MX2010009131A - Composicion para la modulacion del crecimiento de hemocitoblastos con prostaglandinas. - Google Patents
Composicion para la modulacion del crecimiento de hemocitoblastos con prostaglandinas.Info
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Abstract
En una modalidad se provee una composición que comprende un compuesto de prostaglandina para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero en necesidad del mismo; en otra modalidad, la presente invención es una composición que comprende un compuesto de prostaglandina, que comprende un compuesto de prostaglandina para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos de un sujeto mamífero, en el cual los hemocitoblastos se ponen en contacto directamente o indirectamente con la composición de la invención.
Description
COMPOSICIÓN PARA LA MODULACIÓN DEL CRECIMIENTO DE HEMOCITOBLASTOS CON PROSTAGLANDINAS
CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a un método y composición para la modulación del crecimiento de hemocitoblastos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los hemocitoblastos son células no diferenciadas, o inmaduras, que son capaces de dar lugar a múltiples tipos de células especializadas y finalmente a células terminalmente diferenciadas. A diferencia de cualesquiera otras células, son capaces de renovarse a sí mismas de manera que puede generarse un suministro esencialmente sin fin de tipos de células maduras cuando se requiera. Debido a esta capacidad de auto-renovación, los hemocitoblastos son terapéuticamente útiles para la regeneración y reparación de tejidos y órganos. Los hemocitoblastos tienen el potencial de proveer beneficios en una variedad de establecimientos clínicos.
Los hemocitoblastos se clasifican de acuerdo con su potencial de diferenciación como pluripotentes y multipotentes. Los hemocitoblastos embriónicos (ESC- por sus siglas en inglés) son bien conocidos como hemocitoblastos pluripotentes, que pueden diferenciarse en casi cualquier tipo
de células en el organismo. Los hemocitoblastos multipotentes tales como los hemocitoblastos de la médula ósea existen en el cuerpo adulto. Aunque su crecimiento y potencial de diferenciación es limitado, se considera que ejercen una función importante en la auto-reparación de tejidos dañados. Traducir estas ventajas de los hemocitoblastos en beneficios clínicos encara muchos desafíos, incluyendo la proliferación y diferenciación eficiente en el tipo(s) de células deseadas, manteniendo la estabilidad genética durante el cultivo a largo plazo y asegurando la ausencia de ESC potencialmente tumorigénicas del producto final. La modulación del crecimiento y diferenciación con compuestos de bajo peso molecular es una de las soluciones para estos problemas.
Las prostaglandinas (en lo siguiente referidas como elementos de la clase de ácidos carboxílicos orgánicos que están contenidos en los tejidos u órganos de los humanos u otros mamíferos, y que exhiben una amplia escala de actividad fisiológica. Las PG encontradas en la naturaleza (PG primarias) generalmente tienen un esqueleto de ácido prostanóico como se muestra en la fórmula (A):
(cadena a)
Por otro lado, algunos análogos científicos de las PG primarias tienen esqueletos modificados. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI, y PGJ de acuerdo con la estructura de la porción del anillo de cinco miembros, y se clasifican además en los siguientes tres tipos por el número y posición del enlace insaturado en la porción de la cadena de carbono:
Subíndice 1 : 13,14-insaturado-15-OH
Subíndice 2: 5,6 y 13,14-diinsaturado-15-OH
Subíndice 3: 5,6, 13,14, y 17,18-triinsaturado-15-OH Además, las PGF se clasifican, de acuerdo con la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en el tipo a (el grupo hidroxilo es de una configuración a) y tipo ß, (el grupo hidroxilo es de una configuración ß).
Las PG son conocidas por tener diversas actividades farmacológicas y fisiológicas, por ejemplo, vasodilatación, inducción de inflamación, agregación de plaquetas, estimulación del músculo uterino, estimulación del músculo intestinal, efecto antiúlceras y similares.
Algunas 15-ceto-PG (es decir, que tienen un oxo en la posición 15 en lugar de hidroxi) y 13,14-dihidro-(es decir, que tienen un enlace simple entre la posición 13 y 14)- 15-ceto-PG son conocidas como las sustancias producidas naturalmente por la acción de las enzimas durante el metabolismo de las PG primarias.
No obstante no se sabe cómo actúa el compuesto de prostaglandina sobre los hemocitoblastos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para modular la proliferación y/o la diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero, que comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina.
La presente invención también se refiere a un método para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos de un sujeto mamífero, que comprende poner en contacto dichos hemocitoblastos con una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina.
La presente invención también se refiere a una composición para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero que comprende un compuesto de prostaglandina.
La presente invención también se refiere a una composición para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos de un sujeto mamífero que comprende un compuesto de prostaglandina, en donde la modulación se efectúa al poner en contacto la composición con dichos hemocitoblastos.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de prostaglandina para la fabricación de una composición farmacéutica para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de
prostaglandina para la fabricación de una composición farmacéutica para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos de un sujeto mamífero, en donde la modulación se efectúa al poner el contacto la composición con dichos hemocitoblastos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa el resultado del Ejemplo de Prueba 2, efecto de ungüento del Compuesto A (11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE-i) en una curación de herida por corte en un ratón diabético.
Las secciones de la piel del animal se trataron con base de ungüento (panel izquierdo) y ungüento del Compuesto A (panel derecho) en donde se tiñeron con anticuerpo anti-K¡67.
La Figura 2 representa el resultado del Ejemplo de Prueba 3, efecto del (1 l-desoxi-I S.M-dihidro-IS-ceto-ie.ie-difluoro-PGE^ en la diferenciación de osteoblastos de hemocitoblastos mesequimales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La nomenclatura de los compuestos de prostaglandina usados en la presente se basa en el sistema de numeración del ácido prostanóico representado en la fórmula (A) anterior.
La fórmula (A) muestra un esqueleto básico de los átomos de
carbono C-20, pero la presente invención no se limita a ésos que tienen el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos de PG inicia en el ácido carboxílico (numerado 1), y los átomos de carbono en la cadena a se enumeran de 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, ésos en el anillo son 8 a 12, y esos en la cadena ? son 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena a, El número se elimina en el orden iniciando en la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena a, los compuestos se denominan como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1). De manera similar, cuando disminuye el número de átomos de carbono en la cadena co, se elimina el número en el orden iniciando de la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena co, los átomos de carbono más allá de la posición 20 se nombran como sustituyentes. La estequiometria de los compuestos es la misma que esa de la fórmula anterior (A) a menos de que se especifique lo contrario.
En general, cada uno de los términos PGD, PGE y PGF representa un compuesto PG que tiene grupos hidroxilo en las posiciones 9 y/u 11 , pero en la presente especificación, estos términos también incluyen esos que tienen sustituyentes diferentes del grupo hidroxilo en las posiciones 9 y/u 11. Tales compuestos son referidos como compuestos 9-deshidroxi-PG sustituidos en 9 o compuestos 11-deshidroxi-PG sustituidos en 11. Un
compuesto PG que tiene hidrógeno en lugar del grupo hidroxi simplemente se denomina como compuesto 9 u 11 desoxi-PG.
Como se estableció anteriormente, la nomenclatura de los compuestos PG se basa en el esqueleto del ácido prostanóico. No obstante, en caso que el compuesto tenga una estructura parcial similar a la prostaglandina, puede usarse la abreviatura de "PG". Por lo tanto, un compuesto PG cuya cadena a se extiende por dos átomos de carbono, es decir, que tiene 9 átomos de carbono en la cadena a se denomina como compuesto 2-decarboxi-2-(2-carboxietilo)-PG. De manera similar, un compuesto PG que tiene 11 átomos de carbono en la cadena a se denomina como compuesto 2-decarboxi-2-(4-carboxibutilo)-PG. Además, un compuesto PG cuya cadena ? se extiende por dos átomos de carbono, es decir, que tiene 0 átomos de carbono en la cadena ? se denomina como compuesto 20-etil-PG. No obstante, estos compuestos pueden también nombrarse de acuerdo con las nomenclaturas de la IUPAC (por sus siglas en inglés).
Ejemplos de los análogos (incluyendo derivados sustituidos) o derivados que incluyen un compuesto PG del cual el grupo carboxi en el extremo de la cadena a está esterificado; un compuesto en el cual la cadena a esta extendida; una sal fisiológicamente aceptable del mismo; un compuesto que tiene un doble enlace en la posición 2-3 o un triple enlace en la posición 5-6, un compuesto que tiene un sustituyente(s) en la posición 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o 20; y un compuesto que tiene un alquilo inferior o un grupo hidroxi
alquilo (inferior) en la posición 9 y/u 11 en lugar del grupo hidroxi.
De acuerdo con la presente invención, los sustituyentes preferidos en la posición 3, 17, 18, y/o 19 incluyen alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, especialmente metilo y etilo. Los sustituyentes preferidos en la posición 16 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, y ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 17 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 20 incluyen alquilo inferior saturado poliinsaturado tal como alquilo de C1-4, alquilo inferior tal como alcoxi de C , y alcoxi alquilo inferior tal como acloxi de C1-4 alquilo de C1-4. Los sustituyentes preferidos en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Los sustituyentes preferidos en la posición 6 incluyen un grupo oxo que forma un grupo carbonilo. La estereoquímica de las PG que tienen un sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxi alquilo (inferior) en la posición 9 y/u 11 puede ser a, ß o una mezcla de los mismos.
Además, los análogos o derivados anteriores pueden ser compuestos que tienen un grupo alcoxi, cicloalquilo, cidoalquiloxi, fenoxi o fenilo en el extremo de la cadena ? donde la cadena es más corta que la PG primaria.
Un compuesto de prostaglandina usado en la presente invención se representa por la fórmula (I):
en donde L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace;
A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo;
B es un enlace simple, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-;
Z es
o un enlace simple
en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi ni alcoxi inferior al mismo tiempo;
R-i es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con un
halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y
Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-oxi.
Un compuesto preferido usado en la presente invención está representado por la fórmula (II):
en donde L y M son átomos de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener uno o más dobles enlaces;
A es -CH3) o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo;
B es un enlace simple, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-
CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-;
Z es
o un enlace simple
en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi ni alcoxi inferior al mismo tiempo;
Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno;
R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre;
R2 es un enlace simple o alquileno inferior; y
R3 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico, o grupo heterocíclico-oxi.
En la fórmula anterior, el término "insaturado" en las definiciones para R1 y Ra pretende incluir por lo menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están presentes de manera aislada, separada o en serie entre los átomos de carbono de las cadenas principales y/o secundarias. De
acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace y saturado entre dos posiciones en serie se representa al denotar el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa al denotar ambas de las posiciones.
El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena secundaria, se prefieren 1 a 3 átomos de carbono) y preferiblemente 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono.
El término "átomo de halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "inferior" a través de la especificación pretende incluir un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos de que se especifique lo contrario.
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado bivalente de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono y que incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno y hexileno.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo-O-inferior, en donde el alquilo inferior es como se definió anteriormente.
El término "hidroxi alquilo (inferior)" se refiere a un alquilo inferior como se definió anteriormente que esta sustituido con por lo menos un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por la oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, tal como acetilo.
El término "ciclo alquilo (inferior)" se refiere a un grupo cíclico formado por la ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente pero que contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "ciclo alquiloxi (inferior)" se refiere al grupo ciclo alquilo (inferior)-O-, en donde el ciclo alquilo (inferior) es como se definió anteriormente.
El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromáticos no sustituidos o sustituidos (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomo de halógeno y halo alquilo (inferior), en donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se definieron anteriormente.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula Ar-O-, en donde Ar es arilo como se definió anteriormente.
El término "grupo heterocicliclo" puede incluir mono o tri- cíclico,
preferiblemente grupo monocíclico heterocíclico que es un anillo de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10 miembros que tiene opcionalmente un átomo de carbono sustituido y 1 a 4, preferiblemente 1 a 3 del tipo 1 o 2 de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, izotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, pirazidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno, y grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son como se describieron anteriormente.
El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se describió anteriormente.
El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas.
"Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas usadas convencionalmente, por ejemplo una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de
potasio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaina y sal de cafeína), una sal básica de aminoácido (tal como una sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquil amonio y similares. Estas sales pueden prepararse mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y base correspondientes o por intercambio de sales.
Ejemplos de los éteres incluyen alquil éteres, por ejemplo, alquilo inferior éteres tales como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butil éter, isobutil éter, t-butil éter, pentil éter y 1-ciclopropiletil éter; y alquil éteres medios o superiores tales como octil éter, dietilhexil éter, lauril éter, y cetil éter; éteres insaturados tales como oleil éter y linoleil éter; alquenilo inferior éteres tales como vinil éter, alil éter; alquinilo inferior éteres tales como etinil éter y propinil éter; hidroxi alquilo (inferior) éteres tales como hidroxi etil éter e hidroxi isopropil áter; alcoxi inferior alquilo (inferior) éteres tales como metoximetil éter y 1-metoxetil éter; aril éteres opcionalmente sustituidos tales como fenil éter, tosil éter, t-butilfenil éter, salicil éter, 3,4-dimetoxifenil éter y benzamidofenil éter; y aril alquilo (inferior) éteres tales como bencil éter, tritil éter y bencidril éter.
Ejemplos de ésteres incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo,
alquilo inferior ésteres tales como metil éster, etil éster, propil éster, isopropil éster, butil éster, isobutil éster, t-butil éster, pentil éster y 1 -ciclopropiletil éster; alquenilo inferior ésteres tales como vinil éster y alil éster; alquinilo inferior éster tales como etinil éster y propinil éster; hidroxi alquilo (inferior) éster tal como hidroxietil éster; alcoxi inferior alquilo (inferior) ésteres tales como metoximetil éster y -metoxietil éster; y aril ésteres opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, fenil éster, tolil éster, t-butilfenil éster, salicil éster, 3,4-di-metoxifenil éster y benzamidofenil éster; y arilo alquilo (inferior) éster tal como bencil éster, tritil éster y bencidril éster.
La amida de A significa un grupo representado por la fórmula - CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquilo o arilo sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, que incluye por ejemplo amidas de alquilo inferior tal como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil o aril sulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida.
Ejemplos preferidos de L y M incluyen hidrógeno, hidroxi y oxo, especialmente, es hidroxi y L es oxo que tiene una estructura de anillos de cinco miembros del tipo denominado PGE.
Un ejemplo preferido de A es -COOH, su sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un ejemplo preferido de Xi y X2 es que ambos sean átomos de halógeno, y más preferiblemente, átomos de flúor, denominado del tipo 16,16-
difluoro.
Ri preferido es un residuo de hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de carbono. Además, por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre.
Ejemplos de Ri incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2"CH=CH-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-,
-CH2-C=C-CH2-0-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CI- CH-,
-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2~CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, y
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
Ra preferido es un hidrocarburo que contiene 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente 1-8 átomos de carbono. Ra puede tener una o dos cadenas secundarias que tienen un átomo de carbono.
Los compuestos preferidos incluyen Ra que está sustituido por halógeno y/o Z es C=O en la fórmula (I), o uno de X1 y X2 está sustituido por halógeno y/o Z es C=O en la fórmula (II).
La modalidad más preferida es un compuesto de prostaglandina que es compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro prostaglandina Ei.
La configuración del anillo y las cadenas a y/o ? en la fórmula anterior (I) y (II) puede ser igual o diferente de ese de la PG primaria. No obstante, la presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración del tipo primaria y un compuesto de una configuración del tipo no primaria.
En la presente invención, el compuesto de PG que es dihidro entre 13 y 14, y ceto (=0) en la posición 15 puede estar en el equilibrio ceto-hemicaetal mediante la formación de un hemicaetal entre el hidroxi en la posición 1 y el ceto en la posición 15.
Por ejemplo, ha sido descubierto que cuando ambos de Xi y X2 son átomos de halógeno, especialmente, átomos de flúor, el compuesto contiene un compuesto isómero tautomérico, bicíclico.
Si tales isómeros tautoméricos como los anteriores están
presentes, la proporción de ambos isómeros tautoméricos varía con la estructura del resto de la molécula o el tipo de sustituyente presente. Algunas veces un isómero puede estar predominantemente presente en comparación con el otro. No obstante, deberá apreciarse que la presente invención incluye ambos isómeros.
Además, los compuestos 15-ceto-PG usados en la invención incluyen el compuesto bicíclico y análogos o derivados del mismo.
El compuesto bicíclico está representado por la fórmula (III)
en donde A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo;
?- y X2' son hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno;
Y es
en donde R4' y R5' son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4' y R5' no son
h'idrox'i ni alquilo inferior al mismo tiempo.
R-i es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxigeno, nitrógeno o azufre; y
R2' es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi, alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inferior), arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; grupo heterocíclico-oxi.
R3' es hidrógeno, alquilo inferior, ciclo alquilo (inferior), arilo o grupo heterocíclico.
Además, aunque los compuestos usados en la invención pueden representarse por una fórmula o nombre con base en el tipo ceto independientemente de la presencia o ausencia de los isómeros, deberá apreciarse que dicha estructura u nombre no pretende excluir el compuesto del tipo hemiacetal.
En la presente invención, puede usarse cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautoméricos individuales, la mezcla de los mismos, o isómeros ópticos, la mezcla de los mismos, una mezcla racémica, y otros isómeros estéricos con el mismo propósito.
Algunos de los compuestos usados en la presente invención pueden prepararse mediante el método descrito en las USP Nos. 5,073,569, 5,166,174, 5,221 ,763, 5,212,324, 5,739,161 y 6,242,485 (estas referencias citadas se incorporan a la presente para referencia).
Una modalidad de la presente invención incluye un método para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero, que comprende administrar la sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina.
El sujeto mamífero puede ser cualquier sujeto mamífero incluyendo un humano. El sujeto en necesidad de la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos puede incluir, pero no se limita a, esos que sufren de una enfermedad o condición en la cual el tejido o el órgano está dañando o defectuoso. Por ejemplo, el sujeto mamífero puede ser ese que sufre de osteoporosis, fractura ósea, regeneración de hueso alveolar, anemia anaplásica y distrofia muscular. En consecuencia, la presente invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual el tejido o el órgano está dañado o defectuoso, por ejemplo para el tratamiento de osteoporosis, fractura ósea, regeneración de hueso alveolar, anemia anaplásica y distrofia muscular.
El compuesto puede aplicarse sistémicamente o tópicamente.
Por lo general, el compuesto puede administrarse por administración oral, administración intranasal, administración por inhalación, inyección intravenosa (incluyendo infusión), inyección subcutánea, administración intrarectal,
administración intravaginal, administración transdérmica y similares.
La dosis puede variar dependiendo de la resistencia del animal, edad, peso corporal, síntoma a ser tratado, efecto terapéutico deseado, vía de administración, término del tratamiento y similares. Puede obtenerse un efecto satisfactorio mediante la administración sistémica 1-4 veces por día o la administración continua en la cantidad de 0.00001- 500 mg/kg por día, más preferiblemente 0.0001- 100 mg/kg.
El compuesto puede formularse preferiblemente en una composición farmacéutica adecuada para administración de una manera convencional. La composición puede ser esa adecuada para administración oral, administración intranasal, administración por inhalación, inyección o perfusión así como puede ser un agente externo, supositorio o pesario.
La composición de la presente invención puede contener además aditivos fisiológicamente aceptables. Dichos aditivos pueden incluir los ingredientes usados con los presentes compuestos tales como un excipiente, diluyente, relleno, resolvente, lubricante, adyuvante, aglutinante, desintegrador, agente de revestimiento, agente encapsulante, base de ungüento, base de supositorio, agente aerolizante, emulsificante agente dispersante, agente de suspensión, espesante, agente tonificante, agente amortiguador, agente suavizante, conservador, antioxidante, correctivo, sabor, colorante, un material funcional tal como una ciclodextrina y un polímero biodegradable, estabilizador. Los aditivos son bien conocidos en la técnica y pueden seleccionarse de esos descritos en los libros de farmacia de
referencia general.
La cantidad del compuesto definido anteriormente en la composición de la invención puede variar dependiendo de la formulación de la composición, y en general puede ser 0.000001-10.0%, más preferiblemente 0.00001-5%, más preferiblemente 0.0001-1%.
Ejemplos de composiciones sólidas para la administración oral incluyen tabletas, trociscos, tabletas sublinguales, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos y similares. La composición sólida puede prepararse al mezclar uno o más ingredientes activos con por lo menos un diluyente inactivo. La composición puede contener además aditivos diferentes de los diluyentes inactivos, por ejemplo, un lubricante, un desintegrador y un estabilizador. Las tabletas y pildoras pueden revestirse con una película entérica o gastroentérica, en caso de ser necesario. Pueden revestirse con dos o más capas. También pueden adsorberse a un material de liberación sostenida, o microencapsularse. Además, las composiciones pueden encapsularse por medio de un material fácilmente degradable tal como gelatina. Pueden disolverse además en un solvente apropiado tal como un ácido graso o su mono, di o triglicérido para hacer una cápsula suave. La tableta sublingual puede usarse en necesidad de una propiedad de rápida acción.
Ejemplos de composiciones líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires y similares. Dicha composición puede contener un diluyente inactivo convencionalmente usado por ejemplo agua purificada o alcohol etílico. La composición puede
contener aditivos diferentes de los diluyentes inactivos tales como un adyuvante por ejemplo agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, fragancia y conservantes.
La composición de la presente invención puede estar en la forma de una composición de rociado, que contiene uno o más ingredientes activos y puede prepararse de acuerdo con un método conocido.
Ejemplo de las preparaciones intranasales pueden ser las soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o aceitosas que comprenden uno o más ingrediente activo. Para la administración de un ingrediente activo por inhalación, la composición de la presente invención puede estar en la forma de una suspensión, solución o emulsión que puede proveer un aerosol o en la forma de un polvo adecuado para inhalación de polvo seco. La composición para administración por inhalación puede comprender además un propelente convencionalmente utilizado.
Ejemplos de las composiciones inyectables de la presente invención para administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. Los diluyentes para la solución o suspensión acuosa pueden incluir por ejemplo, agua destilada para inyección, salina fisiológica y solución de Ringer.
Los diluyentes no acuosos para solución y suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato. La composición puede comprender además aditivos tales como conservantes,
agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes y similares. Éstos pueden esterilizarse por filtración profunda, por ejemplo mediante un filtro de retención de bacterias, compuesto con un esterilizador, o por medio de un gas o esterilización por irradiación de radioisótopo. La composición inyectable también puede proveerse como una composición en polvo esterilizada para ser disuelta en un solvente esterilizado para inyección antes de su uso.
El agente externo presente incluye todas las preparaciones externas usadas en los campos de la dermatología y otorrinolaringología, que incluyen ungüento, crema, loción y rociador.
Otra forma de la presente invención es un supositorio o pesario, que puede prepararse al mezclar ingredientes activos en una base convencional tal como manteca de cacao que se suaviza a la temperatura corporal, y pueden usarse, para mejorar la capacidad de absorción, agentes tensoactivos no iónicos que tienen temperaturas de reblandecimiento adecuadas.
Otra modalidad de la presente invención incluye métodos para modular la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos de un sujeto mamífero, que comprende poner en contacto dichos hemocitoblastos con una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina.
El método puede usarse en células en cultivo, por ejemplo in vitro o ex vivo. Por ejemplo, los hematocitoblastos o células progenitoras pueden cultivarse in vitro en medio de cultivo y la etapa de contacto puede
efectuarse al añadir uno más compuestos de prostaglandina al medio de cultivo en una cantidad suficiente para modular uno o más de proliferación, sobrevivencia y/o diferenciación, por ejemplo a la cantidad de 1 x 10"12 - 1 x
10"3 moles/I. De acuerdo con la presente invención, las células pueden ponerse en contacto concomitantemente con el compuesto de la presente invención y uno o más moduladores de hematocitoblastos, o las células pueden ponerse en contacto secuencialmente.
El método para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de los hematocitoblastos puede comprender además la administración al sujeto con uno o más moduladores de hematocitoblastos para modular la proliferación y/o diferenciación de los hematocitoblastos.
El método de la presente invención puede usarse para estimular la expansión y/o diferenciación ex vivo de los hematocitoblastos y de esta manera proveer una población de células adecuadas para transplante o administración a un sujeto en necesidad del mismo. La expansión ex vivo de los hematocitoblastos tiene indicaciones terapéuticas para el tratamiento de numerosas condiciones de enfermedad.
El método para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hematocitoblastos también puede usarse in vivo para modular la proliferación y/o diferenciación de hematocitoblastos residentes en tejidos y de esta manera ayudar al remplazo o reparaciones de tejidos dañados como resultado de la enfermedad o trastorno, o después de cirugía o lesión y así sucesivamente.
También se contemplan los métodos secuenciales que modulan la proliferación y subsiguiente diferenciación de los hematocitoblastos. Por ejemplo, una población de hematocitoblastos puede expandirse ex vivo al poner en contacto las células, directamente o indirectamente, con un compuesto de prostaglandina.
El método de la presente invención puede emplearse en la terapia de regeneración. La población expandida de células es subsiguientemente administrada al sujeto y tratado in vivo con uno o más moduladores de hematocitoblastos que promueven la diferenciación de los hematocitoblastos in situ. Alternativamente, ambas etapas pueden conducirse ex vivo antes de la administración de las células a un sujeto.
Para los métodos in vivo y ex vivo, los hematocitoblastos pueden ser autólogos, alogeneicos o xenogeneicos.
Las aplicaciones terapéuticas del método típicamente pertenecen a situaciones en donde existe una necesidad de reemplazar tejido perdido o dañado, por ejemplo, después de quimioterapia o terapia de radiación, después de lesión muscular de la piel, con el tratamiento o manejo de enfermedades y trastornos. Por ejemplo, los métodos pueden usarse en el tratamiento, manejo o prevención de trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedades óseas degenerativas tales como osteoporosis; fractura ósea; regeneración de hueso alveolar; anemia anaplásica y distrofia muscular.
El término "modulador de hematocitoblastos" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que es capaz de estimular o inhibir la
proliferación, diferenciación, o tanto la proliferación como la diferenciación de hematocitoblastos.
El término "hematocitoblastos" como se usa en la presente, incluye hematocitoblastos de origen humano o de origen de mamífero no humano y se refiere a una célula que es capaz de diferenciarse en uno o más tipos celulares diferenciados. Los hematocitoblastos pueden ser hematocitoblastos pluripotentes que tienen la capacidad de desarrollarse en cualquier tipo de célula, o pueden ser hematocitoblastos multipotentes que tienen la capacidad de diferenciarse en numerosos tipos celulares diferentes, diferenciados finales y que se derivan de un tejido u órgano particular, por ejemplo, de la sangre, nervios, músculo esquelético, músculo cardíaco, médula ósea, piel, intestinos, hueso, riñon, hígado, páncreas, timo y similares. Los hematocitoblastos pluripotentes son usualmente hematocitoblastos embriónicos de origen y los hematocitoblastos multipotentes incluyen hematocitoblastos somáticos tales como hematocitoblastos mesenquimales, hematocitoblastos de médula ósea, hematocitoblastos derivados de tejido adiposo, hematocitoblastos hematopoyéticos, hematocitoblastos epidérmicos y hematocitoblastos neuronales. De acuerdo con la presente invención, los hematocitoblastos pueden ser preferiblemente hematocitoblastos neuronales, hematocitoblastos epidérmicos y hematocitoblastos mesenquimales.
El término "célula progenitora" como se usa en la presente, se refiere a una célula que está encargada de un linaje celular particular y que da lugar a una escala particular limitada de tipos celulares diferenciados
mediante una serie de divisiones celulares. Un ejemplo de una célula progenitora puede ser un amioblasto, que es capaz de diferenciación a sólo un tipo de célula, pero por sí mismo no es completamente maduro o completamente diferenciado.
Los términos "proliferación" como se usan de manera intercambiable en la presente con referencia a las células, se refieren a un incremento en el número de células del mismo tipo por división celular.
El término "diferenciación" como se usa en la presente, se refiere a un proceso de desarrollo mediante el cual las células se vuelven especializadas para una función particular, por ejemplo, donde las células adquieren una o más características morfológicas y/o funciones diferentes de esas de los tipos celulares iniciales.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener además otros ingredientes farmacológicos en tanto que no se contrapongan al propósito de la presente invención.
Detalles adicionales en la presente invención siguen con referencia al ejemplo de prueba, el cual, no obstante, no pretende limitar la presente invención.
EJEMPLO DE PRUEBA 1
Se probó el efecto del Compuesto A (11-desoxi-13,14, dihidro, 15-ceto-16,16-difluoro-PEGi) en neuronas deterioradas. Se administró
clorhidrato de 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina intraperitonealmente a ratones macho C57BL/6 de 10 semanas de edad a 15 mg/kg/dosis 4 veces por día con un intervalo de aproximadamente 3 horas entre dosis por 2 días (Día 1 y Día 2 experimentales) para destruir la neurona dopaminérgica en el cerebro. Al día siguiente después de la administración final de MPTP (en el Día 3), se sacrificaron algunos ratones tratados con MPTP para estimar la gravedad de la degeneración y pérdida de las neuronas de dopamina del negro estriado al medir el área de fibras inmunoteñidas positivas a tirosina hidroxilasa (TH) en el estriado. Otros ratones tratados con MPEP fueron administrados oralmente con el Compuesto A (H-desoxi-13,1 , dihidro, 15-ceto-16,16-difluoro-PEGi) o el vehículo dos veces por día por 5 días (del Día 3 al Día 7) iniciando en el día siguiente de la administración final del MPTP. Se decapitaron los ratones al día siguiente de su administración final del Compuesto A o el vehículo (en el Día 8), y se removió el cerebro completo por incisión del cráneo, y se colocó en fluido de Bouin (pH 3.5-4.0). Se cortó la sección del cerebro al nivel del estriado (0.74 mm anterior al bregma) y la sustancia negra (3.08 mm) posterior al bregma). Después de la deshidratacion, se empleó incrustación en parafina de las rebanadas. Las secciones (aproximadamente 6 µ?? de espesor) fueron preparadas de cada una de las rebanadas de Bregma 0.74 mm y Bregma -3.08 mm, y las secciones se usaron para inmunotinción de TH. El número de células inmunoteñidas positivas a TH en la sustancia negra compacta derecha (SNC-por sus siglas en inglés) en el Bregma -3.08 mm fue contado por observación
visual usando un microscopio óptico OLYMPUS BH-2 (Olympus Corp.) con un objetivo de microscopio x 20. Para la medición del área de fibras inmunoteñidas positivas a TH en el estriado, una imagen obtenida con un microscopio óptico OLYMPUS BH-2 (Olympus Corp.) con un objetivo de microscopio x40 de fibras inmunoteñidas positivas a TH en el putamen caudado (CPu) en el Bregma 0.74 mm fue incorporado en un programa de cómputo o través de OLYMPUS MCD-350, y se midió el área de las fibras positivas a TH mayores que 5 µ?t?2 usando una imagen de analizador Win ROOF (V5.6, Mitani Corpo.), y se expresó en términos de un área de 1mm2.
En el día siguiente a la administración final de MPTP (en el Día
3), los ratones tratados con MPTP ya demostrando una disminución significativa en el área de fibras inmunoteñidas positivas a TH en el estriado (0.0168 + 0.0029 mm2) en comparación con los ratones normales (0.0758 + 0.0182 mm2), y por lo tanto la degeneración y pérdida de las neuronas dopaminérgicas del negro estriado ya fue observado en el Día 3 por el tratamiento de MPTP por 2 días.
Como se muestra en el Cuadro 1 , después del periodo de tratamiento (en el Día 8), se observó un área significativamente menor de fibras positivas a TH en el estriado en el grupo de "MPTP" + vehículo (control)" en comparación con el grupo "salina fisiológica + vehículo (control)". El área del grupo "MPTP" + vehículo (control)" fue similar a esa observada en los ratones tratados con MPTP en el Día 3. Por otro lado, el grupo "MPTP Compuesto A a 0.1 mg/kg" y el grupo "MPTP + Compuesto A a 1 mg/kg"
demostró un área media significativamente mayor de fibras positivas a TH en el estriado en comparación con el grupo "MPTP" + vehículo (control)".
Como se muestra en el Cuadro 2, el Compuesto A incrementó del número de células inmunoteñidas positivas a TH en la sustancia negra de una manera dependiente de la dosis.
Los resultados demuestran que el Compuesto A reestablece las neuronas deterioradas. Más aún, los resultados indican que el Compuesto A facilita la proliferación y diferenciación de los hematocitoblastos en los tejidos deteriorados.
CUADRO 1
Efectos de la administración oral del Compuesto A en el área de fibras inmunoteñidas positivas a TH del estriado en los ratones tratados con
MPTP
CUADRO 2
Efectos de la administración oral del Compuesto A en el número de células inmunoteñidas positivas a TH de la sustancia negra en los
ratones tratados con MPTP
EJEMPLO DE PRUEBA 2
Se probó el efecto del compuesto A (11-desox¡-13,14, dihidro, 15-ceto-16,16-difluoro-PEGi) en la curación de una herida por corte. Una herida por corte de espesor completo (1.5 x 1.5 cm) se realizó en la espalda de ratones diabéticos hembra (BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdt7Jcl) a la edad de 12 semanas. La herida por corte se cubrió con una curación de película perforada. Cada ungüento del tratamiento se colocó en una jeringa de polipropileno desechable de 1 mL a la cual se fijó una aguja hipodérmica 2 G, y se explicó 0.1 mL del ungüento de prueba a la herida al pegar la aguja hipodérmica dentro de la curación de película, la cual cubría la herida por corte. La aplicación se realizó una vez por día por 21 días comenzando en el
día cuando se realizó la herida por corte; el día cuando se realizó la herida por corte se definió como el Día 1. Para el examen histológico, se obtuvo la piel incluyendo la herida por corte de animales tratados con cada ungüento de tratamiento por 6 días, y se cortó para inmunotinción con anticuerpo contra Ki67, una proteína marcadora de las células proliferativas. Se trazó el delineado de cada herida por corte antes en la aplicación (Día 1) y Días 6, 8, 11 , 13, 15, 18, 20, y 22 de la administración. El área de la herida por corte trazada se midió con un medidor de línea de área. El área de la herida en cada día de medición fue expresada con una proporción del área de la herida en el Día 1 como 100%, y se calculó la curva del área bajo el área de la herida (%)-tiempo (AUC) mediante el uso de un método de trapezoide.
Se observó un incremento marcado de proliferación celular (positivo a Ki67) en la epidermis en el grupo de ungüento del Compuesto A en comparación con el grupo de base de ungüento (Figura 1). Ya que se considera que la epidermis contiene sólo dos tipos de células proliferativas: hemocitoblastos y su progenie de amplificación de tránsito (células de amplificación de tránsito), este resultado indica que el Compuesto A estimuló la proliferación de hemocitoblastos o la diferenciación de su progenie.
Con dicha actividad estimulante, el Compuesto A aceleró la curación de la herida de la piel (Cuadro 3).
CUADRO 3
Efectos del ungüento del compuesto A en la curación de la herida por corte en ratones diabéticos
*p<0.05, **p<0.01 en comparación con el ungüento base
EJEMPLO DE PRUEBA 3
Se probó el efecto del compuesto A (11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-PEG-i) en la diferenciación de osteoblastos de hemocitoblastos mesenquimales.
Método
Se obtuvieron muestras de donantes humanos de médula ósea para iniciar la producción de hemocitoblastos mesenquimales (MSC) para el estudio. Luego las MSC se expandieron en matraces de cultivo de tejido. El Compuesto A en DMSO se mantuvo congelado a -20 °C hasta que se usó, se diluyó en medio de manera que las concentraciones finales fueron 5nM, 10nM, y 50nM en cada pozo. Para determinar el efecto del compuesto A en la
diferenciación de osteoblastos, primero se cultivaron las MSC (1 x 106/ml) en medio en placas de 24 pozos por 48h. Después de permitir a las células adherirse a la superficie de crecimiento, se removió suavemente el medio y se añadió 100 pl de dilución de cada compuesto A a 4 réplicas de pozos. Luego se añadió Medio de Cultivo de Osteoblasto (0.9ml) y se incubaron las células.
Para este estudio, la detección de osteoblastos se realizó usando 2 marcadores diferentes. Estos fueron fosfasa alcalina (AP) y osteocalcina (OC). La detección de osteoblastos requirió citometría de flujo. Ambos marcadores se conjugaron a ficoeritrina (PE) que emite luz de fluorescencia en la escala de 530nm.
Después de 14 días en cultivo, se desecho el medio de cultivo. Se cosecharon las células por incubación por 15 min a 37 °C con 10mM de EDTA, y las células.
Esas células usadas para la detección de osteoblastos AP+ fueron incubadas por 35 min con 10 pl de anticuerpo fosfatasa alcalina-PE anti-humano a 4 °C. Después de la incubación, las células fueron lavadas una vez con 4 mi de PBS y se resuspendieron en aproximadamente 400 pl de PBS para análisis de citometría de flujo.
El segundo conjunto de células se usó para detectar la osteocalcina. Las células fueron primero fijadas en paraformaldehído al 4% por 10 min, y después se incubaron en PBS conteniendo 0.1% de saponina para permeabilizar y mantener la permeabilización mientras las células fueron incubadas en la presencia de anticuerpo monoclonal osteocalcina PE anti-
humano por 45 min en la oscuridad. Las células fueron lavadas con 2 mi de PBS que contenía saponina y se resuspendieron en aprox. 0.5ml de PBS para análisis de citometría de flujo.
RESULTADOS
La figura 2 muestra el efecto del Compuesto A sobre la diferenciación de osteoblastos detectado usando tanto AP-PE como OC-PE. La figura 2 muestra la intensidad mediana de la fluorescencia. El marcador AP-PE indicó que con el incremento de las dosis de Compuesto A, hay un incremento en AP de hasta 50mM. Este incremento está por arriba de ese obtenido para el fondo o vehículo de control. Por lo tanto, el Compuesto A resulta en una potenciación de la intensidad de fluorescencia de la fosfatasa alcalina, lo que indica la estimulación de la diferenciación de osteoblastos a partir de la MSC.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I): en donde L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace simple, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Z es o un enlace simple en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi ni alcoxi inferior al mismo tiempo; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico, grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; heterocíclico-oxi para la fabricación de una composición farmacéutica para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los hemocitoblastos son hemocitoblastos de hemocitoblastos de origen humano. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los hemocitoblastos son células progenitoras. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los hemocitoblastos son hemocitoblastos embriónicos, hemocitoblastos somáticos o combinaciones de los mismos. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de de prostaglandina es un compuesto 16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 15-ceto-prostaglandina. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto- 16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16-mono o difluoro-prostaglandina. 11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 16 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13,14-dihidro-16,16-difluoro-prostaglandina Ei. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 13, 14-dihidro-15-ceto-prostaglandina E-i. uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina E-i. 19.- Una composición para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero, que comprende un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I): en donde L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -Chb, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace simple, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Z es o un enlace simple en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi ni alcoxi inferior al mismo tiempo; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico, grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; heterocíclico-oxi. 20.- Una composición para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos en un sujeto mamífero, que comprende: un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I): en donde L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace simple, --CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Z es o un enlace simple en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi ni alcoxi inferior al mismo tiempo; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico, grupo o heterociclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; heterocíclico-oxi en donde la modulación se efectúa al poner en contacto la composición con dichos hemocitoblastos. 21.- Un método para la modulación de la proliferación y/o diferenciación de hemocitoblastos de un sujeto mamífero, que comprende poner en contacto dichos hemocitoblastos con una cantidad efectiva de un compuesto de prostaglandina representado por la fórmula (I): en donde L, M y N son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo (inferior), alcanoiloxi inferior u oxo, en donde por lo menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional del mismo; B es un enlace simple, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- o -CH2-C=C-; Z es o un enlace simple en donde R4 y R5 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi alquilo (inferior), en donde R4 y R5 no son hidroxi ni alcoxi inferior al mismo tiempo; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado bivalente, que está no sustituido o sustituido con un halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, ciclo alquilo (inferior), ciclo alquiloxi (inferior), arilo, ariloxi, grupo heterocíclico, grupo o heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; ciclo alquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inferior); arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; heterocíclico-oxi. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicha composición se pone en contacto con los hemocitoblastos in vitro o ex vivo. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque los hemocitoblastos son hemocitoblastos de hemocitoblastos de origen humano. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque los hemocitoblastos son células progenitoras. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque los hemocitoblastos son hemocitoblastos embriónicos, hemocitoblastos somáticos o combinaciones de los mismos. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-prostaglandina. 28.- El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-16-mono o difluoro-prostaglandina. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o difluoro-prostaglandina. 34.- El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-16-mono o dihalógeno-prostaglandina E. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-16,16- difluoro-prostaglandina Ei . 38 - El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina E-i . 39.- El método de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque dicho compuesto de prostaglandina es un compuesto de 11-desoxi-13,14-dihidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina EL
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