomo de u na molécula a otro átomo de la misma molécula . La presente invención incluye tautómeros de cualesquiera dichos compuestos. El protocolo de nomenclatu ra q u ímica y diagramas de estructu ra empleados en la presente, se fundamentan en las características de nomenclatura química como las utilizadas por Chemdraw versión 7.0.1 (disponible de Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). Para los nombres químicos complejos empleados en la presente, un grupo sustituyente es nombrado antes del grupo al que está unido. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una estructura etilo con un sustituyente ciclopropilo. En los diagramas de estructuras químicas, todos los enlaces están identificados, excepto para algunos átomos de carbono que se asume que están enlazados a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia; ¡ Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, en dónde x y y, ambos, tienen un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0)-; R1, R4, R5, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno; R2 es 2-ciclopropiletilo y R3 es 2,5-diclorofenilo, es decir, un compuesto que tiene la siguiente fórmula: es nombrado en la presente como (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico. Ciertos radicales de los compuestos de la invención se ilujstran en la presente como vínculos entre dos partes de los compuestos de la invención. Por ejemplo, en la siguiente Fórmula (I): W se describe, por ejemplo, como -N(R1)C(0)-, -C(0)N(R1)^, o - N(R1C(0)N(R1)-; y V se describe como -C(O)-, -C(S)- o -C(R10)-. Esta descripción pretende describir un grupo W unido al radical R2 como sigue: R2-N(R1)C(0)-, R2-C(0)N(R1)-, o R2-N(R1)C(0)l^(R|)-; e intenta describir un grupo V unido al radical R3 como sigue: -C(0)-R3, -C(R10)-R3, o -C(S)-R3. En otras palabras, la descripción dé los grupos vinculantes W y V, debe leerse de izquierda a derecha al ver la Fórmula (I), como se ilustró anteriormente. Modalidades de la Invención En una modalidad de la invención como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, un grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en dónde x y y, cada uno, tiene un valor de 1 ; V es -C(O)-; W se selecciona de -C(0)N(R1)- y -N(R1)C(0)-; cada R1 se selecciona independientenfiente de hidrógeno o Ci.C6alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de C7-C12alquilo, C3.C12alquenilo, C7.C12hidroxialquilo, C2- C12alcoxialquilo, C3.Ci2hidroxialquenilo, C3-C 2cicloalquilo, i C - Ci2cicloalquilalquilo, C13-C19aralquilo, C3.C12heterociclilalquilo, y C3. Ci2heteroarilalquilo; cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste; de halo, CLCaalquilo, -OR11, -C(0)OR11, d.Cetrihaloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de C3.C12alquilo, C3-Ci2alquenilo, C3-C12hidroxialquilo, C3-C12 idroxialquenilo, C3-C12alcoxi, C3. Ci2alcoxialquilo, C3.C 2cicloalquilo, C4.C12cicloalquilalquilo, C7. Ci2aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilb, C5- i ¡ C 2heteroarilo y C3-C 2heteroarilalquilo; cada R esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de CLCealquilo, C^Cetrihaloalquilo, CLCetrihaloalcoxi, Ci-Cealcoxi, Ci.Cealquilsulfonilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, -N(R12)2, -C(0)OR11, -S(0)2N(R 2)2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.C3alquilo; cada R11 se selecciona I independientemente de hidrógeno, C^Cealquilo, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno ó C,. C6alquilo. De este grupo de compuestos de la Fórmula (I), un subgrupo de compuestos se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0)-; R1 es hidrógeno; R2 es C4-C12cicloalquilalquilo; R3 es C3-Ci2alquilo o C3.C12alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; R4 y R5 cada uno es hidrógeno; y R6, Rea, R7, R7a Rs Rsa R9 y R9a cadg unQ es hidrógeno.
Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; W es -N(R )C(0)-; R1 es hidrógeno; R2 es C4-C 2cicloalquilalquilo; R3 es Ca.C^cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno. j i Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (II), se refiere a compuestos en donde W es -N(R )C(0)-j R1 es hidrógeno; R2 es C -C12cicloalquilalquilo; R3 es C3-C 2alcoxi; R' y RE cada uno es hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; W es -N(R1)C(Oj|-; R1 es hidrógeno; R2 es C4-C12cicloalquilalquilo; R3 es C7-Ci2;ara|quilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡ qu^ se seleccionan independientemente de halo o CLCetrihaloalquilo; | R4 y R5 cada uno es hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y :R9ajcada uno es hidrógeno. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0)-; R es hidrógeno; R2 es C4-C12cicloalquilalquilo; R3 es C3-C12heterocÍclilo o C5-C12heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alo, d-C6alquilo, d-C6trihaloalquilo o aralquilo; R4 y R5 cada uno es hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uñó es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, un grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en dónde x y y, cada uno, tiene un valor de 1 ; V es -C(O)- o -C(S)-; W se selecciona de -C(0)N(R1)- y -N(R1)C(0)-; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci.C6alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de d esalquilo, C2-C12alquenilo, C2- C12hidroxialquilo, C2.C 2hidroxialquenilo, d-C6alcoxi, C3- C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7- C12aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquiló, Ci. C12heteroarilo y C3_C 2heteroarilalquilo; cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, d-C3alquilo, -OR11, -C(Oj|R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, d.Cetrihaloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquiló; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes! que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, d-C6alquilo, d.Cetrihaloalquilo, d.Cetrihaloalcoxi, d. C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -OC(Q)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R 2)2, i cicioalquilo, heterociclilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, Cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se seleccionan de un átomo de hidrógeno o d.Cgalquilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cadaiuno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo d.Caalquilo; o R6 y R6a juntos, o R9 y R9a juntos, son un grupo oxo, en tanto que el resto de los radicales R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.Caalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, CLCealquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci.Cealquilo. De este grupo de compuestos de la Fórmula (I), un subgrupo de compuestos se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)- o -C(S)-; W es -N(R1)C(0)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metóki y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo desalquilo. De este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), un grupp de compuestos se refiere a compuestos en donde R2 es C4-C12cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de -OR11, d-C3alquilo o arilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con ijno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, d-C6alquilo, d-C6trihaloalquilo, d-C6trihaloalcoxi, d.C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R 2)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, d.C6alquilo, C3-C6cicloa|quilo, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o d.C6alquilo. ! Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula O. se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es Ci.C12alquilo o d-d2alquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ariloxi, -C(0)R11, -OC(0)R11 o -C(0)OR11; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, d-C6alquilo, ' d-dtrihaloalquilo, d-C6trihaloalcox¡, d.C6alquilsulfonilo, -N(R1 )2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R1i se selecciona independientemente de hidrógeno, d.C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o d.C6alquilo. \ Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es C2- d2h¡droxialquilo, C2.C12hidroxialquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, d.Cealquilo, C-|. C6trihaloalquilo, d.Cetrihaloalcoxi, CLCealquilsulfonilo, -N(R 2)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, d.Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci.C6alqu¡lo. i Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula ( - se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 -C7. C 2aralquilo, en donde la porción arilo del radical C7-C12aralqüilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, d dalquilo, -OR11, -C(0)OR11, d-C6trihaloalquilo, cicloalquilo y arilo, y la porción alquilo del radical C7-C 2aralquilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, -OR11 y -OC(0)R11; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci.C6alquilo, d-Cetrihaloalquilo, d C6trihaloalcoxi, d-C6alquilsulfonilo, -N(R 2)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R 2)2 y cicloalquilo; y cada R 1 se selecciona independientemente de hidrógeno, d -dalquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci.C6alquilo.
Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es d-Cealcoxi o C3-C12alcoxialquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo o C3-C6cicloalquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, d -dalquilo, d C6tr¡haloalquilo, d-Cetrihaloalcoxi, d.dalquilsulfonilo, -N(R12)2, -OC(0)R11, -C(0)QR11, -S(0)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.C6alquilo, C3-C6ciclóalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci.C6alquilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, d -dalquilo, -OR11, -C(0)R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R12)2, d-CetrihaloalqUilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquiló; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con d-C6trihaloalquilo o d-C6trihaloalcoxi; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, d.C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno o O^C^quilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es d. C12heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyéntes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, d-dalquilo, -OR11, -C(0)R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R12)2 y d-C6trihaloalqu¡lo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con d-Cetrihaloalquilo o Ci.Cetrihaloalcoxi; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, d-dalquilo, C3-C6cicloa|quilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grjupos halo); y cada R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno o d-dalquilo. De este conjunto de compuestos de la Fórmula (I), un subconjunto de compuestos se refiere a compuestos en donde CL C12heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, purinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiadiazólilo, tiazolilo y piridazinilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde V es -C(O)-; R2 es C3- C12heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo o C3-C12heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxoj Ci. C3alquilo, -OR11, -C(0)R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R12)2 y d-C6trihaloalquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, d-C6trihaloalquilo o CLCetrihaloalcoxi; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, d-dalquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o C .C6alquilo. Del grupo de compuestos de la Fórmula (I) tal como se estableció anteriormente, otro subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -C(0)N(R1)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a„ R7, R7a- R8, R8a> R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.C3alquilo. De este subgrupo de compuestos, un grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde R2 es C3-C12cicloalquilo o C4.C 2cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de -OR11, O^C^quilo, C^Cetrihaloalquilo o arilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, d.Cetrihaloalquilo y d. Cetrihaloalcoxi; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, C^Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde R2 es C^C^alquilo, C2. C 2alquenilo, CLCealcoxi o C3-Ci2alcox¡alquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, Ci.C3alquilo, -OR11, -C(0)R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R12)2, -N(R12)2, CLCetrihaloalquilo, cicloalquilo y arilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, Ci_C6trihaloalquilo o C,. C6trihaloalcoxi; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, C^Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo o arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cadia R 2 se selecciona independientemente de hidrógeno o CLCealquilo. Otro conjunto de este subgrupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde R2 es C -C12aralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tioxo, C3alquilo, -OR11, -C(0)R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R 2)2, -N(R 2)2, CLCetrihaloalquilo, cicloalquilo y arilo; R3 es fénilo opcionalmente sustituido con halo, d.Cetrihaloalquilo o C,. C6trihaloalcoxi; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, aralquilo q arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo); y cada R^2 se selecciona independientemente de hidrógeno o CLCealquilo. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1)C(O R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es ciclopropiletilo o ciclopropllmetilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno es hidrógeno; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en dónde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0) R es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es C^Cealquilo opcionalmente sustituido con -C(0)OR11; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno es hidrógeno; R6, R6a R7 R7a r8j Rea R9 y R9a ca(ja unQ es hidrógeno; y R11 es hidrógeno, metilo, etilo ó 1 ,1-dimetiletilo. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0)÷-; R es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es 2-feniletilo ó 3-fenilpropilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de cloro, fluoro o -OR11; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de flüoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno es hidrógeno; R6, R6a, R7, R?a r8 R8a r9 y R9a cada un0 es nidrogeno¡ y R es hidrógeno, metilo, etilo ó 1 ,1-dimetiletilo. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno tiene un valor de 1 ; V es -C(O)-; W es -C(0)N(R1)-; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es ciclopropiletilo, ciclopropilmetllo o i ciclopentiletilo; R es fenilo opcionalmente sustituido con uno ó más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste dé fluoro, cloro y trifluorométilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorométilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en dónde x y y, cada uno, tiene un valor de 1 ; V es -C(O)-; W es -C(0)N(R1)÷; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es C-,.C6alqu¡lo; R3 es fénilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorométilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de éntre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorométilo; y R6, R6a, R7, R7a. R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -C(0)N(R1)-!; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es 3-fenilpropilo; R3 es fénilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes qué se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, un grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en dónde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1C(Ó)N(IR1)-; cada R es un átomo de hidrógeno o un grupo Ci.Cealquito; R2 se selecciona del grupo que consiste de C3-C 2alquilo, C3-C12alquenilo, C3-Ci2hidroxialquilo, C3-C12hidroxialquenilo, C3.C12alcoxialquilo, C3- Ci2cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, C3.C12heterociclilo, C3- C 2heterociclilalquilo, arilo, C7-C12aralquilo, CLC^heteroaril , y C3. Ci2heteroarilalquilo; cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, oxo, tioxo, Ci.C3alquilo, -OR 1, -C(0)OR11, d.Ce-trihaloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de C3.Ci2alquilo, C3_ C 2alquenilo, C3-C12hidroxialquilo, C3.C 2hidroxialquenilo, C3- C12alcoxi, C3.C12alcoxialquilo, C3-C 2cicloalquilo, C4.
Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-C12aralquilo, C3.C12heterociclilo, C3- C12heterociclilalquilo, Ci.C12heteroarilo y C3.C12heteroarilalquilo; en donde cada uno de los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de Ci.Cealquilo, Ci.C6trihaloalquilo, Ci.Cetrihaloalcoxi, C^Cealco i, C^Cealquilsulfonilo, halo, ciano, nitro, hidroxi, -N(R12)2, -C(0)OR11, -S(0)2N(R12)2) cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada 'uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno ó C3alquilo; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo C^Csalquilo; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos forman un grupo oxo, en tanto que el resto de los radicales R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo d.Caalquilo; o uno de entre R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de entre R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, en tanto que el resto de los radicales R6, R6a, R7, R7a> R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se seleccioné dé un átomo de hidrógeno o C-i-C3alquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.C6alquilo, C3-C6alquilo, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o C^Cealquilo. De este grupo de compuestos de la Fórmula (I), un subgrupó de compuestos se refiere a compuestos en donde R2 es C3-C12cicloalquilo o C4-C12cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de -OR11, C^Csalquilo o arilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, C-i_C6tririaloalquilo y d. C6trihaloalcoxi; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde R2 es C7-Ci2áralquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes qué se seleccionan del grupo que consiste de halo, -OR 1 o C^Cüalquiló; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; que se seleccionan del grupo que consiste de halo, Ci.Cetrihaloalquilo y C^Cetrihaloalcoxi; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, -OR11 o Ci-C3alquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, Ci.Cgtrihaloalquilo y Ci. C6trihaloalcoxi; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, C Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo. Otro subgrupo de este grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde R2 es C3-C 2alqui|o, C3-C12hidroxialquilo o C3-C12alcoxialquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, -OR11 o -C(0)OR11; Ra es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, C^Cstrihaloalquilo y C^Cetrihaloalcoxi; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1C(0)N(R1)-; cada R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es bencilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes qué se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R$a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y Rea cada uno es hidrógeno. En otra modalidad de la invención, tal como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, otro grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, tiene un valor de 1; V es -C(O)-; W es -N(R1)C(0)N(R1)-; cada R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es pentilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de fluoro, cloro y trifluorometilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona dé entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a R8 R8a R9 y R9a cadg unQ eg njdrogeno En otra modalidad de la invención, como se establece anteriormente en el Resumen de la Invención, un grupo de compuestos de la Fórmula (I), se refiere a compuestos en donde x y y, cada uno, independientemente, tiene un valor de 1 ; V es -C(R10)H; W es -N(R1)C(0)-; cada R es un átomo de hidrógeno o un grupo C . C6alquilo¡ R2 se selecciona del grupo que consiste de C7-C12alquilo C2.C12alquenilo, C7.C12hidroxialquilo, C2-C 2h¡droxialquenilo, C^. C12alcoxi, C2-C12alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4- C 2cicloalquilalquilo, Ci3-C19aralquilo, C3.C12heterocicliló, C3- C12heterociclilalquilo, d.C^heteroarilo, y C3.C12heteroarilajqu¡lo; cada R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, oxo, tjoxo, d.Caalquilo, -OR11, -C(0)R11, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)N(R 2)2, -N(R 2)2, Ci.C6trihaloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, árilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo; R3 se selecciona del grupói que consiste de CLC-^alquilo, C2.Ci2alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2- C12hidroxialquenilo, Ci.C 2alcoxi, C2-Ci2alcoxialquilo, C3. C 2cicloalquilo, C4.C12cicloalquilalquilo, arilo, C7.C12aralquilo, C3- C12heterociclilo, C3-C12heterociclilalquilo, CLC^heteroarilo y C3. C12heteroarilalquilo; cada R3 está opcionalmente sustituido con uno o m s sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, Ci.C6alquilo, d.Cetrihaloalquilo, C,. C6trihaloalcoxi, Ci.C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilcicloalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o un grupo R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo d.Csalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci.Cealquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o C^Cealquilo. De este grupo de compuestos de la Fórmula (I), un subgrupo de compuestos se refiere a compuestos en donde R2 es C3-C12cicloalquilo o C4-C12cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, Ci.Cetrihaloalquilo, -OR 1, Ci-C3alquilo o arilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, cianb, nitro, hidroxi, C^Cealquilo, C^Cetrihaloalquilo, C^Cetrihaloalcoxi, d. C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, -S(0)2N(R12)2 y cicloalquilo; cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, d.Cealquilo, C3-C6c¡cloalquilo, arilo o aralquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o C^Cealquiló. En la presente, se describen modalidades específicas de los grupos descritos anteriormente, subgrupos y conjuntos de compuestos de la Fórmula (I), en los Ejemplos que se presentan más adelante. ¡ En una modalidad, los métodos de la invención se refieren al tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por la estéaril-CoA desaturasa (SCD), especialmente la SCD humana (hSCP), de preferencia las enfermedades son trastornos de la piel tales como acné, rosácea, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial), dermatitis seborreica, y similares mediante la administración de una Cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno de la piel que se selecciona del grupo que consiste de acné, rosácea, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) y dermatitis seborreica, y cualquier combinación de estos trastornos, en donde el método comprende la administración a un mamífero que necesite del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención. , En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende los compuestos de la invención en un vehículo y una cantidad efectiva farmacéuticamente aceptables para modular la actividad de la SCD, o para tratar trastornos de la piel mediados por la SCD, tales como acné, rosácea, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) y dermatitis seborreica, y similares, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un ser humano. En una modalidad de tal composición, el paciente puede tener concentraciones elevadas en la producción de sebo o en el número o tamaño de las glándulas sebáceas de la piel, antes de la administración de dicho compuesto de la invención , y el compuesto de la invención está presente en u na cantidad efectiva para reducir dicha producción de sebo o números/tamaños de glándulas sebáceas. Uti lidad y Prueba de los Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos farmacéuticos para la utilización de los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por la estearil-CoA desaturasa (SCD), especialmente la SCD humana (hSC D) , de preferencia trastornos de 'a piel tales como acné, rosácea, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) y dermatitis seborreica , y similares, mediante la administración a un paciente que necesite de tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un agente modulador de la SCD, especialmente un agente inhibidor. i Tal como se utiliza en la presente, el término "rosácea" es un término clínico reconocido, utilizado para describir una enfermedad que comprende eritema (bochornos y ruborización) en la parte central de la cara y en las mejillas, nariz, cuello, pecho o frente; telangiectasia (dilatación de los vasos sangu íneos superficiales de la cara) , pápulas convexas enrojecidas (pequeños granos) y pústulas, ojos en rojecidos con sensación arenosa , sensación de árdór y picazón, y nariz roja lobulada (rinofima). Tal como se utiliza en la presente, el término "piel seborreica" (o "dermatitis seborreica") es un término clínico reconocido utilizado para describir una enfermedad q ue comprende piel descarrilada, descamación, picazón, cuero cabelludo, cara y tronco enrojecidos. Tal como se utiliza en la presente, el término "psoriasis" incluye, pero no es un ejemplo limitante de, psoriasis vulgar, eczema descamativo, psoriasis pustulosa, psoriasis artropática, y eritroderma psoriático. Tal como se utiliza en la presente, el término "acné" incluye todos los tipos de acné. Ejemplos no limitantes de acné incluyen, pero no se limitan a, acné inflamatorio, acné no inflamatorio, ¡acné cosmético, acné estival, acné conglobata, acné excoriado, acné nodular, acné vulgar, hidradenitis supurativa (acné inverso), acné fulminante, acné tetrada, acné del recién nacido, acné senil, formas de acné mecánico (acné excoriado); foliculitis con acné superinfectado (por estafilococos), acné ocupacional (por ejemplo, acné por contacto con cloro), puntos negros (comedones cerrados), puntos blancos (comedones abiertos), y acné del adulto (acné con comedones, pápulas, pustuloso, nodular; es decir, acné nodular, acné noduloquístico). Modalidades de la invención proporcionan métodos para tratar o prevenir un trastorno de la piel tal como acné, rosácea, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) y dermatitis seborreica, y similares, que comprende administrarle a un animal, tal como un mamífero, especialmente un ser humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto dé la invención, en donde el compuesto modula (de preferencia inhibe) la actividad de la SCD, de preferencia la SCD1 humana. De conformidad con modalidades de la invención, la modulación o inhibición de la actividad de la SCD puede ser determinada utilizando cualquier ensayo conocido en la técnica, tal como el que se describe más adelante en el Ejemplo 33. De manera similar, el valor general de los compuestos de la invención en el tratamiento de trastornos o enfermedades de la piel, puede ser evaluado utilizando modelos estándar en animales en la industria, para demostrar la eficacia de estos compuestos en el tratamiento de trastornos de la P<el tales como acné, rosácea, o piel seborreica. Los compuestos de la invención son inhibidores de la delta-9 i desaturasas (por ejemplo, la SCD) y son útiles para tratar o prevenir enfermedades y trastornos que surgen de la actividad aberrante de la delta-9 desaturasa (por ejemplo, la SCD). Una enfermedad o trastorno mediado por la SCD también incluye un trastorno de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), o un trastorno de la piel, que incluye pero no se limita a, eczema, acné, rosácea, piel seborreica, psoriasis, formación o prevención de cicatrices queloides, enfermedades relacionadas con la producción o secreción de membranas mucosas, tales como ácidos grasos monoinsaturados, ésteres cerosos y similares. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar un trastorno o enfermedad de la piel, tal como acné, rosácea, y piel seborreica. ] Los compuestos identificados en la presente descripción, inhiben la desaturación de diversos ácidos grasos (tales como la desaturación C9-C 1 0 de la estearil-CoA) por las delta-9 desaturasas, tal como la estearil-CoA desaturasa 1 (SCD 1 ). Por lo tanto, estos compuestos inhiben la formación de diversos ácidos grasos y los metabolitos corriente abajo de los mismos. Esto puede causar una acumulación de estearil-CoA o palmitoil-CoA, y otros precursores corriente arriba de diversos ácidos grasos, lo cual posiblemente podría dar como resu ltado u n circuito de retroalimentación negativa , causando un cambio global en el metabolismo del ácido graso . Cualquiera de estas consecuencias podría , por último, ser responsable del beneficio terapéutico general proporcionado por estos compuestos . Típicamente, u n agente terapéutico in hibitorio de la SCD exitoso, cumplirá con alguno o todos los criterios siguientes. La disponibilidad oral deberá ser igual o mayor del 20% . La eficacia en modelos animales es menor de aproximadamente 2 mg/kg, 1 i mg/kg , ó 0.5 mg/kg , y la dosis objetivo en seres humanos está entre 50 y 250 mg/70 kg , aunque las dosis fuera de este rango podrían ser aceptables ("mg/kg" significa miligramos del compuesto por kilog ramo de masa corporal del sujeto a quien se le está administrando); El índice terapéutico (o relación de la dosis tóxica con respebto a la dosis terapéutica) , deberá ser mayor de 1 00. La potencia (expresada como valor C I5o) deberá ser menor de 10 µ? , de preferencia por abajo de 1 µ ? y más preferiblemente por abajo de 50 n . La C Q es la concentración de un compuesto requerido para alcanzar un 50% de inhibición de la actividad de la SCD. Cualquier proceso para medir la actividad de las enzimas SCD, de preferencia enzimas SCD mu|rinas o humanas, puede ser utilizado para evaluar la actividad de los compuestos. Los compuestos de la invención demuestran una Cl50 en un ensayo microsomal preferiblemente menor de 10 µ?, menor de 5 µ?, menor de 2.5 µ?, menor de 1 µ?, menor de 750 nM, menor de 500 nM, menor de 250 nM, menor de 100 nM, menor de 50 nM, y más preferiblemente menor de 20 nM. El compuesto de la invención puede mostrar inhibición reversible (es decir, inhibición competitiva) ¡y de preferencia no inhibir otras proteínas de unión a fierro. La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de la SCD, se logró fácilmente utilizando la enzima SCD y I el procedimiento de ensayo microsomal descrito en Brownlie et al., supra. Cuando se probaron en este ensayo, los compuestos de la invención tuvieron menos del 50% de actividad de SCD remanente a una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, de preferencia menor de 40% de actividad de SCD remanente a una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, más preferiblemente menor de 30% de actividad de SCD remanente a una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, y aún más preferiblemente menor de 20% de actividad de SCD remanente a una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, por lo que se demuestra que los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la actividad de la SCD. Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación de estructura-actividad (REA) entre los compuestos de prueba y la SCD. Ciertos grupos R tienden a proporcionar compuestos inhibitorios más potentes. El análisis de la REA es una de las herramientas que los técnicos en la materia pueden emplear en el presente, para identificar modalidades preferidas de los compuestos de la invención, para utilizarlas como agentes terapéuticos. Otros métodos de prueba de los compuestos descritos en la presente, también están fácilmente disponibles para los téchicois en la materia. Por lo tanto, además, dicho contacto puede realizarse in vivo. En tal modalidad, un compuesto de la invención puede ser administrado (de preferencia por aplicación tópica) a un sujeto que sufra de un trastorno de la piel y que quiera prevenir dicho trastorno.
En modalidades especificas de tales procesos in vivo, dicho cambio en la actividad de la SCD1 en dicho animal, es una disminución en la actividad, de preferencia en donde dicho agente modulador de la SCD1 no inhibe sustancialmente la actividad biológica de una delta-5 desaturasa, delta-6 desaturasa o sintetasa de ácido graso. Los sistemas modelo útiles para la evaluación del compuesto pueden incluir, pero no se limitan a, el uso de microsomas hepáticos, tales como de ratones. Otro método adecuado para determinár la eficacia in vivo de los compuestos de la invención, es para medir indirectamente su impacto sobre la inhibición de la enzima SCD, al medir el índice de desaturación del sujeto después de la administración del compuesto. El término "índice de Desaturación" I tal como se emplea en la presente descripción, significa la relación del producto sobre el sustrato para la enzima SCD medida a partir de una muestra de tejido dada. Esto puede ser calculado utilizando tres diferentes ecuaciones: 18:1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/ó 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de desaturación 16:0 sobre el sustrato 16:0). El índice de Desaturación principalmente es medido en los triglicéridos hepáticos o triglicéridos en plasma, pero también puede ser medido en otras fracciones lipídicas seleccionadas de una diversidad de tejidos. El índice de Desaturación, generalmente hablando, es una herramienta para el perfil lipídico en plasma. Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, debe ser, por supuesto, entendido, que la referencia a soluciones amortiguadoras, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo particulares y similares, no se pretende que sean limitantes, sino que sean leídas de tal modo de incluir todos los materiales relacionados i que un técnico en la materia reconocería que es de interés o valor en el contexto particular en donde se presente tal discusión. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema amortiguador o medio de cultivo por otro, y aún lograr resultados similares, si no idénticos. Los técnicos en la materia tendrán suficiente conocimiento de tales sistemas y metodologías tanto como sea posible, sin excesiva experimentación, para realizar tales sustituciones, dé tal manera que sirvan de manera óptima a sus propósitos, al utilizar los métodos y procedimientos descritos en la presente. Composiciones Farmacéuticas de la Invención v Administración La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención.' Eh una modalidad, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos o composiciones de la invención pueden ser preparados en cualesquiera formas farmacéuticas de dosificación adecuadas, incluyendo administración oral; inyecciones (por ejemplo subcutánea), y administraciones tópicas (por ejemplo, soluciones, lociones, cremas, pastas, emulsiones, suspensiones, etcétera). Si se prepararon para aplicaciones tópicas, las composiciones además pueden compr nder un mejorador de penetración en la piel, tal como SEPA-09™ o monoetiléter de dietilenglicol (DEGEE, o transcutol™). En tales preparaciones, los compuestos de la invención estarán en una cantidad o concentración suficiente para efectuar la modulación o inhibición de la SCD. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente, pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, que incluya cualquier diluyente o excipiente adecuado, el cual incluya cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos dañinos al individuo que reciba la composición, y que pueda ser administrado sin causar toxicidad excesiva. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a líquidos, tales como agua, solución salina, glicerol y etanol, y similares. Una discusión completa de los vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes u otros excipientes se presentan en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., edición vigente). Los técnicos en la materia saben cómo determinar las dosis adecuadas de los compuestos para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados en la presente. Las dosis terapéuticas generalmente son identificadas por medio de un estudio de dosis variables en seres humanos, basándose en evidencia preliminar derivada de estudios con animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos secundarios indeseables para el paciente. El rango de dosis preferido para un animal es de 0.001 mg/kg a 1Q.000 mg/kg, incluyendo 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg y 2.0 mg/kg, aunque se piensa que las dosis fuera de este rango pueden ser aceptables. El esquema de dosificación puede ser de una vez o dos veces al día, aunque más o menos a menudo, pueda ser satisfactorio. Los técnicos en la materia también estarán familiarizados con los métodos de administración determinantes (oral, intravenosa, por inhalación, subcutánea, tópica, etc.), formas farmacéuticas, excipientes farmacéuticos adecuados y otras sustancias relevantes para la administración de los compuestos, para un sujeto que necesite del mismo. En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la presente se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo, como agentes de ejemplo para propósitos comparativos, para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento de, o protección de, las diversas enfermedades descritas en la presente. Preparación de los Com puestos de la Invención Debe entenderse en la siguiente descripción , que las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas son permisibles sólo si tales contribuciones dan como resu ltado compuestos estables. También deberá ser apreciado por los técnicos en la materia , que en el proceso descrito más adelante, podría ser necesario que los grupos funcionales de los compuestos intermediarios sean protegidos por grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi , amino, mercapto y ácido carboxflico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialqu'iljsililo o diarilalquilsililo (e.g . , t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo) , tetrahidropiranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen f-butoxicarbonilo , benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo o arilalq uilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo . Se pueden agregar o remover grupos protectores de conformidad con las técnicas estándar, las cuales son conocidas por los técnicos en la materia y son tal como se describen en la presente.
El uso de grupos protectores se describe en detalle en GÍreen, T. W. y P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1599), 3a. Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo. También deberá apreciarse por los técnicos en la materia, que aunque tales derivados protectores de los compuestos de la presente invención pueden no poseer actividad farmacológica como tales, éstos pueden ser administrados a un mamífero, y en lo sucesivo ser metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invención que sean farmacológicamente activos. Tales derivados pueden, por lo tanto, ser descritos como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcanqe de la misma. Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran los métodos para elaborar los compuestos de la invención. Se entiende que un técnico en la materia podría elaborar estos compuestos mediante métodos similares o mediante métodos conocidos por un técnico en la materia. En general, las materias primas pueden ser obtenidas a partir de fuentes como Sigma Aldrich, Lancaster Synthes|is, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI y Fluorochem USA, etc., o ser sintetizados de conformidad con fuentes conocidas por los técnicos en la materia (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley, Diciembre 2000)), o ser preparadas tal como se describe en la presente. i En general, los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención, en donde W es -N(R1)C(0)-, pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento general, tal como se describe en el Esquema de Reacción 1. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Fórmula (I) Las materias primas del comercialmente dispon ibles, o con los métodos conocidos por los métodos descritos en la presente. E n general , los compuiestós de I secó. La fase orgánica se concentró al vacío, para obtener el compuesto de la Fórmula (104). Compuesto 106. A una solución en agitación del compuesto de la Fórmula (104) (1 equivalente) en un disolvente tal como diclorometano, tolueno o THF, se le añadió la solución de clorüro o bromuro de la Fórmula (105) (1 equivalente) en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hünigs a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6-18 horas, y posteriormente la reacción fue detenida con agua. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera y se secó, y posteriormente se concentró al vacío, para obtener el producto de la Fórmula (106), el cual se purificó adicionalmente por cromatografía o cristalización. Compuesto 107. Una solución de un compuesto de la Fórmula (106) obtenido anteriormente se disolvió en un disolvente adecuado, y el éster se transformó en un ácido carboxilico bajo condiciones estándar conocidas por un técnico en la materia, para obtener el ácido carboxilico de la Fórmula (107). Compuesto de la Fórmula (I). A una solución de un compuesto de la Fórmula (107) (1 equivalente) en un disolvente, tal Como diclorometano, tolueno o THF, se le agregó una base tal como trietilamina o base de Hünigs (2.5 equivalentes), seguido por la adición de un agente de acoplamiento tal como N-(3-dimetilaminopropilJ-N'-etilcarbodiimida (1.1 equivalentes). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a una hora y se agregó una amina de la Fórmula (108) (1.1 equivalentes). La mezcla se agitó durante 8-24 horas, posteriormente se lavó con agua, se secó y concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna o cristalización de un disolvente adecuado, produjo el compuesto de la Fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención, en donde W es -N(R1)C(0)-, pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento general, tal como se describe en el Esquema de Reacción 2. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Fórmula (I) Las materias primas para el esquema de reacción anterior están comerciaimente disponibles o se pueden preparar de conformidad con los métodos conocidos por un técnico en la materia o por métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se prepararon en el esquema de reacción anterior, como sigue: Com puesto 1 1 1 . A una solución del ácido 6-cloropiridazinil-3-carboxílico sustituido de la Fórmula (109) (1 equivalente) en un disolvente tal como diclorometano, tolueno o TH F , se le agregó una base tal como trietilamina o base de Hünigs (2.5 equivalentes), seguido por la adición de un agente de acoplamiento tal como N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1 . 1 eq uivalentes) . La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a una hora y se agregó una amina de la Fórmula (1 1 0) (1 .1 equivalentes) . La mezcla se agitó durante 8-24 horas, posteriormente se lavó con agua, se secó y concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna o cristalización de un disolvente adecuado produjo el compuesto de la Fórmula (1 1 1 ) . Compuesto 1 13. U na mezcla del compuesto de la Fórmula (1 1 1 ) (1 equivalente) y el compuesto de la Fórmula (1 1 2) (3 equivalentes) en un disolvente, tal como ? , ?-dimetilformamida o acetonitrilo, se sometió a temperatura de reflujo durante 1 -4 horas. El disolvente posteriormente se removió al vacío. El residuo se disólvió en un disolvente tal como diclorometano o acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y salmuera , y posteriormente se secó. La fase orgánica se concentró al vacío, para obtener el compuesto de la Fórmula (1 1 3) . Compuesto de la Fórm ula (I). A una solución en agitación del compuesto de la Fórmula (1 1 3) (1 equivalente) en un disolventé, tal como diclorometano, tolueno o TH F, se le ag regó la solución de cloru ro o bromuro de la Fórmula (1 14) (1 equivalente) en presencia de una base, tal como trietilamina o base de H ünigs, a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatu ra ambiente durante 6-1 8 horas y posteriormente , la reacción fue detenida con agua. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera y se secó, y posteriormente se concentró al vacío, para obtener el compuesto de la Fórmula (I) , el cual se purificó adicionalmente por cromatografía o cristalización. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) dje la presente invención , en donde W es -C(0)N(R1 )-, pueden ser sintetizados sig uiendo el procedimiento general, tal como se describe en el Esquema de Reacción 3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Las materias primas para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de conformidad con los métodos conocidos por un técnico en la materia o por métodos descritos en la presente. En general, los compuestos de la invención se prepararon en el esquema de reacción anterior, como sigue: Compuesto 117. A una solución en agitación de la amina de la Fórmula (115) (1 equivalente) en un disolvente tal como diclorometano o tolueno, se le agregó la solución de cloruro o í bromuro de la Fórmula (116) (1 equivalente) en un disolvente, tal como diclorometano o tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hünigs. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado y posteriormente, la reacción fue detenida con agua. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera y se secó, y posteriormente se concentró al vacío, para obtener el producto de la Fórmula (117). Compuesto 118. Una solución del compuesto de la Fórmula (117) obtenido anteriormente, se disolvió en un disolvente adecuado, y el grupo protector R' se removió bajo condiciones de desprótección estándar tal como hidrólisis o hidrogenación, para obtener la amina de la Fórmula (118). Compuesto 120. Una mezcla de cloropiridazina de la Fórmula (119) (1 equivalente) y la amina de la Fórmula (118) obtenida anteriormente (1.5 equivalentes) en un disolvente adecuado, se calentó a temperatura de reflujo durante 4-24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución básica tal como solución de NaOH. La fase acuosa se sometió a extracción mediante un disolvente orgánico tal como diclorometano o acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, y el combinado se secó, posteriormente se evaporó hasta sequedad . El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna o cristalización , para obtener el compuesto de la Fórmula ( 1 20) . Com puesto de la Fórm ula (I). Método A. A una solución en agitación del compuesto de la Fórmula (1 20) ( 1 equivalente) en un disolvente tal como diclorometano, acetonitrilo o tolueno, se le añadió la solución de un compuesto de la Fórmula (121 ) (1 eq uivalente) en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hünigs (1 equivalente) , a O°C . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente d ura nte 8-24 horas, y posteriormente la reacción fue detenida con ag ua . La fase orgánica se lavó con ag ua, con salmuera y se secó, y posteriormente se concentró al vacío. La purificación adicional por cromatografía en columna o cristalización de un disolvente adecuado, produjo el compuesto de la Fórmula (I). Método B. A una solución de un ácido carboxílico de la Fórmula (1 22) ( 1 equivalente) en un disolvente, tal como diclorometano, tolueno o TH F, se le añadió una base tal como trietilamina o base de Hünigs (2.5 equivalentes), seguido por la adición de un agente de acoplamiento tal como (3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida ( 1 .1 equivalentes) . La mezcla resultante se agitó durante 1 5 minutos a una hora y se añadió una amina de la Fórmula (120) ( 1 .1 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8-24 horas, posteriormente se lavó con agua, se secó y concentró al vacío. La purificación por cromatog rafía en colum na o cristalización de u n disolvente adecuado, prod ujo el compuesto de la Fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (IV) de la presente invención pueden ser sintetizados siguiendo el procedimiento general, tal como se describe en el Esquema de Reacción 4. ESQ U EMA DE REACCIÓN 4 Fórmula (IV) , Las materias primas para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de conformidad con los métodos conocidos por un técnico en la materia o por métodos descritos en la presente. En general , los compuestos de la invención se prepararon en el esquema de reacción anterior, como sigue: Compuesto de la Fórmula (IV): Método C. A una solución en agitación del compuesto de la Fórmula ( 120) (1 equivalente) en un disolvente anhidro tal como DMF , se le añadió un isocianato de la Fórmula (1 23) (3 equivalentes) , y la mezcla posteriormente se calentó a 60-80°C durante 4-24 horas. La mezcla se concentró al vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna o cristalización de un disolvente adecuado, produjo el compuesto de la Fórmula (IV) . Método D. U n compuesto de la Fórmula ( 1 20) (1 eq uivalente) se agregó lentamente a una solución helada de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (1 .5 a 2.5 equivalentes) en un disolvente anhidro tal como diclorometano. La temperatura posteriormente se ajustó a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante ótras 2-8 horas. Posteriormente se añadió a la mezcla de reacción, una amina de la Fórmula (124) ( 1 equivalente), la cual se agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. ¡ La mezcla de reacción entonces se lavó con una solución satu rada de bicarbonato de sodio y de salmuera , se concentró y purificó por cromatografía rápida en columna, para obtener el compuesto de la Fórmula (IV). Aunq ue cualquier técnico en la materia es capaz de preparar 'os compuestos de la invención de conformidad con las técnicas generales descritas anteriormente, por conven iencia en otra parte de la presente descripción se proporcionan más detalles específicos de las técnicas de síntesis para los compuestos de la invención . De nuevo, todos los reactivos y condiciones de reacción empleados en la síntesis, son conocidos por los técnicos en la materia, y están disponibles en fuentes comerciales usuales. PREPARACIÓN 1 SÍNTESIS DE 2-CICLOPROPILETILAMINA Se agregó ácido sulfúrico concentrado (20.66 mL), por goteo, a una suspensión en agitación vigorosa de hidruro de litio-aluminio (764.4 mmol) en 800 mL de éter etílico anhidro (40 mL) a 0°C durante al menos un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, y se agregó, por goteo, una solución de ciclopropilacetonitrilo (246.5 mmol) en; 100 mL de éter etílico anhidro. La mezcla resultante se calentó á reflujo durante 2 horas, posteriormente se enfrió a 0°C, la reacción fue detenida cuidadosamente con hielo triturado. Se agregó una solución de 38 g de NaOH en 350 mL de agua, y la fase orgánica se decantó a partir del precipitado de hidróxido de aluminio resultante. El precipitado se lavó vigorosamente con éter etílico (3 x 600 imL). I Todos los extractos etéreos se combinaron, el combinado se secó sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se destiló para obtener 172.5 mmol de 2-ciclopropiletilamina, en forma de un líquido incoloro (p.e. ~100-108°C). Rendimiento del 70%. PREPARACIÓN 2 SÍNTESIS DEL ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A una solución en agitación mecánicamente de 3-clóro-6-metilpiridazina (155.6 mmol) en 140 mL de ácido sulfúrico concentrado, se le agregó lentamente dicromato de potasio finamente pulverizado (55.40 g), la temperatura se mantuvo por debajo de 50°C.
Cuando se concluyó la adición, la agitación se continuó durante otras 4 horas a 50°C. El líquido viscoso de color verde oscuro posteriormente se enfrió y se le agregó cuidadosamente hielo triturado. La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo (6 x 400 mL). Los extractos de acetato de etilo se combirlaron y el combinado se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se concentró al vacío para obtener ácido 6-cloropiridazin-3-carbúxílico de color ligeramente rojo (106.6 mmol). Este material se utilizó para la siguiente reacción sin mayor purificación. Rendimiento del 69%. p.f- 145°C (con descomposición). H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 13.1, 8.20, 8.05. PREPARACIÓN 3 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- CLOROPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A una solución del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (15.8 mmol) en diclorometano (95 mL), se le añadió diisopropiletilamina (46.7 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (23.7 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (23.7 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y se agregó 2-ciclopropiletilamina (20.2 mmol). Después de agitar durante 36 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL), posteriormente se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se removió al vacío. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30% en hexanos), produjo el compuesto del título (8.70 mmol). Rendimiento del 55%. PREPARACIÓN 4 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- CLOROPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO La mezcla del ácido 6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-carbóxílico monohidratado (3.16 g; 20.0 mmol), dimetilformamida (0.5 mL) y cloruro de tionilo (5-7 mL) en cloroformo (70 mL) se mantuvo á 50-60°C toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo sólido se disolvió en diclorometano (7|0 rrjiL) y se agregó por goteo a la mezcla de 3-metilbutilamina (30 mmol, 2.7 mL) y trietilamina (5 mL) en diclorometano (150 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min., se lavó de manera secuencial con una solución de HCI al 10%, con una solución saturada de NaHC03 y agua, y posteriormente se secó sobre MgSCv El compuesto final se aisló mediante recristalización de éter/hexános (5:1) (19.76 mmol). Rendimiento: 98%. PREPARACIÓN 5 SÍNTESIS DE [4-(6-AMINOPIRIDAZIN-3-IL)PIPERAZIN-1-IL](2Í- TRIFLUOROMETIL-FENIL)METANONA A. A una solución en agitación de 1 -Boc-piperazina (1.96 g, .5 mmol) en diclorometano (50 mL), se le agregó cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (2.09 g, 10.0 mmol) en forma de soluciórt de diclorometano, en presencia de trietilamina (3 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y posteriormente, la reacción fue detenida con agua (25 mL). La fase orgánica se lavó con agua, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y posteriormente se concentró al vacío, para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido, el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. B. Una solución del compuesto obtenido anteriormente (10 mmol) en 50 mL de una mezcla 1:4 de ácido trifluoroacético y diclorometano, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de concentrar al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) y se lavó de manera secuencial con NaOH 1N (10 mL), con agua, con una solución saturada de NaCI, y posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró y concentró al v&cío, para obtener piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona en forma de un aceite de color amarillo claro. Este aceite se transformó n la sal HCI mediante la adición de 10 mL de HCI 2N en éter y 100 mL de éter anhidro, a la solución del compuesto, en 10 mL de diclorometano. El sólido blanco formado se filtró y secó para obtener la sal HCI. C. Una mezcla de 3-amino-6-cloropiridazina (0.648 g, 5.00 mmol) y la sal HCI obtenida anteriormente (7.5 mmol), se calentó a 150°C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 10 mL de NaOH 1N y 100 mL de diclorometano, y la fase acuosa se sometió a extracción dos veces con 100 mL de diclorometano. La fase orgánica se combinó, el combinado se secó sobre Na2$04 y se i evaporó hasta sequedad. El compuesto crudo se purificó por cromatografía rápida, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. PREPARACIÓN 6 SÍNTESIS DE (5 -FLUORO-2-TRIFLUORO ETILFENIL)PIPERAZIN-1- IL-METANONA | A. A una solución de 1 -bencilpiperazina (4.65 g, 4.58 mL, 26.4 mmol) en diclorometano (200 mL), se le anadió diisopropiletilamina (4.65 g, 6.2 mL, 36.0 mmol) seguido por clóruro de 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoilo (5.43 g, 3.63 mL, 23.9 mmol) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó; con agua (3 x 100 mL). Después, el disolvente se removió al vacío, el producto (9.81 g, rendimiento cuantitativo) se obtuvo en forma de un aceite viscoso, el cual se utilizó para la siguiente etapa de reacción i sin mayor purificación. B. El aceite viscoso se diluyó en metanol (100 mL) y se agregó Pd/C (981 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 16 horas. Después de filtrar, el filtrado se concentró al vacío para obtener 6.98 g (94%) del producto. PREPARACIÓN 7 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- PIPERAZI -1 - IL-PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Una mezcla de piperazina (1.48 g, 17.2 mmol) y (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (1.29 g, 5.73 mmol) en acetonitrilo (60 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió, el material gomoso se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano (1D0%) posteriormente con metanol/diclorometano (1:9), para obtener 1,18 g (75%) del producto en forma de un sólido. PREPARACIÓN 8 SÍNTESIS DE 2-AMINO-1 -CICLO ROPILETANOL ?· A ur)a mezcla en agitación de ciclopropancarboxialdehído (1.00 g, 14.3 mmol) y nitrometano (0.765 g, 14.3 mmol) en !MeOH a 0°C, se le agregó por goteo, una solución de NaOH (0.57 g) én agua. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 1 hora y un sólido de color blanco precipitó. Posteriormente se añadió ácido acético glacial (0.807 mL) a esta mezcla, por goteo. La fase orgánica se sometió a extracción con éter (3 x 7 mL) y se secó sobre MgS0 , para obtener 2-nitro-1 -ciclopropiletanol, el cual se utilizó para la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. B. El compuesto nitro obtenido anteriormente se disolvió en 4 mL de éter anhidro y posteriormente se añadió por goteo a una lechada en agitación de hidruro de litio-aluminio (0.997 g, 26.3 mmol) en éter anhidro (30 mL) bajo reflujo durante 1 hora. El reflujo se mantuvo durante 2 horas más y posteriormente se añadió 2-propanol (9 mL) seguido por la adición de una solución saturada de NaQI (3 mL). La mezcla se agitó durante otros 20 minutos y posteriormente se sometió a extracción con la mezcla de 2-propanol/éter (1:3). Se obtuvo 2-amino-1 -ciclopropiletanol después de la remoción dé los disolventes, y el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. PREPARACIÓN 9 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPIL-2-HIDROXIETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO ' A la solución del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (375 mg, 2.37 mmol) en 5 mL de dioxano, se le añadió cloruro de tioniló (420 mg, 3.56 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y el disolvente se removió al vacío. Se añadió 2-amino-1-ciclopropiletanol (479 mg, 4.73 mmol) en 5 mL de dioxano, al residuo, seguido por la adición de trietilamina (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la mezcla y posteriormente se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y con salmuera; se secó sobre Na2S04. El residuo, después de la remoción del disolvente, se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano (70:30), para obtener 58 mg del producto deseado de color blanco. PREPARACIÓN 10 SÍNTESIS DE PIPERAZIN-1-IL-(2- TR I F LUO ROM ETILF EN IL) METANO NA ; A. Se agregó cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo, por goteo, a una solución enfriada (0°C) y en agitación de 1 -Boc-piperazina (0,100 mol) y trietilamina (0.12 mol) en diclorometano (250 mL) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente se añadió agua (100 mL) a la mezcla, y la fase acuosa se sometió a extracción con dicloróm tano (2 x 100 mL), la fase orgánica se combinó, el combinado se lavó con agua y con salmuera; se secó sobre Na2S04 y posteriormente se concentró al vacío, para obtener el producto con un rendimiento cuantitativo. B. Una solución de t-butiléster del ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -carboxílico obtenido anteriormente (10 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:4, 50 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de concentrar al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (100 mL) y se lavó de manera secuencial con una solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera; se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró, para obtener piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)-metanona con un rendimiento del 97%. PREPARACIÓN 11 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-PIPERAZIN^ -IL- PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Una solución de (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (2.52 g, 11.0 mmol) y piperazina (2.83 g, 32.8 mmol) en acetonitrilo (30 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se removió mediante evaporación, el residuo se ¡disolvió en agua (50 mL) y se sometió a extracción con diclorometano (3 x 100 mL). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro y posteriormente se evaporó. El residuo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró para obtener (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico (2.68 g, rendimiento del 88%). EM (EA+) m/z 278 (M + 1). PREPARACIÓN 12 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)A IDA DEL ÁCIDO 6- PIPERAZIN-1 -IL-PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Una solución de (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (7.8 g, 34 mmol) y piperazina (8.93 gj 103 mmol) en acetonitrilo (100 mL), se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se removió mediante evaporación y el residuo se disolvió en agua (100 mL). La solución acuosa se sometió a extracción con diclorometano (5 x 100 mL) y el extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró, para obtener (2-ciclopropiletil)amidá del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico (8.2 g, 88%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.90-7.87, 6.89, 3.78-3.50, 3.12-2.90, 1.77-1.49, 0.83-0.60, 0.51-0.36, 0.15-0.01. PREPARACIÓN 13 SÍNTESIS DE [2-(3-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6- CLOROPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A una solución del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (031 g, 1 94 mmol) en diclorometano (15.5 mL), se le añadió diisopropiletilamina (0.73 mL, 4.19 mmol), seguido por 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0.28 g, 2.1 mmol) y 1-(3-dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (0.37 mL, 2.1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, seguido por la adición de 3-fluorofenetilamina (0.28 mL, 2.1 mmol). Después de agitar durante 27 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dMuyó con diclorometano (200 mL), se lavó con agua (4 x 25 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (2:1), produjo el producto en forma de un polvo de color blanco (0.205 g). 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.26, 8.12, 7.67, 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75, 2.95. PREPARACIÓN 14 SÍNTESIS DEL ÁCIDO (E)-2- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO A. A una solución en agitación de yoduro de trimetilsulfoxonio (4.85 g, 22.0 mmol) en DMSO (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 25-30°C, se le añadió una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (0.88 g, 22 mmol) por porciones. Al concluir el desprendimiento de hidrógeno (30 minutos), sé agregó por goteo una solución de 4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (3.36 g, 3 mL, 20 mmol) en DMSO (10 mL) para que la temperatura no excediera los 35°C. La mezcla resultante se agitó a 25-30°C! durante 30 minutos y posteriormente a 55-60°C durante 1 hora. La mezcla se vació en 150 mL de solución acuosa de cloruro de amonio (4 g). La solución se sometió a extracción con éter, y el extracto etéreo se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener un producto crudo. B. A una solución del producto crudo obtenido anteriormente se le añadió tetrahidrofurano (75 mL), agua (38 mL) e hidróxido de litio (3.36 g, 80 mmol). La mezcla se agitó y caléhtó a 80°C durante 5.5 horas y posteriormente se evaporó para remover el tetrahidrofurano. La fase acuosa se sometió a extracción con hexanos (2 x 30 mL), se acidificó con HCI concentrado y posteriormente se sometió a extracción con diclorometano (3 ? 100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04. La remocióri del disolvente produjo el ácido 2-trifluorometilciclopropanocarboxílico (1.53 g). PREPARACIÓN 15 1 SÍNTESIS DE ????? LAMIDA DEL ÁCIDO 6-CLOROPIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ! A un matraz conteniendo ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (375 mg, 2.37 mmol) en dioxano (5 mL), se le añadió cloruró de tionilo (420 mg, 0.26 mL, 3.56 mmol). La mezcla de color café se sometió a reflujo durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se removió mediante un rotavapor. El material gomoso de color negro se diluyó con dioxano (5 mL) y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. A la solución enfriada se lé añadió amilamina (410 mg, 0.55 mL, 4.74 mmol). La solución de color negro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (25 mL). La solución se lavó con agua (2 x 10 mL) y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el sólido se concentró para obtener un material gomoso que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano para obtener 310 mg (57%) del producto, en forma de un sólido incoloro, p.f. 98-101°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.68, 3.51, 1.69-1.63, 0.90. EM (EA+) m/z 228 (M + 1). PREPARACIÓN 16 SÍNTESIS DE 3-CICLOPROPILPROPILAMINA A. Se añadió cloruro de p-toluenesulfonilo (7.20 g, 37.8 mmol), a una solución enfriada (0°C) de 2-ciclopropiletanol (4.00 g, 46.4 mmol) en piridina (10 mL) y diclorometano (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, posteriormente se diluyó con éter (200 mL) y se lavó de manera secuencial con agua, HCI al 10%, agua y salmuera, y posteriormente se secó sobre Na2S04 anhidro. Se obtuvo 2-ciclopropiletiléster del ácido toluen-4-sulfónico (8.1 g, 89%) después de la remociórj del disolvente, y el cual se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. B. Una mezcla de 2-ciclopropiletiléster del ácido tóluen-4-sulfónico (8.1 g, 33.7 mmol), cianuro de sodio (5.0 g, 102 mmol) yoduro de tetrabutilamonio (0.5 g) en DMF (30 mL), se calentó a 90°C toda la noche. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió a : i temperatura ambiente, se diluyó con éter (200 mL), se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Se obtuvo 3-ciclopropilpropionitrilo (3.2 g, 99%), después de la remoción del disolvente. C. Se añadió por goteo ácido sulfúrico concentrado (2.73 ml_), a una solución etérea agitada vigorosamente de hidruro de litio-aluminio (3.792 g, 99.43 mmol) en 40 mL de éter, a 0°C. La mezcla de reacción posteriormente se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Una solución de 3-ciclopropilpropionitrilo (3.085 g, 32.47 mmol) en éter (10 mL), se añadió por goteo. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas, posteriormente se enfrió a 0°C, y la reacción fue detenida lentamente de manera secuencial con agua. Una solución de NaOH (2 g en 18 mL de H20) se añadió, y la fase orgánica se decantó a partir del precipitado de hidróxido de aluminio resultante el cual se lavó con éter (3 x 20 mL). Todas las porciones etéreas se combinaron, y el i disolvente se destiló y se obtuvo 3-ciclopropilpropilamina, en fprma de un líquido de color amarillo claro (2.01 g, 62.5%). PREPARACIÓN 17 j SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-(3,5- DIMETIL-PIPERA2IN-1-IL)PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A una solución de (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (0.57 g, 2.52 mmol) y Bu4NBr (0.16 g, 0.50 mmol) en dioxano (20 mL) se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (0.75 mL, 0.77 g, 5.04 mrnol). La mezcla de reacción de color café se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se removió al vacío. El material crudo se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La solución se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el disolvente del filtrado se removió al vacío. El producto se aisló en forma de un material gomoso de color café (0.72 g, 74%), el cual se utilizó directamente para la siguiente etapa sin mayor purificación. PREPARACIÓN 18 ! SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- [1 ,4]DIAZEPAN-1-IL-PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A. Una mezcla (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (0.15 g, 0.665 mmol), tert-butiléstér del ácido [1 ,4]diazepan-1 -carboxílico (0.133 g, 0.665 rrimoj) y trietilamina (0.093 mL, 0.665 mmol), se calentó a reflujo en tolueno durante 18 horas. El disolvente se removió al vacío, y el residujo se purificó por cromatografía rápida en columna, para obtener el producto (0.226 g, 87%), el cual se utilizó para la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. B. El producto anteriormente obtenido se disolvió en una mezcla 2:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El disolvente posteriormente se removió al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano, y la solución resultante se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, sé secó y concentró para obtener (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-? ,4]diazepan-1-il-piridazin-3-carboxílico.
PREPARACIÓN 19 SÍNTESIS DE (2-CICL0BUTILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- CLOROPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A. A una solución de ciclobutanometanol (4.00 g, 46.4 mmol) en diclorometano (60 mL) se le añadió piridina (10 mL), seguido por la adición de cloruro de p-toluensulfurilo (7.20 g, 37.8 mmol), a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 23 h a temperatura ambiente, y posteriormente se diluyó con éter dietílico (350 mL), se lavó de manera secuencial con agua, una solución acuosa de HCI al 1%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el producto (9.00 g, 80.7%). B. A una solución de ciclobutilmetiléster del ácido toluen-4-sulfónico (9.00 g, 37.5 mmol) en DMF (34 mL), se le añadió cianuro de sodio (5.62 g, 114.6 mmol) yoduro de tetra-n-butilamonio (0.56 g, 1.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-95°C durante 6.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (450 mL), se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión atmosférica para obtener un producto (3.50 g). C. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.71 mL, 32.6 mmol) por goteo, a una solución agitada vigorosamente de hidrUro de litio-aluminio (2.47 g, 65.1 mmol) en 65 mL de éter, a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, y se agregó por goteo una solución de ciclobutilacetonitrilo (2 g, 21.03 mmol) en 9 mL de éter. La mezcla resultante se cálenlo a temperatura de reflujo durante 3.5 h y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y la reacción fue detenida lentamente con agua (16 mL). Una solución de hidróxido de sodio (7.85 g) en agua (69 mL) se añadió, y la fase orgánica se decantó a partir del precipitado de hidróxido de aluminio resultante, el cual se enjuagó con tres porciones de 50 mL de éter. Todas las porciones etéreas se combinaron, y el disolvente se destiló para obtener 2-ciclobutiletilamina, en forma de un líquido incoloro (1.9 g, 91%). ! D. A un matraz de fondo de redondo de 100 mL, se le añadió ácido 6-OXO-1 ,6-dihidropiridazin-3-carboxílico monohidratado (0.64 g, 3.6 mmol), cloroformo (14 mL), dimetilformamida (0.1 mL) y cloruro de tionilo (1.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad. El residuo sólido se disolvió en diclorometano (13 mL) y se agregó por goteo a la mezcla de ciclobutiletilamina (0.47 g, 4.74 mmól) y trietilamina (0.8 mL) en diclorometano (25 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó de manera sepuencial con una solución acuosa de HCI al 10%, con una solución saturada de NaHC03 y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc (2:1), produjo el producto en forma de un polvo de color blanco (0.572 g, 59%). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.25, 7.97, 7.65, 3.42, 2.36, 2.08, 1.91-1.59.
PREPARACIÓN 20 SÍNTESIS DE 3-CICLOBUTILPROPILAMINA A. Una solución de trimetilfosfina en tolueno (1M, 60 mL, 60 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se diluyó con tolueno (30 mL) y tetrahidrofurano (30 mL). Posteriormente se añadió por goteo yodoacetonitrilo (4.2 mL, 9.69 g, 58 mmol), mientras se agitaba vigorosamente, por lo que precipitó un sólido incoloro. Cuando la adición finalizó, el baño de hielo se removió y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 51 horas. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con tolueno y se secó a presión reducida. La recristalización a partir de acetonitrilo (37.5 mL) produjo el compuesto en forma de cristales incoloros (9.89 g, rendimiento: 70%). B. A una mezcla de ciclobutanometanol (0.861 g, 10 mmol) yoduro de (cianometil)trimetilfosfonio (6.20 g, 25.5 mmol) se le añadieron propionitrilo (20 mL) y diisopropiletilamina (5.5 mü, 32 mmol), y la mezcla se agitó a 97°C durante 48 horas. Se añadió agua (1 mL, 55.5 mmol), y la agitación a 97°C se continuó durante otras 18 horas. Se le añadieron agua (125 mL) y ácido clorhídrico concentrado (5 mL, 60 mmol) y la mezcla se sometió a extracciórt con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos se combinaron, y el combinado se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión atmosférica para obtener el producto (1.09 g). c- Se agregó por goteo ácido sulfúrico concentrado (3.15 mL, 60.05 mmol), a una solución agitada vigorosamente de hidruro de litio-aluminio (4.35 g, 113.8 mmol) en 114 mL de éter etílico, a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, y una solución de ciclobutilpropionitrilo (1.09 g, 10 mmol) en 15 mL de éter, se agregó por goteo. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y la reacción fue detenida lentamente con ¦ i agua (12 mL). Una solución de hidróxido de sodio (5.89 g) en agua (52 mL) se añadió, y la fase orgánica se decantó a partir del precipitado de hidróxido de aluminio resultante, el cual se enjuagó con tres porciones de 50 mL de éter. Todas las porciones etéreas se combinaron, y el disolvente se destiló para obtener 0.36 g (32%) de 2-ciclobutilpropilamina, en forma de un líquido incoloro. PREPARACIÓN 21 SÍNTESIS DE (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-PIPERAZIN- 1 -IL-PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A una solución de (2-ciclobutiletil)-amida del ácido 6- i cloropiridazin-3-carboxílico (1.2 g, 5.00 mmol) en acetonitrilo (40 rnL), se le añadió piperazina (1.29 g, 15.00 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se evaporó y el residuo sólido se vació en acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los acetatos de etilo se combinaron, y el combinado se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título, en forma de un sólido de de reacción se calentó a reflujo a 80°C du rante 1 6 horas. El producto cristalizó, después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales se colectaron y lavaron con metanol , y las aguas madres se concentraron y cristalizaron de nuevo. La cantidad total de prod ucto aislado fue 4.954 g (rendimiento del 1 00%) .
B. Una mezcla de metiléster del ácido 6-hidroxipiridazin-3-carboxílico obtenido anteriormente y oxicloruro de fósforo, se calentó cuidadosamente a temperatura de reflujo y se mantuvo así durante 2.5 horas. La mezcla de reacción posteriormente se enfrió y evaporó al vacío para remover el exceso de cloruro de fosforiio, y el residuo posteriormente se vació en agua helada. El precipitado se colectó por filtración, se lavó con una solución saturada de NaHC03 y agua, y se secó al vacío para obtener el producto en forma de un sólido de color amarillo (4.359 g, rendimiento del 79%). C. A una solución de metiléster del ácido 6-cloropiridazin-3- i carboxílico obtenido anteriormente (4.359 g, 25.3 mmol) en dióxano (145 ml_) se trató con la sal del ácido clorhídrico 1 -(2-trifluorometil-benzoil)piperazína (7.80 g, 26.5 mmol) en presencia de K2C03 (10.14 g, 73.4 mmol) yoduro de tetra-n-butilamonio (0.071 g, 0.192 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y se evaporó para remover el dioxano. El residuo se purificó por cromatografía en columna, para obtener el producto deseado (8.666 g, rendimiéntó del 87%). D. A una solución de metiléster del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin- -il]piridazin-3-carboxílico (4.436 g, 11.25 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y agua (25 mL), se le añadió hidróxido de litio monohidratado (2.30 g, 54.81 mmol). La mézcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h, y el pH de la solución se ajustó a ~3 con ácido clorhídrico concentrado (5.3 mL), a 0°C. La mezcla se concentró. Se añadió acetato de etilo (100 mL) al resid uo, y el producto precipitó. El sólido se colectó por filtraciójn , se lavó con acetato de etilo y secó al vacío, para obtener el compuesto ; i del título (3.60 g) . La fase acuosa se sometió a extracción; con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y se concentró, paraj objtener la segunda porción del compuesto del título (0.463 g) . La cantidad I total de producto fue 4.063 g (rendimiento del 95%). PREPARAC IÓN 24 se le añadió hidróxido de amonio (contenido de amoniaco: 28.0-30.0%) (1 00 m L, 1 532.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatu ra ambiente durante 5 d ías. La mezcla de reac;ciórji se sometió a extracción con éter dietílico. La solución de iétef se combinó, el combinado se secó sobre Na2S0 y se destiló bajó una atmósfera a 50°C para obtener una solución en THF de pent-4-enilamina, la cual se utilizó para la siguiente etapa de reacción sin mayor purificación. C. Se agregaron a un matraz de fondo redondo de 100 mL, ácido 6-???-1 ,6-dihidropiridazin-3-carboxílico monohidratado (1.60 g, 10.1 mmol), cloroformo (36 mL), dimetilformamida (0.25 mL) y cloruro de tionilo (3.05 mL). La mezcla de reacción se agitó a 69°C durante 43 h y posteriormente se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido se disolvió en diclorometano y la solución se agregó por goteo a la mezcla de pent-4-enilamina en THF preparada anteriormente y trietilamina, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCI al 10%, con una solución saturada de NaHC03 y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía en columna produjo el producto en forma de un polvo de color blanco (1.08 g, rendimiento del 61.6%). D. A una solución de pent-4-enilamida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico sintetizada anteriormente (1.08 g, 4.79 mmol) en acetonitriio (39 mL), se le añadió piperazina (1.25 g, 14.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche (la CCF indicó que la reacción había concluido). La mezcla se evaporó y el residuo sólido se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase de acetato dé etilo se combinó, y el combinado se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1.169 g, rendimiento del 88.6%). La síntesis de los compuestos de la invención se ilustran mediante, pero no se limitan a, los siguientes Ejemplos. : EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}AMIDA DEL ÁCID04-METAILPENTANOICO A una solución en agitación de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -¡l](2-trifluorometil-fenil)metanona (0.226 g, 0.645 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL), se le añadió ácido 4-metilpentapoico (0.500 g, 4.30 mmol), seguido por (3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (1.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, y el combinado se secó sobre Na2S04, se concentró, y el residuo se disolvió de nuevo en una cantidad pequeña de acetato de etilo. El sólido, que precipitó mediante la adición por goteo de hexano, se filtró y secó al vacío para obtener el producto del título (0.070 g) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 24%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.15, 8.36, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.89, 3.69-3.62, 3.55-3.53, 3.33-3.31, 2.51, 1.63-1.61, 0.91. EJEMPLO 1.1 4-FENIL-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}BUTIRAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4-fenilbutírico en lugar de ácido 4-metilpetanoico para reaccionar con [4-(6-aminopir¡dazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 9%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.13, 8.36, 7.74, 7.62, 7.56, 7.36, 7.28-7.25, 7.19-7.16, 7.05, 4.03-3.98, 3.93-3.88, 3.69-3.60, 3.54-3.52, 3.33-3.31, 2.70, 2.52, 2.06. EJEMPLO 1.2. ¡ 4-(4-METOXIFENIL)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}BUTIRAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4-(4-metoxifenil)butírico en lugar de ácido 4-metilpetanoico para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 20%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.14, 8.29, 7.67, 7.55, 7.49, 7.30, 7.01, 6.98, 6.73, 3.95-3.91, 3.86-3.81, 3.70, 3.61-3.55, 3.48-3.45, 3.26-3.24, 2.57, 2.45, 1.96. EJEMPLO 2 SÍNTESIS DE 2-BENCILOXI-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-! IL}ACETAMIDA A una solución en agitación de [4-(6-aminopiridazin-3- il)piperazin-1 -il]-(2-trifluorometilfenil)metanona (1.30 g, 3.7 mmol) en diclorometano (60 ml_), se le añadió diisopropiletilamina '(1.5 g), seguido por 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (1.1 g) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2 ml_). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y posteriormente se agregó ácido benciloxiacético (1.2 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se lavó con HCI al 10%, NaOH 1N y agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío, para obtener la amida final en forma de un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/MeÓH = 98:2), obteniéndose 1.64 g del compuesto final puro en forma de un sólido de color blanco, con un rendimiento del 89%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.12, 8.29, 7.72, 7.63-7.49, 7.35-7.33, 6.99, 4.65, 4.10, 4.05-3.83, 3.66-3.54, 3.33-3.29. E (EA+) m/z 500.2 (M+1). EJEMPLO 2.1 4-CICLOHEXIL-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}BUTIRAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4-ciclohexilbutiricó, en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, : el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (% rendimiento del 18). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.04, 8.32, 7.68, 7.56, 7.49, 7.30, 7.04-7.00, 3.99-3.23, 2.40, 1.89-1.83, 1.69-0.84^ EJEMPLO 2.2 2-ETOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}-ACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido etoxiacético en lugar de ácido benciloxiacético para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 67%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.18, 8.35, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.04, 4.08, 4.04-3.88, 3.70-3.64, 3.60-3.58, 3.35-3.33, 1.31. EM (EA+) m/z 438.4 (M + 1). EJEMPLO 2.3 2-CICLOPROPILMETOXI-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- IL}ACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido ciciopropilmetoxiacético en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, i el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 41%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.17, 8.32, 7.72, 7.61, 7.54, 7.35, 4.10, 4.01-3.88, 3.69-3.61, 3.57-3.55, 3.43, 3.33-3.30, 1.14-1.08, 0.61-0.57, 0.27-0.24. EM (EA+) m/z 464.5 (M + 1). EJEMPLO 2.4 2-(2-METOXIETOXI)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- ILJACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido (2-metoxietoxi))acético en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 72%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.53, 8.34, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.02, 4.16, 4.04-3.89, 3.80-3.77, 3.69-3.65, 3.63-3.61, 3.59-3.56, 3.46, 3.34-3.32. EM (EA+) m/z 468.3 (M + 1). EJEMPLO 2.5 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- IL}AMIDA DEL ÁCIDO 2,2,3,3- TETRAMETILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -|il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 48%). 1H-pMN (300 MHz, CDCI3) d 8.77, 8.28, 7.72, 7.60, 7.53, 7.34, 6.99, 4.01-3.85, 3.63-3.60, 3.52-3.45, 3.31-3.27, 1.78-1.74, 1.28, 1.20., EM (EA+) m/z 476.3 (M + 1). EJEMPLO 2.6 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- IL}AMIDA DEL ÁCIDO CICLOPROPANOCARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido ciclopropanocarboxílico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 32%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.07, 8.40, 7.72, i 7.61, 7.53, 7.34, 7.03, 4.02-3.82, 3.67-3.55, 3.49-3.46, 3.30-3.27, 2.09-2.01, 1.09-1.04, 0.88-0.82. EM (EA+) m/z 420.2 (M + 1). EJEMPLO 2.7 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- ILJAMIDA DEL ÁCIDO 1- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopirida¿in-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 16%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62, 8.18, 7.74, 7.63, 7.56, 7.34, 7.01, 4.03-3.89, 3.71-3.62, 3.60-3.58, 3.34-3.32, 1:54-1.52, 1.39-1.36. EM (EA+) m/z 487.9 (M + 1). EJEMPLO 2.8 N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- IL}-2-(3,3,3-TRIFLUOROPROPOXI)ACETAMIDA ! Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones i sólo según sea requerido para utilizar ácido (3,3,3-trifluoropropoxi)acético en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazih-1-il](2-tr¡fluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 50%). ¡1H-|RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.03, 8.32, 7.75, 7.63, 7.56, 7.37, 7.03, 4.13, 4.03-3.98, 3.94-3.89, 3.84, 3.71-3.63, 3.60-3.58, 3.35-3.32, ¿ 56-2.48. EM (EA+) m/z 506.5 (M + 1). EJEMPLO 2.9 3-METOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN^1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}PROPIONAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 3-metoxipropiónico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [|4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de colór blanco (rendimiento del 11%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.44, 8.31, 7.74, i 7.63, 7.55, 7.36, 7.02, 4.02-3.98, 3.94-3.89, 3.73, 3.70-3.61, 3.57-3.54, 3.43, 3.33-3.31, 2.73. EM (EA+) m/z 438.1 (M + 1). , EJEMPLO 2.10 3-FENOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZINJl- IL]PIRIDAZIN-3-IL}PROPIONAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 3-fenoxipropiónico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6- aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)rnetanonaI , el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 52%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.08, 8.40, 7.74, 7.61, 7.55, 7.34, 7.26-7.22, 7.05, 6.93, 6.88, 4.34, 4.01-3.96, 3.92-3.86, 3.68-3.60, 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08. EM (EA+) m/z 500.3 (M + 1). EJEMPLO 2.11 3-(4-FLUOROFENIL)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ' IL}PROPIONAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 3-(4-fluorofenil)propiónico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometil-fenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 58.5%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.33, 8.40, 7.78, 7.67, 7.60, 7.36, 7.14, 7.08, 6.85, 3.90, 3.51, 3.20, 3.02, 2.92. EM (EA + ) m/z 502.7 (M + 1). EJEMPLO 2.12 2-BUTOXI-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}ACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido butoxiacético en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridaz¡in-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 40.8%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.19, 8.35, 7.72, 7.55, 7.33, 7.03, 4.05, 3.94, 3.60, 3.31, 1.64, 1.43, 0.93. EM (EA+) m/z 465.6 (M+1). EJEMPLO 2.13 CLORURO DE 2-METIL-1-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-ILU CARBAMOIL}PROPILAMONIO i Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-amino-3-metilbutírico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona y posteriormente tratarse con HCI, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco de la sal HCI (rendimiento del 48%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.53, 8.50, 8.12, 7.84, 7.76, 7.68, 7.62, 7.54, 3.90, 3.36, 3.25, 2.20, 0.98. EM (EA+) m/z 451.2 (M+1). EJEMPLO 2.14 ' {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- i IL}AMIDA DEL ÁCIDO 5-[1 ,2]DITIOLAN-3-IL-PENTANOICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido lipoico en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto 1 del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 8%). 1 H-R N (300 MHz, CDCI3) d 10.11, 8.37, 7.72, 7.61, 7.53, 7.35, 7.04, 4.08-3.84, 3.70-3.57, 3.56-3.46, 3.33-3.30, 3.17-3.02, 2.59, 2.39, 1.84, 1.78-1.56, 1.51-1.37. 13C-RMN (300 MHz, CDCI3): 172.52, 167.57, 157.94, 150.00, 134.42, 132.38, 129.45, 12779, 127.29, 127.14, 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27, 56.34, 46.47, 45.65, 45.33, 41.25, 40.26, 38.49, 37.05, 34.74, 28.85, 25.14. EM (EA+) m/z 540.1 (M + 1). EJEMPLO 2.15 2-(2-CICLOPROPILETOXI)-N-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- IL}ACETAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 5-(2-ciclopropiletoxi)acético en lugar de ácido benciloxiacético, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -íl](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.056 g, rendimiento del 4:1%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.15, 8.32, 7.73-7.7, 7.61-7.53, 7.35-7.33, 7.0, 4.07, 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54, 3.32-3.29, 1.57-^.51, 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.8, 167.5, 158.3, 148.3, 134.4, 132.3, 129.3, 127.7, 127.5, 127.2, 1¿7.1, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 121.8, 120.9, 115.5, 72.2, 70.2, 46.4, 45.5, 45.1, 41.2, 34.5, 7.8, 4.2. EM (EA+) m/z 478.3 (M + 1). EJEMPLO 3 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(ISOXAZOL-5- CARB0NIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARB0XÍLIC0 I A una solución en agitación de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico (277 mg, 1 mmol) en diclorometano (15 mL), se le añadió cloruro de isoxazol-5-carbonilo (1.0 mmol) en forma de solución de diclorometano en presencia de trietilamina (0.4 mL), a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna. El producto final se aisló en forma de un sólido (0.107 g, rendimiento del 29%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.34, 8.05, 7.83, 7.00, 6.86, 3.90-3.84, 3.51-3.45, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92. EM (EA+) m/z 373.3 (M + 1). EJEMPLO 3.1 1 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(1 -METIL-5- TRIFLUOROMETIL-1H-PIRAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN-1-lL]- PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de T-metil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del tituló se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 47%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.82, 7.54, 6.99, 3.97, 3.90-3.54, 3.51-3.44, 1.75-1.62, 1.53-1.46, 0.92. EM (EA+) m/z 454.3 (M + 1). EJEMPLO 3.2 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4-METILPIPERAZIN-!1- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 4-metilpiperazin-1-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 79%). 1H-RMN (300 MHz, CDQI3) d 8.01, 7.83, 6.96, 3.77-3.73, 3.51-3.44, 3.42-3.38, 3.36-3.33, 2.44-2.41, 2.31, 1.75-1.62, 1.48, 0.92. EM (EA+) m/z 404.4 (M + 1). EJEMPLO 3.3 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-(4-BENZOILPIPERAZIN- 1-IL)PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de benzoilo en lugár de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con ¡ (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 92%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.97, 7.44, 6.98, 3.99-3.62, 3.55, 1.50, 0.80-0.66, 0.48-0.42, 0.11-0.06. EM (EA+) m/z 380.2 (M + 1). EJEMPLO 3.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- ETILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLI'CO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-etilbutirilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 71%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d $.07, 8.00, 7.00, 3.86-3.90, 3.76, 3.68, 3.57, 2.57, 1.70, 1.50-1.55, 0.90, 0.45, 0.10. EM (EA+) m/z 374 (M + 1). EJEMPLO 3.5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-(4- CICLOHEXANOCARBONILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de ciclohexanocarbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 58%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.99, 6.99, 3.88, 3.79, 3.68, 3.56, 2.50, 1.67-1.84, 1.48-1.60, 1.24-1.34, 0.76, 0.47, 0.10. EM (EA+) m/z 386 (M + 1). EJEMPLO 3.6 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- ! TRIFLUOROMETOXIBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-trifluorometoxibenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, I para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 83%). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.85, 7.53-7.32, 7.01, 4.12-3.36, 1.75-1.66, 1.54-1.48, 0.98. EM (EA+) m/z 466.2 (M + 1). EJEMPLO 3.7 , (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperázin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (80%). p.f.. 148-151°C. 1 H-RMN (400 iMHz, CDCI3) d 8.06, 7.85, 7.67, 7.54-7.50, 7.35, 7.01, 4.05-3.34, 1,73-1.46, 0.98. EM (EA+) m/z 484.3 (M + 1). EJEMPLO 3.8 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (92%). p.f. 95-98°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.74, 7.65-7.52, 7.35, 6.99, 4.08-3.22, 1.55-1.46, 0.80-0.67, 0.48-0.42, 0.10-0.07. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 121.8, 118.2, 112.5, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 39.6, 34.5, 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 448.2 (M + 1). EJEMPLO 3.9 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-5- FLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-cloro-5-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 94%), p.f. 194-196°Q. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.41-7.37, 7.11-7.03, 7.00, 4.07-3.34, 1.55-1.46, 0.79-0.68, 0.48-0.42, 0.11-0.06. 3C-RMN (75 iMHz, CDCI3) d 165.7, 163.0, 160.0, 159.7, 145.5, 136.7, 131.5, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 112.5, 46.0, 44.8, 44.6, 41.2, 39.6, 34.5; 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 432.2 (M + 1). EJEMPLO 3.10 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(3,3,3-TRIFLUORO-2- METIL-2-TRIFLUOROMETILPROPIONIL)PIPERAZIN-1-IL]PlRIDAZIN- 3-CARBOXfLICO i Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de (3,3,3-trifluoro-2-metil-2-trifluorometil)propionilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del tituló se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 35%). ?-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.96, 6.80, 3.91-3.75, 3.58, 1.58-1.48, 0.78-0.63, 0.48-0.43, 0.11-0.04. EM (EA+) m/z 468.2 (M+1). EJEMPLO 3.11 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,2- DIMETILPROPIONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBO^ÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2,2-dimetilpropionilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 64%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.57-1.48, 0.79-0.70, 0.52-0.45, 0.16-0.12. EM (EA+) m/z 360.0 (M + 1). EJEMPLO 3.12 ! (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2^ TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PlRIDAZIÑ-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-cloro-2- trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de ¡soxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin>-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 58%), p.f. 164-166°C. 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.07, 7.96, 7.69, 7.54, 7.02, 4.07-3.35, 1.52, 0.79-0.68, 0.48-0.43, 0.14-0.08. EM (EA+) m/z 482.1 (M + 1).¡ EJEMPLO 3.13 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ; : I CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-cárbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-píperazin-l -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de l un polvo de color blanco (rendimiento del 65%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 7.74, 7.27-7.24, 7.09-7.06, 7.00, 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55, 3.36, 1.50, 0.79-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.09. EJEMPLO 3.14 ' (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,6- DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2,6-difluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar cóii (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 44%). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.07-7.99, 7.44-7.38, 7.02-6.96, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52, 1.15-1.10, 0.77-0.74, 0.49-0.45, 0.11-0.08. EJEMPLO 3.15 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(PIRROLIDIN-1- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de pirrolidin-1-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carlboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 54%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.47-3.45, 3.40, 1.87-1.85, 1.52, 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09. EJEMPLO 3.16 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,5-BIS- ¡ TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2,5-bis-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperaz¡n-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 50%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 7.99, 7.92-7.9, 7.85-7.84, 7.65, 7.02, 4.13-4.08, 3.95-3.71, 3.57-3.55, 3.38-3.36, 1.57-1.44, 0.8-0.7, 0.48-0.46, 0.16-0.08. EJEMPLO 3.17 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,4-BIS- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-' CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2,4-bis-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de ¡soxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 29%). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.02-7.98, 7.91, 7.54, 7.03, 3.97-3.86, 3.85-3.72, 3.57, 3.36, 1.52, 0.77-0.74, 0.49-0.46, 0.12-0.09. EJEMPLO 3.18 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,5- DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2,5-difluoro behzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar co|n (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de Xin polvo de color blanco (rendimiento del 53%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.0, 7.17-7.11, 7.03, 4.02-3.92, 3.85-3.83, 3.59-3.5, 1.52, ,0.74-0.69, 0.46-0.40, 0.09-0.04.
EJEMPLO 3.19 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluo]ro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-cárbonilo, para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 28%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.89, 7.76, 7.28-7.24, 7.10-7.08, 7.02, 4.06-4.03, 3.90-3.86, 3.82-3.72, 3.51, 3.37, 1.76-1.70, 1.30, 0.70-0.67, 0.44-0.40, 0.03-0.003. EJEMPLO 3.20 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-4- TRIFLUOROMETILPIRIMIDIN-5-CARBONIL)PIPERAZIN-1- ' IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-ÍCIÓ|O-4-trifluorometilpirimidin-5-carbonilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título; se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 35%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.77, 8.08, 7.97, 7.01, 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05.
EJEMPLO 3.21 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- FLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar ; con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carbox!ilico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 20.3%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.98, 7.47-7.40, 7.26-7.21, 7.15-7.09, 6.99, 3.95-3.78, 3.58-3.5, 1.54-1.47, 0.78-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. EJEMPLO 3.22 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(3-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 3-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperázin¾-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 31%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.97, 7.65-7.59, 7.29, 7.12, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.72, 3.54, 3.35, 1.50, 0.76-0.71, 0.48-0.42, 0.10-0.05. EJEMPLO 3.23 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO*2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-i CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 4-fluoro-2- i trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de ¡soxazol-5-cárbónilo, para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 49%). l H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.87, 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98, 3.89-3.67, 3.49, 3.33, 1.75-1.66, 1.28, 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03. EJEMPLO 3.24 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ¡ Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-cloro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de ¡soxazol-5-cárbónilo, para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 73%). 1H-!RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.86, 7.68-7.65, 7.53-7.5, 7.35, 6.99, 4.05-3.99, 3.89-3.67, 3.52-3.46, 3.37-3.34, 1.75-1.6, 1.31-1.24, 0.71-0.62, 0.43-0.37, 0.02-0.03. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 162.9, 159.9, 145.4, 138.8, 135.93, 135.9, 129.7, 128.6, 128.4, 121.4, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.2, 31.9, 29.5, 10.5, 4.4. EM (EA+) m/z 496.3 (M + 1). EJEMPLO 3.25 (4-METILPENTIL) AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-! CARBOXiLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciiones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de ¡soxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (4-metilpentil)amida del ácido 6-piperázin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 10%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.86, 7.75-7.71, 7.26-7.22, 7.08-7.04, 6.98, 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40, 3.36-3.33, 1.61-1.50, 1.28-1.20, 0.85. Í3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.9, 162.6, 159.9, 145.5, 136.8, 129.7, 127.6, 127.7, 127.2, 125.1, 123.3, 121.4, 116.8, 116.5, 114.9, 114.6, 113.9, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.3, 39.7, 36.0, 27.8, 27.4, 22.5. EM (EA+) m/z 482.4 (M + 1). EJEMPLO 3.26 ! (4-METILPENTIL) AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXILICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (4-metilpentil)am¡da del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 65.5%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.86, 7.74-7.72, 7.62-7.54, 7.36-7.34, 6.98, 4.08-3.98, 3.92-3.65, 3.47-3.4, 3.35-3.31, 1.62-1.53, 1.28-1.21, 0.86. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.5, 162.9, 159.9, 145.3, 134.2, 132.3, 129.4, 127.0, 126.7, 126.2, 125.4, 121.7, 112.5, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2, 39.6, 35.9, 27.7, 27.4, 22.4. EM (EA + ) m/z 464.5 (M + 1). EJEMPLO 3.27 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3. CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperáziri-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 83.5%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.97, 7.46-7.42, 7.39-7.29, 6.97, 4.07-4.01, 3.89-3.67, 3.58-3.51, 3.36-3.32, 1.53-1.47, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06i 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.7, 163.9, 162.8, 160.6, 159.9, 145.4, 129.6, 129.5, 127.0, 119.7, 119.4, 114.8, 114.7, 114.4, 114.38, 112.5, 44.4, 44.5, 44.3, 41.3, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1. EM (EA+) m/z 466.1 (M + 1). ; EJEMPLO 3.28 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- NITROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLIC0 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-nitrobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílicó, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color bljanco (rendimiento del 72%). H-RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.24, 8.07, 7.84, 7.76, 7.63, 7.44, 7.01, 4.12-4.26, 3.75-3.95, 3.50, 3.41, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. E (EA+) m/z 427 (M + 1). ¡ EJEMPLO 3.29 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- CLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-clorobenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.85, 7.43-7.46, 7.31-7.40, 7.00, 4.04-4.10, 3.75-3.94, 3.34-3.52, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (EA + ) m/z 416 (M + 1). i EJEMPLO 3.30 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,4- DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2,4-dicloróbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílicó, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 90%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.47, 7.35, 7.28, 7.01, 4.02-4.09, 3.75-3.93, 3.33-3.52, 1.65-1.75, ti.52, 0.94. EM (EA+) m/z 450 (M). EJEMPLO 3.31 2-{4-[6-(2-CICLOPROPILETIL-CARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL] PIPERAZIN-1 -CARBON IL}FE ILÉSTER DEL ÁCIDO ACÉTICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de acetilsaliciloí lo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboXílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 39%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.06, 8.00, 7.00, 7.47, 7.34-7.29, 7.18, 6.98, 4.00-3.72, 3.60-3.48, 2.28, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10. EM (EA+) m/z 438 (M + 1). EJEMPLO 3.32 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-cloro-2-(trifluorometil)benzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbonilo, para reaccionar con (2-ciclobutil-etil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 71%). 1H-R N (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.81, 7.66, 7.51, 7.34, 3.86-3.66, 3.40-3.34, 2.33, 2.03, 1.86-1.57. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.8, 159.8, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 125.6, 125.2, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. EM (EA+) m/z 496.5 (M + 1). ' EJEMPLO 3.33 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- ' TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3^ CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluoro-2-(trifluorometil)benzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-cárbpnilo, para reaccionar con (2-ciclobutiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en fornia de un polvo de color blanco (rendimiento del 71%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.83-7.71, 7.20, 7.06, 6.95, 4.01, 3.88-3.67, 3,40-3.28, 2.35, 1.89-1.57. 13C-RMN (300 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.8, 1J62.6, 159.9, 145.5, 137.0, 19.7, 127.2, 125.1, 121.5, 116.9, 116.6, Í15.0, 114.7, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 37.6, 36.5, 33.7, 28.3, 18.6. EM (EA+) m/z 480.5 (M + 1). EJEMPLO 3.34 HEXILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZlN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciónes sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5^cloro-2-(trifluorometil)bencilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-cárbonilo, para reaccionar con hexilamida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 55%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.86, 7.66, 7.51, 7.34, 7.00, 4.00, 3.88-3.66, 3.47-3.33, 1.62-1.53, 1.38-1.27, 0.85. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 162.9, 159.9, 145.5, 138.9, 135.9, 129.8, 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5, 112.7, 46.4, 44.6, 41.3, 39.5, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0;. EM (EA+) m/z 498.2 (M + 1). EJEMPLO 3.35 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2r i TRIFLUOROMETILBENZOIL)-[1,4]DIAZEPAN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluojro-2-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de isoxazol-5-carbónilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[1 ,4]diazepan-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del títúl'o se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 60 %). H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.07-7.85, 7.71-7.6, 7.23-7.08, 6.94-6.88, 6.34-6.31, 4.24-4.12, 3.98-3.73, 3.67-3.36, 3.29-3.25, 2.19-1-73, 1.53-1.46, 0.81-0.68, 0.48-0.4, 0.11-0.03. 13C-RMN (CDCI3, 75 ? ???) d 167.3, 167.2, 165.7, 163.1, 162.9, 162.3, 158.9, 158.4, 144.8, 144.6, 137.1, 129.7-129.2, 127.4, 127.2, 125.0, 121.4, 116.7, 116.6, 116.4, 116.3, 114.9, 114.8, 114.6, 114.5, 111.5, 111.3, 48.8, 48.6, 47.6, 47.5, 45.8, 45.7, 44.1, 39.6, 34.5, 26.8, 25.4, 8.6, 4.2. ?? (??+) m/z 480.1 (? + 1). i EJEMPLO 4 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-(4- j BENCILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Una mezcla en agitación de (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (0.113 g, 0.5 mmol), 1 -bencilpiperázina (90 mg, 0.5 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (27 mg, 0.084 fnmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (152 mg, 1.0 mmol), se calentó bajo reflujo en dioxano (10 mL) toda la noche. El disolvente se 1 11 evaporó. El residuo se trató con 2% de metanol en agua (25 mL). El sólido, el cual precipitó, se filtró y secó al vacío para obtener 138 mg (0.376 mmol) del compuesto del título, con un rendimiento del 75%. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98, 7.87, 7.36-7.32, 6.94, 3.76-3.74, 3.57, 3.50-3.46, 2.60-2.58, 1.74-1.68, 1.52-1.48, 0.94. EM (ÉA+) m/z 368.2 (M + 1). EJEMPLO 5 j SÍNTESIS DE 1-(2-FENILCICLOPROPIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA A una solución de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometil-fenil)metanona (123 mg, 0.35 mmol) en DMF (20.0i mL), se le añadió (2-isocianatociclopropil)benceno (111 mg, 0.7 mmol). La mezcla se agitó a 60°C toda la noche. Después de enfriar, la mezcla se vació en agua (120 ml_). El sólido de color blanco, el ¡cual precipitó, se filtró y secó al vacío para obtener el producto del título (162 mg) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 90%. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01-7.97, 7.73, 7.60, 7.55, 7.32, 7.22-7.10, 7.06, 4.00-3.95, 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41, 3.25-3.22, 2.85-2.82, 2.14-2.10, 0.91-0.86. EM (EA + ) m/z 511.2 (M + 1). : EJEMPLO 5.1 ETILÉSTER DEL ÁCIDO 3-(3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-ILJ- UREIDO)PROPIÓNICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar etiléster del ácido 3-isocianatopropiónico en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -íil](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvó en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 37%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.12, 7.92, 7.74, 7.62, 7.55, 7.36, 7.11, 6.65, 3.95-3.90, 3.59, 3.49-3.40, 3.28, 2.36-2.33, 1.63-1.61, 0.94-0.93. EJEMPLO 5.2 1-PENTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-í- IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar pentilisocianato en lugár de (2- ¡socianatociclopropii)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color bllanco (rendimiento del 45.5%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.60, 7.82, 7.74, 7.13, 7.63, 7.56, 7.52, 7.36, 7.08, 4.29, 4.0-4.09, 3.85-3.95, 3.50-3.70, 3.40-3.47, 3.25-3.36, 1.50-1.60, 1.22-1.36, 0.80-0.92!. EM (EA + ) m/z 465 (M + 1). EJEMPLO 5.3 1-BENCIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-|1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar bencilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco í (rendimiento del 45.6%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 12:0, 8.28, 7.80, 7.67, 7.62, 7.32, 7.23, 7.02-7.14, 4.54, 3.85-3.91, 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10. EJEMPLO 5.4 i 1-(4-FLUOROFENIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 4-fluorofenilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)-metanona,; el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 32.3%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 12.0, 8.20, 7.53, 7.64, 7.59, 7.39, 7.33, 7.16, 6.91-6.98, 3.96-4.04, 3.83-3.90, 3.52-3.65, 3.37-3.45, 3.20-3.26. EM (EA+) m/z 489 (M + 1). EJEMPLO 5.5 1-(2-FLUOROFENIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-fluorofenilisocianato en jugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar cotí [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color bllanco (rendimiento del 32%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.90-8.30, 7.99, 7.75, 7.63, 7.57, 7.34, 7.10-7.17, 7.01-7.07, 3.94-4.01, 3.85-3-92, 3.56-3.66, 3.41-3.49, 3.24-3.29. EJEMPLO 5.6 1-FENETIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-feniletilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 19%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.92, 7.60, 7.64, 7.58, 7.37, 7.13-7.24, 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89, 3.40-3.56, 3.22- 3.34, 2.86. EJEMPLO 5.7 1-(4-FLUOROBENCIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 4-fluorobencilisoc¡anat!o en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 56%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.13, 7.78, 7.66, 7.60, 7.33, 7.21, 7.09, 6.83, 4.50, 3.91-4.00, 3.73-3.80, 3.34-3.48, 3.05-3.22. EM (EA+) m/z 503 (M + 1). EJEMPLO 5.8 1-BUTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA i Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar butilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con (4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanoha, ' el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 92%). H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.84, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.08, 4.00-4.07, 3.88-3.94, 3.54-3.66, 3.42-3.46, I3.27-3.36, 1.51-1.57, 1.30-1.40, 0.89. EM (EA+) m/z 451 (M + 1). EJEMPLO 5.9 1-CICLOPENTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN- 1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ciclopentilisocianato jen lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 91%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.02, 7.82, 7.75, 7.65, 7.58, 7.51, 7.34, 3.91-3.98, 3.67-3.80, 3.46-3.58, 3.36-3.44, 3.11-3.35, 1.80-1.88, 1.46-1.67, 1.30-1.40. EM (EA+) f77/z| 451 (M + 1). EJEMPLO 5.10 1-HEXIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar hexilisocianato en lugar dje (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 50%). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.83, 7.76, 7.69, 7.52, 7.44, 7.39, 3.87-4.00, 3.66, 3.50, 3.25-3.43, 1.53-1.67, 1.28-1.48, 0.84-0.98. EM (EA+) m/z 479 (M + 1). EJEMPLO 5.11 i 1-HEPTIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar heptilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 46%). 1H-R N (300 MHz, D SO-d6) d 9.12, 7.82, 7.75, 7.65, 7.50-7.57, 7.35, 3.69-3.80, 3.45-3.60, 3.38-3.4ß, 3-28-3.34, 3.20-3.26, 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28, 0.85. EJEMPLO 5.12 1-(3,4-DICLOROBENCIL)-3-{6-[4-(2- ¡ TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 3,4-diclorobencilisocianá1¡o en lugar de (2-isocianato-ciclopropil)benceno, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 44%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.38, 8.30, 7.85, 7.77, 7.67, 7.59, 7.52-7.57, 7.39, 7.29, 4.38, 3.70-3.82, 3.50-3.62, 3.42-3.47, 3.34-3.38, 3.23-3.29, 3.15-3.20. EM (EA+) m/z 553 (M + 1). '; EJEMPLO 5.13 1-CICLOHEXIL-3-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ciciohexilisocianato en lugar de (2-isocianatociclopropil)benceno, para reaccionar con; [4-(6- am¡nopir¡dazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfen¡l)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 34%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05, 7.82, 7.74, 7.65, 7.55, 7.52, 7.35, 3.69-3.79, 3.44-3.58, 3.35-3.42, 320-3.26, 3.11-3.18, 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35. | EJEMPLO 6 SÍNTESIS DE 2-FENOXI-N-{6-[4-(2- 1 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- IL}ACETAMIDA una solución en agitación de [4-(6-aminopiridazin-j3-il)-piperazin-1-il]-(2-trifluorometil-fenil)metanona (105 mg, 0.300 mmol) en diclorometano (10 mL), se le añadió cloruro de fenoxiacetilp (56 mg, 0.32 mmol) seguido por la adición de trietilamina (0.15 mL), a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noch . Se agregó agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 15 mL). La fase orgánica se combinó, y el combinado se lavó de manera secuencial con HCI diluido, una solución de bicarbonato de sodio y salmuera, posteriormente se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se volvió a disolver en una cantidad pequeña de diclorometano y se purificó por cromatografía en columna. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de coíór bianco con un rendimiento del 34% (50 mg). 1H-RMN (300 MHz, CDGI3) d 9.28, 8.38, 7.75, 7.64, 7.56, 7.35, 7.04, 4.65, 4.01, 3.68, 3.34. ' EJEMPLO 6.1 (2-FENILCICLOPROPANOCARBONIL){6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}AI\|llDA DEL ÁCIDO 2-FENILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO Y {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3-IL}A IDA DEL ÁCIDO 2-FENILCICLOPROPANOCARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, hacijendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-fenilciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de fenoxiacetilo, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)-metanona, ambos compuestos se obtuvierón a partir de la reacción. (2-fenilciclopropanocarbonil){6^[;4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}amida del ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico, se aisló por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexano=40:60 y se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 20%). 1 H-RMN (300 MHz, CDGI3) d 7.73, 7.62, 7.54, 7.34, 7.22, 7.16, 7.04, 6.84, 3.99, 3.82, 3.63, 3.28, 2.62, 2.31, 1.76, 1.38. EM (EA+) m/z 640.3 (M + 1). {6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-IL}amida del ácido 2-fenilciclopropanocarboxílico, se aisló por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/hexano=50:50 y se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 16%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.36, 8.39, 7.76, 7.64, 7.57, 7.34, 7.18, 7.12, 3.92, 3.52, 3.37, 3.18, 2.64, 2.30, 1.34. EM (EA+) m/z 496.3 (M + 1). ¡ EJEMPLO 6.2 {6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- ILJAMIDA DEL ÁCIDO HEXANOICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de hexanoilo en lugar de cloruro de fenoxiacetilo, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 30%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.65, 8.62, 7.75, 7.65, .58, 7.46-7.53, 7.37, 4.08, 3.88, 3.52-3.78, 3.30-3.40, 2.63, 1.72-1.79, 1.24-1.40, 0.90. EM (EA+) m/z 449.7 (M + 1). ! EJEMPLO 6.3 4-FLUORO-N-{6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1l-IL]- PIRIDAZIN-3-IL}BENZAMIDA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 4-fluorobehzoilo en lugar de cloruro de fenoxiacetilo, para reaccionar con (4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 62%). H-RMN (400 MHz, DMSO d6) d 7.78-7.85, 7.77, 7.66, 7.52, 7.44, 7.25-7.35, 3.10-3.80. EJEMPLO 7 SÍNTESIS DE BUTILÉSTER DEL ÁCIDO {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZI -3- IL}CARBÁMICO A una solución en agitación de [4-(6-aminopiridá¿in-3-il)piperazin-1-il](2-trifiuorometil-fenil)metanona (100 mg, 0.285 rrimol) en diclorometano (5 mL), se le añadió cloroformiato de n-butilo (0.285 mmol) en presencia de trietilamina (0.313 mmol), a 0°C. La mezcla . ¦ I resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y posteriormente la reacción fue detenida con agua (10 ml_). La fase orgánica se lavó con agua, con una solución saturada de NaCI, se secó sobre MgS04 y posteriormente se concentró al vacío, para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0.095 g, rendimiento del 74%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 7.73, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.19, 3.96-4.02, 3.89-3.95, 3.61-3-66, 3.52-3.56, 3.32, 1.64-1.70, 1.38-1.46, 0.95. EJEMPLO 7.1 PROPILÉSTER DEL ÁCIDO {6-[4-(2- , TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- IL}CARBÁMICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, haciendo variaciones i sólo según sea requerido para utilizar cloroformiato de propilo en lugar de cloroformiato de n-butilo, para reaccionar con (4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 72%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 7.73, 7.62, 7.55, 7.37, 7.04, 4.14, 3.96-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.66, 3.52-3.56, 3.32, 1.66-1.75, 0.98. EM (EA+) m/z 438 (M + 1). ! EJEMPLO 7.2 ISOBUTILÉSTER DEL ÁCIDO {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3-| ILJCARBÁMICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloroformiato de 2-metilpropilo en lugar de cloroformiato de n-butilo para reaccionar con [ -(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 47%). H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.09, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.94-2.04, 0.96. EM (EA+) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 7.3 ETILÉSTER DEL ÁCIDO {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}CARBÁMICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloroformiato de etilo en lugar de cloroformiato de n-butilo para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin- i 3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto' del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 35%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.30, 7.82-7.85, 7.76, 7.67, 7.52, 7.37, 4.15, 3.15-3.85, 1.10. EM (EA+) m/¿ 424 (M + 1). EJEMPLO 8 SÍNTESIS DE 1-(3-CICLOPROPILPROPIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Se agregó lentamente [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1ril](2-trifluorometilfenil)metanona (200 mg, 0.57 mmol), a una solución enfriada en hielo de 1 ,1'-carbonildiimidazol (110 mg, 0.683 mmo'l) en diclorometano anhidro (15 ml_). La temperatura posteriormente se elevó hasta la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas. Posteriormente se añadió 3-ciclopropilpropilamina (48.5 mg, 0.569 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a temperatura ambiente toda la noche bajo: una I atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se concentró y purificó por cromatografía rápida en columna, para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco (23 mg, rendimiento del 8.5%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.2, 7.68-7.83, 7.72, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 3.95-4.02, 3.83-3.95, 3.50-3.68, 3.40-3.50, 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30, 0.71-0.80, 0.44-0.50, -0.06-0.013. EM (EA + ) m/¿ 477 (M + 1). EJEMPLO 8.1 ' 1-{6-[4-(2,6-DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}-3- (3-METILBUTIL)UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 3-metilbutilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopir|idazin-3-il)piperazin-1 -il](2,5-difluorofenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 27%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.75, 7.68, 7.32-7.43, 7.07, 6Í89-Í7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65, 0.89. EM (EA+) m/z 432.8 (M + 1). EJEMPLO 8.2 1-CICLOPROPILMETIL-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones i I sólo según sea requerido para utilizar ciclopropilmetilamina en ¡lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -ii](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto! del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 50%). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80-7.54, 7.37, 7.09, ¡4.07-3.18, 1.12-0.98, 0.52-0.46, 0.27-0.22. EM (EA+) m/z 449.9 (M+1)[. EJEMPLO 8.3 1-(3,3-DIMETILBUTIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 3,3-dimetilbutilamina en ¡lugar I de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 56%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04-7.54, 7.37, 7.09, ¡4.08-3.16, 1.52-1.44, 0.88. EM (EA+) m/z 479.3 (M + 1). EJEMPLO 8.4 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA ! ' i Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones ! ' i sólo según sea requerido para utilizar 2-ciclopropiletilamina en jlugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin- 3-il)piperazin-1 -M](2-trifluorometilfen¡l)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 65%), p.f. >300°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73, 7.62, 7.55, 7.36, 7.07, 4.04-7.00, 3.94-3.89, 3.64-3.56, 3.47-3.45, 3.40-3.32, 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38, 0.06-0.00. EM (EA+) m/z 463 (M + 1). ; EJEMPLO 8.5 1-(2-ISOPROPOXIETIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}Uf EA i Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-isopropoxietilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 15%), p.f. >300°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.69, 7.60-7.56, 7.51, 7.35, 3.98-3.92, 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19, 3.09-2.97, 2.95-2.86, 2.84-2.77, 2.00-1.74, 1.77-1.74, 1.38. EM (EA + ) m/z 470 (M + 1). EJEMPLO 8.6 1-(3-HIDROXI-4,4-DIMETILPENTIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA ' I Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 3-hidrox¡i-4,4-dimetilpentilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 HI](2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 32%), p.f. 218-221°C. EM (EA+) m/z 470 (M + 1). j EJEMPLO 8.7 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2-FLUORO-6- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-metanona, ' el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 48%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14, 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05, 4.01-3.94, 3.58-3.32, 1.46, 0.72-0.67, 0.45-0.39, 0.08-0.02. EJEMPLO 8.8 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(5-FLUORO-2- j TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}ÜREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](5-fluoro-2-trifluorometilfenil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 30%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30, 7Í76<7.71, 7.23, 7.10-7.06, 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40, 1.26- 1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04. EJEMPLO 8.9 1-(2-CICLOPROPILETIL)-3-{6-[4-(2,6- DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-ciclopropiletilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](2,6-difluorofenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 14.1%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.16, 7.89, 7.62-7.52, ¡7.37, 7.26-7.21, 3.81-3.78, 3.58-3.52, 3.44-3.37, 3.32-3.28, 3.24-3.18, 1.36, 0.70-0.65, 0.42-0.37, 0.07-0.03. EJEMPLO 8.10 1-(3-CICLOPROPILPROPIL)-3-{6-[4-(5-FLUORO-2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL)}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin- -il](2-trifluorometilfenil)metanona en lugar de [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1 -il](5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, para reaccionar con 3-ciclopropilpropilamina, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 15%). 1 H-RMN (4¡00 MHz, CDCI3) d 8.32-8.31, 7.76-7.73, 7.25-7.22, 7.13-7.06, 4.14-3.98, 3.95-3.85, 3.68-3.52, 3.40-3.32, 1.70-1.60, 1.28-1.21, 0.65-0.62, 0.40-0.36, 0.03-0.02. EJEMPLO 8.11 1-(4-METILPENTIL)-3-{6-[4-(2- TRIFLU0R0METILBENZ0IL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-IL}UREA Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 4-metilpentilamina en lugar de 3-ciclopropilpropilamina, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto ; del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0.039 g, rendimiento del 29%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.7-10.2, 7.85-7.77, 7.73, 7.65-7.5, 7.35, 7.1-7.07, 4.08-3.95, 3.94-3.83, 3.64-3.52, 3.48-3.38, 3.35-3.21, 1.6-1.45, 1.25-1.12, 0.83. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.5, 156.8, 155.8, 151.7, 134.4, 132.3, 129.4, 127.2, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 121.3, 118.4, 46.4, 46.02, 45.8, 40.3, 36.1, 28.3, 27.8, 22.5. EM (EA+) m/z 479.4 (M + 1). EJEMPLO 9 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,5-i DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍL|¿0 Una mezcla de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperázin-1 -il-piridazin-3-carboxílico (0.255 mmol), ácido 2,5-diclorobenzoico (0.31 mmol), 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.51 mmol) y 1-hidroxibenozotriazol hidratado (0.31 mmol) en DMF (2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y posteriormente se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). El extracto ¡orgánico i : se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró, y purificó: por cromatografía rápida, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (102 mg, rendimiento del 89%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.32-7.40, 7.01, 4.01-4.08, 3.77-3.93, 3.35-3.55, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (EA+) m/z 450 (M + 1). EJEMPLO 9.1 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-METIL-2-TRIFLUOROMETILFURAN-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 53%), p.f. 128-130°C. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.08, 7.99, 7.01, i 6.15, 3.89-3.94), 3.77-3.82, 3.52-3.60, 2.39, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13. EM (EA+) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 9.2 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-CLOROPIRIDIN-3- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-cloropiridin-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 44%). H-RMN (500 MHz, CDGI3) d 8.50, 8.08, 7.99, 7.71, 7.37, 7.02, 4.05-4.13, 3.78-3.95, 3.34-3.60, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.12. EM (EA+) m/z 415 (M + 1). ¦ EJEMPLO 9.3 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-METI L-5- TRIFLUOROMETILOXAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar trifluorometiloxazol-4-carboxílico en lugar diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)am¡da del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 58%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95, 3.50-3.59, 2.55, 1.51, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.06-0.12. EM (EA + ); m/z 453 (M + 1). I EJEMPLO 9.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,6- DICLOROPIRIDIN-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2,6-dicloropiridin-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de µ? sólido de color blanco (rendimiento del 19%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.97, 7.65, 7.37, 7.01, 3.70-4.10, 3.29-3.61, 1.52, 0.68-0.80, 0.42-0.49, 0.06-0.13. EM (EA+) m/z 449 (M + 1). ! EJEMPLO 9.5 : (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(1 -BENCIL-5- TRIFLUOROMETIL-1H-[1,2,3]TRIAZOL-4-CARBONIL)-PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-CARBOX(LICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones i sólo según sea requerido para utilizar ácido 1-bencil-5-trifluprprjnetil-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carboxilico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzioico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 32%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.03, 7.81, 7.33-7.27, 6.86, 5.92, 5.39, 3.71, 3.47t 3.05, 2.63, 2.43, 1.65, 1.48, 0.92. EM (EA+) m/z 531.2 (M + 1). EJEMPLO 9.6 ¡ (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(3-BENCIL-5- TRIFLUOROMETIL-3H-[1,2,3]TRIAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 3-bencil-5-trifluorohnetil-3H-[1 ,2,3]triazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 37%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.04, 7.83, 7.36, 7.28, 6.99, 5.69, 3.94, 3.84, 3.70, 3.46, 1.75-1.61, 1.49, 0.91. EM (EA+) m/z 531.2 (M + 1). EJEMPLO 9.7 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-METIL-5- TRIFLUOROMETIL-2H-[1,2,3]TRIAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-metil-5-trifluorómetil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-carboxílico en lugar de acido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-p¡peráz¡ii-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 15%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.05, 7.83, 7.00, 4.28, 3.97-3.67, 3.51-3.45, 1.75-1.68, 1.49, 0.92. EM (EA+) m/z 455.2 (M + 1). EJEMPLO 9.8 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-TRIFLUOROMETIL-3H- IMIDAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 5-trifluorometíl-3H-imidazol-4-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piric|azin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de;un polvo de color blanco (rendimiento del 48%). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.03, 7.86, 7.70, 6.99, 3.80, 3.46, 1.75-1.62, 1.48, 0.92. ÉM (EA+) m/z 440.2 (M + 1). j EJEMPLO 9.9 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- METANSULFONILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-metansulfonilbenzoico i en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar cor) (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 97%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.11, 8.03, 7.85, 7.74-7.62, 7.38, 4.32-3.33, 3.27, 1.73-1.62, 1.52-1.46, 0.94, EM (EA+) m/z 484.3 (M + 1). EJEMPLO 9.10 ? (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,2- DIMETILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2,2-dimetilbutírico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-cafboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido ¡dé color blanco (rendimiento del 46%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 8.01, 6.98, 3.86-3.73, 3.57, 1.68,1.52, 0.92, 0.80-0.72, 0.49-0.45, 0.14-0.08. EM (EA+) m/z 374.3 (M + 1). EJEMPLO 9.11 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones i sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-dimetilaminobenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 61%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ¡8.04, 7.96, 7.36-7.25, 7.05-6.94, 4.17-3.40, 2.80, 1.51, 0.80-0.73, 0.47-0.42, 0.12-0.07. j EJEMPLO 9.14 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-5- DIMETILAMINOBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-c|oro-5-dimetilaminobenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico^ ! para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 53%). ?-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.96, 7.39, 6.94, 6.66, 6.55, 4.14-3.32, 2.93, 1.52, 0.75-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. EM (EA+) m/z 457.4 (M + 1). EJEMPLO 9.15 ¡ (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,5- DIMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2,5-dimetilbenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 56%). 1H-R N (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.16-7.11, 7.03-6.97, 4.12-3.67, 2.23, 2.22, 1.52, 0.82-0.69, 0.48-0.42, 0.11-0.05. EM (EA+) m/z 408.3 (M + 1). EJEMPLO 9.16 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,5- í DICLOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2,5-diclorobenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con| (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carb0xílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 56%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.38-7.30, 6.97, 4.12-3.23, 1.50, 0.80-0.67, 0.51-0.38, 0.16-0.06. EM (EA+) m/z 448.2 (M+1). i EJEMPLO 9.17 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(1 -METIL-1 H-PlRiROL- 2-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxilico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un ¡polvo de color blanco (rendimiento del 51.8%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.01, 7.00, 6.75, 6.40, 6.12, 4.00-3.80, 3.58, 1.52, 0.76, 0.48, 0.10. EM (EA+) m/z 383 (M + 1). EJEMPLO 9.18 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4- TRIFLUOROBUT-2-ENOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO I Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-trifluórobut-2-enoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 19.6%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.09, 8.00, 7.00, 6.81, 3.96-3.88, 3.78, 3.57, 1.53, 0.76, 0.48, 0.10. EM (EA+) m/z 398 (M + 1). EJEMPLO 9.19 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(1- HIDROXICICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variacjiones sólo según sea requerido para utilizar ácido ! 1-hidroxiciclopropanocarboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazirí»-1 -il- piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 53.4%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.03, 7.01, 3.98-3.73, 3.58, 1.53, 1.16, 1.02, 0.76, 0.48, 0.10. EM (EA+) m/z 360 (M + 1). EJEMPLO 9.20 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO-3- HIDROXI-3-TRIFLUOROMETILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-trifluorometilbutírico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, , para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperaziri-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 45.6%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.03, 7.98, 7.00, 3.95-3.71, 3.56, 2.89, 1.55, 0.75, 0.48, 0.10. 13C-RMN (CDCI3) d 168.5, 162.8, 159.8, 145.8, 127.3, 112.5, 45.5, 44.5, 44.1, 41.3, 39.7, 34.5, 27.2, 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 484 (M + 1). EJEMPLO 9.21 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUORO-3- HIDROXI-3-METILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-tr¡fluoro-3-hi<j_roxi-3-metilbutírico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 50.1%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ! . i 8.07, 7.96, 6.98, 6.23, 4.05-3.52, 2.90, 2.47, 1.53-1.43, 0.76, b.46, 0.09. EM (EA+) m/z 430 (M + 1). EJEMPLO 9.22 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-(4- CICLOBUTANOCARBONILPIPERAZIN-1-IL)PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO i Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4-ciclobutanocarboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar corji (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 45.6%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.97, 6.97, 3.82-3.64, 3.57-3.49, 3.26, 2.43-2.27, 2.22-2.05 2.02-1.81, 1.50, 0.75, 0.46, 0.08. EM (EA+) m/z 358 (M + 1). j EJEMPLO 9.23 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido trifluorometilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del .9%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.98, 7.00, 3.97-3.57, 2.20, 1.65, 1.50, 1.26, 0.75, 0.46, 0.09. EM (EA+) m/z 412 (M;+1)| EJEMPLO 9.24 I i (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRI FLUORO-3- TRIFLUOROMETILBUT-2-ENOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilbut-2-enoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperázin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 45.4%). H-RMN (CDCI3) d 8.07, 7.97, 7.10, 7.01, 3.87-3.74, 3.58-3.50, 1.54-1.47, 078- 0.68, 0.48-0.42, 0.10-0.05. 1JC-RMN (CDCI3) d 162.8, 161.1, 159.8, 1|45.8, 135.2, 135.1, 127.3, 124.5, 112.7, 45.5, 44.4, 44.3, 40.9, 39.7, ¡34.5, 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 466 (M+1). EJEMPLO 9.25 CICLOBUTILMETILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIISI-3-! CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-trifluorometilbenzoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con ciclobutilmetilamida del ácido 6-piperazin-1 -ii-piridazin-3-cafbo>j:ílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo ¡de color blanco (rendimiento del 45.0%). 1H-RMN (CDCI3) d 8.04, 7.83, 7.72, 7.64-7.51, 7.32, 7.00, 4.10-4.01, 3.90-3.66, 3.49-3.27, 2.63-2.47, I 2.11-1.67. 13C-RMN (CDCI3) d 167.7, 162.9, 159.8, 145.4, i$4.2, 132.4, 129.6, 127.4, 126.9, 126.8, 125.4, 121.8, 112.8, 46.4, 44.6, 41.2, 35.1, 25.7, 18.3. EM (EA+) m/z 448 (M + 1). EJEMPLO 9.26 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-{4-[2-(2- TRIFLUOROMETILFENIL)ACETIL]PIPERAZIN-1-IL}PIRIDAZINh3- CARBOXÍLICO j Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido (2-trifluorometilfenil)acético en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico ,para reaccionar con ácido (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 78.7%). 1H-R,MN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.97, 7.67-7.64, 7.53-7.48, 7.39-7.35, 6.96,13.91, 3.87-3.67, 3.66-3.6, 3.58-3.51, 1.53-1.46, 0.78-0.64, 0.48-0.42, 0.10-0.06. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.8, 162.9, 159.9, 145.3, 133.2, 132.0, 131.5, 128.5, 128.2, 127.2, 127.0, 126.3, 126.2, 125.5, 112.3, 45.0, 44.7, 44.2, 41.2, 39.6, 37.13, 37.11, 34.4, 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 462.2 (M + 1). EJEMPLO 9.27 | (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- CIANOBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-CARBOX(LICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-cianobenzoico en lugar j de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar cón (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 25.8%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.97, 7.76-7.72, 7.69-7.66, 7.58-7.55, 7.53-7.43, 6.99, 4.3-3.94, 3.88-3.85, 3.58-3.51, 1.49, 0.78-0.65, 0.48-0.37, 0.16-0.02. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.5, 162.8, 159.9, 145.3, 139.3, 133.3, 1313.04, 129.9, 127.6, 127.03, 116.8, 112.4, 109.9, 46.4, 44.7, 44.6, 41.6, 39.6, 34.4, 8.6, 4.1. EM (EA+) m/z 405.2 (M + 1). EJEMPLO 9.28 ¡ (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4- ' TRIFLUOROMETILPIRIDIN-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4-trifluorometilpiridin-3-carboxílico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-pirida¿in-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 69%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.87, 8.69, 8.05, 7.82, 7.62, 7.00, 4.10-3.69, 3.51-3.44, 3¡.3843.35, 1.75-1.61, 1.52-1.45, 0.90. EM (EA+) m/z 451.3 (M + 1). EJEMPLO 9.29 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRIFLUOR0 3- METILBUT-2-ENOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-CARBOX(LICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enoico en lugar de ácido 2,5-diclorobenzoico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de ¡color blanco (rendimiento del 62%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d ¡8.05, 7.83, 7.00, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73, 3.62-3.60, 3.48, 2.01, b-75-1.62, 1.49, 0.92. EM (EA+) m/z 4?4? (M + 1). EJEMPLO 9.30 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(1- TRIFLUOROMETILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZIN-3-CARBOXlLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 1-trifluorometilciclopropanocarboxílico para reaccionar con (3-metilbutíl)am¡da del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 72%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80, 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35, 1.18-1.14, 0.92. EM (EA+) m/z 414.2 (M + 1). EJEMPLO 9.31 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(PIRIDIN-2- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo vaíriaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido piridin-2-carboxíl¡có para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin¡-1-M- I piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 70%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.60-8.58, 8.03, 7.98, 7.86-7.79, 7.73-7.71, 7.39-7.35, 6.98, 3.96-3.83, 3.54, 1.50, 0.78-0.69, 0.47-0.41, 0.08-0.05. EM (EA+) m/z 381.2 (M + 1). EJEMPLO 9.32 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- j TRIFLUOROMETILFURAN-3-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN- 3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-trifluorometilfuran-3-carboxílico para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del tituló se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del tl%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.96, 7.56, 7.00, 6.54, 3.9-3.7,, 3.6-3.5, 1.49, 0.79-0.66, 0.47-0.41, 0.09-0.04.13C-RMN (300 MHz, C!DCI3) d 161.78, 160.01, 145.60, 145.05, 138.14, 137.57, 127.15, 121.74, 120.54, 112.54, 110.88, 46.33, 44.59, 41.43, 39.67, 34.52, 8.64, 4.23. EM (EA+) m/z 438.2 (M + 1). EJEMPLO 10 I SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5- TRIFLUOROMETIL-3H-[1,2,3]TRIAZOL-4-CARBONIL)PIPERAZlN-1- IL]-PIRIDAZIN-3-CARBOX(LICO (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(3-bencil-5-trifluorometíl-3H- i i [1 ,2,3]triazol-4-carbon¡l)piperazin-1-il]pir¡dazin-3-carboxílico (0.4 g, 0.75 mmol), se disolvió en 10 ml_ de MeOH con 3 gotas de ácido acético y se agregaron 0.2 g de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se mantuvo a presión normal de H2 a temperatura ambiente toda la noche. Después de filtrar, la mezcla de reacción se evaporó a présión reducida y el residuo y la recristalización a partir de 3 ml_ de ÉtOH, produjo 120 mg (rendimiento del 36%) de (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(5-trifluorometil-3H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico, en forma de un polvo de color blanco. 1H-RMN (500 MHz, Acetona-d6) d 8.18, 7.91, 7.32, 3.92-3.72, 3.45, ¡1.67, 1.52, 0.92. EJEMPLO 11 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- ! TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Una mezcla de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperaziri-1-il-piridazin-3-carboxílico (0.255 mmol), cloruro de 2-trifluorometilbéncilo (0.255 mmol), y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.77 mmol), se agitó y calentó a 60°C toda la noche. La mezcla de reacción posteriormente se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL) y con salm¡uerá (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró, y purificó por cromatografía rápida, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, rendimiento del 72 %). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.00, 7.86, 7.82, 7.65, 7.55, 7.37, 6.95, 3.74-3.79, 3.73, 3.46-3.52, 2.62, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. EM (EA+) m/z 436 (M + 1). EJEMPLO 11.1 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico en lugar de (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, para reaccionar con cloruro de 2-trifluorometilbencÜo, el i compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de colór blanco (rendimiento del 32%), p.f. 106-108°C. 1H-RMN (500 MHz, CDGI3) d 7.97-8.04, 7.83, 7.65, 7.55, 7.37, 6.96, 3.77, 3.73, 3.56, 2.63, 1.52, 0.71-0.80, 0.45-0.49, 0.08-0.13. EM (EA+) m/z 434 (M + 1). EJEMPLO 11.2 i i (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluoro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbeincilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazi -1-il- piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 40%). 1 H-RMN (300'MHz, j CDCI3) d 7.95-8.01, 7.57-7.68, 7.04, 6.95, 3.79, 3.71, 3.56, 2.64, 1.51, 0.68-0.82, 0.43-0.51, 0.06-0.13. EM (EA+) m/z 452 (M + 1). j EJEMPLO 11.3 I (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO-2j- TRIFLUOROMETILBENCIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- | CARBOXÍLICO j Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11 , haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 4-fluoro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbéncilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 38%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-8.04, 7.81, 7.36, 7.20-7.29, 6.96, 3.76, 3.68, |3.56, 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06-0.13. EM (EA+) m/z 452 ( + 1). í EJEMPLO 11.4 j (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-CLORO-2{ TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-cloro- 2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbéjncilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il- piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en fofrina de un sólido de color blanco (rendimiento del 48%). 1H-RMN (300¡MHz, CDCI3) d 7.96-8.05, 7.87, 7.58, 7.34, 6.97, 3.80, 3.70, 3.56, ¡2.64, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.07-0.13. EM (EA+) m/z 468 (M|+1). EJEMPLO 11.5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-CLORO-4- FLUOROBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 2-;óloro-4-fluorobencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo, ¡ para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin- -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 26%). 1 H-RMN (300 jMHz, CDCI3) d 7.92-8.03, 7.38-7.50, 7.06-7.14, 6.88-7.03, 3.68-3.78, 3.62, 3.46-3.58, 2.55-2.69, 1.42-1.54, 0.68-0.80, 0.40-0.49, 0.02-0.131. EM (EA+) m/z 418 (M + 1). EJEMPLO 11.6 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,5- DICLOROBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo : ¡ variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro! de 2,5-diclorobencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometilbencilo, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 43%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.96-8.04, 7.53, 7.16-7.33, 6.96, 3.75-3.84, 3.64, 3.|56, ¡2.62-2.70, 1.53, 1.51, 0.70-0.83, 0.43-0.51, 0.06-0.13. EM (EA+) m/z 434 (M + 1).
TRIFLUOROMETILBENCIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-flijioro-2-trifluorometilbencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometiíbencilo, para reaccionar con (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-piperazin- 1 - il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 34%). H- RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.98, 7.88, 7.55-7.65, 7.2, 6.93, 3.68-3.85, 3.50, 2.60, 1.70, 1.25, 0.65, 0.40, 0.09. EM (EA + ) m/z 466 (M + 1), EJEMPLO 11.10 SÍNTESIS DE PENT-4-ENILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXlLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar cloruro de 5-fluoro- 2- (trifluorometil)bencilo en lugar de cloruro de 2-trifluorometjlbencilo, para reaccionar con pent-4-enilamida del ácido 6-piperaziri-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 17.3%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.99, 7.92, 7.77, 7.27, 7.11, 7.00, 5.91-5.78, 5.09*4.95, 4.08-3.65, 3.47-3.27, 2.18-2.11, 1.75-1.65. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.1, 165.7, 162.9, 162.7, 160.2, 145.5, 138.0, 129.3, 129.6, 129.5, 116.7, 114.9, 114.8, 114.6, 112.4, 46.3, 44.4, 41.2, 38.7, 31.1, 28.9. EM (EA + ) m/z 466.3 (M + 1).
EJEMPLO 12 ¡ SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- AMINOBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICQ (3-metil-butil)am¡da del ácido 6-[4-(2-nitrobenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (100 mg, 0.235 mmol) se hidrogenó con 10 mg de Pd/C al 10% como catalizador, a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una I almohadilla de celita. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo), para obtener un sólido de color blanco (rendimiento del 83%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.86, 7.19-7.23, 7.10-7.13, 6.99, 4.40, 3.74-3.88, 3.50, 1.65-1.75, 1.52, 0.94. EM (EA+) m/z 397 (M + 1). EJEMPLO 13 SÍNTESIS DE 3,3-DIMETILBUTILÉSTER DEL ÁCIDO {6-[4-(¿- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}CARBÁMICO ! A una solución de [4-(6-aminopiridazin-3-¡l)piperazin-1^il](2-trifluorometil-fenil)metanona (200 mg, 0.57 mmol) en 10 m;L de dioxano, se le añadió cloroformiato de triclorometilo ( 12.7 mg, 0.57 mmol), y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se le añadieron 3,3-dimetilbutan-1 -ol (175.5 mg, 1.71 mmól) y trietilamina (57.6 mg, 0.57 mmol) y la temperatura se incrementó hasta 80°C. La mezcla se agitó durante 3 h bajo una atmósfera de N2, y posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL), y se lavó con HCI 1 N (2 x 20 mL), coin una solución saturada de NaHC03 (2 x 20 ml_) y finalmente con salmuera (2 x 20 ml_). El extracto orgánico se combinó, y el combinado se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró, y posteriormente se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blájnco (30 mg, rendimiento del 11%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10,38, 7.89, 7.83, 7.77, 7.67, 7.54, 7.47, 4.14, 3.10-3.90, 1.55, 0.95. EJEMPLO 13.1 2-CICLOPROPILETILÉSTER DEL ÁCIDO {6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- IL}CARBÁMICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-ciclopropiletanol en lugar de 3,3-dimetilbutan-1 -ol, para reaccionar con [4-(6-aminopiridazin-3-il)piperazin-1-il](2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 8.3%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.11, 7.73, 7.65, 7.63, 7.55, 7.36, 7.04, 4.25, 3.95-4.02, 3.88-3.94, 3.61-3.65, 3.52-3.56, 3.32, 1.58, 0.71-0.80, 0.44-0.50, 0.05-0.013. EM (EA+) m/z 464 (M + 1). EJEMPLO 14 SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4 i TRIFLUORO-2-METILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Una mezcla de la sal TFA de (3-metilbutil)amida del ácidó 6- p¡perazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico (100 mg, 0.25 mmol), ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico (47.8 mg, 0.31 mmol), ?,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (77.8 mg, 0.51 mmol) y 1-hidrpxi-benozotriazol hidratado (41.4 mg, 0.31 mmol) en DMF (2 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a esta solución 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (47.6 mg, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y posteriormente se diluyó con acetato de etilo (50 niL) se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 20 mL), y finalmente con salmuera (2 x 20 mL). El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró, y posteriormente se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:2). El producto se obtuvo en forma de un sólido en hojuelas de color blanco (80 mg, rendimiento del 75%).1H-RMN (300 MHz, CDCI3) I d 8.07, 7.85, 7.01, 3.60-4.00, 3.50, 3.15, 2.80, 2.21, 1.70, 1.50, 1.25, 0.95. EM (EA+) m/z 416 (M + 1). EJEMPLO 14.1 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4,4,4-TRI FLUORO-3^ METILBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-trifluoro-3-metilbutírico en lugar de ácido 4,4,4-trifluófo-2-metilbutírico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido en hojuelas de color blanco (rendimiento del 63%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.00, 3.69-3.98, 3.67, 3.50, 3.00, 2.71, 2.35, 1.70, 1.50, 1.20, 0.95. EM (EA+) m/z 415 (M + 1). EJEMPLO 14.2 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4, 4,4- TRIFLUOROBUTIRIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLlCO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4,4,4-trifluorobutírico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutíric.o, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1-il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido en hojuelas de color blanco (rendimiento del 49%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.00, 3.91, 3.82, 3.72, 3.67, 3.50, 2.50-2.67, 1.70, 1.50, 0.95. EM (EA+) m/z 402 (M + 1). EJEMPLO 14.3 Í (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(6-CLOROPIRIDIN-2- CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOX(LICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 6-cloropiridin-2-carboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título! se obtuvo en forma de un sólido en hojuelas de color blanco (rendimiento del 12%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.87, 7.82, 7.70, 7.43, 7.00, 3.80-4.00, 3.50, 1.70, 1.53, 0.95. EM (EA+) m/z 417 (M+1). EJEMPLO 14.4 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- METILCICLOHEXANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 2-metilciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 60%). í H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.08, 8.00, 7.00, 3.50-4.00, 2.70, 2.05, 1.20-1.90, 0.90, 0.75, 0.45, 0.10. EM (EA+) m/z 400 (M + 1). EJEMPLO 14.5 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(3- METILCICLOHEXANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO I Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 3-metilciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácjdo 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 27%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.99, 6.99, 3.89, 3.79, 3.65-3.72, 3.56, 2.55, 1.20-1.86, 0.99, 0.92, 0.75, 0.47, 0.10. EM (EA+) m/z 400 (M + 1). EJEMPLO 14.6 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4- METILCICLOHEXANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3^ CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 4-metilciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 4,4,4-trifÍuor|0-2-metilbutírico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del tituló, se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 43%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.09, 7.05, 3.89, 3.79, 3.64-3.70. 3.56, 2.40-2.60, 1.65-1.88, 1.50-1.62, 0.99, 0.91, 0.75, 0.48, 0.10. EM (EA+) m/z 400 (M + 1). j EJEMPLO 14.7 METILÉSTER DEL ÁCIDO 2-{4-[6-(2-CICLOPROPILETIL- CARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1 -CARBON IL}BENZO(CO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar monometiléster del ácido itálico en lugar de ácido 4,4,4-trifluoro-2-metilbutírico, para reaccionar con (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 97%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02-8.06, 7.96, 7.88, 7.60, 7.48, 7.30, 6.98, 3.72-4.02, 3.54, 3.33, 1.49, 0.74, 0.45, 0.08. EM (EA+) m/z 438 (M + 1).
EJEMPLO 14.8 ! (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(3,3,3-TRI FLUORO-2- HIDROXI-2-METILPROPIONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- , CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-met¡lpropiónico en lugar de ácido 4,4,4-triflubro- 2-metilbutírico, para reaccionar con (3-metilbutil)amida del acido 6-piperazin-1 -il-piridaz¡n-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 5$%), p.f. 181-183°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.98, 7.01, 4.86, 3.92-3.81, 3.55, 1.74, 1.51, 0.81-0.68, 0.46, 0.09. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.2, 163.1, 160.0, 145.4, 127.1, 126.3, 122.5, 112.5. 76.8-75.6 (q, J= 117 Hz, C-19F), 44.6, 39.7, 35.3, 20.5, 8.5, 4.8. EM I (EA+) m/z 416 (M+1). EJEMPLO 15 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPIL-2-HIDROXIETIL)AMIDA DEL ÁcjlDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO una solución de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (58 mg, 0.24 mmol) en 10 mL de DM , se le añadió 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.109 g), piperazín-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona (86.7 mg, 0.33 mmol) y Bu4NI (4 mg, 0.01 mmol). La mezcla se calentó a 80°C toda la noche. Sé agregó agua, y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 15 ml_). El extracto orgánico se lavó con HCI diluido, seguido por una solución de bicarbonato y salmuera, posteriormente se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco (35.5 mg, rendimiento del 32%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.24, 8.02, 7.73, 7.58, 7.34, 6.98, 4.04, 3.85, 3.52, 3.33, 3.10, 2.60-2.41, 0.95, 0.52, 0.32. EM (EA+) m/z ' í 464.3 (M + 1). : EJEMPLO 15.1 METILÉSTER DEL ÁCIDO 4-METIL-2-({6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3-' CARBONIL}AMINO)PENTANOICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar metilésté)' del ácido 2-[(6-cloropiridazin-3-carbonil)amino]-4-metilpetanoico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilf¡enil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 36%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16, 8.04, 7.85, 7.66-7.53, 7.28, 7.00, 4.82-4.77, 4.14-3.68, 3.58-3.51, 1.83-1.60, 1.03-0.95. EJEMPLO 15.2 CICLOPROPILMETILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3* CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para 1 utilizar ciclopropilmetilamida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin'-1 -i|-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 31%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.16-7.88, 7.75, 7.68-7.46, 7.18, 7.00, 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00, 0.61-0.44, 0.26-0.20. EJEMPLO 15.3 [2-(4-METOXIFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [¿-(4-metoxifenil)etill]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 12%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 7.12, 6.92, 6.81, 4.08-3.46, 3.33, 2.87. EJEMPLO 15.4 (3-FENILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLU0R0METILBENZ0IL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ; (3-fenilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazln-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 ril-(2- i trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 15%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.93, 7.74, 7.63, 7.56, 7.39, 7.29-7.13, 6.92, 4.12-3.29, 2.68, 2.02-1.83. EJEMPLO 15.5 ! [2-(4-CLOROFENOXI)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXfLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [=-(4-clorofenoxi)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -H-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 13%). H-IRMN (400 MHz, CDCI3) d 8.27, 8.05, 7.74, 7.64, 7.57, 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82, 4.02-3.32. EJEMPLO 15.6 [2-(4-FLUOROFENOXI)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciéndo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(4-fluorofenoxi)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxí|ico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazín-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorome!tilfénil)-metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 49%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.35, 7.03-6.92, 6.87-6.81, 4.02-3.30, EJEMPLO 15.7 . [2-(2,4-DIFLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXlLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciéndo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(2,4-difluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazln-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin^l -íl-(2- i trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvó en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 33%), p.f. 179-181°C. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.91, 7.75, 7.61, 7.37, 7.30-6.89, 4.09-3.66, 3.38-3.32, 2.88. EM (EA+) m/z 520 (M + 1). EJEMPLO 15.8 ¡ (3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- 1 TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ,3-dimetilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de 2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazih-1 -íl-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuyp en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 17%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.83-7.72, 7.64, 7.57, 7.38, 6.98, 4.09-3.66, 3.50-3.45, 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96. EM (EA+) m/z 464.6 (M + 1). EJEMPLO 15.9 (2-FENILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar I (2-fenilciclopropilmetil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifiuorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 25%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09-8.03, 7.76, 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21, 7.17-7.12, 7.07-6.96, 4.09-3.32, 1.92-1.86, 1.47-1.38, 1.01-0.96. EM (EA + ) m/z 510.4 (M + 1). ? EJEMPLO 15.10 (3-CICLOPROPILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- . CARBOXÍLICO ! Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílicó' en lugar de 2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvó en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 28%). 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.89, 7.73, 7.65, 7.58, 7.38, 6.99, 4.08-3.67, 3.54-3.46, 3.39-3.31, 1.77-1.66, 1.34-1.23, 0.72-0.62, Q.45-0.36, 0.06-0.04. EM (EA+) m/z 462.2 (M + 1). EJEMPLO 15.11 T-BUTILÉSTER DEL ÁCIDO 4-[6-(2-CICLOPROPILETIL- CARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1 -CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con í-butiléster del ácido piperaz¡n-1-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 47%). 1H-RMN (400 MHz, CDCII3) d I - 188 - 8.04-7.95, 6.97, 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23, 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04. E (EA+) m/z 376.3 ( + 1). EJEMPLO 15.12 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4- (TETRAHIDROFURAN-2-CARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar i (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar ele (2-ciclopropil-2-hidroxletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(tetrahidrofuran-2-il)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 47%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12-7.88, 6.97, 4.64-4.60, 3.93-3.42, 2.56-2.35, 2.10-1.93, 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38, 0.17-0.05. EM (EA+) m/z 374.3 (M + 1), EJEMPLO 15.13 í [2-(3-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(3-fluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se o'btuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 71%). H^ MN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.93, 7.74, 7.64-7.56, 7.37-7.35, 7.26-7.24, 7.01-6.90, 4.10-4.03, 3.89-3.70, 3.36-3.33, 2.92. EJEMPLO 15.14 [2-(4-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ' Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(4-fluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxllico én lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 59.8%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.92, 7.72-7.76, 7.66-7.54, 7.38-7.34, 7.20-7.14, 7.0-6.94, 4.10-4.02, 3.92-3.84, 3.80-3.68, 3.37-3.36, 2.90. EJEMPLO 15.15 j [2-(2-FLUOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, háciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(2-fluorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3- i ' ' carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -i!-(2- trifluorometilfen¡l)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 70.7%). 1HrRMN (400 MHz, CDCI3) d 8.04, 7.95, 7.75-7.72, 7.63, 7.55, 7.36, 7.22-7.15, 7.05-6.97, 4.07-4.02, 3.89-3.83, 3.79-3.67, 3.35-3.32, 2.96. EJEMPLO 15.16 [2-(4-CLOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINr3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(4-clorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxilico en lugar de 2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridaz¡n-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin^1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo claro (rendimiento del 46.5%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 7.95, 7.75, 7.65, 7.58, 7.35, 7¡.25, 7.15, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90. EJEMPLO 15.17 [2-(3-CLOROFENIL)ETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)-PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar [2-(3-clorofenil)etil]amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3- carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo claro (rendimiento del 59.6%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.94, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.26, 7.24-7.19, 7.12, 7.00, 4.10, 3.95-3.66, 3.38, 2.90. EJEMPLO 15.18 ! (2-FENILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-fenilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazih-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 63.2%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.97, 7.80, 7.68, 7.57, 7.50, 7.30, 7.24, 7.20-7.12, 6.92, 3.98, 3.80, 3.74-3.60, 3.53, 3.28, 3.00, 1.28. EJEMPLO 15.19 (2-BIFE IL-4-IL-ETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ¡ Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-bifenil-4-il-etil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2- ? ciclopropil-2-hidrox¡etil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxí]lico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 63.2%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.98, 7.76, 7.64, 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00, 4.06, 3.88, 3.82-3.68, 3.36, 2.98. EJEMPLO 15.20 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN,-3- , CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo i variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 63.2%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 7.75, 7.64, 7.57, 7.37, 7.00, 4.06, 3.89, 3.82-3.64, 3.49, 3.36, 1.70, 1.50, 0.95. EJEMPLO 15.21 i (4-HIDROXIBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZI -3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, hacjiendo I variaciones sólo según sea requerido para utilizar (4- hidroxibutil)am¡da del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidrox¡etil)amida del ácido 6-cloropiridazih-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 30%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.98, 7.75, 7.63, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.82-3.67, 3.52, 3.36, 1.70. EJEMPLO 15.22 j (2-HIDROXI-2-FENILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO (R)-6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- i CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido ( )-6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(2- I trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 64.5%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36. EJEMPLO 15.23 : (2-HIDROXI-2-FENILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO (S)-6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- j CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido (S)-6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 64.5%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.28, 8.05, 7.76, 7.64, 7.58, 7.44-7.32, 7.29, 7.00, 4.96, 4.08, 3.92-3.68, 3.61, 3.36. EM (EA+) m/z 500 (M + ). ' EJEMPLO 15.24 ETILÉSTER DEL ÁCIDO 4-({6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBONIL}AMINO)BUTÍRICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar etiléster del ácido 2-[(6-cloropiridazin-3-carbonil)amino]butírico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carbo ílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 37.8%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.96, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 7.00, 4.16-4.04, 3.92-3.70, 3.56, 3.36, 2.40, 1.25. EM (EA+) m/z 494 (M + 1). EJEMPLO 15.25 (3-HIDROXI-4,4-DIMETILPENTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-hidrox¡-4,4-dimetilpentil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 39%). 1H^RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18, 8.05, 7.74, 7.63, 7.56, 7.36, 6.90, 4.05, 3.92-3.67, 3.45-3.32, 3.26, 1.76, 1.55, 0.88. EM (EA+) m/z 494 (M + 1). EJEMPLO 15.26 (3-HIDROXI-3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXlLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-hidroxi-3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropirida¿in-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 ^il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 46.4%). 1H^RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.30, 8.05, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.98, 4.06, 3.88, 3.81-3.69, 3.64, 3.40-3.32, 1.80, 1.64, 1.30. EM (EA+) m/z 466 (M+1). EJEMPLO 15.27 (2-ETOXIETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLU0R0METILBENZ0IL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-etoxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, |para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifiuorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 24.8%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.18, 8.07, 7.76, 7.65, 7.58, 7.38, 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60, 3.52, 3.36, 1.20. EM (EA+) m/z 452 (M + 1). EJEMPLO 15.28 PENTILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-, CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar pentilamida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanpna„ el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 94%), p.f. 123-125°C. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.85, 7.62, 7.54, 7.35, 6.97, 4.06-3.99, 3.91-3.69, 3.44, 3.33, 1.62-1.55, 1.37-1.33, 0.95-0.81. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 132.4, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9-127.8, †i 12.5, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0. EM (ÉA+) m/z 450.2 (M + 1), 472.2 (M+Na). EJEMPLO 15.29 (2-HIDROXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazih-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -ií-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo¡ en forma de un sólido de color café (rendimiento del 75%), p.f. 236-240°C. H-RMN (300 MHZ, CDCI3) d 7.90, 7.83-7.79, 7.75-7.73, 7,69-7.65, 7.54-7.52, 7.30, 4.29, 3.91-3.73, 3.43-3.32, 3.20-3.11, 2.81, 2.77, 0.95. EM (EA+) m/z 480 (M + 1). EJEMPLO 15.30 1 (2-HIDROXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO- 2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ! CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-hidrox¡-3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(5-fluoro-2- ' I trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color café (rendimiento del 51%), p.f.: 186-189°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.20, 8.04, 7.75, 7.22, 7-07, 6.98, 4.06-3.98, 3.91-3.71, 3.47-3.23, 2.45, 0.96. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.3, 164.1, 160.1, 160.0, 130.1, 127.2, 116.9,, 116.6, i 115.0, 114.7, 112.4, 79.4, 46.4, 44.5, 44.3, 41.9, 41.3, 34.4, 25.7. EM (EA+) m/z 498 (M + 1). EJEMPLO 15.31 I (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- METILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- I CARBOXÍLICO ! Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ¡ (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropirida?in-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 ÷il-(2-metilciclopropil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 88%). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 177.1, 163.5, 159.5, 144.9, 131.3, 126.4, 115.1, 49.7, 45.2, 39.5, 37.5, 37.2, 35.3, 34.6, 29.9, 28.5, 26.5, 23.4, 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 360 (M + 3). > EJEMPLO 15.32 PENTILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZ(Ñ-3^ CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar pentilamida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(5-fluoro-2-trifiuorometilfenil)metáriona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 31%), p 162-164°C. H-RMN (300 IMHz, CDCI3) d 8.05, 7.87, 7.24, 7.07, 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, j3.45, 3.35, 1.65-1.55, 1.37-1.30. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.1, 162.9, 160.0, 145.7, 129.7, 127.2, 116.9, 116.6, 115.0, 114.7, 112.6, 77.2, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 29.3, 29.1, 22.4, 14.0. EJEMPLO 15.33 (4-METILPENTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-¡ CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (4-metilpentil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridázin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 ÷il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 36%), p.f. 43-45°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71, 7.66-7.52, 7.34, 6.96, 4.06-3.98, 3.87-3.68, 3.63, 3.53, 3.19, 3.25, 3.09, 1.65-1.58, 1,36-1.33, 1.26-1.12, 0.85. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 166.9, 166.2, i 159.0, 158.9, 149.5, 149.4, 134.4, 132.4, 129.5, 129.2, 127.2, 126.9, 126.8, 112.6, 112.5, 51.4, 48.8, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3, 37.8, 34.8, 34.0, 29.7, 29.0, 28.7, 27.1, 26.7, 22.5, 22.3, 14.0, 13.9. EM (EA+) m/z 464.2 (M + 1), 486.2 (M+Na). EJEMPLO 15.34 I (3-METILB UTIL) AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(5-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-; CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-cicloprópil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridaz¡n-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(5-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 28.3%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.86, 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86, 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38, 1.73-1.65, 1.56-1.48, 0.94. EJEMPLO 15.35 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(4-FLUORO-2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZlN-3-' CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-metilbütil)ámida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclópropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(4-fluoro-2-trifluorometilfen i l)métariona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 63.8%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.08, 7.85, 7.48-7.46, 7.41-7.32, 7.02, 4.08-4.05, 3.95-3.88, 3.80-3.68, 3.52-3.45, 3.35, 1.73-1.68, 1.51, 0.94. EJEMPLO 15.36 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-FLUORO-6- j TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-metilbutil)ámida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -i l-(6-fluoro-2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 16.8%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06, 7.85, 7.57-7.55, 7.39-7.36, 7.01, 4.04-3.94, 3.86-3.79, 3.49, I3.44-3.36, 1.73-1.68, 1.52, 0.94. EJEMPLO 15.37 (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2,6- . ¡ DIFLUOROBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍL|CO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-metilbutil) mida i i del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para i reaccionar con piperazin-1 -il-(2,6-difluorofenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 42.2%). 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 7.85, 7.44-7.38, 7.03-6.97, 4.0-3.99, 3.86-3.83, 3.52-3.48, 1.73-1.67, 1.51, 0.94. EJEMPLO 15.38 (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2 ,2,3,3- i TETRAMETILCICLOPROPANOCARBONIL)PIPERAZIN-1-IL]- PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -i l-(2 ¿2 , 3, 3-tetrametilciclopropil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en i forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 35%). H-»RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.07, 8.01, 7.01, 3.91-3.89, 3.81-3.65, 3.57, 1.21, 1.19, 0.79-0.72, 0.49-0.46, 0.11-0.10. EM (EA+) m/z 400 (M + Í). EJEMPLO 15.39 (2-METILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2t i TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZÍN-1-IL]PIRIDAZÍN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar; (2-metilciclopropilmetil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvb en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 26%). 1H-RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.06, 7.96, 7.75, 7.65, 7.58, 7.38, 7.01, 4.04-4.10, 3.86-3.93, 3.69-3.83, 3.25-3.42, 1.12, 1.05, 0.71-0.80, 0.64-0.72, 0.39-0.45, 0.25-0.30. EM (EA+) m/z 448 (M + 1). EJEMPLO 15.40 7-BUTILÉSTER DEL ÁCIDO 4-[6-(3-METILBUTIL- ¡ CARBAMOIL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1-CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-metilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con t-butiléster del ácido piperazin-1 -carboxílicó, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 83%). H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.86, 6.97, 3.75, 3.56-3.63, 3.49, 1.65-1.76, 1.52, 0.94. EM (EA+) m/z 378 (M + 1). EJEMPLO 15.41 1 (2-CICLOBUTILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (2-ciclobutiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-cicloprop¡l-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1 -iil-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 47%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.74, 7.73, 7.57, 7.35, 6.98, 4.03, 3.89-3.66, 3.40-3.31, 2.36, 2.09-2.00, 1.92-1.57. 13C-RMN (75 JMHz, CDCI3) d 167.6, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, í 126.7, 125.5, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.5, 41.3, 37.6, 36¡.5, Í33.7, 28.3, 18.6. EM (EA+) m/z 462.3 (M + 1). EJEMPLO 15.42 HEXILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar hexilamidá del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclqpro|pil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílicp, para reaccionar con piperazin- -il-(2-trifluorometil-fenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 35%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.85, 7.72, 7.56, 7.34, 6.97, 4.00, 3.90-3.64, 3.48-3.28, 1.58, 1.29, 0l85.! 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.8, 129.5, 127.6, 127.2, 126.9, 125.4, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 39.4, 31.5, 29.5, 26.6, 22.6, 14.0. EM (EA+) m/z (%) 464 (M + 1). EJEMPLO 15.43 (3-CICLOBUTILPROPIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- ' TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar ! (3-ciclobutilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico, para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona, el compuesto del título se obtuv en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 28%). 1H-¡RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.85, 7.73, 7.57, 7.34, 6.99, 4.05, 3.89-3.65, 3.45, 3.33, 2.27, 1.99, 1.76, 1.58-1.39. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.8, 159.9, 145.4, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, i 126.9, 126.7, 112.7, 46.4, 44.6, 44.5, 41.2, 39.4, 35.7, 34.1, 28.3, 27.2, 18.4. EM (EA + ) m/z 475.9 (M + 1). EJEMPLO 15.44 HEPTILAMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-! CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar heptilamidá del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (2-ciclppropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílicp, para reaccionar con piperazin-1-il-(2-trifluorometil-fenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 41%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05, 7.85, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.03, 3.94-3.64, 3.47-3.28, 1.58, 1.32-1.25, 6.84. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.5, 134.3, 132.4, 129.5, 126.9, 126.3, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.5, 41.3, 39.4, 31.7, i 29.6, 29.0, 26.9, 22.6, 14.1. EM (EA+) m/z 478.2 (M + 1). EJEMPLO 15.45 ! (4-CICLOPROPILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (4-ciclopropilbutil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico en lugar de (3-ciclobutilpropil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carbokilico, para reaccionar con piperazin-1 -il-(2-trifluorometil-fenil)metanona, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 21%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03, 7.86, 7.72, 7.58, 7.34, 6.98, 4.05, 3.89-3.62, 3.48-3.31, 1.64-1.41, 1.20; Í0.60, 0.39-0.30, -0.04. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.9, 160.0, 145.4, 134.3, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.7, 125.4, 121.8, 112.6, 46.4, 44.6, 44.4, 41.2, 39.5, 34.4, 29.4, 27.0, 10.7, 4.4. EM (EA+) m/z 476.1 (M + 1). , EJEMPLO 16 SÍNTESIS DEL ÁCIDO 4-METIL-2-({6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-> CARBON ILJAMIN O) PENTANO ICO Se añadió hidróxido de litio monohidratado (25 mg, 0.595 h)mol) a una solución de metiléster del ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carbonil}-amino)pentanoico (130 mg, 0.256 mmol) en tetrahidrofurano (3 niL) y agua (1.5 ml_), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el THF se removió mediante evaporación, el residuo se ajustó con ácido cítrico al 5% hasta obtener un pH de aproximadamente 6, y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para obtener el ácido 4-metil-2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carbonil}amino)pentanoico (94 mg, 74%). 1H-RMN ¡ (400 MHz, CDCI3) d 8.17, 8.02, 7.78, 7.66-7.53, 7.38, 6.99, 6.72, 4.88-4.73, 4.25-3.60, 3.44-3.21, 1.79-1.06, 1.33-1.19, 1.03, 0.99. EJEMPLO 17 | SÍNTESIS DEL CLORHIDRATO DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-{4-[1-(2-TRIFLUOROMETILFENIL)ETIL]PIPERAZIN-1-IL}- PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO Se añadió isopropóxido de titanio (0.6 mL, 2.0 mmol) a una solución de 2-(ciclopropiletil)amida del ácido 6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carboxílico (282 mg, 1.02 mmol) y 2-(trifluorometil)acetofenona (0.23 mL, 1.53 mmol) en THF (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió cianoborohidruro de sodio (130 mg, 1.96 mmol), y la agitación se continuó durante otras 13 horas. Se agregó' una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.0 mL, 1.0 M). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml_), y posteriormente se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía rápida produjo la (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-{4-[1-(2-trifluorometilfenil)etil]piperazin-1 -il}-piridazin-3-carboxílico (1|26 ¡mg). Este producto se disolvió en CH2CI2 (2 mL) y posteriormente se añadió HCI en éter (7M, 0.2 mL, 1.4 mmol). Esta mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado de color blanco se colectó por filtración, se lavó con éter y secó al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (104 mg, rendimiento del 21%), p.f. 158-163°C. H-RMN (300 JvlHz, DMSO-d6) d 12.10, 8.81, 8.67, 7.90-7.81, 7.64, 7.40, 4.70-2.85, 1.69, 1.38, 0.72-0.58, 0.40-0.32, 0.023-0.02. EM (EA+) m/z 374.3 (M + 1-HCI). EJEMPLO 18 ' SÍNTESIS DE (2-OXO-2-FENILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ! una solución de (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico (0.517 g, 1.03 mmol) en diclorometano (10 mL), se le añadió en una porción 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona (0.53 g) bajo agitación, en un baño de agua fría. Después de agitar en baño de agua fría durante 15 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml_). La mezcla se vació en una solución de tiosülfato de sodio (1.176 g, 7.44 mmol) en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (29 mL). La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 15 mL) y agua (2 x 15 mL). Los lavados acuosos se combinaron y posteriormente se sometieron a extracción con acetato de etilo (2 x 80 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre Na2S04 y se filtró, el disolvente posteriormente se removió al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, el cuál se eluyó de manera secuencial con hexano/acetato de etilo (1:1), hexano/acetato de etilo (1:2) y acetato de etilo puro. El producto se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0.261 g, rendimiento del 51%), p.f. 196-198°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.72, 7.97-8.06, 7.74, 7.47-7.66, 7-36, 6.99, 4.96, 4.02-4.11, 3.70-3.92, 3.27-3.42. 13C-RMN (CDCI3) d 193.4, 167.7, 163.4, 160.0, 145.1, 134.6, 134.2, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 127.2, 126.9, 126.8, 112.3, 46.4, 44.7, 44.4, 41.3. EM (EA+) m/z 498 (M + 1). EJEMPLO 19 SÍNTESIS DE 1-FENIL-2-({6-[4-(2-TRIFLUOROMETIL- BENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBONIL}AMINO)ETILÉSTER DEL ÁCIDO ACÉTICO A una solución de (2-hidroxi-2-feniletil)amida del ácido, 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico (50 mg, 0.1 mmol) en cloroformo (2 mL), se le añadieron anhídrido acético (0.25 mL), trietilamina (0.25 mL) y 4-dimetilaminopiridina (18 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (3 x 10 mL) y se secó sobre Na2S04. El producto crudo obtenido después de la remoción del disolvente se purificó por cromatografía en columna, eluyendo secuencialmente con hexano/acetato de etilo = 1:1 y 1:2 para obtener un polvo de color blanco (49.6 mg, rendimiento del 91.5%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.10, 8.04, 7.75, 7.65, 7.57, 7.40-7.28, 7.00, 5.92, 4.07, 3.98, 3.90, 3.82-3.68, 3.36, 2.10. EM (EA+) m/z 508 (M + 1). EJEMPLO 19.1 1,1-DIMETIL-3-({6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- IL]-PIRIDAZIN-3-CARBONIL}AMINO)PROPILÉSTER DEL ÁCIDO ACÉTICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar (3-hidrpxi-3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pipjerázin-1 -il]piridazin-3-carboxíl¡co en lugar de 2-hidroxi-2-feniletil)amidá del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico, para reaccionar con anhídrido acético, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 80%). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.05, 8.01, 7.75, 7.65, 7.57, 7.37, 6.99, 4.06, 3.88, 3.81-3.67, 3.58, 3.36, 2.06, 2.01, 1.52. EM (EA+) m/z 508 (M + 1).
EJEMPLO 20 ! SÍNTESIS DE (2-METOXI-3,3-DIMETILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- [4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO A una solución de (2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)amida del ácido 6- [4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (81.6 mg, 0.17 mmol) en THF (1.0 ml_), se le añadió hidruro de sodio (5.0 mg, 0.19 mmol), seguido por yoduro de metilo (15 ml_, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente el disolvente se removió. El material gomoso se diluyó con diclorometano (5 mL), se lavó con agua (2 x 2 mL , se secó sobre MgS04 y el sólido se filtró. Después el disolvente se concentró hasta sequedad, el material crudo se sometió a cromatografía en columna, eluyendo de manera secuencial con acetato de etilo/hexano (1:1) y acetato de etilo, para obtener 25.3 mg (30%) del producto en forma de un sólido, p.f. 65-68°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.73-7.69, 7.62, 7.53, 7.33, 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41, 3.37-3.26, 3.18, 3.03-2.98, 1.76, 0.98, 0.75. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 166.4, 158.9, 149.8, 149.3, 134.3, 132.4, 129.5, 129.4, 129.3, 129.1, 127.2, 126.9-126.7, 112.7, 88.1, 61.7, 61.4, i 52.7, 52.0, 46.4, 44.7, 44.6, 44.5, 44.4, 41.3, 41.2, 40.5, 35.8, 35.3, 35.0, 26.0, 25.9, 25.7. EM (EA+) m/z 508 (M + 1). EJEMPLO 21 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6÷[3,5- DIMETIL-4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1- ILJPIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO ! A una solución de (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-(3,5-dimetilpiperazin-1 -il)piridazin-3-carboxílico (0.40 g, 1.33 mmol) en diclorometano (15 mL), se le añadió diisopropiletilamina (0.34 g, 0.46 mL, 2.66 mmol), seguido por cloruro de 2-trifluorometilbenzo;ilo {o.Z'i g, 0.22 mL, 1.46 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 16 horas y se vació en agua fría (10 mL). La fase orgánica se sometió a extracción con diclorometano (50 mL) y se lavó con! una solución saturada de NaHC03 (2 x 10 mL) y se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo (100%), para obtener 0.18 g de un sólido incoloro (rendimiento del 28%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.03-7.91, 7.70, 7.63-7.49, 7.32, 6.99-6.95, 5.00, 4.39-4.22, 3.64, 3.55-3.47, 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14, 0.76-0.67, 0.42, 0.05. 13C-RMN (75 MHz, CDÓI3) d 168.0, 163.0, 160.9, 144.9, 132.3, 131.9, 129.4, 129.3, 127.2, 127.0, 126.8, 111.5, 50.4, 49.1, 48.7, 48.5, 48.2, 45.5, 45.3, 39.6, 34.6, 20.2, 19.5, 8.6, 4.2. EJEMPLO 22 SÍNTESIS DE ????? LAMIDA DEL ÁCIDO 6-[2,5-DIMETIL-4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZI^I-3-i CARBOXÍLICO A una mezcla de pentilamida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (304 mg, 1.00 mmol) en 2-propanol (12 mL), se le a|ñadió 2,5-dimetilpiperazina (1.37 g, 12.0 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 días. Se añadieron otros 0.25 g de 2,5-dimetilpiperazina y 1.0 mL de trietilamina a la mezcla de reacción, y se continuó el calentamiento durante otras 24 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se ¡removió mediante un rotavapor. A la solución de diclorometano del material crudo (20 mL) se le añadió la solución de cloruro de 2-trifluorometilbenzoilo (0.63 g, 3.00 mmol) en diclorometano (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se diluyó con diclorometano (50 mL) y posteriormente se lav con HCI al 10% y se secó sobre MgS04. Después de filtrar, el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo (100%) ¡para obtener 300 mg (rendimiento del 31%) del producto, en forma de un sólido incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74-7.43, 7.36-7.24, 5.17-5.04, 4.91-4.79, 4.52, 4.52, 3.68-3.57, 3.54-3.44, 3.39-3.11, 2.93, 2.85-2.71, 1.36-1.31, 1.27-1.15, 1.23-1.05. EJEMPLO 23 í SÍNTESIS DEL ÁCIDO 2-{4-[6-(2-CICLOPROPILETIL- CA R B AM O IL)PIRIDAZIN-3-IL]PIPERAZIN-1-CARBONIL} BENZOICO Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0.066 g, 1.57 mmol) a una solución de metiléster del ácido 2-{4-[^-(2-ciclopropiletilcarbamoil)piridazin-3-il]piperazin-1 -carbón il}benzoicó (0.230 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (5 mL), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El THF se removió al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se neutralizó mediante la adición de una solución de HCI al 5%, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo y la recristalización a partir de diclorometano y hexanos, produjo 0.107 g del compuesto del título (rendimiento del 42%). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.67, 9.07-7.87, 7.54, 7.41, 7.26-7.24, 6.95, 4.12-3.27, 1.55-1.40, 0.77-0.64, 0.50-0.34, 0.13-0.01; 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 170.7, 168.2, 163.2, 159.9, 145.0, 137.7, 133.1, 131.2, 129.2, 1¿7.9, 127.2, 126.6, 112.6, 46.2, 44.1, 41.4, 39.7, 34.4, 8.6, 4.2; EM (ÉA+) m/z 424.2 (M + 1). EJEMPLO 24 SÍNTESIS DE 2,2-(DIMETILCICLOPROPILMETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZINi-3- CARBOXlLICO A una solución del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperázin-1-il]piridazin-3-carboxílico (1.00 mmol) en diclorometano (20 mL), se i le añadió diisopropiletilamina (0.8 mL, 4.60 mmol) 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0.203 g, 1.50 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (0.384 mg, 2.00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min., posteriormente se agregó 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina (0.149 mg, 1.5 mmol). La agitación se continuó durante otras 24 horas. La mezcla de reacción sé diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó de manera secuencial con agua y salmuera, posteriormente se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (acetato de etilo) y la recristalización a partir de acetato de etilo y hexanos, produjo el compuesto del título (0.089 g, 19%). p.f. ¡132-134°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.06-8.02, 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52, 7.34, 6.98, 4.05-3.33, 1.11, 1.04, 0.89-0.79, 0.50-0.46, 0.16-0.13; 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 162.7, 159.9, 145.4, 134.2, 132.3, 129.5, 127.2, 126.8, 125.4, 121.8, 112.5, 46.3, 44.6, 44.4, 40.5, 27.1, 23.5, 19.9, 18.7, 15.9; EM (EA+) m/z 462 (M + 1). EJEMPLO 24.1 (2-TIOFEN-2-IL-ETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ! Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-tiofen-2-il-etilamina en lügair de 2,2-(dimetilciclopropil)metilamina, para reaccionar con ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (% rendimiento del 40). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01, 7.7,3, 7.58, 7.34, 7.12, 6.98, 6.90, 6.84, 4.03, 3.89-3.55, 3.33, 3.12. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.1, 160.0, 145.2, 141.1, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 127.0, 126.9, 125.3, 123.9, 121.8, 112.5, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3, 40.9, 30.9. EM (EA+) m/z 490.0 (M + 1). EJEMPLO 24.2 (6-CLOROPIRIDAZIN-3-IL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 24, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 3-ámino-6-cloropiridazina en lugar de 2,2-(dimetilciclopropil)metilamiria, para reaccionar con ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pipérazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 8%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.75, 8.62, 8.06, 7.75-7.50, 7.36, 7.03, 4.12-3.76, {3.36. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.7, 162.2, 160.1, 154.0, 152.3, 143.8, 134.1, 132.4, 129.7, 129.6, 127.3, 127.2, 126.94, 126.88, 126.7, 120.7, 112.2, 46.3, 44.6, 44.3, 41.3. EM (EA+) m/z 492.1 ( + jl). \ EJEMPLO 25 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPIL-2-OXOETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4- (2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0.55 g, 1.3 mmol) á una solución de (2-ciclopropil-2-hidroxietil)amida del ácido 6r[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (0.50 g,! 1.07 mmol), la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, posteriormente se diluyó con acetato de etilo, se lavó de manera secuencial con una solución de Na2S203 al 0%, con una solución saturada de NaHC03 y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida y recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 87% (0.43 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.45-8.41, 8.02, 7.72, 7.63-7.51, 7.34, 7.00, 4.48, 4.47-3.28, 2.00-1.94, 1.18- 1.11, 1.10-0.82. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 204.4, 167.6, 163.1, 159.8, 144.9, 134.2, 132.3, 129.5, 129.0, 127.5, 127.2, 126.9, 121.8, 118.1, 112.4, 49.5, 46.3, 44.6, 44.4, 41.2, 18.7, 11.4. EM (EA+) m/z 462.0 (M + 1). EJEMPLO 26 ! SÍNTESIS DE (3-METILBUTIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- SULFAMOILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-CARBOXÍLICO A una solución enfriada en hielo de (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(2-metansulfonilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico (0.078 g, 0.17 mmol) en 5 mL de THF frío, se le añadió cloruro de metilmagnesio (0.071 mL, 0.212 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0°C, y posteriormente 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C de nuevo, posteriormente se añadió tributilborano (0.255 mL, 0.255 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, posteriormente se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se le añadieron acetato de sodio, agua y ácido hidroxilamino-o-sulfónico (0.067 g). La mezcla se agitó dudante 3 h, y posteriormente se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y sé secó y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna utilizando metanol al 20% en acetato de etilo, para: obtener el producto del título (0.033 g, rendimiento del 42%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58, 7.98, 7.81, 7.75-7.68, 7.64-7.58, 7.43, 7.19, 4.03-3.88, 3.78-3.59, 3.21-3.20, 3.152-3.147, 1.65-1.50, 1.46-1.35, 0.85. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 170.1, 165.5, 161.7, 146.3, 1 $9.1 , 137.3, 135.5, 131.3, 130.9, 128.8, 127.9, 114.4, 45.6, 45.2, 44.96, 42.6, 39.5, 38.8, 27.1, 22.9. EM (EA+) m/z 460.1 (M + 1). I EJEMPLO 27 SÍNTESIS DE (4-CLOROFENIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- ' CARBOXÍLICO Se añadió 2-cloro-4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazina (0.105 g, '0.60 mmol) a una solución enfriada (0°C) del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (0.19Q g, 0.50 mmol) y metilmorfolina (0.07 mL, 0.63 mmol) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min., y posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se añadió 4-cloroanilina (0.0765 g, 0.60 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. La purificación por cromatografía rápida y la recristalización a partir de acetato de etilo/hexános, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 67% (Ó.164 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.79, 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28, 7.02, 4.10-4.00, 3.93-3.68, 3.35. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 160.7, 160.0, 144.8, 136.2, 134.2, 132.4, 129.5, 129.2, 129.1, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 120.7, 112.6, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2. EM (EA+) m/z 490.1 (M + 1). EJEMPLO 27.1 (5-CLOROPIRIDIN-2-IL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-amino-5-cloropiridina en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 36%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.32, 8.32, 8.27, 8.08, 7.83-7.47, V.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 161.4, 160.0, 149.4, 146.9, 144.4, 137.8, 134.1, 132.4, 129.5, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 125.4, 121.8, 114.5, 112.2, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2. EM (EA+) m/z 491.0 (M + 1). , EJEMPLO 27.2 (2,2-DIFLUORO-2-PIRIDIN-2-IL-ETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6,[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, haciiendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto! del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (49%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65, 8.27, 8.01, 7.81-7.46, 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31, 4.12-3.64, 3.32. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.3, 159.9, 153.4, 153.1, 149.4, 144.8, 137.2, 134.2, 132.3, 129.5, 127.4, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 126.3, 125.4, 125.2, 121.95, 121.81 , 120.6, 120.5, 118.7, 115.5, 112.4, 46.3, 44.5, 44.4, 43.4, 43.0, 42.6, I 41.2; EM (EA+) m/z 521.2 (M + 1). EJEMPLO 27.3 (2,2-DIFLUORO-2-FENILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXlLICO ! Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2,2-difluoro-2-feniletilamina en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto del titulo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (53%). 1H-RMN ,(300 MHz, CDCI3) d 8.17, 8.00, 7.71, 7.64-7.50, 7.41-7.27, 6.97, 4.17-4.01, 3.89-3.66, 3.33. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.2, 159.9, 144.6, 134.6, 134.1, 132.3, 130.3, 129.5, 128.5, 127.3, 127.2, 1=6.8, 125.3, 121.8, 120.3, 117.1, 112.4, 46.3, 45.3, 44.5, 44.3; EM (|EA+) i m/z 520.2 (M+1). EJEMPLO 27.4 [2-(3-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIETIL]AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO ' Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-amino-*1 -(3-fluorofenil)etanol en lugar de 4-cloroanilina, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (34%). p f . 117-119°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.25, 8.98, 7.72, 7.64-7.52, 7.35-7.23, 7.14-7.10, 6.97-6.78, 4.93, 4.05-3.31, 3.31. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 164.5, 164.3, 161.3, 159.9, 144.8, 144.6, 144.5, 134.1, 132.3, 130.0, 129.9, 129.5, 127.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, i 126.7, 125.4, 121.8, 121.4, 114.7, 114.4, 113.0, 112.7, 112.4, 73.1, 47.5, 47.0, 46.3, 44.5, 44.3, 41.2; EM (EA+) m/z 518.3 (M + 1).' EJEMPLO 28 SÍNTESIS DE PIRIDIN-2-IL-AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL) PIPERAZIN-1 -ILJPIRIDAZIN-3-, CARBOXÍLICO A una solución del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperiazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (0.400 g, 1.052 mmol), se le añadió DMF (0.03 mL) y cloruro de tionilo (0.5 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 70°C durante 17.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se secó toda la noche. El residuo seco se disolvió en diclorometano (8 mL) en forma de una solución concentrada en ácido clorhídrico, para la siguiente etapa de reacción. A una solución de 2-aminopiridina (0.038 g, 0.395 mmol) y trietilamina (0.1 mL) en diclorometano (2 mL), se le añadió la solución concentrada de cloruro de ácido (0.1315M, 2 mL, 0.263 mmol) por goteo, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y posteriormente se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó de manera secuencia! con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del ¡37% (0.044 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.30, 8.35, 8.09, 7.75-6.69, 7.65-7.52, 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71, 3.35. 3C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.7, 161.5, 160.1, 151.1, 148.3, 144.8, 138.2, 104-2, ? 132.4, 129.6, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 121.8, 119.9, 114.0, 112.2, 46.4, 44.6, 44.3, 41.3. EM (EA+) m/z 457.3 (M + 1). EJEMPLO 28.1 PIRIDAZIN-3-IL-AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar piridazin-3-il-amina en lugar de 2-aminopiridina, para reaccionar con cloruro de: 6-[ -(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carbonilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 17.3%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.81, 9.05, 8.70, 8.13, 7.87-7.57, 7.39, 6.95, 4.16-3.80, 3.40. 13C-RMN (300 MHz, CDCI3) d 167.7, 162.3, 160.1, 148.6, 144.1, 132.4, 129.6, 128.1, 127.2, 126.9, 118.3, 112.1, 43.4, 44.6, 44.3, 41.3. EM (EA+) m/z 458.3 (M + 1). 1 EJEMPLO 28.2 (2-PIRIDIN-2-IL-ETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-l CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 28, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-piridi ?-2-i I-etilamina en lugar de 2-aminopiridina, para reaccionar con cloruro de 6-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboniÍo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (30%). p.f. 151-154°C. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.07, 8.78, 8.43, 7.99-7.61, 7.52, 7.34, 3.79-3.60, 3.35-3.14. EM (EA+) m/z 485.3 (M + 1). EJEMPLO 29 , SÍNTESIS DE (BENZO[1,3]DIOXOL-5-IL-METIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6- [4-(2-TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDA2IN-3- CARBOXÍLICO A. Una solución del ácido 6^[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (0.30G¡ g, 0.789 mmol) en diclorometano (12 mL) y THF (6 mL), se enfrió a 0°C. Se cargo N-metilmorfolina (0.806 g, 0.789 mmol), seguido por la adición por goteo de cloroformiato de isobutilo (0.109 g, 0.789 mmol). Después de agitar a 0°C durante 20 min. y a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (60 mL) y la solución se enfrió hasta los 0°C. Se añadió agua (5 mL) a la solución en agitación. La mezcla fue transferida de inmediato a un embudo de separación de 100 mL. Después de separar rápidamente del agua, la fase orgánica se evaporó a 10°C. El residuo anhidro, posteriormente se disolvió en diclorometano anhidro (15 mL) y estuvo listo para la siguiente etapa de reacción. B. A la solución concentrada de anhídrido mezclada (0.053 M, 5 mL, 0.263 mmol), se le añadió una solución de piperonilamina en diclorometano (0.5 M, 0.52 mL, 0.26 mmol) por goteo, a temperatura ambiente en un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó y secó a presión reducida, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 93% (0.136 g). EJEMPLO 30 1 SÍNTESIS DE (PIRIDIN-2-IL-METIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO Una mezcla de metiléster del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (0i099 g, 0.25 mmol), piridin-2-il-metilamina (0.7 mL) y cianuro de sodio (0.245 g, 0.5 mmol), se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se purificó por cromatografía en columna, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 48% (0.057 g). p.f. 179-181°C. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.81, 8.59, 8.12, 7.78-7.50, 7.37, 7.21-7.13, 6.93, 4.83, 4.17-3.66, 3.37. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163.3, 160.0, 156.5, 149.0, 145.3, 137.0, 134.2, 132.4, 129.5, 127.2, 122.5, 121.9, 112.3, 46.4, 44.6, 44.4, 41.3. EM (EA+) m/z 471 (M + 1). EJEMPLO 30.1 (2-BENZO[1,3]DIOXOL-5-IL-ETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRIDAZIN-3-¡ CARBOXÍLICO Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30, haciendo variaciones sólo según sea requerido para utilizar 2-benzo[1 ,3]díoxol-5-il-etilamina en lugar de piridin-2-il-metilamina, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (99%). p.f. 162-164°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.02, 7.89, 7.72, 7.64-7.51, 7.34, 6.97, 6.72-6.63, 5.89, 4.10-3.63, 3.34-3.31, 2.81. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 167.6, 163, 159.9, 147.7, 146.1, 145.2, 134.2, 132.4, 132.3, 129.5, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 121.6, 112.4, 109.0, 1p8.4, 100.8, 46.3, 44.5, 44.4, 41.2, 40.8, 35.5. EM (EA+) m/z 528.2 (M+1). EJEMPLO 31 SÍNTESIS DE (2-CICLOPROPILETIL)AMIDA DEL ÁCIDO 6-[4-(2- TRIFLUOROMETILTIOBENZOIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIDAZIN-3- CARBOXÍLICO A. Una mezcla de tert-butiléster del ácido 4-(2-trifluoromet¡lbenzoil)p¡perazin-1 -carboxílico ( 3.58 g, 10.0 mmpl) y reactivos de Lawesson (2.12 g, 5.2 mmol) en tolueno, se calentó a reflujo durante 4 h, y posteriormente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna, para obtener tert-butiléster del ácido 4-(2-trifluorometiltiobenzoil)piperazin-1 -carboxílico (2.87 g, 76%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.64, 7.54, 7.42, 7.21, 4.53-4.45, 4.27-4.19, 3.71-3.25, 1.42. i B. Una solución de tert-butiléster del ácido 4-(2-trifluorometiltiobenzoil)piperazin-1 -carboxílico (2.1 g, 5.61 mmol) en diclorometano y ácido trifluoroacético (30 mL, 2:1), se agitó a temperatura ambiente toda la noche; los disolventes se removieron mediante evaporación. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró, para obtener piperázin-1- ? ¡l-(2-trifluoromet¡lfenil)metanotiona (1.47 g, 5.36 mmol), la cual se utilizó directamente, para la siguiente etapa, sin mayor purificación. C. Una mezcla de piperazin-1ril-(2-trifluorometilfenil)metanotiona (1.1 g, 4.0 mmol), (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-cloropiridazin-3-carboxílico (0.98 g, 3.98 mmol), K2C03 (0.83 g, 6.0 mmol) y n-Bu4NI (0.010 g) en!diokano (10 mL), se calentó a reflujo durante 21 h, y posteriormente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna y la i recristalización a partir de acetato de etilo y hexanos, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 76% (1.42 g). p.f. 117-120°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.05-7.93, 7.65, 7.55, 7.44, 7.24, 6.98, 4.61-4.40, 3.98-3.40, 1.51-1.47, 0.73-0.64, 0.44-0.35, 0.07-0.01. 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) d 197.0, 162.8, 159.6, 145.6, 140.2, 132.4, 128.8, 127.2, 127.0, 126.9, 125.5, 124.8, 124.4, 124.0, 1121.8, 112.5, 50.4, 47.6, 44.2, 43.6, 40.0, 39.6, 34.4, 8.6, 4.2. EM (EA+) m/z 464.0 (M+1). EJEMPLO 32 Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante procesos sintéticos, tal como se describió anteriormente: (2-fenoxietil)amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; [3-(4-fluorofenil)propil]amida del ácido 6-Í4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; 1-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin- 1 -il]piridazin-3-il}urea; 1 -[3-(4-fluorofen¡l)propil]-3-{6-[4-(2- ' trifluorometilbenzoil)piperaz¡n-1 -il] piridazin-3-¡l}u rea; 3-ciclopentil-N-{6-[4-(2-trifluorometMbenzo¡l)piperazin-1 - ! ¡l]piridazin-3-¡l}propionamida; fenetilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-trifluorometilpiridin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; (4-carbamoilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3-carbamoilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; m-tolilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; p-tolilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; o-tolilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; ¦ (2-propilfenil)amida del ácido 6-(4-(2-trifluoromet¡lbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; 1 (4-propilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; (4-isopropilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; (2-isopropilfenil)amida del ácido 6-{4-(2- trifluoromet¡lbenzoil)piperazin-1-il]piridaz¡n-3-carboxílico; (2-clorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2-ciano-3-fluorofen¡l)amida del ácido 6-[4-(2-trifluoromet¡lbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2,4-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxíl¡co; (2,5-dimetilfenil)am¡da del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2,6-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2,3-dimetilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3,5-dimetilfenil)amida del ácido 6r[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3,4-dimetilfenil)amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridaz¡n-3-carboxílico; (4-etilfenil)amida del ácido 6-|4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2-etilfenil)amída del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-2-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperaz¡n-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-4-metilfenil)amida del ácido 6-|[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (4-fluoro-2-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2-fluoro-5-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzo¡l)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-5-metilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (3-fluoro-fenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; i I (2-fluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (4-fluorofenil)amida del ácido 6 [|4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2,4-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; ' (2,5-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3,4-difluorofenil)amida del ácido 6^[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2,3-difluorofenil)amida del ácido 6^(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2,6-difluorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (7H-purín-6-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; I pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxilico; indan-1-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxilico; (1 H-tetrazol-5-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2H-[1 ,2,4]triazol-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3-metil-isoxazol-5-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-metil-isoxazol-3-il)amida del ácido 6^[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (1 H-pirazol-3-il)amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-metil-1 H-pirazol-3-il)amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; pirimidin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; pirazin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (4-metil-pirimidin-2-il)amida del ácido 6-J4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (6-???-1 ,6-dihidropirimidin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxilico; (2-0X0-1 ,3-diazabiciclo[3.1.0]hex-3-en-4-¡l)amida del ácido 6-[4-(2-tr¡fluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-0X0-4, 5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; ¡ [1 ,3,4]tiadiazol-2-il-amida del ácido 6÷[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; Tiazol-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; indan-5-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; piridin-2-il-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; ' piridin-3-il-amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; piridin-4-il-amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (6-oxo-1 ,6-dihidro[1 ,3,5]triazín-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-fluoro-piridin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2- í trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico¡ (4-cianofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (2-cianofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (3-cianofenil)amida del ácido 6-[4-(2- trifluorometilbenzoil)piperaz¡n-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-cianopiridin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (4,6-dimetilpirimidin-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; (2-cloropiridin-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-6-il)-amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (1 H-indol-4-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-5-il)amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (1 H-indazol-6-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 - il]piridazin-3-carboxílico; (4-metil-tiazol-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-metiltiazol-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-tioxo-4,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)amida del ácido 6-[4- (2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 1 (1 H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]pir¡dazin-3-carboxílico; (6-metilpiridazin-3-il)amida del ácido 6-í4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 6-metoxipiridazin-3-il)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 3-clorofenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 3- cloro-2-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 2-cloro-3-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 2,5-diclorofenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 2-cloro-5-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 2- cloro-6-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 4- cloro-2-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 4- cloro-3-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 3- cloro-4-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico¡ 2-cloro-4-metilfenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 2-cloro-5-fluorofenil)amida del ácido trifluo ometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; 5- cloro-2-fluorofenil)amida del ácido trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]pi ridazin-3-carboxílico ; (2 , 5-difluorofenil)am¡da del ácido 6-[4-(2-trifluoromet¡lbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; (2,6-diclorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; 1 (2-trifluorometilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxilico; (4-trifluorometilfenil)amida del ácido 6÷[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3-trifluorometilfenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; enilamida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)pipérazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (5-cloro-2-metoxifenil)amida del ácido 6-(4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; (2,5-dimetoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxil¡co ; (2-cloro-4-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico ; (4-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -¡l]piridazin-3-carboxílico; (2-metoxifenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; (3-metoxifenil)amida del ácido 6-f4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; metiléster del ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carbonil}amino)-benzoico; ácido 4-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carbonil}-amino)-benzoico; metiléster del ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carbonil}amino)-benzoico¡ ácido 2-({6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]pir¡dazin-3-carbonil}-amino)-benzoico¡ (3,4-diclorofenil)amida del ácido 6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; 1-[1 -(4-fluorofenil)etil]-3-{6-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-il}urea. EJEMPLO 33 MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DE LA ESTEARIL CoA DESATURASA DE UN COMPUESTO DE PRUEBA, UTILIZANDO MICROSOMAS HEPÁTICOS MURINOS La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de la SCD se realizó fácilmente utilizando las enzimas SCD y el procedimiento de ensayo microsomal descrito en Brpwrilie et al., publicado en la Solicitud de Patente PCT WO 01/62954. Preparación de Microsomas Hepáticos Murinos: Ratones ICR machos, con una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos, anestesiados con halotano (15% en aceite mineral) se sacrificaron por desangramiento durante periodos de alta actividad enzimática. Los hígados fueron enjuagados inmediatamente! co>1 una solución fría de NaCI al 0.9%, se pesaron y cortaron con tijeras. Todos los procedimientos se llevaron a cabo a 4°C, a menos que se especifique de otra manera. Los hígados fueron homogeneizados en una solución (1:3 p/v) que contenía sacarosa 0.25M, ¡solución amortiguadora de potasio-fosfato 62 mM (pH 7.0), KCI 0.15M, N-acetilcisteína 1.5 mM, MgCI2 5 mM y AEDT 0.1 mM, utilizando 4 golpeteos de un homogeneizador de tejidos Potter-Elvenhjem, El homogeneizado se centrifugó a 10,400 x g durante 20 minutos, para eliminar las mitocondrias y los restos celulares. El sobrenadante se filtró a través de una manta de cielo de 3 capas y se centrifugó a 105,000 x g durante 60 minutos. Las pellas microsomalés se resuspendieron ligeramente en la misma solución de homogeneización, con un homogeneizador de vidrio/teflón pequeño, y se almacenaron a -70°C. La ausencia de contaminación mitpcondrial se evaluó de manera enzimática. La concentración protéímca se midió utilizando albúmina sérica bovina, como el estándar. Incubación de Microsomas Hepáticos Murinos con los Compuestos de Prueba: Las reacciones se iniciaron agregando 2 mg de proteína microsomal, a tubos preincubados que contenían 0.20 pCl del sustrato ácido graso (ácido 1-14C palmítico) a una concentración final de 33.3 µ? en 1.5 mL de solución de homogeneización, conteniendo NaF 42 mM, niacinamida 0.33 mM, ATP 1.6 mM, NADH 1.0 mM, coenzima A 0.1 mM y una concentración del compuesto de prueba 10 µ?. Los tubos se sometieron a vórtex vigorosamente, y después de 15 minutos de incubación en agitación con baño de agua (37°C), las reacciones fueron detenidas y se analizaron los ácidos grasos. Los ácidos grasos se analizaron como sigue: la mezcla de reacción se saponificó con KOH al 10%, para obtener ácidos grasos libres, los cuales adicionalmente fueron metilados utilizando BF3 en ¡ Í metanol. Los metilésteres de ácido graso se analizaron por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLAR), utilizando un cromatógrafo Hewlett Packard 1090, Serie II, equipado con un detector de diodos ajustado a 205 nm, un detector de radioisótopos (Modelo 171, Beckman, CA) con cartucho de centelleo sólido (eficiencia del 97% para detección de 14C) y una columna dé fase reversa ODS (C-18) Beckman (250 mm x 4.6 mm d i.; tamaño de partícula 5 µ?t?), unidos a una precolumna con un accesorio I pBondapak C-18 (Beckman). Los metilésteres de ácido graso se separaron ¡socráticamente en acetonitrilo/agua (95:5 v/v), a una velocidad de flujo de 1 mL/min., y se identificaron mediante comparación con estándares auténticos. Alternativamente^ los metilésteres de ácido graso pueden ser analizados por cromatografía de gases (CG) en columna capilar o por Cromatografía en Capa Fina (CCF). Los técnicos en la materia están conscientes de una diversidad de modificaciones para este ensayo, los cuales pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de la estearil-CoA desatgrasa en microsomas por los compuestos de prueba. Por ejemplo, este ensayo puede ser adaptado para una selección de alto rendimiento (HTS, por sus sig las en inglés) . Los compuestos que muestran buenas actividades por HTS, utilizando el ensayo microsomal murino, pueden además ser analizados , por ejemplo utilizando ensayos enzimáticos específicos para evaluar sus C l50. Como se muestra en la Tabla 1 , los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de la SCD cuando se probaron en estos ensayos. Los compuestos fueron analizados con u n ensayo microsomal de HTS . Las actividades se definieron en términos de % de actividad enzimática de la SCD remanente , a la concentración seleccionada (por ejemplo , 1 0 µ?) de los compuestos de prueba. Los compuestos q ue muestran buenas actividades para este ensayo de HTS, además se analizaron para valores C I5o . Nótese que los datos mostrados en la Tabla 1 son para los compuestos representativos. U n técnico en la materia , co las enseñanzas y diversos ejemplos mostrados en esta descripción , será capaz de preparar compuestos similares, llevando a cabo los ensayos y haciendo uso de los compuestos, sin experimentación excesiva. Por 'o tanto , los ejemplos mostrados son sólo para ilustración: y no pretenden limitar el alcance de la invención . I TABLA 1 (4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-eno¡l)p¡perazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(1- 26% X X trifluoro-metilciclopropanocarbonil)piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4- 19% X X (4,4,4-tr¡fluoro-2-metilbutiril)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(4,4,4- 11% X 2.53 trifluoro-3-metilbutiril)piperazin-1- ¡l]pir¡dazin-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(4,4,4- 42% X X trifluorobutiril)piperazin-1-il]p¡ridazin-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(4- 8% 0.08 0.24 trifluorometil-piridin-3-carbonil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(1- 15% 0.35 0.44 metil-5-trifluoro-metil-1 H-pirazol-4-carbonil)piperazin-1 -i I]- p i ridazi n- 3-carboxílico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(4- 29% X metilpi perazin-1 -carbón il)piperazin-1- i x illpiridazin-3-carboxí Meo (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(1- 61% X X bencil-5-trifluorometil-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxilico (3-metilbutil)amida del ácido 6-[4-(3- 61% X X bencil-5-trifluorometil-3H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonil) pi perazin-1 -i I] p¡ ridazi n- 3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(2- 36% X X etilbutiril)-pi perazin-1 -i I] p i rid az i n- 3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4- 8% 0.11 0.12 (3,3,3-trifluoro-metilpropionil)piperazin- 1-il]piridazin-3-carboxílico (2-cicloprop¡letil)amida del ácido 6-(4- 22% X ¡ X ciclo h exan oca rbon i Ipi perazin-1 -il)pi ridazi ?-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(1- 73% X X hidroxi-ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4- 8% 0.48 ¡0.12 (4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3- ! i trifluorometilbutiril)pi perazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico f-butiléster del ácido 4-[6-(3-metilbutil- 11% X 1.45 carbamoil)piridazin-3-il]piperazin-1 -carboxílico f-butiléster del ácido 4-[6-(2- 37% X X ciclo propiletil-ca rbamoil)p i ridazi n-3-il]pi perazin-1 -carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-{4-[2- 10% 0.59 X (2-trifluoro-metilfenil)acetil]piperazin-1 -il}piridazin-3-carboxílico pir¡dazin-3-il}urea 1-butil-3-{6-[4-(2- 13% 0.07 0.21 trifluorometilbenzoil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}urea (2-c¡cloprop¡letil)amida del ácido 6-[4-(2- 12% 0.09 0.04 trifluoro-metilbencil)piperaz¡n-1 - ¡l]p¡ridazin-3-carboxílico (2-c¡cloprop¡letil)amida del ácido 6-[4-(5- 3% 0.02 0.02 fluoro-2-trifluorometilbencil)piperazin-1 - il]piridazin-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(4- 12% 0.02 0.01 fluoro-2-trifluorometilbencil)-piperazin-1 - il]piridazin-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(5- 7% 0.06 0.04 cloro-2-trifluoromet¡lbencil)piperaz¡n-1 - ¡l]piridazin-3-carboxílico (2-cicloprop¡letil)amida del ácido 6-[4-(2- 11% 0.13 0.07 cloro-4-fluorobencil)piperazin-1- illpiridazin-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4- 8% 0.18 0.06 (2,5-diclorobencil)piperazin-1 - il]piridazin-3-carboxí lico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4- 8% 0.23 0.21 (2,4-diclorobencil)-piperaz¡n-1 - il]piridazin-3-carboxílico (3-ciclopropilpropil)amida del ácido 6-[4- 8% 0.18 0.06 (5-fluoro-2-trifluorometilbencil)piperazin- 1 - il]piridazin-3-carboxílico (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-{4-[1- 24% X X {2-trif luorometilfenil)eti l]pi perazin-1 -il}- piridazin-3-carboxÍlico EJEMPLO 34 EVALUACIÓN DEL EFECTO DE LCF369 ADMINISTRADO PÓR VÍA TÓPICA (EJEMPLO 3.13) EN GLÁNDULAS SEBÁCEAS DE RATONES NMRI. Debido a que las SCDs (en particular la SCD-1) desempeña un papel importante en el metabolismo celular de las grasas, puede ser posible controlar la función de las glándulas sebáceas, controlando las actividades de las SCDs. Como se observó anteriormente, $e ha demostrado que la atrofia de las glándulas sebáceas podría ser inducida al inhibir la actividad de la SCD que es expresada en glándulas sebáceas en ratones (Zheng et al., Nature Genet. 23:268- 270, 1999). Además, los ratones con pérdida de la función genética (ratones SCD-1' ~) desarrollan glándulas sebáceas atróficás y meibomianas (Miyazaki et al., J. Nutr. 131:2260-2268, 2001). Por lo tanto, la inhibición de la producción de sebo por las glándulas sebáceas mediante la inhibición o modulación de la SCD, se p.uede utilizar para prevenir o tratar de manera efectiva enfermedades de la piel que surgen de una producción excesiva de sebo. Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la ifivefición son inhibidores efectivos de la SCD. Por lo tanto, se espera que éstos sean útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel. La utilidad de estos compuestos se demuestra más adelante, utilizando un compuesto representativo, el LCF369 (Ejemplo 3.13; (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico). Aunque los siguientes ejemplos se muestran con el compuesto LCF369; 'otros compuestos de la invención tendrán los mismos efectos. Métodos El LCF369 se preparó en una solución de etanol/propjlenglicol (3:7, v/v) o en formulaciones tópicas a 1.0, 0.5 ó 0.1% para la prueba en ratones hembra CrhNMRI. En general, los sitios de aplicación rasurados de aproximadamente 2.5 cm2 en la espalda de los, ratones, se trataron dos veces al día (una vez los fines de semana o al término del estudio) con 50 µ?_ de las preparaciones de LCF369. Para prevenir a los animales de una ingesta oral potencial de los compuestos aplicados epicutáneamente, a éstos se les puso collar y fueron enjaulados de manera individual. Después de la última i aplicación, los animales fueron sacrificados; los sitios tratados diseccionados y preparados para secciones histológicas. Se prepararon secciones con un espesor de 3 µ?t? teñidas con hematoxilina/eosina (HE) a partir de tejido embebido en pgraf¡na y fijado en formalina. De cada animal, una sección teñida con HE por sitio, se examinó histomorfométricamente. Secciones enteráis de aproximadamente 10 mm de longitud se evaluaron microscópicamente (a 200 x) para glándulas sebáceas. El tamaño y número promedio (por mm2 de dermis) de las unidades alveolares seccionadas de las glándulas sebáceas, se determinaron de manera codificada con un analizador de imágenes (Axiovision, Zeiss). Para el análisis estadístico, los datos morfométricos se analizaron con una prueba t y prueba de suma de rangos de Mann-Whitney. Las seccionés de tejido congeladas (5 pm) se utilizaron para la tinción con aceité rojo O (lípidos). 1. Evaluación de la eficacia: Grupos de 5 ratones se trataron con 50 µ?_ de LCF369 al 1% ó al 0.1%, dos veces al día (excepto los fines de semana, cuando los animales eran tratados una vez al día y al término del estudio) durante 8 días (es decir, 14 aplicaciones en total). Cuatro animales de control fueron tratados de manera similar con el vehículo por sí solo. En vida, los animales fueron observados para signos clínicos y cambios macroscópicos de los sitios de aplicación. Un día después de la última aplicación, se llevó a cabo una evaluación. En los animales tratados con LCF369 al 1.0%, las muestras de piel no tratadas, distantes de los sitios tratados, también fueron colectadas con el fin de evaluar la actividad sistémica debido a la absorción percutánea del LCF369. Tabla 2. Número y tamaño promedio de las unidades glandulares sebáceas en ratones tratados y no tratados con LCF369, despuéís de un periodo de tratamiento de 8 días Nota: LCF369 se aplicó diariamente durante 8 días consecutivos (en total 14 aplicaciones). El número de unidades glandulares sebáceas por mm2 de dermis, y tamaño promedio (pm2) son histomorfométricamente determinadas en los sitios tra'tados (localmente) y en sitios distantes de los sitios tratados (distanciadamente) en el día 9. Valores promedio (DE) de 5.animales (grupos tratados con LCF) ó 4 animales (grupo tratado con el vehículo); **: p<0.01, ***: p<0.001 vs vehículo (localmente). Los números y tamaños promedio (con desviaciones estándar, DE, mostradas entre paréntesis) de las unidades glandulares sebáceas en los ratones tratados y no tratados con LCF369 después i de 8 días, se muestran en la Tabla 2. El número de unidades glandulares sebáceas por mm2 y el tamaño promedio (pm2) fueron histomorfométricamente determinados en los sitios trabados (localmente) y en los sitios distantes de los sitios tratados (distanciadamente) en el día 9. Como se muestra en la Tabla 2, la aplicación de LCF369 al 1.0%, reduce las glándulas sebáceas en número, mediante un factor de aproximadamente 2.5 (p<0.001)iy en aproximadamente 1.9 veces (p<0.01) en los tamaños. El efecto del LCF369 es la concentración dependiente (de la dosis) debido a los tratamientos con LCF369 al 0.1%, qué induce pocos o ningún efecto atrofogénico (Tabla 2). No existen diferencias significativas en el número y tamaño de las glándulas sebáceas en los sitios distantes de los tratamientos con LCF369 (Tabla 2). Este hallazgo indica que la eficacia de los tratamientos con LGF369 al 1.0% es restringida respecto al área tratada, lo que sugiere que la administración tópica de LCF369 no induce absorción percütáriea o efectos sistémicos. La FIG. 2A y FIG. 2B representan tinciones histoquíniicas representativas de muestras de piel de áreas no tratadas (tratadas con el vehículo) y áreas tratadas con LCF369, respectivamente. Las secciones de piel (con espesor de 3 µ? ), se prepararon a partir de tejido embebido con parafina fijado con formalina, y se tiñeron con hematoxilina y eosina (HE). Las flechas en estas Figuras indicajn las glándulas sebáceas. Es aparente que la piel no tratada (FIG* 2A) tiene más glándulas y de mayor tamaño, en comparación con la piel tratada con LCF369 (FIG. 2B), lo cual muestra menos glándulas sebáceas y de menor tamaño (atróficas). La FIG. 3A y FIG. 3B presentan muestras de piel crioseccionadas teñidas con aceite rojo O para las áreas no¡tratadas (tratadas con el vehículo) y las áreas tratadas con LCF369, respectivamente. El aceite rojo O es un agente de tinción para lípidos o grasas. Como se muestra en la FIG. 3A, el tallo del pelo está claramente asociado con los lípidos (secretados por las glándulas sebáceas) sin tratamiento con LCF369, como se indica por las flechas. En contraste, la FIG. 3B muestra que el tratamiento con LCF369 da como resultado una reducción significativa dé lípidos asociados con el tallo del pelo (mostrado por la flecha). Por lo tanto, la reducción en el número y tamaño de glándulas sebáceas n las pieles tratadas, está asociada con la producción reducida de sebo, según es evidenciado por las cantidades reducidas de lípidós en las áreas de las glándulas sebáceas. La reducción en la producción de lípidos es el resultado de la inhibición de la SCD, lo cual se sabe que desempeña un papel importante en las diversas producciones de lípidos o grasa. Los compuestos de la invención son inhibidores efectivos de la SCD, y por lo tanto son agentes afectivos para el tratamiento o prevención de trastornos de la piel mediados pór la SCD. Aunque los resultados anteriores se muestran con el LCF369, se espera que otros compuestos produzcan resultados similares, según es evidenciado por sus inhibiciones efectivas de la SCD (véase la Tabla 1). 2. Determinación del periodo de tratamiento mínimo: Se trataron grupos de 4 ratones con LCF369 al 1.0% dos veces al día, durante 2, 4, 6 y 8 días (es decir, hasta 16 aplicaciones). Los grupos de control permanecieron sin tratamiento o fueron tratados con el vehículo por sí solo dos veces al día, durante 8 días. TABLA 3. Número y tamaño promedio de unidades glandulares sebáceas en ratones tratados por vía tópica con LCF369, durante 2, 4, 6 u 8 días número de unidades glandulares sebáceas por mm2 de dermis y tamaño promedio (prn2) se determinaron histomorfométricamente en los sitios tratados con LCF369 o el vehículo, o en los sitios no tratados un día después de la última aplicación. +: Media (DE), 4 animales por grupo, *: p<0.05; **: p<0.01, ***: p<0.001 vs controles tratados con el vehículo.
Como se muestra en la Tabla 3, los tratamientos con l_CF369 dos veces al día durante 8 días, condujeron a una dismingción progresiva en el tamaño (19%) y números (12%) de glándulas sebáceas, en comparación con los tratamientos con el vehículo. El efecto del tratamiento se incrementa con el tiempo es estadísticamente significativo después de 4 días (8 aplicaciones). El tamaño promedio disminuye en 35% después de 4 días, en 35% después de 6 días y en 72% después de 8 días. De manera similar, los números de glándulas sebáceas se redujeron en 35% después de 4 días, en 54% después de 6 días, y en 75% después de 8 días. 3. Determinación de la concentración mínima efectiva LCF369 se probó al 1.0%, 0.5% y 0.1%, grupos de 6 ratones se trataron dos veces al día durante 7 días consecutivos. La evaluación se llevó a cabo al día siguiente de la decimocuarta aplicación. Tabla 4. Número y tamaño promedio de glándulas sebáceas en Os sitios tratados por vía tópica con diversas concentraciones de LCF369 dos veces al día, durante 7 días Tratamiento Concentración Número de Tamaño (µ??2) (p/v) unidades de unidades glandulares glandulares sebáceas sebáceas LCF369 1.0% 10.1 (4.0)*** 675 (299)*** LCF369 0.5% 14.5 (5.2)** 870 (190)*** LCF369 0.1% 23.8 (3.4)ns 1396 (338)ns Vehículo 0 23.4 (4.2) 1678 (310) Nota: LCF369 se aplicó dos veces al día durante 7 días. El número de unidades glandulares sebáceas por mm2 de dermis y tamaño promedio (Mm2) fueron histomorfométricamente determinados en los sitios tratados con LCF369 ó el vehículo, un día después de la última ¦ i aplicación. +: Media (DE), 6 animales por grupo, ns' no estadísticamente diferente, *: p<0.05; **: p<0.01, ***: p<0.001 vs. controles tratados con el vehículo. Como se muestra en la Tabla 4, las aplicaciones tópicas de LCF369 al 1.0%, 0.5% y 0.1%, dieron como resultado una atrofia dependiente de la concentración de las glándulas sebáceas, en lós sitios tratados en un periodo de 1 semana. La concentración mínima efectiva estadísticamente significativa fue 0.5% de LCF369 cuando se aplicó dos veces al día (50 µ?_ cada vez) durante 7 días. Un técnico en la materia apreciará, que la concentración efectiva podría ariar dependiendo de la cantidad (volumen) de aplicación, cada vez. Por lo tanto, esta condición experimental (50 µ?_ cada vez), LCF369 al 0.5% parece ser la concentración mínima efectiva (50 µ?_ X 0.5% = 0.25 mg, por aplicación). Bajo condiciones diferentes, se pueden utilizar diversas concentraciones (por ejemplo concentraciones más bajas con volúmenes más elevados, por aplicación). Corrió se muestra en la Tabla 4, a 0.5% de LCF369, los números de glándulas sebáceas por mm2 de dermis se redujeron en 38%, y el tamaño promedio se redujo en 48%. A 1% de LCF369, las redúccibnes fueron del 57% en números y del 60% en tamaño (en comparación con los controles tratados con el vehículo). 4. Determinación de la duración de acción: Un programa de tratamiento de 7 días b.i.d. (dos veces al día) (excepto fines de semana, cuando los animales fueron tratados una vez al día) con 1.0% de LCF369, se aplicó a grupos de 7 ratones que fueron evaluados los días 8 (un día después de la decimocuarta aplicación), 24 y 41. Para comparación, las secciones de piel de los animales tratados con el vehículo se examinaron en el día 8, y las muestras de piel de los animales no tratados con la misma administración, fueron examinados en paralelo los días 8 y 41. Tabla 5. Recuperación en el número y tamaño promedio de unidades glandulares sebáceas, en los sitios de prueba prétrátados con LCF369 Tratamiento Día de Número de Tamaño (µ?p2) evaluación unidades de unidades glandulares glandulares sebáceas sebáceas LCF al 1% 8 9.28 (4.03)*** 708 (271)** Vehículo 8 22.9 (3.98)ns 1730 (486) Sin tratar 8 21.1 (1.45) 1407 (251) LCF al 1% 24 17.4 (4.55) 1154 (162) LCF al 1% 41 21 (2.1) 1456 (151) Sin tratar 41 25 (8.24) 1211 (239) Nota: El número y tamaño promedio (DE) de unidades glandulares sebáceas en las áreas tratadas, se compararon con glándulas sebáceas en sitios tratados con el vehículo o en sitios no tratados, un día (día 8), 17 días (día 24) y 34 días (día 41) después de la última aplicación de un tratamiento de 7 días con LCF369; 7 anirríaléé por grupo, ns: no estadísticamente diferente, **: p<0.01, ***: p<0.001 vs. controles tratados con el vehículo. Como se muestra en la Tabla 5, un día después del periodo de tratamiento de 7 días con 1% de LCF369, los números y¡ tamaño promedio de glándulas sebáceas, se redujeron en 57% y ¡50%, respectivamente. El tratamiento con el vehículo por sí solo no causó ningún efecto significativo, en comparación con los sitios no tratados. El efecto atrofogénico del tratamiento con LCF369 se redujo sustancialmente el día 24 y se vio casi completamente ausente él día 41. Esta observación indica que el efecto del LCF369 puede durar varios días, después de la última aplicación. 5. Estudios de eficacia del servicio clínico de los candidatos Se probaron tres diferentes formulaciones que contenían 0.5% de LCF369: i) emulsión en gel con mejorador de penetración SEPA-9™ (lote 92.66.01 -ra), ii) emulsión en gel sin mejoradolr de penetración (lote 9450-05-Ra), y iii) una formulación conteniendo un compuesto particulado ("formulación que tiene como objetivo el folículo"). Éstas fueron evaluadas después de 9 ó 13 aplicaciones. Tabla 6. Número y tamaño promedio de unidades glandulares sebáceas en los sitios de prueba tratados con una formulación de LC F369 al 0.5% , que contiene SEPA-9 sebáceas en las áreas tratadas, se compararon con las unidades glandulares sebáceas en los sitios tratados 1 3x con el veh ículo . 3 animales por grupo, *: p<0.05, ***: p<0.001 vs . controles tratados con el veh ícu lo. Como se muestra en la Tabla 6, el tratamiento con la formulación q ue contiene el mejorador de penetración SEPA-9 ™ (o SEPA 0009; 2-n-non il-1 ,3-dioxolano) , dio como resu ltado una atrofia significativa de las glándulas sebáceas. Los resultados fueron similares después de 9 y 1 3 aplicaciones, indicando que el efecto de 0.5% de LC F369 presentó un pico máximo después de 9 aplicacipnes. En comparación con los resultados mostrados en la Tabla 3, los cuales muestran que el efecto de 1 % de LCF369 se incrementó aún después de 6 d ías (12 aplicaciones), estos resu ltados sug ieren que el mejorador de penetración apreciablemente acelera los efectos del LCF369. Por lo tanto, los compuestos de la invención puédéjn ser benéficos a partir del uso de un mejorador de penetración . En las secciones de muestras tratadas con LCF369, la hiper/paraqueratosis y acantosis es más pronunciada que en muestras tratadas con placebo (tratadas con vehículo). Se puede utilizar cualquier mejorador de penetración utilizado en la técnica, incluyendo ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, glicoles y glicolésteres; 1 ,3-dioxolanos y 1,3-dioxanos, cetonas macrocíclicas que contienen al menos 12 átomos de carbono, oxazolidinonas, derivados de andoxazolidinona, ésteres de alquil-2-(N,N-amino disustituido)-alcanoato, (N,N-am¡no disustituido)-alcanol alcanoatos, y mezclas de los mismos. De preferencia, el mejorador de penetración dérmica se selecciona de la lista que incluye ácido oleico, alcohol oleílico, ciclopentadecanona (CPE-218TM), monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, 2-n-nonil-1 ,3-dioxolano (SEPA™), dodecil-2-(N,N-dimetilanriino)-propionato (DDAIP) o sus sales derivadas, 2-etilhexil-2-etilhexanoato, miristato de isopropilo, dimetilisosorbida,4-deciloxazolidinpn-2-ona (SR-38w, TCPI, Inc.), 3-metil-4-deciloxazolidinon-2-óna, o monoetiléter de dietilenglicol (Transcutol™) y mezclas de los mismos. Véase la Publicación de Patente EP No. EP1534235; véase también, E.W. Smith et al., "Percutaneous Penetration Enhancers,". Edición 2a, Culinary and Hospitality Industry Publications Services. Los resultados a partir del mejorador de penetración, sugieren que otras maneras de administrar los compuestos de la invención en aplicaciones tópicas, puede ser benéfico. Un enfoque para la administración tópica mejorada es la administración "dirigida al folículo" . Los fol ículos pilosos incrementan el área de superficie y rompen la barrera epidérmica hacia las partes más bajas del folícu lo piloso. Por lo tanto, el folículo piloso no sólo sirve como reservorio, sino también como un punto de entrada principal para los compuestos aplicados por vía tópica. Diversos vehículos farmacéuticos y sistemas de administración farmacéutica actualmente están siendo investigados como agentes o sistemas que tienen como ob'jetivo el folículo. Véase A. Vogt et al. , "Follicular Targeting-A Promising Tool in Selective Dermatotherapy, " Journal of I nvestigative Derrjiatólogy Symposium Proceedings (2005) 10, 252-255. En u na comparación frente a frente de las actividades de la "forma dirigida al fol ículo" que contiene u n fá rmaco en suspensión y una emulsión en gel sin mejorador de penetración , la formulación en suspensión fue inactiva (Tabla 7) . Aunque no se pueden incluir placebos en ese estudio, los resultados a parti r de an imales tratados con la formulación en suspensión fueron ig uales q ue aquellos de los animales no tratados en estudios anteriores. Los resultados mostrados en la Tabla 7, indican que el tratamiento con el mejorador libre de emulsión en gel dio como resultado una red ucción del 49% en n úmeros, y del 63% en tamaño (p<0.01 ), en comparación con la formulación en suspensión . Tabla 7. Número y tamaño promedio de unidades gland ulares sebáceas en piel murina, después de 9 aplicaciones tópicas de 0.5% de LCF369, preparadas en una formulación en suspensión y en u na i emulsión en gel, sin mejorador de penetración + : de u nidades gland ulares sebáceas por mm ; **: p<0.01 vis . la formulación en suspensión . Los ejemplos anteriores muestran q ue los compuestos de la invención son agentes efectivos para el tratamiento y prevención de trastornos de la piel que están asociados con u n exceso en la producción de grasa o lípidos, es decir, mediados por la SCD^ Los compuestos de la invención se pueden preparar en cualesq uiera formas farmacéuticas adecuadas, incluyendo soluciones , suspensiones, emulsiones, geles, pastas, tabletas , inyecciones , parches, atomizadores, etcétera . Los métodos pa ra preparar festas formulaciones son bien conocidos por un técn ico en la materia. ' Estos compuestos, cuando se aplican por vía tópica , sus efectos atrofogénicos son dependientes de la concentración ; y el tiempo (por ejemplo, con LCF369 se observa u na eficacia en >0.4% y >4 días) , y es reversible. La reducción máxima en los tamafios y números puede verse incrementada en hasta 75% , en comparación con la piel no tratada. La actividad de un compuesto de la invención (e.g . , LCF369) se muestra que es debida a u na acción local en el sitio de aplicación .
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención dependerán de las formulaciones, fó mas farmacéuticas, vías de administración , condición y natu raleza de los trastornos de la piel, peso corporal del sujeto , condición corporal , y edades. Sin embargo, la optimización de estos pa rámetros involucra sólo destrezas rutinarias para un técnico en la materia , y no se requerirá de experimentación excesiva . Como lineamiento general , si se administra por vía oral , una forma farmacéutica apropiada puede ser menor de aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal , por ejemplo menor de aproximadamente 50 mg/kg , menor de aproximadamente 1 0 mg/kg , menor de aproximadamente 5 mg/kg , o menor de aproximadamente 2 mg/kg . Si se admin istran pór vía tópica , estos compuestos pueden ser preparados como una formulación que contenga cualesquiera concentraciones adecuadas de los compuestos, por ejemplo , aproximadamente 50% o ménos, aproximadamente 20% o menos, aproximadamente 1 0% o ménos, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 3% o menos, aproximadamente 2% o menos, o aproximadamente 1 % o menos . La administración tópica de los compuestos de la invención , es especialmente apropiada para el tratamiento del acné, rosácea , piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) , y dermatitis seborreica . Tal como se utiliza en la presente, el término "tópica" puede referirse a la aplicación de los compuestos (y u n veh ícu lo opcional) aplicado directamente a la piel y/o cabello. Por ejemplo, el compuesto de la invención se puede formular para aplicación al cabello en forma de soluciones acuosas , alcohólicas o acuosas-alcohólicas, o en forma de cremas, geles, emulsiones o mousses, o alternativamente en forma de composiciones en aerosol, que además comprendan u n propelente a presión . En algunas modalidades, la ad ministración tópica de conformidad con la presente invención , puede ser en fprm de soluciones , lociones, pomadas, cremas, u ngüentos, liposomas, atomizadores, geles, espumas, aplicadores de esfera tipo "róll on", o cualquier otra formulación habitual uti lizada para el tratamiento de trastornos dermatológicos. En otras modalidades , la administración tópica de conformidad con la presente invención puede ser en forma de formulaciones sólidas o semisólidas, que pueda n ser adecuadas para utilizarse como jabones, geles o barras limpiadores. Éstas formulaciones se prepararon de conformidad con los métodos bien conocidos por los técnicos en la materia , y opcionalmente pueden contener excipientes ad icionales, tales como, sin ser un ejemplo limitante, humectantes, colorantes, fragancias y similares . Si se utilizan en formulación tópica , los compuestos de la invención pueden ser utilizados con o sin un mejoradoir de penetración percutánea . Se puede utilizar cualquier mejorador adecuado conocido en la técnica. El mejorador puede ser utilizado en cualesquiera concentraciones adecuadas , por ejemplo menos de aproximadamente 50% (p/v) , menos de aproximadamente :20% , menos de aproximadamente 1 0% , menos de aproximadamente 5% , o menos de aproximadamente 1 %. Nótese q ue los números específicos I mencionados anteriormente son ejemplos. Cualesqu iera n úmeros entre estos números específicos, también pueden ser utilizados y por lo tanto , se pretende que sean incluidos. En una modalidad adicional de la invención , se proporciona una formulación adecuada para administración tópica , que incluye un compuesto de la Fórmula (I) , tal como se describe en la presente , y uno o más mejoradores de penetración. De preferencia, la formulación adecuada para administración tópica incluye: a. un compuesto de la Fórmula (I) , tal como la descrita en la presente; b. uno o más mejoradores de penetración ; c. opcionalmente , u no o más antioxidantes; d. opcionalmente, u no o más disolventes; e. opcionalmente, uno o más cosolventes; ' f. opcionalmente, uno más tensoactivos; g. opcionalmente, u no o más conservadores; y h. opcionalmente, u no o más agentes gelificantes. Más preferiblemente, la formulación adecuada para administración tópica incluye (2-ciclopropileti l)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin- 1 - il]piridazin-3-carboxílico, y un mejorador de penetración , de preferencia monoetiléter de dietilenglicol o SEPA-9™ (2-n-nonil- 1 ,3-dioxolano) . Aún más preferiblemente, la formu lación adecuada para admin istración tópica además incluye uno o más componentes qüe se seleccionan de entre cualquiera de las siguientes opciones: a. cuando menos un antioxidante, de preferencia hidroxitolueno butilado, o el antioxidante es una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; b. cuando menos un disolvente, de preferencia diisopropil adipato; ¡ c. cuando menos un cosolvente que se seleccionó de preferencia de entre alcohol bencílico, propilengMcol y etanolj o el cosolvente es una combinación de alcohol bencílico, propilengMcol y etanol; d. cuando menos un tensoactivo, que se selecciona de preferencia de entre monolaurato de sorbitán y polisorbato 20, o el tensoactivo es una mezcla de monolaurato de sorbitán y polisorbato 20; e. cuando menos un conservador, de preferencia alcohol bencílico; y f. cuando menos un agente gelificante, de preferencia Carbopol 974P. ' En otra modalidad de la invención, se proporciona una formulación adecuada para administración tópica, que incluye: a- (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico, b. monoetiléter de dietilenglicol o SEPA-9™ (2-n-nonil-1 ,3-dioxolano); c. hidroxitolueno butilado, o una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; d. alcohol bencílico; y e. opcionalmente, que incluye monolaurato de sorbitán. En otra modalidad de la invención, se proporciona una formulación adecuada para administración tópica, que incluye; a. (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; b. monoetiléter de dietilenglicol; c. hidroxitolueno butilado; d. alcohol bencílico; y e. monolaurato de sorbitán. Tal como se utiliza en la presente, el término "mejoradór de penetración" se refiere a una sustancia que incrementa, es decir, mejora, la penetración de un inhibidor de la SCD1, e. g. un compuesto de la Fórmula (I), cuando se administra por vía tópica, (epicutáneamente), a la piel o mucosa, e.g. a la piel, tal como la epidermis inferior y la dermis, en comparación con la penetración i para un inhibidor de la SCD1, sin ese mejoradór de penetración. Esta penetración mejorada conducirá a una concentración más elevada dentro de la piel, en particular en la epidermis inferior y la dermis. La penetración más elevada también puede dar como resultadó una permeación incrementada, e.g. permeación incrementada a través de la piel. De preferencia, la administración de un inhibidor de la SCD1 a la circulación sistémica no se ve, o no se ve significativamente mejorada (sin permeación, o sin permeación significativa). En otras modalidades preferidas de la invención, se logra un balance óptimo entre la penetración mejorada y la permeación limitada. , En una modalidad alternativa de la invención, el mejorador de penetración de preferencia se selecciona del grupo que consiste de compuestos hidroxi, tal como alcoholes, alcoholes grasos y glicerol (e.g. etanol, butanol, propanol, octanol, alcohol laurílico, glicerol, propilenglicol); éteres de dietilenglicol (e.g. dietilenglicol moriioetil éter (DEGEE)); sulfóxidos, tal como dialquilsulfóxidos sustituidos y no sustituidos (e.g. DMSO; Decilmetilsulfóxido (DCMS)); ácidos grasos, tales como ácidos grasos saturados e insaturados naturales (por ejemplo (ácido oleico, linoleico, láurico, mirístico, esteárico, undecanoico); tensoactivos, tales como tensoactivos amónicos (por ejemplo lauriisulfato de sodio), tensoactivos catiónicos (por ejemplo cloruro de benzalconio), tensoactivos no iónicos (por ejemplo polisorbato 20; 60; 80; Tweens 20; 40; 60; 80; Poloxámero 182;' 231; polialquilenglicoléteres (Brij® 93; 96), DDAIP (dodecil-2-(N,N-dimetilamino propionato), DDAA (dodecil dimetilaminoacetáto)); terpenos (e.g. 8-Cineolo; carvona; metanol; limoneno); arhidas acíclicas (e.g. urea, Dimetilformamida (DMF); dimetilacetahnida, dodecilisobutiramina); amidas cíclicas tales como derivados de i ¡ azacicloheptano (e.g. 1 -dodecilazacicloheptan-2-ona); y derivados de pirrolidona (e.g. NMP, 2-pirrolidona, N-dodecil-2 pirrolidona). El mejorador de penetración más preferiblemente se selecciona de entre éteres de dietilenglicol, o SEPA-9™. El mejorador de penetración aún más preferiblemente es DEGEE (monoetiléter de dietilenglicol), también conocido como Transcutol™ .
I En una modalidad alternativa, la invención se refie e a preparaciones farmacéuticas las cuales son preparaciones tópicas, tal como una crema, un gel o una emulsión en gel, que comprende un inhibidor de la SCD1 y un mejorador de penetración, tal como se describe en la presente. Una crema es una formulación semisólida que consiste de una fase oleosa y una fase acuosa. Un gel es una formulación semisólida que consiste de un líquido gelificado, e incluye geles oleosos (un líquido oleoso + un agente gelificante) y geles acuosos (una solución acuosa + un agente gelificante). Una emulsión en gel es una formulación semisólida que consiste dé una fase oleosa, una fase acuosa y un agente gelificante. En estas preparaciones tópicas, el inhibidor de la SCD1 de la invención puede estar presente -completa o predominantemente- en solución o en suspensión. De conformidad con ello, la presente invención proporciona preparaciones tópicas del tipo solución y del tipo suspensión. Dependiendo de la enfermedad objetivo, se puede preferir cualquiera de estas preparaciones tópicas. Por ejemplo, en el tratamiento del acné, se prefieren las emulsiones en gel, particularmente se prefieren emulsiones en gel del tipo solución. En una modalidad adicional, la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas tal como las descritas en la présente, que además comprenden uno o más antioxidantes. Los antioxidantes son conocidos en el campo y se pueden seleccionar por un técnico en la materia, para que sean compatibles con la preparación farmacéutica final. Se entiende que se pueden utilizar uno ó más i antioxidantes. Se encontró que los antioxidantes estabilizan al inhibidor de la SCD1 cuando éste es expuesto a la luz. ( En una modalidad alternativa de la invención, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de derivados de fenol (e.g. hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA)), derivados de ácido ascórbico (e.g. ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo), derivados de tocoferol (e. g. Vitamina E, Vitamina E TPGS), derivados de bisulfito (bisulfito de Na, metabisulfito de Na) y tiourea. ; De preferencia, el antioxidante es BHT o una combinación de BHT y BHA. La combinación de ambos mostró un efecto sinérgicq. En una modalidad adicional, la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas tal como las descritas en la presente, que además comprenden uno o más cosolventes y/o disolventes. Los cosolventes y disolventes son conocidos en este campo y pueden ser seleccionados por un técnico en la materia, para que sean compatibles con la preparación farmacéutica final. Un cosolvente es un excipiente que disuelve el inhibidor de la SCD1 y tiene! alta miscibilidad en agua. Un disolvente es un excipiente que disuelve el inhibidor de la SCD1, pero tiene baja miscibilidad en agua. Por lo tanto, dependiendo del tipo de formulación y los otros excipientes presentes, un compuesto específico puede servir como disolvente o como cosolvente. Se entiende que se pueden utilizar uno o, más cosolventes/disolventes. Los cosolventes se incluyen en las preparaciones farmacéuticas de la presente invención para mejojrar la solubilidad del inhibidor de la SC D1 , en particu la r para preparaciones farmacéuticas del tipo solución . De preferencia , el cosolventé se selecciona del grupo de alcoholes (por ejemplo alcohol bencílico) y poliéteres (por ejemplo PEG). Más preferiblemente, el cosolventé se selecciona de al menos uno o más de los sigu ientes grupos: alcohol bencílico, propilenglicol y etanol . Aún más preferiblemente, el cosolventé es una mezcla de alcohol bencílico, propilenglicol y etanol . De preferencia , el disolvente incluye al menos diísopropil adipato y policarbonato. Más preferiblemente, el disolvente es diísopropil ad ipato. , En una modalidad preferida , el compuesto de la Fórmula (I) es 2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-tr¡fluprometil-benzoil)-piperazin- 1 -il]piridazin-3-carboxílico, y el cosolventé incluye alcohol bencílico. Se encontró que dichos compuestos tienen sorprendentemente buena solubilidad en alcohol bencílico; en comparación con otros cosolventes. En una modalidad adicional , la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas como se describe en la presente, que además comprenden uno o más conservadores. Los conservadores son agentes antimicrobianos que inhiben el crecimiento de bacterias y hongos . Éstos son conocidos en el campo y pueden! ser seleccionados por un técnico para que sean compatibles cón la preparación farmacéutica final. Se entiende q ue se pueden utiliza r uno o más conservadores. Los conservadores se incluyen en las preparaciones farmacéuticas de la presente invención para incrementar la vida de anaquel . ! De preferencia , los conservadores se seleccionan del grupo de ácidos (e .g . ácido ascórbico, ácido benzoico) , alcoholes (e .g . alcohol bencílico), aminas cuaternarias, fenoles, y parahid roxibenzoatos . Más preferiblemente, el conservador es alcohol bencílico. Sorprendentemente se encontró que el alcohol bencílico puede servir simultáneamente como conservador y cosolvente. Para mejorár sus propiedades disolventes, la fase del alcohol bencílico de preferencia se estabiliza mediante un tensoactivo, por ejemplo un polisorbato, tal como monolaurato de sorbitán. Los tensoactivos son agentes activos en la superficie. Éstos son conocidos en el campo y puederi ser seleccionados por un técnico para q ue sean compatibles con la preparación farmacéutica final . Se entiende q ue se pueden utiliza r uno o más tensoactivos. En una modalidad preferida de la invención , los tensoactivos polisorbato 20 y/o monolau rato de sorbitán están presentes en la formulación. En otra modalidad , la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas como se describe en la presente, que además comprenden uno o más agentes gelificantes. Los agéntes gelificantes son conocidos en el campo y pueden ser seleccionados por un técnico para que sean compatibles con la preparación farmacéutica final. Se entiende que se pueden utilizar uno ó más agentes gelificantes. Los agentes gelificantes se incluyen en las preparaciones farmacéuticas de la presente invención , para obtener un gel o una emulsión en gel . De preferencia, los agentes gelificantes son derivados del ácido acrílico tales como homopolimeros de ácido acrílico u homopolimeros reticulados, con u n aliléter de pentaeritritol , aliléter de sacarosa, o aliléter de propileno, por ejemplo Garbopol 974P. Tales agentes gelificantes también son referidos como carbómeros . En una modalidad adicional , la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas como se describe en la presente, que además comprenden uno o más excipientes adicionales. Tales excipientes adicionales son conocidos en el campo, e incluyen ag ua , agentes reguladores de pH (tal como una base acuosa , tal como NaO H acuoso) , fragancias, estabilizantes, emulsificalntes, solubilizantes, mejoradores de consistencia , mejoradores de viscosidad y/o amortiguadores. En u na modalidad adicional , la presente invención se refiere a una composición tal como se describe en la presente, que contiene uno o más ing redientes activos adicionales, además de los inhibidores de la SCD1 . De conformidad con ello, la invención se refiere a u na composición que contiene una combinación de un inhibidor de la SCD 1 , con uno o más de otros agéntes farmacéuticamente activos. Los inhibidores de la SCD1 pueden ser combinados con otros agentes, con el fin de mejorar o complementar el efecto terapéutico deseado, o para minimiza r los efectos secundarios potenciales. Ejemplos no limitantes de otros agentes incluyen Acil CoA colesterol acil transferasa (ACAT) , antibióticos (e.g. tetraciclina y clindamicina) , retinoides (e .g. etretinato, tretipoína y aliretinoína), estrógeno y progesterona (o cualquier agonista sintético). Se pueden administrar combinaciones por separado o combinadas en una formulación simple, es decir combinaciones fijas, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos se encuentren en la misma formulación. Las combinaciones también pueden incluir paquetes, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos, en formulaciones por separado, sean vendidos en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucciones para su coadministración; y combinaciones libres, en donde los agentes farmacéuticamente activos sean empacados por separado, pero que la instrucción para administración secundaria o secuencial sean proporcionados. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica tópica (de preferencia emulsiones en gel del tipo solución) que comprende un inhibidor de la SCD1 (de preferencia (2-ciclopropiletil)-amida) del ácido 6-[4-(5-,fluqro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico, un mejorador de penetración (de preferencia DEGEE), un antíoxidante i (de preferencia hidroxitolueno butilado (BHT), o una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado (BHA)), y un conservador (de preferencia, alcohol bencílico). i En una modalidad adicional preferida, la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas tópicas (de preferencia emulsiones en gel del tipo solución), que comprenden: a. un inhibidor de la SCD1 (de preferencia (2-ciclopropiletil)- amida) del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluoromet¡lbenzoil)-p¡perazin-1 -il]-piridazin-3-carboxílico; b. un mejorador de penetración (de preferencia DEGÉE); c. un antioxidante (de preferencia B HT, o B HT + BHA); d. un conservador (de preferencia alcohol bencílico) ; e. un tensoactivo (de preferencia monolaurato de sorbítán) ; y f. opcionalmente, que además comprenda: propil;engjlicol, diisopropil ad ipato, polisorbato 20, etanol, carbopol 974P, y NaOH acuoso. En otra modalidad de la invención , se proporciona una formulación adecuada para administración tópica , q ue incluye: a. de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 5.0% p/p de (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carbo ílico ; b. de aproximadamente 1 .0% p/p a aproximadamente 25.0% p/p de un mejorador de penetración que se selecciona de uno o más de entre monoetiléter de dietilenglicol , SEPA-9 ™ (2-n-noni)-1 ,3-dioxolano) , Brij® 93 y dietilenglicol ; c- de aproximadamente 0.01 % p/p a aproximadamente 5.0% p/p de hid roxitolueno butilado, o u na combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxian isol butilado; d. de aproximadamente 0.03% p/p a aproximadamente 10.0% p/p de alcohol bencílico; y ©¦ opcionalmente, que incluya de aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 1 0.0% p/p de monolaurato de sorbitán . De preferencia, la formulación adecuada para ad ministración tópica comprende: a. de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 5.0% I p/p de (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoiro-2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; j b. de aproximadamente 1 .0% p/p a aproximadamente 25.0% p/p de monoetiléter de dietilenglicol ; c. de aproximadamente 0.01 % p/p a aproximadamente 5.0% P/P de hid roxitolueno butilado, o una combinación de hid roxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; d . de aproximadamente 0.03% p/p a aproximadamente 1 0.0% p/p de alcohol bencílico; y e. de aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 10.0% p/p de monolaurato de sorbitán . En una modalidad adicional , la presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas tópicas en forma de u n gel oleoso;, que comprende: a. un inhibidor de la SCD 1 (de preferencia (2-ciclopiropil-etil)-amida) del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin- 1 -il]-piridazin-3-carboxílico; b. un mejorador de penetración (de preferencia DEGEE) ; una fase oleosa (de preferencia basada en isopropilmiristatp (I PM) , isopropilpalmitato (I PP) , aceite de parafina y/o un trig licérido de cadena med iana); c. un disolvente o cosolvente que se selecciona del g rupo que consiste de alcoholes (e.g . alcohol bencílico, alcohol oleílico , diisopropanolamina (DI PA)) y derivados de glicol (e .g . hexilenglicol , monoetiléter de dietilenglicol); y d. un agente gelificante (de preferencia aerosol). Tal preparación puede ser particularmente adecuada pa ra usos fa rmacéuticos diferentes del tratamiento pa ra el acné . , Las formulaciones descritas en la presente tienen u n perfil farmacéutico sorpresivamente bueno. En particular, éstas combinan características clave como mayor penetración del ing rediente activo por su distribución hasta la epidermis inferior y la dermis, pe^meación sistémica limitada , sorprendentemente buena sol ubilidad del ingrediente activo en el cosolvente, buena estabilidad qu ímica y física, y son bien toleradas por los pacientes. U na ventaja adicional , es que se obtiene fotoestabilidad sin el uso de filtros de rayos UN . En otra modalidad , la invención se refiere a u n método para fabricar una composición y/o preparaciones farmacéuticas, tal como se describe en la presente. Como se señaló anteriormente , los componentes individuales de los mismos, son conocidos per se o están disponibles de conformidad con procesos conocidos . ! U na composición y/o preparación farmacéutica se puede preparar mediante procesos que son conocidos per se, pero no aplicados aún para la composición y/o preparaciones farmacéuticas de la presente invención, en donde éstos, por lo ta nto, forman nuevos procesos. En general , la fabricación de u na prepa ración farmacéutica utiliza procesos farmacéuticos estándar, ; que comprenden disolución, mezclado y llenado. Típicamente, una fase acuosa (gel acuoso) que contiene excipientes hidrofilicos, se prepara y combina con el inhibidor de la SCD1, la cual es opcionalmente I disuelta en un disolvente. La fase acuosa obtenida se combina con una fase lipofílica que contiene el mejorador de penetración, y opcionalmente además excipientes lipofílicos. Las fases combinadas son homogeneizadas para producir la preparación farmacéutica deseada. Uno o más de los pasos anteriores (proporcionando la fase hidrofílica, proporcionando la fase del inhibidor de la SCD1, proporcionando la fase lipofílica, combinando estas fases), pueden llevarse a cabo a temperaturas elevadas, típicamente entre 20 y 100°C. La preparación obtenida está lista para empacarse, por ejemplo, vaciándola en tubos de aluminio. ' Específicamente, para la preparación de un gel, tipo solución, el proceso inventivo incluye las siguientes etapas: ¦ proporcionar una formulación en gel, combinar un medio dispersante (de preferencia agua), un agente gelificante, opcionalmente un agente regulador de pH (de preferencia una base), y opcionalmente, además, excipientes hidrofilicos; ¦ proporcionar el inhibidor de la SCD1, el cual esté disuelto en un cosolvente/disolvente; y ¦ combinar la formulación basada en gel, la fase lipofílica que contiene el mejorador de penetración y opcionalmente, además, excipientes lipofílicos, y el inhibidor de la SCD1. I Específicamente, para la preparación de una crema tipo solución, el proceso inventivo incluye las siguientes etapas: ¦ proporcionar una fase acuosa que contenga excipientes hidrofílicos; j ¦ proporcionar el inhibidor de la SCD1, el cual esté disuelto en un cosolvente/disolvente; ( ¦ proporcionar una fase lipofílica que contenga el mejorador de penetración y opcionalmente además excipientes lipofílicos; , ¦ combinar la fase acuosa y el inhibidor de la SCD1, primero calentando la mezcla obtenida a una temperatura de 40-100°C; ¦ calentar la fase lipofílica a una temperatura de 40- 100°C, y combinarla con la fase acuosa; y ¦ lentamente, enfriar la crema obtenida. ¡ Específicamente, para la preparación de una emulsión en gel tipo solución, el proceso inventivo incluye las siguientes etapas: " proporcionar una formulación basada ¡en gel, combinando un medio dispersante (de preferencia agua), un agente gelificante, opcionalmente un agente regulador de pH (de preferencia una base), y opcionalmente además, excipientes hidrofílicos; i ¦ proporcionar el inhibidor de la SCD1, el cual esté disuelto en un cosolvente/disolvente; ¦ proporcionar una fase lipofílica que contenga el mejorador de penetración, y opcionalmente excipientes lipofílicos!; y ¦ primero, combinar la formulación basada en gel y el inhibidor de la SCD1 y posteriormente agregar la fase lipofílica. La elaboración de las preparaciones farmacéuticas del tipo suspensión, se realiza de manera análoga a los pasos descritos anteriormente; el inhibidor de la SCD1 se proporciona ya sea en i sustancia o suspensión en una fase lipofílica o hidrofílica. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición tal como se describe en la presente, como forma farmacéutica. Las composiciones de la presente invención exhiben actividad farmacéutica y son, por lo tanto, útiles como agentes farmacéuticos, particularmente para el tratamiento de enfermedades dermatológicas tales como para el tratamiento del acné, rosácea;, piel seborreica, piel grasa (seborrea facial) o dermatitis seborreica, particularmente acné. Por lo tanto, la invención proporciona en modalidades adicionales: ¦ una composición tal como la descrita en la presente, para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, en particular para el tratamiento del acné; ; ¦ el uso de una composición tal como la descrita en i la presente, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, en particular para el tratamiento del acné; y i ¦ un método para tratar enfermedades dermatológicas, en particular el tratamiento del acné, que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición tal como la descrita en la presente, a un sujetó que necesite de la misma. Para tal tratamiento, la dosis apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención empleados, el huésped individual, la vía de administración y la naturaleza y gravedad de los trastornos por ser tratados. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosis diaria indicada se encuentra en el rango de aproximadamente 0.01 g a aproximadamente 1.0 g del compuesto activo de la presente invención; convenientemente administrado, por ejemplo, én < dosis divididas de hasta cuatro veces al día. De preferencia, el compuesto activo está presente en la formulación en un rango de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 5.0% p/p. ¡ Más preferiblemente, el compuesto activo está presente en el rango de desde aproximadamente 0.3% p/p a aproximadamente 1.2% p/p.: Aún más preferiblemente, el compuesto activo está presente a una dosis de 0.5% p/p, 0.8% p/p ó 1.0% p/p. Se puede administrar una composición de la presente invención por vía tópica, por ejemplo, incluyendo administración epicutánea, intranasal e intratraqueal; por ejemplo en forma de formulaciones i semisólidas tales como cremas, geles, emulsiones en gel , pastas , espumas, tintu ras, barras, gotas o atomizadores. En otra modalidad preferida de la invención , se proporciona una formulación en la Tabla 8 , Ejemplo 8.1 más adelante . Formas de Llevar a Cabo la Invención Los siguientes Ejemplos ilustran la invención , sin limitar el alcance de la misma. Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades establecidas en la presente, sino q ue incluye todas las formas de la misma, abarcadas dentro del alcance dp la descripción. A. Preparaciones Farmacéuticas El "ingrediente activo" es, a menos que se establezca de otlra manera , (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico. Los porcentajes citados son en % p/p, a menos q ue se indique de otra manera . La expresión "% p/p", se refiere a un porcentaje en peso, en comparación con el peso total de la composición a ser considerada. i El término "aproximadamente" cuando se coloca antes de un valor numérico X , se refiere a un intervalo q ue se extiende desde X menos 1 0% de X hasta X más 1 0% de X, y de preferencia a un intervalo que se extiende de X a menos 5% de X hasta X más 5% de X. 1 . Una emulsión en gel del tipo solución se preparó combinando los excipientes, de conformidad con la Tabla 8. Se suspendió carbómero (Carbopol, Pemulen) en agua, se agregó NáOH (ac.) para formar un gel. El ingrediente activo se disolvió en alcóhol bencílico y se agregó al gel. Los excipientes restantes se combinaron y posteriormente se agregaron al gel. Tabla 8. Ejemplos de emulsión en gel; tipo solución 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 Excipiente Cantida Cantida Cantida Cantida Cantida Cantida d d d d d d [% p/p] [% P/p] [% P/P] [% P/P] [% P/p] [% P/P] Ingrediente 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 1 0.5 activo Alcohol 4.00 4.00 0.50 0.50 0.50 ! 4.00 bencílico Propilenglicol 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00: 1 10.0 Transcutol™ 10.00 10.00 - - - 10.0 Dietilengiicol - - - - 5.00 I SEPA-9™ - - - 5.00 - Brij® 93 - - 5.00 - - Diisopropil 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.0 adipato Policarbonato - - 10.00 10.00 10.00 - Polisorbato 20 5.00 - 5.00 5.00 _ - Etanol abs. 9.40 9.40 10.00 10.00 10.00 9.40 Monolaurato de 1.00 1.00 1.00 1.00 - , 3.00 sorbitán Hidroxitoluol 2.00 2.00 - - - 2.00 butilado* Carbómero 0.20 Pemulen TR2/Copolímero Tipo B USP Carbopol 974P 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 NaOH ac. (18%) 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 Agua 50.50 55.50 50.40 50.40 56.20 53.50 *Tal como se utiliza en la presente, Hidroxitoluol Butilado significa hidroxitolueno butilado, o BHT. 2. Se preparó una crema de tipo solución, combinando los excipientes de conformidad con la Tabla 9. Los excipientes acuosos y lipofílicos, se mezclaron por separado, se calentaron a 60-70°C; ambas fases se combinaron| y se dejaron enfriar a temperatura ambiente, bajo agitación. Se obtuvo una crema suave de color blanco. Tabla 9. Ejemplo de crema tipo solución Propilenglicol 5.00 Miristato de isopropilo 5.00 Triglicéridos de cadena 1 0.00 mediana Dietilenglicol 5.00 Sulfato de cetilestearilo 1 .00 sódico Alcohol cetllico 4.00 Alcohol estearilico 4.00 Monoestearato de glicerol 2.00 Alcohol bencílico 1 .00 Agua 57.5 B. Prueba de Estabilidad para las preparaciones farmacéuticas 1 - Se llevó a cabo una prueba de estabilidad para la i formulación del Ejemplo 8.1 (1 mg/g , tubo de aluminio de 10 g) . Los resultados para un almacenamiento de 6 meses , se resumen en la Tabla 1 0. Tabla 10. Datos de estabilidad (6 meses, 1 mg/g , tubo de aluminio de 1 0 g) . Condiciones Valoración Valoración Valoración Valoración de del ing. act. del alcohol del BHT del almacena[%1 Productos de degradación bencílico [%] | Transcutol™ miento TRR individual1 [%] [%] trr trr trr suma 1.24 1.64 2.52 [%] [%] [%] [%] Análisis 102.9 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 104.0 103.6 103.3 inicial 5°C 104.8 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 103.1 03.2 103.4 2 La valoración se determinó al inicio, a la mitad y al final del tubo, para probar la homogeneidad en los tubos. 2. Se llevó a cabo una prueba de estabilidad adicional, para la formulación del Ejemplo 8. 1 (5 mg/g , tubo de aluminio dé 10 g). Los resultados fueron comparables con los datos obtenidos en la Tabla 1 0. C. Estudio Clínico Se llevó a cabo u n estudio de tolerancia en voluntarios sanos, como sigue. Diseño del estudio: Se realizó un estudio monoinstitucional, en modalidad de ciego para el investigador, aleatorizado y controlado, en sujetos. Se trataron 20 sujetos sanos de sexo masculino con edades de 18 a 50 años, utilizando la formulación del Ejemplo 8.1 , sin el ingrediente activo. Los tratamientos incluyeron aplicaciones simultáneas en la espalda con el veh ículo, control positivo y cóntrol negativo. La aplicación oclusiva de corto plazo de 200 p L de la formulación y los controles, cada uno tuvo lugar, diariamente pot una hora, durante un periodo de tratamiento de 14 días . Resultados: La formulación no mostró potencial relevante para inducir irritación cutánea . A partir de lo anterior, se apreciará que , aunque se han descrito modalidades específicas de la invención en la presente para propósitos de ilustración, es posible realizar diversas modificaciones, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De conformidad con esto, la invención no está limitada, excepto por las reivindicaciones anexas.
I

Claims (29)

  1. I - 281 -
  2. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un trastorno de la piel mediado por la estearil-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto dé la Fórmula (I): en donde: x y y cada uno, independientemente, tiene un valor de 1, 2 ¡ó 3; W es -C(0)N(R1)-, -C(0)N[C(0)R1a]-, -N(R1C(0)N(R1)- \ o -N(R1)C(0)-; V es -C(O)-, -C(S)-, o -C(R10)H; cada R1 se selecciona independientemente del grupo, que consiste de un átomo de hidrógeno; CLCealquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halo, metilo o trifluorometilo; y C2..C6allquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de metoxi e hidroxilo; R a se selecciona del grupo que consiste de un átoniio de hidrógeno, d.C6alquilo y cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de CLdaalquilo, C2- C 2alquenilo,
  3. C2-C12 idroxialquilo, C2.Ci2hidroxialquenilo, d.C^alcoxi, C2- C12alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, arilo, C7- Ci2aralquilo, C3.C12heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, C,. C12heteroarilo, y C3-C12heteroarilalquilo; i 5 o R2 es una estructura de anillos múltiples que tiene 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteróarilo, y en donde algunos o la totalidad de los anillos pueden estar fusionados unos con otros; ¦10 R3 se selecciona del grupo que consiste de C2.
  4. C 2alquenilo, C2-C 2hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, Ci.C 2alcoxi, C2- Ci2alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, rilo, C7- C12aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3.C12heterociclilalquilo, 15 C12heteroarilo y C3-C 2heteroarilalquilo; o R3 es una estructura de anillos múltiples que tiene 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroárilo, y en donde algunos o la totalidad de los anillos pueden estar i 20 fusionados unos con otros; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o - N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, 25 independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o Ci.
  5. C3alquilo; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos o R9 y R9a juntos, forman un grupo oxo, con la condición de que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, no formen un grupo oxo1, en tanto los restantes radicales R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o Ci.C3alquilo; ¡ o uno de entre R6, R6a, R7, y R7a junto con uno de entre R8,:R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, en tanto los restantes radicales R6, R6a, R7, R7a. R8> R8a. R9. y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o C-|.C3alquilo; R 0 es un átomo de hidrógeno o un grupo d.Caalquilo; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno b C,. C6alquilo; un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el mamífero es un ser humano. 3. El método de la reivindicación 1 ó reivindicación ;2, en donde la administración es por vía tópica. 4. El método de la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica del compuesto de la Fórmula (I), comprende un mejorador de penetración percutánea. 5. El método de la reivindicación 4, en donde el mejorador
  6. I ¦ < i - 284 - de penetración percutánea es SEPA- 9 . 6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5j en donde el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste de acné, rosácea, piel seborreica, piel grasosa (seborrea facial) y dermatitis seborreica, y cualquier combinación de éstos.
  7. 7. El método de la reivindicación 6, en donde el trastorno de la piel es rosácea o acné.
  8. 8. El método de la reivindicación 6, en donde el trastorno de la piel es piel seborreica, piel grasosa (seborrea facial) o dermatitis seborreica.
  9. 9. El método de la reivindicación 1, en donde Ves -C(0)- o -C(S)-; W se selecciona de -C(0)N(R1)- y -N(R1)C(0)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de Ci.Ci2alquilo, C2. C12alquenilo, C2-C12hidroxialquilo, C2-C12hidroxialquenilo, Ci.C6alcoxi, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arito , C7-Ci2aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-C 2heterociclilalqui|o, i C12heteroarilo y C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno, o , más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de] halo, ciano, nitro, hidroxi, C^Cealquilo, d.Cetrihaloalquilo, C-,. Cetrihaloalcoxi, Ci.CealquiIsulfonilo, -N(R11)2, -OC(0)R11, -C(0)OR11, - S(0)2N(R11)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilcicloalquilo, a condición de que R3 no sea fenilo sustituido con tienilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o C,. C3alquilo.
  10. 10. El método de la reivindicación 1, en donde V es -C(O)-; j W se selecciona de -C(0)N(R1)- y -N(R )C(0)-; R2 se selecciona del grupo que consiste de C7-C12alquilo, C3- C12alquenilo, C7-C12hidroxialquilo, C2.C 2alcoxialquilo, C3-C12hidroxialquenilo, C3-C12cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, C13-C 9aralquilo, C3.C12heterociclilalquilo, y C3-Ci2heteroarilalquilp; R3 se selecciona del grupo que consiste de C3-C12alquilo, C3-C12alquenilo, C3-Ci2hidroxialquilo, C3-C 2hídroxialquenilb, C3-C12alcoxi, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-C12cicloalquilo, C4- C12cicloalquilalquilo, arilo, C7.C12aralquilo, C3-Ci2heterocicliló, C3-C 2heterociclilalquilo, C5-C12 heteroarilo y C3-C 2heteroarilalquilo; R4 y R5 cada uno, independientemente, se selecciona ¡de ¡entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo; y R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, y R9a cada \ uno, independientemente, se selecciona de un átomo de hidrógeno o d. C3alquilo.
  11. 11. El método de la reivindicación 10, en donde: es -C(O)-; W es -N(R )C(0)-; R2 es C3-Ci2c¡cloalquilo; y R3 es arilo o C5-Ci2heteroarilo.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste de acné, rosácea,; piel seborreica, piel grasosa (seborrea facial), dermatitis seborreica, y cualquier combinación de éstos.
  13. 13. El método de la reivindicación 12, en donde el trastorno I de la piel es acné o rosácea. Q
  14. 14. El método de la reivindicación 12, en donde el trastorno de la piel es piel seborreica, piel grasosa (seborrea facial) o dermatitis seborreica. '
  15. 15. El método de la reivindicación 1, en donde el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste de acné, rosácea, piel 5 seborreica, piel grasosa (seborrea facial), dermatitis seborreica, y cualquier combinación de éstos, en donde el método comprende administrarle al mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de (2-ciclopropil-etil)-amida del ácidó!6-[4- (5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil)- piperazin-1 -il]piridazin-3-0 carboxílico.
  16. 16. Una formulación adecuada para administración tópica, que incluye un compuesto de la Fórmula (I), tal como se describe en la reivindicación 1, y uno o más mejoradores de penetración.
  17. 17. Una formulación adecuada para administración Jtópica 5 según lo reivindicado en la reivindicación 16, que incluye: a) un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1 ; b) uno o más mejoradores de penetración ; c) opcionalmente , uno o más antioxidantes; 5 d) opcionalmente, uno o más disolventes; e) opcionalmente, uno o más cosolventes; f) opcionalmente , u no o más tensoactivos ; g) opcionalmente , uno o más conservadores; y h) opcionalmente, uno o más agentes gelificantes. -J O
  18. 18. Una formulación según lo reivindicado en la reivindicación 16 ó reivindicación 1 7, en donde el compuesto de la Fórmula (II) es (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2-trifluórometil- benzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico.
  19. 19. Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de 15 las reivindicaciones 16 a 1 8 , en donde el mejorador de penetración : I es, o incluye , monoetiléter de dietilenglicol , o S EPA-9™ (2-n^honil- 1 ,3-dioxolano) . 20. Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 6 a 1 9, en donde al menos un antioxidanté está
  20. 20 presente y se selecciona de hidroxitolueno butilado, o el antioxidante es una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado.
  21. 21 . Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde al menos un disolvienté está 25 presente y es diisopropil adipato.
  22. 22. Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en donde al menos un cosolvente éstá presente, y se selecciona de entre alcohol bencílico, propilenglicol y etanol, o el cosolvente es una combinación de alcohol bencílico, propilenglicol y etanol.
  23. 23. Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, en donde al menos un tensoactivo está presente, y se selecciona de monolaurato de sorbitán y polisorbato 20, o el tensoactivo es una mezcla de monolaurato de sorbitán y polisorbato 20.
  24. 24. Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, en donde al menos un conservador está presente y es alcohol bencílico.
  25. 25. Una formulación según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde al menos un agente gélifióante está presente, y es Carbopol 974P.
  26. 26. Una formulación según lo reivindicado en la reivindicación 18, que incluye: a) (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5rflu<!)ro-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; b) monoetiléter de dietilenglicol o SEPA-9™(2-n-nonjl-1 ,3-dioxolano); c) hidroxitolueno butilado, o una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; d) alcohol bencílico; y e) opcionalmente que incluye monolaurato de sorbitán.
  27. 27. Una formulación según lo reivindicado en la reivindicación 18, que incluye: ' a) (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-f|uoro-2- trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]piridazin-3-carboxílico; b) monoetiléter de dietilenglicol; c) hidroxitolueno butilado; d) alcohol bencílico; y e) monolaurato de sorbitán. Q
  28. 28. Una formulación según lo reivindicado en la reivindicación 18, que comprende: a) de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 5.0% p/p de (2-ciclopropiletil)-amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2- trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico; b) de aproximadamente 1.0% p/p a aproximadamente 25.0% p/p de mejoradores de penetración que se seleccionan de uno ó más de entre monoetiléter de dietilenglicol, SEPA-9™ (2-?-?????-1 ,3- dioxolano), Brij® 93 y dietilenglicol; c) de aproximadamente 0.01% p/p a aproximadamente 5.0% 0 p/p de hidroxitolueno butilado, o una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado; 1 d) de aproximadamente 0.03% p/p a aproximadamente 10.0% p/p de alcohol bencílico; y e) opcionalmente que incluye de aproximadamente 0.1% p/p 5 a aproximadamente 10.0% p/p de monolaurato de sorbitán.
  29. 29. Una formulación según lo reivindicado en la reivindicapion 28, que comprende: a) de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 5.0% p/p de (2-ciclopropil-etil)-amida del ácido 6-[4-(5-fíuor¡o-2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1 -il]piridazin-3-carboxílico¡ b) de aproximadamente 1 .0% p/p a aproximadamente 25.0% p/p de monoetiléter de dietilenglicol ; i c) de aproximadamente 0.01 % p/p a aproximadamente 5.0% p/p de hidroxitolueno butilado, o una combinación de hidroxitolueno butilado e hidroxian isol butilado; d) de aproximadamente 0.03% p/p a aproximadamente 10.0% p/p de alcohol bencílico; y e) de aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 1 0.0% p/p de monolau rato de sorbitán .
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