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MX2010009197A - Metodos para tratar padecimientos del intestino. - Google Patents

Metodos para tratar padecimientos del intestino.

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Publication number
MX2010009197A
MX2010009197A MX2010009197A MX2010009197A MX2010009197A MX 2010009197 A MX2010009197 A MX 2010009197A MX 2010009197 A MX2010009197 A MX 2010009197A MX 2010009197 A MX2010009197 A MX 2010009197A MX 2010009197 A MX2010009197 A MX 2010009197A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
subject
rifaximin
symptoms
treatment
antibiotic
Prior art date
Application number
MX2010009197A
Other languages
English (en)
Inventor
William Forbes
Lorin Johnson
Original Assignee
Salix Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41016472&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010009197(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Salix Pharmaceuticals Ltd filed Critical Salix Pharmaceuticals Ltd
Publication of MX2010009197A publication Critical patent/MX2010009197A/es

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Abstract

La presente invención proporciona nuevos métodos para tratar el padecimiento del intestino (BD) incrementando una durabilidad de respuesta; tratando el BD en machos o sujetos masculinos; tratando el BD en sujetos adolescentes; tratando la sensación de inflamación debido al BD en machos o sujetos masculinos; y métodos para mantener la remisión del BD.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR PADECIMIENTOS DEL INTESTINO CAMPO Y ANTECEDENTES La rifaximina (INN; vea The Merck Index, XIII Ed. , 8304) es un antibiótico perteneciente a la clase de antibióticos de rifamicina, por ejemplo, una pirido-imidazo rifamicina. La rifaximina ejerce su amplia actividad anti-bacterial, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra las bacterias gastrointestinales localizadas que causan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, padecimiento de Crohn, y/o insuficiencia pancreática. Se ha reportado que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debido a sus características químicas y físicas (Descombe J.J. et al . Pharmacokínetic study of rifaximín after oral administration in healthy volunteers . Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2) f 51-56, (1994)).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen aquí métodos para prevenir, mejorar y/o tratar los padecimientos del intestino (BDs) . En general, los sujetos que se pueden beneficiar del tratamiento con un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) incluyen aquellos que son susceptibles a los BDs, aquellos que tienen padecimientos agudos o activos y aquellos que están en remisión de uno o más BDs. Los BDs incluyen, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (IBS), Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) , padecimiento de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerativa, enteritis, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, padecimiento diverticular y/o encefalopatía hepática. Los sujetos que particularmente se pueden beneficiar de este tratamiento incluyen aquellos que sufren, o que pueden sufrir de, o que son susceptibles al IBS.
En un aspecto, se presentan aquí métodos para tratar el padecimiento del intestino (BD) con una durabilidad de respuesta antibiótica, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antibiótico de la clase de rifamicina a un sujeto en necesidad del mismo, seleccionar sujetos que responden al tratamiento después de ser tratados durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas, y remover del tratamiento a un sujeto que responde en donde después de la remoción del tratamiento existe una durabilidad de respuesta.
En una modalidad, el padecimiento del intestino comprende el Síndrome del Intestino Irritable (IBS) .
En una modalidad, el padecimiento del intestino comprende el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea (dIBS) .
En una modalidad, el padecimiento del intestino comprende la encefalopatía hepática.
En otra modalidad, la encefalopatía hepática (HE) será administrada con un antibiótico de la clase de rifamicina durante entre aproximadamente 28 días semanas y 24 meses. En el tratamiento de la HE, el antibiótico de la clase de rifamicina se puede administrar durante el tiempo que sea necesario, por ejemplo, durante 12 meses y durante más tiempo, o durante la vida entera de un sujeto, por ejemplo, después de que se tiene sospecha de, o de que se diagnostica que tiene HE.
En una modalidad, al menos responde el 50% de los pacientes .
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva comprende desde entre aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 6000 mg.
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 550 mg TID.
En una modalidad, cantidad terapéuticamente efectiva comprende 550 mg BID.
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 600 mg TID.
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 600 mg BID.
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 1650 mg/día.
En una modalidad, el BD comprende el síndrome del intestino irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) .
En una modalidad, el antibiótico de la clase de rifamicina comprende un compuesto de Fórmula I.
En una modalidad, el antibiótico de la clase de rifamicina comprende rifaximina.
En una modalidad, los sujetos se tratan desde entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 4 semanas antes de la selección .
En una modalidad, el sujeto se selecciona tras la respuesta al antibiótico de la clase de rifamicina.
En una modalidad, el sujeto se selecciona cuando se reconoce la respuesta al antibiótico de la clase de rifamicina .
En una modalidad, la durabilidad de respuesta comprende desde al menos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas de alivio adecuado de los síntomas.
En una modalidad, la durabilidad de respuesta comprende desde al menos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 semanas de alivio adecuado de los síntomas.
En una modalidad, los síntomas comprenden uno o más de los síntomas globales del BD o sensación de inflamación.
En una modalidad, el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una reducción de los síntomas del BD.
En una modalidad, la reducción en los síntomas del BD es una reducción de los síntomas de la linea base.
En una modalidad, los síntomas de la línea base se establecen antes del tratamiento.
En una modalidad, el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una respuesta , sí' de un sujeto cuando se le formula la pregunta que comprende, o que es similar a, "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de sus síntomas del BD"?. En una modalidad, el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una respuesta afirmativa (por ejemplo, sí) de un sujeto si se le pregunta si ha tenido alivio adecuado del síntoma del BD.
En una modalidad, los síntomas del BD comprenden uno o más de sensación de calambres, dolor, diarrea, estreñimiento, deyección grumosa, deyección acuosa, producción frecuente de deyección, dolor abdominal, incomodidad abdominal, y/o urgencia .
En una modalidad, en donde el alivio adecuado de los síntomas de la sensación de inflamación comprende una reducción de los síntomas de la sensación de inflamación.
En una modalidad, en donde la reducción en los síntomas de la sensación de inflamación es una reducción de los síntomas de la línea base.
En una modalidad, los síntomas de la línea base se establecen antes del tratamiento.
En una modalidad, el alivio adecuado de los síntomas de la sensación de inflamación comprende una respuesta 'si' de un sujeto cuando se le formula la pregunta que comprende, o que es similar a, "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de su síntoma de sensación de inflamación"?. En una modalidad, el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una respuesta afirmativa (por ejemplo, sí) de un sujeto si se le pregunta si ha tenido alivio adecuado de la sensación de inflamación .
En una modalidad, los síntomas de la sensación de inflamación comprenden uno o más de los síntomas de plenitud abdominal, sensación de inflamación, gas, o hinchazón.
En una modalidad, un BD comprende uno o más del síndrome del intestino irritable (IBS), Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) , padecimiento de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerativa, enteritis, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, padecimiento diverticular, encefalopatía hepática, y/o inflamación de la bolsa ileal.
En una modalidad, un BD también puede comprender uno o más de fibromialgia (FM), síndrome de fatiga crónica (CFS) , depresión, desorden de hiperactividad/déficit de atención (ADHD) , esclerosis múltiple (MS) , y/o lupus eritematoso sistémico (SLE) .
En un aspecto, se presentan aquí métodos para tratar el padecimiento del intestino (BD) en machos, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a un macho en necesidad de la misma.
En una modalidad, los métodos comprenden además determinar el género de un sujeto y administrar la cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto macho o masculino.
En una modalidad, los métodos comprenden además determinar el alivio de los síntomas en el sujeto macho y administrar un segundo curso de tratamiento de rifaximina si los síntomas permanecen no resueltos.
En un aspecto, se presentan aquí métodos para tratar la sensación de inflamación debido al BD en machos, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a un macho en necesidad de la misma.
En un aspecto, se presentan aquí métodos para tratar el BD en sujetos mayores, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a un sujeto mayor en necesidad de la misma, determinar el alivio de los síntomas en el sujeto mayor y administrar un segundo curso de tratamiento de rifaximina si los síntomas no fueron resueltos. Como se utiliza aquí, un sujeto mayor, se refiere por ejemplo a un sujeto > 65 años de edad, un sujeto de aproximadamente 50 años de edad o mayor, un sujeto de aproximadamente 55 años de edad o mayor, un sujeto de aproximadamente 60 años de edad o mayor, o un sujeto de aproximadamente 70 años de edad o mayor. Una "larga duración del padecimiento", como se utiliza aquí se refiere, por ejemplo, a un sujeto que sufre del padecimiento durante aproximadamente 4 a aproximadamente > 10 años, o a un sujeto que sufre del padecimiento desde aproximadamente 5 años hasta aproximadamente 10 años, o a un sujeto que sufre del padecimiento desde aproximadamente 5 años hasta aproximadamente 20 años o más.
En un aspecto, se presentan aquí métodos para predecir la respuesta al tratamiento de rifaximina para el BD, que comprenden: evaluar un sujeto que sufre de BD y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a uno o más de un sujeto determinado por ser mayor, con larga duración de BD, hombres o aquellos que tienen una severidad de línea base de suave a moderada.
En una modalidad, el método comprende además determinar, con base en datos clínicos, si un sujeto tendrá una respuesta positiva al tratamiento. En una modalidad, la determinación se hace con base en uno o más de la edad de un sujeto, la duración del BD de un sujeto, el género, o la severidad de línea base del BD. En una modalidad, los datos clínicos se presentan en una etiqueta sobre un producto farmacéutico.
En una modalidad, si un sujeto es macho, hay una predicción de respuesta.
En una modalidad, si un sujeto es mayor, hay una predicción de respuesta.
En una modalidad, si un sujeto ha tenido una larga duración del padecimiento, hay una predicción de respuesta.
En una modalidad, la determinación de la severidad de línea base comprende una escala Lickert de 7 puntos .
En una modalidad, los métodos comprenden además notificar al sujeto de una probabilidad de respuesta.
En una modalidad, la probabilidad de respuesta de un sujeto incrementa con la edad y con la longitud de duración del BD.
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva comprende desde entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 6000 mg; 550 mg TID; 550 mg BID; 600 mg TID; 600 mg BID; o 1650 mg.
En un aspecto, se presentan aquí métodos para tratar el BD, que comprenden: proporcionar un recipiente que comprende un antibiótico de la clase de rifamicina, en donde el recipiente comprende un etiquetado impreso que describe una durabilidad de la respuesta antibiótica y sugiere seleccionar al sujeto quien responde al tratamiento tener una durabilidad de respuesta después de la remoción del tratamiento; y administrar la rifaximina del recipiente al sujeto.
En una modalidad, el antibiótico de la clase de rifamicina comprende rifaximina.
En un aspecto, se presentan aquí kits o equipos para tratar el BD, que comprenden un recipiente que comprende un antibiótico de la clase de rifamicina y una etiqueta que describe que la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del antibiótico da como resultado una durabilidad de respuesta en un sujeto que responde al tratamiento .
En una modalidad, la etiqueta describe los eventos adversos que comprenden uno o más de infecciones e infestaciones, desórdenes gastrointestinales, desórdenes del sistema nervioso, y desórdenes músculo-esqueléticos y del tejido conectivo.
En una modalidad, la etiqueta describe una duración del tratamiento con el antibiótico de la clase de rifamicina, por lo que un sujeto se selecciona como que responde al tratamiento si un profesional del cuidado de la salud prescribe el antibiótico de la clase de rifamicina de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
En una modalidad, la etiqueta describe una duración del tratamiento con el antibiótico de la clase de rifamicina, por lo que un sujeto se remueve del tratamiento si un profesional del cuidado de la salud prescribe el antibiótico de la clase de rifamicina de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
En un aspecto, el antibiótico de la clase de rifamicina comprende uno o más de rifaximina o una Forma , Forma ß, Forma ?, Forma d, Forma e, Forma ?, Forma n, Forma a-seca, Forma i, Forma ß-l, Forma ß-2, Forma e-seca, Forma de mesilato o Formas amorfas de la rifaximina y un portador farmacéuticamente aceptable. La rifaximina se puede formular como una composición farmacéutica. En una modalidad, el antibiótico de la clase de rifamicina comprende rifaximina.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende además excipientes.
De acuerdo con otra modalidad, los excipientes comprenden uno o más de un agente de dilución, agente de enlace, agente de lubricación, agente de desintegración, agente de coloración, agente saborizante o agente dulcificante.
En otra modalidad, la composición se formula para tabletas revestidas y no revestidas seleccionadas, cápsulas de gelatina duras y suaves, pildoras con revestimiento de azúcar, pastillas, hojas de oblea, pelets y polvos en paquete sellado. En una modalidad, la composición se formula para el uso tópico .
De acuerdo con otra modalidad, el desorden relacionado al intestino es uno o más de síndrome del intestino irritable (IBS), Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) , padecimiento de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerativa, enteritis, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, padecimiento diverticular , encefalopatía hepática, y/o inflamación de la bolsa ileal.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí métodos para mejorar las mediciones de QOL en un sujeto de BD, que comprenden administrar rifaximina.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí métodos para mejorar las mediciones de QOL en sujetos de BD, que comprenden administrar un antibiótico de la clase de rifamicina .
En una modalidad, la rifaximina se administra durante 14 dias .
En una modalidad, una o más de las mediciones de calidad de vida que comprenden disforia, imagen corporal, preocupación de la salud, reacción social, e interrelación, se mejoran tras la administración de la rifaximina.
En una modalidad, seleccionar comprende seguir las instrucciones de dosificación en un inserto del paquete de un producto farmacéutico.
En una modalidad, el inserto del paquete instruye a administrar el antibiótico de la clase de rifamicina durante 14 dias.
En una modalidad, remover comprende instruir a un sujeto siguiendo las instrucciones de dosificación en un inserto del paquete de un producto farmacéutico.
En una modalidad, el inserto del paquete instruye a administrar el antibiótico de la clase de rifamicina durante 14 dias.
En una modalidad, el producto comprende 550 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
En una modalidad, el producto comprende 550 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento de la encefalopatía hepática.
En una modalidad, el producto comprende 600 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
En una modalidad, el producto comprende 600 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento de la encefalopatía hepática .
En una modalidad, el producto comprende 550 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento de uno o más del síndrome del intestino irritable, diarrea de los Viajeros o encefalopatía hepática.
En una modalidad, el producto comprende 550 mg de rifaximina .
En una modalidad, el producto comprende 600 mg de rifaximina .
En una modalidad, el producto comprende 200 mg de rifaximina .
En una modalidad, el producto comprende 400 mg de rifaximina .
En una modalidad, el producto comprende 400 mg de rifaximina BID.
En una modalidad, el producto comprende 400 mg de rifaximina TID.
En una modalidad, el método comprende además determinar el riesgo de BD en un sujeto antes de la administración del antibiótico de la clase de rifamicina perfilando genéticamente el riesgo del sujeto de BD y haciendo una selección para administrar un antibiótico de la clase de rifamicina a un sujeto en riesgo.
En una modalidad, determinar el riesgo comprende determinar los polimorfismos en una o más Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, región 8q24; Marcador: rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, región 5pl3, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2), o región 10q21.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí métodos para proporcionar tratamiento agudo para el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea sintomática (dIBS) , que comprenden: administrar 1650 mg/día de rifaximina durante 14 días a un sujeto en necesidad de la misma, en donde remover al sujeto del tratamiento después de los 14 días da como resultado una durabilidad de respuesta.
En una modalidad, los 1650 mg se administran como 550 mg tres veces al día.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí métodos para proporcionar tratamiento agudo para el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) , que comprenden: administrar 550 mg de rifaximina dos o tres veces al día durante dos semanas a un sujeto en necesidad de la misma, en donde remover al sujeto del tratamiento después de las dos semanas da como resultado una durabilidad de respuesta.
En una modalidad, el tratamiento proporciona alivio sintomático del dIBS.
En una modalidad, un inserto del paquete de un producto farmacéutico advierte de los eventos adversos, incluyendo, por ejemplo, infecciones e infestaciones, desórdenes gastrointestinales, desórdenes del sistema nervioso, y desórdenes músculo-esqueléticos y del tejido conectivo.
Otras modalidades de la invención se describen infra.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra una gráfica de alivio adecuado continuo de los síntomas del IBS durante el seguimiento sin tratamiento .
La Figura 2 muestra una gráfica de alivio adecuado continuo de los síntomas de la sensación de inflamación durante el seguimiento sin tratamiento.
La Figura 3 muestra el diseño de estudio propuesto para el tratamiento con rifaximina para mostrar durabilidad de respuesta .
La Figura 4 muestra los resultados gráficos del alivio adecuado de los síntomas del IBS.
La Figura 5 muestra los resultados del alivio adecuado de los síntomas de la sensación de inflamación.
La Figura 6 muestra los resultados del cambio de la línea base en los síntomas de la sensación de inflamación después del tratamiento con rifaximina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La rifaximina (USAN, INN; vea The Merck Index, XIII Ed. , 8304, CAS No. 80621-81-4), (2S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R,24R, 25S, 26S, 27S, 28E) -5, 6, 21, 23, 25-Pentahidroxi-27-metoxi-2,4,11, 16, 20, 22, 24, 26-octametil-2 , 7- ( epoxipentadeca-( 1 , 11 , 13 ) trienimino) benzofuro (4 , 5-e ) pirido ( 1, 2 , -a) bencimidazol-1 , 15 (2H) -diona, 25-acetato) , es un antibiótico semi-sintético producido a partir de la rifamicina O. La rifaximina es una molécula perteneciente a la clase de antibióticos de rifamicina, por ejemplo, una pirido-imidazo rifamicina. La rifaximina ejerce una amplia actividad antibacterial, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra las bacterias gastrointestinales localizadas que causan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, padecimiento de Crohn, y/o insuficiencia pancreática.
La rifaximina también se describe en la Patente Italiana IT 1154655 y EP 0161534. La Patente EP 0161534 describe un proceso para la producción de rifaximina utilizando la rifamicina O como el material de inicio (The Merck Index, XIII Ed. , 8301). La US 7, 045,620 Bl describe las clases poliraórficas de la rifaximina, como lo hace la USSN 11/658,702; USSN 61/031,329; USSN 12/119,622; USSN 12/119,630; USSN 12/119,612; USSN 12/119,600; USSN 11/873,841; la Publicación O 2006/094662; y la USSN 12/393012. Las solicitudes y patentes ahi referidas se incorporan aquí por referencia en sus totalidades para todos los propósitos.
Un antibiótico de la clase de rifamicina es, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I: o la estructura A2: en donde, -x- es un enlace químico covalente o cero; R es hidrógeno o acetilo; Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, alquilo de (C1-4) , benciloxi, mono- y di- alquilamino de (C1-3) -alquilo de (C1-4) , alcoxi de (C1-3) -alquilo de (C1-4) , hidroximetilo, hidroxi-alquilo de (C2-4) , nitro o Ri y R2 tomadas conjuntamente con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno no sustituido o sustituido por uno o dos grupos metilo o etilo; R3 es un átomo de hidrógeno o cero; con la condición que, cuando A sea Ai, -x- sea cero y R3 sea un átomo de hidrógeno; con la condición adicional que, cuando A sea A2, -x- sea un enlace químico covalente y R3 sea cero.
También se describe aquí un compuesto como se define anteriormente, en donde A es ?? o A2 como se indica anteriormente, -x- es un enlace químico covalente o cero, R es hidrógeno o acetilo, Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, alquilo de (C1-4) , benciloxi, hidroxi-alquilo de (C2-4) , di- alquilamino de (C1-3) -alquilo de (C1-4) , nitro o Ri y R2 tomadas conjuntamente con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno y R3 es un átomo de hidrógeno o cero; con la condición que, cuando A sea Ai, -x- sea cero y R3 sea un átomo de hidrógeno; con la condición adicional que, cuando A sea A2, -x- sea un enlace químico covalente y R3 sea cero.
También se describe aquí un compuesto como se define anteriormente, en donde A es Ai o A2 como se indica anteriormente, -x- es un enlace químico covalente o cero, R es acetilo, Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, alquilo de (C1-4) o Ri y R2 tomadas conjuntamente con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno y R3 es un átomo de hidrógeno o cero; con la condición que, cuando A sea Ai, -x- sea cero y R3 sea un átomo de hidrógeno; con la condición adicional que, cuando A sea A2, -x- sea un enlace químico covalente y R3 sea cero.
También se describe aquí un compuesto como se define anteriormente, el cual es 4-deoxi- ' -metil-pirido [ 1' , 2 ' -1, 2] imidazo [5, 4-c] rifamicina SV. También se describe aquí un compuesto como se define anteriormente, el cual es 4-deoxi-pirido [1' , 2' : 1, 2] imidazo [5, 4-c] rifamicina SV.
También se describe aquí un compuesto como se define anteriormente, en donde A es como se describe anteriormente, -x- es un enlace químico covalente o cero; R es hidrógeno o acetilo; Ri y R2 independientemente representan hidrógeno, alquilo de (C1-4) , benciloxi, mono- y di- alquilamino de (C1-3) - alquilo de (C1-4) , alcoxi de (Ci_3) -alquilo de (C1-4) , hidroximetilo, hidroxi-alquilo de (C2-4) , nitro o Ri y R2 tomadas con untamente con dos átomos de carbono consecutivos del núcleo de piridina forman un anillo de benceno no sustituido o sustituido por uno o dos grupos metilo o etilo; R3 es un átomo de hidrógeno o cero; con la condición que, cuando A sea Ax, -x- sea cero y R3 sea un átomo de hidrógeno; con la condición adicional que, cuando A sea A2, -x- sea un enlace químico covalente y R3 sea cero.
La rifaximina es un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II: En ciertas modalidades, el antibiótico comprende uno o más de una rifamicina, aminoglicosida, anfenicol, ansamicina, ß-Lactama, carbapenem, cefalosporina , cefamicina, monobactam, oxacefem, lincosamida, macrólido, polipéptido, tetraciclina, o un antibiótico de la clase de 2 , 4-diaminopirimidina . Los antibióticos ejemplares de estas clases se listan debajo.
Sin desear estar atado por alguna teoría científica particular, la rifaximina actúa enlazando a la subunidad beta de la polimerasa del ácido ribonucleico (ARN) dependiente del ácido desoxirribonucleico bacteriano, dando como resultado la inhibición de la síntesis del ARN bacteriano. Es activa contra numerosas bacterias gram ( + ) y (-) , ambas aerobias y anaerobias. Los datos in vitro indican que la rifaximina es activa contra las especies de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, y Enterobacteriaceae .
La "rifaximina", como se utiliza aquí, incluye solvatos y formas polimórficas de la molécula, incluyendo, por ejemplo, la Forma OÍ, Forma ß, Forma ?, Forma d, Forma e, Forma ?, Forma ?, Forma -seca, Forma i, Forma ß-l, Forma ß-2, Forma e-seca, Forma de mesilato o Formas amorfas de la rifaximina. Estas formas se describen en más detalle, por ejemplo, en la USSN 11/873,841; USSN 11/658,702; EP 05 004 635.2, presentada el 03 de Mayo del 2005; USPN 7, 045, 620; US 61/031,329; y G. C. Viscomi, et al, CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (Abril del 2008) . Cada una de estas referencias se incorpora por este medio por referencia en su totalidad.
Las preparaciones medicinales pueden contener antibióticos específicos gastrointestinales conjuntamente con excipientes usuales, discutidos infra.
"Polimorfismo", como se utiliza aqui, se refiere a la ocurrencia de diferentes formas cristalinas de un solo compuesto en distinto estado de hidrato, por ejemplo, una propiedad de algunos compuestos y complejos. De esta manera, las sustancias polimorfas son distintos sólidos que comparten la misma fórmula molecular, pero cada sustancia polimorfa puede tener distintas propiedades físicas. Por consiguiente, un solo compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas donde cada forma tiene propiedades físicas diferentes, tales como perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusión, higroscopicidad, forma de partícula, densidad, capacidad de fluir, compatibilidad y/o máximos de difracción de rayos X. La solubilidad de cada sustancia polimorfa puede variar, de esta manera, identificar la existencia de sustancias polimorfas farmacéuticas es esencial para proporcionar fármacos con perfiles de solubilidad previsibles. Es deseable investigar todas formas de estado sólido de un fármaco, incluyendo todas las formas polimórficas, y determinar la estabilidad, la disolución y las propiedades de flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio mediante espectroscopia de difracción de rayos X y mediante otros métodos tales como, espectrometría infrarroja. Para una revisión general de las sustancias polimorfas y las aplicaciones farmacéuticas de las sustancias polimorfas vea G.
. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci, 58, 911 (1969); y J. K. Haleblian, J. Pharra. Sci., 64, 1269 (1975), todas de las cuales se incorporan aquí por referencia. Como se utiliza aquí, el término sustancia polimorfa se utiliza ocasionalmente como un término general en referencia a las formas de la rifaximina e incluye dentro del contexto sal, hidrato, formas amorfas y polimorfas de la rifaximina aquí descrita. Este uso depende del contexto y será claro para uno de habilidad en el arte.
"Antibiótico GI específico", y "antibiótico GI" como se utiliza aquí incluyen el antibiótico conocido por tener un efecto sobre el padecimiento GI . Por ejemplo, un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina), la neomicina, metronidazol , teicoplanina, ciprofloxacina, doxiciclina, tetraciclina, augmentina, cefalexina, penicilina, ampicilina, kanamicina, rifamicina, vancomicina, y combinaciones de las mismas, son antibióticos GI específicos útiles. Aun más preferible son antibióticos GI específicos con baja absorción sistémica, por ejemplo, la rifaximina. La baja absorción sistémica incluye, por ejemplo, menos que 10% de absorción, menos que 5% de absorción, menos que 1% de absorción y menos que 0.5% de absorción. La baja absorción sistémica también incluye, por ejemplo, desde entre aproximadamente 0.01-1% de absorción, desde entre aproximadamente 0.05-1% de absorción, desde entre aproximadamente 0.1-1% de absorción, desde entre aproximadamente 1-10% de absorción, o desde entre aproximadamente 5-20% de absorción.
"Mejora", "mejoría", o similar se refiere a, por ejemplo, una mejora detectable o un cambio detectable consistente con la mejora que ocurre en un sujeto o en al menos una minoría de sujetos, por ejemplo, en al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% o en un rango entre aproximadamente cualesquiera dos de estos valores. Tal mejora o cambio se puede observar en los sujetos tratados en comparación a los sujetos no tratados con rifaximina, donde los sujetos no tratados tienen, o están sujetos a desarrollar, el mismo o similar padecimiento, condición, síntoma o similares. La mejora de un padecimiento, condición, síntoma o parámetro del ensayo se puede determinar subjetivamente u objetivamente, por ejemplo, por la autovaloración de un sujeto (s), mediante la valoración de un clínico o conduciendo un ensayo o medición apropiada, incluyendo, por ejemplo, una valoración de la calidad de vida, una progresión desacelerada de un padecimiento ( s ) o condición (es ) , una severidad reducida de un padecimiento ( s ) o condición (es ) , o un ensayo (s) adecuado (s) para el nivel o la(s) actividad (es) de una biomolécula ( s ) , célula (s) o mediante la detección de episodios de BD en un sujeto. La mejora puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en tiempos relevantes durante o después de que se administra un antibiótico GI especifico a un sujeto o se utiliza en un ensayo u otro método aquí descrito o en una referencia citada, por ejemplo, dentro de los marcos de tiempo descritos infra, o aproximadamente 1 hora después de la administración o uso de un antibiótico GI especifico hasta aproximadamente 7 días, 2 semanas, 28 dias, o 1, 3, 6, 9 meses o más después de que un sujeto (s) ha(n) recibido tal tratamiento.
La "modulación" de, por ejemplo, un síntoma, nivel o actividad biológica de una molécula, o similar, se refiere a, por ejemplo, que el síntoma o la actividad, o similar incrementa o disminuye de manera detectable. Tal incremento o disminución se puede observar en los sujetos tratados en comparación a los sujetos no tratados con un antibiótico GI específico, donde los sujetos no tratados tienen, o están sujetos a desarrollar, el mismo o similar padecimiento, condición, síntoma o similares. Tales incrementos o disminuciones pueden ser al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% o más o pueden estar dentro de cualquier rango entre cualesquiera dos de estos valores. La modulación se puede determinar subjetivamente u objetivamente, por ejemplo, por la autovaloración del sujeto, mediante la valoración de un clínico o conduciendo un ensayo o medición apropiada, incluyendo, por ejemplo, mediciones de la calidad de vida o ensayos adecuados para el nivel o actividad de las moléculas dentro de un sujeto. La modulación puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en tiempos relevantes durante o después de que se administra un antibiótico GI específico a un sujeto o se utiliza en un ensayo u otro método aquí descrito o en una referencia citada, por ejemplo, dentro de los tiempos descritos infra, o aproximadamente 1 hora después de la administración o uso de un antibiótico GI específico hasta aproximadamente 2 semanas, 28 días, 3, 6, 9 meses o más después de que un sujeto (s) ha(n) recibido un antibiótico GI específico.
El término "modular" también se puede referir a los incrementos o las disminuciones en la actividad de una célula en respuesta a la exposición a un antibiótico GI específico, por ejemplo, la inhibición de la proliferación y/o la inducción de la diferenciación de al menos una sub-población de células en un animal tal que se logre un resultado final deseado, por ejemplo, un resultado terapéutico del antibiótico GI específico utilizado para el tratamiento puede incrementar o disminuir sobre el curso de un tratamiento particular.
El lenguaje "una cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención de fórmula I, fórmula II, o de otra manera aquí descrito, que es efectiva, tras la administración única o de múltiples dosis al sujeto, en prevenir o tratar el BD.
Como se utiliza aquí, "sujeto" incluye a los organismos que son capaces de sufrir de un padecimiento del intestino u otro desorden tratable mediante un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) o a quién de otra manera se podría beneficiar de la administración de un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) como aquí se describe, tal como los animales humanos y no humanos. Los animales humanos preferidos incluyen a los sujetos humanos. El término "animales no humanos" de la invención incluye a todos los vertebrados, por ejemplo, los mamíferos, por ejemplo, los roedores, por ejemplo, los ratones, y los no mamíferos, tales como los primates no humanos, por ejemplo, las ovejas, el perro, la vaca, los pollos, los animales anfibios, los reptiles, etcétera. Susceptible a un desorden del intestino pretende incluir un sujeto en riesgo de desarrollar un desorden del intestino o una persona que está en remisión de un BD o una persona que puede reincidir de un BD, por ejemplo, un sujeto que sufre de supresión inmune, un sujeto que ha estado expuesto a una infección bacteriana, los médicos, las enfermeras, un sujeto que viaja a áreas remotas conocidas por hospedar bacterias que causan la diarrea de los viajeros, una historia familiar de BD, una persona envejecida, una persona con daño del hígado, un sujeto en remisión del IBS, un sujeto que ha tenido episodios de HE en el pasado, una persona con HE suave, un sujeto con diarrea incontrolable, un sujeto con dIBS, etcétera .
El lenguaje "una cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención de fórmula I, fórmula II, o de otra manera aquí descrito, que es efectiva, tras la administración única o de múltiples dosis al sujeto, en prevenir o tratar el BD.
El término "administración" o "administrar" incluye las rutas para introducir un antibiótico GI especifico a un sujeto para realizar su función pretendida. Ejemplos de rutas de administración que se pueden utilizar incluyen inyección, oral, inhalación, vaginal, rectal y transdérmica . Las preparaciones farmacéuticas se pueden suministrar mediante formas adecuadas para cada ruta de administración. Por ejemplo, estas preparaciones se administran en forma de tabletas o de cápsula, mediante inyección, inhalación, loción para los ojos, gotas para los ojos, ungüento, supositorio, etc., administración por inyección, infusión o inhalación; tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral. La inyección puede ser en bolo o puede ser por infusión continua. Dependiendo de la ruta de administración, un antibiótico GI especifico se puede revestir con o se puede disponer en un material seleccionado para protegerlo de las condiciones naturales que pueden afectar perjudicialmente su habilidad para realizar su función pretendida. Un antibiótico GI especifico se puede administrar solo, o en conjunción con cualquier otro agente u agentes como se describe anteriormente o con un portador farmacéuticamente aceptable, o ambos. Un antibiótico GI especifico se puede administrar antes de la administración del otro agente, simultáneamente con el agente, o después de la administración del agente. Además, un antibiótico GI especifico también se puede administrar en una proforma, que se convierte en su metabolito activo, o metabolito más activo in vivo.
La administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.
Como será fácilmente aparente para uno experto en el arte, la dosificación in vivo útil a ser administrada y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, peso y especie mamifera tratada, los compuestos particulares empleados, y/o el uso específico para el cual se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de la dosis efectiva, que son los niveles de dosis necesarios para lograr el resultado deseado, se puede lograr por uno experto en el arte utilizando los métodos farmacológicos de rutina. Típicamente, las aplicaciones clínicas humanas de los productos comienzan en niveles de dosis más bajos, con el nivel de la dosis incrementando hasta que se logra el efecto deseado .
El término "obtener" como en "obtener un antibiótico GI especifico" pretende incluir comprar, sintetizar o de otra manera adquirir un antibiótico GI especifico.
El lenguaje "una cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad de un antibiótico GI especifico que es efectiva, tras la administración única o de múltiples dosis al sujeto, en prevenir o tratar el BD, por ejemplo, el IBS.
El término "composición de agente farmacéutico" (o agente o fármaco) como se utiliza aquí se refiere a un compuesto químico, composición, agente o fármaco capaz de inducir un efecto terapéutico deseado cuando se administra apropiadamente a un paciente. No necesariamente requiere más que un tipo de ingrediente .
Como se utiliza aquí, "durabilidad de respuesta" incluye por ejemplo, el alivio adecuado de los síntomas después de la remoción del tratamiento, el alivio adecuado continuo de los síntomas después de la remoción del tratamiento, o la respuesta que es mayor que o superior a la respuesta del placebo. Una respuesta por un sujeto se puede considerar durable, por ejemplo, si tiene una respuesta al antibiótico de la clase de rifamicina después de la remoción del tratamiento.
La duración de la respuesta, puede ser, por ejemplo, 2 días, 7 días, dos semanas, 3 semanas, 4 semanas, 12 semanas, entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 24 semanas o más tiempo. La respuesta se puede medir, por ejemplo utilizando uno o más de los métodos esbozados a continuación, incluyendo, por ejemplo, la valoración subjetiva de un sujeto de sus síntomas o la valoración de un cuidador o proveedor del cuidado de la salud de los síntomas de un sujeto.
Como se utiliza aquí, "seleccionar al sujeto que responde", "selección del sujeto que responde" o similares, incluyen, por ejemplo, determinar que un sujeto ha respondido al tratamiento con base en una disminución de los síntomas del BD y/o siguiendo las instrucciones de la etiqueta para administrar un producto (por ejemplo, un antibiótico de la clase de rifamicina) durante un cierto periodo de tiempo o similar. La determinación o la selección se puede basar en las instrucciones de la etiqueta (por ejemplo, el paquete o el inserto del paquete) o en la valoración subjetiva de un sujeto de sus síntomas o la valoración de un cuidador o proveedor del cuidado de la salud de los síntomas de un sujeto.
Métodos de Tratamiento Se proporcionan aquí métodos para tratar, prevenir, o aliviar desórdenes relacionados al intestino, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) . Los desórdenes relacionados al intestino (por ejemplo, los padecimientos del intestino) incluyen uno o más de síndrome del intestino irritable (IBS), Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) , padecimiento de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerativa, enteritis, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, padecimiento diverticular , encefalopatía hepática, y/o inflamación de la bolsa ileal.
La Tabla 1 debajo demuestra que los hombres responden diferencialmente al tratamiento con la rifaximina. La Tabla 2 demuestra que la respuesta al tratamiento se correlaciona con la duración del padecimiento.
Tabla 1 * valor p < 0.05 Tabla 2 valor p < 0.05 Se mostró sorprendentemente que un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) es particularmente eficaz en hombres y en sujetos con larga duración del padecimiento.
Durabilidad de Respuesta Las modalidades de la invención se refieren al descubrimiento de que los regímenes de dosificación aquí descritos de rifaximina dan como resultado una durabilidad de respuesta y una mejora de los síntomas del BD en los sujetos en necesidad de las mismas. Una modalidad de la invención es un método para tratar el padecimiento del intestino (BD) con una durabilidad de respuesta antibiótica, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un antibiótico de la clase de rifamicina a un sujeto en necesidad de la misma, seleccionando sujetos que responden al tratamiento después de ser tratados durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas, y removiendo del tratamiento a un sujeto que responde, en donde después de la remoción del tratamiento existe una durabilidad de respuesta. La selección puede ser mediante un profesional del cuidado de la salud, mediante la autoselección o mediante la selección de uno en una posición para decidir o discernir los síntomas o para diagnosticar una respuesta al antibiótico. La remoción del tratamiento comprende, por ejemplo, dejar de administrar, dejar de recomendar la administración del antibiótico, y/o aconsejar a los sujetos que responden dejar de tomar el antibiótico.
En una modalidad, la recomendación (por ejemplo, la selección) se hace en una etiqueta de un producto farmacéutico, la cual indica que el producto se debe administrar durante 14 días (por ejemplo, dos semanas) . Por ejemplo, un sujeto en necesidad de tratamiento se administra con 550 mg TID de rifaximina durante dos semanas y se instruye por una etiqueta. En una modalidad, la recomendación (por ejemplo, la selección) se hace en una etiqueta de un producto farmacéutico, la cual indica que el producto se debe administrar durante dos semanas. Por ejemplo, un sujeto en necesidad de tratamiento se administra con 550 mg BID de rifaximina durante dos semanas según se instruye por una etiqueta. En una modalidad, la selección es siguiendo las instrucciones de dosificación en un inserto del paquete de un producto farmacéutico.
También se describen aquí métodos para el mantenimiento de la remisión del padecimiento del intestino en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina durante al menos 25 semanas a un sujeto en necesidad de la misma.
Aun otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, caballo, perro, gato) con rifaximina que está en necesidad de la misma. Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el juicio de un sujeto o un profesional en el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible por una prueba o método de diagnóstico) . La rifaximina se puede utilizar en diversos regímenes de tratamiento. Estos regímenes pueden variar dependiendo del sujeto y del tipo de tratamiento.
La rifaximina se puede administrar, por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces o más a menudo como sea necesario al día. La rifaximina se puede administrar en dosis, por ejemplo de desde aproximadamente entre 25 mg BID hasta aproximadamente 3000 mg TID. Otro ejemplo es administrar la rifaximina desde entre aproximadamente 4.0 g/día hasta aproximadamente 7.25 g/día. La rifaximina se puede administrar, por ejemplo, en forma de tableta, forma de polvo, forma de líquido o en cápsulas.
Los sujetos en necesidad de la misma incluyen sujetos que tienen o que son susceptibles al BD, que están en remisión del BD, machos y/o los sujetos mayores con larga duración del padecimiento, como se discute adicionalmente a continuación.
Como se utiliza aqui, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo, una cantidad efectiva para disminuir los síntomas de los BDs, o el mantenimiento de la remisión de un BD.
En ciertas modalidades, la rifaximina se administra a un sujeto desde entre aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 6 semanas de duración, desde entre aproximadamente 8 semanas hasta aproximadamente 12 semanas de duración, o desde entre 1 día hasta aproximadamente 7 días. La rifaximina se puede administrar desde entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 1 año, o desde 1 semana hasta aproximadamente 24 semanas. La rifaximina se puede administrar, por ejemplo, por el resto de la vida de un sujeto. La rifaximina se puede administrar intermitentemente o continuamente durante el curso de tratamiento. La duración del tratamiento puede variar dependiendo del tipo y de la duración del padecimiento y la duración apropiada del tratamiento se puede determinar fácilmente por uno de habilidad en el arte que tiene el beneficio de esta divulgación.
Para cualquiera de las modalidades, la rifaximina se puede administrar, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día (o más a menudo según sea necesario para un sujeto particular) a un sujeto. Algunos métodos de la presente invención comprenden administrar la rifaximina una vez al día al sujeto debido a que puede, por ejemplo, minimizar los efectos secundarios e incrementar la conformidad del paciente. También es preferida la administración dos veces y tres veces al día de rifaximina.
Las dosis, de acuerdo con ciertas modalidades preferidas, varían dentro del rango desde entre aproximadamente 50 hasta aproximadamente 6000 mg de rifaximina administrada diariamente. Por ejemplo, una dosis de 550 mg se puede administrar a un sujeto dos veces al día. Otras dosificaciones apropiadas para los métodos de acuerdo con esta invención se pueden determinar por los profesionales del cuidado de la salud o por el sujeto. La cantidad de rifaximina administrada diariamente se puede incrementar o disminuir con base en el peso, edad, salud, sexo o condición médica del sujeto. Uno de habilidad en el arte podría determinar la dosis apropiada para un sujeto con base en esta divulgación.
De acuerdo con ciertas modalidades, la rifaximina se puede administrar en combinación con otros compuestos, incluyendo por ejemplo, agentes quimioterapéuticos , agentes anti-inflamatorios , agentes antipiréticos, agentes de radiosensibilización, agentes radioprotectores, agentes urológicos, agentes antieméticos, y/o agentes antidiarreicos , por ejemplo, cisplatino, carboplatino, docetaxel, paclitaxel, flurouracilo, capecitabina, gemcitabina, irinotecan, topotecan, etoposida, mitomicina, gefitinib, vincristina, vinblastina, doxorubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, dexametasona, prednisona, prednisolona, hidrocortisona , acetaminofén, misonidazol, amifostina, tamsulosina, fenazopiridina, ondansetron, granisetron, alosetron, palonosetron, prometazina, procloroperacina, trimetobenzamida, aprepitant, difenoxilato con atropina, y/o loperamida.
Métodos de Selección de Riesgo Los métodos aqui descritos también pueden comprender además perfilar genéticamente el riesgo genético del BD y hacer una selección para tratar un sujeto en riesgo. Por ejemplo, se puede determinar que un sujeto en riesgo está en riesgo de un padecimiento del intestino mediante selección genética, historia familiar, estilo de vida, planes de viaje y similares. La selección genética, por ejemplo, puede ser para genes y perfiles de expresión o modificadores epigenéticos mostrados por afectar o predecir el padecimiento del intestino o la susceptibilidad para los padecimientos del intestino. Las mutaciones que se pueden seleccionar incluyen mutaciones o polimorfismos en, por ejemplo, Nod2, CFTR, o CARD15. El Nod2, un gen involucrado en la respuesta inicial del sistema inmunológico a la infección bacteriana, significativamente incrementa el riesgo de padecimiento de Crohn. La proteina CFTR reside en la superficie de las células que revisten el sistema digestivo, los pulmones y las glándulas sudoríparas. En las células normales, actúa como un canal de iones que transporta cloruro dentro y fuera de las células. También controla la regulación de otras trayectorias de transporte regulando el paso de fluido y bicarbonato a través de las membranas celulares. Las variaciones (o las mutaciones) de la secuencia de ADN aisladamente no explican los patrones del padecimiento gastrointestinal relacionados a la CFTR; en cambio, los modificadores epigenéticos , o los cambios que deja la secuencia del gen de ADN intacto, influencian la expresión de la CFTR.
Por ejemplo, un sujeto se puede catalogar para rs6822844 y/o rs2305767 para indicar el riesgo de padecimiento celiaco. Un estudio examinó 778 individuos con padecimiento celiaco y 1,422 controles saludables. Los autores encontraron que cada T en rs6822844 aminoró el riesgo de los sujetos de padecimiento celiaco por aproximadamente 1.6 veces. Vea Zhernakova A et al. (2007) "Novel association in chromosome 4q27 región with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases." Am J Hum Genet 81(6) : 1284-8; y van Heel DA et al. (2007) "A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the región harboring IL2 and IL21." Nat Genet 39(7) :827-9. Otro estudio examinó 463 individuos con padecimiento celiaco y 686 controles saludables. Los autores encontraron que las personas con un C en ambas copias tuvieron probabilidades más bajas de 2.3 veces para padecimiento celiaco que aquellos con el genotipo TT . Vea Hunt KA et al. (2006) "Lack of association of MY09B genetic variants with coeliac disease in a British cohort." Gut 55 ( 7 ) : 969-72 ; Núñez C et al. (2006) "No evidence of association of the MY09B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population." Tissue Antigens 68 ( 6) : 489-92 ; Cirillo G et al. (2007) "Do MY09B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3) :228-31 ; Cirillo G et al. (2007) "Do MY09B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 3 (3) : 228-31; Cirillo G et al. (2007) "Do Y09B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39 (3) :228-31.
Por ejemplo, un sujeto se puede catalogar para la región 8q24; Marcador: rs6983267 para determinar el riesgo por cáncer de colon. Este SNP ocurre en un gen hipotético llamado LOC727677. Se ha sugerido que la versión más riesgosa de este SNP se asocia no sólo con un riesgo incrementado de cáncer colorrectal, sino también con la formación de los pólipos adenomatosos pre-cancerosos . La versión más riesgosa de este SNP también sé ha asociado al cáncer de próstata en algunos estudios, sin embargo se necesita más investigación para confirmar esta relación. Vea Haiman et al. (2007) "A common genetic risk factor colorectal and prostate cáncer." Nat Genet 39(8) :954-6; y Tomlinson et al. (2007) "A genome-wide association sean of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cáncer at 8q24.21." Nat Genet 39 (8) : 984-988; y Zanke et al. (2007) "Genome-wide association sean identifies a colorectal cáncer susceptibility locus on chromosome 8q24." Nat Genet 39 ( 8 ) : 989-99 .
Por ejemplo, un sujeto se puede catalogar para N0D2(1) SNP: rs2066844; NOD2(2) SNP: rs2066845; NOD2(3) SNP: rs2066847; IL23R(1) SNP: rsll209026; NKX2-3 SNP: rslll90140; región 5pl3 SNP: rsl7234657; PTPN2 SNP: rsl893217; MST1 SNP: rs3197999; : IRGM SNP: rs7714584; IL23R(2) SNP: rsll805303; y/o región 10q21 SNP: rsl0761659 para determinar el riesgo de padecimiento de Crohn. Vea Hugot et al. (2001) "Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411 ( 6837) : 599-603; Ogura et al. (2001) "A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411 ( 6837) : 603-6; Rioux et al. (2007) "Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis . " Nat Genet 39 (5) : 596-604; Libioulle et al. (2007) "Novel Crohn's disease locus identified by genome- ide association maps to a gene desert on 5pl3.1 and modulates expression of PTGER4. " PLoS Genet 3(4) :e58; Hampe et al. (2007) "A genome-wide association sean of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1." Nat Genet 39(2) :207- 11; Duerr et al. (2006) "A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene." Science 314(5804) : 1461-1463; van Limbergen et al. (2007) "IL23R Arg38lGln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland." Gut 56(8) : 1173-4; Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature 447 (7145 ) : 661-78 ; Parkes et al. (2007) "Sequence variants in the autophagy gene IRGM and múltiple other replicating loci contribute to Crohn' s disease susceptibility." Nat Genet 39(7) :830- 2; Sheibanie et al. (2007) "The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23—>IL-17 axis." J Immunol 178 ( 12 ) : 8138-47 ; Simoncic et al. (2007) "The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3." Curr Biol 12 (6) : 46-53; You-Ten et al. (1997) "Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice." J Exp Med 22 ( 16) : 5662-8 ; Barrett et al. (2008) "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40 (8 ): 955-62 ; Goyette et al. (2008) "Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates STl in IBD pathogenesis" ucosal Immunology 1:131-138; Barrett et al. (2008) "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8): 955-62; McCarroll et al (2008) "Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRG expression and Crohn's disease." Nat Genet 40 (9) : 1107-1112; y Singh et al. (2006) "Human IRGM induces autophagy to elimínate intracellular mycobacteria. " Science 313 ( 5792 ) : 1 38-41.
Preparaciones Farmacéuticas La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina o una sustancia polimorfa de la rifaximina) aquí descrito y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la cantidad efectiva es efectiva para tratar una infección bacteriana, por ejemplo, el crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, el padecimiento de Crohn, la encefalopatía hepática, la colitis asociada a antibióticos, y/o el padecimiento diverticular .
Para ejemplos del uso de la rifaximina y formulaciones de la misma para tratar la diarrea de los viajeros, vea Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2: 135-138; y Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lo e B, M.Phil., aiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. Mayo 2003, Volumen 98, Número 5, todas de las cuales se incorporan aquí por referencia en sus totalidades.
En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden rifaximina o cualquier forma polimórfica de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable. Es decir, las formulaciones pueden contener sólo una sustancia polimorfa o pueden contener una mezcla de más que una sustancia polimorfa. La sustancia polimorfa, en este contexto, se refiere a cualquier forma física, hidrato, ácido, sal o similar de la rifaximina. Las mezclas se pueden seleccionar, por ejemplo con base en las cantidades deseadas de adsorción sistémica, perfil de disolución, la ubicación deseada en el tracto digestivo a ser tratada, y similares. La composición farmacéutica comprende además excipientes, por ejemplo, uno o más de un agente de dilución, agente de enlace, agente de lubricación, agente de desintegración, agente de coloración, agente saborizante o agente dulcificante. Las composiciones se pueden formular para tabletas revestidas y no revestidas seleccionadas, cápsulas de gelatina duras y suaves, pildoras con revestimiento de azúcar, pastillas, hojas de oblea, pelets y polvos en paquete sellado. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para el uso tópico, por ejemplo, ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
En una modalidad, el antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) se administra al sujeto utilizando una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una formulación farmacéuticamente aceptable que proporciona una entrega sostenida del antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) a un sujeto durante al menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas, o cuatro semanas después de que se administra la formulación farmacéuticamente aceptable al suj eto .
En ciertas modalidades, estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración tópica u oral a un sujeto. En otras modalidades, como se describe en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para la administración en forma sólida o liquida, incluyendo aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pócimas (suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas), tabletas, bolos, polvos, gránulos, pastas; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una suspensión o solución estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o pulverizador aplicado a la piel; (4) intra-vaginalmente o intra-rectalmente, por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo, como un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos antibióticos de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) aquí descritos, composiciones que contienen tales compuestos, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sensato, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurativa con una proporción beneficio/riesgo razonable.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" incluye un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un rellenador líquido o sólido, diluente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en llevar o transportar el químico sometido desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; (2) almidones, tales como almidón de maiz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de amortiguación, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de amortiguador de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes de humectación, de emulsificación y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes dulcificantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes.
Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como el ácido ascórbico, clorhidrato de cisteina, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metal, tales como ácido cítrico, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares.
Las composiciones que contienen un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las composiciones convenientemente se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en el arte de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que se trata, y del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única generalmente será aquella cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, fuera de cien por ciento, esta cantidad variará dentro del rango desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99% de ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70%, más preferiblemente desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30%.
Las formas de dosificación liquidas para la administración oral o rectal del antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluentes inertes comúnmente utilizados en el arte, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y de emulsificación, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y de sésamo) , glicerol, tetrahidrofuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos .
Además de los diluentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes dulcificantes, saborizantes , de coloración, aromatizantes y conservadores.
Las suspensiones, además del antibiótico activo de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, isoestearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más antibióticos de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido en la temperatura corporal y, por consiguiente, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará al agente activo. Las composiciones que son adecuadas para la administración vaginal pueden incluir pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador que contienen tales portadores como son conocidos en el arte por ser apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) pueden incluir polvos, pulverizadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El antibiótico activo de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservador, amortiguador, o propelente que se pueda requerir.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) , excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) , excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pul erizadores adicionalmente pueden contener propelentes convencionales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano .
El antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) alternativamente se puede administrar por aerosol. Esto se logra, por ejemplo, preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarburos ) . Se prefieren los nebulizadores sónicos debido a que minimizan la exposición del agente al corte, lo cual puede dar como resultado la degradación del compuesto.
Ejemplos de portadores adecuados acuosos y no acuosos que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas pueden incluir agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de surfactantes .
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes de emulsificación y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de varios agentes anti-bacteriales y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede causar por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable alterar la absorción del fármaco. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión liquida de material amorfo, cristalino o de sal que tiene pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede depender entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma del fármaco se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.
Cuando los antibióticos de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) se administran como fármacos, a los humanos y animales, pueden suministrarse per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, 0.1 a 99.5% (más preferiblemente, 0.5 a 90%) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la ruta de administración seleccionada, el antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) , que se puede utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por los métodos convencionales conocidos por aquellos de habilidad en el arte.
Los niveles reales de la dosis y el curso de tiempo de la administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la invención, se pueden variar a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración particular, sin ser tóxica para el paciente. Un rango de dosificación ejemplar es desde 25 hasta 3000 mg al día.
En el tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como el otro agente (s) del fármaco se administran a los mamíferos (por ejemplo, a los humanos, macho o hembra) por los métodos convencionales. Los agentes se pueden administrar en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por aquellos expertos en el arte. Sin embargo, está dentro del alcance del artesano experto determinar el rango de cantidades efectivas óptimas del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención en la cual se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menos que su cantidad efectiva en caso que no se administre el otro agente terapéutico. En otra modalidad, la cantidad efectiva del agente convencional es menos que su cantidad efectiva en caso que no se administre el compuesto de esta invención. De este modo, se pueden minimizar los efectos secundarios indeseados asociados con altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación los regímenes de dosificación mejorados y/o los costos del fármaco reducidos) serán aparentes para aquellos expertos en el arte.
En varias modalidades, las terapias (por ejemplo, los agentes profilácticos o terapéuticos) se administran en menos que 5 minutos de separación, menos que 30 minutos de separación, 1 hora de separación, en aproximadamente 1 hora de separación, en aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas de separación, en aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 3 horas de separación, en aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4 horas de separación, en aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 5 horas de separación, en aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 6 horas de separación, en aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 7 horas de separación, en aproximadamente 7 horas hasta aproximadamente 8 horas de separación, en aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 9 horas de separación, en aproximadamente 9 horas hasta aproximadamente 10 horas de separación, en aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 11 horas de separación, en aproximadamente 11 horas hasta aproximadamente 12 horas de separación, en aproximadamente 12 horas hasta 18 horas de separación, 18 horas hasta 24 horas de separación, 24 horas hasta 36 horas de separación, 36 horas hasta 48 horas de separación, 48 horas hasta 52 horas de separación, 52 horas hasta 60 horas de separación, 60 horas hasta 72 horas de separación, 72 horas hasta 84 horas de separación, 84 horas hasta 96 horas de separación, o 96 horas hasta 120 horas de separación. En las modalidades preferidas, se administran dos o más terapias dentro de la misma visita del paciente.
En ciertas modalidades, uno o más de los antibióticos de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) y una o más otras terapias (por ejemplo, los agentes profilácticos o terapéuticos) se administran cíclicamente. La terapia de ciclización involucra la administración de una primera terapia (por ejemplo, un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, seguido por la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, opcionalmente, seguido por la administración de una tercera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo y así sucesivamente, y repetir esta administración secuencial, es decir, el ciclo para reducir el desarrollo de resistencia a una de las terapias, para evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o para mejorar la eficacia de las terapias.
En ciertas modalidades, se puede repetir la administración de los mismos compuestos y las administraciones se pueden separar por al menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 dias, 15 días, 30 días, 45 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 12 semanas, 2 meses, 75 dias, 3 meses, o al menos 6 meses. En otras modalidades, se puede repetir la administración de la misma terapia (por ejemplo, el agente profiláctico o terapéutico) aparte de un antibiótico de la clase de rifamicina (por ejemplo, la rifaximina) y la administración se puede separar por al menos 1 día, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 días, 3 meses, o al menos 6 meses. En una modalidad, una etiqueta en un antibiótico de la clase de rifamicina puede instruir, por ejemplo, a no repetir más a menudo que cada 6 semanas. En otra modalidad, una etiqueta en un antibiótico de la clase de rifamicina puede instruir, por ejemplo, a no repetir más a menudo que cada 3 semanas. En otra modalidad, una etiqueta en un antibiótico de la clase de rifamicina puede instruir, por ejemplo, a no repetir más a menudo que cada 3 -12 semanas. Cualquier valor dentro del rango está incluido dentro de los rangos aquí dados para la dosificación o administración .
En ciertas modalidades, el re-tratamiento es eficaz en combinación con los métodos aqui descritos. Vea por ejemplo, Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, and Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53:169-174. Por ejemplo, los métodos como aquí se describe pueden comprender además determinar el alivio de los síntomas en un sujeto y administrar un segundo curso de tratamiento de rifaximina si los síntomas permanecen no resueltos. Los métodos también pueden comprender además, por ejemplo, determinar el género de un sujeto y administrar la cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto macho.
Ciertas indicaciones pueden requerir tiempos de tratamiento más largos. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea de los viajeros sólo puede durar desde entre aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 72 horas, mientras que un tratamiento para el padecimiento de Crohn puede ser desde entre aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 3 meses y un tratamiento para la encefalopatía hepática puede ser desde entre 1 día y 12 meses. Por ejemplo, la HE puede requerir terapia crónica por el resto de la vida de un sujeto. Los sujetos de padecimiento de Crohn también pueden requerir terapia crónica.
Equipos o Kits También aquí se proporcionan kits, por ejemplo, kits para tratar un desorden del intestino en un sujeto que trata el padecimiento del intestino (BD) con una durabilidad de respuesta antibiótica; métodos para tratar el padecimiento del intestino (BD) en machos; métodos para tratar la sensación de inflamación debido al BD en machos; métodos para tratar el BD en sujetos mayores; métodos para tratar el BD en sujetos mayores con larga duración del padecimiento; y/o métodos para predecir la respuesta al tratamiento de rifaximina para el BD. Los kits pueden contener, por ejemplo, una forma amorfa o polimorfa de la rifaximina e instrucciones para el uso. Las instrucciones para el uso pueden contener información de la prescripción, información de la dosificación, información del almacenamiento, y similares.
En una modalidad, la etiqueta describe los eventos adversos que comprenden uno o más de infecciones e infestaciones, desórdenes gastrointestinales, desórdenes del sistema nervioso, y desórdenes músculo-esqueléticos y del tejido conectivo.
En una modalidad, la etiqueta describe una duración del tratamiento con el antibiótico de la clase de rifamicina, por lo que un sujeto se selecciona como que responde al tratamiento si un profesional del cuidado de la salud prescribe el antibiótico de la clase de rifamicina de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
En una modalidad, la etiqueta describe una duración del tratamiento con el antibiótico de la clase de rifamicina, por lo que un sujeto se remueve del tratamiento si un profesional del cuidado de la salud prescribe el antibiótico de la clase de rifamicina de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
Las instrucciones de la etiqueta, incluyen, por ejemplo, instrucciones para tomar el antibiótico de la clase de rifamicina durante 14 días para el tratamiento del dIBS. Las instrucciones también podrían decir, por ejemplo, tomar 1650 mg/día de rifaximina durante 14 días para el tratamiento agudo para el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea sintomática (dIBS) .
También se proporcionan composiciones empacadas, y pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de una o más de una forma amorfa, Forma , Forma ß, Forma ?, Forma d, Forma e, Forma ?, o Forma ? polimorfa de la rifaximina y un portador o diluente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula para tratar un sujeto que sufre de, o que es susceptible a un desorden del intestino, y se empaca con instrucciones para tratar un sujeto que sufre de, o que es susceptible a un desorden del intestino.
EJEMPLOS Se debe apreciar que la invención no se debe interpretar como limitada al ejemplo, que ahora se describe; preferiblemente, la invención se debe interpretar para incluir cualquiera y todas las aplicaciones aquí provistas y todas las variaciones equivalentes dentro de la habilidad del artesano ordinario.
EJEMPLO 1 Este ejemplo se refiere a un estudio de rifaximina en sujetos con dIBS. Los sujetos recibieron diariamente una de dosis BID de placebo, rifaximina 275 mg, 550 mg, o 1100 mg durante 14 días. Un quinto grupo de sujetos recibió 550 mg BID de rifaximina durante un periodo de 28 días. Hubo dos mediciones de la eficacia evaluada. Los sujetos fueron cuestionados sobre el alivio de los síntomas globales del IBS y de la sensación de inflamación. Se avaluaron el alivio adecuado de los síntomas relacionados al IBS (SGA) y la sensación de inflamación relacionada al IBS (IBS-B), y una dosis de 550 mg BID durante 2 semanas demostró un alivio estadísticamente significativo. Los análisis definieron éxito como una respuesta "sí" a las preguntas referentes al alivio adecuado.
Los pronosticadores de los análisis de respuesta mostraron que la respuesta fue similar a través de algunos subgrupos sin embargo, hubo diferencias. Los análisis en los pronosticadores de respuesta demostraron que la edad (sujetos mayores y aquellos con una duración más larga del IBS) ; el sexo (machos) y la severidad de línea base (síntomas suaves a moderados) fueron pronosticadores de la respuesta. Todas las sub-poblaciones en el estudio respondieron a la terapia. La severidad de línea base se determinó utilizando escalas Lickert de 7 puntos durante la selección para Dolor Abdominal/Incomodidad y Sensación de Inflamación, y el número, tipo (normal, duro, relajado) y la urgencia de los movimientos de los intestinos.
La duración del efecto se evaluó en un periodo de seguimiento. Los sujetos que respondieron en el periodo de tratamiento de 4 semanas fueron seguidos durante 3 meses adicionales. Los sujetos en el grupo del placebo tuvieron una mayor velocidad de disminución en la respuesta que el grupo de 2 semanas de 550 mg BID, demostrando que los sujetos tratados con rifaximina tuvieron mejor probabilidad de mantener el alivio de los síntomas que sus contrapartes tratadas con placebo .
Porcentaje de Sujetos con Alivio Adecuado del IBS y de los Síntomas de la Sensación de Inflamación El efecto del tratamiento sobre el porcentaje de sujetos que reportaron alivio adecuado del IBS y de los síntomas de la sensación de inflamación durante al menos dos de las tres semanas finales durante la fase de tratamiento (Semanas 1 a 4) se muestra en las Tablas 3 - 5 y en las Figuras 4 - 6 debajo.
Durante la fase de tratamiento, el 52.4% de los sujetos en RFX 550 mg BID reunió el criterio de respondiente de los síntomas del IBS, en comparación con el 44.2% de los sujetos de placebo (proporción de probabilidades de 1.6 y valor p = 0.0314). De modo semejante, el 46.1% de los sujetos en el grupo de 550 mg BID reunió el criterio de respondiente de los síntomas de la sensación de inflamación, en comparación con el 39.6% del grupo de placebo (proporción de probabilidades de 1.6 y valor p = 0.0402) .
Tabla 3: Porcentaje de Sujetos con Alivio Adecuado del IBS y de los Síntomas de la Sensación de Inflamación - Población ITT Tabla 4: Porcentaje de Sujetos con Número de Semanas con Alivio Adecuado de los Síntomas del IBS - Población ITT Tabla 5: Porcentaje de Sujetos con Número de Semanas con Alivio Adecuado de los Síntomas de la Sensación de Inflamación - Población ITT Registro Diario de los Síntomas Los sujetos registraron la siguiente información sobre los síntomas del dIBS diariamente a todo lo largo de la duración del estudio: • Número de deyecciones normales/día; • Número de deyecciones duras y grumosas/día; • Número de deyecciones sueltas o acuosas/día; • Número de deyecciones sueltas o acuosas /día con el síntoma de urgencia; • ¿Qué tan molesto es el dolor abdominal y la incomodidad? [Escala de respuestas de 7 puntos: 0 (en absoluto) a 6 (en extremo) ] ; • ¿Qué tan molesta es la sensación de inflamación? [ (Escala de respuestas de 7 puntos: 0 (en absoluto) a 6 (en extremo)].
Los cambios de las variables de la linea base se computaron para cada registro sumario semanal.
Seguimiento de Largo Término del Alivio Adecuado El estudio evaluó el efecto durante 12 semanas de seguimiento sobre el alivio adecuado de largo término. Los sujetos que tuvieron alivio adecuado por la Semana 4 y permanecieron libres de síntomas en la Semana 5 fueron seguidos durante la fase de post-tratamiento y se muestran en las Figuras 1 y 2. La superioridad al placebo se mantuvo durante el seguimiento post-tratamiento de 12 semanas. Los resultados para los síntomas del IBS fueron RFX 550 mg BID 62.3% versus placebo 49.2%, y RFX 550 mg BID 59.3% versus 50.9% para placebo para el síntoma de sensación de inflamación a través de la semana 16. En la evaluación de los datos del seguimiento, hubo importancia estadística (p < 0.05) de los síntomas de la sensación de inflamación y del IBS para RFX 550 mg BID versus placebo.
Tabla 6 : Tabla 7: Tabla 8 : Características de la Linea Base del Padecimiento a través de Todos los Grupos de Tratamiento * Escala de 7 puntos preguntando "Qué tan molesto ..." [0 = en absoluto a 6 extremo] Se evaluaron independientemente dos medidas de la eficacia. La primera fue la proporción de sujetos que proporcionaron una respuesta 'si' a la pregunta SGA semanal: "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de sus síntomas del IBS? (sí/no)". El segundo punto final fue la proporción de sujetos que proporcionan una respuesta 'si' a la pregunta semanalmente de síntomas individuales: "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de su síntoma de sensación de inflamación? (sí/no)". La durabilidad se basó en la proporción de sujetos que tuvieron alivio adecuado sobre la fase de tratamiento completa.
Tabla 9: Resumen de la Correlación entre Sujetos Satisfechos con el Alivio de la Incomodidad de la Sensación de Inflamación y el Alivio de los Síntomas del IBS [1] Las respuestas a las preguntas '¿Qué tan molesta fue tu sensación de inflamación hoy?' incluyen: 0 = en absoluto, 1 = escasamente, 2 = un poco, 3 = moderadamente, 4 = bastante, 5 = una gran cantidad, 6 = en extremo; El alivio es registro de 0 o 1. [2] El respondiente se define como el alivio de los síntomas del IBS.
Tabla 10: Análisis de Eficacia: Alivio Adecuado de los Síntomas del IBS y la Sensación de Inflamación al final de la Fase de Tratamiento. [1] Los sujetos lograron éxito si reportaron una respuesta 'sí' a cualquier pregunta acerca de los síntomas del IBS planteada por el sistema IVR (es decir el control o alivio adecuado) para = 2 fuera de las 3 semanas finales de tratamiento. [2] Los sujetos lograron éxito si reportaron una respuesta 'sí' a cualquier pregunta acerca de los síntomas de la sensación de inflamación planteada por el sistema IVR (es decir, el control o alivio adecuado) para = 2 fuera de las 3 semanas finales de tratamiento El efecto del tratamiento es más pronunciado al dar razón de una severidad más suave del padecimiento, es decir, la sensación de inflamación, dolor abdominal/incomodidad y movimientos del intestino.
EJEMPLO 2 Un estudio (Figura 3) se diseña para evaluar la eficacia de un curso de 14 dias de rifaximina oral en 550 mg TID en proporcionar el alivio adecuado de los síntomas del IBS asociado a la diarrea (dIBS) sobre cuatro semanas. Una medición de la eficacia se basa en las respuestas de los sujetos a preguntas de Valoración Global del Sujeto (SGA) Semanal sobre la duración del estudio de 4 semanas en relación a sus síntomas del IBS. La pregunta SGA se formula semanalmente como sigue "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de sus síntomas del IBS"? (Sí/No). Los sujetos en el grupo de tratamiento que toma la rifaximina oral responden "Sí" más a menudo que los sujetos que no toman la rifaximina oral. Otra medición de la eficacia se basa en las respuestas de los sujetos a la pregunta de Valoración Global del Sujeto (SGA) Semanal sobre la duración del estudio de 4 semanas en relación a su síntoma del IBS de sensación de inflamación. La pregunta SGA se formula semanalmente como sigue: "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de su síntoma del IBS de sensación de inflamación?" (Sí/No). Los sujetos en el grupo de tratamiento que toma la rifaximina oral responden "Sí" más a menudo que los sujetos que no toman la rifaximina oral. Otras mediciones de la eficacia incluyen los cambios en los síntomas del dIBS de la linea base para cada semana de las 4 semanas en el estudio (por ejemplo, dolor abdominal e incomodidad, sensación de inflamación, número de deyecciones por dia, consistencia de la deyección, urgencia con deyecciones sueltas o acuosas) .
EJEMPLO 3 Mejoras en la Calidad de Vida Un estudio mostró que la rifaximina 550 mg dos veces al dia (BID) mejoró significativamente los síntomas del IBS versus el placebo en pacientes con IBS con diarrea predominante (IBS-D) . Los análisis de ese estudio evaluaron la eficacia de la rifaximina para mejorar las mediciones de calidad de vida (QOL) en los pacientes con IBS-D.
Los adultos diagnosticados con IBS-D (criterios de Roma II) recibieron la rifaximina 550 mg BID o el placebo durante 14 días. Ambos grupos recibieron el placebo durante 14 días adicionales después del tratamiento inicial de 2 semanas. Se evaluó la calidad de vida con el cuestionario IBS-QOL de 34 elementos en la línea base y 4 semanas después de iniciar el tratamiento. Cada elemento se registró en una escala de 5 puntos (1 = en absoluto; 2 = ligeramente; 3 = moderadamente; 4 = mucho; y 5 = extremadamente o muchísimo) . Los resultados para la mezcla y los registros de la sub-escala se convirtieron a una escala que varía dentro del rango desde 0 hasta 100, con las puntuaciones más altas indicando una mejor QOL.
Se trataron un total de 388 pacientes; 191 pacientes recibieron la rifaximina y 197 pacientes recibieron el placebo durante el periodo de tratamiento inicial de 2 semanas. La mejora promedio de la linea base en los registros de QOL global en la semana 4 fue significativamente mayor con la rifaximina en comparación con el placebo (Tabla 11) . Los pacientes en el grupo de la rifaximina reportaron una mejora promedio significativamente mayor de la linea base en los registros de QOL para las sub-escalas de disforia, imagen corporal, preocupación por la salud, reacción social, e interrelación en comparación con el placebo (Tabla 11). La rifaximina fue bien tolerada, con incidencia similar de eventos adversos en comparación con el placebo.
En pacientes con IBS-D, la rifaximina 1100 mg/d durante 14 días mejoró significativamente las mediciones de QOL en comparación con el placebo. Estos descubrimientos sugieren un papel terapéutico potencial para la rifaximina 550 mg BID para mejorar los síntomas y la QOL en pacientes con IBS-D y se resumen en la Tabla 11.
Tabla 11. Cambio Promedio de la Linea base en los Registros de IBS-QOL en la Semana 4 Un curso de 2 semanas de rifaximina (1100 mg/dia) mejoró significativamente las mediciones de calidad de vida (QOL) en comparación con el placebo.
En un estudio, 191 pacientes adultos diagnosticados con IBS con diarrea predominante (IBS-D) mediante los criterios de Roma II fueron aleatorizados para recibir rifaximina 550 mg dos veces al dia (BID) y 197 pacientes fueron aleatorizados para placebo. Después de un periodo de tratamiento inicial de 2 semanas, ambos grupos de pacientes recibieron el placebo durante 14 días adicionales. La calidad de vida se evaluó por medio del cuestionario IBS-QOL de 34 elementos en la linea base y 4 semanas después de iniciar el tratamiento. Cada elemento se registró en una escala de 5 puntos (1 = en absoluto; 2 = ligeramente; 3 = moderadamente; 4 = mucho; 5 = extremadamente o muchísimo) ; los resultados para la mezcla y los registros de la sub-escala se convirtieron a una escala que varía dentro del rango desde 0 hasta 100, con las puntuaciones más altas indicando una mejor QOL.
En la Semana 4, la mejora promedio de la línea base en el registro de QOL global fue significativamente mayor con la rifaximina en comparación con el placebo (20.4 vs. 15.8, respectivamente; p = 0.020) . Los pacientes en el grupo de la rifaximina también reportaron una mejora promedio significativamente mayor de la línea base en los registros de la sub-escala de QOL para disforia (impaciencia o agitación, 24.8 vs. 19.8; p = 0.027), imagen corporal (20.1 vs . 14.6; p = 0.012), preocupación por la salud (16.0 vs . 12.2; p = 0.047), reacción social (17.3 vs. 13.2; p = 0.047), e interrelaciones (14.9 vs . 10.7; p = 0.030), en comparación con el placebo. La rifaximina fue bien tolerada en el estudio, con una incidencia similar de eventos adversos en comparación con el placebo.
EJEMPLO 4 Severidad de los Síntomas de la Linea Base como Pronosticador de la Respuesta Clinica Se reporta aquí que la severidad de los síntomas de la línea base de dolor abdominal y sensación de inflamación influenciaron la respuesta al tratamiento de rifaximina. Los puntos finales co-primarios en este análisis evaluaron las respuestas semanales sí/no para las preguntas referentes al alivio adecuado de los síntomas globales del IBS y de la sensación de inflamación asociada al IBS. La severidad de los síntomas de la línea base del IBS se evaluó como un generador de confusión potencial de la respuesta clínica y se categorizó como suave/moderada o severa con base en un registro promedio de = 4 vs. > 4 (en una escala de 7 puntos) para sensación de inflamación y dolor abdominal.
Un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con rifaximina reportó un alivio adecuado de los síntomas globales del IBS (52% vs . 44% para placebo; p = 0.03) y de la sensación de inflamación (46% vs . 40%; p = 0.04), en comparación con los pacientes tratados con placebo. En los pacientes con dolor abdominal suave/moderado, la rifaximina produjo un mayor grado de mejora, en comparación con el placebo, en los síntomas globales del IBS (50% vs. 39%, respectivamente; p = 0.04) y en la sensación de inflamación (44% vs . 35%; p = 0.09) . De modo semejante, en los pacientes con sensación de inflamación suave/moderada, el tratamiento de rifaximina se asoció con una mejora mayor, en comparación con el placebo, en los síntomas globales del IBS (56% vs . 41%, respectivamente; p = 0.006) y en la sensación de inflamación (47% vs . 36%; p = 0.03) . Esto demuestra que los pacientes con síntomas suaves/moderados del IBS tienen más probabilidades para lograr el alivio sintomático con la rifaximina que aquellos con padecimiento severo.
Estos resultados muestran que la rifaximina mejora los síntomas gastrointestinales (GI) asociados con el IBS. En este estudio de rifaximina versus placebo, se estudiaron los pacientes con IBS con diarrea predominante (IBS-D), un análisis suplementario examinó la asociación entre la severidad de los síntomas de la línea base del IBS y la respuesta clínica a la rifaximina.
Una comparación involucró 2 grupos de pacientes adultos con IBS-D (Roma II) que recibieron rifaximina 550 mg dos veces al día o placebo durante 14 días, seguido por 14 días adicionales de placebo en ambos grupos. Se evaluaron las respuestas Semanales si/no para las preguntas referentes al alivio adecuado de los síntomas globales del IBS y la sensación de inflamación asociada al IBS. La respuesta clínica se definió como el alivio adecuado para 2 de las 3 semanas de tratamiento final (semana 2, 3, o 4) . La severidad de los síntomas de la línea base del IBS se evaluó como un generador de confusión potencial de la respuesta clínica y se categorizó como suave/moderada o severa con base en un registro promedio de = 4 versus > 4 (en una escala de 7 puntos (0 = no molesto; 6 = muy molesto) ) para la sensación de inflamación y dolor abdominal .
Un porcentaje significativamente mayor de pacientes que recibieron la rifaximina versus placebo reportó un alivio adecuado de los síntomas globales del IBS (52% versus 44%, respectivamente; p = 0.03) y de la sensación de inflamación (46% versus 40%, respectivamente; p = 0.04). En los pacientes con dolor abdominal suave/moderado, la rifaximina produjo un grado mayor de mejora versus el placebo en los síntomas del IBS (50% versus 39%, respectivamente; p = 0.04) y en la sensación de inflamación (44% versus 35%, respectivamente; p = 0.09). En los pacientes con sensación de inflamación suave/moderada, la rifaximina también logró una mejora mayor versus el placebo en los síntomas globales del IBS (56% versus 41%, respectivamente; p = 0.006) y en la sensación de inflamación (47% versus 36%, respectivamente; p = 0.03). La severidad de los síntomas de la línea base del dolor abdominal y de la sensación de inflamación influenció la respuesta a la rifaximina 1100 mg/d durante 14 días. Los pacientes con síntomas suaves/moderados del IBS tuvieron una mayor probabilidad de alivio de los síntomas globales relacionados al IBS con el tratamiento de rifaximina versus los individuos con síntomas severos del IBS.
Incorporación por Referencia El contenido de todas las referencias, patentes, solicitudes de patente pendientes y patentes publicadas, citadas a todo lo largo de esta solicitud, se incorpora por este medio expresamente por referencia.
Equivalentes Aquellos expertos en el arte reconocerán, o serán capaces de determinar utilizar no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención aqui descrita. Tales equivalentes pretenden estar abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (77)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar el padecimiento del intestino (BD) con una durabilidad de respuesta antibiótica, caracterizado en que comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antibiótico de la clase de rifamicina a un sujeto en necesidad del mismo, seleccionar los sujetos que responden al tratamiento después de ser tratados durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 semanas; y remover del tratamiento a un sujeto que responde en donde después de la remoción del tratamiento existe una durabilidad de respuesta.
2. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el padecimiento del intestino comprende el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea (dIBS) .
3. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el padecimiento del intestino comprende la encefalopatía hepática .
4. El método de la reivindicación 3, caracterizado en que un sujeto con encefalopatía hepática se administrará con rifaximina durante entre aproximadamente 28 días y aproximadamente 24 meses.
5. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la durabilidad de respuesta comprende el alivio adecuado continuo de los síntomas después de la remoción del tratamiento .
6. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que al menos 50% de los pacientes responden.
7. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 6000 mg .
8. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende desde entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2500 mg BID.
9. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 2000 mg TID.
10. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 550 mg TID.
11. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 550 mg BID.
12. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 600 mg/día .
13. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 600 mg TID.
14. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 600 mg BID.
15. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende 1650 mg/dia .
16. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el antibiótico de la clase de rifamicina comprende un compuesto de Fórmula I .
17. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el antibiótico de la clase de rifamicina comprende rifaximina .
18. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que los sujetos se tratan desde entre aproximadamente 7 días y aproximadamente 12 semanas antes de la selección.
19. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el sujeto se selecciona tras la respuesta al antibiótico de la clase de rifamicina.
20. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el sujeto se selecciona cuando se reconoce la respuesta al antibiótico de la clase de rifamicina.
21. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la durabilidad de respuesta comprende desde entre aproximadamente 7 dias y aproximadamente 24 semanas de alivio adecuado de los síntomas.
22. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la durabilidad de respuesta comprende desde entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 semanas de alivio adecuado de los síntomas.
23. El método de la reivindicación 22, caracterizado en que los síntomas comprenden uno o más de los síntomas globales del BD o sensación de inflamación.
24. El método de la reivindicación 22, caracterizado en que el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una reducción de los síntomas del BD.
25. El método de la reivindicación 24, caracterizado en que la reducción en los síntomas del BD es una reducción de los síntomas de la línea base.
26. El método de la reivindicación 25, caracterizado en que los síntomas de la línea base se establecen antes del tratamiento .
27. El método de la reivindicación 24, caracterizado en que el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una respuesta 'sí' de un sujeto cuando se le formula la pregunta que comprende "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de su síntoma de su BD"?.
28. El método de la reivindicación 24, caracterizado en que el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una respuesta afirmativa de un sujeto si se le pregunta si ha tenido un alivio adecuado del síntoma del BD.
29. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que los síntomas del BD comprenden uno o más de sensación de calambres, dolor, diarrea, estreñimiento, deyección grumosa, deyección acuosa, producción frecuente de deyecciones, dolor abdominal, incomodidad abdominal, urgencia, o tenesmo.
30. El método de la reivindicación 23, caracterizado en que el alivio adecuado de los síntomas de la sensación de inflamación comprende una reducción de los síntomas de la sensación de inflamación.
31. El método de la reivindicación 30, caracterizado en que la reducción en los síntomas de la sensación de inflamación es una reducción de los síntomas de la línea base.
32. El método de la reivindicación 31, caracterizado en que los síntomas de la línea base se establecen antes del tratamiento .
33. El método de la reivindicación 31, caracterizado en que el alivio adecuado de los síntomas de la sensación de inflamación comprende una respuesta ? sí' de un sujeto cuando se le formula la pregunta que comprende "En los pasados 7 días, ¿ha tenido alivio adecuado de su síntoma de sensación de inflamación"? .
34. El método de la reivindicación 31, caracterizado en que el alivio adecuado de los síntomas del BD comprende una respuesta afirmativa de un sujeto si se le pregunta si ha tenido alivio adecuado de la sensación de inflamación.
35. El método de la reivindicación 30, caracterizado en que los síntomas de la sensación de inflamación comprenden uno o más de los síntomas de plenitud abdominal, sensación de inflamación, gas, o hinchazón.
36. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el BD comprende uno o más de síndrome del intestino irritable (IBS), Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) , padecimiento de Crohn, diarrea del viajero, colitis ulcerativa, enteritis, crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, padecimiento diverticular , encefalopatía hepática, o inflamación de la bolsa ileal.
37. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la selección comprende seguir las instrucciones de dosificación en un inserto del paquete de un producto farmacéutico .
38. El método de la reivindicación 37, caracterizado en que el inserto del paquete instruye a administrar el antibiótico de la clase de rifamicina durante 14 días.
39. El método de la reivindicación 37, caracterizado en que la remoción comprende instruir a un sujeto siguiendo las instrucciones de dosificación en un inserto del paquete de un producto farmacéutico.
40. El método de la reivindicación 37, caracterizado en que el inserto del paquete instruye a administrar el antibiótico de la clase de rifamicina durante 14 días.
41. El método de la reivindicación 37, caracterizado en que el producto comprende 550 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
42. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que aquí el producto comprende 550 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento de la encefalopatía hepática.
43. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que el producto comprende 600 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable.
44. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que aquí el producto comprende 600 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento de la encefalopatía hepática.
45. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que el producto comprende 550 mg de rifaximina, etiquetado para el tratamiento de uno o más de síndrome del intestino irritable, diarrea de los Viajeros o encefalopatía hepática.
46. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que el producto comprende 550 mg de rifaximina.
47. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que el producto comprende 600 mg de rifaximina.
48. El método de la reivindicación 37 o 39, caracterizado en que el producto comprende 200 mg de rifaximina.
49. Un método para tratar el padecimiento del intestino (BD) en machos o sujetos masculinos, caracterizado en que comprende, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a un macho o sujeto masculino en necesidad de la misma .
50. El método de la reivindicación 49, caracterizado en que comprende además determinar el género de un sujeto y administrar la cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto macho o masculino.
51. El método de la reivindicación 49, caracterizado en que comprende además determinar el alivio de los síntomas en el sujeto macho y administrar un segundo curso de tratamiento de rifaximina si los síntomas permanecen no resueltos.
52. Un método para tratar la sensación de inflamación debido al BD en machos o sujetos masculinos, caracterizado en que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a un macho en necesidad de la misma.
53. Un método para tratar el BD en sujetos mayores, caracterizado en que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a un sujeto mayor en necesidad de la misma, determinar el alivio de los síntomas en el sujeto mayor y administrar un segundo curso de tratamiento de rifaximina si los síntomas no fueron resueltos.
54. El método de la reivindicación 53, caracterizado en que los sujetos mayores tienen > 65 años
55. El método de la reivindicación 53, caracterizado en que el sujeto mayor tiene una larga duración del padecimiento.
56. El método de la reivindicación 55, caracterizado en que la larga duración del padecimiento comprende > 10 años de padecimiento .
5 . Un método para predecir la respuesta al tratamiento de rifaximina para el BD, caracterizado en que comprende: evaluar un sujeto que sufre de BD y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de rifaximina a uno o más de un sujeto determinado por ser mayor, con larga duración del BD, hombres o aquellos que tienen una severidad de linea base de suave a moderada.
58. El método de la reivindicación 57, caracterizado en que la determinación de la severidad de linea base comprende una escala Lickert de 7 puntos.
59. El método de la reivindicación 57, caracterizado en que comprende además notificar al sujeto de una probabilidad de respuesta.
60. El método de la reivindicación 57, caracterizado en que la probabilidad de respuesta de un sujeto incrementa con la edad y con la longitud de duración del BD.
61. El método de cualquiera de las reivindicaciones 49, 52, 53, o 57, caracterizado en que la cantidad terapéuticamente efectiva comprende desde entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 6000 mg; desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 3000 mg BID; desde entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 2000 mg TID; 550 mg TID; 550 mg BID; 600 mg TID; 600 mg BID; o 1650 mg.
62. Un método para tratar el BD, caracterizado en que comprende : proporcionar un recipiente que comprende un antibiótico de la clase de rifamicina, en donde el recipiente comprende un etiquetado impreso que describe una durabilidad de respuesta antibiótica y sugiere seleccionar al sujeto quien responde al tratamiento tener una durabilidad de respuesta después de la remoción del tratamiento; y administrar la rifaximina del recipiente al sujeto.
63. El método de la reivindicación 62, caracterizado en que el antibiótico de la clase de rifamicina comprende rifaximina .
64. El método de la reivindicación 1 o 62, caracterizado en que comprende además determinar el riesgo de BD en un sujeto antes de la administración del antibiótico de la clase de rifamicina perfilando genéticamente el riesgo del sujeto de BD y haciendo una selección para administrar un antibiótico de la clase de rifamicina a un sujeto en riesgo.
65. El método de la reivindicación 64, caracterizado en que la determinación del riesgo comprende determinar los polimorfismos en uno o más de Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, región 8q24; Marcador: rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, región 5pl3, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2), o región 10q21.
66. Un equipo o kit para tratar el BD, caracterizado en que comprende un recipiente que comprende un antibiótico de la clase de rifamicina y una etiqueta que describe que la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del antibiótico da como resultado una durabilidad de respuesta en un sujeto que responde al tratamiento.
67. El equipo o kit de la reivindicación 66, caracterizado en que la etiqueta describe los eventos adversos que comprenden uno o más de infecciones e infestaciones, desórdenes gastrointestinales, desórdenes del sistema nervioso, y desórdenes músculo-esqueléticos y del tejido conectivo .
68. El equipo o kit de la reivindicación 66, caracterizado en que la etiqueta describa una duración del tratamiento con el antibiótico de la clase de rifamicina, por lo que un sujeto se selecciona como que responde al tratamiento si un profesional del cuidado de la salud prescribe el antibiótico de la clase de rifamicina de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
69. El equipo o kit de la reivindicación 66, caracterizado en que la etiqueta describa una duración del tratamiento con el antibiótico de la clase de rifamicina, por lo que un sujeto se remueve del tratamiento si un profesional del cuidado de la salud prescribe el antibiótico de la clase de rifamicina de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta.
70. Un método para mejorar las mediciones de QOL en un sujeto de BD, caracterizado en que comprende administrar 550 mg de rifaximina dos veces al día (BID) .
71. El método de la reivindicación 70, caracterizado en que la rifaximina se administra durante 14 días.
72. El método de la reivindicación 70, caracterizado en que se mejoraron las mediciones de calidad de vida de disforia, imagen corporal, preocupación por la salud, reacción social, e interrelación .
73. El método de la reivindicación 70, caracterizado en que las mediciones de calidad de vida comprenden una o más de las mediciones listadas en la Tabla 11.
74. Un método proporcionar el tratamiento agudo para el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea sintomática (dIBS) caracterizado en que comprende: administrar 1650 mg/día de rifaximina durante 14 días a un sujeto en necesidad de la misma, en donde la remoción del sujeto del tratamiento después de los 14 días da como resultado una durabilidad de respuesta.
75. El método de la reivindicación 74, caracterizado en que los 1650 mg se administran como 550 mg tres veces al día.
76. Un método que proporciona el tratamiento agudo para el Síndrome del Intestino Irritable asociado a la diarrea no controlada (dIBS) caracterizado en que comprende: administrar 550 mg de rifaximina dos veces al día durante dos semanas a un sujeto en necesidad de la misma, en donde la remoción del sujeto del tratamiento después de las dos semanas da como resultado una durabilidad de respuesta.
77. El método de la reivindicación 76, caracterizado en que el tratamiento proporciona alivio sintomático del dIBS.
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