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MX2010008698A - Marcadores de enfermedad y usos de los mismos. - Google Patents

Marcadores de enfermedad y usos de los mismos.

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Publication number
MX2010008698A
MX2010008698A MX2010008698A MX2010008698A MX2010008698A MX 2010008698 A MX2010008698 A MX 2010008698A MX 2010008698 A MX2010008698 A MX 2010008698A MX 2010008698 A MX2010008698 A MX 2010008698A MX 2010008698 A MX2010008698 A MX 2010008698A
Authority
MX
Mexico
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expression
profile
regulated
patient
marker
Prior art date
Application number
MX2010008698A
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English (en)
Inventor
Bahija Jallal
Yihong Yao
Chris Morehouse
Brandon Higgs
Steven A Greenberg
Original Assignee
Medimmune Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medimmune Llc filed Critical Medimmune Llc
Publication of MX2010008698A publication Critical patent/MX2010008698A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a perfiles de ARNmi y perfiles marcadores de PD inducidos por IFNa/IFN tipo I en transtornos autoinmunes o inflamatorios, tales como miositis. Los perfiles también pueden ser usados, en por ejemplo, métodos para tratar pacientes, métodos para monitorear el progreso de la enfermedad en pacientes, y en diagnósticos o para proporcionar un pronóstico a pacientes que tienen trastornos autoinmunes o inflamatorios.

Description

MARCADORES DE ENFERMEDAD Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a marcadores de ARNmi y marcadores farmacodinámicos (PD) inducibles por IFN-tipo I /alfa- interferón (IFN) , y métodos que emplean los mismos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca marcadores de ARNm'i y marcadores PD inducibles por IFN tipo I/IFNOÍ. La presente invención además abarca métodos que emplean estos marcadores en métodos para, por ejemplo, tratar pacientes y pronosticar o monitorear enfermedades .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Una modalidad de la invención abarca un método' para tratar un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mediado por IFN o IFN tipo I. Un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I, se administra al paciente. El paciente comprende un perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado. El agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado. i Otra modalidad de la invención es un método ipara neutralizar un perfil marcador de ARNmi diferencialmente REF.: 212990 regulado en un paciente en necesidad del mismo. Un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I se administra al paciente. El agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente.
Una modalidad adicional de la invención es l un método para monitorear o pronosticar el progreso ¡ | de enfermedad autoinmune o inflamatoria de un paciente . ? | Un primer perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado | se i obtiene en una primera muestra de un paciente.
En aún otra modalidad de la invención está un método para monitorear el progreso de la enfermedad autoinmune o inflamatoria de un paciente que recibe tratamiento con un agente terapéutico. Se obtiene un primer perfil de ARNmi en una primera muestra del paciente. Se administra un agente terapéutico. Se obtiene un segundo perfil de ARNmi en una segunda muestra del paciente.1 Se comparan el primer y segundo perfiles de ARNmi. Una varianza en el primero y segundo perfiles de ARNmi indica un nivel de eficacia del agente terapéutico.
En otra modalidad de la invención está un método para tratar un paciente con miositis. Un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I se administra al paciente. El agente neutraliza el perfil de expresión) del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente: Una modalidad adicional de la invención abarca un la condición de enfermedad de los pacientes mejora, la figura 2a proporciona registros distintivos de genes inducibles por IFN-a/ß de pacientes activos con DM (DMA), pacientes que mejoran con DM (DMI) , pacientes activos con PM (PMA)V pacientes que mejoran con PM (PMI) . la figura 2b muestra, que los registros distintivos de genes inducibles por IFN-a/ß reducen en pacientes con DM conforme van de la enfermedad activa al mejoramiento.
Figura 3a-3c: Los registros distintivos de ge'nes inducibles por IFN- /ß en muestras de sangre completa en pacientes con DM, se correlaciona con el mejoramiento clínico, pero sin registros distintivos de genes de otras citocinas (TNFa, ILip, IL4, IL10, e IL13) como se muestra para tres pacientes, Las figuras 3a a 3c, respectivamente.
Figura 4: Los registros distintivos de genes inducibles por IFN-a/ß de un mejoramiento así como también recaída clínica previsto en paciente con DM.
Figura 5a-5d: El cambio en registro distintivo de gen inducible por IFN- /ß en un paciente con PM, se correlaciona con el nivel de CK en suero, la figura 5a muestra los registros distintivos de genes inducibles por IFN-a/ß-, TNFa-, IL^-, IL4-, IL10-, IL13 del paciente con PM, la figura 5b proporciona la actividad de CK en suero del paciente, lo cual sigue la curva distintiva de gen inducible por IFN-a/ß; la figura 5c proporciona la correlación entre los varios registros distintivos de genes de citocina yi |el nivel de CK en suero; la figura 5d es un trazo de PCA del registro distintivo de gen inducible por IFN-a/ß del pacien Ite con PM, con relación a aquel de donadores saludables (círculos negros) .
Figuras 6a-6c: El cambio en el registro distintivo de gen inducible por IFN- /ß en un paciente con DM se correlaciona con el nivel de CK en suero, la figura 6a muestra la actividad de CK en suero del paciente sobre cuatro visitas con un especialista; la figura 6b muestra 1 los registros distintivos de genes inducibles por IFN-a/ß-, TNFa-, ??1.1ß-, IL4-, 1L10-, IL13 del paciente sobre las mismas cuatro visitas; la figura 6c proporciona la correlación entre los varios registros distintivos de genes de citocina y nivel de CK en suero. El gen distintivo IFN tipo I (mostrado en la figura 6b) , ya monitoreado por la neutralización de 25 genes inducibles superiores en la sangre completa del paciente, rastrea la actividad clínica. Visita 1, pre-tratami 1ento; Visita 2, tratamiento seguido con Rituximab y esteroides (mejoramiento marginal); Visita 3, paciente permanece estable; Visita 4, paciente en choque (fuerte incremento en el nivel de CK en suero) Figura 7a y 7b: El gen distintivo inducible por IFN-a/ß del paciente con DM discutido en las figuras ,6a-6c , rastrea el progreso/regresión de la enfermedad, la figura 7a mapa de calor que muestra la neutralización y desneutralización del gen distintivo inducible por IFN- /ß como progreso/regreso del paciente; la figura 7b trazo de PCA que 1 indica el registro distintivo de gen inducible por IFNra/ß del paciente, con relación a aquel de donadores saludables (círculos negros) .
Figura 8 : Trazo de dispersión que muestra que jlos especímenes del músculo de pacientes con IBM exhiben sobre l expresión distintiva de gen inducible por IFN-a/ß. El trazo de dispersión es de registros distintivos de genes IFN-a/ß para especímenes del músculo de 14 pacientes con IBM usando i dos métodos: una lista dinámica de 25 genes y una iista estática de 21 genes. Cada punto representa un paciente.
Figura 9a y 9b: Muestras de suero en paciente | con IBM muestran distinta sobre expresión de gen distintivo de IFN- /ß. la figura 9a registros distintivos de genes de 1 IFN- i a/ß para sangre completa de 9 pacientes con IBM usando dos I métodos: una lista dinámica de 25 genes y una lista estática de 21 genes; la figura 9b trazo de dispersión de registros distintivos de genes IFN- /ß para sangre completa de 9 pacientes con IBM usando una lista dinámica de 25 genes .1 Cada punto representa un paciente.
Figura 10a y 10b: Pacientes con DM Jol negativo tienen registros distintivos de genes IFN- /ß superiores que pacientes con DM Jol positivo, la figura 10a sobre expresión de 19 genes inducibles por IFN-a/ß en pacientes con DM Jol positivo y pacientes con DM Jo2 negativo; la figura 10b trazo de dispersión de registros distintivos de genes de IFN-a/ß para músculo de pacientes con DM 7 Jol negativo y 3 Jol positivo usando los 19 genes. Cada punto representa un i paciente. > Figuras 11-104: Lista de sonda con anotación de i genes distintivos IL4. j i Figuras 105-158: Lista de sonda con anotación de genes distintivos 1L10.
Figuras 159-234: Lista de sonda con anotación) de genes distintivos IL13.
Figuras 235-381: Lista de sonda con anotación' de 807 genes inducibles por IFN .
Figuras 382-383: Lista con identificadores de detectores únicos, identificadores de AR mi y secuencias.
Figura 384a y 384b: La prevalencia de genes inducibles por IFN tipo 1 entre aquellos más sobre expresados en pacientes con DM y PC se puede usar para identificar pacientes con registro positivo de gen distintivo inducible por IFN tipo 1, la figura 384a mapa de calor que representa 24 donadores saludables normales, 20 pacientes con PM¡ y 22 pacientes con DM y 136 series de sonda identificadas como tanto inducible por IFN tipo 1 como significantemente ' sobre expresado (valor q < 0.05 y veces de cambio > 2) , comparando 42 pacientes con DM y PM con 24 donadores saludables normales. La primera barra horizontal negra, representa ,los donadores saludables normales; la segunda barra horizontal, etiquetada baja, representa pacientes con un registro distintivo de gen inducible por IFN tipo 1 (veces de cambio < 4); la tercera barra horizontal, etiquetada moderada, representa pacientes con registro distintivo de gen inducible I por IFN tipo 1 moderado (4 < veces de cambio < 10) , y la I cuarta barra horizontal, etiquetada alta, representa pacientes con un registro alto de gen distintivo induqible por IFN tipo 1 (es decir, registro distintivo positivo)', la figura 384b trazo de dispersión de los registros distintivos de genes inducibles por IFN tipo 1 para los mismos sujetos en la figura 384a estratificado por donadores saludables i normales, registro distintivo débil, registro distintivo moderado y registro distintivo alto. IFN=interferón; DM=dermatomiositis ; PM=polimiositis .
Figura 385a-385c: Las mediciones de transcr pto inducibles por IFN tipo 1 longitudinales específicas; del paciente, tienen utilidad como biomarcadores para medir la actividad de enfermedad con DM y PM, la figura 385a registros de compuestos de gen individual y valores de veces de cambio usando un registro compuesto de 13 genes y medicionés de i transcripto individuales para IFI27, IFI44, IFI44L y ¡RSAD2 para 21 pacientes en la visita 1 y para 36 donadores saludables normales. Los pacientes son agrupados por actividad de enfermedad medida clínicamente moderada o relativamente baja ( ITAX < 6) y alta actividad de enfermedad. Después del ajuste de prueba múltiple, no existe diferencia significante entre donadores saludables normales y pacientes con MITAX = 6 para cualquiera de los 4 genes o los registros compuestos de 13 genes. Existen diferencias significantes en la comparación. Existen diferenco.as significantes en la comparación de donadores saludables normales contra pacientes con MITAX > 6, y comparación de pacientes con MITAX = 6 contra MITAX > 6, para todos' los genes y registros compuestos de gen (véase Tabla 8) J La I figura 385b Análisis específico del paciente para' 18 i pacientes con alguna variación en la actividad de¡ la enfermedad medida por MITAX y la figura 385c 3 pacientes sin cambio en MITAX a través del estudio. Registros de compuesto de gen, valores de cambio de veces y valores p netosi, se proporcionan para cada uno de los 18 pacientes en sus I visitas, con valores MITAX más bajos a más altos sobre el curso del estudio. Pacientes con variación en MITAX mostraron i cambios de expresión de gen concordantes altamente i significantes para todos los registros compuestos de gen/genes excepto para IFI44 después del ajuste; pacientes sin variación en MITAX no mostraron esencialmente cambios de expresión de gen, aunque el tamaño de muestra también| fue pequeño para llevar significancia estadística. Todos los registros compuestos de gen y valores de cambio de veces | se calcularon con relación a la mediana de los 36 donadores saludables .
Figura 386a y 386b. Pacientes con DM y , PM demuestran una correlación entre el registro MITAX y registro compuesto de 13 genes de IFN tipo 1 a partir de sangre periférica, la figura 386a Comparaciones entre los registros de MITAX y el registro compuesto de 13 genes para 6 pacientes (BGE15 , BGE99 , BGE10 , BGE106, BGE119, y BGE147) con al menos 4 visitas totales. La línea sólida negra y el eje-y más a la i derecha representan registros de MITAX, mientras la línea i negra punteada y el eje-y más a la izquierda, represéntan registros compuestos de 13 genes. La designación "H" eri los trazos para BGE15 y BGE147 representan las visitas anunciadas, la figura 386b Se observa una correlación adicional para pacientes BGE92 entre el registro compuesto de 13 genes y los niveles de CK. La línea negra punteada |y el eje-y más a la derecha en el trazo más a la izquiérda, representa los niveles de CK para este paciente DM=dermatomiositis; PM=polimiositis ; CK= cinasa creatina.1 Figura 387a y 387b: Fuerte elevación dé la expresión del gen inducible por IFN tipo 1 en recaída de enfermedad que anuncia WB en varios pacientes con DM PM.
Ocurren tres visitas en las cuales la enfermedad se cre'e clínicamente estable mejorando, todavía el paciente desarrolla una recaída clínica 6-35 días después, La expresión del gen inducible por IFN significante, incrementa en cada una de estas 3 visitas "anunciadas" que las recaídas podrían ocurrir pronto, la figura 387a listado Tabular de cambios de expresión para el registro compuesto de 13 genes.
La Columna muestra: muestras de paciente; días entre vis'i [tas ¦ i anunciadas (anuncio-V) y recaída (recaída V) ; cambios de I registro MITAX entre anuncio-V y recaída-V; incrementó en veces en la expresión del gen a partir de la visita previa anuncio-V. la figura 387b Representación gráfica de los registros compuestos de 13 genes. Cada una de las visitas medias (#3) es la visita anunciada; el registro MITAX fue estable o mejorado comparado con la visita previa (#2), pero los registros compuestos de 13 genes han incrementado significantemente, posiblemente anunciando las recaídas confirmadas por los registros MITAX incrementados en la siguiente visita (#4). IFN=interferón; DM=dermatomiósitis ; PM=polimiositis .
Figura 388a-388c: Otros registros distintivos inducibles por citocina no difieren entre pacientes moderados y severos con DM o PM y no se correlacionan con la actividad de la enfermedad, la figura 388a Genes distintivos inducibles por citocina para TNF- , IL-?ß, IL-10, IL-13, y GM-CSF para 21 pacientes en la visita 1 y para 36 donadores saludables normales. Los pacientes son agrupados por actividad | de enfermedad relativamente baja o moderada clínicamente medida y (MITAX < 6) y actividad de enfermedad alta (MITAX > , 6) . Después del ajuste de prueba múltiple, existe una diferencia significante entre donadores saludables normales y pacientes con un MITAX = 6 para todas las 5 genes distintivos inducibles por citocinas. Existe también una diferencia significante entre donadores saludables normales y pacientes i con una MITAX > 6 para todos los 5 genes distintivos i inducibles por citocina. Sin embargo, no existe diferencia significante entre pacientes con un MITAX = 6 contra MITAX > 6 para cualquiera de las 5 genes distintivos inducibles por i citocina (véase Tabla 8) . La figura 388b: Análjisis específicos del paciente para 18 pacientes con alguna variación en actividad de enfermedad medida por MITAX la figura 388c 3 pacientes sin cambio en la actividad MITAX a través del estudio. Los genes distintivos inducibles' por citocina y valores-p netos, se proporcionan para cada uno de los 18 pacientes en sus visitas con los valores MITAX1 mas i bajos a más altos sobre el curso del estudio. Pacientes con variación en MITAX no mostraron cambios de expresión de gen concordante significante para cualquier gen distintivo inducible por citocina; pacientes sin variación MITAX no mostraron esencialmente en la expresión del gen ya sjea a pesar de que el tamaño de la muestra también fue pequeño i para inflamatoria. El paciente puede tener la enfermedad, trastorno o condición como un resultado de investigación experimental, por ejemplo, puede ser un modelo experimental desarrollado por la enfermedad, trastorno o condición.
Alternativamente, el paciente puede tener la enfermedad, trastorno o condición en la ausencia de manipulación experimental. Los pacientes incluyen humanos, ratones, ratas, caballos, cerdos, gatos, perros y cualquier animal usado para investigación.
Una enfermedad, trastorno o condición inducibL por IFN tipo I, es cualquiera que exhibe una gen distintivo o perfil de expresión de marcador PD de IFNOÍ dlIFN tipo I. Un perfil de expresión de marcador de PD y una; gen i distintivo, se entenderán por ser equivalentes. Estas enfermedades, trastornos o condiciones incluyen aquellos con un componente autoinmune, tal como lupus eritematoso i sistémico, diabetes mellitus dependiente de insulina, enfermedad del intestino inflamatorio (que incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, y enfermedad Celiasa) , esclerosis múltiple, psoriasis, tiroiditis autoinmune, artritis reumatoide, glomerulonefritis , miositis inflamatoria idiopática, tal como miositis de cuerpo de inclusión o dermatomiositis o polimiositis o miositis no específica, o I miopatía necronizante , síndrome de Sjogren, vasculitis, y sarcoidosis. Otras enfermedades, trastornos o condiciones incluyen enfermedad de injerto contra hospedero y rechazo | al trasplante .
Si el paciente es un paciente con miositis, el paciente puede tener miositis de cuerpo de inclusión dermatomiositis o polimiositis . El paciente con miositis í puede tener un registro de escapa de Intensión a Tratamiento de Miositis alto o bajo (MITAX) . Uno de habilidad en el arte podrá fácilmente ser capaz de determinar el registro MITAX de un paciente con miositis. Véase, por ejemplo, Walsh RJ, Pinkus JL, et al. Type I interferon- inducible gene expression j in blood is present and reflects disease activity in dermatomyositis and polymyositis . Arthritis Rheum. ¿007; 56 (11) : 3784-92, incorporada por referencia. Un registro MITAX alto puede ser aproximadamente mayor de 6. Un registro MITAX bajo puede ser aproximadamente menos de o igual El paciente con miositis puede alternativamente o adicionalmente tener un registro distintivo de gen inducible por IFNa o IFN tipo I moderado o fuerte. Un registro distintivo de! gen inducible por IFNa o IFN tipo 1 puede ser débil si se asigna un registro aproximadamente menos de 4, moderado si se asigna un registro alrededor o aproximadamente mayor de 4 pero menos de 10, y si se asigna un registro alto de aproximadamente 10 o mayor de 10. Aquellos de habilidad en el arte podrán entender fácilmente y ser capaces de determinar el registro distintivo de gen inducible por IFNa o IFN tipo I. Véase',| por ejemplo, Yao, Y, Jallal J, et al. Development of Potential Pharmacodynamic and Diagnostic Markers for Anti-IFN-a onoclonal Antibody Triáis in Systemic Lupus Erythematosus . Human Genomics and Proteomics . 20?8; Volúme 2009, Article ID 374312, doi : 10.4061/2009/374312, incorporado por referencia.
Una enfermedad, trastorno o condición autoinrruane i puede ser cualquier enfermedad, trastorno o condición en la cual el sistema inmune activa una respuesta inmune cuando no existen sustancias extrañas para combatir y el sistema inmune normalmente protector del cuerpo causa daño a sus propios tejidos por auto ataque erróneamente. Estas enfermedades, trastornos o condiciones incluyen, esclerosis múltiple, Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípd do, i enfermedad autoinmune Addison, enfermedades autommunes de I las glándulas suprarrenales, encefalomielitis alérgica, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune, trombocitopenia neonatal autoinmune, neutropenia autoinmune, ooforitis autoinmune y orquitis, trombocitopenia autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, pénfigo buloso, cardiomiopatía, síndrome de cardiotomía, dermatitis de enfermedad celiaca, hepatitis activa crónica, síndrome de disfunción inmune de fatiga crónica (CFIDS) , neuropatía desmielinante inflamatoria crónica, síndrome Churg-Strauss , pénfigo cicatricial, síndrome de C EST, enfermedad |de aglutinina fría, Enfermedad de Crohn, enfermedad de depósito denso, lupus discoide, crioglobulinemia mezclada esencial, fibromialgia-fibromiositis, glomerulonefritis (por ejemplo, nefropatía IgA) , enteropatía sensible al gluten, síndrome del Buen Pastor, enfermedad de Graves, Guillain-Barre , hipertiroidismo (es decir, tiroiditis de Hashimoto) , fibrbsis I pulmonar idiopática, enfermedad idiopática Addison, i trombocitopenia púrpura idiopática (ITP) , neuropatía jlgA, i artritis juvenil, liquen plano, lupus eritematoso, enfermedad de Meniere, enfermedad de tejido conectivo combinada, esclerosis múltiple, Miastenia Gravis, miocarditis, diabetes mellitus mediada inmune o tipo 1, miastenia gra is, miocarditis, neuritis, otras insuficiencias de glánd las endocrinas, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policrondritis , Poliendocrinopatías, síndrlmes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis dermatomiositis , agamaglobulinemia primaria, post- I, i cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, fenómeno de Raynauld, policondritis reincidente, síndrome Reiter, enfermedad cardiaca reumática, artritis reumatbide, sarcoidosis, escleroderma , síndrome de Sjogren, síndrome del hombre tieso, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematosos , arteritis takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, colitis ulcerativa, urticaria, uveítis, Uveítis Oftalmía, vasculitidos tales como vasculitis herpetiformis por dermatitis, vitíligo granulomatosis de Wegener.
Un trastorno, enfermedad o condición inflamatoria puede incluir asma, trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios caracterizados por inflamación mediada tipo-2, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , encefalitis, enfermedad del intestino inflamatorio, golpe séptico, espondiloartropatía no diferenciada, artropatía no diferenciada, artritis, osteolisis inflamatoria e inflamación crónica que resulta de infecciones virales o bacterianas .
El paciente puede comprender un perfil ARNmi diferencialmente regulado. Un perfil ARNmi diferencialmente regulado puede ser uno en el cual una muestra de tejido del paciente exhibe expresión incrementada de uno o más ARNmis con relación a una muestra de tejido de control del paciente o con relación a un individuo de control saludable. Un perfil de ARNmi diferencialmente regulado puede ser uno en el 1 _;ual una muestra de tejido del paciente exhibe expresión reducida de uno o más ARNmi con relación a una muestra de control del paciente o con relación a un individuo de control saludable. Un perfil de ARNmi diferencialmente regulado puede ser uno en el cual, una muestra de tejido del paciente exhibe |tanto expresión incrementada de uno o más ARNmi con relación a una neutralizar la actividad de IFNa. Uno de habilidad en el a te está bien consciente de la preparación y formulación de tales agentes biológicos y métodos de su administración.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo sintético, un anticuerpo monoclonal, anticuerpos policlonales , un anticuerpo recombinantemente producido, un intracuerpo, un anticuerpo multiespecífico (que incluye anticuerpos , bi específicos) , un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un Fv de cadena única (scFv) !(que incluye scFv bi-específico) , una molécula BiTE, un anticuerpo de cadena única, fragmentos Fab, un fragmento F(ab'), >un Fv de enlace disulfuro (sdFv) , o un fragmento enlazante al epítope de alguno de los anteriores. El anticuerpo puede ser alguno de una molécula de inmunoglobulina o porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina. Además, el anticuerpo puede ser de algún isotipo. Por ejemplo, puede ser alguno de los isotipos IgGl, IgG2 , IgG3 o IgG4. El anticuerpo puede ser un anticuerpo de longitud completa que comprende regiones variables o constantes, ¡o un fragmento enlazante al antígeno, tal como un anticuerpo de cadena única, o un fragmento Fab o Fab' 2. El anticuerpo también puede ser conjugado o enlazado a un agente terapéutico, tal como una citocina o un isótopo radioactivo.
Un segundo agente distinto al agente que sé une i para modular la actividad de IFNa, puede ser administrado al paciente. Segundos agentes incluyen, pero no se limitan fármacos anti-inflamatorios no esteroidales tales como ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, diclofenaco, piroxicam, cetoprofeno, diflunisal, nabumetona, etodolaco, y oxaprozm, indometacina; fármacos anti-malariales tales como hidroxicloroquina; hormonas corticoesteroides , tales como prednisona, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona; metotrexato; agentes inmunosupresores , tales como azatioprina y ciclofosfamida ; y agentes biológicos, que por ejemplo, dirigen las células T tales como Alefacépt y i Efalizumab, o TNFOÍ objetivo, tal como, Enbrel, Remicade y Humira. j El tratamiento con el agente puede resultar | en neutralización del perfil de AR mi diferencialmente regulado El tratamiento con el agente puede resultar en una reducción I en uno o más síntomas del trastorno o enfermedad mediada por un IFNa o IFN tipo I. El tratamiento con el agente puede resultar en algunos brotes relacionados con el trastornL o enfermedad mediada por un IFNa o IFN tipo I . El tratamiento con el agente puede resultar en pronóstico mejorado para el paciente que tiene el trastorno o enfermedad mediada por¡ IFNa o IFN tipo I. El tratamiento con el agente puede resulta:: en una calidad de vida superior para el paciente. El tratamiento i con el agente puede aliviar la necesidad de co-administrar segundos agentes o puede disminuir la dosificación de la administración del segundo agente al paciente. El tratamiento con el agente puede reducir el número de hospitalizaciones del paciente que están relacionadas con el trastorno enfermedad mediada por un IFNa o IFN tipo I.
El agente que se une a, y modula la actividad | de IFNa o IFN tipo I puede neutralizar un perfil de ARNmi diferencialmente regulado. La neutralización del perfil de I ARNmi diferencialmente regulado puede ser una reducción eh al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco/ al menos siete, al menos ocho, al menos ten, al menos doce1, al menos quince, al menos veinte, al menos veinticinco, al menos menos treinta y cinco, al menos cuarenta/ al menos cuarenta y cinco, o al menos cincuenta ARNmi regulados ascendentemente . Los ARNmi regulados ascendentemente pueden incluir algunos de aquellos detectados por o incluidos eri las Tablas 2 o 4 o como se muestra en las hojas de las figuras 382-383. La neutralización del perfil de ÁRNmi diferencialmente regulado puede ser una reducción de al menos i ' 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 7% al menos 8%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, 1 p al menos 90% de alguno de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos ten, al menos doce, al menos quince, al menos veinteI, al menos veinticinco, al menos treinta, al menos treinta y cinco, al menos cuarenta, al menos cuarenta, y cinco, o al menos cincuenta genes regulados ascendentemente en algún perfil de ARNmi diferencialmente regulado. Alternativamente, la neutralización del perfil de ARNmi diferencialmente regulado se refiere a una reducción de expresión de ARNmi regulados ascendentemente que está dentro de a lo sumo 50% lo sumo 45%, a lo sumo 40%, a lo sumo 35%, a lo sumo 30% j lo sumo 25%, a lo sumo 20%, a lo sumo 15%, a lo sumo 10%|, a lo sumo 5%, a lo sumo 4%, a lo sumo 3%, a lo sumo 2%, o al lo i sumo 1% de niveles de expresión de aquellos ARNmi en una i muestra de control. Si el agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I es un agente biológico, tal como un anticuerpo, el agente puede neutralizar el perfil de IFNa o IFN tipo I a dosis de 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hastia 10 mg/kg, 0.3 hasta 3 mg/kg, 0.3 hasta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/kg, 5 hasta 30 mg/kg, 10 hasta 30 mg/kg, 1 hasta 10 mg/kg, 3 hasta 10 mg/kg, o 1 hasta 5 mg/kg.
La neutralización del perfil de ARNmi I diferencialmente regulado puede ser un incremento en la expresión regulada descendentemente de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos diez, al menos doce, al menos quince, al menos veinte, al menos veinticinco, al menos treinta, al jnenos treinta y cinco, al menos cuarenta, al menos cuarenta y cinco, o al menos cincuenta RNAmis. Los ARNmi regulados descendentemente pueden incluir algunos de estos detectados por o incluidos en las Tablas 3 o 5 o como se muestra en las láminas de figuras 382-383. La neutralización de gé:ies regulados descendentemente en un perfil de ARNmi i diferencialmente regulado es un incremento de al menos 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 7%, al menos, 8%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 25%, al menos 30%!, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, o al menos 90%, o al menos 100%, o al menos 125%, o al menos 130%, c al menos 140%, o al menos 150%, o al menos 175%, o al menos 200%, o al menos 250%, o al menos 300%, o al menos, 500;% de alguno de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos diez, al menos doce, al menos quince, al menos veinte, o al menos veinticinco ARNmis cuya expresión es regulada descendentemente en algún perfil de ARNmi. Alternativame te , la neutralización del perfil de ARNmi diferencialmente regulado se refiere a un incremento en la expresión de ARSImis a dentro de lo sumo 50%, a lo sumo 45%, a lo sumo 40%,¦ a lo sumo 35%, a lo sumo 30%, a lo sumo 25%, a lo sumo 20%,' a lo sumo 15%, a lo sumo 10%, a lo sumo 5%, a lo sumo 4%, , a lo sumo 3%, a lo sumo 2%, o a lo sumo 1% de niveles de expresión de aquellos ARNmi en una muestra de control. Si el agent'e que se une a, y modula la .actividad de IFNa o IFN tipo I es |un agente biológico, tal como un anticuerpo, el agente puede neutralizar el perfil diferencialmente regulado de ARNmi dosis de 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hasta 10 mg/kg, 0.3 hasta 3 mg/kg, 0.3 hasta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/ 5 hasta 30 mg/kg, 10 hasta 30 mg/kg, 1 hasta 10 mg/kg, 3 hasta 10 mg/kg, o 1 hasta 5 mg/kg.
El paciente puede comprender además, un perfil de I expresión de marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I i El perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o1 IFN tipo I puede ser un perfil fuerte, un perfil moderado, o un perfil débil. El perfil de expresión de marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I puede ser fácilmente designado c¡orno ¦ i fuerte, moderado, o débil determinando las veces de disregulación del perfil de expresión del marcado^ PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente, (por ejemplo, ¦ i las veces de incremento en la expresión de marcadores PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados ascendentementíe en el paciente), con relación a un paciente (s) de control o muestra (s) de control y comparando las veces de disregulación del paciente con aquellas de otros pacientes que tienen un perfil de expresión de marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I. El perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I puede ser alguno descrito en el documento PCT/US2007/024947 presentado en Diciembre 6, 2007, en la presente incorporado por referencia.
El grupo de genes que puede ser incluido en el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o ÍFN tipo I del paciente puede ser MX1, LY6E , IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RASD2 , e IFI44. Los genes o genes detectados por las sondas pueden incluir IFI44, IF127, IFI44L, DNAPTP6, LAMP3 , LY6E , RSAD2 , HERC5 , IF16, ISG15, 0AS3, SIGLEC1, 0AS2, USP18 , RTP4 , IFIT1, MX1 , 0AS1, EPSTI1, PLSCR1, e IFRG28. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los genes pueden incluir cualquiera de al menos 2, cualquiera de al menos 3, cualquiera de al menos 4, cualquiera de al menos 5, cualquiera de al menos 6, cualquiera de al menos 7, cualquiera de al menos 8, cualquiera de al menos 9, cualquiera de al menos ib, o cualquiera de al menos 11, o cualquiera de al menos 12, o cualquiera de al menos 13, o cualquiera de al menos 1 , o cualquiera de al menos 15, o cualquiera de al menos 16, o cualquiera de al menos 17, o cualquiera de al menos 18, o cualquiera de al menos 19, o al menos 20, o cualquiera de al menos 21, o cualquiera de al menos 22, o cualquiera de al i menos 23, o cualquiera de al menos 24, o por lo menos 2|5 , o cualquiera de al menos 26, o cualquiera de al menos 27, o cualquiera de al menos 28, o cualquiera de al menos 2¡9, o cualquiera de al menos 30 de LAMP3 , DNAPTP6 , FLJ31033, HERC6 , SERPING1, EPSTI1, RTP4 , OAS1, FBX06 , IFIT2, IFI44, OÁS3, BATF2 , ISG15, IRF7, RSAD2 , IFI35, OAS1, LAP3 , IFIT1, IFITS, PLSCR1, IFI44L, MS4A4A, GALM, UBE2L6 , TOR1B, SAMD9L, HERC5 , TDRD7, TREX1 , PAR 12 , y AXUD1. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas | de figuras 235-381. i Los marcadores de PD inducibles por IFNOÍ en i un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IF127, SIGLEC1, RSAD2, IF16, IFI44L, IFI44, USP18, IFIT2 , SAMD9L, i BIRC4BP, DNAPTP6, OAS3 , LY6E, IFIT1, LIPA, LOC129607, ISG15, PARP14, MX1, OAS2, 0AS1, CCL2 , HERC5 , OAS1. Los marcadores de I PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en lias láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa ehl un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IFIT1, IFIT3, IRF7, IF16, IL6ST, IRF2 , LY6E, MARCKS, MX1 , MX2 , OAS1, EIF2AK2, ISG15, STAT2 , OAS3 , IFI44, IFI44L, HERC5 , RA38B , I LILRA5 , RSAD2, y FCH02. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al ¦ i menos uno o más genes listados en las láminas de figuras: |235¦ 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes SERPIÑG1, IFIT2, IFIT3, IF16, LY6E, MX1, OAS1, ISG15, IF127, OÁS3, IFI44, LA P3, DNAPTP6 , ETV7 , HERC5 , OAS2, USP18 , XAF1, RT1P4 , SIGLEC1, y EPSTI1. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381 Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un I perfil de expresión pueden incluir al menos genes SERPIÑG1, i IFIT2, IFIT3, IF16, LY6E , MX1 , OAS1, ISG15, IF127, OAS3 , IFI44, LAMP3, DNAPTP6 , ETV7 , HERC5 , 0AS2, USP18 , XAF1, RIP4, SIGLEC1, EPSTI1, y RSAD2. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además', al i menos uno o más genes listados en las láminas de figuras ¡235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes BCL2 , BAK1, BAD, BAX, y BCL2L1. Los marcadores de PD inducibles por ' IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes RTP4 , I RSAD2, HERC5, SIGLEC1, USP18 , LY6E, ETV7 , SERPING1, IFIT3 , 0AS1, HSXIAPAF1, G1P3 , MX1, OAS3 , IF127, DNAPTP6 , LAMP3 , EPSTI1, IFI44, OAS2 , IFIT2, y ISG15. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas, |de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa eni | un perfil de expresión pueden incluir al menos genes LAMI?3 , SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7 , RTP4 , SERPING1, HERC5 , XA. 1 , MX1, EPSTI1, 0AS2, 0AS1, 0AS3 , IFIT3 , IF16 , USP18 , RS D2 , IFI44, LY6E, ISG15, y IF127. Los marcadores de PD inducibO.es I por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir ademásl, al I menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 2|35 381. 1 Los marcadores de PD inducibles por IFNa en | un perfil de expresión pueden incluir al menos genes DNAPTP6 , EPSTI1, HERC5 , IF127, IFI44, IFI44L, IF16, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3 , LY6E, MX1 , OAS1, 0AS2 , OAS3, PLSCR1 , RSAD2 , RTP4, SIGLEC1, y USP 18. Los marcadores de PD inducibles por I IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además,, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa enj un perfil de expresión pueden incluir al menos genes SAMD9L, IF16, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6 , DAPP1 , IL1RN, CEACAM1 , OAS1, IF127, OAS3, IFI44L, HERC5 , IFIT1, EPSTI1, isjül5, SERPING1, OAS1, GBP1, y MX1. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir ademá , al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235- 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en |un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IF16, RSAD2, IFI44, IFI44L, IF127, MXl, IFIT1, ISG15, LAMP3 , 0AS3 , 0AS1, EPSTI1, IFIT3, 0AS2 , SIGLEC1, y USP 18. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en 1 las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en | un perfil de expresión pueden incluir al menos genes I¡F16, RSAD2, IFI44, IFI44L, IF127, MXl , IFIT1, HERC5 , ISG15, LA P3, OAS3, 0AS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, LY6E, SIGLEC1, y USP18. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil | de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381. ' Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IF16, RSAD2, IFI44, IFI44L, IF127, MXl, y IFIT1. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados én | las láminas de figuras 235-381. 1 Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes SAMD9L, IF16, IFI44, IFIT2, OASl', IF127, 0AS3 , IFI44L, HERC5 , XFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1 , OASl, GBP1 , y MXl. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en1 un I perfil de expresión pueden incluir al menos genes IF127, I RSAD2, IFI44L, IFI44, 0AS1, IFIT1, ISG15, 0AS3 , HERC5 , MX1, ESPTI1, IFIT3, y IF16. Los marcadores de PD inducibles i por i IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además; al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381. ! Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un j perfil de expresión pueden incluir al menos genes IFI44L, RSAD2, IF127, e IFI44. Los marcadores de PD inducibles' por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir ademásj, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras '235 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa enj un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IFI44L y RSAD2. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil I de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa eri un i perfil de expresión pueden incluir al menos gene IFI44L. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más ¡genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFN en, | un perfil de expresión pueden incluir al menos gene RSAD2. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
El paciente que comprende el perfil diferencialmente regulado de ARNmi puede además comprender marcador (es) PD de IFNa o IFN tipo I regulado (s) descendentemente. Los marcadores PD regulados descendentemente pueden incluir algún uno, algún dos, algún tres, algún cuatro, algún cinco, algún seis, o algún siete, de los genes CYP1B1, TGST1, RRAGD, IRS2, MGST1, TGFBR3 RGS2.
El paciente que comprende el perfil diferencialmente regulado de ARNmi puede además comprender la regulación ascendente de la expresión de algún número de subtipos IFN tipo I o IFNa. Los subtipos IFN tipo I o, IFNa pueden incluir alguno más de uno, más de dos, más de tres, más de cuatro, más de cinco, más de seis, más de siete más de ocho, más de nueve, o más de diez subtipos IFN tipo I o IFNa. Estos subtipos pueden incluir IFNal, IFNa2, IFjNa4, IFNa5, IFNa6, IFNa7, IFNa8 , IFNalO, IFNal4, IFNal7, IFNa21, IFN , o IFNa). El paciente puede incluir la regulación ascendente de la expresión de los subtipos de IFN IFNal, Además, el paciente puede sobre expresar o tener un tejido que sobre expresa un subtipo .IFN tipo I al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 100%, al menos 125%, al menos 150%, o al menos 200%, o al menos 300%, o al menos 400%, o al menos 500% de aquel del control. El subtipo IFN tipo I puede ser alguno de IFNal, IFNa2, IFN 4, IFNa5, IFNa6 , IFNa7 , IFNa8 , IFNalO, IFNal4, IFNal7, IFN 21, ???ß IFNo. El subtipo IFN tipo I puede incluir todos de IFNal, IFNa2, IFNOÍ8 , e IFNal4.
El paciente puede comprender además, ¦ | o alternativamente comprender alteraciones en los nivelesi de proteína en suero. El paciente puede tener niveles incrementados en suero de proteínas tales como adiponectL.na , alfa- fetoproteína, apolipoproteína CIII, beta-2 microglobulina, antígeno de cáncer 125, antígeno de cáncer 19-9, eotaxina, FABP, factor VII, ferritina, IL-10, IL-12p70, í IL-16, IL-18, IL-lra, IL-3, MCP-1, MMP-3, mioglobina, SGOT, factor de tejido, TIMP-1, TNF RII, TNF-alfa, VCA I, vWF .
El paciente puede tener niveles incrementados en suero de cualquiera 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14; 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22, 23, 24, 25, o 26 de ;e¡stas proteínas en suero. El nivel incrementado puede ser al ¡menos menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, |al menos 75%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 100%, | al menos 125%, al menos 150%, o al menos 200%, o al menos 300%, o al menos 400%, o al menos 500% de aquel de un control, por ejemplo, un sujeto saludable. La alteración puede ser una reducción en niveles en suero de proteínas tales como BDSJK, complemento 3, Ligando CD40, EGF, ENA-78, EN- AGE, IGF-1, i MDC, mieloperoxidasa, RANTES, o trombopoyetina . El paciente puede tener niveles en suero reducidos de cualquiera de 1|, 2, I 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o 11 o estas proteínas. El nivel reducido puede ser al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al i menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos í 90%, o al menos 100% de aquel de un control, por ejemplo, un I sujeto saludable. El perfil marcador de PD puede comprender uno o más de estos niveles en suero incrementados o reducidos de proteínas El paciente puede comprender además, uto- i anticuerpos que se enlazan a alguno de los siguientes auto- ! antígenos: (a) Resistencia 1 al Mixovirus (virus de la influenza) , proteína p78 inducible por interferón; ' (b) variante c de transcripto, exceso 5; (c) proteasoma (posoma, macropaina) subunidad activadora 3 (PA28 gama; Ki) transe; (d) receptor de ácido retinoico, alfa; (e) Proteína 1 de 10 kDa de choque por calor (chaperonina 10); (f) tropomiosina 3; (g) miembro 1 de la familia A, del dominio de homología similar a pleckstrina; (h) proteína 1 asociada con el citoesqueleto; (i) Antígeno A2 del síndrome Sjogren (auto-antígeno SS-A/Ro de ribonucleoproteína de 60 kDa) (j) Deshidrogenasa de NADH (ubiquinona) 1, subcomplejo 1 alfa/beta, 8 kDa; (k) Homólogo 1 del gen E de distribución nuclear NudE (A. nidulans) ; (1) Cáncer de colon sin polippsis tipo 2 del homólogo 1 MutL (E. coli) ; (m) proteín'a 2 j interactuante de repetición rica en leucina (en FLII);¡ (n) tropomiosina 1 (alfa); (o) espartina, paraplej ia 20 espástica (Síndrome Troyer) ; (p) proteína de preimplantación, variante de transcripto 1; (r) proteína ribosomal mitocondrial L45; (s) Log homo de Lin-28 (C. elegans) ; (t) proteína 1 alf'a de I 90 kDa de golpe de calor; (u) log Z homo de dom-3j (C. elegans) ; (v) polipéptido 2 intermediario ligero, citoplásmico, dineína; (w) Sustrato 1 de toxina botulinum C3 i relacionada con Ras (proteína de enlace a GTP pequeña, de la familia rho) ; (x) variante de transcripto 2, X puntb de rompimiento 2 de sarcoma sinovial; (y) moesina; (z) variante de transcripto 1 de homólogo hornero (Drosophila) ; (aa) Control general GCN5 de síntesis de aminoácido 5 similar a 2 (levadura) ; (bb) factor 1 gama de elongación de la traducción eucariótica; (ce) factor 1 delta de elongación del la traducción eucariótica; (dd) Transcripto 3 inducible por, Idaño a ADN; (ee) Proteína gamma intensificadora de erilace Las muestras incluyen cualquier fluido o tejido biológico tal como sangre completa, suero, músculo, saliva, orina, fluido sinovial, médula ósea, fluido cerebroespinal, secreciones nasales, esputo, fluido amniótico, fluido de lavado broncoalveolar , células mononucleares de sangre periférica, células blancas de la sangre completas, células de nodo linfático, células de los bazos, células de la amígdala, o piel. Las muestras se pueden obtener 1 por cualquiera de los medios conocidos en el arte. i Se obtienen perfiles de ARNmi en las muestras (antes y después de la administración del agente) .' Se I comparan los perfiles de ARNmi en las muestras, La comparación puede ser del número de ARNmi presente en| las muestras o puede ser de la cantidad de ARNmi presente erl las muestras, o alguna combinación de los mismos. La varianzá que indica eficacia del agente terapéutico puede ser indicada si el número o nivel (o alguna combinación de los mismos) de ARNmi regulados ascendentemente se reduce en la muestra obtenida después de la administración del agente terapéutico con relación a la muestra obtenida antes de la administración del agente terapéutico. El número de ARNmi regulados ascendentemente puede reducir por al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, o al menos 10. El nivel de cualquiera de los ARNmi dados regulados ascendentemente puede reducir por al menos 10%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, o al menos 95%. El número de ARNmi regulados ascendentemente con niveles reducidos puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al meaos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, ó al menos 35. Cualquier combinación de nivel reducido y número reducido de ARNmi regulados ascendentemente puede indicar eficacia. La varianza que indica eficacia del agente terapéutico puede ser indicada si el número o nivel (o alcuna combinación de los mismos) de ARNmi regulados descendentemente se reduce en la muestra obtenida después de í la administración del agente terapéutico con relación a la muestra obtenida antes de la administración del agente terapéutico. El número de ARNmi regulados descendentemente puede reducir por al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4 , al menos 5 , al menos 6 , al menos 7 , al menos 8 , al menos 9, o al menos 10. El nivel de cualquier ARNmi, dado regulado descendentemente puede incrementar por al menosj 10%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, o al menos 95%. El número de ¡ARNmi regulados descendentemente con niveles incrementados ,puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos "30, ó al menos 35. Cualquier combinación de nivel incrementado y número reducido de AR mi regulados descendentemente puede indicar eficacia.
La muestra obtenida del paciente se puede obtener previo a una primera administración del agente, es decir] el paciente no es tratado previamente con el agente.
Alternativamente, la muestra obtenida del paciente puede I ocurrir después de la administración del agente en el curso del tratamiento. Por ejemplo, el agente puede haber sido administrado previo al inicio del protocolo de monitoreo.
Después de la administración del agente, se pueden obtener unas muestras adicionales a partir del paciente y se comparan marcadores de PD inducibles por IFNa e IFN tipo I en, las muestras. Las muestras pueden ser del mismo tipo o diferente tipo, por ejemplo, cada muestra obtenida puede ser! una muestra de sangre, o cada muestra obtenida puede serí una muestra de suero. Los marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I detectados en cada muestra pueden ser los ismos, pueden traslaparse sustancialmente, o pueden ser similares. i Las muestras se pueden obtener en alguna vez á:ites I y después de la administración del agente terapéutico. La i muestra obtenida después de la administración del agente terapéutico se puede obtener al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 12, o al menos 14 días después de la administración del agente terapéutico. La muestra obtenida después de la administración del agente terapéutico se puede obtener al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5; al menos 6, al menos 7, o al menos 8 semanas después de la administración del agente terapéutico. La muestra obtenida después de la administración del agente terapéutico se puede obtener al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, !o al menos 6 meses después de la administración del agente terapéutico.
Se pueden obtener muestras adicionales del paciente después de la administración del agente terapéutico. Al menos 2 , al menos 3 , al menos 4 , al menos 5 , al menos 6 , al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 12, al mimos 15, al menos 20, al menos 25 muestras se pueden obtener del paciente para monitorear el progreso o regresión de la enfermedad o trastorno con el tiempo. El progreso de la enfermedad se puede monitorear sobre un periodo de tiempo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos ano, menos 2 años, al menos 3 años, al menos 4 años, al menos años, al menos 10 años, o durante el tiempo de vida del paciente. Se pueden obtener muestras adicionales del paciente a intervalos regulares tal como mensualmente , bi-mensualmente , una vez cada tres meses al año, dos veces al año, o intervalos anuales. Las muestras se pueden obtener del paciente después de la administración del agente a intervalos regulares. Por ejemplo, las muestras se pueden obtener del paciente en una semana después de cada administración del agente, o en dos semanas después de cada administración! del agente, o en tres semanas después de cada administración, del agente, o en un mes después de cada administración! del agente, o en dos meses después de cada administración' del i agente. Alternativamente, múltiples muestras se pueden obtener del paciente después de cada administración i |del agente .
El progreso de la enfermedad en un paciente puede ser monitoreado en la ausencia de la administración de. un agente. Las muestras se pueden obtener periódicamente del paciente que tiene la enfermedad o trastorno. El progreso de la enfermedad se puede identificar si el número de incrementos de ARNmi en una muestra obtenida después | con relación a una muestra obtenida anteriormente. El número de ARNmi puede incrementar por al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, o al menos 10. El progreso de la enfermedad se puede identificar si el nivel de cualquiera de los 'ARNmi trastorno, no tratado por un agente. En este caso, se puede identificar la regresión si el número de AR mi disminuye en una muestra obtenida después con relación a una muestra obtenida anteriormente. El número de ARNmi puede reducir por al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, o al menos puede identificar la regresión de la enfermedad el nivel de cualquiera de los ARNmi dados regulados i ascendentemente disminuye por al menos 10%, al menos 20%j, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%. al menos 60%. al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, menos 95%. Se puede identificar la regresión la enfermedad si el nivel de cualquiera de los ARNmi dados regulados descendentemente incrementa por al menos 10%j, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos¡80%, í al menos 90%, o al menos 95%. El número de ARNmi regulados ascendentemente con niveles reducidos puede ser al menos 1, al menos 2 , al menos 3 , al menos 4 , al menos 5 , al menos 6 , al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, o al menos 35. El número de ARNmi regulados descendentemente con niveles incrementados puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4 , al menos 5 , al menos 6 , al menos 7 , al menos 8 , al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, o al menos 35. Se puede monitorear |la regresión de la enfermedad o progreso de la enfermedad obteniendo muestras sobre cualquier periodo de tiempo y en cualquier intervalo. Se puede monitorear la regresión de la enfermedad o progreso de la enfermedad obteniendo muest::as durante el curso de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas; al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 2 meses,' al i menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años al menos 4 años, al menos 5 años, al menos 10 años, o durante el tiempo de vida del paciente. Se puede monitorear la regre'sión de la enfermedad o progreso de la enfermedad obteniendo muestras al menos mensualmente , bi -mensualmente , una vez ¡cada tres meses al año, dos veces al año, o anualmente. ; Las muestras no necesitan obtenerse a intervalos estrictos.
La varianza en las muestras puede guiar estrategias de tratamiento de una enfermedad o trastorno. La estrategia de tratamiento puede ser dosificación de un terapéutico particular, o puede ser remoción o adición de terapéuticos particulares administrados a un paciente.
La invención también abarca métodos que emplean marcadores de PD inducibles por IFN para tratar, diagnosticar, pronosticar y monitorear miositis. Estos marcadores de PD inducibles por IFNa también pueden | ser usados para guiar dosificación y tratamiento de pacientes con miositis o modelos de enfermedad de miositis.
El perfil de expresión del marcador PD inducidle por IFNa o IFN tipo I puede comprender regulación ascendente o regulación descendente de cualquiera de los grupos o genes de perfil de expresión de marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I de los genes con relación a un control , por ejemplo, paciente saludable o muestra de tejido no enferme 5 de 1 un paciente. El gen o grupo de los genes puede inc¡ .uir cualquiera de al menos 2, cualquiera de al menos 3, cualquiera de al menos 4, cualquiera de al menosi 5, i cualquiera de al menos 6, cualquiera de al menos 7, cualquiera de al menos 8, cualquiera de al menos 9, í cualquiera de al menos 10, cualquiera de al menos 11, cualquiera de al menos 12, cualquiera de al menos ' 13, cualquiera de al menos 14,. cualquiera de al menos i 15, cualquiera de al menos 16, cualquiera de al menos 17, cualquiera de al menos 18, cualquiera de al menos i 19, cualquiera de al menos 20, cualquiera de al menos 21, cualquiera de al menos 22, cualquiera de al menos 1 23, cualquiera de al menos 24, cualquiera de al menos; 25, cualquiera de al menos 26 , cualquiera de al menos 27, cualquiera de al menos 28, cualquiera de al menos1 29, 1 cualquiera de al menos 30, cualquiera de al menos! 40, cualquiera de al menos 50 genes, cualquiera de al menos 75 Los marcadores de PD inducibles por IFNOÍ en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes SERPING1, IFIT2, IFIT3, IF16, LY6E , MX1 , 0AS1, ISG15, IF127, 0AS3, IFI44, LA P3, DNAPTP6 , ETV7 , HERC5 , OAS2 , USP18 , XAF1, RTP4 , SIGLEC1, y EPSTI1. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381 I Los marcadores de PD inducibles por IFNa en | un perfil de expresión pueden incluir al menos genes SERPING1, IFIT2, IFIT3, IF16, LY6E, MX1, 0AS1, ISG15, IF127, o s3, IFI44, LAMP3, DNAPTP6 , ETV7 , HERC5 , 0AS2 , USP18 , XAF1 , RTP4 , SIGLEC1, EPSTI1, y RSAD2. Los marcadores de PD inducibles por j IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir ademásj, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa enl un i perfil de expresión pueden incluir al menos genes RTP4 , RSAD2 , HERC5 , SIGLEC1, USP18 , LY6E , ETV7 , SERPING1 , IFIT3, OAS1, HSXIAPAF1, G1P3 , MX1 , OAS3 , IF127, DNAPTP6 , LAMP3 , i EPSTI1, IFI44, 0AS2 , IFIT2, y ISG15. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir I además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381 Los marcadores de PD inducibles por IFNa én un perfil de expresión pueden incluir al menos genes ?!???3 , SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2 , ETV7 , RTP4 , SERPING1, HERC5 , XAF1, MX1, EPSTI1, 0AS2, 0AS1, 0AS3 , IFIT3, IF16, USP18 , RSAD2 , IFI44, LY6E , ISG15, y IF127. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, | al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa ert un perfil de expresión pueden incluir al menos genes DNAPTP6 , EPSTI1, HERC5 , IF127, IFI44, IFI44L, IF16, IFIT1, IFIT3 , ISG15, LAMP3, LY6E , MX1, OAS1, 0AS2 , 0AS3 , PLSCR1, RS;AD2 , RTP , SIGLEC1, y USP 18. Los marcadores de PD inducibles' por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras ¡235¦ 381. 1 I Los marcadores de PD inducibles por IFNa en| un perfil de expresión pueden incluir al menos genes SAMD9L, IF16, IFI44, IFIT2, ZC3HAV1, ETV6 , DAPP1, IL1RN, CEAGAMI , OAS1, IF127, OAS3, IFI44L, HERC5 , IFIT1, EPSTI1, ISG15 , SERPING1, OAS1, GBP1, y MX1. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un i perfil de expresión pueden incluir al menos genes IF16, RSAD2, IFI44, IFI44L, IF127, MX1 , IFIT1, ISG15, LAMP3 , OAS3 , IF16, IFI44, IFIT2 , 0AS1, IF127, OAS3 , IFI44L, HERC5 , IFIT1, EPSTI1 , ISG15, SERPING1 , OAS1, GBP1 , y MX1. Los marcadores | de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión puejlen incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en | un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IFlj 27, RSAD2, IFI44L, IFI44, 0AS1, IFIT1, ISG15, 0AS3, HERC5 , MX1, ESPTI1, IFIT3, y IF16. Los marcadores de PD inducibles! por i IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además , al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235 381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un j perfil de expresión pueden incluir al menos genes IFÍ:4L, RSAD2, IF127, e IFI44. Los marcadores de PD induciblés' por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además1, al I menos uno o más genes listados en las láminas de figuras, 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en! un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IFI4 i4lL y RSAD2. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa era un perfil de expresión pueden incluir al menos gene IFI44L!.| Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil | de expresión pueden incluir además, al menos uno o más geijies listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en | un perfil de expresión pueden incluir al menos gene RSAD2. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381. 1 Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir al menos genes IF|127, IL-12IR beta2, IL-15R alfa, IL-15, supresor de señalización 1 de citocina (SOCS1) , cinasa janus 2, CXCLI1 (T-TAC) , TNFSF13B (BAFF) , Dominio 1 tipo TRAF (TRAFD1) , SERPING1, CD274 (PD1- I L) , 2 , 3 -dioxigenasa indolamina (INDO), gen 3 de activación al linfocito (LAG3) , y caspasa 5. Los marcadores dé PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa p un perfil marcador de PD pueden incluir cualquiera de al menos 5 genes tal como, por ejemplo: MX1 , LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1; O MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IF16; O MX1 , LLY6E, IF127, oLsi, IFI44L; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, ISG15; O MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, LAMP3; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, 0AS1 ; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, RSAD2 ; o MX1 , LLY6E, IF127, 0AS1, IEI44 ; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT2 o MX1 , LLY6E, IF127, 0AS1, 0AS3; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, USP 18; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, SIGLEC1; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, HERC5 ; O MX1 , LLY6E, IF127, 0AS1, DNAPTP6 ; o MX1 , LLY6E, IF127, OÁÍ31, LOC129607; o MX1 , LLY6E , IF127, 0AS1, EPSTIl; o MX1, LLY6E , IF127, 0AS1, BIRC4BP; o MX1, LLY6E , IF127, 0AS1, SIGLEC1; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, gen detectado por sonda 229450_á; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, gen detectado por sonda 235276_a; o . í LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16 ; o LLY6E , IF127, 0AS1, IFITl, IFI44L; o LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, ISG15; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, LAMP3; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, OAS1; o i LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, RSAD2 ; o LLY6E, IF127, OAS1, i IFIT1, IFI44; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IFIT2; o LL¾6E, IF127, OAS1, IFIT1, OAS3 ; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, USP18; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; o LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, HERC5; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, DNAPTP6 ; o LI|,Y6E( IF127, 0AS1, IFIT1, LOC129607; o LLY6E , IF127, OAS1, IF T1, EPSTIl; o LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, BIRC4BP; o LLY6E, IF!.27, OAS1, IFIT1, SIGLEC1; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, ' gen i detectado por sonda 229450_a; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, gen detectado por sonda 235276_a; o IF127, OAS1, IFIT1, 1716, IFI44L, ISG15; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, LAMP3 ; O IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, OAS1; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, RSAD2 ; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44 ; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFIT2; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16 , OAS3 ; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, USP18; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, SIGLEC1; IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, HERC5 ; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, DNAPTP6; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, LOC129607; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, EPSTI1; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, BIRC4BP; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, SIGLEC1; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, gen detectado por sonda 229450_a; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, gen detectado por sonda 235276_a; o 0AS1, IFIT1, i IF16, IFI44L, ISG15; o 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, LAMP3 , o 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, 0AS1; o 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, RSAD2; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, IFI44; o OAS1, IF.ITl, I IF16, IFI44L, IFIT2; O OAS1, IFIT1, IF16 , IFI44L, OAS3 ; O OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, USP18; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, SIGLEC1; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, HERC5 ; o 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, DNAPTP6 ; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI 4L, LOC129607; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, EPSTI1; o ÓAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, BIRC4BP; o OAS1, IFIT1, IF16, IFÍ44L, SIGLEC1; o 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, gen detectado por sonda 229450_a; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, gen detectado' por sonda 235276_a; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 ; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, OAS1; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, RSAD2; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, IFI44; o IFIT1, IjF16, IFI44L, ISG15, IFIT2 o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, OAS3 ; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, USP18; o IFIT1, IF16, IFI< ISG15, SIGLEC1; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, HERC5 ; o IFIT1 , IF16, IFI44L, ISG15, DNAPTP6 ; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LOC129607; o IFITl, IF16, IFI44L, ISG15, EPSTI1; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; o IFITl, IF16, IFI44L, ISG15, gen detectado por sonda 229450_a; o IFITl, IF16, IFI4:L, ISG15, gen detectado por sonda 235276_a; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, HERC5 ; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , DNAPTP6 · o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , LOC129607; o IF16, IFI44L, ISG15, LA P3, EPSTI1; O IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , BIRC4BP; o IF16 , IFI44L, ISG15, LAMP3 , gen detectado por sonda 229450_a; o , i IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , gen detectado por sonda 23527,6_a; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, SIGLEC1; o IF16, IFI44L, ISpl5, LAMP3, USP18; O IF16 , IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS3 ; O I,F16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , IFIT2 ; o IF16, IFI44L, ISG15, LM.P3 , IFI44; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , RSAD2 ; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, 0AS1; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 ; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, IFI44; o IFI44L, ISG15, ?_??3 , 0AS1, IFIT2; o IFI44L, ISG15, LAMP3 OAS1, 0AS3 ; o IFÍ':4L, ISG15, LAMP3, 0AS1, USP18; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , ÓAS1, SIGLEC1; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, HERC5 ; o IFI44L, i ISG15, LAMP3, OAS1, DNAPTP6 ; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , ÓAS1, LOC129607; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , ^OASl, EPSTI1 ;? IFI44L, i ISG15, LAMP3 , OAS1, BIRC4BP; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, i gen detectado por sonda 229450_a; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, gen detectado por sonda 235276_a; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2, IFI44; O ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFIT2 ; o IS 15, LAMP3, 0AS1, RSAD2 , 0AS3 ; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , USP18; IFI44, IFIT2, 0AS3 , BIRC4BP; o RSAD2 , IFI44, IFIT2 , 0AS3 , gen detectado por sonda 229450_a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , gen detectado por sonda 235276_a; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , HERC5 ; o IFI<:4 , IFIT2, 0AS3, USP18 , DNAPTP6 ; o IFI44, IFIT2, 0AS3, USP:.8, LOC129607; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , EPSTI1; o IFÍ44 , IFIT2, 0AS3, USP18, BIRC4BP; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18,!gen detectado por sonda 229450_a; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USPL8, gen detectado por sonda 235276_a; o IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5; o IFIT2, OAS3 , USP18 , SIGLEC1, DNAPTP6 ; o IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, LOC129607; o IFIT2, 0AS3 , USP18, SIGLEC1, EPSTI1; o IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLEC1, BIRC4BP; o IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, gen detectado por senda j 229450_a; o IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1, gen detectado| por I sonda 235276_a; o 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTPé ; o OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , LOC129607; o OAS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5 , EPSTI1; o 0AS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , I BIRC4BP; o 0AS3 , USP18 , SIGLECl, HERC5 , gen detectado- por sonda 229450_a o 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5 , gen detectado por sonda 235276_a; o USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607; o USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , EPSTI1; o USP18 , SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, BIRC4BP; o USP18 , SIGLEC1, Hí¡ ¾C5, DNAPTP6 , gen detectado por sonda 229450_a; o USP18 , SIGLEC1, j HERC5, DNAPTP6, gen detectado por sonda 235276_a o SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1; o SIGLEC1, HERC5 , DNAETP6 , IFIT2, 0AS3, USP18 , HERC5 ; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , DNAPTP6; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USPL8, LOC129607; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , EPSTII ; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, BIRC4BP; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , gen detectado por sonda 229450_a; o RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, gen detectado por s;onda 235276_a; O IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERCé ; o IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLEC1, DNAPTP6 ; o IFI44, IFIT2 , 0AS3, USP18 , SIGLEC1, LOC129607; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, SIGLEC1, EPSTI1; o IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGIiECl, BIRC4BP; o IFI44 , IFIT2 , OAS3 , USP18, SIGLEC1, gen detectado por sonda 229450_a; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLECl,j gen detectado por sonda 235276_a; o IFIT2, 0AS3 , USP18, SIG1LEC1, HERC5 , DNAPTP6; o IFIT2, OAS3 , USP18 , SIGLEC1, H?RC5 , LOC129607; o IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , EPSTII; o IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , BIRC4BP; o IFIT2, ©AS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5, gen detectado por sonda 229450_¡a; o i IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5, gen detectado por sonda 235276_a; o OAS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607; O OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , EPSTI1; o ÓAS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , BIRC4BP; o OAS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , gen detectado por sonda 229450_a; o 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , gen detectado por sonda 235276_a; o USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC12'9607, i EPSTI1; o USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, BIRC4BP; o USP18 , SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6 , LOC129607, gen detectado por sonda 229450_a; o USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, gen detectado por sonda 235276_a; o SIGLEC1, HERC5, DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; o SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, gen detectado por sonda 229450_a; o SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, EPSTI1, gen detectado por sonda 235276_a ; O HERC5 , DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 229450_a; o HERC5 , DNAP ¡TjP6 , LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 235276_a; o DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado ¡ por sonda 229450_a, gen detectado por sonda 235276_a. ! Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en! un j perfil de expresión pueden incluir cualquiera de al menos 7 genes tal como, por ejemplo: MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFiITl, IF16, IFI44L; O MX1 , LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IÍ3G15; j O MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, LAMP3 ; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, OAS1; o MX1, LLY6E, IF127, QAS1, IFIT1, IF16, RSAD2; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, 'lF16, IFI44; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1 , IFIT1, IF16, IFIT2; ? M 1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, 0AS3 ; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, USP18; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, SIGLEC1; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, HERC5 ; 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, OAS3 ; o IF127, 0AS1, IFÍT1, IF16, IFI44L, ISG15, USP18; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, SIGLEC1; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, HERC5; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, DNAPTP6; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LOC129607; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15,, EPsjll; O IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, BIRC4BP; b IF1 27, I 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, gen detectado por sonda 229450_a; o IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, , gen detectado por sonda 235276_a; o 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , RSAD2; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , IFI44; O OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , IFIT|2 OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15,' LAMP3 , OAS3 ; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , USP18; o OAS1, IFIT1,' IF16, IFI44L, ISG15, LA P3 , SIGLEC1; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , HERC5 ; O OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L; ISG15, LAMP3, DNAPTP6; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LÁMP3 , i LOC129607; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , EPSTI1; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , BIRC4BP; o ÓAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , gen detectado por sonda 229450_a; o OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , gen detectado por sonda 235276_a; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS1, RSAD2 ; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , I OAS1, IFI44; o IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , qASl, IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1; o 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, HERC5 ; O 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0 S3 , USP18 , DNAPTP6; o 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , US?18 , LOC129607; o 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, EPSIjll; O 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , BIRC4BP; o 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, gen detectado por sonda 229450_a; O 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , j gen detectado por sonda 235276_a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 ; o RSAD2 , IFI44 , IFIT2 , 0AS3 , USP18, SIGLEC1, DNAPTP6; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, LOC129607; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLEC1, EPSTI1; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLEC1, I BIRC4BP; o RSAD2 , IFI44, IFIT2 , 0AS3 , USP18 , SIGLEC1,; gen I detectado por sonda 229450_a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, gen detectado por sonda 235276_a; o IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 ; o IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , LOC129607; o IFI44 , IFIT2 , 0AS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5 , EPSTI1; o IFI44, IFIT2 , OAS3, USP18, SIGLEC1, HERC5 , BIRC4BP; o IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5, gen detectado por sonda 229450_a; o IFI44, j IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , gen detectado por 'sonda 235276_a; o IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607; o IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAP,TP6, EPSTI1; o IFIT2, OAS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNARTP6 , BIRC4BP; o IFIT2 , 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , gen detectado por sonda 229450_a ; o IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6, gen detectado por sonda 235276_a; o 0ÁS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, EPSTI1; o 0AS3, USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, BIRC4BP; o 0AS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPT 6 , LOC129607, gen detectado ; por sonda 229450_a; o 0AS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPT:?6 , LOC129607, gen detectado por sonda 235276_a; o USPL8, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; o USP18, i SIGLEC1, HERC5, DNAPT 6 , LOC129607, EPSTI1, gen detectado ;?or sonda 229450_a; o USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129¡507, EPSTI1, gen detectado por sonda 235276_a; o SIGLEC1, HERC5 , í DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 229450_a; o SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6, LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 235276_a; o HERC5 , DNAP <P6 , LOC129607, EPSTI1,- BIRC4BP, gen detectado por sonda 22945,0 gen detectado por sonda 235276 a. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden inqljuir además, al menos uno o más genes listados en las láminas! de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en | un perfil de expresión pueden incluir cualquiera de al meno's 8 genes tal como, por ejemplo: MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, IEIT1, IF16, IFI44L, ISG15; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, i IFI44L, LAMP3; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1 , IF16, IFI44L, 0AS1; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, RSAD2; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, IFI44; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, IFIT2; o MX1, LLY6E , IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, OAS3 ; o MX1 , LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, USP18; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, SIGLEC1; o MX1 , LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, HERC5 ; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, DNAPTP6 ; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, LOC129607; o MX1, LLY6E , IF127, OASl, IFIT1, IF16, IFI44L, EPSTI1; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, BIRC4BP; o MX1 , LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, gen detectado por sonda 229450_a; o ???? , LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, IFI44L, gen detectado por sonda 235276_a; O LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, LAMP3 ; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, OASl; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, RSAD2 ; o LLY6E , IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, IFI44; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, IFIT2; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, OAS3 ; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16 , ISG15, USP18; o LLY6E , IF127, OASl, IFIT1, IF16, [44L, ISG15, SIGLEC1; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, !44L, ISG15, HERC5 ; O LLY6E , IF127, OASl, IFIT1, IF16, I44L, ISG15, DNAPT 6 ; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, ISG15, LOC129607 ; : o LLY6E, IF127 , OASl, , IFIT1, IF16, ISG15, EPSTI1; o LLY6E, IF127, OASl, IFIT1, IF16, RSAD2, IFI44, DNAPTP6 ; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2, IFI44, LOC129607; o IF16 , IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, EPSTI1; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , oisi, RSAD2 , IFI44, BIRC4BP; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , oisi, RSAD2, IFI44, gen detectado por sonda 229450_a; o IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, gen detectado por sonda 235276_a; O IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3; O IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44 , IFIT2, USP18; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFÍ44 , IFIT2, SIGLEC1; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, HERC5; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, DNAPTP6; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44 , IFIT2, LOC129607; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, EPSTI1; o IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, BIRC4BP; o IFI44L, ISG15, LA P3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, gen detectado por sonda 229450_a; o IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2 , gen detectado por sonda 235276_a; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2 , oLs3 , SIGLEC1; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, HERC5; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 'OAS3 , DNAPTP6; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, LOC129607; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , EPSTI1; o ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 'oAS3 , BIRC4BP; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2 , OAS3,; gen detectado por sonda 229450_a; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, gen detectado por sonda 235276_a; LA P3, 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLECl,-LAMP3, 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2 , 0AS3 , USP18, HERC5 ; LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , DNAPTP6, LAMP3, 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , LOC129607, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18 , EPSTli;, LAMP3, 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , BIRC4BP; o LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2 , OAS3 , USP18 , gen detectado por sonda 229450_a; o LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , gen detectado por sonda 235276_a; o OAS1, RS2D2, IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18 , SIGLECl, HERC5 ; o OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLECl, DNAPTP6 ; o OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLECl, LOC129607; o OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLECl, EPSTI1; o OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLECl, BIRC4BP o OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLECl, gen detectado por sonda 229450_a; o 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLECl, i gen detectado por sonda 235276_a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18 , SIGLECl, HERC5 , DNAPTP6 ; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLECl, HERC5 , LOC129607; o RSAD2 , IFH44, IFIT2, OAS3, USP18, SIGLECl, HERC5 , EPSTIl; O RSAD2 , IFI44 , IFIT2, OAS3, USP18, SIGLECl, HERC5 , gen detectado por sonda 229450_a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2 , ' OAS3 ; USP18, SIGLECl, HERC5, BIRC4BP; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, SIGLECl, HERC5 , Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir cualquiera de al menos 12 genes tal como, por ejemplo: MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, IFÍT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44 ; o MX1 , LLYIE, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSÁD2 , IFIT2; o MX1, LLY6E, IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, I LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , 0AS3 ; o MX1, LLY6E , IF127, OAS1, IFin, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , USP18; o MX1, LLY6E , IF127, 0AS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , SIGLEC1; o MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, i ISG15, LAMP3, OAS1, RSAD2 , HERC5 ; o MXI, LLY6E , IF127, CjASl, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , DNAPTPiS ; o i MX1, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LÁMP3 , OAS1, RSAD2, LOC129607; o MX1 , LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , EPSTI1; o 'MXI, I LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , BIRC4BP; o MXI, LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, ÍF16, I IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , gen detectado por sonda 229450_a; o MXI, LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS1, RSAD2 , gen detectado por sonda 235276_a; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, L.AVIP3 , OAS1, RSAD2, IFI44, IFIT2; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, OAS3 ; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, USP18; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI 44L, ISG15, LA P3, OAS1, RSAD2 , IFI44 , SIGLEC1; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, HERC5; o LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS1, RSAD2 , IFI44, DNAPTP6 ; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, LOC129607; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP.3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, EPSTI1; o LLY6E, IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, BIRC4BP; o LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, gen detectado por sonda 229450_a; o LLY6E , IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LA P3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, gen detectado por sonda 235276_a; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS ; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, USP18; o IF127, ÓAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, SIGLEC1; O IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAVIP3 , OAS1, RSAD2 , » IFI44, IFIT2 , HERC5 ; o IF127, OAS1, IFIT1, IIF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44 , IFIT2 , DNAPTP6 ; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, LOC129607; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3, OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, EPSTI1; O IF127, i OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, ISG15, LAMP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, BIRC4BP; o IF127, OAS1, IFIT1, IF16, IFI44L, I£G15, LAMP3, OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, gen detectado por sonda LA P3, 0AS1, RSAD2 , IFI44 , IFIT2, OAS3 , USP18 , SIGLÉC1 , HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607; o ISG15, LA P3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1 , HERC5 , DNAPTP6 , EPSTI1 ; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3, USP18, SIGLEC1 , HERC5 , DNAPTP6 , BIRC4BP; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2, IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1 , HERC5 , DNARTP6 , gen detectado por sonda 229450_a; o ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18, SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , gen detectado por sonda 235276_a,- o LAMP3 , 0AS1, . RSAD2, IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , ????^?d, LOC129607, EPSTI1; o LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, GAS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, BIRC4BP; o L MP3 , OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6, LOC129607, gen detectado por sonda 229 50_a[ o LAMP3, OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2 , OAS3 , USP18 , SIGL1SC1, HERC5 , DNAPTP6, LOC129607, gen detectado por sonda 235276_a; i O OAS1, RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3 , USP18, SIGLEC1, HɾC5, i DNAPTP6 , LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP; o OAS1, RSAD2 , IFÍI44, I IFIT2, OAS3, USP18, SIGLEC1 , HERC5 , DNAPTP6 , LOC129 ,607, ii EPSTI1, gen detectado por sonda 229450_a; o 0AS1, RSÍAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, EPSTI1, gen detectado por sonda 235276_a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, OAS3, USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNÁPTP6 , LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 0 a; o RSAD2 , IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5, DNARTP6 , LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 229450 a; o IFI44, IFIT2, 0AS3 , USP18 , SIGLEC1, HERC5 , DNAPTP6 , LOC129607, EPSTI1, BIRC4BP, gen detectado por sonda 229450 a; I gen detectado por sonda 235276_a. Los marcadores de PD j inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381. | Los marcadores de PD inducibles por IFNa eii un perfil de expresión pueden incluir alteraciones en cualquiera o más de los niveles de proteína en suero de adiponectlna , alfa-fetoproteína, apolipoproteína CIII, microglobulina b'eta- i 2, antígeno de cáncer 125, antígeno de cáncer 19-9, eotaxina, FABP, factor VII, ferritina, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-lra, IL-3, MCP-1, MMP-3, mioglobina, SGOT, factor de tejido, TIMP-1, TNF RII, TNF-alfa, VCAM-I, vWF, BDNK, complemento 3, Ligando CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, mieloperoxidasa, RANTES, o trombopoyetina . Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de I expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes i listados en las láminas de figuras 235-381. ¡ Los marcadores de PD inducibles por IFNa en un perfil de expresión pueden incluir alteraciones en cualquiera o más de los niveles de proteína en suero de adiponectina, alfa-fetoproteína, apolipoproteína CIII, beta-2 microglobulina, antígeno de cáncer 125, antígeno de cáncer 19-9, eotaxina, FABP, factor VII, ferritina, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-lra, IL-3, MCP-1, MMP-3, mioglobina, SGOT, factor de tejido, TIMP-1, TNF RII, TNF-alfa, VCAM-I, o vWF. Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además,- al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381.
Los marcadores de PD inducibles por IFNa en| un perfil de expresión pueden incluir alteraciones en cualquiera o más de los niveles de proteína en suero de BDNK, complemento 3, Ligando CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, mieloperoxidasa, RA TES, o trombopoyetina . ' Los marcadores de PD inducibles por IFNa en tal perfil de expresión pueden incluir además, al menos uno o más genes listados en las láminas de figuras 235-381. I Un perfil de expresión de marcador PD inducible por IFNa puede además, incluir genes cuya expresión o actividad es regulada descendentemente en células expuestas a niysles de IFNa no en línea base. Los genes pueden incluir cualquiera i o más de SLC4A1, PRSS33 , FCER1A, BACH2 , KLRB1, D4S234E, sito alfa del receptor de células T /sitio delta del receptor de células T, FEZ1, AFF3 , CD160, ABCB1 , PTCH1, OR2W3 , IGHD,. 'N0G, NR3C2, TNS1, PDZK1IP1, SH2D1B, STRBP, ZMYNDI1, TM0D1, FjCRLA, DKFZp761P0423 , EPB42 , NR6A1 , LOC341333, MS4A1, ÍI'GHM, SIGLECP3, KIR2DS2, PKIA, BLR1 , C5orf4 , MYLK, LOC28;J663, MADIL1, CXCL5 , D4S234E, FCRLA, KRT1, cl6orf74, ABCB4 , o GRASP1.
Los marcadores de PD pueden ser regula'dos ascendentemente o pueden ser regulados descendentemente con relación a aquellos de tejidos de sujetos saludables o pacientes no afligidos. La regulación ascendente o regulación descendente de los marcadores de PD inducibles por IFNa o |IFN tipo I en el perfil de expresión del paciente puede ser áígún grado con relación a aquel de una muestra de un control (el cual puede ser de una muestra que no es tejido de enfermedad del paciente (por ejemplo, piel sin lesión de un paciente con psoriasis) o de una persona saludable no afligida con la i enfermedad o trastorno) . El grado de regulación ascendente o i regulación descendente puede ser al menos 10%, al menos i L5%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 100%, al menos 125%, al menos 150%, o al menos 200%, o al menos 300%, o al menos 400%,' o al menos 500% de aquel del control o muestra de control.
Un paciente que comprende el perfil de exprejsion del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I puede además comprender la regulación ascendente de la expresión de jalgún número de subtipos IFN tipo I o IFNa. Los subtipos IFN tipo I o IFNa pueden incluir cualquiera más de uno, más de dos, más de tres, más de cuatro, más de cinco, más de seis, mas de • I siete, más de ocho, más de nueve, o más de diez subtipos IFN tipo I o IFNa. Estos subtipos pueden incluir IFNal, IFNa2, IFNOÍ4 , IFNa5, IFN 6, IFNa7 , IFNa8, IFNalO, IFNal4, IFNa::7, IFNa21, IFN3, o ????. El paciente puede incluir la regulación ascendente de la expresión de los subtipos de IFN IFNal, IFNa2, IFNa8 , e IFNal4. La regulación ascendente la expresión puede ser al menos 10%, al menos 15%, al menos al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%> al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos i 90%, al menos 100%, al menos 125%, al menos 150%, o al menos 200%, o al menos 300%, o al menos 400%, o al menos 500% de aquel del control.
Un paciente que comprende un perfil de expresión de marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I puede además comprender la regulación ascendente de la expresión de i receptores de IFNa, ya sea IFNAR1 o IFNAR2, o ambos, o TNFa, o IFNy, o receptores IFNy (ya sea IFNGR1, IFNGR2, o ánbos IFNGR1 e IFNGR2) ; El paciente puede simplemente ! ser ¦ i identificado como quién comprende regulación ascendente de la expresión de receptores de IFNa, ya sea IFNAR1 o IFNÁR2 , o ambos, o TNFa, o IFNy, o receptores IFNy (ya- sea IFNGR1, IFNGR2, o ambos IFNGR1 e IFNGR2) . ¡ El paciente puede comprender además, alternativamente comprender alteraciones en los niveles de proteína en suero. El paciente puede tener niveles i incrementados en suero de proteínas tales como adipone tina , alfa-fetoproteína, apolipoproteína CIII, beta-2 microglobulina , antígeno de cáncer 125, antígeno de cáncer 19-9, eotaxina, FABP, factor VII, ferritina, IL-10, IL-12p«70, IL-16, IL-18, IL-lra, IL-3, MCP-1, MMP-3, mioglobina, SGOT, factor de tejido, TI P-1, TNF RII, TNF-alfa, VCAM-I, o F. El paciente puede tener niveles incrementados en suero de cualquiera 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 14,! 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, o 22, 23, 24, 25, o 26 de estas j proteínas en suero. El nivel incrementado puede ser al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 100%; al menos 125%, al menos 150%, o al menos 200%, o al menos 3*00%, o al menos 400%, o al menos 500% de aquel de un control,' por ejemplo, un sujeto saludable. La alteración puede ser una I reducción en niveles en suero de proteínas tal como BDNK, complemento 3, Ligando CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, mieloperoxidasa, RANTES, o trombopoyetina , El paciente puede tener niveles en suero reducidos de cualquiera de í, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o 11 o estas proteínas. El nivel reducido puede ser al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 90%, o al menos 100% de aquel de un control, por ejemplo, un sujeto saludable. El perfil marcador de PD puede comprender uno o más de estos niveles en suero incrementados o reducidos de proteínas.
El paciente puede comprender además, auto anticuerpos que se enlazan a alguno de los siguientes a|uto antígenos: (a) Resistencia 1 al Mixovirus (virus de1 la influenza) , proteína p78 inducible por interferón; (b) variante c de transcripto, exceso 5; (c) proteasoma (posoma, macropaina) subunidad activadora 3 (PA28 gamma; Ki) transe; receptor de ácido retinoico, alfa; (e) Proteína 10 kDa de choque por calor (chaperonina 10) ; (f) tropomiosiriá 3; í (g) miembro 1 de la familia A, del dominio de homología ¦ i similar a pleckstrina; (h) proteína 1 asociada con el I citoesqueleto; (i) Antígeno A2 del síndrome Sjogren (áuto-antígeno SS-A/Ro de ribonucleoproteína de 60 kDa) ; j (j) Deshidrogenasa de - NADH (ubiquinona) 1, subcomplejío 1 alfa/beta, 8 kDa; (k) Homólogo 1 del gen E de distribución nuclear NudE (A. nidulans) ; (1) Cáncer de colon sin polipósis tipo 2 del homólogo 1 MutL (E. coli) ; (m) proteíha 2 interactuante de repetición rica en leucina (en FLII) ; (n) tropomiosina 1 (alfa) ; (o) espartina, paraplejia 20 espástica (Síndrome Troyer) ; (p) proteína de preimplantacion, variante i de transcripto 1; (r) proteína ribosomal mitocondrial ¡ L45; (s) homólogo de Lin-28 (C. elegans) ; (t) proteína 1 alta de 90 kDa de golpe de calor; (u) homólogo Z de dom-3 (C elegans) ; (v) polipéptido 2 intermediario ligero, citoplásmico, dineína; (w) Sustrato 1 de toxina botulinum C3 relacionada con Ras (proteína de enlace a GTP pequeña, de la familia rho) ; (x) variante de transcripto 2, X puntó de rompimiento 2 de sarcoma sinovial; (y) moesina; (z) variante de transcripto 1 de homólogo hornero (Drosophila) ; ,(aa) Control general GCN5 de síntesis de aminoácido 5 similarj !a 2 (levadura) ; (bb) factor 1 gama de elongación de la traducción eucariótica; (ce) factor 1 delta de elongación la traducción eucariótica; (dd) Transcripto 3 inducible por ¡daño ADN; Proteína gama intensificadora (C/EBP) /CCAAT; y algún otro auto-antígeno descrito · en la solicitud provisional titulada "Marcadores de auto-anticuerpos de enfermedades autoinmunes" presentada en iMayo j 3, 2007 o en la solicitud provisional titulada "Marcadores de I auto-anticuerpos de enfermedades autoinmunes" presentadla en Noviembre 6, 2007 (por ejemplo, pero no limitada a, aquellas descritas en las Tablas 2, 4, 5, y 9). El paciente puede i comprender auto-anticuerpos que se unen a algún número de estos auto-antígenos , por ejemplo, cualquiera de al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9 al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 20, al menos 25.
Un agente terapéutico puede ser administrado ' a un paciente con miositis. Un agente terapéutico puede | ser cualquier molécula que se enlaza a y modula la actividad ! de IFNa o IFN tipo I. El agente terapéutico puede ser una molécula pequeña o un agente biológico. Si el agente terapéutico es una molécula pequeña, puede ser sintetizado o identificado y aislado a partir de una fuente natural.
Si el agente terapéutico es un agente biológico, puede ser un anticuerpo específico para cualquiera de ^ los subtipo(s) de IFN tipo I o- IFNa. Por ejemplo, el anticu'erpo puede ser específico para cualquiera de IFNal, IFN 2, IFNo¡4, IFNa5 , IFNa6 , IFNa7 , IFNa8 , IFN lO, IFNal4, IFNal7, IFNa21, ???ß, o IFNco. Alternativamente, el anticuerpo puede ser específico para cualquiera de dos, cualquiera de tires, cualquiera de cuatro, cualquiera de cinco, cualquiera de seis, cualquiera de siete, cualquiera de ocho, cualquiera de nueve, cualquiera de diez, cualquiera de once, cualquiera de doce IFN tipo I de los subtipos de IFNa. Si el anticuerpo es específico para más de un subtipo IFN tipo I, el anticuerpo puede ser específico para IFNal, IFNa2, IFNa4 , IFNa5, IF a8, IFNalO, e IFNa21; o puede ser específico para IFNal, IFNa2, IFNa4, IFNa5, IFNa8, e IFNalO; o puede ser específico para IFNal, IFNa2, IFNa4, IFNa5, IFNa8, e IFNa21; o puede ser específico para IFNal, IFNa2, IFNa4, IFNa5, IFNalO, e IFÑa21. Anticuerpos específicos para IFN tipo I o IFNa incluyen MEDI- 545, cualquier biológico o anticuerpo distinto de MEDI 545, anticuerpos descritos en las solicitudes de pa ente Estadounidenses 11/009,410 presentadas en Diciembre 10, i2004 y 11/157,494 presentadas en Junio 20, 2005, 9F3 y otros anticuerpos descritos en la Patente Estadounidense No. 7,087,726 (Ejemplo 1 y Ejemplo 2, aquellos descritos en la i Tabla 3 y Tabla 4, y/o aquellos descritos en la tabla titulada "Depósito de Material" en las líneas 25-54, columna 56), NK-2 y YOK5/19 (WO 84/03105) , LO-22 (Patente Estadounidense 4,902,618) , 144BS (Patente Estadounidense 4,885,166), y EBI-1, EBI-2, y EBI-3 (EP 119476) . Un agente terapéutico que modula la actividad de IFNa puede neutralizar ¦ i la actividad de IFNa. Uno de habilidad en el arte está bien i consiente de la preparación y formulación de tales agentes i biológicos y métodos de su administración.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo sintético, un anticuerpo monoclonal, anticuerpos policlonales , j un anticuerpo recombinantemente producido, un intracuerpd, un anticuerpo mult iespecíf ico (que ^ incluye anticuerpos: bi-específicos) , un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un Fv de cadena única (scFv) (que incluye scFv bi-específ ico) , una molécula BiTE, un anticuerpo de cadena única, fragmentos F, un fragmento F(ab'), un ¡Fv de enlace^ disulfuro (sdFv) , . o un fragmento enlazante al epítope de alguno de los anteriores. El anticuerpo puede ser alguno de una molécula de inmunoglobulina o porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina.
Además, el anticuerpo puede ser de cualquiera de isotipo. Por ejemplo, puede ser alguno de los isotipos IgGl, IgG2, IgG3 o IgG4. El anticuerpo puede ser un anticuerpo de longitud completa que comprende regiones variables o constantes, ó un i fragmento enlazante al antígeno, tal como un anticuerpo de cadena única, o un fragmento Fab o Fab'2. El anticuerpo también puede ser conjugado o enlazado a un agente i terapéutico, tal como una citocina o un isótopo radioactivo.
Un segundo agente distinto al agente que se une para modular la actividad de IFNa puede ser administrado a un i paciente con miositis. Segundos agentes incluyen, pero np se limitan a fármacos anti- inflamatorios no esteroidales tales como ibuprofeno, naproxeno, sulindac, diclofenac, piroxicam, cetoprofeno, diflunisal, nabumetona, etodolac, y oxapr ?;in, I indometacina; fármacos anti-malariales tales como hidroxicloroquina ; hormonas corticoesteroides , tales ¡como prednisona, hidrocortisóna, metilprednisolona, dexametasona ; metotrexato; agentes inmunosupresores , tales I como azatioprina y ciclofosfamida ,- y agentes biológicos j que , por ejemplo, dirigen células T tales como Alefacept y Efalizumab, o dirigen TNFa, tales como, Enbrel, Remicade, y Humira .
El tratamiento con el agente puede resultarj en neutralización del perfil inducible por IFNa o IFN tipo l|. El i tratamiento con el agente puede resultar en una reducción en uno o más síntomas de miositis o brotes de la enfermedad, Los síntomas pueden incluir debilidad muscular, dificultad para tragar, dificultad para respirar, fiebre, pérdida de peso, i dolor, sensibilidad muscular, artritis y salpullido. ¡ El I tratamiento con el agente puede resultar en pronóstico mejorado. El tratamiento con el agente puede resultar en' una i calidad de vida superior para el paciente. El tratamientoj con el agente puede aliviar la necesidad de co-administrar segundos agentes o puede disminuir la dosificación de la administración del segundo agente al paciente. El tratamiento con el agente puede reducir el número de hospitalizaciones del paciente. i I El agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I puede neutralizar un perfil induciblei por . i IFNa o IFN tipo I. La neutralización del perfil mducible por i IFNa o IFN tipo I puede ser una reducción en al menos uñó, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos diez, al menos doce, al menos quince, al menos veinte, al menos veinticinco, al menos treinta, al menos treinta y cinco, al menos cuarenta, al menos cuarenta y cinco, o al menos cincuenta genes regulados ascendentemente por IFN tipo I o IFNa. Los genes regulados ascendentemente por IFN tipo I o IFNa pueden ser cualquiera del grupo de los genes en las Figuras 235-381 o como se discute anteriormente. i La neutralización del perfil inducible por IFNa o IFN tipo I es una reducción de al menos 2%, al menos 3%, al menos 4%;|al menos 5%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 10%, al mehos 15%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, o al menos 90% de alguno de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos diez, al menos doce, al menos quince, al menos veinte, al menos veinticinco, al menos I treinta, al menos treinta y cinco, al menos cuarenta; al menos cuarenta y cinco, o al menos cincuenta genes regullados I ascendentemente en cualquier perfil inducible por IFN tipo I o IFNa. Alternativamente, la neutralización del perfil inducible por IFNa o IFN tipo I puede referirse aj una reducción de expresión de genes inducibles por IFNa o! IFN tipo I regulados ascendentemente que está dentro de a lo ] sumo 50%, a lo sumo 45%, a lo sumo 40%, a lo sumo 35%, a lo i sumo 30%, a lo sumo 25%, a lo sumo 20%, a lo sumo 15%, a lo 1 sumo 10%, a lo sumo 5%, a lo sumo 4%, a lo sumo 3%, a lo sumo 2%, o a lo sumo 1% de niveles de expresión de aquellos genes inducibles por IFN tipo I o IFNa en una muestra de control. Si el agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I es un agente biológico, tal como un anticuerpp, el agente puede neutralizar el perfil de IFNa o IFN tipo | I a dosis de 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hasta 10 mg/kg, 0.3 has:ta 3 mg/kg, 0.3 hasta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/kg, 5 hasta 30 mg/kg, 10 hasta 30 mg/kg, 1 hasta 10 mg/kg,¡ hasta 10 mg/kg, o 1 hasta 5 mg/kg.
La neutralización del perfil inducible por IFN o IFN tipo I puede ser de expresión incrementada de al menos . I uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos diez, al menos doce, al menos quince, al menos veinte, al menos veinticinco, al menos treinta, al menos treinta y cinco, al menos cuarenta, al menos cuarenta y cinco, o al menos cincuenta genes cuya expresión se reduce por IFN tipo I o IFNa. Los genes ícuya i expresión se reduce por IFN tipo I o IFNa pueden 1 ser i cualquiera del grupo de los genes en las Figuras 235-3|81 o como se discute anteriormente. La neutralización de genes regulados descendentemente en un perfil inducible por IFNa o . I IFN tipo I puede ser un incremento de al menos 2%, al menos i 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos ¡ 6 i 0%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, o al menos 90 al menos 100%, o al menos 125%, o al menos 130%, o al> menos 140%, o al menos 150%, o al menos 175%, o al menos 200%, o al menos 250%, o al menos 300%, o al menos 500% de alguno de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, al menos diez, al menos doc'e, al menos quince, al menos veinte, o al menos veinticinco genes IFNa7 , IFN 8, IFNalO, IFNal4, IFNal7, IFNa21, IFN , o IFNco . Estos subtipos pueden incluir todos de IFNal, IFNa2, IFNa8 IFNal . Alternativamente, estos subtipos pueden incljuir IFNal, IFNa2, IFNa4, IFNa5, IFNa8, IFNalO, IFNa21.| La neutralización de los subtipos IFN tipo I o IFNa puede ser I una reducción de al menos 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos ¡40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%i, al menos 75%, al menos 80%, o al menos 90% de alguno de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos siete, al menos ocho, o al menos diez de los subtiposl La neutralización de los subtipos IFN tipo I o IFNa puede; ser una reducción en expresión de genes del subtipo IFN tipo I o IFNa que está dentro de a lo sumo 50%, a lo sumo 45%, |á lo sumo 40%, a lo sumo 35%, a lo sumo 30%, a lo sumo 25%, !a lo sumo 20%, a lo sumo 15%, a lo sumo 10%, a lo sumo 5%, 'a lo sumo 4%, a lo sumo 3%, a lo sumo 2%, o a lo sumo lj% de i niveles de expresión de aquellos subtipos IFNa o IFN tipo I en una muestra de control. Si el agente que se une :i, y modula la actividad de IFNa o actividad de IFN tipo I és un agente biológico, tal como un anticuerpo, el agente puede neutralizar los subtipos de IFNa o IFN tipo I a dosis dé 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hasta 10 mg/kg, 0.3 hasta 3 mg/kg, | 0.3 i hasta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/kg, 5 hastia 30 IFNa o IFN tipo I es un agente biológico, tal como | un anticuerpo, el agente puede neutralizar la expresión | de i receptores de IFN IFNAR1 o IFNAR2, o TNFOÍ, o IFNy,| o i receptores de IFNy IFNGR1 o IFNGR2 a dosis de 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hasta 10 mg/kg, 0.3 hasta 3 mg/kg, 0.3 hasjta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/kg, 5 hasta 30 mg kg, 10 hasta 30 mg/kg, 1 hasta 10 mg/kg, 3 hasta 10 mg/kg, |o 1 hasta 5 mg/kg. j El agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I puede además o alternativamente neutralizar alteraciones de niveles de proteínas en suero, por ejemplo, incrementar niveles de estas proteínas cuyos niveles en suero i son regulados descendentemente o reducir niveles de estas proteínas cuyos niveles en suero son regulados ascendentemente a niveles más cercanos a aquellos dé los sujetos de control. La neutralización de la expresiór de proteínas en suero, tal como adiponectina, all.fa-fetoproteína, apolipoproteína CIII, beta-2 microglobul .ina, antígeno de cáncer 125, antígeno de cáncer 19-9, eotaxina, FABP, factor VII, ferritina, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL- 18, i IL-lra, IL-3, CP-1, MMP-3, mioglobina, SGOT, factoi de tejido, TIMP-1, TNF RII, TNF-alfa, VCAM-I, vWF, EDNK, complemento 3, Ligando CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-l, MDC, mieloperoxidasa , RANTES, o trombopoyetina puedé ser llevando el nivel de al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos doce, al menos quince, al menos veinte, o al menos 25 de estas proteínas a dentro de al menos 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 10%, al menos 15%', al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos ¡75%, al menos 80%, o al menos 90% de niveles de la pro.teíria en suero de un sujeto saludable. Si el agente que se une ja, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I es un agente biológico, tal como un anticuerpo, el agente puede neutralizar niveles de proteínas en suero, por ejemplo, adiponectina, alfa- fetoproteína , apolipoproteína CIII, béta-2 microglobulina , antígeno de cáncer 125, antígeno de cá:icer 19-9, eotaxina, FABP, factor VII, ferritina, IL-10, IL-12p70, IL-16, IL-18, IL-lra, IL-3, MCP-1, MMP-3, mioglobina, SGOT, factor de tejido, TIMP-1, TNF RII, TNF-alfa, VCAM-I, vWF, BDNK, complemento 3, Ligando CD40, EGF, ENA-78, EN-RAGE, IGF-1, MDC, mieloperoxidasa, RANTES, o trombopoyetina, a dosis de 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hasta 10 mg/kg, 0.3 hasta 3 mg/kg, 0.3 hasta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/kg, 5 hasta 30 mg/kg, 10 hasta 30 mg/kg, 1 hasta 10 mg/kg, 3 hjasta 10 mg/kg, o 1 hasta 5 mg/kg.
El agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I puede además o alternativamente, reducir el número o nivel de auto-anticuerpos que se unen, a cualquiera de uno, cualquiera de al menos 2, cualquiera de al menos) 3, cualquiera de al menos 4, cualquiera de al menos | 5, cualquiera de al menos 6, cualquiera de al menos | 7, cualquiera de al menos 8, cualquiera de al menos | 9, cualquiera de al menos 10, cualquiera de al menos 15 cualquiera de al menos 20 de los siguientes auto-antígenos : (a) Resistencia 1 a mixovirus (virus de la influenza) , proteína p78 inducible por interferón; (b) variante c de transcripto, exceso 5; (c) proteasoma (posoma, macropáina subunidad activadora 3 (PA28 gama; Ki) transe; (d) receptor de ácido retinoico, alfa; (e) Proteína 1 de 10 kDa de choque por calor (chaperonina 10); (f) tropomiosina 3; (g) miembro 1 de la familia A del dominio similar a log de homo I pleckstrina ; (h) proteína 1 asociada con el citoesqueleto; (i) Antígeno A2 del síndrome Sjogren (auto-antígeno SSfA/Ro I de ribonucleoproteína de 60 kDa); (j) Deshidrogenasa de ; :>JADH (ubiquinona) 1, subcomplejo 1 alfa/beta, 8 kDa; (k) Homólogo 1 del gen E de distribución nuclear. NudE (A. nidulans) ; (1) I Cáncer de colon sin polipósis tipo 2 del homólogo 1 MutL (E. coli) ; (m) proteína 2 interactuante de repetición rica en leucina (en FLII) ; (n) tropomiosina 1 (alfa) ; (o) espar'tina, paraplej ia 20 espástica (Síndrome Troyer) ; (p) proteína preimplantación, variante de transcripto 1 eina ribosomal mitocondrial L45; (s) homólogo (C. elegans) ; (t) proteína 1 alfa de 90 kDa de golpe de caljor; (u) homólogo Z de dom-3 (C. elegans) ; (v) polipéptido 2 intermediario ligero, citoplásmico, dineína; ( ) Sustrato 1 de toxina botulinum C3 relacionada con Ras (proteíhá de enlace a GTP pequeña, de la familia rho) ; (x) variante de transcripto 2, X punto de rompimiento 2 de sarcoma sinovial; (y) moesina; (z) variante de transcripto 1 de homólogo hómero (Drosophila) ; (aa) control general GCN5 de síntesis de aminoácido 5 similar a 2 (levadura) ; (bb) factor 1 gama de elongación de la traducción eucariótica; (ce) factor 1 delta de elongación de la traducción eucariótica; (dd) Transcripto 3 inducible por daño a ADN; (ee) Proteína , gama intensificadora de enlace (C/EBP) /CCAAT ; y cualquiera de j otro auto-antígeno descrito en la solicitud provisional titulada "Marcadores de auto-anticuerpos de enfermedades autoinmü:ies " presentada en Mayo 3, 2007; y cualquiera de otro auto- i antígeno descrito en la solicitud provisional tit lada "Marcadores de auto-anticuerpos de enfermedades autoinmunes" presentada en Noviembre 6, 2007 (por ejemplo, pero no ' I limitada a, aquellas descritas en las Tablas 2, 4, 5, y 9) .
La reducción en nivel de auto-anticuerpo puede ser una reducción de al menos 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 10%, al menos 15% al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos |75%, al menos .80%, o al menos 90% en la presencia de algunos de los auto-anticuerpos. Si el agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I es un agente biológico, i ¡tal como un anticuerpo, el agente puede reducir el número o nivel de auto-anticuerpos a dosis de 0.3 hasta 30 mg/kg, 0.3 hasta 10 mg/kg, 0.3 hasta 3 mg/kg, 0.3 hasta 1 mg/kg, 1 hasta 30 mg/kg, 3 hasta 30 mg/kg, 5 hasta 30 mg/kg, 10 hasta 30 mg/|kg, 1 hasta 10 mg/kg, 3 hasta 10 mg/kg, o 1 hasta 5 mg/kg. agente que se une a, y modula la actividad' de IFNa o IFN tipo I no puede neutralizar la expresión dei los genes que no están incluidos en un perfil marcador de 'p|D o interferón distintivo inducible.
El monitoreo del progreso de la enfermedad puede ser realizado obteniendo muestras de paciente antes y después I de la administración de un agente, por ejemplo, un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I, jo un agente que se une a y no modula la actividad de IFNa ó IFN tipo I, o una combinación de agentes que pueden o no pueden incluir un agente que se une a, y modula la actividad de, IFNa o IFN tipo I. Las muestras incluyen cualquiera de fluido o tejido biológico, tal como sangre completa, saliva, orina, fluido sinovial, médula ósea, fluido cerebroespinal , secreciones nasales, esputo, fluido amniótico, fluido de lavado broncoalveolar, células mononucleares de sangre periférica, células blancas de la sangre totales, células de nodo linfático, células de los bazos, células de la amígdala, o piel. Las muestras se pueden obtener por cualquiera de los medios conocidos en el arte.
Se obtienen perfiles de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I en las muestras (antes y después de la administración del agente) . Se comparan; los perfiles de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I en las muestras. La comparación puede ser del número · de marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I presentes en las muestras o puede ser de la cantidad de marcadores de PD inducibles por IFN tipo I o IFNa presentes en las muestras, o cualquier combinación de los mismos La varianza que indica eficacia del agente terapéutico puedé ser indicada si el número o nivel (o alguna combinación dé los mismos) de marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados ascendentemente se reduce en la muestra obtenida después de la administración del agente terapéutico con relación a la muestra obtenida antes de la administració del i agente terapéutico. El número de marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados ascendentemente puede reducir I por al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos i 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, o al menos 10. El nivel de cualquier marcador PD inducible dado por IFNa o IFN tipo I regulado ascendentemente puede reducir por al menos 10%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al ¡menos , al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 1{ menos 80%, al menos 90%, o al menos 95%. El número marcadores de PD inducibles por IFN o IFN tipo I regulados ascendentemente con niveles reducidos puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, o al menos j 35. cualquier combinación de nivel reducido y número reducido de marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados ascendentemente puede indicar eficacia. La varianzaj que indica eficacia del agente terapéutico puede ser indicada si el número o nivel (o alguna combinación de los mismos) de marcadores PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados descendentemente se reduce en la muestra obtenida después de i la administración del agente terapéutico con relación ja la I muestra obtenida antes de la administración del agente terapéutico. El número de marcadores de PD inducibles por I IFNa o IFN tipo I regulados descendentemente puede reducir por al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, o al menos 10. El nivel de cualquier marcador de PD dado induciblé por IFNa IFN tipo I regulados descendentemente puede incrementar por al menos 10%, al menos 20%, al menos 25% , al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%. al menos 70%. al menos 80%. al menos 90%. o al menos 95%. El número de marcadores de PD inducibles por IFN o IFN tipo I regulados descendentemente con niveles incrementados puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al i menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos¡ 30, o al menos 35. Cualquier combinación de nijvel incrementado y número reducido de marcadores PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados descendentemente puede indicar eficacia.
La muestra obtenida del paciente se puede obténer previo a una primera la administración del agente, es decir, el paciente no es tratado previamente con el agente. Alternativamente, la muestra obtenida del paciente puede ocurrir después de la administración del agente en el curso del tratamiento. Por ejemplo, el agente puede haber sido administrado previo al inicio del protocolo de monito::eo. Después de la administración del agente se pueden obtener unas muestras adicionales a partir del paciente y se comparan marcadores de PD inducibles por IFN tipo I o IFNa Las muestras pueden ser del mismo o diferente tipo, por ejemplo, cada muestra obtenida puede ser una muestra de sangre, o cada muestra obtenida puede ser una muestra de suero. Los marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I detectados en cada muestra pueden ser el mismo, pueden traslaparse sustancialmente o pueden ser similares. menos 7 semanas, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años, al menos 4 años, al menos 5 años, al menos 10 años, o durante el tiempo de vida: del paciente. Se pueden obtener muestras adicionales del paciente a intervalos regulares tal como en mensualmente , bi-mensualmente, una vez cada tres meses al año, dos veces| al año, o intervalos anuales. Las muestras se pueden obtener del paciente después de la administración del agente a intervalos regulares. Por ejemplo, las muestras se pueden obtener! del paciente en una semana después de cada administración1 del I agente, o en dos semanas después de cada administración del i agente, o en tres semanas después de cada administración del agente, o en un mes después de cada administración! del agente, o en dos meses después de cada administración del agente. Alternativamente, múltiples muestras se pueden obtener del paciente después de una o cada administración del agente .
El progreso de la enfermedad en un paciente puede ser monitoreado en la ausencia de la administración de un agente. Las muestras se pueden obtener periódicamente del paciente que tiene la enfermedad o trastorno. El progreso de la enfermedad se puede identificar si el número de marcadores de PD inducibles por IFN tipo I o IFNOÍ incrementa en una muestra obtenida después con relación a una muestra obtenida anteriormente. El número marcadores de PD inducibles por FNa o IFN tipo I puede incrementar por al menos 1, al menos al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos al menos 8, al menos 9, o al menos 10. El progreso c la enfermedad se puede identificar si el nivel de cualquier marcador PD inducible dado, por IFNa o IFN tipo I regulado ascendentemente incrementa por ,al menos 10%, al menos 20%¡, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos j90% , o al menos 95%. El progreso de la enfermedad se puede identificar si el nivel de cualquier marcador de PD dado I inducible por IFNa o IFN tipo I regulados descendentemente disminuye por al menos 10%, al menos 20%, al menos 25%;, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, o al, menos 95%. El número de marcadores de PD inducibles por IFNa ó IFN tipo I regulados ascendentemente con niveles incrementados puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos l al menos 5, al menos 6, al menos 7, al . menos 8, al menos 9', al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, o al menos 35. El número de marcadores de PD inducibles por IFNa o IFN tipo I regulados descendentemente con niveles reducidos puede ser al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, muestras al menos mensualmente , bi-mensualmente, una ada tres meses al año, dos veces al año, o anualmente Las muestras no necesitan obtenerse a intervalos estrictos.
La invención también abarca kits y sondas. 1 |Las sondas pueden ser cualquier molécula que detecta cualquier expresión o actividad de cualquier gen que puede ser inclÍuido en un perfil de expresión del marcador PD IFNa inducible.j Los solicitantes proporcionan una serie i de modalidades no limitantes para describir algunos de i | los aspectos de la invención.
Modalidades 1. Un método para tratar un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mediado por IFNOÍ o IFN tipo I | que comprende: administrar un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I; en donde el paciente comprende un perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado; y en donde el agente neutraliza el perfil marc'ador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente. 2. El método de la modalidad 1 además comprende detectar la neutralización del perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente. 3. El método de la modalidad 1, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al mé:ios uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 4. El método de la modalidad 3, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al míenos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 5. El método de la modalidad 4, en donde el perfil i marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. i 6. El método de la modalidad 5, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende I expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 7. El método de la modalidad 6, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 8. El método de la modalidad 3, en donde al nienos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-34b-4373037. 9. El método de la modalidad 1, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 10. El método de la modalidad 9, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. j 11. El método de la modalidad 10, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos i cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 12. El método de la modalidad 11, en donde el i perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificjados en las Tablas 3 o 5. 13. El método de la modalidad 12, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al trenos quince de los ARNmi detectados por los detecto'res identificados en las Tablas 3 o 5. 14. El método de la modalidad 9, en donde al menos uno de los AR mi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161. 15. El método de la modalidad 3, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado además comprende i expresión o actividad regulada descendentemente de al me;nos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. ' 16. El método de la modalidad 15, en donde la i actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. I 17. El método de la modalidad 16, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es de al i menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 18. El método de la modalidad 17, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectjores identificados en las Tablas 3 o 5. 19. El método de la modalidad 18, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores diferencialmente regulado del paciente por al menos 10%. 30. El método de la modalidad 29, en donde el agente neutraliza el perfil marcador de R mi I diferencialmente regulado del paciente por al menos 20%. 31. El método de la modalidad 30, en donde el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 30%. j 32. El método de la modalidad 31, en donde el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 40%. ¦ I 33. El método de la modalidad 32, en donde el i agente neutraliza el perfil marcador de ÁRNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 50%. ¡ 34. El método de la modalidad 1, en donde la enfermedad o trastorno es uno de lupus, psoriasis, vasculitis, sarcoidosis, Síndrome de Sjorgen, o miositisj 35. El método de la modalidad 34, en dond'e la enfermedad o trastorno es miositis. 36. El método de la modalidad 1, en donde el paciente además comprende expresión o actividad regµjlada ascendentemente de al menos IFNa subtipos 1, 2, 8, y 14. 37. El método de la modalidad 2, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en la sangre completa del paciente. 38. El método de la modalidad 2, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado i en el tejido del músculo del paciente. 39. El método de la modalidad 1, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es fuerte moderado . 40. Un método para neutralizar un perfil marca!dor de ARNmi diferencialmente regulado en un pacientej en necesidad del mismo, que comprende: administrar un agente que se une a, y modula la actividad de IFNOÍ O IFN tipo I al paciente; en donde el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente. 41. El método de la modalidad 40 además eompfénde detectar la neutralización del perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente. 42. El método de la modalidad 40, en donde el i perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. ¦ \ 43. El método de la modalidad 42, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identif cados en las Tablas 2 o 4. 44. El método de la modalidad 43, en donde el dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 50. El método de la modalidad 49, en donde el perfil marcador de AR mi diferencialmente regulado comprende i expresión o actividad regulada descendentemente de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 1 51. El método de la modalidad 50, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados í en las Tablas 3 o 5. ! 52. El método de la modalidad 51, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al mimos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 53. El método de la modalidad 48, en donde al míenos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161. 54. Él método de la modalidad 42, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado además comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 63. El método de la modalidad 61, en donde el anticuerpo es específico para uno o más subtipo IFN o ,IFNa tipo I pero no es MEDI-545. 64. El método de la modalidad 40, en donde la ! ! administración del agente alivia uno o más síntomas de la j enfermedad o trastorno. 65. El método de la modalidad 61, en donde el anticuerpo es administrado a una dosis entre aproximadamente .03 y 30 mg/kg. método de la modalidad 65, en donde el anticuerpo es administrado a una dosis entre 0.3 y 3 mg/kg 67. El método de la modalidad 66, en donde el anticuerpo es administrado a una dosis entre .03 y 1 mg/kg 68. El método de la modalidad 40, en dond|e el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 10%. 69. El método de la modalidad 68, en donde el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 20%. 70. El método de la modalidad 69, en donde el i agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 30%. 71. El método de la modalidad 70, en dondé el agente neutraliza el perfil marcador de !ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 40%. 72. El método de la modalidad 71, en donde | el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 50%. 73. El método de la modalidad 40, en donde el paciente ha sido diagnosticado con uno de lupus, psoriasis, vasculitis, sarcoidosis, Síndrome de Sjorgen, o miositis 74. El método de la modalidad 73, en donde el paciente ha sido diagnosticado con miositis. I 75. El método de la modalidad 40, en donde el paciente además comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos subtipos IFNOÍ 1, 2, 8, y 14.
I 76. El método de la modalidad 41, en donde el i perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en la sangre completa del paciente. 77. El método de la modalidad 41, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en el tejido del músculo del paciente. i 78. El método de la modalidad 40, en donde el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es fuerte o moderado. 79. Un método para monitorear o pronosticar un progreso de la enfermedad inflamatoria de un paciente que comprende: obtener un primer perfil marcador de ¡ARNmi diferencialmente regulado en una primera muestra de un paciente método de la modalidad 79, en dondé el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentementé de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4 método de la modalidad 80, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentementé de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. I 82. El método de la modalidad 81, en dondie1 el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentementé de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectLres identificados en las Tablas 2 o 4. j 83. El método" de la modalidad 82, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado I comprende expresión o actividad regulada ascendentementé de i al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 84. El método de la modalidad 83, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente reg lado comprende expresión o actividád regulada ascendentementé de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 85. El método de la modalidad 80, en donde al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-34b- 4373037. 86. El método de la modalidad 79, en dondél el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 87. El método de la modalidad 86, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regúlado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. j 88. El método de la modalidad 87, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de i al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores i identificados en las Tablas 3 o 5. i 89. El método de la modalidad 88, en donde el i primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores -identificados en las Tablas 3 o 5. 90. El método de la modalidad 89, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente! de al menos quince de los ARNmi detectados por los detecte-res identificados en las Tablas 3 o 5. 91. El método de la modalidad 86, en donde al niénos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161. I 92. El método de la modalidad 80, en donde el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente , regulado además comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. j 93. El método de la modalidad 92, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi . detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 94. El método de la modalidad 93, en donde la ¡ actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores j identificados en las Tablas 3 o 5. i 95. El método de la modalidad 94, en donde la I actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 96. El método de la modalidad 95, en dondé la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos quince de los AR mi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 97. El método de la modalidad 92, en donde al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 es hsa-miR-1-4373161. ! 98. El método de la modalidad 79, en donde el í ! primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado es un perfil fuerte y el pronóstico del paciente es progreso de la enfermedad. método de la modalidad 98, en donde el perfil fuerte comprende una expresión diferencial de los ARNmi de al menos 10 veces que de un individuo saludable. 100. El método de la modalidad 98, en donde1 enfermedad autoinmune es miositis. 101. El método de la modalidad 79, en donde i primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNOÍ es un perfil débil y el pronóstico del paciente es regresión de la enfermedad. 102. El método de la modalidad 101, en dondé el perfil débil comprende una expresión diferencial de los ALNITIÍ no más de 2 veces que de un individuo saludable. | 103. El método de la modalidad 98, en donde el perfil fuerte indica a un médico cambiar el tratamiento 'de la enfermedad . 104. El método de la modalidad 79 además comprende: obtener un segundo perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado en una segunda muestra de un paciente; en donde un incremento en número o nivel de marcadores de ARNmi en el segundo en relación al prijmer perfil, pronostica progreso de la enfermedad; o en donde, luna I disminución en número o nivel de marcadores de ARNmi en el I segundo en relación al primer perfil, pronostica regresión de la enfermedad. 105. Un método para monitorear el progreso del la enfermedad autoinmune o inflamatoria de un paciente que recibe tratamiento con un agente terapéutico que comprende: obtener un primer perfil de ARNmi en una primera muestra I del paciente; administrar un agente terapéutico; obtener un segundo perfil de ARNmi en una segunda muestra del paciente; y comparar el primer y el segundo de los perfiles de ARNmi, en donde una diferencia en el primer y el segundo de los perfiles de ARNmi indica a nivel de eficacia del agente terapéutico. 106. El método de la modalidad 105, en dondé el i primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada ascendentemente o actividad de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 107. El método de la modalidad 106, en donde el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada ascendentemente o actividad de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablasi 2 o 4. ! 108. El método de la modalidad 107, en donde el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada i ascendentemente o actividad de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas |2 o 4. . i 109. El método de la modalidad 108, en dondel el primer perfil del marcador de ARNmi comprende expresión o I actividad regulada ascendentemente de al menos diez de los i ARNmi detectados por los detectores identificados en las I Tablas 2 o 4. 110. El método de la modalidad 109, en donde el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada ascendentemente o actividad de al menos quince de los A¾Nmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 111. El método de la modalidad 106, en dondé al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR- 34b-4373037. 112. El método de la modalidad 105, en donde el primer perfil de ARNmi comprende expresión regJlada descendentemente o actividad de al menos uno de los 'ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 113. El método de la modalidad 112, en donde| el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada descendentemente . o actividad de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o i 5. 114. El método de la modalidad 113, en donde' el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada descendentemente o actividad de al menos cinco de los ÁRNmi i detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 115. El método de la modalidad 114, en donde el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada descendentemente o actividad de al menos diez de los ÁRNmi detectados por los detectores identificados en las Tabl 3 o 116. El método de la modalidad 115, en donde el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada descendentemente o actividad de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas( 3 o 5. 117. El método de la modalidad 112, en donde al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1- 4373161.
I 118. El método de la modalidad 106, en dond'e el primer perfil de ARNmi además comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. i 119. El método de la modalidad 118, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi detectados por- los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. i 120. El método de la modalidad 119, en dondje la actividad o expresión regulada descendentemente es dé al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. ¡ 121. El método de la modalidad 120, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es dls al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 122. El método de la modalidad 121, en donde la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos quince de - los ARNmi detectados por los detect ¦joCres identificados en las Tablas 3 o 5. 123. El método de la modalidad 118, en donde al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 es hsa-miR-1-4373161. 124. El método de la modalidad 105, en donde la i enfermedad autoinmune o inflamatoria es lupus, miositis inflamatoria idiopática, Síndrome de Sjorgen, vasculitis, sarcoidosis, o psoriasis. 125. El método de la modalidad 124, en dondé| la enfermedad autoinmune es miositis inflamatoria idiopática:, 126. El método de la modalidad 105, en donde el agente terapéutico es una molécula pequeña o un agente biológico . 127. El método de la modalidad 126, en donde] el agente biológico es un anticuerpo. 128. El método de la modalidad 127, en donde] el anticuerpo es MEDI-545. j 129. El método de la modalidad 105, en dondei el primer perfil de ARNmi es obtenido antes de la administración del agente terapéutico. 130. El método de la modalidad 105, en donde el primer perfil de ARNmi es obtenido en el tiempp| de administración del agente terapéutico. 131. El método de la modalidad 105, en donde la i primera y segunda muestra son sangre completa, músculo, o suero. 132. El método de la modalidad 105 además comprende obtener un tercer perfil de ARNmi en una tercera muestra del paciente. 133. El método de la modalidad 132 además comprende obtener un cuarto perfil de ARNmi en una cuarta muestra del paciente . 134. El método de la modalidad 133 además comprende obtener un quinto perfil de ARNmi en una quinta muestra |del paciente . 135. El método de la modalidad 134 además comprende obtener un sexto perfil de ARNmi en una sexta muestra del paciente . 136. El método de la modalidad 105, en donde la segunda muestra es obtenida al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de la administración del agente terapéutico 137. El método de la modalidad 132, en dondej la tercera muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos 'tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la segunda muestra 138. El método de la modalidad 133, en donde la cuarta muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos 1 tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la tercera muestra 139. El método de la modalidad 134, en donde la quinta muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos Itres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después | de obtener la cuarta muestra. ; método de la modalidad 105, en donde la diferencia es una disminución en niveles de AFÍNmi diferenciales del paciente en relación a niveles saludables. 141. El método de la modalidad 105, en donde la diferencia es un incremento en niveles de ARNmi diferenciales del paciente en relación a niveles saludables. j 142. El método de la modalidad 141, en donde el incremento en niveles de ARNmi diferenciales indica pronóstico de la enfermedad poco favorable o la enfermedad se puede intensificar. i 143. El método de la modalidad 141, en donde el incremento en niveles de ARNmi diferenciales del pacientes indica un cambio en el tratamiento del paciente. 144. Un método para tratar un paciente con miositis que comprende: administrar un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I; en donde el paciente comprende un perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I ; y en donde el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente . 145. El método de la modalidad 144 además comp'r¡ende detectar la neutralización del perfil de expresión | del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente. 146. El método de la modalidad 144, en donde | el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o |IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes MX1, LY6E , IFI27, 0AS1 IFIT1, I'ET6, IFI44L, ISG15, LAMP3 , 0AS1, RSAD2 , y IFI44. 147. El método de la modalidad 144, en dondel el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa ó |IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes LA P3 , SIGLEC1, DNAPTP6 , IFIT2, ETV7, RTP4, SERPING1, HERC5, XAF1 , MX1, EPSTIl, 0AS2 , 0AS1, 0AS3, IFIT3, IFI6, USP18, RSAD2 , IFI44, LY6E, ISG15, y IFI27. 148. El método de la modalidad 144, en dondé el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regüiiada ascendentemente de genes EPSTIl, HERC5, IFI27, IFI44, IFÍ 4L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3 , LY6E, " MX1, OAS1, OAS2 , 0AS3, RSAD2, RTP4 , SIGLEC1, y USP18 149. El método de la modalidad 144, en donde el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa ? IFN tipo I comprende expresión o actividad regµlada ascendentemente de genes DNAPTP6 , EPSTIl, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3 , LY6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3, PLSCR1 , RSAD2 , RTP4 , SIGLEC1, y USP18. 150. El método de la modalidad 144, en donde el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o |IFN tipo I · comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes SAMD9L, IFI6, IFI44, IFIT2, 0AS1, IFI27, 0AS3, IFI44L, HERC5 , IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, 0AS1, GBP1, y MX1. 151. El método de la modalidad 144, en dondel el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o |IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI6, RSAD2 , IFI44, IFI44L, IFI27, MX1, IFIT1, ISG15, LAMP3 , 0AS3 , 0AS1, EPSTI1, IFIT3, OAS2, SIGLEC1, y USP18. i 152. El método de la modalidad 144, en donde' el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI6, RSAD2 , IFI44, IFI44L, y IFÍ27. 153. El método de la modalidad 144, en donde el agente es un agente biológico. 154. El método de la modalidad 153, en donde el agente es un anticuerpo. 155. El método de la modalidad 154, en donde el anticuerpo es MEDI-545. 156. El método de la modalidad 154, en donde el anticuerpo es específico para uno o más tipo I IFN o: |IFNa subtipo pero no es MEDI-545. 157. El método de la modalidad 144, en donde la administración del agente alivia uno o más síntomas | de miositis. 158. El método de la modalidad 154, en donde el anticuerpo es administrado a una dosis entre aproximadamente .03 y 30 mg/kg. j 159. El método de la modalidad 158, en dondé el anticuerpo es administrado a una dosis entre 0.3 y 3 mg/kg. 160. El método de la modalidad 159, en donde el anticuerpo es administrado a una dosis entre .03 y 1 mg/kg. 161. El método de cualquiera de las modalidades 153-155, en donde el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente por al menos 10%. j 162. El método de la modalidad 144, en donde el ¦ i agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente por al menos i 20%.
I 163. El método de la modalidad 162, en donde el i agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente por al menos 30% . 164. El método de la modalidad 163, en dondé el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente por al menos 40%. ' comprende sobreexpresión o actividad de genes EPSTI1, HERC5 , IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3 , LY|6E, MX1, 0AS1, OAS2, OAS3 , RSAD2 , RTP4 , SIGLEC1, y USP18. 1 172. El método de la modalidad 169, en donde| el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa es un perfil débil y el pronóstico del paciente es regresión de la enfermedad miositis. 173. El método de la modalidad 169 además comprende: obtener un segundo perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa en una segunda muestra! del paciente; en donde un incremento en número o nivel de marcadores PD inducibles por IFNa o IFN tipo I en el segundo, en relación al primer perfil de expresión pronostica el progreso de la enfermedad miositis; o ¡ en donde una disminución en número o nivel de marcadores PD inducibles por IFNa o IFN tipo I en el seguido, en relación al primer perfil de expresión pronostica regresión de la enfermedad miositis 174. Un método para monitorear el progreso dé la enfermedad miositis de un paciente que recibe tratamientp con un agente terapéutico que comprende: obtener un primer perfil de expresión del marcador PD inducible por. IFNa en una primera muestra del paciente; administrar un agente terapéutico; obtener un segundo perfil de expresión | del marcador PD inducible por IFNa en una segunda muestrál del inducible por IFNa en una sexta muestra del paciente. 189. El método de la modalidad 174, en dondé la segunda muestra es obtenida al menos una semana, al menó's 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos i dos meses después de la administración del agente I terapéutico. j 190. El método de la modalidad 185, en dondé la tercera muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos !tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses despué's' de obtener la segunda muestra. 191. El método de 186, en donde la cuarta mué es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una i semana, al menos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la tercera muestra. 192. El método de la modalidad 187, en donde la i quinta muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 dlias , al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la cuarta muestra. 193. El método de la modalidad 174, en donde la diferencia es una disminución en expresión regulada ascendentemente o actividad del gen. 194. El método de la modalidad 193, en donde la disminución es al menos 10%, al menos 20%, al menos 25%, | al menos 30%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos ¡85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%!, al menos 98%, al menos 99%, o 100%. ! 195. El método de la modalidad 144, en donde el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI27, RSAD2 , IFI44L, IFI44, OAS1, IFIT1, ISG15, 0AS3, HERC5 , MX1, ESPTI1, IFIT3 , y IFI6. j 196. El método de la modalidad 144, en dondd el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L, RSAD2 , IFI27, y IFI44 197. El método de la modalidad 144, en donde el í perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN i tipo I comprende expresión o actividad regujlada ascendentemente de genes IFI44L y RSAD2 198. El método de la modalidad 169, en dondé el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI27, RSAD2 , IFI44L, IFI44, 0AS1, IFIT1, ISG15, CAS3 , HERC5, MX1, ESPTI1, IFIT3, y IFI6 199. El método de la modalidad 169, en donde el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por1 |IFNa 206. El método de la modalidad 204, en dondel el registro fuerte es mayor que o igual a 10. 207. El método de la modalidad 205, en donde el registro moderado es mayor que o igual a 4 pero menos de |1 208. El método de la modalidad 35 o 74, en donde la miositis es DM o PM. 209. El método de la modalidad 144, en dondej el paciente con miositis es un paciente DM o PM 210. El método de la modalidad 144, en dondJ el paciente con miositis comprende un registro MITAX mayor | que 6. 211. El método de la modalidad 144, en donde el registro distintivo del gen inducible por IFNa o IFN tipo I es fuerte. 212. El método de la modalidad 144, en dond !eI el registro distintivo del gen inducible por IFNa o IFN tipo I es moderado 213. El método de la modalidad 211, en donde el registro es mayor que o igual a 10. 214. El método de la modalidad 212, en donde el registro es mayor que o igual a 4 pero. menos de 10 215. El método de la modalidad 174, en donde el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende a fuerte registro distintivo del gen inducibljd por IFNa o IFN tipo I 216. El método de -la modalidad 215, en dondé| el registro fuerte es un registro mayor que o igual a 10. 217. El método de la modalidad 174, en donde el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por jIFNa comprende a moderado registro distintivo del gen inducible por IFNa o IFN tipo I 218. El método de la modalidad 217, en donde el registro moderado es un registro mayor que o igual a 4 pero menos de 10 Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de j patentes mencionadas en esta especificación están eñ la i presente incorporadas por referencia en la especificación en í la misma magnitud como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente sea específicamentie e individualmente indicada para ser incorporada en la presente por referencia.
Esta solicitud incorpora por referencia, para tjodos los propósitos, Solicitud Provisional Estadounidense Sene No. 60/873,008 presentada en Diciembre 6, 2006, Solipitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/907,762 presentadja en Abril 16, 2007, Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/924,219 presentada en Mayo 3, 2007, Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/924,584 presentada en Mayo 21, 2007, Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/960,187 presentada en Septiembre 19, 2007, Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/996,176 presentada) en Noviembre 5, 2007 y solicitud de PCT No. PCT/US2007/024¡947 presentada en Diciembre 6, 2007. Esta solicitud tambiéhl se incorpora por referencia para todos los propósitos, Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 61/129,366 presentada en Junio 20, 2008 y Solicitud de PCT No. PCT/US2008/062646 presentada en Mayo 5, 2008. Esta solicitud también se incorpora por referencia, para todos los propósitos, Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 60/924,220 presentada en Mayo 3, 2007, Solicitud Provisional Estadounidense titulada "Marcadores de Auto-Anticuerpos de Enfermedades Autoinmunes" presentada en Noviembre 6, : 200? (número de serie 60/996,219) , Solicitud Provisional Estadounidense titulada "Marcadores de Auto-Ant icuerpo.s de Enfermedades Autoinmunes" presentada en Diciembre 6, 2007 (número de serie 60/996,820) , y solicitud de PCT \ | No . i PCT/US2008/062639 presentada en Mayo 5, 2008. .
Además, esta solicitud reivindica la prioridad !a la Solicitud Provisional Estadounidense Serie No. 61/006,963 presentada en Febrero 8, 2008, en la presente incorporada por referencia para todos, los propósitos.
La serie de ejemplos que sigue se proporciona |para los propósitos de ilustración solamente y la invención en ninguna forma debe ser construida por ser limitada a estos ejemplos. ' i EJEMPLOS Ejemplo la: La mayoría de los genes más regulados ascendentemente en muestras de músculo de paciente con DM son inducibles por IFNa/ß Se examinaron muestras de músculo de DM ¡para determinar cuáles genes fueron más regulados ascendentemente en pacientes con DM.
Extracción de ARN total y procesamiento¦ \ de microarreglo: Se extrajo ARN total de biopsias de músculo PAXgene usando el Mini Tejido Fibroso Qiagen NReasy (Hilden, Germany) . Se determinaron espectrofotométricamente la pureza y concentración i de ARN (260/280 > 1.9). La calidad de ARN se valoró en un Bioanalizador Agilent 2100 usando el RNA 6000 Nano LabChip®. generación de ARNc amplificado etiquetado con biotina, de 2ug de ARN total, se realizó con el kit de Síntesis de ADNc de Un Ciclo Affymetrix GeneChip® y el kit de Etiquetado Affymetrix GeneChip® IVT. Se determinaron espectrofotométricairente la concentración y pureza del producto de ARNc. Veinte microgramos de cada ARNc etiquetado con biotina se fragmentaron ¡ para hibridización en arreglos de Genoma Humano U 133 de Affymetrix Plus GeneChip® 2.0. El ARNc fragmentado se preparó : para hibridización como se resume en el manual Affymetrix GeneChip' La hibridización se condujo durante la noche en un horno de hibridización por rotación modelo 320 ajustado a 45°C. Todos los procedimientos de teñido y lavado de GeneChip® se realizaron en una estación Fluidics de Affymetrix Modelo 450. Los arreglos se exploraron en un Scanner 3000 Affymetrix GeneChip . Se realizaron valoraciones de captura de datos y calidad de arreglo inicial |con la herramienta de Software de Operación (GCOS) GeneChip. ¡ Resultados: La mayoría de los genes más regulados ascendentemente en especímenes de músculo de pacientes con DM | son inducibles con IFNa/ß. Véase Figura la, la cual proporciona una lista i de los genes más regulados ascendentemente en las muestras de músculo ? de pacientes con DM y las veces de regulación ascendente de aquéllos i pacientes en las muestras de músculo de paciente con DM, con relación I a muestras de músculo de control saludable. Véase también Figura Ib, la cual proporciona un trazo de dispersión del registro de gen distintivo inducible por IFNa/ß en músculo de pacientes con DM y ¡PM.
Ejemplo Ib: Sobreexpresión de genes inducibles con IFN tipo I en la mayoría de muestras de sangre de pacientes con DM o PM Se evaluaron la prevalencia y magnitud1 de sobreexpresión de genes inducibles con IFN tipo I en¡ la sangre de pacientes con DM y PM.
Pacientes y muestras de pacientes: Se usaron dos grupos i de pacientes en este estudio. El primer grupo incluye 24 pacientes con miositis (15 con DM y 9 con PM) de un centro de hospital individual prospectivamente enrolado en un estudio exploratorio longitudinal de la asociación entre la expresión de gen del gcnoma completo en muestras de B periféricas y características clínicas que incluyen actividad de la enfermedad. Los datos clínicos ¡de un Estudios de sección transversal anteriores | de algunos de estos pacientes después de una o dos visit'as, fueron previamente reportados (Walsh RJ, Pinkus JL, et !al. Type I interferon- inducible gene expression in blood is present and reflects disease actividad in dermatomyositis^ and polymiositis . Arthritis Rheum. 2007; 56 ( 11 ) : 3784 -92 ) ;¡ el estudio actual incrementa el número de pacientes enrolados y realiza un análisis longitudinal de hasta 7 visitas por paciente. Los criterios de diagnóstico para DM y PM son jcomo se reportan previamente (Walsh RJ, Pinkus JL, et al. Type I interferon- inducible gene expression in blood is presentí and I reflects disease actividad in dermatomyositis and polymiositis. Arthritis Rheum. 2007; 56(11) :3784 Se recolectaron muestras de WM en visitas de seguimiento clínico de rutina. Se valoró la actividad de enfermedad en cada I visita usando la Escala de Intensión para Tratar iositis (MITAX) como se describe previamente (Walsh RJ, Pinkus JL, et al. Type I interferon-inducible gene expression in blood is present and reflects disease actividad in dermatomyositis and polymiositis. Arthritis Rheum. 2007; 56 (11) : 3784-92) .! Los parámetros clínicos, que incluyen el registro MITAX (Rider LG, Miller FW. Idiopathic inflammatory muscle disease: clinical aspects . Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol . 2000; 14 (1) : 37-54) , se valoraron cegados a los. datos de expresión de gen. Las muestras de WB no se recolectaron de conformidad con algún programa predefinido. Los pacientes dieron consentimiento informado para particular. Estos estudios se aprobaron por el consejo de revisión institucional (IRB) en el Hospital de la Mujer y Brigham.
El segundo grupo de pacientes con miositis (18), se estudió para muestras de sangre individuales obtenidas en visitas de selección para un ensayo clínico en pacientes; con DM o PM. Estas muestras de sangre se usaron para evaluación inicial de genes distintivos inducibles por citocina a trevés de pacientes vistos por investigadores múltiples en centros I múltiples, y se recolectaron con consentimiento informado bajo los protocolos aprobados por IRB. Estos sujetos fueron al menos de 18 años de edad y probablemente tienen o definen i DM o PM de conformidad con el criterio de Bohan y Peter (Bohan A, Peter JB . Polymiositis and dermatomyosit is . j Engl J Med. 1975 Feb 13 ;292 (7) : 344-7 ; Bohan A, Peter JB.
Polymiositis and dermatomyositis . N Engl J Med. 1975 Feb 20;292 (8) :403-7) y enfermedad activa. Se recolectaron i muestras de WB en tubos de AR PAXgene en visitas clínicas previo al tratamiento. Todos los sujetos tienen al menos 2 de los siguientes: intensidad en las pruebas manuales de músculo (MMT) > 80/150 pero < 125/150 usando la prueba de grupo de músculo MMT- 8; valoración de actividad global del pacüente por escala análoga visual > 2.0 cm en una escala de 10|-cm; valoración de actividad global de especialista por escala PAXgene usados en WB o muestras de células mononucleares se llevaron a cabo ensayos de microarreglo Affymetrix U¡133 Plus 2.0 como se describe previamente (Yao, Y, Jallál J|, | et al. Development of Potential Pharmacodynamic and Diagno'stic Markers for Anti-IFN-a Monoclonal Antibody Triáis in Systemic Lupus Erythematosus . Human Genomics and Proteomics . 2008; Volumen 2009, Artículo ID 374312, doi : 10.4061/2009/374312 ; alsh RJ, Pinkus JL, et al. Type I interferon-inducible gene expression in blood is present and reflects disease act->vity in dermatomyositis and polymyositis . Arthritis Rheum. 2007; 56(1 1) :3784-92) . Se aisló AR usando el método! de ? recolección de tubo PAXgene para 24 muestras de donadores saludables normales, mientras 12 muestras de donadores saludables normales se procesaron con el método dé células I mononucleares . Estas muestras de donadores saludables normales se usaron como líneas base para las muestras de pacientes procesadas por uno de los procedimientos : para eliminar cualquier variabilidad debido a las diferenciás de procesamiento de muestra.
Se usó la plataforma de arreglo dinámico de sistema Biomark de Fluidigm (Fluidigm Corp, South San Francisco, | CA, USA) , para medir los niveles de expresión de los genes inducibles por IFN tipo 1, un panel de genes inducibles por citocina y genes de respuesta inmune seleccionados en él WB de 15 pacientes con DM o PM. Los procedimientos generales distintivos inducibles por IFN tipo 1 calculados usando ]los 25 genes dinámicos inducibles por IFN tipo 1 más sobre expresados (lista dinámica potencialmente diferente ertre pacientes) en la sangre de control normal individual y de pacientes con DM o PM, se muestran en la Figura 384b.: Los pacientes evaluados en este estudio exhiben diferentes grados de sobreexpresion de genes inducibles por IFN-1 tipo 1 er la sangre, y esto incluye una población distinta de pacientes con DM o PM que tienen genes distintivos inducibles por IFN tipo 1 débiles (registro < 4) . Donadores normales y éstos pacientes con registro distintivo débil, son representados por la primera y segunda . barras horizontales, respectivamente, en la Figura 384b. Basados en el criterio de clasificación (en el cual un gen distintivo inducible por IFN tipo-1 fue débil, si se le asigno un registro de menos de 4, moderado si se le asignó un registro que fue mayor que o igual 4 pero menos de 10, y alto si se le asignó un registro mayor que o igual a 10) 17% de pacientes con DM o PM tienen sobreexpresion débil o ninguna de genes distintivos inducibles por IFN tipo 1 en la sangre. Un total de 45% y 38% de paciente tienen genes distintivos inducibles por IFN' tipo 1 moderado o alto, respectivamente. De este modo, la mayoría sobresaliente de pacientes con DM o PM mostró moderada a alta sobreexpresion de genes inducibles por IFN tipo 1 en la sangre .
Ejemplo le: Selección de un panel de 13 genes para evaluar la actividad de la trayectoria de señalización de IFN tipo l] en pacientes con DM o PM Basados en los resultados del Ejemplo Ib, se seleccionó un panel pequeño de genes inducibles ipor IFN tipo 1 que podría ser usado para evaluar la activación de la trayectoria de señalización de ' lIFN tipo 1 en la sangre de pacientes con DM y PM .
Valoración de genes más sobreexpresados en la WB periférica de pacientes con DM y PM: Para identificar las series de sondas más sobre expresadas a través de los 42 pacientes con DM y PM usados en el estudio descrito en el Ejemplo Ib, se calculíaron valores de cambio de veces entre cada paciente I individualmente y la mediana de 24 donadores saludables para cada sonda ajustada en el arreglo Affymetrix U133 Plus 2.0.P Para cada paciente, ! los valores de cambio de veces se clasificaron entonces en orden descendiente. La clasificación mediana se calculó para cada sonda ajustada y se seleccionaron las series de 200 sondas totales superiores. Las series de 807 sondas que han sido previamente identificadas como inducibles por IFN tipo 1 (Yao, Y, Jallal J, et al. Development of Potential Tabla 7. Clasificación promedio de veces de las 100 sondas mas sobreexpresadas en WB de 42 pacientes con DM o PM ._ ·*! ...
Los 13 genes inducibles por IFN tipo 1 usados para calcular el registro de gen distintivo compuesto se marcaron en rojo. ( SAD2, IFI27, IFI44L, IFI44, IFIT1, 0AS1, oJs3, HERC5 , MX1, EPSTI1, IFIT3, IFI6, y ISG15) . " "Los trece genes inducibles por -IFN tipo 1 sobre expresados se seleccionaron de este grupo para construir un registro de gen inducible por IFN tipo 1 que refleja la activación de trayectoria de señalización de IFN tipo 1 en la sangre de pacientes . con DM y PM. Los 13 genes seleccionados fueron :_ los 6 genes inducibles por IFN tipo mas sobreexpresados en la sangre de pacientes con DM y PM (IFI27, RSAD2 , IFI44L, IFX44, .0AS1, IFIT1) , más ISG15, uno de; los genes - inducibles por IFN tipo 1 más sobreexpresados en -especímenes de músculo DM . (Greenberg SA, Tawil R, et' Interferon-alpha/beta-mediated innate immune mechanisms ín dermatomyos-itis . Ann Neural 2005; 57 ( 5 ) : 664 -78 ) , y 6 genes i I inducibles por IFN tipo 1 bien caracterizados (0AS3, HERC5, MXl, ESPTI1, IFIT3, y IFI6) . Los registros de genes distintivos con este panel de 13 genes (una subserié del panel de 21 - genes para SLE) , se correlacionan muy ' bien (r=0.98) con registros para -el panel de 21 genes inducibles por IFN tipo 1 usados para caracterizar la activación de la trayectoria de señalización de IFN tipo 1 "en" SLE (Yap, Y, Jallal J, et al. Development of Potential Pharmacodynamic and Diagnostic Markers for Anti-IFN-a Monoclonal Antibody Triáis in Systemic Lupus Erythematosus . Human Genomics and Proteomics. 2008; Volumen 2009, Artículo ID 374312, doi 10.4061/2009/374312), y también con el procedimiento de registro de gen distintivo alterno usando 25 genes superiores dinámicos inducibles por IFN tipo 1 más sobreexpresados (r=0.82) en pacientes individuales (Yao, Y, Jallal J, et al. í Development of Potential Pharmacodynamic and Diagnóstic Markers for Anti- IFN- Monoclonal Antibody Triáis in Systemic Lupus Erythematosus. Human Genomics and Proteom:.cs. 2008; Volumen 2009, Artículo ID 374312, jdoi : 10.4061/2009/374312, Yao, Y, Jallal J, et al. Neutralization j of IFN-a/ -Inducible Genes and Downstream Effect in a Pháse I Trial of an Anti-IFN-a Monoclonal Antibody in SLE . Accepted by Arthritis Rheum. ) . ¡ Además de los genes inducibles por IFN tipo 11 mas sobreexpresados en la sangre de pacientes con DM o PM,j la sobreexpresion más fuerte de mRNAs de IFI27, RSAD2 , IFI4|iLL y i IFI44 fue en general, observada en pacientes con DM y PM con alta actividad de enfermedad. Para los 12 pacientes con; alta actividad de enfermedad (MITAX > 6; véase Tabla 6, anterior) , en su registro máximo MITAX durante el estudio, los cambios de veces promedio de mRNAs de IFI27, RSAD2 , IFI44LL y IFI44 , comparado con el promedio de 36 controles normales fueron 89-, 53-, 90- y 19-veces, respectivamente. La QRT-PCR también se usó para validar los resultados de microarreglos ¡ |para influencia de la medicación en los cambios de expresión! de gen.
Resultados: De los 24 pacientes con DM y | PM evaluados, 3 de los pacientes (específicamente BGE128, BGÉ140 y BGE3) tienen registros bajos de gen distintivo inducibles por IFN siempre < 1 y nunca difieren de los registro's( de controles normales a través de su curso. Este fue el casó aún cuando sus actividades de enfermedad medidas por registros MITAX cambiaron significantemente.
Los 21 pacientes restantes en el estudio longitudinal se estratificaron en una comparación de dos grupos con actividad de enfermedad baja (registro MITAX j < 6; 9 pacientes) y alta (registro MITAX > 6; 12 pacientes) . Ambas categorías demostraron una asociación con la expresión del gen inducible por IFN tipo 1 (registro de 13 genes p=0|.002, IFI27 p=0.002, y RSAD2 p=0.003 -todos después del ajuste significante; véase Tabla 8 y Figura 385a). En' una comparación entre un panel de 36 donadores saludables I normales y pacientes con alta actividad de enfermedad, la diferencia usando tanto el registro compuesto de 13 ¾enes como 4 genes individuales, se encontró por ser altamente significante (Tabla 8; Figura 385a). Estos resultados sugieren que tanto el registro distintivo de 13 'genes inducibles por IFN tipo 1 como la expresión de los 4 ¡genes individuales inducibles por IFN tipo 1, se correlaciona i fuertemente con la actividad de enfermedad de pacientes | con DM y PM.
Tabla 8: Valores-P en la visita uno para 4 genes inducibles por IFN tipo 1, el registro compuesto de 13 genes y regis¡tro distintivo de 5 genes inducibles por citocina.
Las comparaciones de los dos grupos son entre donaldores normales, pacientes con alta actividad de enfermedad (registro MITAX > 6 en la visita 1) , y pacientes con baja actividad de enfermedad (registro MITAX < 6 en la visita 1) .
Todos los valores-p están sin ajustar.
Estos biomarcadores también mostraron ¡ alta correlación con actividad clínica de la enfermedad dentro de pacientes individuales durante el seguimiento longitudinal. Pacientes (N= 18) con cualquier variación en la actividad de enfermedad entre sus visitas mostraron fuerte correlación entre .cambios de registro MITAX y cambios e tanto los registros compuestos de r3~ genes (p=0.0002) como en niveles de expresión de gen individual (IFI27 p=0.0002, R; AD2 p=0.0002, y IFI44L p=0.0002 -todos significantes después del ajuste; Figura 385b) . El IFI44 no fue significante después del ajuste. Además, tanto el registro de 13 genes come la expresión de mR A de RSAD2 y. IFI44L se incrementó en todos j los 18 pacientes de registros MITAX bajos a altos. La expresión de ARNm de IFI44 redujo en 2 pacientes de regís ;ros MITAX bajos a altos. Estos resultados- sugieren que el registro compuesto es probablemente más fuertemente correlacionado con la actividad de enfermedad que con genes individuales. Pacientes (N=3) sin variación en la actividad de enfermedad no mostraron cambios reales en los niveles de expresión de estos genes (Figura 385c) .
Además, cambios principales de actividad clínica de enfermedad se asociaron con - cambios principales en el registro distintivo compuesto de 13 genes. Entre las visitas a 80 pacientes, estuvieron 50 pares de visitas consecutivas. Entre estas 50 estuvieron 14 cambios principales en actividad de enfermedad (cambio en el registro MITAX de > 3; 10 _ mejoramientos, 4 eventos de empeoramiento) . Todos loa 14 cambios se asociaron con cambios principales en tanto el registro compuesto de 13 genes como a. la expresión de 4 'genes inducibles por IFN tipo 1 individuales en la .dirección concordante (el registro compuesto de 13 genes, IFI44L y IFI27, proporciona la mejor correlación; Tabla 9) Tabla 9. Cambios Principales en la actividad de enfermedad están asociados con cambios principales en la expresión! de genes inducibles por IFN tipo 1 en la sangre de pacientes con DM O PM.
Los cambios en la expresión del gen se muestran como % de cambio en una relación de veces previo a la visita I actual para cada uno de los 4 transcriptos (RSAD2, IFI44L, i IFI44, y IFI27) y el registro compuesto de 13 genes. El mejoramiento se asoció (reducción en registro MÍTAX)j con reducción marcada en estos niveles de transcripto induCjibles por IFN tipo 1 y la recaída se asoció con incrementos marcados (1 valor típico entre 56 mediciones está presente) La visita uno (marcada * ; 15v4) se procedió por una vJsita "anunciada" indicando impedimento de recaída; el cambio jMITAX de 15v3 hasta 15v4 representa un intervalo de 35 días,! |pero significante después del ajuste) para los 12 pacientes con al menos 3 mediciones de seguimiento, después de controlar los estatus de tratamiento. ' Además, tres pacientes parecen tener visitas i "anunciadas" o visitas en las cuales la actividad de enfermedad de registro MITAX fue baja, pero el registro compuesto de 13 genes fue significantemente incrementado | con relación a la visita previa (Figura 387) . Prontamente después de estas visitas "anunciadas" (7-35 días) , cada .uno de | los tres pacientes recayó en la enfermedad. i Ejemplo 2a: Registros distintivos de gen inducible por IFN /ß predicen actividad de la enfermedad de miositis Pacientes con DM y PM, de un estudio separado de pacientes del Ejemplo lb-d, fueron del mismo j modo monitoreados para determinar si el progreso y/o regresión de i la enfermedad podría ser pronosticado por cambios en el gen distintivo inducible por IFNa/ß. ¡ Extracción de ARN total y procesamiento de microa regío : Se extrajo ARN total de sangre PAXgene usando el kit de ARN de sangre PAXgene. Se determinaron espectrofotométricamente la pureza y concentración ARN (260/280 > 1.9). La calidad de ARN se valoró én un Bioanalizador Agilent 2100 usando el RNA 6000 Nano LabChip La generación de ARNc amplificado etiquetadól con I i registro de firma de gen inducible por IFN-a/b.
Genes distintivos TNFa, ???ß, IL4, 1L10, y IL13: Los cálculos de genes distintivos de TNFa, ILip, IL4, 1L1(D( y IL13, se calcularon de manera similar a la forma que gen distintivo es inducible por IFN-a/ß. Sin embargo, debido al número inicial de genes inducibles por citocina que se identificaron difiere para cada citocina, se usó; el porcentaje preferentemente número absoluto de genes . j Por Ejemplo, usando el gen distintivo inducible por IFN-a/ß como estándar, se seleccionaron los 25 mejores de los 807 genes para cada paciente (lista de gen dinámico) . Esto representa aproximadamente 3.5% de los. genes inducibles por IFN-a/ß determinados. Este porcentaje de genes se mantuvo para, cada una de las otras citocinas para calcular el gen distintivo para cada paciente. Los genes IL1 a partir de los cuales se derivan los 3^1ß distintivos incluyen: dedo de zinc tipol CCCH que contiene 12A-ZC3H12A; ureidopropionasa, beta-JJPBl; dominio SAM, dominio SH3 y señales de localización nuclear 1-SAMSN1 ; factor nuclear de intensificador de gen de polipéptido ligero kappa en inhibidor de células B, ¡zeta-NFKBIZ; gen relacionado con pentraxina, rápidamente inducido por IL-I beta -PTX3; inhibidor de peptidasa 3, (SKALP) derivado de piel-PB; dominio IBR que contiene 2-IBRDC2; i homólogo 7 relacionado con autofagia ATG7 (S. cerevisiae) -ATG7; receptor de adenosina A2a-AD0RA2A; nuclear factor de 2 -PLAGL2 ; Dominio IBR que contiene 2-IBRDC2; ADNC FLJ13601 fis, clon PLACE1010069; tromboespondina 1-THBS1; inhibidor antizima 1-AZIN1; ATPase, transporte H+ , Cl subunidad VL I lisosomal de 42 kDa-ATP6VlCl ; estanina-S ; respuesta temprana inmediata 3-IER3; Homólogo 7 relacionado con áutofagia ATG7 (S. cerevisiae) -ATG7 ; homólogo B de oncogen viral de reticuloendoteliosis rel-v, factor nuclear de intensificador de gen de polipéptido ligero kappa n 3 i células B (ave)-RELB; Receptor 157 acoplado a la proteíijia G-GPR157; factor de transcripción de oligodendrocito l///similar al factor de transcripción de oligodendrocito l///similar al factor de transcripción de oligodendrocito 1- í 0LIG1;/// LOC728598 ///; LOC732056-6355 ; Tromboespondina 1 THBS1. J Los genes de TNFa a partir de los cuales se deriva el TNFa distintivo incluyen: Familia 4 del dominio dé leltina tipo C, miembro D-CLEC4D ; dominio DENN/MADD que contiene 4A- . i DENND4A; proteína 1 adaptadora de cinasa-fosfoinositi'do-3-PIK3AP1; interferón inducido con dominio 1 de helicasa C-IFIH1; dominio SAM, dominio SH3 y señales de localización nuclear 1-SAMSN1; proteína de enlace al nucleótido guanina (Proteína G) , gama 2-GNG2; Proteína hipotética LOC149478-LOC149478; ADNC FLJ32866 fis, clon TESTI2003718 ; próteína hipotética LOC389072 -LOC389072 ; Cinasa 2 de dominio |LIM-LIMK2; Proteína de interacción de hebra única, porción de enlace a ARN 1-RBMS1; proteína hipotética LOC731424-LOC731424; proteína asociada al citoesqueleto 4-CKAP4; familia de fosfoproteína nuclear acídica 32 (rica en leucina) , miembro A-A P32A; familia del portador soluto 7 (transportador de aminoácido catiónico, sistema y+) , miembro 5-SLC7A5; proteína de enlace del virus de la influenza ÑS1A- 1 i I IVNS1ABP; factor nuclear de intensificador de gen de polipéptido ligero kappa en Inhibidor de células B, álfa-NFKBIA canal intracelular de cloruro 4-CLIC4; homo lóg de fascina 1, proteína de agrupamiento a actina (Strongylocentrotus purpuratus) -FSCN1 ; receptor 2 de gama interferón (transductor gama interferón 1)-IFNGR2;. sustrato de cinasa C de proteína rica en alanina miristolada-MARÜKS ; respuesta 1 de crecimiento temprano-EGRl ; inhibidor antizima 1-AZINl Cinasa 2 de dominio LIM-LIMK2; proteína de enlace a ? guanilato 1, inducible por interferón, 67kDa///proteíija de enlace a guanilato 1, inducible por interferón, 67kDa-GBPl; factor necrosis del tumor, proteína 2 inducida por a!lfa- TNFAIP2; molécula de adhesión intracelular 1 (CD54), rec¡eiptor de rinovirus humano-ICAM1; factor de necrosis del tumor, proteína 3 inducida por alfa-TNFAIP3 ; proteína alfa reguladora de señal-SIRPA; nibrina-NBN; EPM2A (lafo,zina) proteína interactuante 1-EPM2AIP1; gen de adenoma pleomórfico- similar a 2-PLAGL2; Deshidrogenasa de |NADH (ubiquinona) flavoproteína 2, 24kDa-NDUFV2 ; ninjurina! 1- NINJl ; familia del portador soluto 11 (transportadores iónicos de metal divalente acoplados al protón) , miembro 2-SLC11A2; presenilina 1 (Enfermedad de ALZHEIMER 3)-PSENl; pleckstrina-PLEK; proteína de fasciculación y alargamiento zeta 1 (zigina I)-FEZ1; inhibidor de peptidasa 3, derivado de i piel (SKALP) ; factor nuclear de intensificador de gen de polipéptido ligero kappa en Inhibidor de células B, épsilon-NFKBIE; receptor plurinérgico P2X, canal iónico de compuerta de ligando, 4-P2RX4; quimiocina (porción C-C) ligando 4-CCL4; ciclohidrolasa 1 GTP (distonia sensible a dopa)-GCHl; molécula CD83-CD83; proteína de enlace 1 intensificadorá del virus de inmunodeficiencia humana tipo I -HIVEP1; Nedd4 proteína de enlace 1-N4BP1; factor nuclear (derivadoj de eritroide 2) -similar a 3-NFE2L3; factor similar; de transcripción 5 (hélice básica-hélice de bucle) -TCFL5 ; receptor 4 de prostaglandina E (subtipo EP4 ) -PTGER4 ; cinasa 3 similar a polo (Drosophila) -PLK3 ; receptor A2a de adenosina-AD0RA2A; cinasa 8 de proteína activada con mitógeno- MAP|3K8; orosomucoide 1-0RM1 orosomucoide l///orosomucoidei l 0RM1///0RM2 ; quimiocina (porción C-C) ligando 3///quimiocina (Porción C-C) ligando 3-similar a l///quimiocina ; CCL3///CCL3L1///CCL3L3///LOC728830///LOC730422 ; Molécula CD40, Miembro 5 de la superfamilia del receptor de TNF- CD40; homólogo B de oncogen viral de reticuloendoteliosis rél-vel, factor nuclear de intensificador de gen de polipéptido ligero kappa en 3 células B (ave) -RELB; butirofilina, subfamilia 2, miembro A2 -BTN2A2 ; factor 1 de transcripción regulador de metal-MTFl; receptor de activina A, tipo HA-ACVR2A; activador de plasminógeno, urocinasa-PLAU; Factor 1 asociado al receptor de TNF-TRAF1; factor de necrosis del tumor, proteína i alfa- inducida 6-TNFAIP6; proteína de enlace del virus de la influenza NSIA- IVNSIABP ; receptor del factor de activación de plaquetas-PTAFR; superfamilia de inmunoglobulina , miembro 6-IGSF6; proteína hipotética FLJ23556-FLJ23556 ; factor de transcripción EC-TFEC; canal de rectificación interior de i potasio, subfamilia J, miembro 2-KCNJ2; receptor plurinérgico P2X, canal iónico de compuerta de ligando, 7P2RX7-6811 ; receptor 1 similar a la hormona, similar a mucina,j que contiene el modulo similar a egf-EMRl; factor de necrosis del tumor (superfamilia del TNF, miembro 2)-TNF; proteína interactuante 1 TNFAIP3 -TNIP1 ; LIM y dominios 1 similares al antígeno de célula senescente-LIMSl ; miembro 1 de la familia de cadena larga de acil-CoA sintetasa- ACSLl; factor nuclear de intensificador de gen de polipéptido ligero kappa en 2 células B (p49/pl00) -NFKB2 ; presenilina 1 (enfermedad de Alzheimer 3)-PSENl; regulador de apoptosis similar a FADD y CASP8 -CFLAR; Dominio EH que contiene 1-EHD1; factor nuclear de intensificador de gen 1 de polipéptido ligero kappa en células B (pl05 ) -NFKB1 ,- familia del portador soluto 39 (transportador de zinc) , miembro 8-SLC39A8; regulador de inhibidor antizima 1-AZINl; proteína 1 interactuante RAB6-RAB6IP1; antagonista del receptor de interleucina 1-ILlRN; factor de transcripción 7- similar a 2 (específico de células T, cuadro HMG) -TCF7L2 ; familia del gen relacionado con SEG24, I miembro A (S. cerevisiae) -SEC24A; Sustrato de cinasa C de proteína rica en alanina miristolada-MARCKS ; Dominio IBR que contiene 3-IBRDC3; dedo de anillo asociado a la membrana (C3HC4); GO/Glswitch 2-GOS2; ADNC FLJ13601 fis, ¡clon PLACE1010069 ; proteína efectora de CDC42 (enlace Rho GTPase) 2-CDC42EP2; Regulador de apoptosis similar a FADD y CASP8-CFLAR; molécula de adhesión intracelular 1 (CD54), receptor de rinovirus humano- ICAM1 ; Dmx-similar a 2-DMX12; glicérol cinasa-GK; familia NLR, dominio pirina que contiene 3-NLRP3; factor de transcripción 7-similar a 2 (específico de células T, cuadro-HMG) -TCF7L2 ; molécula CD44 (grupo sanguíneo Indio) -CD44; antagonista del receptor de interleucina 1-ILlRN; superóxido dismutasa 2, mitocondrial-SOD2 ; molécula CD58-CD58; nibrina-NBN; kinureinasa (L-kinurenina hidrolasa) -KYNU; Cinasa 2 de dominio LIM-LIMK2; dominio de bromo adyacente al i dominio de dedo de zinc, IA-BAZ1A; estanina-S ; modulador de autofagia regulado por daño-DRAM; miembro 2 de la familia F del dominio que contiene homología a pleckstrina (con dominio FYVE) -PLEKHF2 ; miembro 7 de la familia SLAM- SLAMF7 ; familia del portador soluto 15, miembro 3-SLC15A3; Familia 4| del dominio de lectina tipo C, miembro E-CLEC4E ; familia | del portador soluto 39 (transportador de zinc) , miembro 8- SLC39A8; proteína interactuante de fosfatasa prolina-serina-treonina 2-PSTPIP2; cinasa 3 asociada al receptor 1 de interleucina ; familia del portador soluto 2 (transportador de glucosa facilitado), miembro 6-SLC2A6; dominio SAM, dominio SH3 y señales de localización nuclear 1-SAMSN1; proteína p2 de dismerización Jun p2 ISNFT-SNFT; ureidopropionasa, beta-UPB1; apolipoproteína L, 3-APOL3; FLJ12886 receptor 3 libre de ácido graso///Proteína G acoplada al receptor 42///similar al receptor 3 libre de ácido graso (Proteína G acoplada al i receptor 41)-FFAR3; UDP-Gal rbetaGIcNAc beta 1,4-galactosiltransferasa, polipéptido 5-B4GALT5;.. cloruro de aducina 3 (gama) ///; Dominio EH que contiene 1-EHD1; miembro 2 de la familia F que contiene el dominio de homología de pleckstrina (con dominio FYVE) -PLEKHF2; miembro 7 dé la familia SLAM-SLAMF7 ; Familia 4 del dominio de lectina tipo C, miembro E-CLEC4E; estructura lectora abierta 48 del cromosoma I 15-C15orf48; Proteína G acoplada al receptor 84-GPR84; molécula CD274-CD274 ureidopropionasa, beta-UPBl familia del portador soluto 35, miembro B-SLC35B2; GRAM dominio que i contiene IA-GRAMD1A; proteína 2 nuclear inducible por la proteína de tumor p53 -TP53INP2 ; tirosina ligasa tubulina ¡TTL; proteína de enlace al nucleótido guanina (Proteína , G) , gama 2-GNG2; dominio que contiene 2 dominios de la superf milia principal del facilitador-MFSD2 ; Homo sapiens, ' Iclon IMAGE : 5547644 ; Cdc42 GTPase- proteína de activación-CDGAP ; proteína interactuante-TRAF con un "dominio de cabeza bifurcada -TIFA; miembro 13 de deshidrogenasa/reductasa (familia SDR) -DHRS 13; factor de empalme 3a, subunidad 2, 66kDa-SF3A2 ; ATPasa, H+ de transportación, Cl subunida'd VL lisosomal de 42 kDa-ATP6VlCl ; factor BMF modificante Bc:12 ; i factor 1 de transcripción regulador de metal -MTF1; Respuesta 1 de crecimiento temprano-EGR1 ; EPM2A (laforina) proteína interactuante 1-EPM2AIP1; proteína hipotética MGC7036-MGC7036; Dominio IBR que contiene 2-IBRDC2; factor de transcripción de oligodendrocito l///similar al factor de transcripción de oligodendrocito l///.similar al. factor de transcripción de oligodendrocito 1-0LIG1; ureidopropionasa, beta-UPBl; Proteína cinasa activada por mitógeno 10-MAPK10; Repetición IAP baculoviral-que contiene 3-BIRC3; Clon dejADNc de inserto de longitud completa YX74D05; Similar a formina 3-FM L3 ; 1 inducido por interleucina 4-IL4I1; proteíná de enlace guanilado 1, inducible por interferón, 67kDa-GBPl; cinasa 2 asociada con el receptor de interleucina 1-IRAK2; dedo de zinc tipo CCCH que contiene 12C-ZC3H12C; Homo sapiens, clon IMAGE:; Factor de transcripción 7-similar a 2 i (Específico de células T, cuadro HMG) -TCF7L2 ; miembro de la familia SLAM 7-SLAMF7; Factor 1 asociado al receptor de TNF-TRAFl; ADNC clon IMAGE : 6254031 ,- Proteína cinasa activada! por mitógeno cinasa 8-MAP3K8; estructura lectora abierta 3.8 del cromosoma 8-C8orf38; Dominio IBR que contiene 2-IBRDC2; ADNC clon IMAGE : 5270500 ; Gen hipotético soportado por BC008048- LOC440934; Dominio IBR que contiene 2-IBRDC2; dedicador de j citocinesis 4-D0CK4; proteína de enlace Nedd4 1-N4BP1; i inhibidor de peptidasa 3, derivado de piel (SKALP)-PI3. ¡ Los genes IL4 de los cuales el distintivo IL4| se deriva incluyen: los genes listados y anotados en las figuras 11-104.
Los genes IL10 de los cuales el distintivo ILlÓ se deriva incluyen: los genes listados y anotados en las figuras 105-158. J L I Los . genes IL13 de los cuales el distintivo IL13 se deriva incluyen: los genes listados y anotados en las figuras 159-234.
Resultados : De acuerdo con los resultados descritos en el Ejemplo Id, el registro gen distintivo inducible por INFa/ß de paciente DM y PM en esta primera series de pacientes es capaz de pronosticar la estabilidad, I mejoramiento y reincidencia de la enfermedad. La figura 2a I muestra que el gen distintivo inducible por INFa/ ß de I pacientes DM y PM es mayor que aquellos con enfermedad activa en relación a aquellos que se mejora. La figura 2b proporciona el gen distintivo inducible por IFNa/ß de pacientes DM individuales en muestras apareadas, una obtenida i durante la enfermedad activa y una obtenida durante el mejoramiento de la enfermedad. El gen distintivo induci'ble por INFa/ß de pacientes DM disminuye como en los pacientes DM que exhiben mejoramiento de la enfermedad. Las figuras 3a-3c proporciona el gen distintivo inducible por INFa/ß en la sangre completa de los otros tres pacientes DM que muestran mejoramiento clínico durante el curso de dos visitas cdn un médico. Para cada uno de los tres pacientes ((a), (b) , y j (c) ) el distintivo gel gen inducible por INF /ß disminuye corio en el paciente clínicamente mejorado. Esta correlación j del registro distintivo del gen citocina con mejoramiento clínico no se observa para otros distintivos del gen citocina (TNFOÍ, ?????ß, IL4, IL10 o IL13) . La figura 4 proporciona cambios en el gen distintivo inducible por IFNa/ß de un paciente D , El gen distintivo inducible por INFa/ß se incrementa como la condición del paciente clínicamente desmejorado y disminuye i como la condición del paciente clínicamente mejorado. Las figuras 5a-5d además muestra la correlación del distintivo del gen inducible INFa/ß y nivel de CK en suero en un I paciente PM. Las figuras 6a- 7b muestran correlación de enfermedad clínica, actividad CK en suero y gen distintivo inducible por INFa/ß en un paciente DM. Las figuras Ga-6c proporciona la correlación estrecha entre el gen distintivo inducible por INFa/ß y actividad CK en suero. Las figuras 7a 7b además correlaciona el gen distintivo inducible por ÍNFa/ß y el curso de la enfermedad clínica del paciente Ejemplo 2b: trayectorias de señalización TNF-a, IL-I ß, GM- CSF, IL-1Q e IL-13 son activadas en pacientes DM y PM, pero no correlacionadas con la actividad de la enfermedad Similar a como se describió en el Ejemplo Id, el procedimiento del arreglo del genoma completo se ! usa nuevamente para evaluar los efectos potenciales de citocinas, TNF-a , IL-?ß, IL-10, IL-13 y GM-CSF, que pueden jugar un papel en patogénesis DM y PM. La figura 388a muestra los registros del gen distintivo inducible por citocina compuesta para TNF- , IL-?ß, IL-10, IL-13 y GM-CSF, respectivamente, en WB de 36 controles saludablemente normales, y en pacientes DM y PM con baja o alta actividad de enfermedad (pacientes discutidos en los Ejemplos lb-ld) . Los registros distintivos de los genes inducibles por citocina IFN, GM-CSF, IL-10; IL-13, IL-?ß, y TNF-a tipo I se calculan como se describe !(Yao, Y, Jallal J, et al. Development of Potential Pharmacodynamic and Diagnostic Markers for Anti-IFN-a Monoclonal Antibody Triáis in Systemic Lupus Erythematosus . Human Genomrcs y Proteomics. 2008; Volumen 2009, Artículo ID 374312, doi : 10.4061/2009/374312; Yao, Y, Jallal J, et al. Neutralización of IFN-a/ß- Inducible Genes and Downstream Effect in a Phase I Trial of an Anti-IFN-a Monoclonal Antibody in SLE. Aceptado por Artritis Reum. ) . Los pacientes DM y PM se clasifican en registros débiles, moderados y altos distintivos del gen inducible por IFN tipo I como se describe (Yao, Y, Jallal J, Development of Potential Pharmacodyn, and Diagnostic Markers for Anti-IFN-a Monoclonal Antibody in Systemic Lupus Erythematous . Human Genomics and Proteomics. 2008; Volumen 2009, Artículo ID 374312, 'doi: 10.4061/2009/374312) . Entre los controles y los pacientes con I ya sea actividad de enfermedad baja o lata, todas j las diferencias entre registros del gen distintivo inducible por TNF-OÍ , IL-?ß, IL-10, IL-13 y GM-CSF en B j son estadísticamente significantes, después del ajuste para comparaciones múltiples (Tabla 8). Esto sugiere que todasllas trayectorias de señalización de citocina se activan en' la sangre de estos pacientes. QRT-PCR TaqMan también confirma la sobre expresión de ARNm de estas citocinas en las biopsias del músculo, y a un grado menor, en pacientes DMi (no mostrado) . Sin embargo, ninguno de estos registros del gen 1 i distintivo inducible por citocina mostraron cualquier diferencia estadísticamente significante entre pacientes con actividad de enfermedad alta o baja (Tabla 8) . Además, para 18 pacientes con cambios en la actividad de enferm dad durante el estudio, ninguno de estos registros ívos del gen inducible por citocina cambiaron en la dirección concordante (Figura 388b) . Para los 3 pacientes para quienes I el nivel de actividad de la enfermedad nunca cambia a través de su tratamiento, no se observaron cambios significantes en j estos registros del gen distintivo inducible por citocina (Figura 388c) .
La figura 389 muestra los registros del gen distintivo inducible por citocina de todos los 24 pacientes estratificados por actividad de enfermedad alta y actiyidad de enfermedad baja. La supresión de genes inducibles por¡ IFN tipo I es universal, para pacientes los cuales muestran mejoramiento en actividad de enfermedad mientras no es el caso para los distintivos del gen inducible TNF-OÍ, IL-?ß, IL- I 10, IL-13 y GM-CSF.
Ejemplo 3: Gen distintivo inducible por IFNa/ß? es sobreexpresado en muestras de músculo y sangre completa de pacientes IBM También se determinó que el gen distintivo inducible por IFNa/ß es sobreexpresado en muestras de músculo y sangre completa en pacientes IBM.
Procesamiento de extracción y microarreglo de ARN total. Se extrajo el ARN total de biopsias del músculo y sangre de PAXgene usando el kit de ARN de Sangre PAXgene; y el Mini Tejido Fibroso Qiagen. RNeasy (Hilden, Alemania) , respectivamente. Se determinaron la pureza y concentracicjn de ARN espectrofotométricamente (260/280 > 1.9) . Se valoró la calidad de ARN en un Bioanalizador Agilent 2100 usando el 6000 Nano de ARN LabChip® .
La generación de ARNc amplificada etiquetado! con RTP4; SIGLEC1 y USP 18. Las veces de cambio se calculan entre los pacientes con Miositis en el día 0 (predosis) y el promedio de 24 controles saludables normales. La mediana1 de estos 21 valores de veces de cambio después se computan ¡para cada paciente con Miositis y este valor se usa comol el registro gen distintivo inducible por INFa/ß.
Cálculo del distintivo del gen usando la lista dinámica de 25 genes: Para cada paciente, se selecciona una lista dinámica de los 25 genes superiores (determinada por el valor de veces de cambio) a partir de una serie de 807 sondas previamente encontradas por ser inducibles por IFNa/ß y neutralizadas por MEDI-545. Véase las figuras 235-381, estos 25 genes se eligen por su magnitud de veces de cambio y todos representan un gen conocido único (para genes que están representados por sondas múltiples, una que muestra las yeces i de cambio mayor se "usa para el propósito) . Las veces de I cambio se calculan entre los pacientes con Miositis en el día 0 (predosis) y el promedio de 24 controles saludables normales. La mediana de estos 25 valores de veces de cambio después se computan para cada paciente con Miositis y leste valor se usa como el registro gen distintivo inducible| por IFN /ß.
Resultados : La tabla 1 muestra que gen distintivo inducible por IFNa/ß es sobreexpresado en músculo del paciente IBM si se calcula usando una lista estática de 21 genes o una lista dinámica de 25 genes. La figura 8 proporciona un trazo de dispersión el cual ilustra la sobreexpresion del gen distintivo inducible por IFNa/ß en tejido del músculo de los pacientes IBM individuales mostrado en la tabla 1.
Tabla 1: Sobreexpresion de gen distintivo inducible por IFNa/ß en especímenes del músculo en pacientes IBM También se examinó la sangre completa de pacientes IBM para determinar si la sobreexpresion del gen distintivo inducible por IFNa/ß puede ser detectada. Usando una lista dinámica de 25 genes para detectar el gen distintivo inducible por IFNa/ß en las muestras, la sobreexpresion del gen distintivo inducible por IFNa/ß puede ser detectada en sangre completa IBM. Véase la figura 9a para los registros del gen distintivo inducible por IFNa/ß de 9 muestrás de en el manual de Affymetrix GeneChip® . La hibridizaciónj se condujo durante la noche en un horno de hi'bridizaciónl de rotación modelo 320 fijado a 45 °C. Todos los procedimientos i de teñido y lavado GeneChip® se realizaron en una estación Fluídica Affymetrix Modelo 450. Los arreglos se exploraron en un Scanner 3000 Affymetrix GeneChip®. La valoración de datos capturados y la calidad del arreglo inicial se realizaron con la herramienta del Software de Operaciones GeneChip (GCOS) .
Cálculo del gen distintivo usando la lista, estática de 19 genes: Los 19 genes dentro de esta lista se identificaron por su prevalencia y magnitud de sobreexpresión I en pacientes con Miositis comparados a aquellos de controles normales. Se usaron los mismos 19 genes (es decir, 19 sondas de mapa para 19 únicos genes) para cada paciente de miositis .
I Los 19 genes incluyen EPSTI1; HERC5 ; IFI27; IFI44; IFI44L; IFI6; IFIT1; IFIT3 ; ISG15; LAMP3 ; LY6E; MX1 ; 0AS1; ¡OAS2 ; 0AS3 ; RSAD2 ; RTP4 ; SIGLEC1 y USP18. Las veces de cambjLO se calculan entre los pacientes con Miositis en el día 0 (predosis) y. el promedio de 24 controles saludables normales. La mediana de estos 19 valores de veces de cambio después se computa para, cada uno.
Resultados : La figura 10a proporciona la mediana de veces de sobreexpresión de cada uno de los genes incluidos en el gen distintivo inducible por IFNa/ß y las veces de cambio de la mediana total en el gen distintivo inducible por IFNa/ß para cada una de las 10 muestras del músculo en pacientes IBM. La figura 10b proporciona un trazo de dispersión el cual ilustra la sobreexpresión del gen indicativo inducible por IFNa/ß en tejido del músculo de cada paciente IBM individual mostrado en la Figura 10a. Mientras el gen distintivo inducible por IFNa/ß es sobreexpresado en las muestras | del músculo de los pacientes tanto Jol" como Jol+, | la sobreexpresión es mayor en muestras del músculo de paci ntes Jol Ejemplo 5: AR mi son diferencialmente regulados en tejjidos del músculo en pacientes con miositis en relación al tejido del músculo de donador saludable Se midieron niveles de ARNmi en tejido del músculo en muestras obtenidas de 8 donadores saludables, 11 pacientes DM y 10 pacientes IBM.
Procesamiento de Muestra: Se procesaron las muestras del tejido del músculo con el Kit de aislamient|o de i ARNmi mirVana (Ambion, Inc., Austin, TX) siguiendo el protocolo sugerido por los fabricantes . Se determinarp:i la concentración y pureza (260/280 nm) de cada muestra espectrofotométricamente . Se valoró la calidad de las muestras por análisis de Bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA) .
RT Múltiple para Panel MicroARN Humano de Arreglo TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) : Se normalizaron las muestras de ARN procesado a una concentración 25 ng/µ?. Se transfirieron 4 µ? de cada muestra ARN normalizado a cavidades individuales de una tira de microtubo de ocho tubos (4 µ? x 8) que se ha colocado en hielo1.| Se agregó 5 µ? de mezcla maestra hielo frío RT a la cavidad que contiene 4 µ? del ARN normalizado. Cada 5 µ? de mezcla maestra RT contiene 0.2 µ? de dNTPs 100 mM, 20 µ? de Transcriptasa Inversa MultiScribe (50 U/mL) , 1.0 µ? de Amortiguador de Transcripción Inversa 10X, 0.125 µ? de Inhibidor RNase (20 U/µ?) y 1.675 µ? de agua libré de Nucleasa que se ha preparado en hielo. Un volumen de 1 µ de una combinación de cebador humano RT Multiplex (uno de | cada combinación de cebador #1-8) se agregó a un micrótubo j correspondiente (microtubos 1-8) ) , resultando en un total de ocho reacciones RT independientes por muestra de ARNJ Los microtubos se taparon, mezclaron suavemente y centrifugaron I brevemente. Todas las muestras de reacción después se I incubaron en hielo por al menos 5 minutos antes de conducir el protocolo de síntesis de ADNc. i El procedimiento de síntesis de ADNc se condujjo en un formador de ciclos término Tetrad Bio-Rad (Hércules, CA) usando el siguiente perfil: 16 C por 30 minutos, 42 C pjor 30 minutos, 85°C por 5 minutos, mantenida a 4°C. Después del término de la reacción de síntesis de ADNc, todos los Tabl a 2 : ARNmi di f erenc i almente regul ados ascendentement e spec ímene s de músculo de l pac i ente DM Tabla 3 : ARNmi di f erenc i almente regulados des cendentement espec ímene s de músculo de l pac i ente DM Detector valor p veces de cambio hsa-miR- 1-4373161 0.022 0.413 hsa-miR-100-4373160 0.023 0.47 hsa-miR-101-4373159 0 0.381 hsa-miR- 128b-4373170 0.012 0.287 hsa-miR-133a-4373142 0 0.225 hsa-miR- 133b-4373172 0.006 0.471 hsa-miR-181 c-43731 15 0.019 0.407 hsa-miR- 186-43731 12 0.012 0.468 hsa-miR-1 3b-4373185 0.004 0.294 hsa-miR-22-4373079 , 0.007 0.445 hsa-miR-23a-4373074 0.008 0.494 hsa-miR-23b-4373073 0.016 0.374 hsa-miR-26b-4373069 0.038 0.491 hsa-miR-27a-4373287 0.008 0.384 hsa-miR-27b-4373068 0.013 0.253 hsa-miR-296-4373066 0.002 0.327 hsa-miR-29a-4373065 0.002 0.435 hsa-miR-29c-4373289 0 0.399 hsa-miR-30a-3p-4373062 0.029 0.402 hsa-miR-30a-5p-4373061 0.01 0.398 hsa-miR-30b-4373290 0.005 0.407 hsa-miR-30c-4373060 0.006 0.344 hsa-miR-30d-4373059 0.004 0.395 hsa-miR-30c-3p-4373057 0.01 1 0.33 1 hsa-miR-30e-5p-4373058 0.032 0.36 i hsa-miR-324-5p-4373052 0.002 0.446 hsa-miR-328-4373049 0.032 0.436 hsa-miR-331-4373046 0.025 0.471 hsa-miR-340-4373041 0 0.445 ! hsa-miR-361 -4373035 0.001 0.371 hsa-miR-365-4373194 0 0.304 hsa-miR-378-4373024 0.004 o.227 ; ¡ hsa-miR-422a-4373200 0.004 0.306 i hsa-miR-423-4373015 0.031 0.416 hsa-miR-489-4373214 0.015 0.307 hsa-miR-4 1-4373216 0 0.384 ' ! hsa-miR-504-4373229 0.031 0.293 : hsa-miR-518e-4373265 0.033 0.236 hsa-miR-594-4380958 0.047 0.442 hsa-miR-99a-4373008 0.016 0.445 ! Tabla 4 : AR mi di f erencialmente regulados ascendentemente en espec ímenes de músculo del pac iente IBM Detector valor p veces de cambio ¡ hsa-miR- 127-4373147 0.001343696 2.383908732 hsa-miR- 132-4373143 0.016749924 2.309908878 hsa-miR- 146a-4373132 4.77E-05 6.948265587 ¡ i hsa-miR-155-4373124 0.018655052 12.97376751 hsa-miR-21-4373090 0.000174951 2.970268559 hsa-miR-214-4373085 0.012834402 2.089563254 ¡ ¡ hsa-miR-221-4373077 0.000213444 4.590059735 hsa-miR-222-4373076 5.61E-05 2.156256092 hsa-miR-299-5p-4373188 0.002824631 3.814890525 i hsa-miR-31 -4373190 0.01 181 1928 4.216344588 | hsa-miR-323-4373054 0.005094215 4.026315243 hsa-miR-34a-4373278 0.026043587 3.074758212 j hsa-miR-34b-4373037 0.006396276 47.2379796 : ! hsa-miR-376a-4378104 0.027686874 2.592096707 hsa-miR-382-4373019 6.05E-05 3.002877696 hsa-miR-41 1-4381013 0.002347682 2.735004685 i hsa-miR-432-4373280 0.0091 11595 4.007329367 hsa-miR-433-4373205 0.001574922 2.996897264 hsa-miR-51 1-4373236 0.000664051 4.444594072 ! Tabla 5: ARNmi diferencialmente regulados descendentement especímenes de músculo del paciente IBM ? Continuación Tabla 5 Debido a esta regulación diferencial, los ARNmi pueden ser útiles en el diagnóstico, pronóstico, tratamiento y/o estratificación de pacientes con miositis.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el . i mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4- ¡ 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado- porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o i 6. El método de conformidad con la reivindicación j 5, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas, 2 o 4. 8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-34b-4373037. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 13 o 5. 10. El método de conformidad con la reivindicatbión 9, caracterizado porque el perfil marcador de ÁRNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actiyj-dad regulada descendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas | 3 o 5. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas¡ 3 o 5. 12. El método de conformidad con la reivindicabión 11, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas, 3 o 5. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 13 o 5. 14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161. 15. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el perfil marcador de A¾Nmi diferencialmente regulado además comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de los j ARNmi detectados por los detectores identificados eri las Tablas 3 o 5. i 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos cinco de los ARNmi detectjados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 18. El método de conformidad con la reivindicáción 17, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas | 3 o 5. 20. El método de conformidad con la reivindicación : i 15, caracterizado porque al menos uno de los AR mi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 es j hsa-miR-1-4373161 21. El método de conformidad con la reivin ,dicaición I 1, caracterizado porque el agente es un agente biológico. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente es un anticuerpo. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el anticuerpo es MEDI-545. 24. El método de conformidad con la reivindicaccion 22, caracterizado porque el anticuerpo es específico para uno o más tipo I IFN o IFNa subtipo pero no es MEDI-545 25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración del agente aljivia uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno. 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el anticuerpo es administradoJ una dosis entre aproximadamente .03 y 30 mg/kg. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el anticuerpo es administrado a luna dosis entre 0.3 y 3 mg/kg. I 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el anticuerpo es administrado a1 una dosis entre .03 y 1 mg/kg. I 29. El de conformidad con alguna de ¡ las reivindicaciones 21, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 10%. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente | por al menos 20%. j 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente| por al menos 30 32. El método de conformidad con la reivi dicálción 31, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente| por al menos 40%. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por menos 50%. 34. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la enfermedad o trastorno es uno de lupus, psoriasis, vasculitis, sarcoidosis, Síndrome de Sjorgen, o miositis. 35. El método de conformidad con la reivindicáción 34, caracterizado porque la enfermedad o trastorno | es miositis . 36. El método de conformidad con la reivindicáción 1, caracterizado porque el paciente además comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos IFNOÍ subtipos 1, 2, 8, y 14. I 37. El método de conformidad con la reivindicábión 2, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en la sangre completa del paciente. 38. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en el tej ido | del músculo del paciente. 39. El método de conformidad con la reivindicáción 1, caracterizado porque el perfil marcador de ????p?? diferencialmente regulado es fuerte o moderado. 40. Un método para neutralizar un perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado en un paqient!e en necesidad del mismo, caracterizado porque compre de: administrar un agente que se une a, y modula la actividad de IFNa o IFN tipo I al paciente; en donde el agente neutráliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado! | del paciente . 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque además comprende detectar la I neutralización del perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente 42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada.- ascendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. ; 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas] 2 o 4. 44. El método de conformidad con la reivindicácion 43, caracterizado porque el perfil marcador de ¡ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad i regulada ascendentemente de al menos cinco de los ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos dos de los AljUSTmi detectados por los detectores identificados en las Tablas | 3 o 5. j 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el perfil marcador de ÁRNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos cinco de los ÁRNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 52. El método de conformidad con la reivindica!cion 51, caracterizado porque el perfil marcador de AiRNmi i diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 53. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161. ¦ 54. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el perfil marcador de AILNmi diferencialmente regulado además comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno de! | los A Nmi detectados por los detectores identificados en1 | las. Tablas 3 o 5. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la actividad o expresión reguulada descendentemente es de al menos diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas, 3 o 5. 59. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 es hsa- miR-1-4373161. 60. El método de conformidad con la reivindica ic 'ión 40, caracterizado porque el agente es un agente biológico. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el agente es un anticuerpo. 62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el anticuerpo es MEDI-545. 63. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el anticuerpo es específico para uno o más tipo I IFN o IFNa subtipo pero no es MEDI-545. I I 64. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la administración del agente alivia uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno. 65. El método de conformidad con la reivindica¡ción 61, caracterizado porque el anticuerpo es administrado a| una dosis entre aproximadamente .03 y 30 mg/kg. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el anticuerpo es administrado a una ' dosis entre 0.3 y 3 mg/kg. 67. El método de conformidad con la reivindicáción 66, caracterizado porque el anticuerpo es administrado a una dosis entre .03 y 1 mg/kg. 68. El método de conformidad con la reivindicáción 1 40, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente | or al menos 10%. 69. El método de conformidad con la reivindicáeión 68, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente ¡ por al menos 20%. i 70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del paciente por al menos 30% . 71. El. método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado del pacienté| por al menos 40%. 72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado .porque el agente neutraliza el perfil 1 marcador de ARNmi diferencialmente regulado del pacientej por al menos 50%. 73. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el paciente ha sido diagnosticado con uno de lupus, psoriasis, vasculitis, sarcoidosis, Síndrome de Sjorgen, o miositis. 74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el paciente ha sido diagnosticado con miositis. 7 5 . El método de conformidad con la reivindicación 4 0 , caracterizado porque el paciente además comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos I FNOÍ subtipos 1 , 2 , 8 , y 14 76 . El método de conformidad con la reivindicación 4 1 , caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en la sangre completa del paciente, 7 7 . El método de conformidad con la reivindicaciión 4 1 , caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es detectado en el tejido | del músculo del -paciente . 78 . El método de conformidad con la reivindicación 4 0 , caracterizado porque el perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado es fuerte o moderado 7 9 . Un método para monitorear o pronosticar! un progreso de la enfermedad inflamatoria de un paciente caracterizado porque comprende: obtener un primer perfil marcador de ARNmi diferencialmente regulado en una primera muestra de un paciente. 8 0 . El método de conformidad con la reivindicación 7 9 , caracterizado porque el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos uno de| los ARNmi detectados por los detectores identificados en | las Tablas 2 o 4. 81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en; las I Tablas 2 o 4. 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el primer perfil del marcadc- de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos cinco de los i ARNmi detectados por los detectores identificados en | las Tablas 2 o 4. ¦ 83. El método de conformidad con la reivindica ión 82, caracterizado porque el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos diez del los j ARNmi detectados por los detectores identificados éri | las Tablas 2 o 4. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el primer perfil del marcado:: de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados eri las Tablas 2 o 4. ARNmi detectados por los detectores identificados en lias Tablas 3 o 5. 90. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados enj las Tablas 3 o 5. 91. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161 92. El método de conformidad con la reivindicación I 80, caracterizado porque el primer perfil del marcador de ARNmi diferencialmente regulado además comprende expresión o actividad regulada descendentemente de al menos uno del los ARNmi detectados por los detectores identificados en! | las Tablas 3 o 5. 93. El método de conformidad con la reivindicajción 92, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi detéctados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 94. El método de conformidad con la reivindicáción 93, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 95. El método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos diez de los A mi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 96. El método" de conformidad con la reivindica !ciión 95, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos quince de los ANmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 97. El método de conformidad con la reivindicación i 92, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5 esj ¡hsa-miR-1-4373161. 98. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el primer perfil marcador de JRNTIIÍ diferencialmente regulado es un perfil fuerte y el pronóstico del paciente es progreso de la enfermedad. 99. El método de conformidad con la reivindica'ción 98, caracterizado porque el perfil fuerte comprende! una i expresión diferencial de los ARNmi de al menos 10 veces| que de un individuo saludable . 100. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es miositis. 101. El método de conformidad con la reivindicáción segunda muestra del paciente; y comparar el primer el segundo de los perfiles de ARNmi , en donde una diferencia en el primer y el segundo de los perfiles de ARNmi indipa a nivel de -eficacia del agente terapéutico. 106. El método de conformidad con la reivindicáción 105, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4 107. El método de conformidad con la reivindicáción 106, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi comprende j expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4 108. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 2 o 4. 109. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el primer perfil del marcador de ARNmi comprende expresión regulada ascendentemente actividad de al menos diez de los ARNmi detectados por| los detectores identificados en las Tablas 2 o 4 110. El método de conformidad con la reivindicáción diez de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 116. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi comprende expresión regulada descendentemente o actividad de al menos quince de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 117. El método de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque al menos uno de los ARNmi se detecta por el detector hsa-miR-1-4373161. 118. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi ailemás comprende expresión regulada descendentemente o actividad de al menos uno de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 119. El método de conformidad con la reivindidación 118, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos dos de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 120. El método de conformidad con la reivindicáción 119, caracterizado porque la actividad o expresión regulada descendentemente es de al menos cinco de los ARNmi detectados por los detectores identificados en las Tablas 3 o 5. 121. El método de conformidad con la reivindiqación 120, caracterizado porque la actividad o expresión regulada 223 127, caracterizado porque el anticuerpo es MEDI-545. 129. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi es obtenido antes de la administración del agente terapéutico. 130. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el primer perfil de ARNmi es obtenido en el tiempo de administración del agente terapéutico. 131. El método de conformidad con la reivindicación ' I 105, caracterizado porque la primera y segunda muestra son sangre completa, músculo, o suero. 132. El método de conformidad con la reivindicabión 105, caracterizado porque además comprende obtener un tercer perfil de ARNmi en una tercera muestra tdel paciente. 133. El método de conformidad con la reivindica'ción 132, caracterizado porque además comprende obtener un cuarto perfil de ARNmi en una cuarta muestra del paciente. 134. El método de conformidad con la reivindica'ción 133, caracterizado porque además comprende obtener un quinto perfil de ARNmi en una quinta muestra del paciente. 135. El método de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque además comprende obtener un sexto perfil de ARNmi en una sexta muestra del paciente. 136. El método de conformidad con la reivindicáción 105, caracterizado porque la segunda muestra es obtenida al IFI44. 147. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresiióIn o actividad regulada ascendentemente de genes LA P3 , SIGLEC1, DNAPTP6, IFIT2, ETV7, RTP4 , SERPING1, HERC5 , XAF1, | MX1 , I EPSTI1, 0AS2, 0AS1, 0AS3, IFIT3, IFI6, USP18 , RSAD2 , IFI44, LY6E, ISG15, y IFI27. 148. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes EPSTI1, HERC5 , IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3 , [L;Y6E, MX1, OAS1, OAS2, OAS3 , RSAD2 , RTP4 , SIGLEC1 , y USP18 149. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes DNAPTP6, ÉP'STIl, HERC5, IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3 , l|SG15, LAMP3, LY6E, MX1, 0AS1, 0AS2 , 0AS3 , PLSCR1, RSAD2 , ¡RTP4 , SIGLEC1, y USP18. 150. El método de conformidad con la reivindicáción 144, caracterizado porque el perfil de expresión del ma 'r'cIador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o. actividad regulada ascendentemente de genes SAMD9L, IIFI6, IFI44, IFIT2, 0AS1, IFI27, OAS3 , IFI44L, HERC5 , IFIT1, EPSTI1, ISG15, SERPING1, OAS1, GBP1, y MX1. 151. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI6, RSAD2 , IFI44, IFI44L, IFI27, MX1 , IFIT1, ISG15, LAMP3 , 0AS3, ÓAS1, EPSTI1, IFIT3, 0AS2, SIGLEC1, y USP18. 152. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI6, RSAD2 , IFI44, IFI44L, y IFI27. 153. El método de conformidad con la reivindicaccion 144, caracterizado porque el agente es un agente biológico. 154. El método de conformidad con la reivindicaccion 153, caracterizado porque el agente es un anticuerpo. 155. El método de conformidad con la reivindica'ción 154, caracterizado porque el anticuerpo es MEDI-545. 156. El método de conformidad con la reivindicáción 154, caracterizado porque el anticuerpo es específico para uno o más tipo I IFN o IFNa subtipo pero no es MEDI-545. j 157. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque la administración del agente alivia uno o más síntomas de miositis. 158. El método de conformidad con la reivindicación 154, caracterizado porque el anticuerpo es administrado á una dosis entre aproximadamente .03 y 30 mg/kg. 159. El método de conformidad con la reivindicación 158, caracterizado porque el anticuerpo es administrado una dosis entre 0.3 y 3 mg/kg. 160. El método de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el anticuerpo es administrado á una dosis entre .03 y 1 mg/kg. 1 161. El método de conformidad con alguna de l las reivindicaciones 153-155, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD indupible por IFNa o IFN tipo I del paciente por al menos 10' 162. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNOÍ O IFN tipo l| del paciente por al menos 20% 163. El método de conformidad con la reivindicajción 162, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo ¡l| del paciente por al menos 30%. 164. El método de conformidad con la reivindicáción 163, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I del paciente por al menos 40%. 165. El método de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque el agente neutraliza el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo l| del paciente por al menos 50% 166. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o i actividad regulada ascendentemente de al menos IFNOÍ subtipos 1, 2, 8, y 14. 167. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNOÍ O IFN tipo I comprende transcriptos de Genes del marcador PD. 168. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del mar'cjador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende polipéptii:dos expresados de Genes del marcador PD. 169. Un método para monitorear o pronosticar el progreso de la enfermedad de miositis de un pacijente caracterizado porque comprende: obtener un primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa en una primera muestra de un paciente. i 170. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa es un perfil fuerte y el enfermedad miositis de un paciente que recibe tratamiento con un agente terapéutico caracterizado porque comprende: obtener un primer perfil de expresión del marcador PD induciblé por IFNOÍ en una primera muestra del paciente; administrar un agente terapéutico; obtener un segundo perfil de expresión del marcador PD induciblé por IFNOÍ en una segunda muestra del paciente; y comparar el primer y el segundo perfil de expresión del marcador PD induciblé por IFNa, en donde una diferencia en el primer y el segundo perfil de expresión del marcador PD induciblé por IFNa indica a nivel de eficacia del agente terapéutico. 175. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD induciblé por IFNa o IFN tipo I compjrende expresión o actividad regulada ascendentemente de perfiless de genes comprende sobreexpresión o actividad de genes EPSTI1, HERC5 , IFI27, IFI44, IFI44L, IFI6, IFIT1, IFIT3, ISG15, LAMP3, LY6E , MX1, OAS1, 0AS2 , OAS3, RSAD2 , RTP4 , SIGLEcjl , y USP18. 176. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque la diferencia es una disminución en expresión regulada ascendentemente de niveles de actividad de los genes. 177. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el agente terapéutico es l una molécula pequeña o un agente biológico. ' 178. El método de conformidad con. la reivindicación 177, caracterizado porque el agente terapéutico es agente biológico que se une a, y modula la actividad de IFNOÍ. 179. El método de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado porque el agente biológico es | un anticuerpo. ¡ 180. El método de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque el anticuerpo es MEDI-545. 181. El método de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque el anticuerpo se une a al menos un subtipo IFNa pero no es MEDI-545. . . 182. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión del i marcador PD inducible por IFNa es obtenido antes de la administración del agente terapéutico. 183. El método de conformidad con la reivindicación I 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa es obtenido en el tiempo de administración del agente terapéutico. 184. El método de conformidad con la reivindicáción 174, caracterizado porque la primera y segunda muestra) son sangre completa, músculo, o suero. 185. El método de conformidad con la reivindicáción 174, caracterizado porque además comprende obtener un tjercer' perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa eri | una tercera muestra del paciente. 186. El método de conformidad con la reivindicación 185, caracterizado porque además comprende obtener un cuarto perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa en una cuarta muestra del paciente. 187. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque además comprende obtener un quinto perfil de expresión del marcador PD inducible por IFN en una I quinta muestra del paciente. 188. El método de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque además comprende obtener un k.exto perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa enj una sexta muestra del paciente. 189. El método de conformidad con la reivindicajción 174, caracterizado porque la seg nda muestra es obteniia al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después d!e| la administración del agente terapéutico 190. El método de conformidad con la reivindicación 185, caracterizado porque la tercera muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al irenos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la segunda muestra. 191. El método de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque la cuarta muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al menos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la tercera muestra. 192. El método de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque la quinta muestra es obtenida al menos 2 días, al menos 5 días, al menos una semana, al msnos 2 semanas, al menos tres semanas, al menos un mes o al menos dos meses después de obtener la cuarta muestra. 193. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque la diferencia es una disminución en i expresión regulada ascendentemente o actividad del gen. ! 19 . El método de conformidad con la reivindicabión 193, caracterizado porque la disminución es al menos 10¡¾ , al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menosj |75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99%, o 100%. 195. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI27, RSAD2, IFI44L, IFI44, OAS1, IFIT1, ISG15, OAS3, HERC5, MX1, ESPTI1, IFIT3, y IFI6. i 196. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L, RSAD2 , IFI27, y IFI44. 197. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa o IFN tipo I comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L y RSAD2. I 198. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de. genes IFI27, RÍSLD2 , ¦ j IFI44L, IFI44, 0AS1, IFIT1, ISG15, 0AS3 , HERC5, MX1, ESPTI1, IFIT3 , y IFI6. 199. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende expresió: o actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L, RSAD2 , IFI27, y IFI44. 200. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende expresión o i actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L y RSAD2. 201. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión! del marcador PD inducible por IFNa comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI27, RSAD2 , IFI44L, IFI44, 0AS1, IFIT1, ISG15, 0AS3, HERC5 , MX1, ESPTI1, IFIT3, y IFI6. 202. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende expresiór. o actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L, RSAD2 , IFI27, y IFI44. ¡ 203. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende expresión o actividad regulada ascendentemente de genes IFI44L y RSAD2. i 204. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene un fuerte, registro gen distintivo inducible por IFNa o IFN tipo I . 205. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene un moderado registro de gen distintivo inducible por IFNa o IFN tipo I . 206. El método de conformidad con la reivindicÚción 204, caracterizado porque el registro fuerte es mayor que o igual a 10. 207. El método de conformidad con la reivindicáción 205, caracterizado porque el registro moderado es mayor que o igual a 4 pero menos de 10. 237 208. El método de conformidad con la reivindicación 35 o 74, caracterizado porque la miositis es DM o PM. 209. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el paciente con miositis es un paciente DM o PM. 210. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el paciente con miositis comprende un registro MITAX mayor que 6. 211. El método de conformidad con la reivindicaición 144, caracterizado porque el registro gen distintivo inducible por IFNa o IFN tipo I es fuerte 212. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque el registro gen distintivo inducible por IFNa o IFN tipo I es moderado. 213. El método de conformidad con la reivindicación 211, caracterizado porque el registro es mayor que o igiajal a 10. 214. El método de conformidad con la reivindicáción 212, caracterizado porque el registro es mayor que o igual a 4 pero menos de 10 215. El método de conformidad con la reivindicáción 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión! del marcador PD inducible por IFNa comprende a fuerte registro gen distintivo inducible por IFNa o IFN tipo I ^ 216. El método de conformidad con la reivindicáción 215, caracterizado porque el registro fuerte es un registro mayor que o igual a 10. 217. El método de conformidad con la reivindicación 174, caracterizado porque el primer perfil de expresión del marcador PD inducible por IFNa comprende a moderado registro gen distintivo inducible por IFNa o IFN tipo I. 218. El método de conformidad con la reivindicación 217, caracterizado porque el registro moderado es un registro mayor que o igual a 4 pero menos de 10.
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